WO1996002529A1

WO1996002529A1 - Derive de l'acide thiophene acetique

Info

Publication number: WO1996002529A1
Application number: PCT/JP1995/001393
Authority: WO
Inventors: Kazuyuki Tomisawa; Masahiro Hasegawa; Morihiro Mitsukuchi; Katsuo Hatayama
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1994-07-13
Filing date: 1995-07-12
Publication date: 1996-02-01
Also published as: AU2936295A

Description

明細書チォフェン酢酸誘導体技術分野

本発明は新規なチオフェン酢酸誘導体に関し、更に詳しくは慢性関節リゥマチ等の自己免疫疾患の治療に有効なチォフユン酢酸誘導体に関する。

背景技術

慢性関節リゥマチの治療剤としては、炎症を抑制することを目的に対症療法的に使用される抗炎症剤（ジクロフヱナック、ピロキシカムなど）と、原因療法的に用いられる免疫調節剤（オーラノフィン、 D—ぺニシラミン、口ベンザリットなど）が挙げられる。

慢性関節リゥマチは進行性の炎症性疾患であり、その病変の主座は関節滑膜であることから、近年、滑膜病変、滑膜増殖を起こす作用分子としてサイト力インが注目されてきている。このうち、インターロイキン一 1、 6、 8などは病変局所で過剰生産されており、この産生量は滑膜組織の炎症程度、関節骨破壌度などとよく相関する。

従ってこれらのサイトカインを抑制するような薬物は、既存の薬剤で治療が困難である軟骨破壊、滑膜細胞の異常増殖、免疫異常にまで効果がおよぶことが期待される。

一方、従来からリウマチには免疫調節剤と非ステロイド性抗炎症剤の併用が行われているが、両剤投与による患者に対する副作用頻度は大きいことカ澗題となつている。

そこで、本発明は、炎症性サイトカイン産生阻害作用および消炎鎮痛作用を有し慢性関節リゥマチなどの自己免疫疾患の治療に有用な新規チオフェン酢酸誘導体の提供を目的とする。

発明の開示

本発明者らは、鋭意検討した結果、ある種のチオフン酢酸誘導体が上記目的を達成できることを見いだし、更にその知見に基づいて研究を進めた結果、本発明を完成した。

すなわち、本発明の目的は、式（I )

(式中、 Xは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、炭素数 5〜7個のシクロアルキル基、または低級アルコキシ基を示し、 Rは、水素原子、または低級アルキル基を示す。）で表わされるチォフェン酢酸誘導体およびその塩を提供すること：こある。

本発明の他の目的は、医薬組成物の活性成分として使用するための式（ I ) のチォフニン酢酸誘導体およびその塩を提供することにある。

更に、本発明の他の目的は、式（I ) のチオフヱン酢酸誘導体またはその塩を活性成分として含有する医薬組成物を提供することにある。

更に、本発明の他の目的は、自己免疫疾患治療用医薬組成物を製造するための式（I ) のチォフェン酢酸誘導体およびその塩の使用を提供することにある。更に、本発明の他の目的は、式（ I ) のチォフェン酢酸誘導体またはその塩の有効量をヒ卜に投与することを含む、自己免疫疾患の治療法を提供することにある

発明を実施するための最良の形態

本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはョゥ素原子であり、低級アルキル基とはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプ口ピル基、ブチル基、ィソブチル基などの炭素数 1〜 4個のアルキル基である。炭素数 5〜了個のシクロアルキル基とはシクロべンチル基、シクロへキシル基またはシクロブチル基などであり、低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロボキン基、ィソプロポキシ基などの炭素数 1〜 4個の低級アルコキシ基である

式（ I ) のチォフェン酢酸誘導体の塩としては、式（I ) における Rが水素原子を表す時の式（I ) のチオフ Xン酢酸誘導体のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアミン塩を挙げることができる。

アルカリ金属塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、例えばカルシウムなどのアルカリ土類金属との塩が挙げられる。アミン塩としては、例えば、メチルァミン、ェチルァミン、プロピルァミンなどのアルキルァミン；ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジー n—プロピルァミンなどのジアルキルァミン；トリェチルァミンなどの卜リアルキルァミン；ピぺリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジンなどの複素環系ァミン化合物等との塩が挙げられる。

式（I ) で示されるチォフニン酢酸誘導体（以下化合物（I ) と略称する。）は、例えば次の反応スキーム 1あるいは反応スキーム 2に示す方法によって式 ( IV) で示される 5—フヱニルチオフヱン一 3—ァセトニトリル誘導体（IV) を得、次いで反応スキーム 3に示す方法によって加水分解、更にはエステル化反応を行うことによって製造することができる。

反応スキーム 1

( IV )

(式中、 Xは前記と同意義である）反応スキーム 2

CO，R¹ H,OH

ハロゲン化

(V) (VI)

(VII) (IV)

(式中、 Yは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子を表わす。 Xは前記と同意義であり、 R¹ は水素原子または低級アルキル基を示す）反応スキーム 3

加水分解

(IV)

(la) (lb)

(式中、 Xは前記と同意であり、 R² は低級アルキル基を示す）

(1 ) 5—フヱニルチオフェン一 3—ァセトニトリル誘導体（IV) の製造 i ) 反応スキーム 1に示すように、先ず、 A. R. Surreyらの方法 [Journal of American Chemical Society，第 6 6巻， 1 9 3 3頁（1 9 44 ) 〕またはそれに準じた方法により桂皮酸エステル誘導体から容易に製造できる式（11) で示される 2—フエ二ルチオラン一 4一オン誘導体（Π) とシアン酢酸とを縮合 ¾炭酸させて式（Π Ι)で示される化合物を得る。次いで得られた化合物（I I I)を適当な脱水素剤によって脱水素することにより 5—フヱ二ルチオフヱン一 3—ァセ卜二卜リル誘導体 (IV) を得る。

上記縮合脱炭酸反応においては、一般的な Knoevenagel反応の条件を適用することが可能であり、例えばベンゼン、またはトルエン中、酢酸アンモニゥムまたはピぺリジン一酢酸などを触媒として 1〜 2 4時間加熱還流することにより目的の生成物（111)が得られる。また、化合物（I I I)の脱水素反応においては、脱水素剤としては例えば、 2 , 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノー 1 . 4—ベンゾキノン（以下、 D D Qという）、クロラニルなどがあげられる。反応溶媒はべンゼン、トルエン、ジォキサン、テトラヒドロフランなどを用い、室温〜溶媒の還流温度で 0 . 5〜2 4時間反応させることにより目的の生成物 ( IV) を得ること力 < できる。

i i) 化合物（IV) は、反応スキーム 2に示す方法によっても製造できる。

すなわち、特開平 2 - 1 9 3 9 9 0号報に記載され公知である式（V) で表わされるチォフェンカルボン酸誘導体（V) を還元して 5—フヱニルチオフヱン一 3—メタノール誘導体（VI) とする。次に、化合物（VI) の水酸基をハロゲン化剤によってハロゲンに変換し、ハロゲン化メチル体（VI I)を得る。化合物（VI I) にシァノ化剤を作用させることにより化合物（IV) を得ることができる- 本製造法において化合物（V) の還元反応はカルボン酸またはエステルを還元してアルコールとする通常の還元反応条件を用いることができる。例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、金属ナトリウムなどの還元剤を用いる還元反応などが挙げられる。還元剤は、化合物（V) に対して通常 1〜 5モル当量用いる。本反応に用いられる溶媒としては、還元剤により任意に選択すればよく、一般的にはジェチルエーテル、テ卜ラヒドロフラン、メタノール、エタノール、トルエンなどを用いることができる。反応温度は、 0 °C〜溶媒の還流温度で、好ましくは 0 °C〜室温であり、反応時間は通常 1〜2時間である。化合物（VI) のハロゲン化反応は、水酸基をハロゲン化する通常の反応条件を適用することができる。例えば化合物（VI) に、有機溶媒（例えば、テトラヒド口フラン、ベンゼン、四塩化炭素、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルリン酸トリアミドなど、または、これらの混合溶媒）中、ハロゲン化剤（例えば、塩化チォニル、五塩化リン、臭化チォニル、三臭化リンなど）を化合物（VI) に対して 1〜5モル当量加え 0°C〜溶媒の還流温度で 1〜 5時間撹拌することにより進行する。

化合物（VII)のシァノ化反応は、常用のシァノ化剤（例えば、シアン化ナトリゥム、シアン化カリウム、シアン化銅など）を、化合物（VII)に対し 1〜5モル当量用い、反応溶媒（例えばジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムァミド、ァセトニトリルなど）中、室温〜 60 °Cで 2〜 5時間撹拌することにより進行する。

(2) 化合物（ I ) の製造

i ) かくして得られる化合物（IV) を、反応スキーム 3に示されるように加水分解することにより化合物（I) において Rが水素原子であるカルボン酸タイプの化合物（l a) を製造することができる。

本反応は二卜リルを加水分解してカルボン酸とする通常の反応条件を適用することができる。すなわち、例えばアル力リ加水分解であれば水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウムなどのアル力リ金属水酸化物を用いることができる。また、酸加水分解であれば塩酸、硫酸、臭化水素酸、などの鉱酸ゃギ酸、酢酸、 p— トルエンスルホン酸などの有機酸およびこれらの混合物を用いることができる。

かくして得られるカルボン酸タイプの化合物（I a) は、それ自体周知の成反応:二付すことによって、前記したアルカリ金属、アルカリ土類金属あるいはァミンとの塩に変換することができる。

Π) 反応スキーム 3に示されるように、化合物（I a) を、通常のエステル化反応によって、化合物（ I) において Rが低級アルキル基であるエステルタイプの化合物（l b) に変換することができる。

エステル化反応には種々あるが、例えば有機溶媒中、塩基存在下、カルボン酸化合物（ I a) に、相当するアルキル化剤を作用させる方法、あるいは酸触媒下、カルボン酸化合物（l a) と、相当する式

R^: -OH (式中、 R ² は前記と同意義である。）で表されるアルコールとを加熱する方法などが挙げられる。

ここで、有機溶媒とは、アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどであり、塩基とは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどである。また、アルキル化剤とはヨウ化メチル、臭化イソプロピルなどのハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジェチル硫酸などのジアルキル硫酸などである。また、酸触媒としては硫酸、塩酸などの鉱酸または、 p—トルエンスルホン酸などの有機酸である

本発明化合物は、ラットのアジュバント関節炎に対し優れた効果を示し、更に炎症性サイトカインの一つであるインターロイキン 1に対して産生抑制作用を示し、また消炎鎮痛作用を有するので、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症等の自己免疫疾患の治療に有効である。

本発明化合物は通常ヒ卜に対して経口または非経口的に投与される。経口投与する場合は、本発明のチォフェン酢酸誘導体を、陚形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤などと混合して、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤として投与され、非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤および座剤で投与され得る。

上記製剤化するに際しては、通常の製剤化の方法が使用できる。

賦形剤としては、たとえばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、ブドゥ糖、白糖、乳糖、結晶セルロース、結晶セルロース 'カルボキシメチルセル口ースナトリウム、りん酸水素カルシウム、コ厶ギデンプン、コメデンプン、トウモロニシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、 α—シクロデキストリン、 /3—シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、軽質無水ゲイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどが挙げられる。崩壌剤としては、低置換度ヒドロキンプロピルセルロース、カルボキンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセル口ースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム ' Α型（ァクチゾル）、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキンプロピルスターチ、部分アルファ一化デンプンなどが挙げられる。

結合剤としては、たとえばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチン、ァラビアゴム、ェチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファ一化デンプン、寒天、タラガンド、アルギン酸ナトリウムアルギン酸プロピレングリコールエステルなどが挙げられる。

滑沢剤としては、たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タノレク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、マイクロクリスタリンヮックス、ミツロウ、サラシミツロウなどが挙げられる。

抗酸化剤としては、たとえばジブチルヒドロキシトルエン（B H T) 、没食子酸プロピル、プチルヒドロキシァ二ソール（B H A)、 α—トコフエロール、クェン酸などが挙げられる。

コーティング剤としては、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネ一卜、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルァセタ一ルジェチルァミノアセテート、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート ( C A T) 、ポリビニルアセテートフタレート、セラックなどか挙げられる。着色剤としては、たとえばタール色素、酸化チタンなどが挙げられる矯味臭剤としては、クェン酸、アジピン酸、ァスコルビン酸、メントールなどが挙げられる。

界面活性剤としては、たとえばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンボリォキシプロピレンプロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂昉酸エステルなどが挙げられる。可塑剤としては、クェン酸トリェチル、トリァセチン、セタノールなどが挙げられる。

以下、参考例、実施例及び試験例にて本発明を更に詳細に説明する。

以下の実施例及び試験例において記載される本発明化合物の構造式を以下の表 1にまとめて示した。

表 1 ：実施例及び試験例の化合物

本発明化合物 X R

化合物 No. 1 H H

化合物 No. 2 CH: H

化合物 No. 3 OCH_: H

化合物 No. 4 F H

化合物 o. 5 C 1 H

化合物 No. 6 B r H 化合物 No. 7 〇 H 化合物 No. 8 H CHa

化合物 No. 9 CH: CH₃

化合物 No.10 F CH₃

化合物 No.11 C 1 CH₃

化合物 No.12 B r CH₃

化合物 No.13 C 1 C₂ H

化合物 o.14 C 1 i-C₃ H 参考例 5—フヱニルチオフェン一 3—ァセトニトリルの製造

2—フエ二ルチオラン一 4—オン 2. 2 3 g、シアン酢酸 2. 0 gにベンゼン 5 Om 酢酸 2 mlおよびピぺリジン lmlを加え 6時間加熱遠流した。反応液を水、希塩酸、飽和重曹水、水の順で洗浄し乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去した。残渣をトルエン 30 mlに溶かし、 D D Q 3. 2 を加え室温で 1時間撹拌後、不溶物を激去した。濂液を重曹水ついで水で洗浄し乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去した残渣をシリ力ゲルクロマトで精製後へキサン一エーテルから再結晶し目的物（無色結晶） 1. 6 5 gを得た。

m. p. 7 卜 7 2°C。

実施例 1 5—フ二ルチオフヱン一 3—酢酸（化合物 No. 1) の製造

1 ) 5—フエ二ルチオフェン一 3—メタノール

水素化リチウムアルミニウム 1. 8 gのテトラヒドロフラン懸濁液に室温で 5 一フヱニルチオフェン— 3—力ルボン酸メチル 1 5. 0 gを少しずつ加えた後 1. 5時間、室温で撹拌した。反応液を冷却し水及び希塩酸で分解した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム、水の順で洗い、乾燥（硫酸マグネシゥム）してから溶媒を留去し粗 5—フヱニルチオフヱン一 3—メタノール（無色結晶）を 1 6. 5 g得た。

m. p. 92 ~ 94。C。

2 ) 3—クロロメチル一 5—フヱニルチオフェン

粗 5—フエ二ルチオフェン一 3—メタノール 1 6. 5 gをテトラヒドロフラン

6 Oml-N, N—ジメチルホルムアミド 2 0 mlに溶かし室温で、塩化チォニル 9. 4 mlを滴下後、室温で一時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出、有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去し、粗 3—クロロメチル一 5—フエ二ルチオフェンを 26. 3 g得た。

m. p. 37〜 40 °C。

3) 5—フヱ二ルチオフェン一 3—ァセ卜二トリル

粗 3—クロロメチル一 5—フエ二ルチオフェン 2 6. 3 gをジメチルスルホキシド 5 0πι1に溶かし、シアン化ナトリウム 4. 8 gを加え 50てで一時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシゥム）後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトで精製した後、酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶し 5—フエ二ルチオフエンー 3—ァセトニトリル 1 5. 0 gを得た。

m. p. 7 卜 7 2。C。

4) 5—フエ二ルチオフェン一 3—酢酸

5—フエ二ルチオフェン一 3—ァセトニトリル 1 5. 0 gにエタノール 1 3 0 ml、 1 O N水酸化カリウム 1 3 0mlを加え、 3時間加熱通流した。反応液を冷却後、濃塩酸—氷に注ぎ酢酸ェチルで抽出、抽出液を水洗、乾燥（硫酸マグネシゥム）後溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶し、目的物 1 0. 8 gを得た。

m. p. 1 5 4 ~ 1 5 5 °C

実施例 2

前記応スキーム 2において示される各種の化合物（V) (R¹ =CH₃ ) を用い、実施例 1に準じて下記の本発明化合物（ I a) を得た。

5一（4—メチルフヱニル）チォフェン一 3—酢酸（化合物 No. 2)

m. p. 1 4 8〜 1 5 0。C

5— （4—メトキシフエニル）チォフェン一 3—酢酸（化合物 No. 3)

m. p. 1 4 8 ~ 1 5 0 °C

5一（4—フルオロフヱニル）チオフヱン— 3—酢酸（化合物 No. 4)

m. p. 1 5 3〜 1 5 5⁰C

5— （4一クロロフヱニル）チオフヱンー 3—酢酸（化合物 No. 5)

m. p . 1 5 0〜 1 5 2。C

5 - (4—プロモフエ二ル）チォフェン一 3—酢酸（化合物 No. 6)

m. p. 1 6 3〜 1 6 5。C

5— （4—シクロへキシルフヱニル）チオフヱン一 3—酢酸（化合物 No. 7) m. p. 1 5 6〜 1 5 8°C

実施伊: 3 5—フヱニルチオフヱン— 3—酢酸メチル（化合物 No. 8) の製造

5—フヱニルチオフヱン一 3—酢酸、 6. 0 gに濃硫酸 3mlのメタノール 3 0 ml溶液を加え 2時間加熱還流した。メタノールを減圧下に留去した後、水を加え酢酸二チルで抽出、抽出液を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ卜で精製し、目的物 6. 3 5 g (無色油状物）を得た。 NMR (CDC 13 ) 5 (p pm) ；

3. 64 (2 H， S)

3. 72 (3 H, S)

7. 07 ( 1 H, m)

7. 1 3〜7. 40 (4 H, m)

7. 5 8 (2 H, d, J = 9Hz)

実施例 4

前記反応スキーム 3において示される各種の化合物（I a) を用い、実施例 3 に準じて下記の本発明化合物 ( I b) を得た。

5― (4一メチルフエニル）チオフヱンー 3—酢酸メチル（化合物 No. 9)

2. 3 6 (3 Η， S)

3. 64 (2 Η, S)

3. 7 3 (3 Η, S)

7. 04 ( 1 Η, m)

7. 1 7 (3 Η, m)

7. 4 8 (2 Η, d, J = 9 Η ζ)

5 - (4一フルオロフヱニル）チオフヱンー 3—酢酸メチル（化合物 \ο. 10)

3. 65 ( 2 H, S)

3. 7 5 (3 H, S)

7. 00〜 7. 1 3 (3 H, m)

7. 1 8 (1 H, d， J = 1. 5 Hz)

7. 5 0〜 7. 6 0 (2 H, m)

5 - ( 4ークロロフヱニル）チオフヱン— 3—酢酸メチル（化合物 No. 1 1 ) m. p. 3 7〜 3 9。C

5 - (4—プロモフヱニル）チオフヱン一 3—酢酸メチル（化合物 No. 1 2) m. p. 5 8〜 6 0⁰C

5— (4—クロロフヱニル）チォフェン一 3—酢酸ェチル（化合物 No. 1 3) m. p. 3 3〜 3 6。C

5 - (4—クロ口フエニル）チォフェン一 3—酢酸イソプロピル（化合物 No. 1 4)

m. p. 4 6〜4 8。C

試験例 1 アジュバント関節炎（慢性関節リウマチ病態モデル）に対する作用 1 ) 試験動物

7週齢のスプラグ ·ダウレイ系ラット（体重 1 6 0〜1 9 0 g) 1 0匹を 1群として試験に供した。

2 ) 試験方法

0. 6mgの結核死菌体（ゥシ型）を 0. 1mlの流動パラフィンに懸濁した液を各群のラッ卜の尾部に皮内注射して感作した。

被検薬として本発明化合物（ I ) を 5 %ァラビアゴム溶液に懸濁し、これを化合物（ I ) として 1 0mgZkg、感作日より 1日 1回、連続 1 6日間それぞれ別個の群のラッ卜に経口投与した。

対照群には 5 %アラビアゴムのみを用い、同様にラットに経口投与した。

感作 1 7日目に後肢の浮腫の容積を測定し、薬物投与群の対照群に対する浮腫抑制率を算定した。

) 験結果

結果を表 2に示した。

表 2 ：アジュバント関節炎に対する作用

試験例 '2 I L— 1産生阻害作用へパリン処理した正常人末梢血を無菌条件でリンホブレップ（第一製薬）に重層して赤血球を除去後、細胞を牛胎児血清 1 0 %、ペニシリン 1 0 0 U/ml、ストレプトマイシン 1 00 UZmしへぺス緩衝液 1 OmMおよび L—グルタミン 2mM を加えた RPMI— 1 640培地（ギブコ社）に浮遊させて細胞数 2 x 1 0⁶ cells mlに調製した。

調製した細胞浮遊液 5 0 0〃1 、 ConA (シグマ社、 8. 0 fig /ml溶液）および被験化合物（本発明化合物）の上記培地溶液を各々 2 50 1ずつマイクロプレート（平底 2 4穴、イワキガラス社製）に添加し、 5%C0₂ インキュベータ一で 4 8時間培養した。被験化合物の培地溶液は検体をエタノールで溶解後、ェタノールの最終濃度が 0. 0 5 %になるように上記培地溶液で希釈することにより調製した。培養後細胞上清中で I L— 1 (pg/ml) を EL I SAキット（ァマシャム社）で測定し、 50%抑制率（I C_s。値、 wM) を算定した。

結果は、表 3に示す。

¾_3 ： I L - 1産生阻害作用

産業上の利用の可能性

本発明のチオフヱン酢酸誘導体およびその塩は、ラッ卜のアジュバント関節炎に対し優れた効果を示し、更に炎症性サイトカインの一つであるインターロイキン 1に対して産生抑制作用を示し、また消炎鎮痛作用を有するので、慢性関節リゥマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症等の自己免疫疾患の治療に有効である。

Claims

請求の範囲

1. 式（ I )

(式中、 Xは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、炭素数 5〜T個のシクロアルキル基、または低級アルコキシ基を示し、 Rは、水素原子、または低級アルキル基を示す。）で表わされるチオフヱン酢酸誘導体およびその塩 ₌

2. 医薬組成物の活性成分として使用するための式（I ) のチオフユン酢酸誘導体およびその塩。

3. 式（I ) のチォフェン酢酸誘導体またはその塩を活性成分として含有する医薬組成物。

4. 自己免疫疾患治療のための請求の範囲第 3項記載の医薬組成物。

5. 自己免疫疾患治療用医薬組成物を製造するための式（ I ) のチォフエン酢酸誘導体およびその塩の使用。

6. 式（I ) のチォフェン酢酸誘導体またはその塩の有効量をヒ卜に投与することを含む、自己免疫疾患の治療法。