JPH0840893A - インターロイキン−１産生抑制剤 - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】ＩＬ−１の産生抑制剤の提供。
【構成】一般式
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキルまたは低級アシ
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を 【化２】 それぞれ示す。）で表される化合物またはその塩を含有
してなるインターロイキン−１産生抑制剤。 【効果】ＩＬ−１過剰産生に伴う疾病、たとえば慢性関
節リウマチや骨粗鬆症などの治療に利用し得る。
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を 【化２】 それぞれ示す。）で表される化合物またはその塩を含有
してなるインターロイキン−１産生抑制剤。 【効果】ＩＬ−１過剰産生に伴う疾病、たとえば慢性関
節リウマチや骨粗鬆症などの治療に利用し得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はインターロイキン−１産
生抑制剤に関する。
生抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】インターロイキン−１（ＩＬ−１と略称
する）は刺激を受けた単球やマクロファージをはじめ、
種々の生体内細胞によって産生・分泌されるサイトカイ
ンで、免疫および炎症反応における重要なメディエータ
ーであると考えられている。この因子は免疫系細胞（例
えばＴ細胞、Ｂ細胞）、炎症系細胞（単球、多核白血
球）、結合組織系細胞（例えば、滑膜細胞、繊維芽細
胞、軟骨細胞）、中枢神経系細胞（視床下部、星状細
胞）および肝細胞、血管内皮細胞等に働いて、それぞれ
の細胞機能を昴進する。その結果、ＴやＢリンパ細胞の
分化および増殖、ＩＬ−２やコロニー刺激因子（ＣＳ
Ｆ）など他のリンホカインの産生増強、結合組織におい
てはコラゲナーゼの産生、肝臓においては急性期タンパ
ク質の産生、その他骨吸収の促進などの多彩な生理作用
が発現する〔M.Martinら、トレンズ インファーマコロ
ジカル サイエンス（Trends in Pharmacological Scie
nces），第９巻１７１頁（１９８８）〕。最近では、Ｉ
Ｌ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦなどの炎症性サイトカインの
産生誘導にも関与していることが分かってきている〔赤
星透ら、炎症、第１１巻１１７頁（１９９１）〕。ＩＬ
−１の過剰産生が原因と考えられている疾病としては慢
性関節リウマチ、骨粗鬆症、敗血症、炎症性腸疾患、イ
ンスリン依存性糖尿病、動脈硬化、乾鮮、喘息、アルコ
ール性肝炎などが、またＩＬ−１依存性疾病としては骨
髄性白血病が知られており、さらに組織や臓器などの移
植の拒絶反応においてもＩＬ−１が重要な働きをしてい
ることが知られている〔ニュー イングランド ジャー
ナル オブ メディシン（New EnglandJournal of Medi
cine）、第３２８巻１０６頁（１９９３）〕。これらの
ことから、ＩＬ−１産生を抑制する物質が見出されれ
ば、ＩＬ−１産生過剰を原因とする上記のような疾病や
ＩＬ−１依存性腫瘍の治療および予防用薬剤、ならびに
臓器移植の際の免疫抑制剤等の開発につながると思われ
る。これまでに、ステロイド剤がＩＬ−１の産生を抑制
することが知られているが〔セルラル イムノロジー
（Celluar.Immunol.），第６９巻２３５頁（１９８
２）〕、副作用の点で使用が制限されている。従って、
非ステロイド性のＩＬ−１産生抑制剤に期待が寄せられ
ている。一方、１４員環マクロライド誘導体の一種であ
るＬＬ−Ｚ１６４０−２は原虫（Tetrahymena pyriform
is）の増殖と運動を阻害する物質として分離され〔Elle
stadら、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリ
ー（J. Org．Chem．），第４３巻２３３９頁（１９７
８）〕、同じくその一種であるラディシコール（モノル
デンとも称される）は抗カビ剤として分離されている
〔Delmotteら、ネイチャー（Nature）、第１７１巻３４
４頁（１９５３）〕。ラディシコールはトランキライザ
ー作用〔McCapraら、テトラヘドロン レター（Tetrahe
dron Letter）、第１５巻８６９頁（１９６４）〕やｓ
ｒｃガン遺伝子で形質転換した３Ｙ１細胞の形態を正常
復帰させる活性を持つ事が報告されている〔Kwonら、キ
ャンサーリサーチ（Cancer Research），第５２巻６９
２６頁（１９９２）〕。
する）は刺激を受けた単球やマクロファージをはじめ、
種々の生体内細胞によって産生・分泌されるサイトカイ
ンで、免疫および炎症反応における重要なメディエータ
ーであると考えられている。この因子は免疫系細胞（例
えばＴ細胞、Ｂ細胞）、炎症系細胞（単球、多核白血
球）、結合組織系細胞（例えば、滑膜細胞、繊維芽細
胞、軟骨細胞）、中枢神経系細胞（視床下部、星状細
胞）および肝細胞、血管内皮細胞等に働いて、それぞれ
の細胞機能を昴進する。その結果、ＴやＢリンパ細胞の
分化および増殖、ＩＬ−２やコロニー刺激因子（ＣＳ
Ｆ）など他のリンホカインの産生増強、結合組織におい
てはコラゲナーゼの産生、肝臓においては急性期タンパ
ク質の産生、その他骨吸収の促進などの多彩な生理作用
が発現する〔M.Martinら、トレンズ インファーマコロ
ジカル サイエンス（Trends in Pharmacological Scie
nces），第９巻１７１頁（１９８８）〕。最近では、Ｉ
Ｌ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦなどの炎症性サイトカインの
産生誘導にも関与していることが分かってきている〔赤
星透ら、炎症、第１１巻１１７頁（１９９１）〕。ＩＬ
−１の過剰産生が原因と考えられている疾病としては慢
性関節リウマチ、骨粗鬆症、敗血症、炎症性腸疾患、イ
ンスリン依存性糖尿病、動脈硬化、乾鮮、喘息、アルコ
ール性肝炎などが、またＩＬ−１依存性疾病としては骨
髄性白血病が知られており、さらに組織や臓器などの移
植の拒絶反応においてもＩＬ−１が重要な働きをしてい
ることが知られている〔ニュー イングランド ジャー
ナル オブ メディシン（New EnglandJournal of Medi
cine）、第３２８巻１０６頁（１９９３）〕。これらの
ことから、ＩＬ−１産生を抑制する物質が見出されれ
ば、ＩＬ−１産生過剰を原因とする上記のような疾病や
ＩＬ−１依存性腫瘍の治療および予防用薬剤、ならびに
臓器移植の際の免疫抑制剤等の開発につながると思われ
る。これまでに、ステロイド剤がＩＬ−１の産生を抑制
することが知られているが〔セルラル イムノロジー
（Celluar.Immunol.），第６９巻２３５頁（１９８
２）〕、副作用の点で使用が制限されている。従って、
非ステロイド性のＩＬ−１産生抑制剤に期待が寄せられ
ている。一方、１４員環マクロライド誘導体の一種であ
るＬＬ−Ｚ１６４０−２は原虫（Tetrahymena pyriform
is）の増殖と運動を阻害する物質として分離され〔Elle
stadら、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリ
ー（J. Org．Chem．），第４３巻２３３９頁（１９７
８）〕、同じくその一種であるラディシコール（モノル
デンとも称される）は抗カビ剤として分離されている
〔Delmotteら、ネイチャー（Nature）、第１７１巻３４
４頁（１９５３）〕。ラディシコールはトランキライザ
ー作用〔McCapraら、テトラヘドロン レター（Tetrahe
dron Letter）、第１５巻８６９頁（１９６４）〕やｓ
ｒｃガン遺伝子で形質転換した３Ｙ１細胞の形態を正常
復帰させる活性を持つ事が報告されている〔Kwonら、キ
ャンサーリサーチ（Cancer Research），第５２巻６９
２６頁（１９９２）〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＩＬ−１産
生を抑制する物質を提供しようとするものであり、該物
質はＩＬ−１産生過剰を原因とする疾病やＩＬ−１依存
性腫瘍等の治療薬および予防薬および臓器移植の際の免
疫抑制剤の開発につながると思われる。
生を抑制する物質を提供しようとするものであり、該物
質はＩＬ−１産生過剰を原因とする疾病やＩＬ−１依存
性腫瘍等の治療薬および予防薬および臓器移植の際の免
疫抑制剤の開発につながると思われる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記事情に
鑑み鋭意研究を進めた結果、ある種の１４員環マクロラ
イド誘導体が優れたＩＬ−１産生抑制活性を持つことを
見いだし、本発明を完成するに至った。すなわち本発明
は、（１）一般式（１）
鑑み鋭意研究を進めた結果、ある種の１４員環マクロラ
イド誘導体が優れたＩＬ−１産生抑制活性を持つことを
見いだし、本発明を完成するに至った。すなわち本発明
は、（１）一般式（１）
【化７】 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキルまたは低級アシ
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を
【化８】 それぞれ示す。）で表される化合物またはその塩を含有
してなるインターロイキン−１産生抑制剤、特に（２）
Ｒ1がメチルである上記（１）記載の抑制剤、（３）Ｒ2
が塩素原子である上記（１）記載の抑制剤、（４）Ｒ3
がメチルである上記（１）記載の抑制剤、（５）一般式
してなるインターロイキン−１産生抑制剤、特に（２）
Ｒ1がメチルである上記（１）記載の抑制剤、（３）Ｒ2
が塩素原子である上記（１）記載の抑制剤、（４）Ｒ3
がメチルである上記（１）記載の抑制剤、（５）一般式
【化９】 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキルまたは低級アシ
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を
それぞれ示す。）で表わされる化合物またはその塩を含
有してなる上記（１）記載の抑制剤、（６）一般式
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を
それぞれ示す。）で表わされる化合物またはその塩を含
有してなる上記（１）記載の抑制剤、（６）一般式
【化１０】 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキルまたは低級アシ
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を
それぞれ示す。）で表わされる化合物またはその塩を含
有してなる上記（１）記載の抑制剤、（７）一般式
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を
それぞれ示す。）で表わされる化合物またはその塩を含
有してなる上記（１）記載の抑制剤、（７）一般式
【化１１】 で表わされる化合物またはその塩を含有してなる上記
（５）記載の抑制剤、および（８）一般式
（５）記載の抑制剤、および（８）一般式
【化１２】 で表わされる化合物またはその塩を含有してなる上記
（６）記載の抑制剤に関するものである。
（６）記載の抑制剤に関するものである。
【０００５】一般式（１）中、Ｒ1およびＲ4で表される
低級アシルとしては、脂肪族アシルが好ましく、例えば
直鎖または分枝鎖状Ｃ1-5のアルキルカルボニル基
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル）が挙げられる。Ｒ2で表されるハロゲン
原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
るが、特に塩素が好ましい。Ｒ3で表される低級アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチルなどの直鎖または分枝鎖
状Ｃ1-5アルキル基が挙げられる。上記塩としては、薬
理学的に許容し得る無機塩基との塩（例、ナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属塩）、有機塩基との塩
（例、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン
塩）、塩基性アミノ酸との塩（例、リジン塩、アルギニ
ン塩）などが挙げられる。一般式（１）の化合物のう
ち、式（２）
低級アシルとしては、脂肪族アシルが好ましく、例えば
直鎖または分枝鎖状Ｃ1-5のアルキルカルボニル基
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル）が挙げられる。Ｒ2で表されるハロゲン
原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
るが、特に塩素が好ましい。Ｒ3で表される低級アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチルなどの直鎖または分枝鎖
状Ｃ1-5アルキル基が挙げられる。上記塩としては、薬
理学的に許容し得る無機塩基との塩（例、ナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属塩）、有機塩基との塩
（例、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン
塩）、塩基性アミノ酸との塩（例、リジン塩、アルギニ
ン塩）などが挙げられる。一般式（１）の化合物のう
ち、式（２）
【化１３】 で表される化合物は、ＬＬ−Ｚ１６４０−２と称され、
前述のとおり文献記載の公知化合物である。また、次式
（３）
前述のとおり文献記載の公知化合物である。また、次式
（３）
【化１４】 で表される化合物はラディシコール（またはモノルデ
ン）と称され、前述のとおりやはり文献記載の公知化合
物である。一般式（１）の化合物またはその塩は、後述
の実施例でも示されるとおり、顕著なＩＬ−１産生抑制
作用を示す。一般式（１）の化合物またはその塩はＩＬ
−１のいずれのサブタイプ（α、β）の産生も抑制す
る。従って、ＩＬ−１の過剰産生に伴う疾病、たとえば
慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、敗血症、炎症性腸疾患、
インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、乾鮮、喘息、アル
コール性肝炎やＩＬ−１依存性の骨髄性白血病などの予
防や治療に用い得る。また、炎症やアレルギー、感染症
などによる発熱に対する解熱剤としても用いうる。さら
に移植の拒絶反応においてもＩＬ−１が重要な働きをし
ていることが知られていることから、臓器移植の際の免
疫抑制剤としても用いられる。また、一般式（１）の化
合物またはその塩は、ＩＬ−１産生機構の解明などの研
究用試薬としても有用である。
ン）と称され、前述のとおりやはり文献記載の公知化合
物である。一般式（１）の化合物またはその塩は、後述
の実施例でも示されるとおり、顕著なＩＬ−１産生抑制
作用を示す。一般式（１）の化合物またはその塩はＩＬ
−１のいずれのサブタイプ（α、β）の産生も抑制す
る。従って、ＩＬ−１の過剰産生に伴う疾病、たとえば
慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、敗血症、炎症性腸疾患、
インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、乾鮮、喘息、アル
コール性肝炎やＩＬ−１依存性の骨髄性白血病などの予
防や治療に用い得る。また、炎症やアレルギー、感染症
などによる発熱に対する解熱剤としても用いうる。さら
に移植の拒絶反応においてもＩＬ−１が重要な働きをし
ていることが知られていることから、臓器移植の際の免
疫抑制剤としても用いられる。また、一般式（１）の化
合物またはその塩は、ＩＬ−１産生機構の解明などの研
究用試薬としても有用である。
【０００６】一般式（１）の化合物は低毒性であるので
安全に使用することができる。本発明のＩＬ−１産生抑
制剤は上記疾病等の予防治療に用いられるが、その対象
動物としては温血哺乳動物が挙げられ、その例として
は、マウス、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサ
ギ、ヒトなどが挙げられる。該投与は非経口的あるいは
経口的のいずれの方法も実施し得る。非経口的には例え
ば注射剤、座剤などによる投与が、また経口的には錠
剤、カプセル剤などによる投与が挙げられる。投用量
は、その投用方法や治療目的などを考慮して適宜に選択
されるが、要は正常な状態でのＩＬ−１量にくらべて、
その量が高い対象に対し、正常値に復するように投与す
ればよい。例えば、ヒトの場合、正常者の血漿中のＩＬ
−１βの平均値が約４５pg/mlであるのに対し、慢性関
節リウマチ患者の血漿中ＩＬ−１β量は約９８pg／mlと
２倍以上の過剰産生が認められており（ランセント（Ｌ
ａｎｃｅｎｔ）II，７０６頁，１９８８年）、このよう
な正常値を目標に投与することができる。具体的に、例
えば注射投与して用いる場合には、一般式（１）の化合
物またはその薬理学的に許容し得る塩を１日当り約０．
０２μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ程度を、経口投与として
用いる場合には１日当たり約５μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ
／ｋｇ程度を投与するのが好ましい。本発明のＩＬ−１
産生抑制剤は、投与対象や対象疾病などを考慮して適宜
の製剤として利用される。本製剤を非経口液剤として調
製する場合は、一般式（１）の化合物またはその薬理学
的に許容し得る塩を水性溶剤（例、蒸留水）、水溶液溶
剤（例、生理食塩水、リンゲル液）、油性溶剤（例、ゴ
マ油、オリーブ油）等の溶剤、または所望により溶解補
助剤（例、サリチル酸ナトリウム）、緩衝液（例、クエ
ン酸ナトリウム、グリセリン）、等張化剤（例、ブドウ
糖、転化糖）、安定剤（例：ヒト血清アルブミン、ポリ
エチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコー
ル、フェノール）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウ
ム、塩酸プロカイン）等の添加剤と共に用いられる。該
水溶液におけるpＨは、約３〜８に、さらに好ましくは
約５〜７に調整される。本pＨ調整剤としては、例えば
希酸（例、希塩酸）や希アルカリ（例、希水酸化ナトリ
ウム、希炭酸水素ナトリウム）などが挙げられる。本発
明の製剤を注射剤として調製する場合、その担体とし
て、例えば、蒸留水、ヒト血清アルブミン含有生理食塩
水などが挙げられる。坐剤として調製する場合、その担
体として、例えば、飽和トリグリセライド、水素添加ト
リグリセライド、ゼラチン、グリセリン、ラウリル硫酸
ナトリウムなどの油性基剤、ポリエチレングリコール油
性基剤、白ろうなどが挙げられる。
安全に使用することができる。本発明のＩＬ−１産生抑
制剤は上記疾病等の予防治療に用いられるが、その対象
動物としては温血哺乳動物が挙げられ、その例として
は、マウス、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサ
ギ、ヒトなどが挙げられる。該投与は非経口的あるいは
経口的のいずれの方法も実施し得る。非経口的には例え
ば注射剤、座剤などによる投与が、また経口的には錠
剤、カプセル剤などによる投与が挙げられる。投用量
は、その投用方法や治療目的などを考慮して適宜に選択
されるが、要は正常な状態でのＩＬ−１量にくらべて、
その量が高い対象に対し、正常値に復するように投与す
ればよい。例えば、ヒトの場合、正常者の血漿中のＩＬ
−１βの平均値が約４５pg/mlであるのに対し、慢性関
節リウマチ患者の血漿中ＩＬ−１β量は約９８pg／mlと
２倍以上の過剰産生が認められており（ランセント（Ｌ
ａｎｃｅｎｔ）II，７０６頁，１９８８年）、このよう
な正常値を目標に投与することができる。具体的に、例
えば注射投与して用いる場合には、一般式（１）の化合
物またはその薬理学的に許容し得る塩を１日当り約０．
０２μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ程度を、経口投与として
用いる場合には１日当たり約５μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ
／ｋｇ程度を投与するのが好ましい。本発明のＩＬ−１
産生抑制剤は、投与対象や対象疾病などを考慮して適宜
の製剤として利用される。本製剤を非経口液剤として調
製する場合は、一般式（１）の化合物またはその薬理学
的に許容し得る塩を水性溶剤（例、蒸留水）、水溶液溶
剤（例、生理食塩水、リンゲル液）、油性溶剤（例、ゴ
マ油、オリーブ油）等の溶剤、または所望により溶解補
助剤（例、サリチル酸ナトリウム）、緩衝液（例、クエ
ン酸ナトリウム、グリセリン）、等張化剤（例、ブドウ
糖、転化糖）、安定剤（例：ヒト血清アルブミン、ポリ
エチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコー
ル、フェノール）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウ
ム、塩酸プロカイン）等の添加剤と共に用いられる。該
水溶液におけるpＨは、約３〜８に、さらに好ましくは
約５〜７に調整される。本pＨ調整剤としては、例えば
希酸（例、希塩酸）や希アルカリ（例、希水酸化ナトリ
ウム、希炭酸水素ナトリウム）などが挙げられる。本発
明の製剤を注射剤として調製する場合、その担体とし
て、例えば、蒸留水、ヒト血清アルブミン含有生理食塩
水などが挙げられる。坐剤として調製する場合、その担
体として、例えば、飽和トリグリセライド、水素添加ト
リグリセライド、ゼラチン、グリセリン、ラウリル硫酸
ナトリウムなどの油性基剤、ポリエチレングリコール油
性基剤、白ろうなどが挙げられる。
【０００７】経口剤として調製する場合その担体として
は、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物
質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤；液状製剤における溶解補助剤、懸濁化剤、
乳化剤、安定剤、粘稠剤などとして配合される。また必
要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの
製剤添加物を用いることもできる。賦形剤としては、例
えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セ
ルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ
る。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ
−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤としては、
例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウムなどが挙げられる。溶解補助剤としては、例え
ばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ
−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリ
スアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミ
ン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げら
れる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノ
ールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノ
プロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界
面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
などの親水性高分子などが挙げられる。粘稠剤として
は、アラビアゴム、トラガント、ＣＭＣナトリウム、メ
チルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸塩などが
挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香
酸エステル類、安息香酸エステル類、デヒドロ酢酸、ソ
ルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば
亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。上記のよ
うな、本発明の製剤を製造するにあたっては、この技術
分野の常套手段を採用すればよい。本発明の製剤を投与
するに際しては、１日１回投与でもよいし、間歇的に例
えば１週間に１回程度投与する方法も挙げられる。ま
た、徐放性剤に成形して投与してもよい。該徐放性剤と
しては、マイクロカプセル、埋め込み剤などが挙げられ
る。特に、徐放剤に成形したものを、皮下に埋め込むこ
とにより、長時間にわたり主薬の効果を発揮せしめるよ
うにするのが好ましい。
は、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物
質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤；液状製剤における溶解補助剤、懸濁化剤、
乳化剤、安定剤、粘稠剤などとして配合される。また必
要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの
製剤添加物を用いることもできる。賦形剤としては、例
えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セ
ルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ
る。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ
−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤としては、
例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウムなどが挙げられる。溶解補助剤としては、例え
ばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ
−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリ
スアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミ
ン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げら
れる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノ
ールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノ
プロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界
面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
などの親水性高分子などが挙げられる。粘稠剤として
は、アラビアゴム、トラガント、ＣＭＣナトリウム、メ
チルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸塩などが
挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香
酸エステル類、安息香酸エステル類、デヒドロ酢酸、ソ
ルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば
亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。上記のよ
うな、本発明の製剤を製造するにあたっては、この技術
分野の常套手段を採用すればよい。本発明の製剤を投与
するに際しては、１日１回投与でもよいし、間歇的に例
えば１週間に１回程度投与する方法も挙げられる。ま
た、徐放性剤に成形して投与してもよい。該徐放性剤と
しては、マイクロカプセル、埋め込み剤などが挙げられ
る。特に、徐放剤に成形したものを、皮下に埋め込むこ
とにより、長時間にわたり主薬の効果を発揮せしめるよ
うにするのが好ましい。
【０００８】
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説
明するが、これによって本発明が限定されるものではな
い。 実施例１．ヒト単球由来、ＴＨＰ−１細胞におけるＩＬ
−１産生抑制 ヒト単球由来細胞株、ＴＨＰ−１〔インターナショナル
ジャーナル キヤンサー（International Jounal Can
cer）第２６巻１７１頁（１９８０）〕を１０％ＦＣＳ
（ウシ胎仔血清）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地で培養
した。５×１０5／ｍｌとなるようにＴＨＰ−１細胞を
播種し、リポ多糖（ＬＰＳ）（終濃度１００μｇ／ｍ
ｌ）を加え、ＩＬ−１産生を刺激すると同時にラディシ
コールまたはＬＬ−Ｚ１６４０−２を加え、８時間、３
７℃で５％ＣＯ2存在下で培養した。Endresらの方法
〔クリニカル イムノロジー アンド イムノパソロジ
ー（Clinical Immunology and Immunopathology）第４
９巻４２４頁（１９８８）〕によって、ＩＬ−１を抽出
しＩＬ−１αおよびＩＬ−１βの産生量を市販のＥＩＡ
キット（ＣＡＹＭＡＮ社）を用いて求めた。表１に示す
ように、ラディシコールおよびＬＬ−Ｚ１６４０−２は
ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βの産生を抑制した。
明するが、これによって本発明が限定されるものではな
い。 実施例１．ヒト単球由来、ＴＨＰ−１細胞におけるＩＬ
−１産生抑制 ヒト単球由来細胞株、ＴＨＰ−１〔インターナショナル
ジャーナル キヤンサー（International Jounal Can
cer）第２６巻１７１頁（１９８０）〕を１０％ＦＣＳ
（ウシ胎仔血清）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地で培養
した。５×１０5／ｍｌとなるようにＴＨＰ−１細胞を
播種し、リポ多糖（ＬＰＳ）（終濃度１００μｇ／ｍ
ｌ）を加え、ＩＬ−１産生を刺激すると同時にラディシ
コールまたはＬＬ−Ｚ１６４０−２を加え、８時間、３
７℃で５％ＣＯ2存在下で培養した。Endresらの方法
〔クリニカル イムノロジー アンド イムノパソロジ
ー（Clinical Immunology and Immunopathology）第４
９巻４２４頁（１９８８）〕によって、ＩＬ−１を抽出
しＩＬ−１αおよびＩＬ−１βの産生量を市販のＥＩＡ
キット（ＣＡＹＭＡＮ社）を用いて求めた。表１に示す
ように、ラディシコールおよびＬＬ−Ｚ１６４０−２は
ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βの産生を抑制した。
【０００９】実施例２．マウス腹腔細胞に対するＩＬ−
１産生抑制効果 Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウス（日本チャールズリバー）に２．５
％グリコーゲン含有リン酸生理食塩緩衝液（ＰＢＳ）
（０．５ｍｌ）を腹腔内投与して３日後にＲＰＭＩ−１
６４０培地を注入し、腹腔細胞を採取した。本腹腔細胞
は４０−６０％のマクロファージが含まれていることが
報告されている〔熊谷ら、医学のあゆみ第１１０巻、６
１１頁（１９７９）〕。こうして得た細胞を３×１０5
細胞／ｍｌとなるように播種し、ＬＰＳ（終濃度 １０
μｇ／ｍｌ）を加え、ＩＬ−１産生を刺激すると同時に
ラディシコールまたはＬＬ−Ｚ１６４０−２を加え、３
７℃で５％ＣＯ2存在下で培養した。実施例１と同様の
方法でＩＬ−１αを抽出し、市販のＥＩＡキット（Genz
yme社）を用いてマウス腹腔細胞のＩＬ−１α産生量を
求めた。〔表１〕に示すように、ラディシコールおよび
ＬＬ−Ｚ１６４０−２はＩＬ−１αの産生を抑制した。
１産生抑制効果 Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウス（日本チャールズリバー）に２．５
％グリコーゲン含有リン酸生理食塩緩衝液（ＰＢＳ）
（０．５ｍｌ）を腹腔内投与して３日後にＲＰＭＩ−１
６４０培地を注入し、腹腔細胞を採取した。本腹腔細胞
は４０−６０％のマクロファージが含まれていることが
報告されている〔熊谷ら、医学のあゆみ第１１０巻、６
１１頁（１９７９）〕。こうして得た細胞を３×１０5
細胞／ｍｌとなるように播種し、ＬＰＳ（終濃度 １０
μｇ／ｍｌ）を加え、ＩＬ−１産生を刺激すると同時に
ラディシコールまたはＬＬ−Ｚ１６４０−２を加え、３
７℃で５％ＣＯ2存在下で培養した。実施例１と同様の
方法でＩＬ−１αを抽出し、市販のＥＩＡキット（Genz
yme社）を用いてマウス腹腔細胞のＩＬ−１α産生量を
求めた。〔表１〕に示すように、ラディシコールおよび
ＬＬ−Ｚ１６４０−２はＩＬ−１αの産生を抑制した。
【表１】
【００１０】実施例３．ＴＨＰ−１細胞に対するＩＬ−
１β転写の抑制 ＴＨＰ−１細胞にリポ多糖（ＬＰＳ）（終濃度 １００
μｇ／ｍｌ）を添加すると同時にラディシコールまたは
ＬＬ−Ｚ１６４０−２を終濃度が５００ｎｇ／ｍｌとな
るように添加した。また、薬剤無処理および溶媒に用い
たメタノールを添加したものをコントロールとして用い
た。３時間培養後の細胞をＰＢＳで２度洗浄し、ＲＮＡ
調製に用いた。ＲＮＡの抽出はＲＮＡ抽出キット（ファ
ルマシア社）を用いた。得られた全ＲＮＡ（１０μｇ）
を用い、Maniatisらの方法（モレキュラー クローニン
グ（Molecular cloning）；実験手引書）に従い、電気
泳動を行い、泳動終了後にナイロンフィルター（ハイボ
ンド−Ｎ、アマシャム社）にトランスファーした。フィ
ルターを８０℃、２時間加熱することによりＲＮＡを固
定した。ヒトＩＬ−１βｃＤＮＡあるいはヒトβアクチ
ンｃＤＮＡをＲＴＧ ＤＮＡラベリングキット（ファル
マシア社）を用いて放射線標識したものをプローブとし
て用い、上述のフィルターを用いてハイブリダイゼーシ
ョンを行った〔Maniatisら、モレキュラー バイオロジ
ー（Molecular cloning)；実験手引書（A Laboratory M
anual)〕。ハイブリダイゼーションの解析はバイオイメ
ージアナライザーＢＡＳ２０００（富士写真フィルム株
式会社）を用い、β−アクチンｍＲＮＡを内部標準とし
て補正したＩＬ−１βｍＲＮＡの相対比を求めた。〔表
２〕に示すように、これらの化合物は転写レベルでＩＬ
−１βの産生を抑制していることが明らかになった。
１β転写の抑制 ＴＨＰ−１細胞にリポ多糖（ＬＰＳ）（終濃度 １００
μｇ／ｍｌ）を添加すると同時にラディシコールまたは
ＬＬ−Ｚ１６４０−２を終濃度が５００ｎｇ／ｍｌとな
るように添加した。また、薬剤無処理および溶媒に用い
たメタノールを添加したものをコントロールとして用い
た。３時間培養後の細胞をＰＢＳで２度洗浄し、ＲＮＡ
調製に用いた。ＲＮＡの抽出はＲＮＡ抽出キット（ファ
ルマシア社）を用いた。得られた全ＲＮＡ（１０μｇ）
を用い、Maniatisらの方法（モレキュラー クローニン
グ（Molecular cloning）；実験手引書）に従い、電気
泳動を行い、泳動終了後にナイロンフィルター（ハイボ
ンド−Ｎ、アマシャム社）にトランスファーした。フィ
ルターを８０℃、２時間加熱することによりＲＮＡを固
定した。ヒトＩＬ−１βｃＤＮＡあるいはヒトβアクチ
ンｃＤＮＡをＲＴＧ ＤＮＡラベリングキット（ファル
マシア社）を用いて放射線標識したものをプローブとし
て用い、上述のフィルターを用いてハイブリダイゼーシ
ョンを行った〔Maniatisら、モレキュラー バイオロジ
ー（Molecular cloning)；実験手引書（A Laboratory M
anual)〕。ハイブリダイゼーションの解析はバイオイメ
ージアナライザーＢＡＳ２０００（富士写真フィルム株
式会社）を用い、β−アクチンｍＲＮＡを内部標準とし
て補正したＩＬ−１βｍＲＮＡの相対比を求めた。〔表
２〕に示すように、これらの化合物は転写レベルでＩＬ
−１βの産生を抑制していることが明らかになった。
【表２】
【００１１】実施例４．ラットに対する解熱効果 ＳＤラット（７週令雄性Ｊcl：１群６匹使用）にＬＰＳ
（シグマ社；生理食塩水溶液）１．２５μｇ／ｋｇを静
脈内投与し、投与後３時間から６時間まで１時間間隔で
直腸温度を測定した。ＬＬ−Ｚ１６４０−２（５％アラ
ビアゴム溶液に懸濁）はＬＰＳ投与１時間前に経口投与
を行った。薬物の効果は非治療対照群から検体投与群の
体温の差を指標にし、有意差検定（Dunnett's test）を
行い評価した。その結果ＬＬ−Ｚ１６４０−２の１２．
５ｍｇ／ｋｇ，経口投与時はＬＰＳによる発熱体温に対
して明瞭な解熱効果を示さなかったが、５０ｍｇ／ｋ
ｇ，経口投与時ではＬＰＳ投与後５時間および６時間後
の発熱体温を有意に下げた〔表３〕。
（シグマ社；生理食塩水溶液）１．２５μｇ／ｋｇを静
脈内投与し、投与後３時間から６時間まで１時間間隔で
直腸温度を測定した。ＬＬ−Ｚ１６４０−２（５％アラ
ビアゴム溶液に懸濁）はＬＰＳ投与１時間前に経口投与
を行った。薬物の効果は非治療対照群から検体投与群の
体温の差を指標にし、有意差検定（Dunnett's test）を
行い評価した。その結果ＬＬ−Ｚ１６４０−２の１２．
５ｍｇ／ｋｇ，経口投与時はＬＰＳによる発熱体温に対
して明瞭な解熱効果を示さなかったが、５０ｍｇ／ｋ
ｇ，経口投与時ではＬＰＳ投与後５時間および６時間後
の発熱体温を有意に下げた〔表３〕。
【表３】
【００１２】実施例５．マウス腹腔細胞に対するＩＬ−
１β産生抑制効果 実施例２と同様に調製したマウス腹腔細胞を３×１０5
細胞/ｍｌとなるように播種し、ＬＰＳ（終濃度 １０μ
ｇ/ｍｌ）を加えてＩＬ−１産生を刺激すると同時にＬ
Ｌ−Ｚ１６４０−２を加え、５％ＣＯ2存在下３７℃で
培養した。実施例１と同様の方法でＩＬ−１βを抽出
し、市販のＥＩＡキット（PreSeptive社）を用いてマウ
ス腹腔細胞のＩＬ−１β産生量を求めた。その結果、Ｌ
Ｌ−Ｚ１６４０−２はＩＬ−１β産生を抑制し、そのＩ
Ｃ50は２５０ｎＭであった。
１β産生抑制効果 実施例２と同様に調製したマウス腹腔細胞を３×１０5
細胞/ｍｌとなるように播種し、ＬＰＳ（終濃度 １０μ
ｇ/ｍｌ）を加えてＩＬ−１産生を刺激すると同時にＬ
Ｌ−Ｚ１６４０−２を加え、５％ＣＯ2存在下３７℃で
培養した。実施例１と同様の方法でＩＬ−１βを抽出
し、市販のＥＩＡキット（PreSeptive社）を用いてマウ
ス腹腔細胞のＩＬ−１β産生量を求めた。その結果、Ｌ
Ｌ−Ｚ１６４０−２はＩＬ−１β産生を抑制し、そのＩ
Ｃ50は２５０ｎＭであった。
【００１３】製剤例１ 下記に示す処方の全成分を均一に混和し、ゼラチンカプ
セルに充填し、カプセル１個当たり３０ｍｇのＬＬ−Ｚ
１６４０−２を含有するカプセル剤を製造する。 ＬＬ−Ｚ１６４０−２ ３０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ
セルに充填し、カプセル１個当たり３０ｍｇのＬＬ−Ｚ
１６４０−２を含有するカプセル剤を製造する。 ＬＬ−Ｚ１６４０−２ ３０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ
【００１４】製剤例２ ラディシコールとステアリン酸マグネシウムを可溶性デ
ンプンの水溶液で顆粒化し、乾燥後、乳糖及びコーンス
ターチと混和し、混合物を圧縮成型し、錠剤１個当たり
３０ｍｇのラディシコールを含有する錠剤を製造する。 ラディシコール ３０ｍｇ 乳糖 ６５ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇ 可溶性デンプン ３５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ １錠 １８０ｍｇ
ンプンの水溶液で顆粒化し、乾燥後、乳糖及びコーンス
ターチと混和し、混合物を圧縮成型し、錠剤１個当たり
３０ｍｇのラディシコールを含有する錠剤を製造する。 ラディシコール ３０ｍｇ 乳糖 ６５ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇ 可溶性デンプン ３５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ １錠 １８０ｍｇ
【００１５】製剤例３ ＬＬ−Ｚ１６４０−２を３０％(ｗ/ｖ)ポリエチレング
リコール４００を含む生理食塩水に溶解してＬＬ−Ｚ１
６４０−２の０.０５％溶液を調製し、滅菌濾過後バイ
アルに３０ｍｌずつ分注し、バイアル１個当たり１５ｍ
ｇのＬＬ−Ｚ１６４０−２を含有する注射剤を製造す
る。
リコール４００を含む生理食塩水に溶解してＬＬ−Ｚ１
６４０−２の０.０５％溶液を調製し、滅菌濾過後バイ
アルに３０ｍｌずつ分注し、バイアル１個当たり１５ｍ
ｇのＬＬ−Ｚ１６４０−２を含有する注射剤を製造す
る。
【００１６】製剤例４ ＬＬ−Ｚ１６４０−２とカルボキシメチルセルロースナ
トリウムを乳鉢中で均一に混和し、サッカリンナトリウ
ムを精製水に溶かした液を少しずつ加えてよくかき混ぜ
る。安息香酸ナトリウム１０％水溶液１ｍｌを加え、精
製水で全量を１００ｍｌとし、１００ｍｌあたり３００
ｍｇのＬＬ−Ｚ１６４０−２を含有する懸濁剤を製造す
る。 ＬＬ−Ｚ１６４０−２ ０．３ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ２．０ｇ サッカリンナトリウム ０．０４ｇ 安息香酸ナトリウム ０．１ｇ 全量 １００ｍｌ
トリウムを乳鉢中で均一に混和し、サッカリンナトリウ
ムを精製水に溶かした液を少しずつ加えてよくかき混ぜ
る。安息香酸ナトリウム１０％水溶液１ｍｌを加え、精
製水で全量を１００ｍｌとし、１００ｍｌあたり３００
ｍｇのＬＬ−Ｚ１６４０−２を含有する懸濁剤を製造す
る。 ＬＬ−Ｚ１６４０−２ ０．３ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ２．０ｇ サッカリンナトリウム ０．０４ｇ 安息香酸ナトリウム ０．１ｇ 全量 １００ｍｌ
【００１７】
【発明の効果】一般式（１）で表される化合物またはそ
の塩、たとえばＬＬ−Ｚ１６４０−２やラディシコール
はＩＬ−１産生抑制作用を有するので、炎症や発熱など
のＩＬ−１産生過剰を原因とする疾病やＩＬ−１依存性
腫瘍を治療および予防する薬剤あるいは臓器移植の際の
免疫抑制剤として使用可能である。
の塩、たとえばＬＬ−Ｚ１６４０−２やラディシコール
はＩＬ−１産生抑制作用を有するので、炎症や発熱など
のＩＬ−１産生過剰を原因とする疾病やＩＬ−１依存性
腫瘍を治療および予防する薬剤あるいは臓器移植の際の
免疫抑制剤として使用可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 493/04 １１１
Claims (8)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキルまたは低級アシ
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を 【化２】 それぞれ示す。）で表される化合物またはその塩を含有
してなるインターロイキン−１産生抑制剤。 - 【請求項２】Ｒ1がメチルである請求項１記載の抑制
剤。 - 【請求項３】Ｒ2が塩素原子である請求項１記載の抑制
剤。 - 【請求項４】Ｒ3がメチルである請求項１記載の抑制
剤。 - 【請求項５】一般式 【化３】 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキルまたは低級アシ
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を
それぞれ示す。）で表わされる化合物またはその塩を含
有してなる請求項１記載の抑制剤。 - 【請求項６】一般式 【化４】 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキルまたは低級アシ
ル基を、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ3は低
級アルキル基を、Ｒ4は水素原子または低級アシル基を
それぞれ示す。）で表わされる化合物またはその塩を含
有してなる請求項１記載の抑制剤。 - 【請求項７】一般式 【化５】 で表わされる化合物またはその塩を含有してなる請求項
５記載の抑制剤。 - 【請求項８】一般式 【化６】 で表わされる化合物またはその塩を含有してなる請求項
６記載の抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6204054A JPH0840893A (ja) | 1993-08-31 | 1994-08-30 | インターロイキン−１産生抑制剤 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21559993 | 1993-08-31 | ||
| JP5-215599 | 1994-05-26 | ||
| JP6-112649 | 1994-05-26 | ||
| JP11264994 | 1994-05-26 | ||
| JP6204054A JPH0840893A (ja) | 1993-08-31 | 1994-08-30 | インターロイキン−１産生抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0840893A true JPH0840893A (ja) | 1996-02-13 |
Family
ID=27312308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6204054A Withdrawn JPH0840893A (ja) | 1993-08-31 | 1994-08-30 | インターロイキン−１産生抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0840893A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998018780A1 (fr) * | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de radicicol |
| WO2002048136A1 (fr) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Inhibiteurs de la proliferation des keratinocytes |
| JP2005519954A (ja) * | 2002-03-08 | 2005-07-07 | エーザイ株式会社 | 医薬として有用な大環状化合物 |
| WO2009058908A2 (en) | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Methods for prognosing the ability of a zearalenone analog compound to treat cancer |
| US7601852B2 (en) | 2006-05-11 | 2009-10-13 | Kosan Biosciences Incorporated | Macrocyclic kinase inhibitors |
| US7915306B2 (en) | 2002-03-08 | 2011-03-29 | Eisai Co., Ltd. | Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals |
| US8609640B2 (en) | 2007-07-25 | 2013-12-17 | Eisai, Inc. | Multikinase inhibitors for use in the treatment of cancer |
-
1994
- 1994-08-30 JP JP6204054A patent/JPH0840893A/ja not_active Withdrawn
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6239168B1 (en) | 1996-10-25 | 2001-05-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Radicicol derivatives |
| US6316491B1 (en) | 1996-10-25 | 2001-11-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Radicicol derivatives |
| US6635662B2 (en) | 1996-10-25 | 2003-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Radicicol derivatives |
| WO1998018780A1 (fr) * | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de radicicol |
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| JP2012193183A (ja) * | 2002-03-08 | 2012-10-11 | Eisai R & D Management Co Ltd | 医薬として有用な大環状化合物 |
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| JP2008297317A (ja) * | 2002-03-08 | 2008-12-11 | Eisai R & D Management Co Ltd | 医薬として有用な大環状化合物 |
| US8329742B2 (en) | 2002-03-08 | 2012-12-11 | Eisai Co., Ltd. | Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals |
| US7799827B2 (en) | 2002-03-08 | 2010-09-21 | Eisai Co., Ltd. | Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals |
| US7915306B2 (en) | 2002-03-08 | 2011-03-29 | Eisai Co., Ltd. | Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals |
| EP2308861A1 (en) | 2002-03-08 | 2011-04-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals |
| US7601852B2 (en) | 2006-05-11 | 2009-10-13 | Kosan Biosciences Incorporated | Macrocyclic kinase inhibitors |
| US8609640B2 (en) | 2007-07-25 | 2013-12-17 | Eisai, Inc. | Multikinase inhibitors for use in the treatment of cancer |
| US11160783B2 (en) | 2007-07-25 | 2021-11-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Multikinase inhibitors for use in the treatment of cancer |
| EP2453234A2 (en) | 2007-10-29 | 2012-05-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods for prognosing the ability of a zearalenone analog compound to treat cancer |
| WO2009058908A2 (en) | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Methods for prognosing the ability of a zearalenone analog compound to treat cancer |
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