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WO1995011247A1 - Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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Publication number
WO1995011247A1
WO1995011247A1 PCT/FR1994/001196 FR9401196W WO9511247A1 WO 1995011247 A1 WO1995011247 A1 WO 1995011247A1 FR 9401196 W FR9401196 W FR 9401196W WO 9511247 A1 WO9511247 A1 WO 9511247A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
radical
atoms
radicals
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/FR1994/001196
Other languages
English (en)
Inventor
Hervé Bouchard
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commerçon
Daniel Guenard
Françoise Gueritte-Voegelein
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority to AU79961/94A priority Critical patent/AU7996194A/en
Publication of WO1995011247A1 publication Critical patent/WO1995011247A1/fr

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new taxoids of general formula:
  • Ar represents an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms or aryl
  • R represents an optionally substituted benzoyl radical, furoyl or thenoyl or a radical Rj-O-CO- in which R represents:
  • alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 11 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino of which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalken
  • Ar represents a phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl radicals, arylalkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, carboyoyl, dialkoyloyl, dialkoyloyl, carbamoyl, dialkyloyloyl, carbamoyl, dialkyloyloyl, carbamoyl, dialkyl
  • Ar represents a phenyl, 2-thienyl or -3 or furyl-2 or -3 radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals, alkoxy, amino, alkyllamino, dialcoylamino, acylamino, alkoxycarbonylamino and trifluoromethyl.
  • Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a chlorine or fluorine atom, or by an alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino) or alkoxycarbonylamino ( tert-butoxycarbonylamino) or thienyl-2 or -3 or furyl-2 or -3.
  • the new taxoids of general formula (I) can be obtained by the action of a reagent making it possible to form a carbonate of general formula
  • X ⁇ -C ( X) -X 2 (II) in which X is defined as above, X represents a halogen atom such as a chlorine atom or an imidazolyl-1 radical and X 2 represents a halogen atom such as a chlorine atom or an imidazolyl-1 radical or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by one or more halogen atoms, on a product of general formula:
  • Reactive agents which make it possible to prepare a carbonate or a thiocarbonate from an enolized ⁇ -keto-alcohol of general formula (III) are generally chosen from N.N'-carbonyldiimidazole, N, N'-thiocarbonyl-diimidazole , phosgene, thiophosgene, alkyl chloroformates and alkyl chlorothioformates.
  • the protective groups represented by Gj are generally chosen from the methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, ( ⁇ -trimethylsilyl) ethoxymethyl or tetrahydropyra nyl radicals.
  • G ⁇ and G 2 together form a heterocycle, this is preferably an oxazolidine ring optionally mono-substituted or gem-disubstituted in position-2.
  • the protective radicals represented by G3 and G4 are generally chosen from 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radicals and trialkylsilyl radicals such as trimethylsilyl and triethylsilyl.
  • G3 and G4 each represent a protecting group for the hydroxy function
  • the latter is preferably a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical.
  • G4 represents a hydrogen atom and G3 represents a protecting group for the hydroxy function
  • the latter is preferably a trialkylsilyl radical such as trimethylsilyl or triethylsilyl.
  • G represents a hydrogen atom and Gj and G3 each represent a protective group for the hydroxy function
  • Gj and G3 each represent a protective group for the hydroxy function
  • identical protective groups G and G3 each representing a trialkylsilyl radical such as trimethylsilyl or triethylsilyl.
  • reaction of a product of general formula (II) with a product of general formula (III) is carried out by operating in an organic solvent preferably chosen from aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylenes and the ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether or tetrahydrofuran or pyridine optionally in the presence of a condensing agent preferably chosen from tertiary amines such as triethylamine, dimethylaniline, 4-dimethylamino pyridine or pyrrolidino-4 pyridine at a temperature between -40 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • an organic solvent preferably chosen from aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylenes and the ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether or tetrahydrofuran or pyridine
  • a condensing agent preferably chosen from ter
  • the product of general formula (V) is obtained by operating at low temperature, that is to say at a temperature below 50 ° C in the absence of condensing agent.
  • the product of general formula (IV) is then obtained by heating the product of general formula (V) at a temperature above 50 ° C in the presence of a condensing agent as defined above.
  • the replacement of the protective groups G, and / or G 2 and G ⁇ and G3 with hydrogen atoms can be carried out, according to their nature, as follows: 1) when G represents a hydrogen atom, G represents a group protector of the hydroxy function defined as above and G3 represents a trialcoylsilyl radical, the replacement of the protective groups by hydrogen atoms is carried out by means of a mineral or organic acid used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, hydrocarbons aliphatic, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or nitriles at a temperature between -10 and 60 ° C or by catalytic hydrogenation or by the action of a hydrofluoric acid-triethylamine or hydrofluoric acid-pyridine complex.
  • G 2 represents a hydrogen atom
  • G ⁇ represents a protective group for the hydroxy function
  • G3 represents a 2,2,2,2-ethoxycarbonyl trichloro radical
  • replacing the 2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyl radical by a hydrogen atom is carried out by means of zinc, possibly associated with copper, in the presence of acetic acid at a temperature between 30 and 60 ° C or by means of a mineral or organic acid such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms (methanol, ethanol, propanol, isopropanol) or in an aliphatic ester (ethyl acetate, isopropyl acetate, n.butyl acetate) in the presence zinc possibly associated with copper and that of G is then carried out under the conditions described under 1) above.
  • acetic acid at a temperature between 30 and 60 ° C
  • a mineral or organic acid such as hydrochloric
  • R is defined as above, G5 and G5, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and the aryl part preferably represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or G5 represents an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalomethyl radical such as trichloromethyl or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical such as trichloromethyl and G ⁇ represents a hydrogen atom, or alternatively G5 and G together with the carbon atom to which they are linked form a cycle having 4 to 7 links, replacing the grou protective layer formed by G5 and G ⁇ by hydrogen
  • OCOC 6 H 5 in which X, Ar and G3 are defined as above, which is acylated by means of benzoyl chloride in which the phenyl ring is optionally substituted, of thenoyl chloride, of furoyl chloride or of a product of formula general:
  • Ri-O-CO-Y (VIII) in which R is defined as above and Y represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -OR ⁇ or -O-CO-O-Ri, to obtain a product of general formula:
  • the protective group G3 of which is replaced, if necessary, by a hydrogen atom under the conditions described above under 1) or 2) to obtain a product of general formula (I) .
  • the product of general formula (IV) is treated with formic acid at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the acylation of the product of general formula (VII) by means of a benzoyl chloride in which the phenyl radical is optionally substituted, of thenoyl chloride, of furoyl chloride or of a product of general formula (VIII ) is carried out in an inert organic solvent chosen from esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1-dichloro, 2 ethane in the presence of a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine.
  • esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate
  • halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1-dichloro, 2 ethane in the presence of a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C. b) when R represents an optionally substituted benzoyl radical, thenoyl or furoyl or an RjO-CO- radical in which Ri is defined as above, G5 represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a radical phenyl substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms and G ⁇ represents a hydrogen atom, the replacement of the protective group formed by G5 and G ⁇ by hydrogen atoms is carried out in the presence of an acid mineral (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic (acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture in stoichiometric or catalytic amount, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic
  • G3 represents a 2,2,2,2-ethoxycarbonyl trichloro radical
  • the replacement of the thiocarbonyimidazole group is first carried out by treatment in an acid medium as indicated above, and is followed by the replacement of the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical by a hydrogen atom under the conditions described above.
  • the new products of general formula (I) obtained according to the process of the present invention can be optionally purified by physical or physicochemical methods such as crystallization or chromatography.
  • a mineral base such as an alkali metal hydride such as sodium hydride is reacted in an anhydrous organic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran at a temperature between 0 and 30 ° C.
  • tubulin extracted from pig brains by the method of ML Shelanski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973).
  • the study of the depolymerization of microtubules into tubulin is carried out according to the method of G. Chauvière et al., CR Acad. Sci., 293, Series II, 501-503 (1981).
  • the products of general formula (I) were shown to be at least as active as taxol and Taxotere.
  • a crude product is obtained which is purified by chromatography on 75 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2.5 cm in diameter, eluting with a methanol-dichloromethane elution gradient from 1-99 to 2.5-97.5 (by volume) and collecting 10 cm3 fractions.
  • the fractions containing the desired product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours. 295 mg of a yellow solid are thus obtained which is purified by preparative chromatography on 12 thin-layer silica plates (Kieselgel 60F254, Merck; thickness: 0.25 mm), eluting with a methanol-dichloromethane mixture (2.5- 97.5 by volume).
  • T.butoxycarbonylamino-3 triethylsilyloxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 ⁇ benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , trihydroxy-l, 7 ⁇ , 10 ⁇ oxo-9 taxene-11 yle- 13 can be prepared as follows:
  • the yellow solution obtained is stirred for 30 minutes at a temperature in the region of 20 ° C, then 25 mg of sodium hydride (50% by weight in oil) are added in portions at a temperature in the region of 20 ° C. petroleum jelly). After 10 minutes, an excess of solid ammonium chloride is added, followed by 2 cm 3 of distilled water. The mixture is dried over magnesium sulfate.
  • the decanted organic phase is washed with 2 times 10 cm3 of an aqueous 0.1M hydrochloric acid solution, with 10 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered through sintered glass, concentrated to dryness under reduced pressure ( 2.7 kPa) at 40 ° C. 2.95 g of a yellow oil are thus obtained which is purified by chromatography on 300 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 6 cm in diameter (elution gradient: methanol-dichloromethane from 0-100 to 2-98 by volume) by collecting fractions of 100 cm3.
  • the new products of general formula (I) demonstrate a significant inhibitory activity against abnormal cell proliferation and have therapeutic properties allowing the treatment of patients with pathological conditions associated with abnormal cell proliferation.
  • Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands.
  • pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas.
  • the new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer.
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also comprises the pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • the choice of adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • non-aqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • Aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • Therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (ce, ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, elphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin , daunorubicin, doxorubicin, bleomycin,
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
  • the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg.
  • the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg kg.
  • the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the efficacy must be taken into account. of treatment.
  • the following example illustrates a composition according to the invention.
  • Example 1 40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 and 1 cm 3 of ethanol then the solution is diluted by adding 18 cm 3 of physiological saline. The composition is administered by infusion for 1 hour by introduction into physiological saline.

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Abstract

Nouveaux taxoïdes de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I): Ar représente un radical aryle, R représente un radical benzoyle éventuellement substitué, furoyle ou thénoyle ou un radical de formule R1-O-CO- dans lequel R1 représente un radical alcoyle éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle, hétérocyclyle et X représente un atome d'oxygène ou de soufre. Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent une activité antitumorale remarquable.

Description

NOUVEAUX TAXOÏDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale :
Figure imgf000003_0001
leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I) : Ar représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcenyle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou aryle, R représente un radical benzoyle éventuellement substitué, furoyle ou thénoyle ou un radical Rj-O-CO- dans lequel R représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcenyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'oxygène ou de soufre.
De préférence Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxy- alcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoyl¬ carbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.
Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuel¬ lement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétyl- amino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3.
D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et R représente un radical benzoyle ou tert.butoxycarbonyle.
Selon l'invention , les nouveaux taxoïdes de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un réactif permettant de former un carbonate de formule générale
Xι-C(=X)-X2 (II) dans laquelle X est défini comme précédemment, X représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 et X2 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, sur un produit de formule générale :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, ou bien G représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un atome d'hydrogène, ou bien G\ et G2 forment ensemble un hétérocycle, et G3 et G4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Ar, R, X, Gι_, G2 et G3 sont définis comme précédemment, dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour donner un produit de formule générale (I). Les agents réactifs qui permettent de préparer un carbonate ou un thiocarbonate à partir d'un α-céto-alcool énolisé de formule générale (III) sont généralement choisis parmi le N.N'-carbonyldiimidazole, le N,N'-thiocarbonyl- diimidazole, le phosgène, le thiophosgène, les chloroformiates d'alcoyle et les chlorothioformiates d'alcoyle. Lorsque G représente un atome d'hydrogène, les groupements protecteurs représentés par Gj sont généralement choisis parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (β-triméthylsilyl) éthoxyméthyle ou tétrahydropyra nyle.
Lorsque G} et G2 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position-2. Les radicaux protecteurs représentés par G3 et G4 sont généralement choisis parmi les radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle et les radicaux trialcoylsilyles tels que triméthylsilyle et triéthylsilyle.
Lorsque G3 et G4 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction hydroxy, celui-ci est de préférence un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.
Lorsque G4 représente un atome d'hydrogène et G3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, celui-ci est de préférence un radical trialcoylsilyle tel que triméthylsilyle ou triéthylsilyle.
Lorsque G représente un atome d'hydrogène et Gj et G3 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction hydroxy, il est particulièrement avantageux d'utiliser des groupements protecteurs G et G3 identiques représentant chacun un radical trialcoylsilyle tel que triméthylsilyle ou triéthylsilyle. Lorsqu'un produit de formule générale (III) dans lequel -O-G2 représente un radical hydroxy en position α est mis en oeuvre, la protection de cette fonction hydroxy n'est pas nécessaire.
Selon les conditions de mise en oeuvre de la réaction du produit de formule générale (II) sur le produit de formule générale (III), il est possible de passer intermédiairement par un produit de formule générale :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Ar, R, G^, G2, G3, X et X2 sont définis comme précédemment.
Généralement, la réaction d'un produit de formule générale (II) sur un produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique choisi de préférence parmi les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou les xylènes et les éthers tels que l'éther éthylique, l'éther diisopropylique ou le tétrahydro- furanne ou la pyridine éventuellement en présence d'un agent de condensation choisi de préférence parmi les aminés tertiaires telles que la triéthylamine, la diméthylaniline, la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine à une température comprise entre -40°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il peut être avantageux d'activer la fonction hydroxy en position 10 du produit de fromule générale (III) sous forme d'un alcoolate de métal alcalin qui peut être obtenu par action d'un dérivé organométallique tel qu'un alcoylure métallique comme le butyllithium, un halogénure d'alcoylmagnésium, un amidure tel que le diisopropylamidure de lithium. Généralement, le produit de formule générale (V) est obtenu en opérant à basse température, c'est-à-dire à une température inférieure à 50°C en absence d'agent de condensation. Le produit de formule générale (IV) est alors obtenu par chauffage du produit de formule générale (V) à une température supérieure à 50°C en présence d'un agent de condensation tel que défini ci-dessus. Le remplacement des groupements protecteurs G , et/ou G2 et G^ et G3 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon leur nature de la manière suivante : 1) lorsque G représente un atome d'hydrogène, G représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy défini comme précédemment et G3 représente un radical trialcoylsilyle, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C ou par hydrogénation catalytique ou par action d'un complexe acide fluorhydrique-triéthylamine ou acide fluorhydrique-pyridine.
2) lorsque G2 représente un atome d'hydrogène, G^ représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, le remplacement du radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène est effectué au moyen de zinc, éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou dans un ester aliphatique (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, acétate de n.butyle) en présence de zinc éventuellemnt associé à du cuivre et celui de G est ensuite effectué dans les conditions décrites sous 1) ci-dessus.
3) lorsque G et G2 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R est défini comme précédemment, G5 et G5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien G5 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et Gβ représente un atome d'hydrogène, ou bien G5 et G forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement du groupement protecteur formé par G5 et GÔ par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R, G5 et G5, de la manière suivante : a) lorsque R représente un radical tert-butoxycarbonyle, G5 et G , identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien G5 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et G représente un atome d'hydrogène, ou bien G5 et Gβ forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (IV) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :
Figure imgf000009_0001
OCOC6H5 dans laquelle X, Ar et G3 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale :
Ri-O-CO-Y (VIII) dans laquelle R est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R^ ou -O-CO-O-Ri, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000009_0002
OCOC6H5 dans laquelle Ar, R et G3 sont définis comme précédemment, dont on remplace, si nécessaire, le groupement protecteur G3 par un atome d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment sous 1) ou 2) pour obtenir un produit de formule générale (I). De préférence, le produit de formule générale (IV) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C.
De préférence, l'acylation du produit de formule générale (VII) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale (VIII) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C. b) lorsque R représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical RjO-CO- dans lequel Ri est défini comme précédemment, G5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et Gβ représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par G5 et Gβ par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluoro- méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C.
Le remplacement des groupements protecteurs Gj, G2 et G3 du produit de formule générale (V) par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites ci-dessus conduit à un produit de formule générale :
Figure imgf000011_0001
OCOCH,
OCOC6H5 dans laquelle Ar, R et X2 sont définis comme précédemment, qui constituent un autre objet de la présente invention.
Lorsque le thiocarbonyldiimidazole réagit sur un produit de formule générale (III) dans laquelle G représente de préférence un radical trialcoylsilyle, il peut se former intermédiairement un produit de formule générale :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle Ar, R et G3 sont définis comme précédemment, dont le groupement thocarbonylimidazole et éventuellement G3 sont remplacés par des atomes d'hydrogène. Lorsque G3 représente un radical trialcoylsilyle, le remplacement du groupement thiocarbonylimidazole et de G3 par des atomes d'hydrogène est effectué, de préférence, par traitement au moyen d'acide chlorhydrique en milieu hydro¬ organique tel qu'un mélange acétate d'éthyle-eau à une température comprise entre 0 et 50°C. Lorsque G3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, le remplacement du groupement thiocarbonyimidazole est d'abord effectué par traitement en milieu acide comme indiqué ci-dessus, et est suivi du remplacement du radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment. Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus selon le procédé de la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques ou physico-chimiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment selon les méthodes habituelles de protection des fonctions hydroxy. Plus particulièrement, les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0 336 841 ou dans les demandes internationales PCT WO 92/09589 ou WO 94/07878.
Les produits de formule générale (XI) dans laquelle, Ar et R étant définis comme précédemment et la fonction hydroxy en position -7 du cycle est sous forme 7β peuvent être obtenus selon les procédés décrits plus particulièrement dans les demandes internationales PCT WO 92/09589 et WO 94/07878.
Les produits de formule générale (XI) dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et la fonction hydroxy en position -7 du cycle est sous forme la peuvent être obtenus en traitant par une base un produit de formule générale (XI) dans laquelle Ar et R étant définis comme précédemment, la fonction hydroxy en position-7 du cycle est sous forme 7β.
Généralement, on fait réagir une base minérale telle qu'un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium dans un solvant organique anhydre tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à un température comprise entre 0 et 30°C.
Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques remarquables.
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtu- bules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.
In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 g/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.
L'exemple suivant illustre la présente invention.
EXEMPLE 1
Une solution de 3,3 g de t.butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy- l,7α,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α et de 2 g de carbonyl-l.l'-diimidazole dans 50 cm3 de toluène anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, est chauffée à une température voisine de 50°C pendant 2 heures 30 minutes. Après refroidisement jusqu'à une température voisine de 20°C, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite (0,27 kPa). On obtient ainsi 5,55 g d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre en éluant avec un gradient d'élution acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à 20-80 (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 2,98 g de t.butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy- 4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7α (imidazolyl-1 carbonyloxy)-10β oxo-9 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.
Une solution de 1,5 g de t.butoxycarbonylamino-3 triéfhylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy- l,7α (imidazolyl-1 carbonyloxy)-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α et de 33 mg de N,N'- diméthylamino-4 pyridine dans 15 cm3 de toluène anhydre est chauffée, sous atmosphère d'argon, à une température voisinre de 110°C pendant 5 heures 3 minutes. On ajoute alors 45 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine, puis chauffe à une température voisine de 110°C, sous atmosphère d'argon, pendant 17 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le solvant est évaporé sous pression réduite (0,27 kPa). On obtient ainsi 1,64 g d'un solide brun qui est purifié par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre en éluant avec un gradient d'élution acétate d'éthyle-dichlorométhane de 2-98 à 10-90 (en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 593,7 mg de t.butoxy- carbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-9,10 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7α taxadiène-9,11 yle- 13cc sous forme d'une meringue blanche. Une solution de 590 mg de t.butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 proρionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 carbonyldioxy-9,10 époxy- 5β,20 dihydroxy-l,7 taχadiène-9,11 yle-13α dans 12,5 cm3 d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol est agitée à une température voisine de 0°C pendant 2 heures 30 minutes. Le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20°C. On obtient un produit brut qui est purifié par chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un gradient d'élution méthanol-dichlorométhane de 1-99 à 2,5-97,5 (en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 295 mg d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie préparative sur 12 plaques de silice en couche mince (Kieselgel 60F254, Merck ; épaisseur : 0,25 mm) en éluant avec un mélange méthanol- dichlorométhane (2,5-97,5 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes) puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 53,6 mg de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phenyl- 3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α carbonyldioxy-9,10 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7α taxadiène-9,11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [ ]20rj> = +26° (c = 0,132 ; méthanol)
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400MHz ; chloroforme deutéré ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,20 (s, 3H : -CH3 en 16 ou 17) ; 1,30 (s, 3H : -CH3 en 16 ou 17) ; 1,40 [s, 9H : -C(CH3)3] ; 1,66 (s, 3H : -CH3 en 19) ; 1,66 (s, 3H : -CH3 en 18) ; 1,73 (s, IH : -OH en 1) ; 1,80 (s large, 3H : -CH3 en 18) ; de 2,15 à 2,55 (mt, 4H : -CH2 en 14 et -CH2 en 6) ; 2,44 (s, 3H : -COCH3) ; 3,13 (d, J = 6, IH : -H en 3) ; 3,28 (d large, J = 4,5, IH : -OH en 2') ; 4,08 (d, J = 11, IH : -OH en 7) ; 4,15 (dmt, J = 11, IH : -H en 5) ; 4,44 (ab, J = 9, 2H : -CH2 en 20) ; 4,63 (mt, IH : -H en 2') ; 4,89 (dd, J = 10 et 5, IH : -H en 5) ; 5,25 (d large, J = 10, IH : -H en 3') ; 5,38 ( d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,81 (d, J = 6, IH -H en 2) ; 6,17 (t large, J = 9, IH : -H en 13) ; de 7,30 à 7,45 [mt, 5H : -CÔH5 en 3' (-H 2 à H 6)] ; 7,52 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,65 [t, J = 7,5, IH : -OCOC6H5 (-H 4)] ; 8,10 [d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 (-H 2 et -H 6)].
Le t.butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7α,10β oxo-9 taxène-11 yle- 13 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 3,95 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7α,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans un mélange de 40 cm3 de dichlorométhane et de 4 cm3 de pyridine, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 4,15 cm3 de chlorure de triéthylsilyle puis 600 mg de N,N'-diméfhylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à une température voisine de 20°C sous atmosphère d'argon, puis est dilué par addition de 30 cm3 d'eau distillée et 80 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite avec 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration sur verre fritte et concentration à sec sous presssion réduite (0,27 kPa) à 40°C, on obtient 6,97 g d'une meringue jaune-orangé qui est purifiée par chromatographie sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (0,5-99,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 4,51 mg de butoxy- carbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7α,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche. A une solution dégazée de 19,52 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy- l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans 150 cm3 de tétrahydrofurarme anhydre, on ajoute, par fractions, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, 25 mg d'hydrure de sodium (50 % en poids dans l'huile de vaseline). La solution jaune obtenue est agitée pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C, puis on ajoute par portions, à une température voisine de 20°C, 25 mg d'hydrure de sodium (50 % en poids dans l'huile de vaseline). Au bout de 10 minutes, on ajoute un excès de chlorure d'ammonium solide puis 2 cm3 d'eau distillée.Le mélange est séché sur sulfate de magnésium. Après filtration sur verre fritte et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C, on obtient 19,51 g d'une meringue qui est purifiée par chromatographie sur 800 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 8 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes) et en recueillant des fractions de 65 cm3. Les fractions contenant le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 14,43 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 trihydroxy- l,7α,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue crème.
Le t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle- 13cc peut être préparé dans les conditions décrites dans EP- 0 336 841.
EXEMPLE 2
Une solution de 3,0 g de tert-butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 trihydroxy- l,7 ,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α, obtenu dans les conditions décrites dans l'exemple 1, et de 2,3 g de thiocarbonyl-l.l'-diimidazole dans 50 cm3 de toluène anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, est chauffée à une température voisine de 60°C pendant 4 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le solvant est évaporé sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 5,35 g d'un solide brun-rouge que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle- dichlorométhane de 10-90 à 20-80 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 463 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 (imidazolyl-l-thiocarbonyloxy)-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α thiocarbonyldioxy-9,10 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7α taxadiène-9,11 yle-13 sous forme d'une meringue jaune.
A une solution de 293 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 (imidazolyl-1- thiocarbonyloxy)-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α thiocarbonyldioxy-9,10 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7α taxadiène-9,11 yle-13α dans 3 cm3 d'acétate d'éthyle, à une température voisine de 20°C, on ajoute lentement une solution contenant 0,030 cm3 d'eau distillée et 0,030 cm3 d'acide chlorhydrique concentré à 37 % (p/v). La solution est agitée magnétiquement pendant 8 heures à une température voisine de 20°C, pendant 17 heures à une température voisine de 17
(2,7kPa) à 40°C. On obtient 207 mg d'une meringue ivoire que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince [4 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; épaisseur : 1 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane ; élution par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes)]. Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol- dichlorométhane (10-90 en volumes), puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 99 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 ρropionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2cc carbonyldioxy-9,10 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β taxadiène-9,11 yle- 13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz; CDCI3; δ en ppm) : 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ; 1,41 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,78 (s, 3H : CH3) ; 1,78 (s, IH : 0H en 1) ; 1,94 et 2,55 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,04 (d, J = 5,5 Hz, IH : OH en 7) ; 2,9 et 2,45 (2 mts, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,33 (s, 3H: COCH3) ; 3,14 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 3) ; 3,63 (d large, IH : OH en 2') ; 4,10 (mt, IH : H en 7) ; 4,27 et 4,40 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,67 (mt, IH : H en 2') ; 4,94 (dd, J = 10 et 1,5 Hz, IH : H en 5) ; 5,27 (d large, J =10 Hz, IH : H en 3') ; 5,48 (d, J =10 Hz, IH : CONH) ; 5,79 (d, J = 5 Hz, IH : H en 2) ; 6,15 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH.- H en meta) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC6H5 H en para);
8,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo- 9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β taxène-11 yle-13 peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 94/07878.
EXEMPLE 4
Une solution de 1,0 g de tert-butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy- l,10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α et de 0,47 g de carbonyl-1,1'- diimidazole dans 30 cm3 de toluène anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, est chauffée à une température voisine de 50°C pendant 6 heures. Au bout de ce temps, 0,4 g de carbonyl- 1,1 '-diimidazole sont ajoutés à la solution, et le mélange est chauffé à une température voisine de 50°C, sous atmosphère inerte d'argon, pendant 1 heure. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le solvant est évaporé 18
sous pression réduite (0,27 kPa). On obtient ainsi 2,3 g d'une meringue crème que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 70 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (15-85 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 0,53 g de tert-butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phenyl- 3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-1 (imidazolyl-l-carbonyloxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13 sous forme d'une laque incolore. Une solution de 530 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 (imidazolyl-l-carbonyloxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α, 23 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine et de 46 mg de carbonyl-l,l'-diimidazole dans 6 cm3 de toluène anhydre est chauffée à une température voisine de 110°C, sous atmosphère inerte d'argon, pendant 17 heures Au bout de ce temps, 25 mg de N.N'- diméthylamino-4 pyridine sont ajoutés à la solution, et le mélange est chauffé à une température voisine de 110°C, sous atmosphère inerte d'argon, pendant 6 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le solvant est évaporé sous pression réduite (0,27 kPa). On obtient ainsi 1,03 g d'une laque jaune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 40 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,2 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes) en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions contenant le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 230 mg d'une meringue crème que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince [4 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; épaisseur : 1 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane ; élution par un mélange méthanol-dichlorométhane (2,5-97,5 en volumes)]. Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes), puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 10 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-9,10 époxy-5β,20 hydroxy-1 triéthylsilyloxy-7β taxadiène-9,11 yle-13cc sous forme d'une meringue beige.
En traitant le tert-butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phenyl- 3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-9,10 époxy-5β,20 (2,7kPa) à 40°C. On obtient 207 mg d'une meringue ivoire que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince [4 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; épaisseur : 1 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane ; élution par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes)]. Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol- dichlorométhane (10-90 en volumes), puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 99 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2cc carbonyldioxy-9,10 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β taxadiène-9,11 yle- 13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz; CDCI3; δ en ppm) : 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ; 1,41 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,78 (s, 3H : CH3) ; 1,78 (s, IH : 0H en 1) ; 1,94 et 2,55 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,04 (d, J = 5,5 Hz, IH : OH en 7) ; 2,9 et 2,45 (2 mts. IH chacun : CH2 en 14) ; 2,33 (s, 3H: COCH3) ; 3,14 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 3) ; 3,63 (d large, IH : OH en 2') ; 4,10 (mt, IH : H en 7) ; 4,27 et 4,40 (2 d, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,67 (mt, IH : H en 2') ; 4,94 (dd, J = 10 et 1,5 Hz, IH : H en 5) ; 5,27 (d large, J =10 Hz, IH : H en 3') ; 5,48 (d, J =10 Hz, IH : CONH) ; 5,79 (d, J = 5 Hz, IH : H en 2) ; 6,15 (t large, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOCgHj H en para);
8,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en ortho).
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4c benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo- 9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β taxène-11 yle-13α peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 94/07878.
EXEMPLE 4
Une solution de 1,0 g de tert-butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 ρropionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy- l,10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α et de 0,47 g de carbonyl-1,1'- diimidazole dans 30 cm3 de toluène anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, est chauffée à une température voisine de 50°C pendant 6 heures. Au bout de ce temps, 0,4 g de carbonyl-l,l'-diimidazole sont ajoutés à la solution, et le mélange est chauffé à une température voisine de 50°C, sous atmosphère inerte d'argon, pendant 1 heure. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le solvant est évaporé sous pression réduite (0,27 kPa). On obtient ainsi 2,3 g d'une meringue crème que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 70 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (15-85 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 0,53 g de tert-butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy- 1 (imidazolyl-l-carbonyloxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une laque incolore. Une solution de 530 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 (imidazolyl-l-carbonyloxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α, 23 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine et de 46 mg de carbonyl-l,l'-diimidazole dans 6 cm3 de toluène anhydre est chauffée à une température voisine de 110°C, sous atmosphère inerte d'argon, pendant 17 heures Au bout de ce temps, 25 mg de N,N'- diméthylamino-4 pyridine sont ajoutés à la solution, et le mélange est chauffé à une température voisine de 110°C, sous atmosphère inerte d'argon, pendant 6 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le solvant est évaporé sous pression réduite (0,27 kPa). On obtient ainsi 1,03 g d'une laque jaune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 40 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,2 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes) en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions contenant le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 230 mg d'une meringue crème que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince [4 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; épaisseur : 1 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane ; élution par un mélange méthanol-dichlorométhane (2,5-97,5 en volumes)]. Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes), puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 10 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-9,10 époxy-5β,20 hydroxy-1 triéthylsilyloxy-7β taxadiène-9,11 yle-13 sous forme d'une meringue beige.
En traitant le tert-butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy-9,10 époxy-5β,20 hydroxy-1 triéthylsilyloxy-7β taxadiène-9,11 yle-13oc par de l'éthanol chlorhydrique 0,1N à une température voisine de 0°C, on obtient le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α carbonyldioxy- 9,10 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β taxadiène-9,11 yle-13 identique au produit de l'exemple 3.
Le tert-butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,10β oxo-9 triéthyl- silyloxy-7β taxène-11 yle-13 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 2,0 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans un mélange de 20 cm3 de dichlorométhane et de 16 cm3 de pyridine, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 8,4 cm3 de chlorure de triéthylsilyle. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, pendant 32 heures, puis dilué avec 10 cm3 d'eau distillée et 80 cm3 de dichlorométhane. La phase organique décantée est lavée avec 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1M, avec 10 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte, concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,95 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre (gradient d'élution : méthanol-dichlorométhane de 0-100 à 2-98 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 2,26 g de tert- butoxycarbonylamino-3 triéthylsilyloxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle- 13α sous forme d'une meringue blanche.
Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émulsifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (ce, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le elphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que rhydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocorticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et réthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi¬ quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'effica¬ cité du traitement. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique. La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduc¬ tion dans du soluté physiologique.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux taxoïdes de formule générale :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle : Ar représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcenyle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou aryle,
R représente un radical benzoyle éventuellement substitué, furoyle ou thénoyle ou un radical R -O-CO- dans lequel Ri représente : - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcenyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et X représente un atome d'oxygène ou de soufre.
2 - Nouveaux taxoïdes selon la revendcation 1 caractérisés en ce que R et X étant définis comme dans la revendication 1, Ar représente un radical phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou β- naphtyles, ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbo-nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone. 3 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 caractérisé en ce que R et X étant définis comme dans la revendication 1, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.
4 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle, R représente un radical benzoyle ou tbutoxycarbonyle et X représente un atome d'oxygène.
5 - Procédé de préparation d'un nouveau taxoïde selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé carbonylé de formule générale:
Xl-C(=X)-X2 (II) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, X représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 et X2 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, sur un produit de formule générale :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle Ar et R sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 4, ou bien G représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G représente un atome d'hydrogène, ou bien G et G2 forment ensemble un hétérocycle, et G3 et G4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000028_0001
dans laquelle Ar, R, X, Gi, G , G3 et G4 sont définis comme précédemment, dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour donner un produit selon l'une des revendications 1 à 4.
6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en opérant dans un solvant organique choisi de préférence parmi les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou les xylènes et les éthers tels que l'éther éthylique, l'éther diisopropylique ou le tétrahydrofuranne éventuel¬ lement en présence d'un agent de condensation choisi de préférence parmi les aminés tertiaires telles que la triéthylamine, la diméthylaniline, la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel en passant éventuellement par l'intermédiaire de formule générale :
Figure imgf000028_0002
dans laquelle Ar, R et X sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 4 et G\, G2, G3 et X sont définis comme dans la revendication 5.
7 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs Gi, Gi et G2, et G3 est effectué de la manière suivante : 1) lorsque G représente un atome d'hydrogène, G représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy défini comme précédemment et G3 représente un radical trialcoylsilyle, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C ou par hydrogénation catalytique ou par action d'un complexe acide fluorhydrique-triéthylamine ou acide fluorhydrique-pyridine. 2) lorsque G représente un atome d'hydrogène, Gi représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G3 représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, le remplacement du radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène est effectué au moyen de zinc, éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou dans un ester aliphatique en présence de zinc éventuellemnt associé à du cuivre et celui de Gi est ensuite effectué dans les conditions décrites sous 1) ci-dessus. 3) lorsque G et G2 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle R est défini comme précédemment, G5 et Gβ, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien G5 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et Gβ représente un atome d'hydrogène, ou bien G5 et Gβ forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement du groupement protecteur formé par G5 et Gβ par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R, G5 et Gβ, de la manière suivante : a) lorsque R représente un radical tert-butoxycarbonyle, G5 et Gβ, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle ou aryle , ou bien G5 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et Gβ représente un atome d'hydrogène, ou bien G5 et Gβ forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (IV) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle X, Ar et G3 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale : Rl-O-CO-Y (VII) dans laquelle Ri est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène
(fluor, chlore) ou un reste -O-Ri ou -O-CO-O-Ri, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000030_0002
OCOC6H5 dans laquelle Ar, R et G3 sont définis comme précédemment, dont on remplace, si nécessaire, le groupement protecteur G3 par un atome d'hydrogène dans les conditions décrites sous 1) b) lorsque R représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical RiO-CO- dans lequel Ri est défini comme précédemment, G5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et Gβ représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par G5 et Gβ par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C
8 - Le produit de formule générale : 2
Figure imgf000031_0001
dans laquelle Ar, R et X sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 4 et X2 représente un atome d'halogène, un radical imidazolyl-1 ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 ou plusieurs atomes d'halogène.
9 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4 en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiolo- giquement actifs.
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