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WO1994027604A1 - Utilisation medicale d'un derive de pyridine - Google Patents

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WO1994027604A1
WO1994027604A1 PCT/JP1994/000842 JP9400842W WO9427604A1 WO 1994027604 A1 WO1994027604 A1 WO 1994027604A1 JP 9400842 W JP9400842 W JP 9400842W WO 9427604 A1 WO9427604 A1 WO 9427604A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
compound
phenyl
formula
pyridin
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/000842
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hirofusa Shirai
Kenji Hanabusa
Yuki Takahashi
Fumio Mizobe
Kazunori Hanada
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU68079/94A priority Critical patent/AU6807994A/en
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical use of a pyridin derivative having a nerve growth factor (hereinafter referred to as NGF) production promoting action or a neurotrophic factor action. More specifically, it also improves a neurodegenerative disease comprising a pyridin derivative as an active ingredient or a therapeutic pharmaceutical composition, and also improves a neurodegenerative disease comprising administering a pyridin derivative. Or treatment o
  • NGF nerve growth factor
  • Alzheimer's senile dementia which has been increasing in recent years, it is suggested that degeneration and loss of acetylcholinergic neurons, which are basal ganglia neurons, are closely related to memory impairment and decreased intellectual activity.
  • acetylcholinergic neurons which are basal ganglia neurons
  • NGF inhibits the degeneration and loss of central acetylcholinergic nerves caused by fiber cutting [Korsing et al., Neuroscience Lett., Vol. 66, p. 6 years)] and to improve the maze learning disability of old rats and to suppress the atrophy of acetylcholinergic neurons (Takashi Shigeno et al., Medical History, Vol. 144, No. 5). 579 (1996)] These are the things that NGF Arunno and Ima Type 1 have been shown to be therapeutic agents for senile dementia.
  • NGF has been confirmed to prevent hippocampal neuronal cell death in cerebral ischemic gerbils, and is considered to be useful as a therapeutic drug for stroke.
  • NGF has an effect of accelerating the recovery of peripheral nerve damage, and it has been clearly demonstrated that NGF is also useful as a therapeutic drug for peripheral neuropathy.
  • neurotrophic factors In addition to NGF, a large number of biological components exhibiting a survival / function maintenance activity or degenerative repair activity of nerve cells have been found, and are called neurotrophic factors. Therefore, these neurotrophic factors are considered to be useful as therapeutic agents for central neuropathy and peripheral neuropathy associated with neuronal degeneration.
  • neurotrophic factors are all proteins. When proteins are used as therapeutic drugs for central neuropathy, it is expected that direct intraventricular administration will be required, judging from their physical properties, and there are many practical problems. Therefore, there is a demand for a therapeutic agent of a low-molecular compound having a neurotrophic factor action itself or a neurotrophic factor production-promoting action, which allows a simpler administration method.
  • An object of the present invention is to provide a novel physiologically active substance having one or both of an NGF production promoting action and a neurotrophic factor action, and to administer a symptom associated with neurodegeneration, improvement of a disease, and therapeutic use. This is to simplify the method.
  • the substance is a physiologically active substance having one or both of an NGF production promoting action and a neurotrophic factor action, and completed the present invention.
  • R 1 is a hydrogen atom; an unsubstituted phenyl group; an alkyl group, a phenyl group, an alkoxy group, an alkenyloxy group, a phenyloxy group, a benzyloxy group, Tyryleneoxy, trifluoromethyl, trifluoroxy, methylthio, hydroxyl, nitro, amino, N-ethylamino Group, N, N — dimethylamino group, carboxyl group, bromomethyl group, acetamido group, cyano group, N, N — dimethylaminopropoxy group
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represent a hydrogen atom; an alkyl group; or both of them represent a 5-membered ring.
  • R 2 and R 3 are the same or different. Differently represent a hydrogen atom; an alkyl group; an alkoxy group; a hydroxyl group; a nitro group or a halogen atom. And a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide the above pyridin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as an active ingredient of a pharmaceutical composition. .
  • Another object of the present invention is to provide the above pyridin derivative or its pharmaceutically acceptable for preparing a pharmaceutical composition for ameliorating or treating a neurodegenerative disease.
  • salt In providing the use of salt.
  • Another object of the present invention is to administer an effective amount of the above-mentioned pyridin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human. It is to provide improvements or treatments.
  • examples of the alkyl group include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyric. And alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as butyl, t-butyl, pentyl and hexyl. For example, methoxy, ethoxy, probox, isoprobox, butoxy, pentox, hexoxy, etc. And an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenyloxy group examples include alkenyloxy having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyloxy, aryloxy, propenyloxy, 2—propenyloxy, butenyloxy, pentenoxy, hexenyloxy, and the like.
  • halogen atom examples include a halogen atom such as fluorine, chlorine, and bromine.
  • salts of pyridin derivatives include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, or succinic acid, succinic acid, tartaric acid and methansulfo acid.
  • Acid addition salts with organic acids such as acid. Examples thereof include salts with alkaline metals such as sodium and potassium, and salts with alkaline earth metals such as canolesium.
  • the pyridin derivative of the formula (I) of the present invention is partially a novel compound, but also includes known compounds.
  • R 1 is a hydrogen atom; a non-substituted phenyl group; or an alkyl group, a phenyl group, an alkoxy group, an alkenyloxy group, a phenyloxy group, Benzyloxy group, methylenedioxyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethyl group, methylthio group, hydroxyl group, nitro group, amino group , N —ethyl amino group, N, N -Dimethylamino, carboxyl, and bromomethyl.
  • Acetamido, cyano, N, N — dimethylaminophenol, poxoxy and halogen represents a furyl group substituted by at least one substituent selected from the group consisting of atoms, and R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom or Pyridine derivatives representing a methyl group or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred.
  • R 1 represents a hydrogen atom; or a methyl group or a phenyl group substituted by an N, N-dimethylamino group;
  • R 2 , R 3 Is preferably a pyridin derivative which is the same or different and represents a hydrogen atom or methyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pyridin derivative of the present invention can be produced, for example, according to the following method.
  • R 1 is an unsubstituted phenyl group, or an alkyl group, a phenyl group, an anoreoxy group, an alkenyl oxy group, a phenyloxy group, N, N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N , Carboxyl, acetamido, cyano, N, N-dimethylaminopropoxy or phenyl-substituted phenyl group, Oh Ru have the pin lysyl group, thienyl group, disadvantageous group, Ri i Mi Dazo Li Le 'Motodea, is R 2, R 3, identical or different I hydrogen
  • R ′′ is a phenyl group or an alkyl group, a phenyl group, an alkoxy group, an alkenyloxy group, a phenyloxy group, a benzyloxy group, a methyloxy group.
  • R 2 ′ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a nitro group or a halogen atom.
  • the alkali used in the condensation reaction includes sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, and t-butane.
  • Reaction solvents containing tokidide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc. are methanol, ethanol, etc. , N — professional, isop.
  • Knol, t-butanol, etc. can be used alone or with the addition of water.
  • the reaction temperature can be appropriately selected from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • R 3 ′ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a nitro group, or a halogen atom
  • X represents bromine or iodine.
  • ammonium acetate was used in an amount of 110 times the molar amount of the compound of the formula (V), and the reaction solvents were methanol, ethanol, and n-butyl.
  • the reaction solvents were methanol, ethanol, and n-butyl.
  • Isop,. Knol, t-butanol, acetic acid, etc. can be used.
  • the reaction temperature can be appropriately selected from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • R 1 is a phenyl group substituted by an amino group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group, or a nitro group.
  • the pyridin derivative of the present invention which is a group or a halogen atom, is a pyridin derivative of the formula (I) obtained by the above method, wherein R 1 is an acetate amine.
  • the derivative can be obtained by hydrolyzing the derivative in the presence of an acid or alkali.
  • R 1 is a phenyl group substituted by an N-ethylamino group
  • R 2 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group.
  • the pyridine derivative of the present invention which is a halogen atom, is a pyridin derivative of the formula (I) obtained by the above method, wherein R 1 is substituted with a nitro group.
  • Pyridin derivatives in which R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a nitrogen atom; It can be obtained by reduction in the title.
  • a catalytic hydrogenation method using palladium carbon as a catalyst can be used as a reduction method.
  • R 1 is a bromomethylphenyl group
  • R 2 and R are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom.
  • the pyridin derivative of the present invention which is an atom, is a pyridine derivative of the formula (I) obtained by the above method, wherein R 1 is substituted with a methyl group.
  • a pyridin derivative wherein R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkoxy group, a nitro group or a halogen atom Ru is possible to get Ri by the and this (in here, as the blow motor method can and this using conventional methods, for example, halo gain down solvent, N- Bro motor co Nono click acid Lee A method of reacting with a mid can be used.
  • R 1 is a group represented by the formula (II), and R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkoxy group, a nitro group or
  • the pyridin derivative of the present invention which is a halogen atom, is a pyridin derivative of the formula (I) obtained by the above method, wherein R 1 is substituted with a bromomethyl group.
  • a phenyl group wherein R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen atoms, alkoxy groups, nitro groups or halogen atoms; It can be obtained by an amination reaction in which the corresponding amine is reacted.
  • water, acetone, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), getyl ether benzene, and acetonitrite are used as solvents.
  • Rill can be used alone or as a mixture.
  • the reaction temperature can be appropriately selected from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the pyridin derivative of the present invention can be obtained by subjecting the pyridin derivative of the formula (I) to a salt-forming reaction known per se.
  • Table 1 shows representative pyridin derivatives of the present invention.
  • 2629-26 (1949) show compounds 1, 29 , 39, and 40; Michel Simalty et al., Bull. Soc. Cini. Fr., 11, Vol. 39, pp. 39-26 (1970 ) Describes compound 18; EA Zvezdina et al., Kim. Geterotsikl. Soedin., Pp. 1025 to 1028 (1976) describe compound 18. 54 are described; Gerhard W. Fischer et al., J. Prakt. Chem., Vol. 326, pp. 287-302 (1994) describes compound 3 And 8 are listed; Naresh K. Mis hra et al., Indian J Agric. Chem. Vol. 21, pp. 91-93 (1989) describes compound 77; Rupert
  • the dose of the pyridin derivative of the present invention is usually preferably 1 mg to 100 mg per day for an adult.
  • excipients for oral administration, excipients, disintegrants, binders, lubricants, antioxidants, coding agents, coloring agents, flavoring agents, surfactants, plasticizers, etc. are mixed. It can be administered in the form of granules, powders, capsules, tablets, or parenteral administration by injection, infusion, or suppository.
  • Excipients include, for example, mannitol, xylitol, sorbitol, budou sugar, sucrose, lactose, and crystal cell mouths.
  • Tilcello "Sntrium, calcium hydrogen phosphite, column starch, rice starch, corn starch, no 3D-cyclodextrin, dextrin, dextrin, tri-cyclodextrin, 3D cyclodextrin Phosphorus, carboxyvinyl polymer, light gay anhydride, titanium oxide, magnesium silicate magnesium, polyethylene glycol, Medium-chain fatty acid triglycerides and the like.
  • Disintegrators include low-substituted hydroxypropyl cercellose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, Call Box Me Trim, cross-force, no-mellow sodium, A-type (actile), starch, crystalline cellulose, hydroxypropyl Examples include start and partial alpha dumping.
  • Binders include, for example, methylcellulose, hydroxypropyl propylcellulose, hydroxypropyl propylmethylcellulose, and polyhydroxyl cellulose.
  • Lubricants include, for example, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, and poly stearate. Seals, selenol, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, dimethylpolysiloxane, microcrystalline wax, Mitsurou, Sarahitsu Mitsuro and the like.
  • Antioxidants include, for example, dibutyl hydridoxitrite ( ⁇ ⁇ ⁇ ), propyl gallate, and butyl hydroxyanifur ( ⁇ ⁇ ). ⁇ ⁇ ), ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , citric acid, etc.
  • Coating agents include, for example, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl propylcellulose, methylcellulose Source, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl chloride methyl phosphate rate, hydroxypropyl Methylcellulose acetate succinate, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate Acetaminopropyl acetate, aminopropyl methacrylate copolymer, hydroxypropyl methylenolose acetate Xinate, methylacrylate copolymer, cellulosic acetate trimethylate (CAT), polyvinyl acetate phthalate And cell phones.
  • CAT cellulosic acetate trimethylate
  • Examples of the colorant include an orange dye, titanium oxide, and the like.
  • Flavoring agents include citric acid, adipic acid, ascorbic acid, menthol, and the like.
  • Surfactants include, for example, pooxyethylene-hardened castor oil, glycerin monostearate, sorbitan monostearate, mono, . Sorbitan Lumicitrate, Sorbitan Monophosphate, Polyoxyethylene Polypropylene Block Copolymer, Polymer Examples include sorbates, sodium raurylsulfate, macrogol, and sucrose fatty acid esters.
  • plasticizer examples include triethyl citrate and triacetin phenol.
  • Acetofenon 24.0 g, p — dimethylaminobenz To a mixture of 25.0 g of aldehyde and 300 ml of ethanol was added 1.12 g of potassium hydroxide, and the mixture was stirred at 50 ° C for 8 hours. After completion of the reaction, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 23.0 g of the title compound.
  • Compound 6 100 mg White sugar 200 mg Mannitol 200 mg Corn decane 47 0 mg Hydroxypropyl propyl cellulose 20 mg Poly Solvent 800 mg Production method
  • Compound 610 g was ground with Benomile, 200 g of sucrose and 470 g of corn starch were added and mixed, followed by mixing with hydroxypropyl pilcellulose 20 g and polysorbate in a mixture of purified water and ethanol (1: 2) (250 g) were added, followed by mixing with a mixer. This was extruded using a screen of 0.5 mm in diameter and granulated by a granulator, and then dried by a fluid bed dryer to obtain a granule containing 10% of compound 6. .
  • Compound 510,000 g was ground with a jet mill, and lactose 300 g, glucose 230 g, and corn starch 330 g were obtained.
  • lactose 300 g, glucose 230 g, and corn starch 330 g were obtained.
  • 30 g of hydroxypropyl cellulose and 800 g of polysorbate dissolved in 800 g of purified water were used as the binder.
  • the mixture was granulated with a fluid bed granulator and dried to obtain a fine granule containing 10% of compound 59.
  • a powder was prepared by uniformly mixing Compound 720 and lactose 800 g to obtain a powder containing Compound 73 at 20%.
  • Compound 7100 g was pulverized with ball mill, lactose 100 g, mannitol 290 g, and low-substituted hydroxypropylcellulose 30 g were added. After mixing, 25 g of hydroxypropyl methyl senorelose and 800 g of polysorbate are dissolved in 800 g of a mixture of purified water and ethanol (1: 2). The mixture was added as a binder, granulated by a fluidized bed granulator, dried, and sieved using a No. 30 sieve. This Steer Li Nsanka Le Siu arm 1 5 g, a - added hydrogenated oil 2 0 g, 3 0 0 mg was filled into No. 1 month capsule to give a mosquito capsule agent compound 7 containing 5 0 m g Was.
  • Distilled water for injection was added to and dissolved in 6810 g of the compound, and the total amount was adjusted to 2000 m1. This was dispensed into 2 ml ampules by a conventional method to obtain an injection containing 10 mg of compound 68 (0.5%, 2 ml).
  • Test example 1 NGF production promoting effect test
  • the test for promoting NGF production was evaluated using the following method.
  • Each compound shown in Table 1 was dissolved in DMS0, and the concentration was adjusted to 2 mg / ml to 50 mg / ml.
  • Astrocyte glial cells prepared from mouse forebrain were used in 20% fetal calf serum, 100 units Zm1 Benicillin, 100 units ⁇ Prepare 8 x 10 5 cells in Z ml in Dulbecco's modified medium (Gibco, containing high glucose) containing gZm1 streptomicin. and, 9 6 Anapu les over preparative (area of Ri per culture hole 0. 3 2 cm 2, full ⁇ manufactured le co emissions Co.) to,-out 0. 1 m 1 Z hole Zutsuma, at 37, 5 Cultured in% CO 2 .
  • the ratio is shown by the ratio when the NGF amount of (DMSO) is set to 1.0.
  • Table 2 shows the results.
  • Neurotrophic factor action was evaluated using the following method. Specimen
  • the compound was dissolved in DMS and the concentration was 2 mgZml to 10 mg / ml.
  • test cells were mixed in an equal volume of Dulbecco's minimum essential medium (manufactured by Gibco) and Ham F-12 medium (manufactured by Gibco) containing 20% fetal bovine serum in an equal volume of DF medium.
  • Dulbecco's minimum essential medium manufactured by Gibco
  • Ham F-12 medium manufactured by Gibco
  • X 10 6 cells / ml and transfer to a 24-well plate (area per culture hole: 2 cm3-Ning Co.) coated with polyethylene imine. Each 5 ml Z hole was sown and cultured at 37 ° C and 5% CO 2 .
  • the neurotrophic factor activity of the compound of the present invention was expressed as a ratio when the fluorescence intensity of the control (with the addition of DMS) was 1.0.
  • Table 3 shows the results. Table 3: Neurotrophic factor activity Neurotrophic factor activity Specimen Concentration
  • the inhibitory effect on neuronal damage caused by cerebral ischemia was evaluated using a gerbil_bilateral common carotid artery occlusion model.
  • Test method Male gerbils weighing 6900 g (New Japan animals, Saitama Japan) were used. Test method
  • Gerbils were lightly anesthetized with ether and fixed in a dorsal position. After local infiltration with xylokine, the bilateral common carotid artery was exposed by incising the midline of the neck and carefully separated from the nearby vagus nerve. The artery was stopped with an aneurysm clip for 3 minutes, then the clip was removed and the skin was sutured. The sham-operated group was treated similarly except that the bilateral common carotid artery was not occluded. The animal was anesthetized with ether for 7 minutes after cerebral ischemia for 3 minutes, and the brain was perfused from the left ventricle with 10% formalin buffer.
  • the hippocampus region was cut out as a slice with a thickness of 3 to 4 mm in an annular shape, and sections were prepared after paraffin embedding. Slices were stained with hematoxylin and eosin. Ischemic cytotoxicity was evaluated on a scale from 0 to 3.
  • NGF plays a role in maintaining the survival and function of certain types of nerve cells, and has a degenerative repair and protective action.
  • the terpyridin derivative of the present invention has one or both of the activity of promoting NGF production and the activity of prolonging the survival of cultured cerebral cortical neurons. Therefore, the pyridin derivative of the present invention is expected to act on nerve cells directly or indirectly in vivo, and to exhibit an effect of improving and treating neuropathy associated with neurodegeneration.
  • it can be used as a therapeutic agent for traumatic, alcohol-related drugs such as anticancer drugs, inflammatory, metabolic properties such as diabetes, and symptoms associated with idiopathic peripheral neurodegeneration. Can be used.
  • symptoms associated with central neurodegeneration- Diseases for example, Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia, Dunn's syndrome, Parkinson's disease, Non-Tinton's chorea, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, head injury, etc. It can also be used as an agent for improving and treating mental and motor dysfunction, spontaneous nerve palsy, etc. that occur.

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Description

明 細 ピ リ ジ ン誘導体の薬学的用途 技術分野
本発明は、 神経成長因子 （以下、 N G F と称する。 ） の産生促進作用あるいは神経栄養因子作用を有する ピ リ ジ ン誘導体の薬学的用途に関する。 更に詳細には、 ピ リ ジ ン誘導体を有効成分とする神経変性疾患の改善も し く は治療用医薬組成物、 並びに ピ リ ジ ン誘導体を投与する こ とからなる神経変性疾患の改善も し く は治療法に関す る o
背景技術
近年増えつつあるアルツハイマー型老年痴呆において は、 大脳基底核神経細胞であるァセチルコ リ ン作動性神 経の変性、 脱落が、 記憶障害、 知的活動低下に深 く 係わ つている こ とが示唆されている CWi tehorse et al.， Science，第 2 1 5 巻、 第 1 2 3 7 頁 （ 1 9 8 2 年） 〕 。
N G F は、 繊維切断によ る中枢性アセチルコ リ ン作動 性神経の変性、 脱落を抑制する こ と 〔Korsing et al.， Neurosci ence Lett. , 第 6 6 巻、 第 1 7 5 頁 （ 1 9 8 6 年） 〕 及び老齢ラ ッ 卜の迷路学習障害を改善する と共に ァセチルコ リ ン作動性神経細胞の萎縮を抑制する こ とが 報告されている （茂野 卓ら、 医学のあゆみ第 1 4 5 巻 第 5 7 9 頁 （ 1 9 8 6 年） 〕 。 こ れ らの こ とは N G Fが アルッノ、イマ一型老年痴呆の治療薬とな り う る こ とを示 している。
さ らには、 N G F は、 脳虚血スナネズ ミ の海馬神経钿 胞死を防 ぐ こ と も確かめ られてお り、 脳卒中治療薬と し て も有用である と考え られる。
一方、 N G F は、 末梢神経損傷の回復を早める作用を 持ってお り、 末梢神経障害治療薬と して も有用である こ とが明 ら力、にされている。
N G Fの他に も、 神経細胞の生存 · 機能維持作用ある いは変性修復活性を示す生体成分が数多 く 見つかってお り、 神経栄養因子と呼ばれている。 従って、 これら神経 栄養因子は、 神経細胞変性に伴う 中枢性神経障害及び末 梢神経障害の治療剤と して有用である と考え られる。
神経栄養因子と呼ばれる生体成分は、 N G F も含めそ のいずれもがタ ンパク質である。 タ ンパク質は中枢性神 経障害治療薬と して用いる際、 その物性か ら判断して、 直接脳室内投与が必要となる こ とが予想され、 実用上問 題が多い。 従って、 よ り簡単な投与方法が可能な神経栄 養因子作用 自身あるいは神経栄養因子の産生促進作用を 持つ低分子化合物の治療薬が望まれている。
本発明の目的は、 N G F産生促進作用及び神経栄養因 子作用の一方あるいは両方を有する新規な生理活性物質 を提供し、 神経変性に伴う症状 · 疾患の改善 · 治療剤と して用いる際の投与方法を簡便にする こ とにある。
発明の開示 本発明者 らは、 前記目 的の達成のために多数の化合物 について種々 検討 した結果、 あ る種の ピ リ ジ ン化合物が
N G F 産生促進作用及び神経栄養因子作用の一方あ る い は両方を有する生理活性物質であ る こ とを見いだ し本発 明を完成する に至っ た。
本発明の 目 的は、 式（ 1 )
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R 1 は、 水素原子 ； 非置換の フ ニル基 ； アル キル基、 フ ヱ ニル基、 アル コ キ シ基、 アルケニルォキ シ 基、 フ ヱ ニルォキ シ基、 ベ ン ジルォキ シ基、 メ チ レ ン ジ ォキ シル基、 ト リ フ ルォ ロ メ チル基、 ト リ フ ルォ ロ メ 卜 キ シ基、 メ チルチオ基、 水酸基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ 基、 N — ェチルァ ミ ノ 基、 N， N — ジ メ チルァ ミ ノ 基、 カ ル ボキ シル基、 ブロ モ メ チル基、 ァセ ト ア ミ ド基、 シァ ノ 基、 N， N — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ポキ シ基及びハロ ゲ ン 原子か らな る群よ り選ばれた少な く と も 1 種の置換基で 置換さ れた フ ヱニル基 ； ピ リ ジル基 ； チェニル基 ； フ リ ル基 ； イ ミ ダゾ リ ル基 ； 又は式 （ I )
Figure imgf000006_0001
( 式中、 R 4 、 R 5 は、 同一又は異な っ て水素原子 ； ァ ルキル基 ； 又は両者一体 とな っ て 5 員環を示す。 ） を示 し、 R 2 、 R 3 は、 同一又は異な っ て水素原子； ア ルキ ル基 ； アルコ キ シ基 ； 水酸基 ； ニ ト ロ基又はハロ ゲ ン原 子を示す。 〕 で表わさ れる ピ リ ジ ン誘導体 も し く はそ の 薬学的に許容 し得る塩を有効成分 と して含有する医薬組 成物を提供する こ と にあ る。
本発明の他の 目 的は、 医薬組成物の有効成分 と しての 使用のための上記の ピ リ ジ ン誘導体 も し く はその薬学的 に許容 し得る塩を提供する こ と にあ る。
更に、 本発明の他の 目 的は、 神経変性疾患の改善 も し く は治療用医薬組成物を製造する ための、 上記の ピ リ ジ ン誘導体 も し く はそ の薬学的に許容 し得る塩の使用を提 供する こ と にあ る。
更に、 本発明の他の 目 的は、 上記の ピ リ ジ ン誘導体 も し く はその薬学的に許容 し得る塩の有効量を ヒ 卜 に投与 する こ とか ら.な る、 神経変性疾患の改善 も し く は治療法 を提供する こ と にあ る。
発明を実施するための最良の形態
式（ I ) で表わされる ピ リ ジ ン誘導体における R 1 、 R 2 、 及び R 3 の定義において、 ア ルキル基 と しては、 例えば メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソ プロ ピル、 ブチ ル、 t — ブチル、 ペ ンチル、 へキ シルな どの炭素数 1 〜 6 のアルキル基が挙げ られる。 ァル コ キ シ'基 と しては、 例えば、 メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 プロ ボキ シ、 イ ソ プロ ボ キ シ、 ブ ト キ シ、 ペ ン ト キ シ、 へキ シルォキ シな どの炭 素数 1 〜 6 のアル コ キ シ基が挙げ られる。 アルケニルォ キ シ基 と しては、 例えば ビニルォキ シ、 ァ リ ルォキ シ、 プロぺニルォキ シ、 2 — プロぺニルォキ シ、 ブテニルォ キ シ、 ペ ンテニルォキ シ、 へキセニルォキ シな どの炭素 2 〜 6 のア ルケニルォキ シ基が挙げ られる。 ハロ ゲ ン 原子 と しては、 例えばフ ッ 素、 塩素、 臭素な どのハロ ゲ ン原子が挙げ られる
ピ リ ジ ン誘導体の薬学的に許容 し得る塩 と しては、 塩 酸、 硫酸 、 リ ン酸、 硝酸な どの鉱酸、 あ る いは ク ェ ン酸 コハ ク酸、 酒石酸、 メ タ ンスルホ ン酸な どの有機酸との 酸付加塩があげ られる。 あ るいはナ ト リ ゥ 厶、 カ リ ウ ム な どのァ ルカ リ 金属、 あ る いはカ ノレ シゥ 厶な どのァル力 リ 土類金属等 との塩があげ られる。
本発明の式（I ) の ピ リ ジ ン誘導体はその 1 部は新規化 合物であ るが、 既知の化合物 も包含 している。
本発明においては、 式（I ) 中、 R 1 は水素原子 ； 非置 換のフ エニル基 ； 又はアルキル基、 フ エニル基、 アル コ キ ン基、 ア ルケニルォキ シ基、 フ エニルォキ シ基、 ベ ン ジルォキ シ基、 メ チ レ ン ジォキ シル基、 ト リ フ ルォ ロ メ チル基、 ト リ フ ルォ ロ メ ト キ シ基、 メ チルチオ基、 水酸 基、 ニ ト 口基、 ア ミ ノ 基、 N —ェチルァ ミ ノ 基、 N， N ー ジ メ チルァ ミ ノ 基、 カ ル ボキ シル基、 ブロ モ メ チル基. ァセ ト ア ミ ド基、 シァ ノ 基、 N , N — ジ メ チルア ミ ノ ブ 口 ポキ シ基及びハロ ゲ ン原子か らな る群よ り 選ばれた少 な く と も 1 種の置換基で置換さ れた フ 二ル基を表わ し R 2 、 R 3 は同一ま たは異な って水素原子又は メ チル基 を表わす ピ リ ジ ン誘導体 も し く はそ の薬学的に許容 し得 る塩が好ま しい。 特に、 式 （ I ) 中、 R 1 が水素原子 ； 又は メ チル基あ る いは N , N — ジ メ チルア ミ ノ 基で置換 さ れた フ ヱニル基を表わ し、 R 2 、 R 3 は同一ま たは異 な って水素原子又は メ チルを表わす ピ リ ジ ン誘導体 も し く はその薬学的に許容 し得る塩が好ま しい。
本発明の ピ リ ジ ン誘導体は、 例えば以下に示す方法に 従って製造する こ とができ る。
1 ) 式（I ) において R 1 が、 非置換の フ ニル基、 又 はア ルキル基、 フ エ ニル基、 ァ ノレ コ キ シ基、 ア ルケニ儿 ォキ シ基、 フ エニルォキ シ基、 ベ ン ジルォキ シ基、 メ チ レ ン ジォキ シル基、 ト リ フ ルォ ロ メ チル基、 ト リ フ ルォ ロ メ ト キ シ基、 メ チルチオ基、 ニ ト ロ基、 N， N — ジ メ チルァ ミ ノ 基、 カ ルボキ シル基、 ァセ ト ア ミ ド基、 シァ ノ 基、 N， N — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ボキ シ基 も し く はハ ロ ゲ ン原子で置換さ れた フ ヱ ニル基、 あ る いは ピ リ ジル 基、 チェニル基、 フ リ ル基、 イ ミ ダゾ リ ル'基であ り 、 R 2 、 R 3 が、 同一又は異な って水素原子、 水酸基、 Ύ ルキル基、 アル コ キ シ基、 ニ ト ロ基又はハロ ゲ ン原子で あ る本発明の ピ リ ジ ン誘導体は以下の よ う に して製造す る こ とができ る。
すなわち、 まず式 （ m )
R 1 ' - C H 0 ( I )
(式中、 R ' ' は フ エニル基、 又はアルキル基、 フ エ二 ル基、 ア ル コ キシ基、 ア ルケニルォキ シ基、 フ ヱニルォ キ シ基、 ベ ン ジルォキ シ基、 メ チ レ ン ジォキ シル基、 ト リ フ ルォ ロ メ チル基、 ト リ フ ルォ ロ メ ト キ シ基、 メ チル チォ基、 ニ ト ロ基、 N， N — ジ メ チルァ ミ ノ 基、 カ ルボ キ シル基、 ァセ ト ア ミ ド基、 シァ ノ 基、 N , N — ジ メ チ ルァ ミ ノ プロ ボキ シ基 も し く はハロ ゲ ン原子で置換さ れ た フ エニル基、 あ る いは ピ リ ジル基、 チェニル基、 フ リ ル基、 イ ミ ダゾ リ ル基を示す） で表さ れる 化合物 と、 式（I V )
Figure imgf000009_0001
式中、 R 2 ' は水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコ キ シ基、 ニ ト ロ基又はハロ ゲ ン原子を示す。 ） で表され る 化合物 とを、 アルカ リ の存在下にて縮合 させる こ と に よ り 、
式（V )
( V )
Figure imgf000009_0002
( 式中、 R 1 ' R 2 ' は前記 と同意義であ る） で表 さ れる 化合物を得る こ とができ る。 ·
こ こ で、 縮合反応で使用する ア ルカ リ と しては 、 水酸 化カ リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド カ リ ウ ム t — ブ ト キ ジ ド、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ 卜 リ ゥ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素カ リ ウ ム な どがあ る 反応溶媒は、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 n — プロ ノ 一 ル、 イ ソ プ 。ノ ール、 t — ブタ ノ 一ノレな どを、 単独又 は水を添加 して用いる こ とができ る。 反応温度は 0 °c か ら使用する溶媒の沸点ま でで適宜選択可能であ
次いで、 式（V ) の化合物 と、 式（V I )
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 3 ' は水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アル コ キ シ基、 ニ ト ロ基又はハロ ゲ ン原子を示 し、 X は臭素、 又は ヨ ウ素を示す。 ） で表さ れる 化合物 とを、 酢酸ア ン モニゥ 厶の存在下反応させる こ と に よ り 本発明の ピ リ ジ ン誘導体を得る こ とができ る。
こ こ で、 酢酸ア ンモニゥ 厶は、 式（V ) の化合物の 1 1 0 倍モル量を使用 し、 反応溶媒は、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 n — プ 、。ノ ール、 イ ソ プ 、。ノ ール、 t — ブ 夕 ノ ール、 酢酸な どを用いる こ とができ る。 反応温度は 室温か ら使用する溶媒の沸点までで適宜選択可能であ る 2 ) 式（I ) において R 1 がァ ミ ノ-基で置換さ れた フ ヱ ニル基であ り 、 R 2 、 R 3 が、 同一又は異な っ て水素原 子、 アルキル基、 ニ ト ロ基又はハロ ゲ ン原子であ る本発 明の ピ リ ジ ン誘導体は、 前記の方法に よ り 得た式（ I ) の ピ リ ジ ン誘導体であ っ て R 1 がァセ ト ア ミ ド基で置換さ れた フ ヱ ニル基であ り 、 R 2 、 R 3 が、 同一又は異な つ て水素原子、 アルキル基、 ニ ト ロ基又はハ ロ ゲ ン原子で あ る ピ リ ジ ン誘導体を、 酸、 又はアルカ リ 存在下、 加水 分解する こ と に よ り 得る こ とができ る。
3 ) 式 U ) において R 1 が、 N — ェチルァ ミ ノ 基で置 換さ れた フ ヱニル基であ り 、 R 2 、 R 2 が、 同一又は異 な っ て水素原子、 アルキル基、 アルコキシ基又はハロ ゲ ン原子であ る本発明の ピ リ ジ ン誘導体は、 前記の方法に よ り 得た式（ I ) の ピ リ ジ ン誘導体であ っ て R 1 がニ ト ロ 基で置換さ れた フ ヱ ニル基であ り、 R 2 、 R 3 が、 同一 又は異な っ て水素原子、 アルキル基、 アル コ キ シ基又は ノヽロ ゲ ン原子であ る ピ リ ジ ン誘導体を、 エ タ ノ ール中、 還元する こ と によ り 得る こ とができ る。
こ こ で、 還元方法と してはパラ ジウ ムカ ーボ ンを触媒 に用いた接触水素添加法を用いる こ とができ る。
4 ) 式（ I ) において R 1 がブロ モ メ チル フ エ ニル基で あ り、 R 2 、 R が、 同一又は異な って水素原子、 アル コ キ シ基、 二 ト ロ基及びハロ ゲ ン原子であ る本発明の ピ リ ジ ン誘導体は、 前記の方法によ り 得た式（ I ) の ピ リ ジ ン誘導体であ っ て R 1 が メ チル基で置換さ れた フ エ ニル 基であ り 、 R 2 、 R 3 が、 同一又は異な っ て水素原子、 ア ル コ キ シ基、 ニ ト ロ基又はハロ ゲ ン原子であ る ピ リ ジ ン誘導体を、 ブロ モ化する こ と に よ り 得る こ とができ る ( こ こ で、 ブロ モ化方法 と しては通常の方法を用いる こ とができ、 例えばハロ ゲ ン溶媒中、 N— ブロ モ コ ノヽ ク酸 イ ミ ド と反応させる方法を用いる こ とができ る。
5) 式（I) において R 1 が式（I I)で表わ さ れる基であ り 、 R 2 、 R 3 が、 同一又は異な っ て水素原子、 アル コ キ シ基、 二 ト ロ基又はハロ ゲ ン原子であ る本発明の ピ リ ジ ン誘導体は、 前記の方法に よ り 得た式（ I ) の ピ リ ジ ン 誘導体であ っ て R 1 がブロ モ メ チル基で置換さ れた フ エ ニル基であ り 、 R 2 、 R 3 が、 同一又は異な っ て水素原 子、 アル コ キ シ基、 ニ ト ロ基又はハロ ゲ ン原子であ る ピ リ ジ ン誘導体 と対応するァ ミ ン を反応さ せる、 ア ミ ノ 化 反応に よ り 得る こ とができ る。
こ こ で、 溶媒 と して水、 アセ ト ン、 ア ル コ ール類（ 例 えばメ タ ノ ール、 エ タ ノ ールな ど） 、 ジェチルエーテル ベ ンゼ ン、 ァセ ト ニ ト リ ルな どを単独又は混合 して用い る こ とができ る。 反応温度は、 0 °Cか ら使用する溶媒の 沸点ま でで適宜選択可能であ る。
6) 式（I) において、 R 1 が水酸基で置換された フ エ ニル基であ り 、 R 2 、 R 3 が水素原子であ る ピ リ ジ ン誘 導体は、 式（V) において R 1 ' が水酸基で置換さ れた フ ェニル基であ り R 2 ' が水素原子であ る 化合物 〔山本 ら C em, Express, 第 5 巻、 第 3 6 5 頁〜第 3 6 8 頁 （ 1 9 9 0 年） 〕 と、 式（VI)において R ' が水素原子であ る 化合物と を、 前記 した 1 )の方法 と同様に して反応させる こ と に よ っ て得る こ とができ る。
7) 式（い において R 1 が水素原子であ り 、 R 2 、 R 3 が、 同一又は異な って水素原子、 アルキル基であ る 本発明の ピ リ ジ ン誘導体は、 Scholtz らの方法
C Chemische Berichte, 第 3 6 巻、 第 8 4 5 頁 （ 1 9 0 3 年） 〕 な どに よ り 、 製造する こ とができ る。
本発明の ピ リ ジ ン誘導体の薬学的に許容 し得る塩は、 式（ I ) の ピ リ ジ ン誘導体をそれ自体公知の塩形成反応に 付す こ と に よ り 得る こ とができ る。
表 1 に本発明の代表的な ピ リ ジ ン誘導体を示す。
表 1
Figure imgf000014_0001
化合物 R1
Figure imgf000014_0002
3 4-OMe H
-o
Figure imgf000014_0003
6 CH3 H H
7 CH3 "HCI H H
Figure imgf000014_0004
10 厂 CH3 2-N02 H
11 厂 CH3 3-N02 H
Figure imgf000015_0001
化合物 R1 R'
Figure imgf000015_0002
CH,
15 H H
CH3
CH3
16 H H
？—
CH3
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
化合物 R，
Figure imgf000016_0002
26 -F H H
Figure imgf000016_0003
29 ~Qr H H
Figure imgf000016_0004
Figure imgf000017_0001
化合物 R1 R'
32 -Br H H
Figure imgf000017_0002
34 Λ /厂 CF3 H H
Figure imgf000017_0003
37 OH H H
Figure imgf000017_0004
40 -OMe H H
Figure imgf000017_0005
Figure imgf000018_0001
化合物 R1
43 GCH2- H H
Figure imgf000018_0002
47 / SCH3 H H
Figure imgf000018_0003
51 ■COOH H H
Figure imgf000018_0004
53 ~ -NHCOCH3 H H
Figure imgf000019_0001
化合物 R1 R2
54 H H
\\ /厂 NH2
55 NH, 2HCI H H
Figure imgf000019_0002
57 -NHCH2CH3 ■ 2HCI H H
58 W // -N: H H
Figure imgf000019_0003
60 4 -CH2Br H H
61 厂し C ΠH2NH H H
62 厂レ C ΠH2,NH N X -2HCI H H
Figure imgf000019_0004
Figure imgf000020_0001
化合物 R1
Figure imgf000020_0002
68 ~CH2N、 . ■ 2HCI H H
\ \
69 く \ H H
Figure imgf000020_0003
71 H H H
72 H 4-CH3 4-CH.
73 H HCI 4-CH3 4 -CH3
74 H H
■N
Figure imgf000020_0004
Figure imgf000021_0001
化合物 R1 R' R2 , oN H
Figure imgf000021_0002
77 H H
78 H H
Figure imgf000021_0003
表 1 において、 化合物 2 、 5、 7、 9 〜 1 5 、 1 7 、 1 9 〜 2 5 、 3 0 、 3 3〜 3 6、 4 1 〜 4 3、 4 5〜 4 7、 5 0 〜 5 3、 5 5〜 5 7 、 5 9〜 7 0 、 7 3 、 7 5 . 7 5 、 及び 8 0 は新規化合物である。
Alan R. Katr i tzky 他、 J. Chem. So Perki n Trans H、 第 1 0 4 1 頁〜 1 0 4 8 頁 （ 1 9 8 2 年） には、 化 合物 1 、 6、 2 6、 2 8、 2 9、 3 1 、 3 2、 4 0 及び 4 6 が記載されてお り ； Tomosh ige Kobayashi 他、 Bui 1 Chem. So Jpn. 第 6 4 巻、 第 3 9 2 頁〜 3 9 5 頁 （ 1 9 9 1 年） には、 化合物 1 、 4 、 6 、 2 7 、 2 9 、 4 0 、 4 9 、 5 8 及び 7 6 が記載さ れてお り ； Ma r V i n Weiss, J. Am. Chem. So ，第 7 4 巻、 第 2 0 0 頁〜 2 0 2 頁 ( 1 9 5 2 年） には、 化合物 1 、 3 8 、 4 0 、 4 4 及び 5 8 力 言己載さ れてお り ； Robert L. Frank 他、 J. Am. Chem. Soc. , 第 7 1 巻、 第 2 6 2 9 頁〜 2 6 3 5 頁 （ 1 9 4 9 年） には、 化合物 1 、 2 9 、 3 9 及び 4 0 が記載 さ れてお り ； Michel Simalty他、 Bull. Soc. C ini. Fr. , 1 1 巻、 第 3 9 2 0 頁〜 3 9 2 6 頁 （ 1 9 7 0 年） に は、 化合物 1 8 が記載さ れてお り ； E. A. Zvezdina他、 K im. Geterotsikl. Soedin. , 第 1 0 2 5 頁〜 1 0 2 8 頁 （ 1 9 7 6 年） には、 化合物 5 4 が記載されてお り ； Gerhard W. Fischer他、 J. Prakt. Chem.，第 3 2 6 巻、 第 2 8 7 頁〜 3 0 2 頁 （ 1 9 8 4 年） には、 化合物 3 及 び 8 が記載さ れてお り ； Naresh K. Mishra他、 Indian J Agric. Chem. 第 2 1 巻、 第 9 1 頁〜 9 3 頁 （ 1 9 8 8 年） には、 化合物 7 7 が記載されてお り ； Rupert
Bauer 他、 Z. Naturf orsch. , B:Chem. Sci. 第 4 3 巻、 第 4 7 5 頁〜 4 8 2 頁 （ 1 9 8 8 年） には、 化合物 7 9 力 言己載さ れてお り ； I. V. Shantsevoi, Nauka Farmats. Prakt. , Kishinev, 43-5 From:Ref. Zh. , Khim. 1985, Abstr. No. IZH210には、 化合物 7 4 が記載されてお り Di 1 they J. Prakt Chem. , 第 1 0 2 巻、 第 2 0 9 頁 （ 1 9 2 1 年） には化合物 3 7 が記載されてお り ； Scholtz 他、 Chemishe Ber ichte 第 3 6 巻、 第 8 4 5 頁 （ 1 9 0 3 年） には、 化合物 7 1 及び 7 2 が記載さ れている。 本発明の式（ I ) の ピ リ ジ ン誘導体は、 経口 ま たは非経 口的に投与さ れる。
本発明の ピ リ ジ ン誘導体の投与量は、 通常成人に対 し 1 日 1 m g〜 1 0 0 0 m gが好ま しい。
経口投与する場合は、 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢 剤、 抗酸化剤、 コ ー デ ィ ン グ剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 界面活性剤、 可塑剤な どを混合 して、 顆粒剤、 散剤、 力 プセ ル剤、 錠剤 と して投与さ れ、 非経口投与する場合は 注射剤、 点滴剤及び坐剤で投与さ れ得る。
上記製剤化する に際 しては、 通常の製剤化の方法が使 用でき る。
陚形剤 と しては、 た とえばマ ン ニ ト ール、 キ シ リ ト 一 ル、 ソ ル ビ ト ール、 ブ ドゥ糖、 白糖、 乳糖、 結晶セル口 ー ス ' カ ゾレボキ シ メ チ ルセ ル ロ ^ " ス ナ ト リ ウ ム、 り ん酸 水素カ ル シ ウ ム、 コ 厶 ギデ ン プ ン、 コ メ デ ン プ ン 、 ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン、 ノく レ イ シ ョ デ ン プ ン 、 カ ル ボキ シ メ チ ル ス タ ーチナ ト リ ウ ム、 デキ ス 卜 リ ン 、 ひ — シ ク ロ デ キス ト リ ン、 ；3 — シ ク ロ デキス ト リ ン、 カ ル ボキ シ ビ二 ルポ リ マ一、 軽質無水ゲイ酸、 酸化チタ ン、 メ タ ケイ酸 ア ル ミ ン酸マ グ ネ シ ウ ム、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ル、 中 鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ドな どが挙げ られる。
崩壊剤 と しては、 低置換度 ヒ ドロ キ シプロ ピルセ ル口 — ス、 カ ル ボキ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス、 カ ル ボキ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス カ ル シ ウ ム、 カ ル ボキ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス ナ ト リ ウ ム、 ク ロ ス 力 ノレ メ ロ ー ス ナ ト リ ウ ム · A 型 （ ァ ク チ ヅル） 、 デ ン プ ン、 結晶セ ル ロ ー ス、 ヒ ド ΰ キ ジ プ ロ ピ ル ス タ ー チ、 部分ア ル フ ァ 一化デ ン プ ン な どが举げ ら れ る 。
結合剤 と して は、 た と え ば メ チ ルセ ル ロ ー ス、 ヒ ド 口 キ シ プ ロ ピルセ ル ロ ー ス、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル メ チ ルセ ル ロ ー ス、 ポ リ ビニー ル ピ ロ リ ド ン、 ゼ ラ チ ン 、 ァ ラ ビ ァ ゴ厶、 ェチ ルセ ル ロ ー ス、 ポ リ ビニルア ル コ ー ル、 プ ル ラ ン、 ア ル フ ァ 一化デ ン プ ン 、 寒天、 タ ラ ガ ン ト 、 ァ ルギ ン酸ナ ト リ ウ ム ア ルギ ン酸プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ルェ ス テルな どが挙げ ら れ る 。
滑沢剤 と して は、 た と え ばス テア リ ン酸、 ス テア リ ン 酸マ グ ネ シ ウ ム、 ス テア リ ン酸カ ル シ ウ ム、 ス テア リ ン 酸ポ リ オ キ シ ル、 セ 夕 ノ ー ル、 タ ル ク 、 硬化油、 シ ョ 糖 脂肪酸エ ス テル、 ジ メ チ ル ポ リ シ ロ キサ ン 、 マ イ ク ロ ク リ ス タ リ ン ワ ッ ク ス、 ミ ツ ロ ウ、 サ ラ シ ミ ツ ロ ウ な どが 挙げ られ る 。
抗酸化剤 と して は、 た と え ば ジ ブチ ル ヒ ド 口 キ シ ト ル ェ ン （ Β Η Τ ) 、 没食子酸プ ロ ピル、 プチ ル ヒ ド ロ キ シ ァ ニ フ ー ル （ Β Η Α ) 、 ひ 一 ト コ フ エ 口 一 ノレ、 ク ェ ン酸 な どが挙げ ら れ る 。
コ ーテ ィ ン グ剤 と して は、 た と え ば ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ルセ ノレ ロ ー ス、 ヒ ド ロ キ ン プロ ピルセ ル ロ ー ス、 メ チ ルセ ル ロ ー ス、 ェチ ルセ ル ロ ー ス、 ヒ ド ロ キ ジ プ ロ ピル メ チ ルセ ノレ ロ ー ス フ 夕 レ ー ト 、 ヒ ド ロ キ ン プ ロ ピル メ チ ルセ ル ロ ー ス ァ セ テ一 ト サ ク シ ネ ー ト 、 カ ル ボキ シ メ チ ルェチ ルセ ル ロ ー ス、 酢酸 フ タ ル酸セ ル ロ ー ス、 ポ リ ビニルァ セ 夕一ル ジェチ ルァ ミ ノ ア セ テ ー ト 、 ァ ミ ノ ア ルキ ル メ タ ァ ク リ レ ー ト コ ポ リ マ ー、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル メ チ ルセ ノレ ロ ー スア セ テ ー ト サ ク シ ネ ー ト 、 メ 夕 ァ ク リ ノレ酸 コ ポ リ マ ー、 セ ル ロ ー ス ァ セ テ一 ト 卜 リ メ リ テ ー ト （ C A T ) 、 ポ リ ビニルア セ テ ー ト フ タ レ ー ト 、 セ ラ ッ ク な どが挙げ られる。
着色剤 と しては、 た とえば夕 一ル色素、 酸化チ タ ン な どが挙げ られる。
矯味矯臭剤 と しては、 ク ェ ン酸、 ア ジ ピ ン酸、 ァ ス コ ル ビ ン酸、 メ ン ト ールな どが挙げ られる。
界面活性剤 と しては、 た とえばポオキ シエチ レ ン硬化 ヒ マ シ油、 モ ノ ス テア リ ン酸 グ リ セ リ ン 、 モ ノ ス テア リ ン酸 ソ ル ビ タ ン、 モ ノ 、。ル ミ チ ン酸 ソ ル ビ タ ン、 モ ノ ラ ゥ リ ン酸 ソ ル ビタ ン、 ポ リ オキ シエチ レ ン ポ リ オキ シ プ ロ ピ レ ン ブ ロ ッ ク コ ポ リ マ ー、 ポ リ ソ ルべ一 ト 類、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウ ム、 マ ク ロ ゴール類、 シ ョ 糖脂肪酸ェ ステルな どが挙げ られる。
可塑剤 と して は、 ク ェ ン酸 ト リ エチ ル、 ト リ ァ セ チ ン セ 夕 ノ ールな どが挙げ られる。
以下、 製造例、 実施例及び試験例を示 し、 本発明を更 に詳細に説明する。
製造例
参考例 1 ( E ) - 3 - ( 4 ー メ チ ノレ フ エ ニル） 一 1 — フ エ ニ ル 一 _2 ——プ口 ペ ン 一 1 — オ ン
ァ セ ト フ エ ノ ン 6. 0 0 g、 p - ト ノレ ア ルデ ヒ ド 6. 0 0 g 及びエ タ ノ ール 2 0 mlの混合物に、 0 °C攪拌下、 水酸 化力 リ ゥ 厶 3. 1 0 g を 5 0 m 1の水に溶解 した溶液を滴下 し、 さ ら に 0 〜 1 0 °Cで 4 時間攪拌 した。 反応終了後、 得 られた生成物を濾取 し、 エタ ノ ールで再結晶する こ と に よ り 標記化合物 6. 0 6 g を得た。
相当する ァセ ト フ エ ノ ン誘導体 とア ルデ ヒ ドを用い、 実質的に参考例 1 と同様に して以下の化合物を得た。
( E ) 一 1 ， 3 — ジ フ エ ニル 一 2 — プロペ ン 一 1 — ォ ン
( E ) — 1 — ( 4 ー メ ト キ シ フ エ 二ル） 一 3 — フ エ 二 ル ー 2 — プ ロ ペ ン 一 1 一 オ ン
( E ) 一 3 — ( 3 — メ チ ル フ エ ニ ル） 一 1 — フ エ ニ ル
— 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) 一 1 ， 3 — ビス （ 4 — メ チ ル フ エ ニル） 一 2 — プロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) - 1 - ( 3 — フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 3 — （ 4 一 メ チ ノレ フ エ ニル） _ 2 — プロ ペ ン 一 1 一 オ ン
( E ) 一 3 — （ 4 — メ チ ル フ エ ニル） 一 1 — ( 2 — 二 ト ロ フ エ ニル） 一 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) 一 3 — （ 4 — メ チ ル フ エ ニル） 一 1 — ( 3 — 二 ト ロ フ エ ニル） 一 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) 一 3 — （ 4 — メ チ ル フ エ ニル） ー 1 一 （ 4 — 二 卜 o フ エ 二ル） 一 2 — プ ロ ペ ン 一 1- — オ ン
( E ) - 3 — （ 4 一 イ ソ ブチ ノレ フ エ ニル） 一 1 — フ エ 二 ル ー 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) - 3 — ( 4 — へキ シ ル フ ェ ニ ル） 一 1 — フ エ 二 ル 一 2 — プ口 ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) - 3 - ( 4 — ビ フ エ ニル） 一 1 一 フ エ 二 ル ー 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) - 3 - ( 3 , 4 — ジ メ チ ル フ エ ニ ル） 一 1 — フ ェ ニル ー 2 一 プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) - 3 - ( 2 , 4 , 6 — ト リ メ チ ノレ フ エ 二 ノレ） 一
1 _ フ エ 二ル 一 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) 3 - ( 4 — メ チ ル ー 3 — 二 ト ロ フ エ ニル） 一 1 一 フ エ 二ル ー 2 — プ ロ ペ ン 一 1 一 オ ン
( E ) - 3 — （ 3 — フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 1 一 フ エ 二 ル ー 2 — プ口 ペ ン 一 1 _ オ ン
( E ) - 3 — （ 4 ー フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 1 — フ エ 二 ル ー 2 — プ口 ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) - 3 - ( 3 — ク ロ 口 フ エ ニル） 一 1 一 フ エ ニル — 2 - プロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) - 3 — （ 4 一 ク ロ 口 フ エ ニル） 一 1 一 フ エ ニ ル — 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) - 3 — （ 3 — ブ ロ モ フ エ ニル） — 1 一 フ エ ニル 一 2 _ プロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) - 3 - ( 4 — ブ ロ モ フ エ ニル） — 1 一 フ エ ニル _ 2 — プロ ペ ン 一 1 — オ ン ( E ) - 3 - （ 3 — ト リ フ ノレォ ロ メ チ ノレ フ ェ ニ ノレ） 一 1 一 フ ェ ニル 一 — プ ロ ペ ン 一 1 一 オ ン
( E ) 一 3 - （ 4 _ ト リ フ ノレオ ロ メ チ ノレ フ ェ ニノレ） 一 1 一 フ ェ ニル 一 2 一 プ ロ ペ ン 一 1 一 オ ン
( E ) 一 3 - （ 3 — ト リ フ ルォ ロ メ ト キ シ フ エ 二ル） 一 1 一 フ ェ ニル 一 2 — プロペ ン 一 1 — オ ン
( E ) - 3 - （ 4 — ト リ フ ル ォ ロ メ ト キ シ フ エ 二 ル） 一 1 一 フ エ ニル 一 2 — プ ロ ペ ン 一 1 一 オ ン
( E ) 一 3 - （ 4 — メ ト キ シ フ エ 二ル） 一 1 — フ エ 二 ル― 2 一 プロペ ン — 1 — オ ン
( E ) - 3 - ( 4 - ( 3 — メ チ ル ー 2 — ブテニルォ キ シ） フ ェ ニル） 一 1 — フ エ ニル 一 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — ォ ン
( E ) - 3 - ( 4 — フ エ ノ キ シ フ エ 二ノレ） 一 1 — フ エ 二ル 一 2 - プロ ぺ ン 一 1 一 オ ン
( E ) 一 3 - （ 4 一 べ ン ジ 儿 ォキ シ フ エ ニル） 一 1 一 フ エ 二ル ー 2 — プ口 ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) - 3 - ( 3 ， 4 — メ チ レ ン ジォキ シ フ エ ニル） 一 1 一 フ エ ニル 一 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) - 3 - ( 4 ー メ チ ノレチォ フ エ ニル ） 一 1 一 フ エ 二ル 一 2 — プ ロ ぺ ン 一 1 — オ ン
( E ) - 3 - ( 3 — ニ ト ロ フ ヱ ニル） 一 1 — フ ヱ ニル 一 2 - プ ロ ペ ン 一 1 一 オ ン
( E ) - 3 - ( 4 — ニ ト ロ フ エ ニル） 一 1 — フ エ ニル 一 2 — プ ロ ペ ン — 1 一 オ ン ( E ) - 3 ― ( 4 — シァ ノ フ エ ニル） 一 1 一 フ エ ニル — 2 — プロべ ン ー 1 一 オ ン
( E ) - 3 一 （ 4 — ァ セ ト ア ミ ド フ エ 二 ル） 一 1 — フ ェ ニル _ 2 — プロペ ン 一 1 一 オ ン
( E ) - 1 — フ エ 二ル ー 3 — （ 2 — チ ェ 二ノレ） 一 2 — プロペ ン 一 1 一 オ ン
( E ) - 3 一 （ 2 — フ リ ル） 一 1 — フ エ ニル 一 2 — プ 口 ペ ン — 1 ― ォ ン
( E ) - 3 - ( 2 — イ ミ ダゾ リ ル） 一 1 一 フ エ ニル — 2 — プロペ ン — 1 — オ ン
参考例 2
( E ) - 3 ( 2 , 4 — ジ メ チ ノレ フ エ 二 ル） 一 1 フ ェ 二ル プロペ ン 一 1 ォ ン
ァ セ ト フ エ ノ ン 4. 5 0 g 、 2 , 4 — ジ メ チ ルベ ン ズァ ノレデ ヒ ド 5. 0 0 g 及びエタ ノ ー ル 2 5 m 1の混合物に、 0 °C攪拌下、 水酸化カ リ ウ ム 2. 3 0 g を 5 0 m lの水に溶解 した溶液を滴下 し、 さ ら に 0 〜 1 0 °Cで 5 時間攪拌 した 反応終了後、 3 N塩酸を加えて酸性に し、 酢酸ェチルで 抽出 した。 溶媒を減圧下留去 し、 残査を シ リ カ ゲルカ ラ 厶 ク ロマ 卜 グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； 酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 1 0 ) で精製する こ と に よ り 油状の標記化合物 5. 3 0 g を得た。
ァ セ ト フ エ ノ ン と相当する アルデ ヒ ドを用 い、 実質的 に参考例 2 と同様に して以下の化合物を得た。
( E ) - 3 一 （ 2 — メ チル フ エ 二ル） 一 1 — フ エ 二ル — 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) — 3 — ( 4 —ェチノレ フ エ ニル） 一 1 一 フ エ ニル — 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) 一 3 — （ 4 — イ ソプロ ピル フ ヱ ニル） 一 1 ー フ ェ ニノレ ー 2 — プロペ ン 一 1 一 オ ン
( E ) — 3 — （ 4 — t —ブチノレ フ エ ニル） 一 1 — フ エ 二ル ー 2 — プ ロ ペ ン 一 1 一 オ ン
( E ) — 3 — ( 2 , 5 — ジ メ チ ル フ エ ニ ル） 一 1 — フ ェ ニ ル 一 2 — プロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) — 3 — ( 2 — フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 1 — フ エ 二 ル ー 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) — 3 — ( 2 — ク ロ 口 フ エ ニル） 一 1 一 フ エ ニル — 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) 一 3 — （ 2 — ブ ロ モ フ エ ニル） — 1 一 フ エ ニル — 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
参考例 3
( E ) - 3 - ( 2 — メ トキシ フ エ ニル） 一 1 — フ エ 二 ノレ 一 _2 — プ ロ ぺーン _ー _1 一ォーン
ァ セ ト フ エ ノ ン 4. 4 0 g、 2 — メ ト キ シベ ン ズア ルデ ヒ ド 5. 0 0 g及びエタ ノ ール 3 ◦ m 1の混合物に、 0 °C攪 拌下、 水酸化カ リ ウ ム 2. 3 0 gを 5 0 mlの水に溶解した 溶液を滴下 し、 さ らに 0 〜 1 0 °Cで 7 時間攪拌した。 反 応終了後、 3 N塩酸を加えて酸性に し、 酢酸ェチルで抽 出 した。 溶媒を減圧下留去し、 残査を酢酸ェチルーへキ サ ンで再結晶する こ とによ り標記化合物 8. 7 0 gを得た ァ セ ト フ ヱ ノ ン と相当する ア ルデ ヒ ドを用 い、 実質的 に参考例 3 と同様に して以下の化合物を得た。
( E ) - 3 - ( 3 — メ ト キ シ フ エ 二ル） 一 1 一 フ エ 二 ル 一 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
( E ) — 3 — ( 4 — （ 3 — ジ メ チ ルァ ミ ノ プ ロ ボキ シ） フ エ ニル） 一 1 一 フ エ ニ ノレ ー 2 _ プ ロ ペ ン 一 1 一 オ ン 参考例 4
( E ) 一 3 — （ 4 — カ ル ボ フ ェ ^_レ） 一 1 ー フ ェ ニノレ ー 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
ァ セ ト フ エ ノ ン 8. 0 0 g 、 テ レ フ タ ルア ルデ ヒ ド酸 1 0. 0 0 g 及びエタ ノ ール 4 0 m lの混合物に、 0 °C攪拌下、 水酸化カ リ ウ ム 4. 1 0 g を 5 0 m 1の水に溶解 した溶液を 滴下 し、 さ らに 0 〜 1 0 °Cで 6 時間攪拌 した。 反応終了 後、 3 N塩酸を加えて酸性に し、 得 られた生成物を濾取 した。 エタ ノ ールで再結晶する こ と に よ り 標記化合物 1 1 . 9 3 g を得た。
テ レ フ タ ルアルデ ヒ ド酸の代わ り に m — フ タ ノレア ルデ ヒ ド酸を用 い、 実質的に参考例 4 と同様に して以下の化 合物を得た。
( E ) 一 3 — （ 3 — 力 ノレ ボキ シ フ エ ニル） 一 1 — フ エ ニノレ ー 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
参考例 5
( E ) — 3 — ( 4 — ジ メ チ ルァ ミ ノ フ エ ニル） 一 1 — フ エ 二ル ー 2 —プ口 ペ ン 一 — 1 — オ ン
ァ セ ト フ エ ノ ン 2 4. 0 g、 p — ジ メ チ ルァ ミ ノ べ ン ズ アルデ ヒ ド 2 5. 0 g 及びエタ ノ ーノレ 3 0 0 m 1の混合物に 水酸化カ リ ウ ム 1 . 1 2 g を加え、 5 0 °Cで 8 時間攪袢 し た。 反応終了後水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 溶媒 を減圧下留去 し、 残査を酢酸ェチルーへキサ ン で再結晶 する こ と に よ り 標記化合物 2 3. 0 g を得た。
参考例 6
( E ) 一 3 — （ 4 一 ピ リ ジ ル） 一 1 一 （ 4 ー メ チ ノレ フ ェ ニ ル） 一 2 — プ ロ ペ ン 一 1 — オ ン
メ タ ノ ール 2 0 m 1、 1 ϋ ？ 水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 2 0 m lの混合溶媒に、 0 °C攪拌下、 4 — ピ リ ジ ンア ルデ ヒ ド 6. 4 0 g を加えた。 こ れに 4 ' ー メ チルァセ ト フ エ ノ ン 6. 7 0 g を 3 0 分かけて滴下 し、 さ らに 0 〜 1 0 °Cで 4 時間攪拌 した。 反応終了後、 得 られた生成物を濾取 し エタ ノ ー ルで再結晶する こ と に よ り 標記化合物 7. 2 2 g を得た。
4 一 ピ リ ジ ン ア ルデ ヒ ド と 4 ' ー メ チ ル ァ セ ト フ エ ノ ン の代わ り に、 3 — ピ リ ジ ン ア ルデ ヒ ド と ァ セ ト フ エ ノ ンを用 い、 実質的に参考例 6 と同様に して以下の化合物 を得た。
( E ) - 3 - ( 3 — ピ リ ジ ル） 一 1 — フ エ 二ル ー 2 — プロ ペ ン 一 1 一 オ ン
製造例 1
4 一 （ 4 ー メ チ フ ル） 一 2 ， 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 6 )
参考例 1 で得た （ E ) - 3 - ( 4 一 メ チ ル フ ニ ニル） 一 1 一 フ エ 二ル ー 2 — プ ロ ペ ン 一 -1 — オ ン 6. 0 0 g、 フ ェ ナ シ ノレ ピ リ ジニ ゥ 厶 ブ ロ マ イ ド 7. 5 0 g 及 び酢酸ア ン モニ ゥ 厶 1 0, 4 0 g に、 メ タ ノ ー ノレ 4 0 mlを加え、 1 0 時間還流 した。 冷却後、 生成物を濾取 し、 エタ ノ ールで 再結晶する こ とによ り標記化合物 5. 8 3 g を得た。
m . p . 1 2 0. 5 〜 1 2 1. 5 。C
Ή NMR(CDCls) δ (ppm)； 2.45(3H, s)ゝ 7.34(2H, d， J = 7.9Hz)、 7.39〜7.56(6H， m) 、 7.66(2H, d, J = 8.3Hz) 7.88(2H， s) 、 8. 16〜 8.23(4H, m)
M S ( E I ) 3 2 1 ( M + )
( E ) - 3 - ( 4 — メ チ ノレ フ エ ニ ル） 一 1 一 フ エ ニル ― 2 一 プ ロ ペ ン 一 1 一 オ ン の代わ り に相当する ひ ， β — 不飽和ケ ト ンを用いて、 実質的に製造例 1 と同様に して 以下の化合物を得た。
2 ， 4 ， 6 — ト リ フ エ二ル ビ リ ジ ン （化合物 1 ) m . p . 1 3 7. 5 〜 1 3 8. 5 。C
2 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル） 一 4 ， 6 — ジ フ エ 二 ノレ ピ リ ジ ン （化合物 2 )
m . p . 1 6 4. 0 〜 1 6 6, 0 。C
2 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二ル） 一 4 ， 6 — ジ フ エ 二ル ピ リ ジ ン （化合物 3 )
m . p . 8 9. 0 〜 9 0. 2 。C
4 — ( 2 — メ チ ル フ エ ニル） 一 2 ， 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 4 )
m . p . 1 1 9. 0 〜 1 2 0. 0 °C 4 - ( 3 — メ チ ル フ エ 二 ノレ） 一 2 ， 6 — ジ フ エ ニノレ ビ リ ジ ン （化合物 5 )
m . p . 1 0 0. 0 〜 1 0 1 . 0 °C
2 , 4 — ビス （ 4 ー メ チ ノレ フ エ 二ノレ） 一 6 — フ エ ニル ピ リ ジ ン （化合物 8 )
m . ρ . 1 3 8. 5 〜 1 4 0. 0 °C
2 — ( 3 — フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 4 — ( 4 ー メ チ ル フ ェ ニル） — 6 — フ ヱ ニル ビ リ ジ ン （化合物 9 )
m . ρ . 1 1 2. 0 〜 1 1 4. 2 °C
4 — ( 4 — メ チ ノレ フ エ ニル） 一 2 — ( 2 — 二 ト ロ フ エ ニル） 一 6 — フ ヱ ニル ビ リ ジ ン （化合物 1 0 )
m . p . 1 2 4. 5 〜 1 2 5. 5 °C
4 — ( 4 — メ チ ル フ エ ニル） 一 2 — ( 3 — 二 ト ロ フ エ ニル） 一 6 — フ ヱ ニル ビ リ ジ ン （化合物 1 1 )
m . p . 1 6 6. 2 〜 1 6 7. 2 °C
4 — ( 4 — メ チ ノレ フ エ ニル） 一 2 — ( 4 — ニ ト ロ フ エ ニル） _ 6 — フ ヱ ニル ビ リ ジ ン （化合物 1 2 )
m . ρ . 1 9 6. 0 〜 1 9 7. 0 °C
4 一 （ 4 — ェチ ノレ フ エ ニル） 一 2 , 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 1 3 )
m . p . 8 9. 0 〜 8 9. 5 °C
4 一 （ 4 — イ ソ プ π ピル フ エ ニル） 一 2 ， 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 1 4 )
m . p . 9 1 . 7 〜 9 2. 7 。C
4 一 （ 4 一 イ ソ ブチ ル フ エ 二ル） 一 2 ， 6 — ジ-フ エ 二 ル' ピ リ ジ ン (化合物 1 5 )
m . p . 7 9. 2 〜 8 1 . 0 °C
4 一 （ 4 ― t — ブチ ノレ フ エ 二ル） 2 ， 6 ジ フ エ 二 ル ピ リ ジ ン (化合物 1 6 )
m . p . 1 0 2. 5 〜 1 0 3. 5 °C
4 一 （ 4 — へキ シ ル フ ェ ニ ル） 一 2 , 6 — ジ フ エ ニル ピ リ ジ ン （化合物 1 7 )
m . ρ . 5 0. 0 〜 5 2. 0 。C
4 — ( 4 — ビ フ エ ニル） 一 2 , 6 — ジ フ エ ニ ル ピ リ ジ ン （化合物 1 8 )
m . p . 1 3 7. 6 〜 1 3 8. 6 。C
4 一 （ 2 ， 4 — ジ メ チ ノレ フ ェ ニル） 一 2 , 6 — ジ フ X 二ル ピ リ ジ ン （化合物 1 9 )
m . ρ . 1 2 7. 0 〜 1 2 9. 0 °C
4 - ( 2 , 5 — ジ メ チ ノレ フ エ ニル） 一 2 ， 6 — ジ フ ェ 二ル ピ リ ジ ン （化合物 2 0 )
m . p . 1 ◦ 7. 5 〜 1 0 8. 5 。C
4 - ( 3 , 4 — ジ メ チ ル フ エ 二ル） 一 2 ， 6 — ジ フ ェ 二ル ピ リ ジ ン （化合物 2 1 )
m . p . 1 2 4. 3 〜 1 2 5. 3 °C
4 — ( 2 ， 4 ， 6 — ト リ メ チ ル フ エ 二ル） 一 2 , 6 ジ フ ニル ピ リ ジ ン （化合物 2 2 )
m . p . 1 1 4. 0 〜 1 1 7. 0 °C
4 - ( 4 ー メ チ ル ー 3 — 二 ト ロ フ エ 二ノレ） 2 ， 6 ジ フ エ ニル ピ リ ジ ン （化合物 2 3 ) m . p . 1 9 6 , 1 〜 1 9 7. 6 °C -
4 一 （ 2 — フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 2 ジ フ エ 二ル ピ リ ジ ン （化合物 2 4 )
m . p . 1 1 8. 0 〜 1 1 9. 0 °C
4 一 （ 3 — フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 2 ジ フ エ ニル ピ リ ジ ン （化合物 2 5 )
m . p . 1 3 8. 7 〜 1 3 9. 7 0C
4 — ( 4 一 フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 2 6 — ジ フ ユ ニル ピ リ ジ ン （化合物 2 6 )
m . p . 1 4 0. 5 〜 1 4 2. 0 °C
4 一 （ 2 — ク ロ 口 フ エ ニル） 一 2 ， 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 2 7 )
m . p . 1 1 0. 7 〜 1 1 1 . 2 °C
4 一 （ 3 — ク ロ 口 フ エ 二ノレ） 一 2 ， 6 一 ジ フ ヱ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 2 8 )
m . p . 1 1 9. 2 〜 1 2 0. 2 。C
4 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ ニル） 一 2 , 6 ー ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 2 9 )
m . p . 1 3 0. 8 〜 1 3 1 . 8 。C
4 — ( 2 — ブ ロ モ フ エ ニル） 一 2 , 6 — ジ フ ヱ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 3 0 )
m . p . 7 4. 0 〜 7 6. 0 。C
4 _ ( 3 — ブ ロ モ フ エ ニル） 一 2 ， 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 3 1 )
m . p 1 3 3. 7 〜 1 3 4. 5 °C 4 一 ( 4 — フ ロ モ フ エ ニル） 一 2 , 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン (化合物 3 2 )
m . p . 1 3 2. 5 〜 1 3 3. 5
4 一 ( 3 — 卜 リ フ ルォ ロ メ チ ノレ フ ェ ニ ノレ） 一 2 ， 6 — ジ フ ヱ 二ノレ ピ リ ジ ン （化合物 3 3 )
m . p . 1 3 2. 5 〜 1 3 3. 6 。C
4 一 ( 4 一 ト リ フ ルォ ロ メ チ ル フ エ ニル） 一 2 ， 6 — ジ フ エ 二ル ピ リ ジ ン （化合物 3 4 )
m . p . 1 4 2. 2 〜 1 4 3. 2 °C
•4 一 ( 3 - ト リ フ ノレオ ロ メ ト キ シ 'フ エ 二 ル） 一 2 , 6 ー ジ フ ェ ニル ビ リ ジ ン （化合物 3 5 )
m . p . 9 8. 5 〜 1 0 1 . 4 °C
4 一 ( 4 — 卜 リ フ ルォ ロ メ ト キ シ フ エ 二ル） 一 2 ， 6 ー ジ フ ェ ニル ビ リ ジ ン （化合物 3 6 )
m . P . 8 7. 3 〜 8 8. 3 。C
4 一 ( 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル） 一 2 , 6 — ジ フ エ 二 ル ピ リ ジ ン （化合物 3 7 )
m . p . 2 1 7. 1 〜 2 1 8. 1 °C
4 一 ( 2 - メ 卜 キ シ フ エ ニル） 2 , 6 — ジ フ エ ニル ピ リ ジ ン （化合物 3 8 )
m . P . 1 1 8. 2 〜 1 1 8. 9 °C
4 一 ( 3 - メ 卜 キ シ フ ヱ ニル） ジ フ エ ニル ピ リ ジ ン （化合物 3 9 )
m . p . 1 2 4. 1 〜 1 2 5. 0 °C
4 一 ( 4 — メ 卜 キ シ フ ヱ ニル） 2 6 — ジ フ エ ニル ピ リ ジ ン （化合物 4 0 )
m . ρ . 9 9. 5 〜 1 0 0. 3 で
4 - ( 4 一 （ 3 _ メ チ ル 一 2 — ブテニルォ キ シ） フ エ ニル） 一 2， 6 — ジ フ ヱ 二 ル ビ リ ジ ン （化合物 4 1 ) m . p . 9 7. 4 〜 9 8. 3 °C
4 - ( 4 一 フ エ ノ キ シ フ エ ニル） 一 2 6 ジ フ エ 二 ル ビ リ ジ ン （化合物 4 2 )
m . ρ . 1 2 2. 8 〜 1 2 4. 1 °C
4 — ( 4 一 べ ン ジ ルォキ シ フ エ ニル） 2， 6 — ジ フ ヱ二ル ビ リ ジ ン （化合物 4 3 )
m . p . 1 3 7. 4 〜 1 3 8. 4 °C
4 - ( 3， 4 — メ チ レ ン ジォ キ シ フ エ ニル） 2， 6 — ジ フ ヱ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 4 4 )
m . p . 1 5 5. 7〜 1 5 6. 7 °C
4 — ( 4 ー メ チ ルチ オ フ エ ニル） 一 2 6 ジ フ エ 二 ノレ ピ リ ジ ン （化合物 4 7 )
m . p . 1 0 2. 2〜 1 0 3. 0 °C
4 - ( 3 — 二 ト ロ フ エ ニル） 一 2 6 ジ フ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 4 8 )
m . ρ . 1 3 9. 1 〜 1 4 0. 0 °C
4 - ( 4 — ニ ト ロ フ ヱ ニル） 一 2 6 ジ フ エ 二ル ピ リ ジ ン （化合物 4 9 )
m . ρ . 1 8 8. 8 〜 1 8 9. 4 °C
4 — ( 3 — カ ルボキ シ フ エ ニル） 2， 6 — ジ フ エ 二 ル ビ リ ジ ン （化合物 5 0 ) m . ρ . 2 5 4. 6 〜 2 5 5 . 5 °C .
4 — ( 4 一 カ ル ボキ シ フ エ ニル） 一 2 , 6 — ジ フ エ 二 ノレ ピ リ ジ ン （化合物 5 1 )
m . p . 2 2 3. 5 〜 2 2 5. 5 °C
4 — ( 4 — シァ ノ フ エ ニル） 一 2 , 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 5 2 )
m . p . 1 9 2. 7 〜 1 9 3. 7 °C
4 一 （ 4 一 ァ セ ト ア ミ ド フ エ ニ ル） 一 2 ， 6 — ジ フ エ ニル ピ リ ジ ン （化合物 5 3 )
m . p . 2 4 0. 0 〜 2 4 0. 7 °C
4 — ( 4 ー ジ メ チ ルア ミ ノ フ ヱ ニル） 一 2 ， 6 — ジ フ ェ ニル ピ リ ジ ン （化合物 5 8 )
m . p . 1 3 7. 8 〜 1 3 8. 7 °C
2 , 6 — ジ フ エ 二ル ー 4 — ( 3 — ピ リ ジ ル） ピ リ ジ ン (化合物 7 4 )
m . p . 1 6 2. 5 〜 1 6 4. 0 °C
2 ， 6 — ジ フ エ ニノレ ー 4 一 （ 2 — チェニ ル） ピ リ ジ ン (化合物 7 6 )
m . ρ . 1 6 3. 2 〜 1 6 4. 6 。C
4 _ ( 2 — フ リ ル） 一 2 ， 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン (化合物 7 7 )
m . ρ . 1 6 9. 4 〜 1 7 0. 4 て
4 — ( 2 — イ ミ ダ ゾ リ ノレ） 一 2 ， 6 — ジ フ エ 二ノレ ピ リ ジ ン （化合物 7 8 )
m . p . > 3 0 0 °C ]H NMR(DMSO-de) δ (ppm)； 7.49 〜 7.65 ( 6H， m) 、 7.7K2H, s) 、 8.28(4H， dd， J = 8.0， 1.5Hz)、 8.52C2H, s)
M S ( E I ) 2 9 7 ( M + )
2 - ( 4 一 メ チ ル フ エ 二ノレ） 一 6 — フ エ ニル 一 4 一 ( 4 — ピ リ ジ ル） ピ リ ジ ン （化合物 7 9 )
m . ρ . 1 5 7. 8 〜 1 5 9. 3 °C
製造例 2
4 一 （ 4 一 （ 3 — ジ メ チ ルァ ミ ノ プ ロ ボキ シ） フ エ 二 ル） 一 2 ， 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 4 5 )
参考例 1 を参考に して得た （ E ) — 3 — ( 4 - （ 3 - ジ メ チ ルァ ミ ノ プ ロ ポキ シ） フ エ ニル） 一 1 — フ エ ニル — 2 — プ ロ ペ ン 一 1 一 オ ン 3. 0 0 g、 フ エ ナ シ ル ピ リ ジ 二ゥ 厶 ブ口マイ ド 2. 7 0 g及び酢酸ア ン モニ ゥ 厶 3. 7 4 g に、 メ タ ノ ール 2 0 mlを加え、 1 0 時間還流 した。 反 応終了後、 溶媒を減圧下留去 し、 残査をカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ； ジ ク ロ ロ メ タ ン ： メ タ ノ ー ル = 2 0 ： 1 ) で精製する こ と に よ り標記化合物 1. 6 1 gを 得た。
m . p . 1 6 3. 0 〜 1 6 5. 0 °C
製造例 3
4 一 —（ 4 — ブ ロ モ メ チ ル フ エ ニル） 一 2 ，—6 — ジ フ エ 二ル ピ リ ジ ン （化合物 6 0 )
製造例 1 で得た 4 一 （ 4 一 メ チルフ エニル） — 2 ， 6 ー ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン 4. 7 7 g、 N— ブ ロ モ コノヽ ク 酸ィ ミ ド 2. 6 4 g に、 四塩化炭素 9 0 mlを加え、 6 時間還流 した。 反応終了後、 不溶物を濾過に よ り 除き、 溶媒を減 圧下留去 した。 残査をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開 溶媒 ； 酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 1 0 ) で精製 し、 酢 酸ェチルーへキサ ンで再結晶する こ と に よ り 標記化合物 4. 2 1 g を得た。
m . p . 1 2 5. 2 〜 1 2 6. 1 °C
製造例 4
4 — ( 4 — ( N， N — ジ メ チルア ミ ノ メ チル） フ エ 二 ル） — 2 ， 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 6 3 )
製造例 3 で得た 4 一 （ 4 ー ブロ モ メ チル フ エニル） 一 2 , 6 — ジ フ エ ニル ピ リ ジ ン 0. 8 0 g、 5 0 % ジ メ チル ァ ミ ン水溶液 2. 1 0 mlに、 メ タ ノ ール 1 0 0 m 1を加え、 室温で 5 時間攪拌 した。 溶媒を減圧下留去 し、 残查に水 を加え、 酢酸ェチ ルで抽出 した。 溶媒を減圧下留去 し、 残查をカ ラ 厶 ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （展開溶媒 ； ジ ク ロ ロ メ タ ン ： メ タ ノ ール = 2 0 ： 1 ) で精製する こ と に よ り 油状の標記化合物 0. 6 5 g を得た。
!H NMRCCDC13) δ (ppm)； 2.33C6H, s)、 3.57(2H, s) 7.40~ 7.57(8H, m) 、 7.73(2H, d, J = 8.2Hz)、 7.90(2H， s)、 8.18〜 8.23(4H, m)
M S ( E I ) 3 6 4 ( M + )
ジ メ チルア ミ ン の代わ り に、 相当するァ ミ ンを用いて 実質的に製造例 4 と同様に して以下の化合物を得た。
4 一 （ 4 一 （ N， N — ジェチルア ミ ノ メ チル） フ エ 二 ノレ） 一 2 , 6 — ジ フ エ 二 ノレ ピ リ ジ ン （化合物 6 5 )
!H NMRCCDCh) δ (ppm)； 1.10(6H, t， J = 7.1Hz) 、 2.60(4H, q， J = 7.1Hz)、 3.68(2H, s) 、 7, 40〜 7.56 (8H, m)、 7.71 (2H, d， 8.2Hz)、 7.90(2H， s) 、 8.17- 8.23 (4H, m)
M S ( E I ) 3 9 2 ( M + )
4 - ( 4 一 ( N , N— ジ プロ ピルア ミ ノ メ チ ル） フ エ ニル） 一 2 , 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 6 7 ) 】H NMRCCDCl 3) δ (ppm)； 0.90C6H, t, J = 7.3Hz) 、 1.41〜 1.65(4H， m) 、 2.35〜 2.52(4H， m) 、 3.65C2H, s)、 7.40〜 7· 57(8H， m) 、 7.71 (2H, d, J = 8.1Hz)、 7.90 (2H, s) 、 8.18〜 8.24(4H, m)
M S ( E I ) 4 2 0 ( M + )
4 一 （ 4 一 （ 1 一 ピ ロ リ ジニル メ チ ル） フ エ ニル） ― 2， 6 _ ジ フ ヱ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 6 9 )
】H NMRCCDCl 3) 5 (ppm)； 1.83〜 1.91 (4H， m) 、 2.58〜 2.70(4H, m) 、 3.77(2H, s) 、 7.40〜 7.58(8H， m) 、 7.72(2H, d， J = 8.3Hz)、 7.89(2H, s) 、 8.17〜 8.23 (4H， m)
M S ( E I ) 3 9 0 ( M + )
4 一 ( 4 - ( N— ブチ ルア ミ ノ メ チ ル） フ エ ニ ル） 一 2 , 6 — ジ フ エ二ル ビ リ ジ ン （化合物 6 1 )
m . p . 56. 2〜 57. 6 。C
製造例 5
4 - ( 4 ー ァ ミ ノ フ エ ニル） —一 一 2， 6一一 ジ フ エ ニノレ ビ リ ジ ン （化合物 5 4 )
製造例 1 を参考に して得た 4 一 （ 4 — ァセ ト ア ミ ド フ ェ ニ ル） 一 2 ， 6 — ジ フ エ 二ノレ ピ リ ジ ン 1 . 5 0 g に、 水 酸化ナ ト リ ウ ム 1 . 5 0 g 、 エ タ ノ ー ル 1 0 0 m 1及 び水 1 0 m 1を加え、 4 6 時間還流 した。 冷却後、 水を 1 0 0 m l 加え、 得 られた生成物を濾取 し、 エタ ノ ールで再結晶す る こ と に よ り 標記化合物 1 . 1 7 g を得た。
m . p . 1 8 7. 4 〜 1 8 8. 3 °C
製造例 6
4 一 （ 4 — ( N — ェチ ルァ ミ ノ ） フ エ ニ ル） 一 2 , 6 — ジ フ ヱ 二ル ビ リ ジ ン （化合物 5 6 )
製造例 1 を参考に して得た 4 一 （ 4 — ニ ト ロ フ エ 二 ル） 一 2 ， 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン 0. 5 8 g に、 ェ タ ノ 一 ノレ 1 8 0 m l及び 5 %ノ、。ラ ジ ウ ムカ ー ボ ン 0. 2 0 g を加 え、 室温、 圧力 3. 4 k g / c m 2 で、 9 時間水素添加をお こ な つ た。 反応終了後、 不溶物を濾過に よ り 除き、 溶媒を 減圧下留去 した。 残査をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展 開溶媒 ； ジ ク ロ ロ メ タ ン） で精製 し、 含水エ タ ノ ー ルで 再結晶する こ と に よ り 標記化合物 0. 2 6 g を得た。
m . ρ . 1 .0 2. 2 〜 1 0 4. 5 °C
製造例 7
4 一 （ 4 一 メ チ ル フ エ ニル） 一 2 ， 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン塩酸塩 （化合物 7 )
製造例 1 で得た 4 — ( 4 — メ チル フ ヱ ニル） _ 2 , 6 ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン 3. 0 0 g 、 酢酸ェチ ル 2 (Km 1の混 合物に、 攪拌下 4 Ν塩酸一酢酸ェチル溶液 2 0 m 1を加え 室温で 1 0 分間攪拌後、 ジェチ ルエー テル 5 0 mlを加え た。 得 られた結晶を濾取する こ と に よ り 標記化合物 2. 6
1 g を得た。
m . p . 1 0 6. 5 〜 1 0 9. 5 。C
4 — ( 4 — メ チ ル フ エ ニル） 一 2 , 6 — ジ フ エ 二ル ビ リ ジ ン の代わ り に、 相当する ピ リ ジ ン誘導体を用いて、 実質的に製造例 7 と同様に して以下の化合物を得た。
4 — ( 4 一 （ 3 — ジ メ チ ルァ ミ ノ プ ロ ボキ シ） フ エ 二 ル） — 2 , 6 — ジ フ ヱ 二ル ビ リ ジ ン =二塩酸塩 （化合物 4 6 )
m . p . 1 0 6. 3 〜 1 0 9. 2 °C
4 一 （ 4 ー ァ ミ ノ フ エ ニル） 一 2 ， 6 — ジ フ エ ニノレ ビ リ ジ ン = 二塩酸塩 （化合物 5 5 )
m . p . 2 7 6. 8 〜 2 7 8. 7 °C (分解）
4 — ( 4 一 （ N — ェチ ルァ ミ ノ ） フ エ ニ ル） 一 2 , 6 — ジ フ ヱ 二ル ビ リ ジ ン ニ ニ塩酸塩 （化合物 5 7 )
m . p . 2 4 6. 2 〜 2 4 7. 9 °C (分解）
4 一 （ 4 ー ジ メ チ ルァ ミ ノ フ エ ニル） 一 2 ， 6 — ジ フ ニル ピ リ ジ ン =二塩酸塩 （化合物 5 9 )
m . p . 1 1 0. C！ 〜 1 1 3. 2 °C
4 — ( 4 _ ( N — ブチ ルア ミ ノ メ チ ル） フ エ ニル） ― 2 , 6 — ジ フ ヱ二ル ビ リ ジ ン =二塩酸塩 （化合物 6 2 ) m . p . 2 5 4. 6 〜 2 5 5. 6 °C (分解）
4 一 （ 4 一 ( N , N — ジ メ チ ルア ミ ノ メ チ ル） フ エ 二 ル） — 2 ， 6 — ジ フ ヱ 二ル ビ リ ジ ン ニ ニ塩酸塩 （化合物 6 4 )
m . p . 2 5 2. 6 〜 2 5 3. 2 °C (分解）
4 一 ( 4 - ( N， N — ジェチ ルア ミ ノ メ チ ル） フ エ 二 ル） — 2 ， 6 — ジ フ ヱ二ル ビ リ ジ ン ニ ニ塩酸塩 （化合物 6 6 )
m . p . 1 0 3. 0 〜 1 0 6. 0 °C
4 一 （ 4 — ( N , N — ジ プ ロ ピルア ミ ノ メ チ ル） フ エ 二ル） — 2 ， 6 — ジ フ ヱ 二ル ビ リ ジ ン =二塩酸塩 （化合 物 6 8 )
m . p . 8 8. 0 〜 9 0 , 0 °C
4 一 （ 4 — ( 1 _ ピ ロ リ ジニル メ チ ル） フ エ ニル） ― 2 , 6 — ジ フ ヱ 二ル ビ リ ジ ン ニニ塩酸塩 （化合物 7 0 ) m . p . 1 1 5. 0 〜 1 1 8. 0 。C
2 ， 6 — ビス （ 4 — メ チ ル フ エ ニル） ピ リ ジ ン塩酸塩
(化合物 7 3 )
m . p . 1 6 4. 1 〜 1 6 5. 0 °C
2 ， 6 — ジ フ エ 二ル ー 4 一 （ 3 — ピ リ ジ ル） ピ リ ジ ン ニニ塩酸塩 （化合物 7 5 )
m . p . 1 1 2. 0 〜 1 1 5. 0 。C
2 — ( 4 — メ チ ル フ エ ニル） 一 6 — フ エ ニル 一 4 — ( 4 _ ピ リ ジ ル） ピ リ ジ ン ニニ塩酸塩 （化合物 8 0 ) m . p . 2 2 7. 2 〜 2 2 8. 5 °C
実施例
実施例 1 錠剤 処方 （錠剤 1 錠中）
化合物 7 3 0 mg 馬鈴薯澱粉 2 0 mg 結晶セ ル ロ ー ス 2 0 mg 力 ル ボキ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス 2 0 mg ヒ ド ロ キ ジ プ ロ ピノレセ ノレ ロ ー ス 9 mg ス テア リ ン酸マ グネ シ ゥ 厶 1 mg 製造方法
化合物 7 2 0 0 g、 馬 4鈴薯澱粉 2 0 0 g、 結晶セ ル
4
ロ ー ス 2 0 0 g 、 力 ル ボキ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス 2 0 O g ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピルセ ル ロ ー ス 9 0 g を混合 した後、 粉 砕機で粉砕 し、 そ の後攪拌造粒機に入れ、 水を適量添加 して造粒 し、 次いで流動層乾燥機で乾燥 し、 こ の造粒物 に ス テア リ ン酸マ グネ シ ゥ 厶 1 0 g を添加 し、 打錠機で 化合物 7 を 3 0 mg含有する （ 1 0 0 mg、 6 mm径 ) 錠剤を 得た。
実施例 2 顆粒剤
処方 （顆粒剤 1 包中）
化合物 6 1 0 0 mg 白糖 2 0 0 mg マ ン ニ ト ー ル 2 0 0 mg ト ウ モ ロ コ シデ ン フ ン 4 7 0 mg ヒ ド ロ キ シプ ロ ピルセ ル ロ ー ス 2 0 mg ポ リ ソ ルベー ト 8 0 1 0 mg 製造方法 化合物 6 1 0 0 g をボーノレ ミ ルで粉砕 した も の に、 白糖 2 0 0 g、 ト ウ モ ロ コ シデンプ ン 4 7 0 g を加えて 混合後、 ヒ ドロ キ シプ口 ピルセルロ ー ス 2 0 g、 ポ リ ソ ルベー ト 8 0 1 0 g を精製水 とエタ ノ ー ル （ 1 ： 2 ) の混液 2 5 0 g に溶解 した も のを添加 し、 ミ キサーで混 合 した。 こ れを口径 0. 5 mmのス ク リ ー ンを用いた押 し出 し造粒機で造粒後、 流動層乾燥機で乾燥 し、 化合物 6 を 1 0 %含有する顆粒剤を得た。
実施例 3 細粒剤
処方 （細粒剤 1 包中）
化合物 5 9 1 0 0 mg 乳糖 3 0 0 mg ブ ドゥ糖 2 3 0 mg ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 3 3 0 mg ヒ ドロ キ シプロ ピルセルロ ース 3 0 mg ポ リ ソ ノレべー ト 8 0 1 0 mg 製造方法
化合物 5 9 1 0 0 g を ジ ヱ ッ ト粉砕機で粉砕 した も のに、 乳糖 3 0 0 g、 ブ ドウ糖 2 3 0 g、 ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 3 3 0 g を加えて混合後、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル セ ル ロ ー ス 3 0 g、 ポ リ ソ ルべ一 ト 8 0 1 0 g を精製 水 8 0 0 g に溶解 した も のを結合剤 と し、 流動層造粒機 で造粒、 乾燥 し、 化合物 5 9 を 1 0 %含有する細粒剤を 得た。
実施例 4 散剤 処方 （散剤 1 包中）
化合物 7 3 2 0 0 mg 乳糖 8 0 0 mg 製造方法
化合物 7 3 2 0 0 g、 乳糖 8 0 0 g を均一に混合 し て散剤を調製 し、 化合物 7 3 を 2 0 %含有する散剤を得 た。
実施例 5 カ プセル剤
処方 （ カ プセル剤 1 カ プセル_中）
化合物 7 5 0. 0 mg 乳糖 5 0. 0 mg マ ン ニ ト ール 1 4 5. 0 mg 低置換度 ヒ ドロ キ シプロ ピルセルロ ース 1 5. 0 mg ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピノレ メ チ ルセ ル ロ ー ス 1 2. 5 mg ポ リ ソ ノレべー ト 8 0 1 0. 0 mg ス テア リ ン酸カ ノレ シ ゥ ム 7. 5 mg 硬化油 1 0. 0 mg 製造方法
化合物 7 1 0 0 g をボー ル ミ ルで粉砕 した も の に、 乳糖 1 0 0 g 、 マ ン ニ ト ール 2 9 0 g、 低置換度 ヒ ドロ キ シプロ ピルセルロ ース 3 0 g を加えて混合後、 ヒ ドロ キシプロ ピル メ チルセノレロ ース 2 5 g、 ポ リ ソ ルべ一 ト 8 0 2 0 g を精製水 とエ タ ノ ー ル （ 1 ： 2 ) の混液 8 0 0 g に溶解 した も のを結合剤 と して添加 し、 流動層造 粒機で造粒、 乾燥 し、 3 0 号篩を用いて篩過 した。 こ れ にステア リ ン酸カ ル シウ ム 1 5 g、- 硬化油 2 0 gを添加 し、 3 0 0 mgを 1 号カ プセルに充填し、 化合物 7 を 5 0 mg含有する カ プセル剤を得た。
実施例 6 注射剤
処方 （注射剤 1 ア ンプル中）
化合物 6 8 1 0 mg 蒸留水 全 2 ml 製造方法
化合物 6 8 1 0 g に注射用蒸留水を加えて溶解し、 全量が 2 0 0 0 m 1になる よ う に調製 した。 これを常法に よ り 2 m 1ア ンプルに分注し、 化合物 6 8 を 1 0 mg含有す る （ 0. 5 %、 2 ml) 注射剤を得た。
以下、 試験例を示 し、 本発明を更に詳細に説明する。 試験例
試験例 1 N G F産生促進作用試験
N G F産生促進作用試験は、 以下の方法を用い評価 し た。
検体
表 1 に示 した各化合物を D M S 0 に溶解し、 濃度を 2 mg/ml〜 5 0 mg/mlと した。
試験細胞
マ ウ ス前脳由来ァス ト ロ グ リ ア細胞 （ N G F產生細胞） 試験方法
マウ ス前脳よ り調製 したァス ト ロ グ リ ア細胞を 2 0 % 牛胎児血清、 1 0 0 ュニ ッ ト Z m 1ベニシ リ ン、 1 0 0 ίΐ g Z m 1ス ト レ プ ト マィ シ ンを含有する ダルべ ッ コ改変 ィ一グル培地 （ギブコ社製、 高グル コ ース含有） にて、 8 X 1 0 5 細胞 Z mlに調製 し、 9 6 孔プ レ ー ト （培養孔 あた り の面積 0 . 3 2 cm2 、 フ ァ ル コ ン社製） へ、 0 . 1 m 1 Z孔ずつま き、 3 7 で、 5 % CO 2で培養した。 7 2 時間後、 培地を除き、 新たに 0 . 5 ? 牛アルブ ミ ン 粉末 （ァ 一マ一社製） 、 1 0 0 ュニ ッ ト Zmlぺニシ リ ン 1 0 0 〃 g / m 1ス ト レ プ ト マ イ シ ンを含有する ダルべ ッ コ改変イ ー グル培地 0 . 1 m 1 Z孔を加えた後、 3 7 °C、 5 % C02で培養した。 7 2 時間後、 各種濃度の検体を含 む上記培地 0 . l mlZ孔と交換した。 こ こで、 各検体は D M S 0 に溶解し、 最終濃度が下記表 2 に示す各種濃度 となる よ う に添加 した。 なお、 比較と して、 D M S 0の みを加えた培地 （対照） も調製した。
このよ う な各種培地にて 2 4 時間培養した後、 培地中 の N G F濃度を酵素免疫測定法 CFurukawa et al. , J. Neurochem. , 第 4 0 巻、 第 7 3 4 頁 （ 1 9 8 3 年） 〕 に よ って測定 した。
本発明化合物の N G F産生促進活性は、 対照
( D M S O ) の N G F量を 1 . 0 と した ときの比で示 し た。 結果を表 2 に示す。 表 2 ： N G F産生促進作用 検 体 濃 度 N G F産生促進活性 吋照（DMS0) 1. 0
化合物 1 25 g/ml ο
.
D U g/m 1 7. 3 化合物 2
Figure imgf000051_0001
化合物 3 12 g/ml 1 9
丄 β
25 11 g/ml 1
1. Q π π / m 1 ο
Ό U rr
!■! 5 / ill 1 3 化合物 4 2 g/ml 1 ,1
1. 4
10 H g/ml 0
0 υ 1. 9 化合物 5 2 a g/ml 0. 1
10 g/ml ο o
.
D U g/m 1 1. 4 化合物 6 2 g/ml 1. 2
10 fi g/ml 3. 2 b U 4. 8 化合物 8 2 g/ml 1. 4
10 ri
g/ml . 0 r rj
DU g/m 1 2. 8 化合物 9 2 g/ml I . 3
10 g/ml 1. 9 π g/ml 2. 3 化合物 10 2 g/ml 1. 2
10 H g/ml 1. 5
50 H g/ml 2. 0 化合物 11 2 fi g/ml 1. 6
10 g/ml 1. 5
50 a g/ml 2. 5 化合物 12 2 g/ml 2. 1
10 i± g/ml 2. 1
50 a g/ml 1. 7 検 体 濃 度 N G F産生促進活性
/ ム j½ 1 0 1
1 ク J ύ 厶 S / III I
11 Π υ 0
50 g/ml 1.8 ム ；^ π 1 A
1 ク J 9 g / ΙΠ ϋ
i 1 U η ο
5 / IN 1 乙 , ,
0 化合物 15 2 g/ml 1.1
1 η υ σ S / / m 1111 9. Q
50 g/ml 2· 5 ム 物
1 ΎΜ 1 u; Δ 5 / HI 1 Ό
1 π υ 5 / ill 1 ， L
50 g/ml 2.3
100 ii g/ml 2.0 ル ム Ηπ 1 π
1 / 1 υ 〃 g/ m i 1 , 1
50 ii g/ml 1， 2
/レ ム ίΜπ Q
Δ 、
υ g/m 1 0
50 〃 /ml 2.9
9 Ζ Π U 厶 11 1 g/ml 1
1 υ 〃 g /m 1 Q
50 β g/ml 3.4
1 1 Ζ g/ml 1. 0
10 g/ml 3.8
50 g/ml 2.2 化合物 22 2 g/ml 2.3
10 H g/ml 2.9 ο υ ， ϋ 化合物 23 15 g/ml 1.9
50 /ml 3.4 化合物 24 10 H g/ml 1.3
50 11 /ml 1.1 化合物 25 2 g/ml 3.3
10 β g/ml 4.2
50 g/ml 6.2 濃
検 体 度 N G F産生促進活性 化合物 26 2 g/ml 2.6
10 g/ml 3.9
50 // g/ml 2.3 化合物 27 2 g/ml 2. I
10 〃 g/ml 3.8
50 g/ml 7.2 化合八 /物b(n
U g/m 1 4
o つ
1 U g/m 1
50 g/ml 3, 2 化合物 29 2 pt g/ml l .9
10 H g/ml l .5
50 / g/ml 2. 7 化合物 30 2 // / m 1 l 2
10 g/ml 4: 3
50 H g/ml 4.2 化合物 31 2 (i g/ml 2.0
10 I g/ml 2.4
50 \i g/ml 2.9 化合物 32 50 g/ml l.4 化合物 33 2 a g/ml 4.9
10 !i g/ml 5.2 化合物 34 2 g/ml l.2
10 Si g/ml l.6
50 g/ml l .4 化合物 35 2 // g/ml l. I 化合物 36 10 H g/ml l.2 化合物 37 2 a g/ml l. I 化合物 38 2 /ml l.8
10 g/ml 3.7
50 g/ml 2, 9 化合物 39 10 g/ml 3. I
50 fi g/ml 2.9 検 体 濃 度 N G F産生促進活性 ム物 A o
し 口 W Π 9. 0 Q
丄 u 5 / 1111 U
50 i g/ml 1.6
ルし ム α ίクτ Jι A 1 9 ft Q / rr \
5 / 1" i 丄， 乙
10 H g/ml 1.
50 fi g/ml 1.4 化合物 42 2 i g/ml 1.3
10 i g/ml 1.2
Π 11 1 1
s / III 1 丄 · 化合物 43 5 Id g/ml 1.4
50 g/ml 1.6 化合物 44 5 g/ml 1.1
50 g/ml 1.3
I ム o f 1
S / III 1 丄， ό
10 H g/ml 1.1
50 Si g/ml 1.6 化合物 47 2 〃 g/ml 1.1
10 fi g/ml 1.3
i ム A 0 9 1 1
し 口 ク」 o 厶 s / HI 丄 * 丄
10 g/ml 1.4
50 〃 g/ml 1.1 化合物 49 25 g/ml 1.5
50 a g/ml 1.9
ル ム ^ π 0 z 乙 / g/ml
10 〃 g/ml 1.2
50 β g/ml 2.5
し ム口 ί fクίπ J 1
Ό 10 S / III 1 乙 . D
50 g/ml 3.3 化合物 55 2 H g/ml 1.1
10 g/ml 1.4
50 g/ml 1.8 化合物 57 2 g/ml 1.1
10 g/ml 1.1
50 g/ml 1.3 検 体 濃 1又 N G F 産生促進活性 化合物 58 2 U g/ml 1. 6
10 g/ml 3. 3
50 Id g/ml 4. 4 化合物 59 2 Id g/ml 2. 4
10 p. g/ml 2. 3
50 g/ml 2. 7 化 1 ^物 Ί J 60 50 11 g/ml 1 1 化合物 61 50 fi g/ml 1. 3 化合物 62 50 g/ml 1. 6 化合物 63 50 i g/ml 1. 2
Hfm 1 o
b 4 Δ g/m 1 1 0
50 g/ml 1. 5
A iVm
o Δ 〃 g/m 1 0
1. 0
50 Si g/ml 1. 1 化合物 66 2 H g/ml 1. 5
A t4n o
化 W b 〃 g/m 1 6
1 Π o
丄 U g/m 1 1 · 0
化合物 68 2 g/m l 3.2
1 U // g/ml
化合物 69 10 H g/ml 1.2
ί U g/m 1 I. b
1 1 Π u 〃 g/m 1 丄 - 1
50 g/ml 1. 3 化合物 71 2 H g/ml 1. 1
10 β g/ml 1. 2
50 ii g/ml 1. 5 化合物 72 2 a g/ml 1. 5
10 Si g/ml 1. 4
50 (i g/ml 1. 5 検 体 N G F産生促進活性 化合物 74 2 β g/ml 1.2
10 H g/ml 4.1
50 4.2 化合物 76 2 g/ml 1.5
10 g/ml 2.3
50 H g/ml 2.1
化合物 77 10 g/ml 1.4
50 P. g/ml 2.1 化合物 78 2 U g. 'ml 1.3
10 g, 'ml 11.0
化合物 80 50 fi g/ml 28.0
試験例 2 神経栄養因子作用試験
神経栄養因子作用は、 以下の方法を用いて評価 した。 検体
化合物を D M S ◦ に溶解 し、 濃度を 2 mgZml〜 l 0 mg / m 1と し 7こ。
試験細胞
胎生 1 8 日 ラ ッ 大脳皮質由来神経細胞
試験方法
試験細胞を、 2 0 %牛胎児血清を含有する ダルベ ッ コ の最少必須培地 （ギブコ社製） 及びハム F - 1 2 培地 (ギブコ社製） を等量混合 した D F培地にて、 3 . 2 X 1 0 6 細胞 / mlに調製 し、 ポ リ エチ レ ンイ ミ ンを塗布 し た 2 4 孔プ レ ー ト （培養孔あた り の面積 2 cm 3 ― ン グ社製） へ、 0 . 5 ml Z孔ずつま き、 3 7 °C、 5 % CO 2 で培養 した。 2 4 時間後、 培地を除き、 新たに各種 濃度の検体、 5 〃 g Zml ト ラ ン ス フ ヱ リ ン 、 5 〃 g Zml イ ン ス リ ン、 2 0 pmoleZ mlプロゲス テ ロ ン を含有する 無血清の上記 D F培地 0 . 5 m 1 /孔を加えた。 こ こ で、 本発明化合物は D M S 0に溶解 し、 最終濃度が下記表 3 に示す各種濃度となる よ う に添加 した。 なお、 比較と し て、 D M S Oのみを加えた培地も調製した。
こ の段階で、 同 じプレー トを 2 枚用意した。 各種培地 にて 7 2 時間培養後、 1 枚のプレー ト に対 し N 2 — 02— C02 イ ンキュベータ一 （夕バイ社製、 B N P — 1 0 0 型） によ り、 酸素濃度を最低設定濃度の 1 に下げ 4 時 間培養する低酸素負荷を施した。 も う 1 枚のプレー ト は 負荷をかけずに、 5 % CO 2、 9 5 96 M r のま ま培養を続 けた。 さ らに 4 8 時間培養し、 生細胞数を定量した。 培 地を除き、 Fluorescien Diacetate ( F D A ) 試薬を作 用 させた。 リ ン酸緩衝液 （ pH 7 . 4 ) で洗浄後、 蛍光強 度 （ E X 4 8 5 / E m 5 3 0 ) を測定 した。 （ ミ リ ポア 社製、 CytoFlour ™ 2 3 0 0 )
本発明化合物の神経栄養因子活性は、 対照 （ D M S 〇添加） の蛍光強度を 1 . 0 と した と き の比で表 した。
結果
結果を表 3 に示す。 表 3 ： 神経栄養因子作用 神経栄養因子活性 検 体 濃 度
低酸素負荷 負荷無 し 対照 (DMS0) 1. 0 1. 0 化合物 1 2 g/m 1. 3 1. 0
10 u g/m 1.2 1. 5 化合物 2 10 g/m 1.7 1.8 化合物 5 2 u g/m 1. 4 1. 3 化合物 6 2 g/m 5. 6 6. 1
10 pi g/m 3. 3 3.5 化合物 8 10 g/m 1.5 0. 9 化合物 9 2 g/m 1.0 1. 4
10 g/m 1.2 1. 8 化合物 10 2 p. g/m 2. 9 2.2
10 g/m 3.0 2. 8 化合物 11 2 p. g/m 3. 9 4. 1
10 g/m 6. 4 6. 5 化合物 12 2 u g/m 4.5 4.2
10 jd g/m 3. 4 3. 8 化合物 13 2 ji g/m 1. 3 1. 3
10 μ. g/m 1.7 1. 6 化合物 14 2 g/m 3.2 2. 6
10 g/m 1.7 1. 9 化合物 15 2 g/m 1.4 1.7
10 g/m 2.5 2. 3 化合物 16 10 g/m 1.7 1. 8 化合物 17 2 g/m 2. 5 2. 8
10 II g/m 1. 8 1. 5 化合物 19 2 g/ml 1. 9 1. 6 神経栄養 ·因子活性 検 体 濃 度
低酸素負荷 負荷無 し 化合物 20 g/ml 2. 0 1.9 ム物
1 1 9 9 9 ΎΜ 2. 2
10 - g/ml 4. 7 4.4 1 物 Ύ Li Li 9 〃 g / / m 1 2. 2 1 7 化合物 23 2 11 g/ml 1 Λ
響 1.5 u 1. 2 1 Q
, ο 化合物 25
Figure imgf000059_0001
化合物 26 2 g/ml 1. f
b 1， 5 丄 U i g/m 1 2· 9 厶. b 化合物 27 2 g/ml 2. 7 3.1
1 U // g/ml 2. 2 化合物 28 2 g/ml 2. 0 し 7 丄 ϋ g/m 1 1. 6 1 1.3 化合物 29 2 I g/ml 0. 9 I.2
I 0 g/ml 1. 0 I . I 化合物 30 2 H g/ml 3. 1 3.3
1 1 U // g/ml 1. 1 1
1.5 化合物 31 2 β g/ml 1. 0 1.6
10 g/ml 1. 4 0.9 レ ム物 Q 9
1 ΎΜ O σ / m
g / 1111 1. 5 1 o
1. 厶
10 g/ml 1. 2 1.1 化合物 33 2 H g/ml 1. 4 1.7
10 g/ml 1. 4 1.4 化合物 34 2 〃 g/ml 1. 3 1.7 化合物 37 2 g/ml 2. 3 2.3
10 H g/ml 3. 9 4.0 神経栄養因子活性 検 体 濃 度
低酸素負荷 負荷無 し 化合物 38 2 U g/ml 1. U 1. 1
1
丄 π 1 g / ΠΙ 1 2.5 1.0 化合物 39 2 1
i g/ml 1， ί 1. 1 丄 U l± g/ml 1.3 1.8 化合物 40 2 g/ml 4.5 4. 1 丄 1 Π U 〃 g/m 1 1.4 1.5 化合物 41 2 g/ml 1. 1 2. 1
10 g/ml 2.2 3.5 ル ム ； {^1 o
4 g/ml 4.3 3.3
10 g/ml 3.3 2.8
/レ ム Λή,ι
1じ a 1¾J 40 Z g/ml 1.9 1.3
10 g/ml 2.4 2. 1 八
4b o 〃 g/m 1 1. 1 0.9 化合物 47 化合物 48
Figure imgf000060_0001
化合物 49 2 g/ml 1.2 i .3
1 I Π U / g/ml 2.2 2.2 化合物 52 2 i g/ml 1. 1
1.2
1
丄 π U g/ m l 1.7 1.6 化合物 53 2 g/ml 3. 1 2.6
1 π
1 U 〃 g/m 1 1.0 1.3 化合物 55 2 g/ml 3.2 3.2
10 g/ml 2.2 3.3 化合物 57 2 11 g/ml 2.7 2.9
10 a g/ml 3.4 3.8 化合物 58 2 g/ml 6.0 6.9
10 i g/ml 8.0 7.5 神経栄養因子活性 検 体 濃 度
低酸素負荷 · 負荷無 し 化合物 59 2 g / m 1 5. 1 5.0
10 μ. g/ml 6.了 6.1 化合物 61 2 g/ml 2. 3 1.6
10 I g/ml 1. 6 1.2 化合物 63 2 H g/ml 2. 4 3. 0 化合物 6 2 I g/m 1 3. 2 4.4 化 *—i合物 J 67 2 g/ml 5. 8 5.7
10 g/ml 1. 3 1.6 ^物 Ύ *J 9 l !1 g/m l 6 3 4.3
10 a g/ml 4. 1 2.4 化合物 \yj 70、ノ 2 · / m 1 1 7 1.6 化合物 71 2 g/ml 2. 1
10 ! 1 σ / m 1 9 5 3. 0 化合物 72 2 g/ml 4. 3 4.9
10 / m 1 5 3 5.6 化合物 74 2 β g/ml 2. 3 1.9
10 β g/ml 2. 5 1.6 八 ίίΑη
化合物 76 2 I g/ml 1. 2 1. 1
10 g/ml 1. 5 1.5
式験例 3 スナ ネ ズ ミ 脳虚血に よ る遅発性神経細胞死に
対する作用試験
脳虚血に よ り 生 じる神経細胞障害の抑制作用を、 ス ナ ネズ ミ _両側総頸動脈閉塞モデルを用いて評価 した。
実験動物
体重 6 0 9 0 g雄性スナ ネズ ミ （新日 本動物、 埼玉 日 本） を用いた。 試験方法
スナネズ ミ はエーテルで軽度に麻酔し、 背位に固定し た。 キシロ カ イ ンで局部浸潤麻酔後、 両側総頸動脈を頸 部正中線を切開 して露出 し注意深 く 近傍の迷走神経から 剝離 した。 動脈を動脈瘤ク リ ッ プで 3 分間止め、 その後 ク リ ッ プをはず し皮膚を縫合 した。 偽手術群は両側総頸 動脈を閉塞 しないこ と以外は同様に処置した。 3 分間脳 虚血の 7 日 後に動物をエーテル麻酔 し脳を 1 0 %ホルマ リ ン緩衝液で左心室から灌流した。 海馬領域は 3 〜 4 mm の厚さのスラ イ ス と して環状に切 り 出 し、 パラ フ ィ ン包 埋後切片を作成した。 スラ イ スはへマ ト キシ リ ン &ェォ ジ ンで染色した。 虚血性細胞障害は 0 〜 3 の 4 段階に分 けて評価 した。 0 ( -） ： 正常神経細胞、 1 ( + ) ： 数 個の神経細胞障害 （ 1 つかあるいは数個の神経細胞の障 害） 、 2 ( + + ) ： 多数の神経細胞の障害、 3
( + + + ) ： ほ とん どの神経細胞の障害
検体
検体はア ラ ビア ゴムに懸濁 し、 虚血終了直後に、 2 0 m g Z k g〜 1 0 0 mg / k gを腹腔内投与した。 偽手術群のスナネズ ミ 海馬 C A 1 神経細胞は全 く 障害 を受けていないが、 3 分間両側総頸動脈を閉塞したスナ ネズ ミ において虚血 7 日後の海馬 C A 1 神経細胞は光学 顕微鏡所見で明 らかに障害されていた。 しか し、 海馬 C A 1 神経細胞の崩壊と消失は、 本発明の化合物を腹腔 内投与する こ とによ り抑制された。 結果を表 4 に示す。 表 4 ： 遅発生神経細胞死に対する作用 七 旦
検 体 又 "^ 里 例数 神経障害の発現頻度（％)
nig / Kgリ 一 + + + + + + 偽手術群 一 8 100 0 0 0
3分虚血 - 8 0 12.5 0 87.5 化合物 6 100 8 25 37.5 0 37.5
3 分虚血 8 0 12.5 0 87.5 化合物 7 20 8 0 50 0 50
50 8 25 62.5 0 12.5
100 8 25 37.5 37.5 0
3 分虚血 8 12.5 12.5 0 75 化合物 59 100 7 42.9 14.3 14.3 28.6
3分虚血 8 0 12.5 0 87.5 化合物 73 100 7 14.3 42.9 28.6 14.3
産業上の利用可能性
N G Fは、 ある種の神経細胞の生存 · 機能維持を担つ てお り、 変性修復 · 保護作用を有している。 本発明のテ ル ピ リ ジ ン誘導体は、 N G F産生促進活性及び培養大脳 皮質神経細胞の生存延長活性の一方ある いは両方を示 し ている。 従っ て、 本発明の ピ リ ジ ン誘導体は、 生体内で 直接、 あるいは間接に神経細胞に働き、 神経変性に伴う 神経障害の改善 · 治療効果を示すこ とが期待される。 例 えば、 外傷性、 ァルコールゃ抗癌剤な どの薬剤性、 炎症 性、 糖尿病な どに見られる代謝性、 さ らには特発性の末 梢性神経変性に伴う症状 · 疾患の改善 · 治療剤と して用 いる こ とができ る。 また、 中枢性神経変性に伴う症状 - 疾患、 例えば、 アルツハイ マー型 ¾び脳血管性痴呆、 ダ ゥ ン症候群、 パー キ ン ソ ン病、 ノヽ ン チ ン ト ン舞踏病、 脳 虚血 · 脳梗塞 · 脳出血 · 頭部外傷な どに よ っ て生 じる精 神及び運動機能不全症、 脊椎性神経麻ひ症な どの改善 · 治療剤 と して も用いる こ とができ る。

Claims

求 の 囲
1. 式（I )
Figure imgf000065_0001
き α ππ 〔式中、 R 1 は、 水素原子 ； 非置換の フ エ ニル基 ； アル キル基、 フ ヱ ニル基、 アル コ キ シ基、 アルケニルォキ シ 基、 フ エニルォキ シ基、 ベン ジルォキ シ基、 メ チ レ ン ジ ォキ シル基、 ト リ フ ルォ ロ メ チル基、 ト リ フ ルォ ロ メ ト キ シ基、 メ チルチオ基、 水酸基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ 基、 N — ェチルァ ミ ノ 基、 N , N — ジ メ チルァ ミ ノ 基、 カ ル ボキ シル基、 ブロ モ メ チル基、 ァセ ト ア ミ ド基、 シァ ノ 基、 N， N — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ポキ シ基及びハロ ゲ ン 原子か らな る群よ り選ばれた少な く と も 1 種の置換基で 置換された フ ヱニル基 ； ピ リ ジル基 ； チェニル基 ； フ リ ル基 ； イ ミ ダゾ リ ル基 ； 又は式（ I I )
Figure imgf000065_0002
( Π ) (式中、 R 4 、 R 5 は、 同一又は異な っ て水素原子 ； ァ ルキル基 ； 又は両者一体とな って 5 員環を示す。 ） を示 し、 R 2 、 R 3 は、 同一又は異なって水素原子 ； アルキ ル基 ； アルコキシ基 ； 水酸基 ； ニ ト ロ基及びハロゲン原 子を示す。 〕 で表わされる ピ リ ジ ン誘導体も し く はその 薬学的に許容 し得る塩を有効成分と して含有する医薬組 成物。
2. 神経変性疾患の改善も し く は治療用に用いる請求 の範囲第 1 項記載の医薬組成物。
3. 医薬組成物の有効成分と しての使用のための請求 の範囲第 1 項に記載の ピ リ ジ ン誘導体も し く はその薬学 的に許容 し得る塩。
4. 神経変性疾患の改善も し く は治療用に用いる医薬 組成物である請求の範囲第 3 項記載の ピ リ ジ ン誘導体も し く はそ の薬学的に許容 し得る塩。
5 . 神経変性疾患の改善も し く は治療用医薬組成物を 製造するための、 請求の範囲第 1 項記載の ピ リ ジ ン誘導 体も し く はその薬学的に許容し得る塩の使用。
6. 請求の範囲第 1 項記載の ピ リ ジ ン誘導体も し く は その薬学的に許容 し得る塩の有効量を ヒ ト に投与する こ とからなる、 神経変性疾患の改善も し く は治療法。
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