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WO1995011241A1 - Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents

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Publication number
WO1995011241A1
WO1995011241A1 PCT/FR1994/001210 FR9401210W WO9511241A1 WO 1995011241 A1 WO1995011241 A1 WO 1995011241A1 FR 9401210 W FR9401210 W FR 9401210W WO 9511241 A1 WO9511241 A1 WO 9511241A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
radical
alkyl
radicals
atoms
Prior art date
Application number
PCT/FR1994/001210
Other languages
English (en)
Inventor
Hervé Bouchard
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commerçon
Jean-Pierre Pulicani
Martine Zucco
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority to AU79969/94A priority Critical patent/AU7996994A/en
Publication of WO1995011241A1 publication Critical patent/WO1995011241A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new taxoids of general formula
  • one of the symbols Rj or R2 represents a hydrogen atom and the other represents a hydroxy radical
  • R3 represents a hydrogen atom or a radical of general formula:
  • Ar represents an aryl radical
  • R4 represents a benzoyl radical or an R5-O-CO radical in which R5 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, phenyl or heterocyclyl radical, and
  • R represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, substituted aryl or heterocyclyl radical.
  • the present invention relates to the products of general formula (I) in which R1 and R2 being defined as above, R3 represents a hydrogen atom or tin radical of general formula (II) in which:
  • Ar represents a phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms and alkyl, aryl, aralkyl or alkoxy radicals, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxy alkyl, mercapto, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl, cyano and trifluoromethyl, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms and the aryl radicals are the phenyl or - or ⁇ -naphthyl radicals, or an aromatic heterocyclic radical having 5 members and containing one
  • R4 represents a benzoyl radical or an R5-O-CO- radical in which R5 represents:
  • alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms and hydroxy, alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 with 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6
  • alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 11 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino of which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalken
  • radicals alkyl and the alkyl groups 1 of the other radicals 1 of the radicals 1 of the other radicals 1 carbon and the aryl radicals are the phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radicals - or a saturated or unsaturated heterocyclyl radical having from 4 to 6 members
  • R3 represents a radical of general formula (II) in which Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a fluorine atom or chlorine or by an alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (dimethylamino), acylamino, alkoxycarbonylamino or trifluoromethyl radical or a thienyl-2 or -3 or furyl-2 or -3 radical
  • R4 represents a benzoyl radical or a radical R5-O-CO- for which R5 represents a t.butyl radical and Rg represents a phenyl radical substituted by a halogen atom (fluorine, chlorine) or a thienyl-2 or -3 or furyl-2 radical or - 3.
  • R represents a hydrogen atom or an acetyl or alkoxyacetyl radical such as methoxyacetyl and Rj, R2, R3 and Rg are defined as above.
  • the reduction of the R-O- group is carried out electrochemically according to the following reaction:
  • the electrolytic reduction from a product of general formula (III) is carried out in an electrolyzer containing a catholyte consisting of a support electrolyte containing magnesium, calcium, ⁇ cerium, strontium or lithium or possibly, when R represents a radical acetyl or alkoxyacetyl, ammonium ions (NH4 + ) and a solvent or a mixture of solvents or a hydro-organic mixture in which the product of general formula (III) is dissolved at a concentration between 0, 1 g / 1 and the saturation of the solution.
  • a catholyte consisting of a support electrolyte containing magnesium, calcium, ⁇ cerium, strontium or lithium or possibly, when R represents a radical acetyl or alkoxyacetyl, ammonium ions (NH4 + ) and a solvent or a mixture of solvents or a hydro-organic mixture in which the product of general formula (III) is dissolved at a concentration between 0, 1 g /
  • the product of general formula (I) for which R represents a hydroxy radical and R2 represents a hydrogen atom depending on the nature of the electrolyte and the acidity of the medium.
  • R represents a hydroxy radical
  • R2 represents a hydrogen atom depending on the nature of the electrolyte and the acidity of the medium.
  • epimerization is not observed when the electrolytic reduction is carried out in the presence of ammonium ions, the anode compartment containing a protonic acid.
  • the reduction is carried out in a diaphragm electrolyser.
  • the electrolytic reduction is carried out in an electrolyser comprising a cathode, a cathode compartment, a separating diaphragm, an anode compartment and an anode the characteristics of which are as follows: a) the cathode consists of an electrically conductive material on which the reduction takes place at a potential greater than that of the reduction of the solvent or of one of the constituents of the support electrolyte, or at a potential such as reduction of the solvent or of one of the constituents of the support electrolyte is not large enough to hinder the reduction of the product, b) the cathode compartment contains the catholyte which consists of a solution of the product of general formula (III) in an organic or hydroorganic medium and an electrolyte containing magnesium, calcium, ⁇ cerium, strontium or lithium or possibly ammonium (NH4 + ).
  • the pH can be kept slightly alkaline, that is to say preferably between 7 and 9, by addition of ammonia
  • the separating diaphragm consists of a porous material such as a plate, a sleeve or a candle of sintered glass or porcelain or by an ion exchange membrane, preferably a cation exchange membrane
  • the anode compartment contains either the anolyte consisting of preferably by the same solvent or mixture of solvents and the same support electrolyte as that used in the cathode compartment, or else an acid diluted in the same solvent or mixture of solvents as that contained in the catholyte
  • the anode is made of an electrically conductive material, the nature of which is not essential for the implementation of the process.
  • the anode consists of a material that conducts electricity that cannot be attacked under the conditions of electrolysis, such as, for example, polished, solid or supported platinum, graphite or vitreous carbon.
  • the cathode consists of a sheet of mercury.
  • the supporting electrolyte consists of a magnesium or calcium salt or optionally ammonium, such as magnesium chloride, calcium chloride, cerium chloride III ) strontium chloride, lithium chloride or ammonium chloride, soluble in solvent or mixture of solvents.
  • the solvents will be chosen from aliphatic alcohols containing 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, isopropanol or t.butanol and the hydro-organic mixture is an alcohol-water mixture.
  • the pH must be compatible with the stability of the substrate and it can be kept slightly alkaline during the electrolysis, that is to say preferably between 7 and 9, by addition of ammonia in aqueous solution or by bubbling ammonia gas when using ammonium chloride.
  • the nature of the diaphragm separating the anolyte from the catholyte is not an essential characteristic of the invention. This is how any diaphragm of known type can be used, constituted by a porous material such as sintered glass, porcelain with or without conductive gel limiting the diffusion of reagents or by ion exchange membranes, preferably cation exchange membranes. .
  • the anolyte contains a dilute acid
  • a cation exchange membrane in order to maintain the pH in the catholyte by migration of H + ions through the membrane during electrolysis.
  • the membranes can be of homogeneous or heterogeneous type and they can optionally be reinforced by a weft.
  • the anode, the cathode and the separating diaphragm are arranged in horizontal parallel planes in the case of a cathode formed by a sheet of mercury.
  • the temperature of the electrolysis bath is generally between 0 and
  • the electrolysis is carried out at controlled potential, this can be fixed approximately between -1.65 and -2.1 volts relative to a reference electrode to the calomel, depending on the nature of the cation of the electrolyte.
  • the theoretical amount of electricity used is 2 Faradays (or 193,000 coulombs) per mole of a product of general formula (III). Practically the amount of electricity used can be 2 to 5 times the theoretical amount, but can also be very much higher.
  • the reaction is followed by the disappearance of the starting product which is determined by thin layer chromatography.
  • the catholyte can be circulated for example under the action of a pump.
  • the circuit can also include ancillary devices such as temperature exchangers or expansion vessels; such an expansion vessel makes it possible in particular to supply the catholyte with a product of general formula (III) and also makes it possible to draw up for the extraction of the products of general formula (I).
  • the anolyte can also be subjected to circulation.
  • the catholyte circuit is similar to that of the anolyte, which makes it possible to balance the pressures on either side of the separating diaphragm.
  • spacers in the anode and cathode compartments. These spacers serve to avoid, on the one hand, the deformations of the ion exchange membrane and, on the other hand, the contacts of this membrane with the electrodes. They also serve to improve the homogeneity of concentration of the catholyte.
  • the speed of circulation of the catholyte in the cathode compartment is usually greater than 10 cm / s, preferably greater than 50 cm / s.
  • the apparent speed of the catholyte (speed in the cathode compartment assumed to be without interlayer) is usually greater than 1 cm / s, preferably greater than 10 cm / s.
  • the cell can consist simply of a container, parallelepiped or cylindrical, made of a material inert with respect to the constituents of the electrolytes.
  • any electrolytic cell comprising an anode and a cathode separated by one or more diaphragms ensuring ionic conductivity can be used, the arrangement of the elements not being essential for the implementation of the process.
  • the products of general formula (I) obtained by implementing the process according to the invention are separated by application of the usual methods.
  • the separation of the products thus obtained can be carried out according to known methods such as chromatography.
  • R3 represents a radical of general formula (II) in which Ar and R4 are defined as above and R represents an alkyl radical, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, substituted aryl or heterocyclyl, can be obtained by esterification of a product of general formula:
  • Gi represents a protecting group for the hydroxy function such as a trialkylsilyl, dialkoylarylsilyl, alooyldiarylsilyl or triarylsilyl radical in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and each aryl part represents preferably a phenyl radical and G2 represents an acetyl or alkoxyacetyl radical such as methoxyacetyl and either R7 represents a hydrogen atom and Rg represents a protective group for the hydroxy function, or else R7 and Rg together form a saturated heterocycle at 5 or 6 links, using an acid of general formula:
  • R5-O-CO-X (VIII) in which R5 is defined as above and X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R5 or -O-CO-O-R5.
  • R7 represents a hydrogen atom
  • Rg preferably represents a methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, ( ⁇ -trimetylsilylethoxy) methyl or tetrahydropyranyl radical.
  • R7 and Rg together form a heterocycle the latter is preferably an optionally mono-substituted or gem-disubstituted oxazolidine ring in position -2.
  • Gi and G2 represent a protecting group for the hydroxy function, these groups are generally different.
  • Gi represents a trialcoylsilyl, dialkoylarylsilyl, alkyldiarylsilyl or triarylsilyl radical in which the alkyl parts contain 1 to 4 carbon atoms and the aryl parts are preferably phenyl radicals and G2 represents an alkoxyacetyl radical such as methoxyacetyl.
  • the esterification of the product of general formula (IN) can be carried out by reacting the acid of general formula (N) preferably in the form of halide, such as chloride, on the product of general formula (IN) previously metallized .
  • the metallation is generally carried out using an alkali metal alkyl such as butyllithium, operating in an inert organic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran at a temperature below -50 ° C and, preferably in the vicinity of - 78 ° C. Esterification is generally carried out by operating at the same temperature in the same solvent.
  • an alkali metal alkyl such as butyllithium
  • an inert organic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran at a temperature below -50 ° C and, preferably in the vicinity of - 78 ° C.
  • Esterification is generally carried out by operating at the same temperature in the same solvent.
  • the replacement of the protective groups Gi and Rg by hydrogen atoms can be carried out by treating the product of general formula (NI) with a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrofluoric acid) or organic acid (formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture while operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or nitriles at a temperature between -10 and 60 ° C.
  • a mineral acid hydroochloric acid, sulfuric acid, hydrofluoric acid
  • organic acid formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid
  • R4 is defined as above, R9 and R o, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and the aryl part preferably represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or R9 represents an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalomethyl radical such as trichloromethyl or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical such as trichloromethyl and Rio represents a hydrogen atom, or else R9 and Rio together with the carbon atom to which they are linked form a ring having 4 to 7 links, G represents a ra silylated dical radical
  • R9 and RQ identical or different, represent an alkyl radical or an aralkyl (benzyl) or aryl (phenyl) radical, or else R9 represents a trihalomethyl radical or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical and RIQ represents an atom of hydrogen, or else R9 and RIQ together form a cycle having from 4 to 7 links, the treatment of a product of general formula (VI) with a mineral or organic acid optionally in an organic solvent such as an alcohol leads to a product of general formula (VII) which is acylated by means of a product of general formula (VIII).
  • the product of general formula (VI) is treated with formic acid at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the acylation of the product of general formula (VII) by means of benzoyl chloride or of a product of general formula (VIII) is carried out in an inert organic solvent chosen from esters such as ethyl acetate , isopropyl acetate or n.butyl acetate and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane in the presence of a mineral base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C.
  • R4 represents a benzoyl radical or an R5-O-CO- radical in which R5 is defined as above
  • R9 represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a substituted phenyl radical by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms and Rio represents a hydrogen atom
  • the replacement of the protective groups by hydrogen atoms is carried out in the presence of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic (acetic acid, formic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons at a temperature between -10 and 60 ° C, preferably between 15 and 30 ° C.
  • the acid can be used in a cata
  • G represents a silylated radical
  • G2 represents an alkoxyacetyl radical
  • R7 and Rg are defined as in point 1) above
  • the protective groups Gi and Rg are replaced by hydrogen atoms first by operating under the acid conditions described in point 1 above, then replaces the protective group G2 with a hydrogen atom by treatment in an alkaline medium under conditions which do not affect the rest of the molecule generally by the action of ammonia in medium hydro-alcoholic at a temperature close to 20 ° C, or by treatment with a zinc halide (bromide, iodide) in an alcohol such as methanol at a temperature close to 20 ° C or in acetonitrile or in dimethylformamide.
  • a zinc halide bromide, iodide
  • the protective group Gi is replaced by treatment in an acid medium in conditions which do not affect the rest of the molecule, for example by means of hydrochloric acid diluted in an alcohol such as ethanol at a similar temperature from 0 ° C, then replaces the protective group G2 by treatment in an alkaline medium or with a zinc halide under the conditions described in point 3) above, then treats the product obtained under the conditions described in point 2-b) ci -above.
  • R'g represents a hydrogen atom or a protecting group for the hydroxy function and R7 represents a hydrogen atom
  • G'i represents a hydrogen atom or a protecting group for the hydroxy function other than a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical
  • G'2 represents a hydrogen atom or an acetyl or alkoxyacetyl radical or a protecting group for the hydroxy function, optionally followed by protection hydroxy functions defined by -OR'g, -OG 'and O-G'2 to obtain the product of general formula (IV).
  • the electrolytic reduction is carried out by operating in an electrolyte consisting of a quaternary ammonium salt soluble in a solvent chosen from alcohols (methanol), nitriles (acetonitrile) or amides (dimethylformamide) or in a hydroorganic medium at a potential controlled between -1.85 and -2.05 volts compared to a saturated calomel reference electrode.
  • a solvent chosen from alcohols (methanol), nitriles (acetonitrile) or amides (dimethylformamide) or in a hydroorganic medium at a potential controlled between -1.85 and -2.05 volts compared to a saturated calomel reference electrode.
  • the protection of the hydroxy functions of the product of general formula (X) defined by -O-G'i and -O-R'g is carried out in the form of silylated ether.
  • the protection of the hydroxy function of the product of general formula (X) defined by -O-G'2 is carried out in the form of an alkoxyacetyl radical.
  • Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands.
  • pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas.
  • the new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer.
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is the intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also comprises the pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or several pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • non-aqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • Therapeutic treatment can be carried out in conjunction with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons ( ⁇ , ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomusine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs such as mercaptopurine and thioguanine , natural products such as vinca alkaloids such as vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, antibiotics such as dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin,
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
  • the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, doses are generally understood between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. .
  • the cell is a 100 cm3 glass vase divided into 2 compartments by a cation exchange membrane
  • the cathode is a sheet of mercury whose useful surface is 4 cm 2
  • the anode is a grid of platinum
  • the reference electrode is a saturated calomel electrode.
  • the solution is deaerated by bubbling argon for 10 minutes, then the cathode potential is set at -1.7 volts relative to the reference electrode at the start of the electrolysis and then at -1.8 volts.
  • the electrolysis is stopped.
  • the residue is taken up in 10 cm3 of ethyl acetate and 10 cm3 of deionized water.
  • the aqueous phase is extracted with 2 times 5 cm3 of acetate ethyl.
  • the organic phase is washed with 10 cm3 of a 0.2 M aqueous phosphate buffer solution at a pH close to 7. After drying and dry concentration of the organic phase at a temperature below 35 ° C, 11.2 is obtained mg of a crude product, the constituents of which are separated by preparative chromatography on a thin layer of silica gel.
  • the crude product is taken up with the minimum of a dichloromethane-methanol mixture (50-50 by volume) then injected onto 2 plates of silica gel (Kieselgel 60 F 254, Merck) 0.25 mm thick. eluting with a dichloromethane-acetonitrile-methanol mixture (85-11-4 by volume).
  • the solution thus obtained is stirred, under an argon atmosphere, at a temperature in the region of 5 ° C for 20 hours then added with 50 cm3 of dichloromethane and made alkaline at a pH in the region of 8 by addition of a saturated aqueous hydrogen carbonate solution. sodium.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then reextracted with 20 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 2 times 5 cm3 of distilled water, dried over sulphate. magnesium, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • a white meringue 0.5 g is obtained which is purified by chromatography on 40 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter [eluent: dichloromethane-methanol (99-1 by volume)] by collecting 10 cm3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • Tert.butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4 epoxy-5 ⁇ , 20 (4-fluoro benzoyloxy) - 2 ⁇ hydroxy-1 methoxyacetoxy-10 ⁇ oxo-9 triethylsilyloxy-7 ⁇ taxene-11 yle-13 ⁇ can be prepared as follows:
  • the solution is stirred for 30 minutes and then 3 cm 3 of a saturated aqueous ammonium chloride solution are added.
  • the reaction medium is brought to a temperature in the region of 20 ° C in 1 hour.
  • the solution obtained is poured into a mixture of 100 cm3 of ethyl acetate and 100 cm3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 2 times 50 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 50 cm3 of distilled water and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Tert.butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 4-phenyl-oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4 dihydroxy- 1,2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxy- acetoxy-10 ⁇ oxo-9 triethylsilyloxy-7 ⁇ taxene-11 yle-13 ⁇
  • the electrolytic reduction of tert.butoxycarbonyl-3 (4-methoxy-phenyl) -2 phenyl-4-oxazolidine is carried out, 3-carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-1 methoxyacetoxy-10 ⁇ oxo-9 triethylsilyloxy-7 ⁇ taxene-11 yl-13 ⁇ in a cell electrolysis with the following characteristics: - the cell is a 250 cm3 glass vase divided into 2 compartments by a cation exchange membrane,
  • the cathode is a sheet of mercury whose useful surface is approximately 28 cm2,
  • the anode is a platinum grid
  • the reference electrode is a saturated calomel electrode.
  • the potential of the cathode is fixed at -2.1 volts relative to the reference electrode and the reaction mixture is maintained under an argon atmosphere. at a temperature in the region of 13 ° C for the duration of the electrolysis.
  • the reaction medium is heated with stirring for 2 hours at a temperature in the region of 80 ° C, then cooled to a temperature of 20 ° C and filtered through sintered glass.
  • the solid separated by filtration is washed with 10 cm 3 of toluene and the combined filtrates are concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the residual solid is purified by chromatography on 75 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2.5 cm in diameter [eluent: dichloromethane-methanol (99-1 by volume)], collecting fractions of 12 cm3.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa then 0.07 kPa) at 40 ° C.
  • Tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxylic-5- (2R, 4S, 5R) acid can be prepared as follows: A solution of 10.0 g of t.butoxycarbonylamino-3-hydroxy-2-phenyl-3-propionate- (2R, 3S) and 0.25 g of pyridinium p.toluenesulfonate in 200 cm3 of toluene is dehydrated by distillation of 20 cm3 of solvent. 6.34 cm3 of dimethylacetal of p.methoxybenzaldehyde are added over 5 minutes to the reaction mixture heated to boiling.
  • Acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ dihydroxy-1,13 epoxy-5 ⁇ , 20 (2-methoxy acetyloxy) -10 ⁇ oxo-9 triethylsilyloxy-7 ⁇ taxene-11 can be prepared as follows:
  • the organic phase is separated by decantation, washed with 2 times 100 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 4.1 g of a beige meringue are obtained which are purified by chromatography on 80 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 3 cm in diameter [eluent: dichloromethane-methanol (99-1 in volumes)].
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ trihydroxy-l, 10 ⁇ , 13 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 oxo-9 triethylsilyloxy-7 ⁇ taxene-11 can be prepared according to the method described by JN. Denis et al., J. Am. Chem. Soc, H £, 5917, (1988).
  • the crude product obtained is dissolved in 100 cm3 of dichloromethane and 100 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
  • the organic phase is separated by decantation and then extracted with 2 times 50 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 50 cm3 of distilled water and then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxyphenyl) -2 phenyl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy- l ⁇ methoxyacetoxy- lO ⁇ ( 4-methoxy benzoyloxy) -2 ⁇ oxo-9 triethylsilyloxy-7 ⁇ taxene-11 yle-13 can be prepared as follows: To a solution of 1.5 g of tert-butoxycarbonyl-3 (4-methoxy ⁇ henyl) -2 phenyl -4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5- (2R, 4S, 5R) acetoxy-4 ⁇ dihydroxy-l ⁇ , 2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 methoxyacetoxy-lO ⁇ oxo-9 triethylsilyloxy-7 ⁇ taxene-11 yle-13 ⁇ in 20 cm3 of tetrahydrofuran maintained under stirring and under an
  • the solution is thus kept stirred for 30 minutes and then 3 cm 3 of a saturated aqueous ammonium chloride solution are added.
  • the reaction mixture is brought to a temperature in the region of 20 ° C in 1 hour.
  • the solution obtained is poured into a mixture of 100 cm3 of ethyl acetate and 100 cm3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 2 times 50 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 50 cm3 of distilled water and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • composition 18 cm3 of physiological saline.
  • the composition is administered by introduction into an infusion of a physiological solution for 1 hour.

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Abstract

Nouveaux taxoïdes de formule générale (I) dans laquelle: un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle: Ar représente un radical aryle et R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- dans lequel R5 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle et R6 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle substitué ou hétérocyclyle, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui contiennent un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical de formule générale (II). Les taxoïdes de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Description

NOUVEAUX TAXOÏDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale
Figure imgf000003_0001
OCORg leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I),
- un des symboles Rj ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000003_0002
OH dans laquelle :
Ar représente un radical aryle, et
R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO dans lequel R5 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, et
- R représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle substitué ou hétérocyclyle.
Plus particulièrement la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri et R2 étant définis comme précédemment, R3 représente un atome d'hydrogène ou tin radical de formule générale (II) dans laquelle :
Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxy alcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou - ou β-naphtyles, ou un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone,
R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- dans lequel R5 représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuel¬ lement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxy alcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 4 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Rg représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxy- alcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoyl¬ amino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles - ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé ayant de 4 à 6 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Rj et R2 étant définis comme précédemment, R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle ou un radical thiényl-2 ou -3 ou furyl-2 ou -3, R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- pour lequel R5 représente un radical t.butyle et Rg représente un radical phényle substitué par un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un radical thiényl-2 ou -3 ou furyl-2 ou -3.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO dans lequel R5 est défini comme précédemment et Rg représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle substitué ou hétérocyclyle présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables. Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale :
Figure imgf000007_0001
OCORg dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoxyacétyle tel que méthoxyacetyle et Rj, R2, R3 et Rg sont définis comme précédemment.
Selon l'invention, la réduction du groupement R-O- est effectuée par voie électrochimique selon la réaction suivante :
Figure imgf000007_0002
OCOR ,
La réduction électrolytique à partir d'un produit de formule générale (III) est réalisée dans un électrolyseur contenant un catholyte constitué d'un électrolyte support contenant des ions magnésium, calcium, cérium πι, strontium ou lithium ou éventuellement, lorsque R représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle, des ions ammonium (NH4+) et d'un solvant ou d'un mélange de solvants ou d'un mélange hydro-organique dans lequel est dissous le produit de formule générale (III) à une concentration comprise entre 0,1 g/1 et la saturation de la solution.
La quantité d'électricité théorique nécessaire pour effectuer la réduction d'un produit de formule générale (III) en produit de formule générale (I ; R = OH et R2 = H) et (I ; Ri = H et R2 = OH) est de 2 faradays (ou 193.000 coulombs) par molécule.
Selon les conditions de mise en oeuvre du procédé électrolytique, il est possible d'obtenir préférentiellement le produit de formule générale (I) pour lequel R représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène selon la nature de l'électrolyte et l'acidité du milieu. Généralement, l'épimérisation n'est pas constatée lorsque la réduction électrolytique est effectuée en présence d'ions ammonium, le compartiment anodique contenant un acide protonique. Préférentiellement, la réduction s'effectue dans un électrolyseur à diaphragme.
Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la réduction électrolytique est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode, un compartiment cathodique, un diaphragme séparateur, un compartiment anodique et une anode dont les caractéristiques sont les suivantes : a) la cathode est constituée d'un matériau conducteur de l'électricité sur lequel la réduction a lieu à un potentiel supérieur à celui de la réduction du solvant ou de l'un des constituants de l'électrolyte support, ou à un potentiel tel que la réduction du solvant ou de l'un des constituants de l'électrolyte support n'est pas suffisamment importante pour gêner la réduction du produit, b) le compartiment cathodique contient le catholyte qui est constitué d'une solution du produit de formule générale (III) dans un milieu organique ou hydroorganique et d'un électrolyte contenant des ions magnésium, calcium, cérium πι, strontium ou lithium ou éventuellement ammonium (NH4+). Lorsque l'on opère en présence d'ions ammonium, le pH peut être maintenu légèrement alcalin, c'est-à-dire compris de préférence entre 7 et 9, par addition d'ammoniaque, c) le diaphragme séparateur est constitué d'un matériau poreux tel qu'une plaque, un manchon ou une bougie de verre fritte ou de porcelaine ou par une membrane échangeuse d'ions, de préférence une membrane échangeuse de cations, d) le compartiment anodique contient ou bien l'anolyte constitué de préférence par le même solvant ou mélange de solvants et le même électrolyte support que celui qui est utilisé dans le compartiment cathodique, ou bien un acide dilué dans le même solvant ou mélange de solvants que celui contenu dans le catholyte, e) l'anode est constituée d'un matériau conducteur de l'électricité dont la nature n'est pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé.
Généralement, l'anode est constituée par un matériau conducteur de l'électricité inattaquable dans les conditions de l'électrolyse, tel que par exemple le platine poli, massif ou sur support conducteur, le graphite ou le carbone vitreux. De préférence, la cathode est constituée par une nappe de mercure. L'électrolyte support est constitué d'un sel de magnésium ou de calcium ou éventuellement d'ammonium, tel que le chlorure de magnésium, le chlorure de calcium, le chlorure de cérium III ) le chlorure de strontium, le chlorure de lithium ou le chlorure d'ammonium, soluble dans le solvant ou le mélange de solvants. Généralement, on utilise des solvants protiques qui solubilisent facilement les produits de formule générale (I) et (III) et qui permettent un isolement facile des produits de formule générale (I ; Ri = OH et R2 = H) et (I ; Ri = H et R2 = OH). De préférence, les solvants seront choisis parmi les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le t.butanol et le mélange hydro-organique est un mélange alcool-eau.
Le pH doit être compatible avec la stabilité du substrat et il peut être maintenu légèrement alcalin au cours de l'électrolyse, c'est-à-dire compris de préférence entre 7 et 9, par addition d'ammoniaque en solution aqueuse ou par barbotage de gaz ammoniac lorsque l'on utilise le chlorure d'ammonium. La nature du diaphragme séparant l'anolyte du catholyte n'est pas une caractéristique essentielle de l'invention. C'est ainsi qu'on peut utiliser tout diaphragme de type connu, constitué par un matériau poreux comme le verre fritte, la porcelaine avec ou sans gel conducteur limitant la diffusion des réactifs ou par des membranes échangeuses d'ions de préférence échangeuses de cations. Lorsque l'anolyte contient un acide dilué, il est particulèrement avantageux d'utliser une membrane échangeuse de cations afin de maintenir le pH dans le catholyte par migration des ions H+ à travers la membrane au cours de l'électrolyse. Les membranes peuvent être de type homogène ou hétérogène et elles peuvent éventuellement être renforcées par une trame. De préférence sont utilisées des membranes qui ne gonflent pas, qui ne gaufrent pas et qui sont stables en présence des divers constituants de l'anolyte et du catholyte.
Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, l'anode, la cathode et le diaphragme séparateur sont disposés selon des plans parallèles horizontaux dans le cas d'une cathode constituée par une nappe de mercure. La température du bain d'électrolyse est généralement comprise entre 0 et
30°C.
L'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé, celui-ci peut être fixé environ entre -1,65 et -2,1 volt par rapport à une électrode de référence au calomel, selon la nature du cation de l'électrolyte. La quantité théorique d'électricité mise en oeuvre est de 2 Faradays (ou 193.000 coulombs) par mole d'un produit de formule générale (III). Pratiquement la quantité d'électricité utilisée peut être de 2 à 5 fois la quantité théorique, mais peut aussi être très nettement supérieure. De préférence, la réaction est suivie par la disparition du produit de départ qui est déterminée par chromatographie en couche mince.
Le catholyte peut être mis en circulation par exemple sous l'action d'une pompe. Le circuit peut en outre comprendre des dispositifs annexes tels qu'échangeurs de température ou vases d'expansion ; un tel vase d'expansion permet en particulier d'alimenter le catholyte en produit de formule générale (III) et permet également d'effectuer un soutirage pour l'extraction des produits de formule générale (I).
L'anolyte peut également être soumis à une circulation. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, le circuit du catholyte est similaire à celui de l'anolyte, ce qui permet d'équilibrer les pressions de part et d'autre du diaphragme séparateur.
Selon un autre mode de mise en oeuvre particulier de l'invention, on dispose des intercalaires dans les compartiments anodique et cathodique. Ces intercalaires servent à éviter, d'une part, les déformations de la membrane échangeuse d'ions et, d'autre part, les contacts de cette membrane avec les électrodes. Ils servent également à améliorer l'homogénéité de concentration du catholyte.
En l'absence d'intercalaire, la vitesse de circulation du catholyte dans le compartiment cathodique est habituellement supérieure à 10 cm/s, de préférence supérieure à 50 cm/s. Lorsque l'on utilise un intercalaire, la vitesse apparente du catholyte (vitesse dans le compartiment cathodique supposé sans intercalaire) est habituellement supérieure à 1 cm/s, de préférence supérieure à 10 cm/s.
Selon un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, la cellule peut être constituée simplement d'un récipient, parallélépipédique ou cylindrique, en une matière inerte vis-à-vis des constituants des électrolytes. D'une façon générale, toute cellule électrolytique comportant une anode et une cathode séparées par un ou plusieurs diaphragmes assurant la conductibilité ionique est susceptible d'être employée, la disposition des éléments n'étant pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé.
Les produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont séparés par application des méthodes habituelles. La mise en oeuvre du procédé selon l'invention conduisant, éventuellement à partir d'un produit déterminé de formule générale (III) au mélange des produits correspondants de formule générale (I) pour laquelle, d'une part, Ri représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène et, d'autre part, Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy, la séparation des produits ainsi obtenus peut être effectuée selon les méthodes connues telles que la chromatographie.
Les produits de formule générale (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoyloxyacétyle, R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle substitué ou hétérocyclyle, peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale :
Figure imgf000011_0001
OH dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment, Gi représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trialcoylsilyle, dialcoylarylsilyle, alooyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle et G2 représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle tel que méthoxyacetyle et, ou bien, R7 représente un atome d'hydrogène et Rg représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R7 et Rg forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, au moyen d'un acide de formule générale :
R6-COOH (N) dans laquelle Rg est défini comme précédemment, à l'exception de représenter un radical phényle, ou d'un dérivé de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale :
OCOR g dans laquelle Ar, R4, Rg, R7, Rg, Gi et G2 sont définis comme précédemment, dont le remplacement des groupements protecteurs Rg, lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R7 et Rg, lorsque R7 et Rg forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, G et éventuellement G2 par des atomes d'hydrogène conduit au produit de formule générale (III) dans laquelle R3 représente un radical de formule générale (II) en passant éventuellement, selon les significations de R4, R7 et Rg, par un produit de formule générale :
Figure imgf000012_0002
OCOR g dans laquelle Ar, R, Rj, R2 et Rg sont définis comme précédement, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un produit de formule générale :
R5-O-CO-X (VIII) dans laquelle R5 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R5 ou -O-CO-O-R5. Lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, Rg représente de préférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (β-trimétylsilyléthoxy) méthyle ou tétrahydropyranyle. Lorsque R7 et Rg forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2. Lorsque Gi et G2 représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ces groupements sont généralement différents. De préférence Gi représente un radical trialcoylsilyle, dialcoylarylsilyle, alcoyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquels les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles et G2 représente un radical alcoxyacétyle tel que méthoxyacetyle. L'estérification du produit de formule générale (IN) peut être effectuée en faisant réagir l'acide de formule générale (N) de préférence sous forme d'halogénure, tel que le chlorure, sur le produit de formule générale (IN) préalablement métallé. La métallation est généralement effectuée au moyen d'un alcoylure de métal alcalin tel que le butyllithium en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à une température inférieure à -50°C et, de préférence au voisinage de -78°C. L'estérification est généralement effectuée en opérant à la même température dans le même solvant.
Selon la nature des groupements protecteurs du produit de formule générale (VI), leur remplacement par des atomes d'hydrogène peut être effectuée de la manière suivante :
1) lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, Rg est défini comme précédemment et G représente un radical silylé et G2 représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle, le remplacement des groupements protecteurs Gi et Rg par des atomes d'hydrogène peut être effectué en traitant le produit de formule générale (NI) par un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide formique, acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C.
2) lorsque R7 et Rg forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R4 est défini comme précédemment, R9 et R o, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R9 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et Rio représente un atome d'hydrogène, ou bien R9 et Rio forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, G représente un radical silylé et G2 représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R4, R9 et R Q, de la manière suivante : a) lorsque R4 représente un radical t.butoxycarbonyle, R9 et R Q, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien R9 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et RIQ représente un atome d'hydrogène, ou bien R9 et RIQ forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement d'un produit de formule générale (VI) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit à un produit de formule générale (VII) qui est acylé au moyen d'un produit de formule générale (VIII). De préférence, le produit de formule générale (VI) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C. De préférence, l'acylation du produit de formule générale (VII) au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un produit de formule générale (VIII) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.
b) lorsque R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- dans lequel R5 est défini comme précédemment, R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et Rio représente un atome d'hydrogène, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide formique, acide méthane-sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C. L'acide peut être utilisé en quantité catalytique ou stoechiométrique.
3) lorsque G représente un radical silylé, G2 représente un radical alcoxyacétyle et R7 et Rg sont définis comme au point 1) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement des groupements protecteurs Gi et Rg par des atomes d'hydrogène en opérant dans les conditions acides décrites au point 1 ci-dessus, puis remplace le groupement protecteur G2 par un atome d'hydrogène par traitement en milieu alcalin dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule généralement par action de l'ammoniac en milieu hydro-alcoolique à une température voisine de 20°C, ou par traitement au moyen d'un halogénure de zinc (bromure, iodure) dans un alcool tel que le méthanol à une température voisine de 20°C ou dans l'acétonitrile ou dans le diméthylformamide.
4) lorsque Gi représente un radical silylé, G2 représente un radical alcoxyacétyle et R7 et Rg sont définis comme au point 2-a) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement du groupement protecteur Gi par un traitement en milieu acide dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique dilué dans un alcool comme l'éthanol à une température voisine de 0°C, puis remplace le groupement protecteur G2 par traitement en milieu alcalin dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit de formule générale (VII) obtenu dans les conditions d'acylation décrites au point 2-a) ci-dessus.
5) lorsque Gi représente un radical silylé, G2 représente un radical alcoxyacétyle et R7 et Rg sont définis comme au point 2-b) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement du groupement protecteur Gi par un traitement en milieu acide dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique dilué dans un alcool comme l'éthanol à une température voisine de 0°C, puis remplace le groupement protecteur G2 par traitement en milieu alcalin ou par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu dans les conditions décrites au point 2-b) ci-dessus.
Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale :
Figure imgf000016_0001
OCOC g H 5 dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment, R'g représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R7 représente un atome d'hydrogène, G'i représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy autre qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle et G'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoxyacétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, suivie éventuellement de la protection des fonctions hydroxy définies par -OR'g, -O-G' et O-G'2 pour obtenir le produit de formule générale (IV). La réduction électrolytique est effectuée en opérant dans un électrolyte constitué d'un sel d'ammonium quaternaire soluble dans un solvant choisi parmi les alcools (méthanol), les nitriles (acétonitrile) ou les amides (diméthylformamide) ou dans un milieu hydroorganique à un potentiel contrôlé compris entre -1,85 et -2,05 volts par rapport à un électrode de référence saturée au calomel. De préférence, la protection des fonctions hydroxy du produit de formule générale (X) définies par -O-G'i et -O-R'g est effectuée sous forme d'éther silylé.
De préférence, la protection de la fonction hydroxy du produit de formule générale (X) défini par -O-G'2 est effectuée sous forme d'un radical alcoxyacétyle.
Les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène sont utiles pour préparer les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 représente un radical de formule générale (II) selon des procédés analogues à ceux qui sont décrits dans les brevets européens EP 0 253 738, EP 0 253 739, EP 0 336 840, EP 0 336 841, EP 0 400 971 ou EP 0 428 376 ou dans la demande internationale PCT WO 9209589.
Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO dans lequel R5 est défini comme précédemment et Rg représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle substitué ou hétérocyclyle manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra- tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu¬ lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo- sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concurremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocorticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu- lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
On effectue la réduction électrolytique du t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 (fluoro-4 benzoyloxy)-2α époxy-5β,20 (méthoxyacétoxy)-lθβ dihydroxy-l,7β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans une cuve d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes :
- la cellule est un vase de verre de 100 cm3 divisé en 2 compartiments par une membrane échangeuse de cations,
- la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est de 4 cm2, - l'anode est une grille de platine,
- l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.
Dans le compartiment cathodique, on introduit 10 cm3 d'une solution contenant :
- tbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 (fluoro-4 benzoyloxy)-2 époxy-5β,20
(méthoxyacétoxy)-10β dihydroxy-l,7β oxo-9 taxène-ll yle-13α 12,8 mg
- chlorure d'ammonium q.s.p 0,1 M
- solution aqueuse d'ammoniaque à 33 % (p/v) 0,2 cm3
- méthanol q.s.p 10 cm3 Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 d'une solution 0,1 M de chlorure d'ammonium dans le méthanol.
La solution est désaérée par barbotage d'argon pendant 10 minutes, puis le potentiel de la cathode est fixé à -1,7 volt par rapport à l'électrode de référence au début de l'électrolyse puis à -1,8 volt. Après 58 minutes d'électrolyse, c'est-à-dire le temps nécessaire au passage de 100 coulombs, l'électrolyse est arrêtée. Après avoir éliminé le solvant par concentration sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, le résidu est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 d'eau permutée. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 10 cm3 d'une solution aqueuse de tampon phosphate 0,2 M à pH voisin de 7. Après séchage et concentration à sec de la phase organique à une température inférieure à 35°C, on obtient 11,2 mg d'un produit brut dont les constituants sont séparés par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice. Le produit brut est repris par le minimum d'un mélange dichloro- méthane-méthanol (50-50 en volumes) puis injecté sur 2 plaques de gel de silice (Kieselgel 60 F 254, Merck) de 0,25 mm d'épaisseur en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétonitrile-méthanol (85-11-4 en volumes). On isole ainsi, avec un rendement de 48,5 %, 5,6 mg de t.butoxycarbonylamino-3 ρhényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de (fluoro-4 benzoyloxy)-2α acétoxy-4 époxy-5β,20 dihydroxy- l,7β oxo-9 taxène-11 yle-13α qui présente les caractéristiques suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,18 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,22 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,38 [s, 9H : -C(CH3)3] ; 1,68 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,69 (s, 1H : -OH 1) ; 1,77 (s, 3H : -CH3 18) ; 1,82 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 2,28 (mt, 2H: -CH2 14) ; 2,39 (s, 3H: -COCH3) ; 2,63 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 3,35 (s large, 1H : -OH 2') ; 3,47 et 3,82 (dd, J = 16, 1H chacun : -CH2 10) ; 4,06 (d, J = 7, 1H : -H 3) ; 4,18 et 4,28 (2d, J = 8, 1H chacun : -CH2 20) ; 4,30 (mt, 1H : -H 7) ; 4,63 (s large, 1H : -H 2') ; 4,95 (d large, J = 8, 1H : -H 5) ; 5,28 (d large, J = 10, 1H : -H 3') ; 5,42 (d, J = 10, 1H : -CONH-) ; 5,68 (d, J = 7, 1H : -H 2) ; 6,14 (mt, 1H : -H 13) ; 7,19 [t, J = 8,5, 2H : -OCOCgH4F(-H3 et -H 5] ; 7,30 à 7,50 (m, 5H : -CgH5 3') ; 8,14 [dd, J = 8,5 et 6, 2H : -OCOCgH4F(-H 2 et -H 6)].
Le tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 dihydroxy- l,7β époxy-5β,20 (fluoro-4 benzoyloxy)-2α (méthoxy-2 acétoxy)-10β oxo-9 taxène-11 yle-13 peut être préparé de la manière suivante :
0,545 g de tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 époxy-5β,20 (fluoro-4 benzoyloxy)-2α hydroxy-1 (méthoxy-2 acétoxy)-10β oxo-9 taxène-11 triéthylsilyloxy-7β yle-13α sont dissous dans 9,65 cm3 d'une solution éthanolique 0,1M d'acide chlorhydrique. La solution ainsi obtenue est agitée, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 5°C pendant 20 heures puis additionnée de 50 cm3 de dichlorométhane et alcalinisée à un pH voisin de 8 par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 5 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,5 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,347 g de tert.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 ρropionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 dihydroxy- l,7β époxy-5β,20 (fluoro-4 benzoyloxy)-2α (méthoxy-2 acétoxy)-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche. Le tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 époxy-5β,20 (fluoro-4 benzoyloxy)-2α hydroxy-1 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1,0 g de tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxy late-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 dihydroxy- l,2α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute successivement, à une température voisine de -78°C, 1,43 cm3 d'une solution 1,4M de n-butyllithium dans l'hexane et 0,236 cm3 de chlorure de 4-fluorobenzoyle. La solution est agitée pendant 30 minutes puis on ajoute 3 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C en 1 heure. La solution obtenue est versée dans un mélange de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,45 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient 0,730 g de tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 époxy-5β,20 (fluoro-4 benzoyloxy)-2α hydroxy-1 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche. Le tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 dihydroxy- l,2α époxy-5β,20 méthoxy- acétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante : On procède à la réduction électrolytique du tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyl- oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans une cellule d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes : - la cellule est un vase de verre de 250 cm3 divisé en 2 compartiments par une membrane échangeuse de cations,
- la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est de 28 cm2 environ,
- l'anode est une grille de platine,
- l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée. Dans le compartiment cathodique, on introduit 160 cm3 d'une solution contenant :
- tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α 10 g
- méthanol 80 cm3
- acétonitrile 80 cm3
- tétrafluoroborate de tétraéthylammonium 0.15M
- acétate de tétraéthylammonium q.s.p 0.05M - acide acétique 0,05M
Dans le compartiment anodique, on introduit environ 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 0,2M.
Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon, le potentiel de la cathode est fixé à -2,1 volt par rapport à l'électrode de référence et le mélange réactionnel est maintenu sous atmosphère d'argon à une température voisine de 13°C pendant toute la durée de l'électrolyse.
Après le passage de 3210 coulombs l'électrolyse est arrêtée et le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu d'évaporation est additionné de 250 cm3 d'acétate d'éthyle et de 250 cm3 d'eau permutée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 200 cm3 de tampon phosphate de sodium à pH 7,4, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 10 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 250 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 7,6 g de tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 dihydroxy- l,2 époxy-5β,20 méthoxy- acétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-1 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 2,19 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α dihydroxy- l,13α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 dans 40 cm3 de toluène anhydre on ajoute 1,44 g d'acide tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R), 1,08 g de N.N'-dicyclo- hexylcarbodiimide et 0,073 g de diméthylamino-4 pyridine. Le milieu réactionnel est chauffé sous agitation pendant 2 heures à une température voisine de 80°C, puis refroidi jusqu'à une température de 20°C et filtré sur verre fritte. Le solide séparé par filtration est lavé par 10 cm3 de toluène et les filtrats réunis sont concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le solide résiduel est purifié par chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 12 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa puis 0,07 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,86 g de tert.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
L'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 10,0 g de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de méthyle et de 0,25 g de p.toluènesulfonate de pyridinium dans 200 cm3 de toluène est déshydratée par distillation de 20 cm3 de solvant. On ajoute 6,34 cm3 de diméthylacétal du p.méthoxybenzaldéhyde en 5 minutes sur le mélange réactionnel chauffé à l'ébullition. Pendant l'addition, on distille 50 cm3 de solvant puis on distille encore 100 cm3 de solvant. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on ajoute, en 10 minutes, 80 cm3 de cyclohexane. Le mélange est refroidi à 0-5°C. La bouillie obtenue est filtrée sur verre fritte et le gâteau de filtra- tion est lavé avec 40 cm3 de cyclohexane puis séché sous pression réduite à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi, avec un rendement de 74 , 10,39 g de t.butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 méthoxycarbonyl-5 oxazoli- dine-l,3-(2R,4S,5R)
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α dihydroxy-l,13 époxy-5β,20 (méthoxy-2 acétyloxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 3,29 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α trihydroxy-l,10β,13α époxy-5β,20 oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 dans 125 cm3 de pyridine anhydre, maintenu sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes et à une température voisine de 5°C, 2,71 g de chlorure de méthoxyacetyle. L'addition terminée le milieu réactionnel est agité pendant 14 heures à une température voisine de 5°C puis pendant 24 heures à une température voisine de 20°C et versé dans un mélange de 250 cm3 de dichlorométhane et de 1000 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation, lavée par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 4,1 g d'une meringue beige que l'on purifie par chromatographie sur 80 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)]. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,9 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α dihydroxy- l,13α époxy-5β,20 (méthoxy-2 acétyloxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 sous forme d'une meringue blanche.
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α trihydroxy-l,10β,13α époxy-5β,20 oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 peut être préparé selon la méthode décrite par J-N. Denis et al., J. Am. Chem. Soc, H£, 5917, (1988). EXEMPLE 2
En opérant comme dans l'exemple 1, par réduction électolytique de 40 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate (2R.3S) d'acétoxy-4α dihydroxy- lβ,7β époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ (méthoxy-4 benzoyloxy)-2 oxo-9 taxène-11 yle-13α, on obtient, après purification, 24,3 mg de tert-butoxycar- bonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate (2R,3S) d'acétoxy-4α époxy-5β,20 (méthoxy-4 benzoyloxy)-2 oxo-9 dihydroxy- lβ,7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche qui présente les caractéristiques suivantes : - spectre de R.M.N.:du proton (400 MHz ; CDCI3 . Ô en ppm) : 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,24 (s, 3H : CH2) ; 1,39 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,43 (d, J = 7 Hz, IH : OH en 7) ; 1,67 (s, 3H : CH3) ; 1,74 (s, IH : OH en 1) ; 1,76 (s, 3H : CH3) ; 1,82 and 2,63 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,31 (mt, 2H : CH2 en 14) ; 2,36 (s, 3H : COCH3) ; 3,31 (d, J = 5,5 Hz, IH : OH en 2') ; 3,46 et 3,81 (respectivement d large et d, J = 16 Hz, IH chacun : CH2 en 10) ; 3,88 (s, 3H : OCH3) ; 4,05 (d, J = 7,5 Hz, IH : H en 3) ; 4,20 et 4,30 (2 d, J =9 Hz, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,27 (mt, IH : H en 7) ; 4,63 (mt, IH : H en 2') ; 4,95 (dd, J = 10 et 2 Hz, IH : H en 5) ; 5,26 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,38 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,68 (d, J = 7,5 Hz, IH : H en 2) ; 6,14 (t, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH4 H en meta) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : CgH5 en 3") ; 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH4 H en ortho).
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R,3S) d' acétoxy-4α dihydroxy- lβ,7β époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ (méthoxy-4 benzoyloxy)-2α oxo-9 taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 0,750 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α époxy-5β,20 hy- droxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ (méthoxy-4 benzoyloxy)-2α oxo-9 triéthylsilyloxy- 7β taxène-11 yle-13α dans 13 cm3 d'une solution 0,1N d'éthanol chlorhydrique est maintenue sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le produit brut obtenu est dissous dans 100 cm3 de dichlorométhane et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases or¬ ganiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,0 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 1000 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,250 g de tert-butoxycarbo- nylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4α dihydroxy- lβ,7β époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ (méthoxy-4 benzoyloxy)-2α oxo-9 taxène-11 yle- 13α sous forme d'une meringue blanche qui présente les caractéristiques suivantes : - spectre de R.M.N. du proton (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm) : 1,15 (s, 3H : CH3 en 16 ou 17) ; 1,27 (s, 3H : CH3 en 16 ou 17) ; 1,36 [s, 9H : C(CH3)3] ; 1,69 (s, 3H : C3 en 19) ; de 1,80 à 1,95 [mt, IH : >CH H en 6] ; 1,87 (s, 3H : CH3 en 18) ; 2,30 (mt, 2H : CH2 en 14) ; 2,40 (s, 3H : COCH3) ; 2,55 [mt, IH : >(CH)-H en 6] ; 3,49 (s, 3H : OCH3) ; 3,78 (d, J =7 Hz, IH : H en 3) ; 3,89 (s, 3H : CgH4-OCH3) ; 4,17 [d, J = 8 Hz, IH : >(CH)-H en 20] ; 4,24 (ab limite, J =16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,31 [d, J = 8 Hz, IH : >CH)-H en 20] ; 4,43 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,64 (s large, IH : H en 2') ; 4,95 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,25 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 3') ; 5,52 (d, J =10 Hz, IH : CONH) ; 5,64 (d, J =7 Hz, IH : H en 2) ; 6,22 (t, J =9 Hz, IH : H en 13) ; 6,40 (s, IH : H en 10) ; 6,98 (d, J =8,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : CgHs en 3') ; 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en meta du OCH3).
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α époxy-5β,20 hydroxy- lβ méthoxyacétoxy- lOβ (méthoxy-4 benzoyloxy)-2α oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 1,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 ρhényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α dihydroxy-lβ,2α époxy-5β,20 méthoxyacétoxy-lOβ oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 20 cm3 de tétrahydrofurane maintenue sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute successivement, à une température voisine de -78°C, 2,30 cm3 d'une solution 1,4M de n-butyllithium dans l'hexane et 510 mg de chlorure de 4-méthoxybenzoyle. La solution est ainsi maintenue agitée pendant 30 minutes puis on ajoute 3 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le mélange réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C en 1 heure. La solution obtenue est versée dans un mélange de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2.15 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 1500 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (30/70 en)volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,760 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy- Aa éρoxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxyacétoxy-lOβ (méthoxy-4 benzoyloxy)-2α oxo- 9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche qui présente les caractéristiques suivantes :
- spectre de R.M.N. du proton (400 MHz ; CDCI3 . δ en ppm) : 0,59 (q, J =7,5 Hz, 6H : CH2) ; 0,93 (t, J =7,5 Hz, 9H : CH3) ; 1,10 [s, 9H : C(CH3)3] ; 1,19 (s, 3H : CH3 en 16 ou 17) ; 1,20 (s, 3H : CH3 en 16 ou 17) ; 1,67 (s, 3H : CH3 en 19) 1,70 (s, 3H : CH3 en 18) ; 1,73 (s, IH : OH en 1) ; 1,86 [mt, IH : >(CH)-H en 6] 1,87 (s, 3H : COCH3) ; 2,12 et 2,20 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH2-en 14) 2,49 [mt, IH : >(CH)-H en 6] ; 3,52 (s, 3H : OCH3) ; 3,71 (d. J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 3,83 (s, 3H : CgH4.OCH3 en 5') ; 3,89 (s, 3H : CgH4.OCH3 en 2) ; 4,10 [d, J = 8 Hz, IH : >(CH)-H en 20] ; 4,18 (ab limite, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) ; 4,24 [d, J = 8 Hz, IH : >(CH)-H en 20] ; 4,43 (dd, J = 11 et 7Hz, IH : H en 7) ; 4,58 (d, J = 5,5 Hz, IH : H en 2') ; 4,86 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,43 (d, J =5,5 Hz, IH : H en 3') ; 5,62 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2) ; 6,07 (t, J = 9 Hz, IH : H en 13) ; 6,39 (s large, IH : H en 5') ; 6,44 (s, IH : H en 10) ; 6,93 [d, J = 7,5 Hz, 2H : CgH5 en 5'(H en 3 et H en 5)] ; 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,30 à 7,45 [mt, 7H : CgH5 en 3' et CgH5 en 5'(H en 2 et H en 6)] ; 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatiques en meta du OCH3).
EXEMPLE 3
On dissout 40 mg de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate- (2R,3S) de (fluoro-4 benzoyloxy)-2α acétoxy-4 époxy-5β,20 dihydroxy- l,7β oxo- 9 taxène-11 yle-13α obtenu dans les conditions de l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de
18 cm3 de sérum physiologique. La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux taxoïdes de formule générale :
Figure imgf000030_0001
OCORg dans laquelle :
- un des symboles R ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000030_0002
OH dans laquelle : Ar représente un radical aryle, et
R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO dans lequel R5 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, et
- Rg représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle substitué ou hétérocyclyle.
2 - Nouveaux taxoïdes selon la revendicationl pousr lesquels Ri et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle :
Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycar¬ bonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou α- ou β- naphtyles, ou un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone,
R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- dans lequel R5 représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 5 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Rg représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxy¬ alcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoyl¬ amino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles,
- ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé ayant de 4 à 6 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
3 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Ri et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluoro¬ méthyle ou un radical thiényl-2 ou -3 ou furyl-2 ou -3, R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- pour lequel R5 représente un radical t.butyle et Rg représente un radical phényle substitué par un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un radical thiényl-2 ou -3 ou furyl-2 ou -3.
4 - Procédé de préparation d'un nouveau taxoïde selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on effectue la réduction électrolytique d'un produit de formule générale :
Figure imgf000034_0001
0C0R, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoxyacétyle et Ri, R2, R3 et Rg sont définis commedans l'une des revendications 1 à 3.
5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'électrolyte est constitué d'un sel de magnésium, calcium, de cérium ιπ, de strontium ou de lithium ou, éventuellement, lorsque R représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle d'un sel d'ammonium soluble dans le mélange de solvants ou dans le mélange hydroorganique.
6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le sel est choisi parmi le chlorure de magnésium, le chlorure de calcium, le chlorure de cérium m, le chlorure de strontium, le chlorure de lithium et éventuellement le chlorure d'ammonium.
7 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que les solvants sont choisis parmi les alcools aliphatiques et le mélange hydroorganique est un mélange alcool-eau.
8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le solvant est le méthanol.
9 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 8 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode de mercure.
10 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 8 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée de préférence dans un électrolyseur à diaphragme.
11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que le diaphragme est constitué par un matériau poreux ou par une membrane échangeuse de cations. 12 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 11 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé compris entre -1,65 et -2,1 volt par rapport à une électrode de référence au calomel selon la nature du cation de l'électrolyte.
13 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'au moins un dérivé selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel R3 représente un radical de formule générale (II) à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables.
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