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WO1994008984A1 - Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO1994008984A1
WO1994008984A1 PCT/FR1993/001013 FR9301013W WO9408984A1 WO 1994008984 A1 WO1994008984 A1 WO 1994008984A1 FR 9301013 W FR9301013 W FR 9301013W WO 9408984 A1 WO9408984 A1 WO 9408984A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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radical
carbon atoms
general formula
alkyl
radicals
Prior art date
Application number
PCT/FR1993/001013
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English (en)
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commerçon
Dominique Deprez
Jean-Pierre Pulicani
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to CA002146765A priority patent/CA2146765A1/fr
Priority to AU53395/94A priority patent/AU5339594A/en
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Priority to EP93923578A priority patent/EP0664800A1/fr
Publication of WO1994008984A1 publication Critical patent/WO1994008984A1/fr
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20—Processes
    • C25B3/25—Reduction

Definitions

  • the present invention relates to new taxane derivatives of general formula:
  • one of the symbols Rj or R2 represents a hydrogen atom and the other represents a hydroxy radical
  • R3 represents a hydrogen atom or a radical of general formula:
  • Ar represents an aryl radical
  • R4 represents a benzoyl radical or an R5-O-CO radical in which R5 represents an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, phenyl or heterocyclyl radical, and
  • R represents an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, optionally substituted or heterocyclyl radical.
  • the present invention relates to the products of general formula (I) in which R, R and R2 being defined as above, R3 represents a hydrogen atom or a radical of general formula (H) in which:
  • Ar represents an aryl radical
  • R4 represents a benzoyl radical or an R5-O-CO- radical in which R5 represents: - a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 atoms carbon, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from fluorine or chlorine atoms and hydroxy radicals, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms , dialkoylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl
  • a phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms and alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 with 4 carbon atoms
  • R represents: - a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 atoms of carbon, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 11 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy, alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms , dialkoylamino each alkyl part
  • cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms.
  • the aryl radicals represented by Ar and R are phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radicals optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine) and alkyl, alkenyl radicals, alkynyls, aryls, aralkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkoylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carboxycarbonyl, carboxycarbonyl, carboxyalkyl It is understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms and that the alkenyl and alkynyl radicals contain 2 to 8 carbon atoms and
  • the heterocyclic radicals represented by Ar are aromatic heterocyclic radicals having 5 members and containing 1 or more atoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, optionally substituted by one or more substituents , identical or different, chosen from halogen atoms (chlorine, fluorine) and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, aryls containing 6 to 10 carbon atoms, amino, alkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, dialcoylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acyl containing 1 to 4 carbon atoms, arylcarbonyl in which the aryl part contains 6 to 10 carbon atoms, cyano, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, dialkoylcarbamoyl in which
  • R3 represents a radical of general formula (II) in which Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a fluorine atom or chlorine or by an alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino), alkoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) or trifluoromethyl radical.
  • Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a fluorine atom or chlorine or by an alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino), alkoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) or trifluoromethyl radical.
  • R4 represents a benzoyl radical or an R5-O-CO- radical for which R5 represents a tbutyl radical and R represents a phenyl radical optionally substituted by a d atom 'halogen.
  • the new products of general formula (I) can be obtained by electrolytic reduction of a product of general formula:
  • the reduction of the carbonyl group -CO- is carried out electrochemically according to the following reaction:
  • the electrolytic reduction from a product of general formula (m) is carried out in an electrolyzer containing a catholyte consisting of a support electrolyte containing ammonium ions (NH4 + ) and of a solvent or mixture of solvents in which is dissolved the product of general formula (III) at a concentration between 0.1 g 1 and the saturation of the solution.
  • a product of general formula (I) is essentially formed for which R ⁇ represents a hydrogen atom, R2 represents a radical hydroxy and the hydroxy radical at -7 is in the form la.
  • the electrolytic reduction of a product of general formula (HI) essentially leads to a product of general formula (I) for which Rj represents a hydrogen atom and
  • R2 represents a hydroxy radical independently of the configuration of the hydroxy function at -7.
  • the quantity of theoretical electricity necessary to effect the reduction of a product of general formula (III) into product of general formula (I) is 2 Faradays (or 193,000 coulombs) per molecule.
  • the reduction is carried out in a diaphragm electrolyser.
  • the electrolytic reduction is carried out in an electrolyser comprising a cathode, a cathode compartment, a separating diaphragm, an anode compartment and an anode the characteristics of which are as follows: a) the cathode consists of an electrically conductive material on which the reduction takes place at a potential greater than that of the reduction of the solvent or of one of the constituents of the support electrolyte, or at a potential such as reduction of the solvent or of one of the constituents of the support electrolyte is not large enough to hinder the reduction of the product, b) the cathode compartment contains the catholyte which consists of a solution of the product of general formula (III) in an organic or hydroorganic medium and an electrolyte containing ammonium ions (NH4 " ).
  • the pH can be maintained slightly alkaline, that is to say comprised of preferably between 7 and 9, by addition of ammonia.
  • the catholyte can also be acidic and contain calcium ions supplied, for example, by calcium chloride, in order preferably to obtain a product of general formula (I) in which Rj represents a hydrogen atom and R2 represents a hydroxy radical.
  • the separating diaphragm consists of a porous material such as a plate, a sleeve or a candle of sintered glass or porcelain or by an ion exchange membrane, preferably a cation exchange membrane
  • the compartment anode contains the anolyte preferably consisting of the same solvent or mixture of solvents and the same support electrolyte as that which is used in the cathode compartment.
  • the anolyte can also consist of an acid solution which, by means of a cation exchange membrane, makes it possible to maintain the pH in the catholyte during electrolysis.
  • hydrochloric acid diluted in methanol is used.
  • the anode consists of an electrically conductive material, the nature of which is not essential for carrying out the process.
  • the anode consists of a material that conducts electricity that cannot be attacked under the conditions of electrolysis, such as, for example, polished, solid or supported platinum, graphite or vitreous carbon.
  • the cathode consists of a sheet of mercury.
  • the support electrolyte consists of an ammonium salt, such as ammonium chloride, soluble in the solvent or the mixture of solvents.
  • an ammonium salt such as ammonium chloride
  • the solvents will be chosen from aliphatic alcohols containing 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, isopropanol or tbutanol.
  • the pH must be compatible with the stability of the substrate and it can be kept slightly alkaline during the electrolysis, that is to say preferably between 7 and 9, by addition of ammonia in aqueous solution or by bubbling of ammonia gas when the electrolysis is carried out in the presence of ammonium ions or else it can be kept acid by addition of hydrochloric acid when the electrolysis is carried out in the presence of calcium ions supplied for example by calcium chloride.
  • the nature of the diaphragm separating the anolyte from the catholyte is not an essential characteristic of the invention. This is how any diaphragm of known type can be used, constituted by a porous material such as sintered glass, porcelain with or without conductive gel limiting the diffusion of reagents or by ion exchange membranes, preferably cation exchange membranes. .
  • the membranes can be of homogeneous or heterogeneous type and they can optionally be reinforced by a weft. Preferably used membranes which do not swell, which do not emboss and which are stable in the presence of the various constituents of the anolyte and the catholyte.
  • the anode, the cathode and the separating diaphragm are arranged in parallel planes, preferably horizontal in the case of a cathode constituted by a sheet of mercury.
  • the temperature of the electrolysis bath is generally between 0 and
  • the electrolysis is carried out at controlled potential, this can be fixed approximately between -1.75 and -1.9 volts relative to a reference electrode to the calomel, preferably at -1.85 volts.
  • the theoretical amount of electricity used is 2 Faradays (or 193,000 coulombs) per mole of a product of general formula (III). Practically the amount of electricity used can be 2 to 5 times the theoretical amount.
  • the catholyte can be circulated for example under the action of a pump.
  • the circuit can also include ancillary devices such as temperature exchangers or expansion vessels; such an expansion vessel makes it possible in particular to supply the catholyte with a product of general formula (III) and also makes it possible to draw up for the extraction of the products of general formula (I).
  • the anolyte can also be subjected to circulation.
  • the catholyte circuit is similar to that of the anolyte, which makes it possible to balance the pressures on either side of the separating diaphragm.
  • spacers in the anode and cathode compartments. These spacers serve to avoid, on the one hand, the deformations of the ion exchange membrane and, on the other hand, the contacts of this membrane with the electrodes. They also serve to improve the homogeneity of concentration of the catholyte.
  • the speed of circulation of the catholyte in the cathode compartment is usually greater than 10 cm / s, preferably greater than 50 cm / s.
  • the apparent speed of the catholyte (speed in the cathode compartment assumed to be without interlayer) is usually greater than 1 cm / s, preferably greater than 10 cm / s.
  • the cell can consist simply of a container, parallelepiped or cylindrical, made of a material inert with respect to the constituents of the electrolytes.
  • This container contains the working electrode, the nature of which is the same as that defined for the first kind of cell.
  • the shape of this working electrode is adapted to the shape of the container.
  • any electrolytic cell comprising an anode and a cathode separated by one or more diaphragms ensuring ionic conductivity can be used, the arrangement of the elements not being essential for the implementation of the process.
  • the products of general formula (I) obtained by implementing the process according to the invention are separated by application of the usual methods.
  • R5-O-CO-X (IV) in which X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R5 or -O-CO-R5 on a derivative of 10-deacetyl baccatin III of general formula:
  • G represents a hydrogen atom or a protecting group for the hydroxy function such as a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical or a trialkylsilyl, dialkoylarylsilyl, alkoyldiaryl-silyl or triarylsilyl radical in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and each aryl part preferably represents a phenyl radical and G2 represents a hydrogen atom or a protecting group for the hydroxy function which is preferably a 2,2,2-trichoroethoxycarbonyl radical to give a product of general formula:
  • the action of the reagent of general formula (IV) on the derivative of baccatin III or of 10-deacetyl baccatin III of general formula (V) is carried out in an organic solvent such as an ester such as acetate d ethyl in the presence of a mineral or organic base such as sodium bicarbonate at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C.
  • an organic solvent such as an ester such as acetate d ethyl
  • a mineral or organic base such as sodium bicarbonate
  • the replacement of the protective groups Gj and G2 of the product of general formula (VI) by hydrogen atoms is carried out by treatment with zinc in the presence of acetic acid at a temperature between 30 and 60 ° C or by means of '' a mineral or organic acid such as acid hydrochloric acid or acetic acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms in the presence of zinc when Gj and / or G2 represent a 2,2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical or by treatment in an acid medium such as for example hydrochloric acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms (methanol, ethanol, isopropanol) or aqueous hydrofluoric acid at a temperature between 0 and 40 ° C when Gj and / or G2 represent a silylated radical or alkoxyacetyl.
  • acetic acid at a temperature between 30 and 60 ° C or by means of '' a mineral or organic acid such
  • R7 represents a hydrogen atom and Rg represents a protective group for the hydroxy function or else R7 and R8 together form a saturated heterocycle with 5 or 6 members, by means of an acid of general formula:
  • the product of general formula (VU) can be obtained by electrolytic reduction of a product of general formula:
  • Ar, R4, R7, Rg, G represents a hydrogen atom or a protective group for the hydroxy function which is preferably a silyl radical and G2 represents a hydrogen atom or a protective group for the hydroxy function which is preferably an alkoxyacetyl radical, optionally followed by the replacement of the protective groups R7, Rg, G and G2 with hydrogen atoms.
  • the products of general formula (I) for which R3 represents a hydrogen atom are useful for preparing the products of general formula (I) for which R3 represents a radical of general formula (II) according to methods analogous to those which are described in European patents EP 0 253 738, EP 0 253 739, EP 0 336 840, EP 0 336 841, EP 0 400 971 or EP 0 428 376 or in the international PCT application WO 9209589.
  • the new products of general formula (I) in which Rj and R2 being defined as above, R3 represents a radical of general formula (II) manifest a significant inhibitory activity of abnormal cell proliferation and have therapeutic properties allowing the treatment of patients having pathological conditions associated with abnormal cell proliferation.
  • Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands.
  • pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas.
  • the new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer.
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also comprises the pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or more adjuvants, carriers or pharmaceutically acceptable excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • the choice of adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • non-aqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • the therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons ( ⁇ , ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomusine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plic
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
  • the doses are generally between 0.01 and 200 mg kg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. . The following examples illustrate the present invention.
  • Electrolytic reduction of t.butoxycarbonylamino-3 phenyl-3 hydroxy-2 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 trihydroxy-l ⁇ , 7 ⁇ , 10 ⁇ oxo-9 taxene is carried out.
  • 11 yle-13 (or Taxotère) in an electrolysis cell with the following characteristics:
  • the cell is a 25 cm3 glass vase divided into two compartments by a cation exchange membrane
  • the cathode is a sheet of mercury whose useful surface is approximately 12 cm 2
  • the anode is a grid of platinum
  • the reference electrode is a saturated calomel electrode.
  • the potential of the cathode is fixed at -1.85 volts relative to the electrode of reference.
  • Electrolytic reduction of t.butoxycarbonylamino-3 phenyl-3 hydroxy-2 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 trihydroxy-l ⁇ , 7 ⁇ , 10 ⁇ oxo-9 taxene is carried out.
  • 11 yle-13 ⁇ (or Taxotère) in an electrolysis cell with the following characteristics:
  • the cell is a 25 cm3 vase divided into two compartments by a cation exchange membrane
  • the cathode is a sheet of mercury whose useful surface is approximately 4 cm2.
  • the anode is a platinum grid,
  • the reference electrode is a saturated calomel electrode.
  • the percentage of water is around 5% (by volume).
  • the potential of the cathode is fixed at -1.9 volts relative to the electrode of reference.
  • the solution is electrolyzed for 43 minutes, that is to say for the time necessary for the passage of 30.9 coulombs.
  • 400 ⁇ litres of a 0.1M methanolic solution of sodium acetate are added.
  • the solvent is removed by distillation under reduced pressure at a temperature below 35 ° C.
  • the residue is taken up in 10 cm3 of ethyl acetate and in 10 cm3 of deionized water. After decantation, the aqueous phase is extracted with 3 times 5 cm3 of ethyl acetate.
  • the cell is a 25 cm3 glass vase divided into two compartments by a cation exchange membrane
  • the cathode is a sheet of mercury whose useful surface is approximately 4 cm2
  • the anode is a platinum grid
  • the reference electrode is a saturated calomel electrode.
  • the percentage of water is 2% (by volume).
  • the potential of the cathode is fixed at -1.8 volts relative to the electrode of reference.
  • the solution is electrolyzed for 64 minutes, that is to say for the time necessary for the passage of 73 coulombs.
  • the potential of the cathode is fixed at -1.8 volts relative to the electrode of reference.
  • the solution is electrolyzed for 2 hours 19 minutes, that is to say for the time necessary for the passage of 255 coulombs.
  • the aqueous phase is extracted with 2 times 15 cm3 of ethyl acetate.
  • Epi-7 Taxotere can be obtained by the action of sodium hydride on Taxotere by operating in tetrahydrofuran under an inert atmosphere.

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Abstract

Nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I), leur préparation par réduction, par voie électrochimique, d'un dérivé du taxane de formule générale (III) et les compositions pharmaceutiques qui contiennent un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical de formule générale (II) qui présente des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables. Dans la formule générale (I) un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle: Ar représente un radical aryle et R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- dans lequel R5 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, et R6 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle éventuellement substitué ou hétérocyclyle.

Description

NOUVEAUX DERIVES DU TAXANE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du taxane de formule générale :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- un des symboles Rj ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle
Ar représente un radical aryle, et
R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO dans lequel R5 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, et
- R représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicyclo¬ alcoyle, aryle éventuellement substitué ou hétérocyclyle.
Plus particulièrement la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle R, R et R2 étant définis comme précédemment, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (H) dans laquelle :
Ar représente un radical aryle,
R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- dans lequel R5 représente : - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 5 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R représente : - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence, les radicaux aryles représentés par Ar et R sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.
De préférence, les radicaux hétérocycliques représentés par Ar sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant 1 ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, fluor) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone. Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Rj et R2 étant définis comme précédemment, R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- pour lequel R5 représente un radical tbutyle et R représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Rj, R2 et R5 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.
Selon la présente invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale :
Figure imgf000006_0001
OCOR6 dans laquelle R3 et R sont définis comme précédemment.
Selon l'invention, la réduction du groupement carbonyle -CO- est effectuée par voie électrochimique selon la réaction suivante :
; R j = OH et R2 = H)
Figure imgf000006_0002
La réduction électrolytique à partir d'un produit de formule générale (m) est réalisée dans un électrolyseur contenant un catholyte constitué d'un électrolyte support contenant des ions ammonium (NH4+) et d'un solvant ou mélange de solvants dans lequel est dissous le produit de formule générale (III) à une concentration comprise entre 0,1 g 1 et la saturation de la solution. Lorsque dans le produit de formule générale (III), le radical hydroxy en -7 est sous la forme la, il se forme essentiellement un produit de formule générale (I) pour lequel R\ représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical hydroxy et le radical hydroxy en -7 est sous la forme la. Effectuée en milieu acide en présence d'ions calcium, la réduction électrolytique d'un produit de formule générale (HI) conduit essentiellement à un produit de formule générale (I) pour lequel Rj représente un atome d'hydrogène et
R2 représente un radical hydroxy indépendamment de la configuration de la fonction hydroxy en -7.
La quantité d'électricité théorique nécessaire pour effectuer la réduction d'un produit de formule générale (III) en produit de formule générale (I) est de 2 Faradays (ou 193.000 coulombs) par molécule.
Préférentiellement, la réduction s'effectue dans un électrolyseur à diaphragme.
Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la réduction électrolytique est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode, un compartiment cathodique, un diaphragme séparateur, un compartiment anodique et une anode dont les caractéristiques sont les suivantes : a) la cathode est constituée d'un matériau conducteur de l'électricité sur lequel la réduction a lieu à un potentiel supérieur à celui de la réduction du solvant ou de l'un des constituants de l'électrolyte support, ou à un potentiel tel que la réduction du solvant ou de l'un des constituants de l'électrolyte support n'est pas suffisamment importante pour gêner la réduction du produit, b) le compartiment cathodique contient le catholyte qui est constitué d'une solution du produit de formule générale (III) dans un milieu organique ou hydroorganique et d'un électrolyte contenant des ions ammonium (NH4 "). Le pH peut être maintenu légèrement alcalin, c'est-à-dire compris de préférence entre 7 et 9, par addition d'ammoniaque. Le catholyte peut aussi être acide et contenir des ions calcium fournis par exemple par du chlorure de calcium en vue d'obtenir préférentiellement un produit de formule générale (I) dans laquelle Rj représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy. c) le diaphragme séparateur est constitué d'un matériau poreux tel qu'une plaque, un manchon ou une bougie de verre fritte ou de porcelaine ou par une membrane échangeuse d'ions, de préférence une membrane échangeuse de cations, d) le compartiment anodique contient l'anolyte constitué de préférence par le même solvant ou mélange de solvants et le même électrolyte support que celui qui est utilisé dans le compartiment cathodique. L'anolyte peut aussi être constitué d'une solution acide qui, par l'intermédiaire d'une membrane échangeuse de cations, permet de maintenir le pH dans le catholyte au cours de l'électrolyse. De préférence on utilise de l'acide chlorhydrique dilué dans du méthanol. e) l'anode est constituée d'un matériau conducteur de l'électricité dont la nature n'est pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé. Généralement, l'anode est constituée par un matériau conducteur de l'électricité inattaquable dans les conditions de l'électrolyse, tel que par exemple le platine poli, massif ou sur support conducteur, le graphite ou le carbone vitreux.
De préférence, la cathode est constituée par une nappe de mercure.
L'électrolyte support est constitué d'un sel d'ammonium, tel que le chlorure d'ammonium, soluble dans le solvant ou le mélange de solvants. Généralement, on utilise des solvants protiques qui solubilisent facilement les produits de formule générale (I) et (III) et qui permettent un isolement facile des produits de formule générale (I ; Rj = H et R2 = OH) et (I ; Ri = OH et R2 = H). De préférence, les solvants seront choisis parmi les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le tbutanol.
Le pH doit être compatible avec la stabilité du substrat et il peut être maintenu légèrement alcalin au cours de l'électrolyse, c'est-à-dire compris de préférence entre 7 et 9, par addition d'ammoniaque en solution aqueuse ou par barbotage de gaz ammoniac lorsque l'électrolyse est effectuée en présence d'ions ammonium ou bien il peut être maintenu acide par addition d'acide chlorhydrique lorsque l'électrolyse est effectuée en présence d'ions calcium fournis par exemple par du chlorure de calcium.
La nature du diaphragme séparant l'anolyte du catholyte n'est pas une caractéristique essentielle de l'invention. C'est ainsi qu'on peut utiliser tout diaphragme de type connu, constitué par un matériau poreux comme le verre fritte, la porcelaine avec ou sans gel conducteur limitant la diffusion des réactifs ou par des membranes échangeuses d'ions de préférence échangeuses de cations. Les membranes peuvent être de type homogène ou hétérogène et elles peuvent éventuellement être renforcées par une trame. De préférence sont utilisées des membranes qui ne gonflent pas, qui ne gaufrent pas et qui sont stables en présence des divers constituants de l'anolyte et du catholyte.
Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, l'anode, la cathode et le diaphragme séparateur sont disposés selon des plans parallèles de préférence horizontaux dans le cas d'une cathode constituée par une nappe de mercure. La température du bain d'électrolyse est généralement comprise entre 0 et
30°C.
L'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé, celui-ci peut être fixé environ entre -1,75 et -1,9 volt par rapport à une électrode de référence au calomel, de préférence à -1,85 volt.
La quantité théorique d'électricité mise en oeuvre est de 2 Faradays (ou 193.000 coulombs) par mole d'un produit de formule générale (III). Pratiquement la quantité d'électricité utilisée peut être de 2 à 5 fois la quantité théorique.
Le catholyte peut être mis en circulation par exemple sous l'action d'une pompe. Le circuit peut en outre comprendre des dispositifs annexes tels qu'échangeurs de température ou vases d'expansion ; un tel vase d'expansion permet en particulier d'alimenter le catholyte en produit de formule générale (III) et permet également d'effectuer un soutirage pour l'extraction des produits de formule générale (I). L'anolyte peut également être soumis à une circulation. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, le circuit du catholyte est similaire à celui de l'anolyte, ce qui permet d'équilibrer les pressions de part et d'autre du diaphragme séparateur.
Selon un autre mode de mise en oeuvre particulier de l'invention, on dispose des intercalaires dans les compartiments anodique et cathodique. Ces intercalaires servent à éviter, d'une part, les déformations de la membrane échangeuse d'ions et, d'autre part, les contacts de cette membrane avec les électrodes. Ils servent également à améliorer l'homogénéité de concentration du catholyte.
En l'absence d'intercalaire, la vitesse de circulation du catholyte dans le compartiment cathodique est habituellement supérieure à 10 cm/s, de préférence supérieure à 50 cm/s. Lorsque l'on utilise un intercalaire, la vitesse apparente du catholyte (vitesse dans le compartiment cathodique supposé sans intercalaire) est habituellement supérieure à 1 cm/s, de préférence supérieure à 10 cm/s.
Selon un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, la cellule peut être constituée simplement d'un récipient, parallélépipédique ou cylindrique, en une matière inerte vis-à-vis des constituants des électrolytes. Ce récipient contient l'électrode de travail dont la nature est la même que celle définie pour le premier genre de cellule. La forme de cette électrode de travail est adaptée à la forme du récipient. D'une façon générale, toute cellule électrolytique comportant une anode et une cathode séparées par un ou plusieurs diaphragmes assurant la conductibilité ionique est susceptible d'être employée, la disposition des éléments n'étant pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé. Les produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont séparés par application des méthodes habituelles.
La mise en oeuvre du procédé selon l'invention conduisant, à partir d'un produit déterminé de formule générale (III) dans lequel la configuration du radical hydroxy en position -7 est sous la forme -7β, au mélange des produits correspondants de formule générale (I) pour laquelle, d'une part, Rj représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy et, d'autre part, Rj représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène, la séparation des produits ainsi obtenus peut être effectuée selon les méthodes connues telles que la chromatographie.
Les produits de formule générale (lu) dans laquelle R représente un radical phényle et R3 représente un atome d'hydrogène correspondent respectivement à la désacétyl-10 baccatine m qui peut être isolée, selon les méthodes connues, à partir des extraits de différentes variétés d'ifs (Taxus sp.).
Les produits de formule générale (m) dans laquelle et R3 représente un radical de formule générale (H) dans laquelle Ar représente un radical aryle et R4 représente un radical benzoyle correspondent au désacétyl-10 taxol et à ses analogues qui peuvent être obtenus selon les procédés décrits dans les brevets européens EP 0 253 739, EP 0336840, EP 0 400 971 et EP 0 428 376 ou dans la demande internationale PCT WO 9209589.
Les produits de formule générale (m) dans laquelle R représente un radical phényle et R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical aryle et R4 représente un radical tbutoxycarbonyle peuvent être obtenus selon les procédés décrits dans les brevets européens EP 0 253 738 et EP 0
336841 ou dans la demande internationale PCT WO 9209589.
Les produits de formule générale (III) dans laquelle Rg représente un radical phényle et R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 représente un radical R5-O-CO- peuvent être obtenus par action d'un dérivé réactif de formule générale :
R5-O-CO-X (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R5 ou -O-CO-R5 sur un dérivé de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Ar est défini comme précédemment, G représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou un radical trialcoylsilyle, dialcoylarylsilyle, alcoyldiaryl-silyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle et G2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy qui est de préférence un radical trichoro-2,2,2 éthoxycarbonyle pour donner un produit de formule générale :
Figure imgf000011_0002
OCOCgH5 dans laquelle Ar, R5, Gj et G2 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements protecteurs Gj et G2 par des atomes d'hydrogène.
Généralement, l'action du réactif de formule générale (IV) sur le dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale (V) est effectuée dans un solvant organique tel qu'un ester comme l'acétate d'éthyle en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.
Généralement le remplacement des groupements protecteurs Gj et G2 du produit de formule générale (VI) par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque Gj et/ou G2 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température comprise entre 0 et 40°C lorsque Gj et/ou G2 représentent un radical silylé ou alcoxyacétyle.
Les produits de formule générale (ni) dans laquelle R3 représente un radical de formule générale (II) et Rβ est défini comme précédemment peuvent être obtenus par estérif ication d'un produit de formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ar, R4, Gj et G2 sont définis comme précédemment, et ou bien R7 représente un atome d'hydrogène et Rg représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien R7 et R8 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, au moyen d'un acide de formule générale :
R6-COOH (vin) dans laquelle Rβ est défini comme précédemment, ou bien d'un dérivé de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000012_0002
OCOR6 dans laquelle Ar, R4, R6, R7, Rg, Gj et G2 sont définis comme précédemment dont on remplace les groupements protecteurs Rg, lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R7 et Rg, lorsque R7 et Rg forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, Gj et éventuellement G2 par des atomes d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale (III) en passant éventuellement selon les signif ications de R4, R7 et Rg par un produit de formule générale :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle Ar, Rβ, G et G2 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un produit de formule générale (IV) avant de remplacer éventuellement les groupements G^ et G2 par des atomes d'hydrogène.
Le produit de formule générale (VU) peut être obtenu par réduction électrolytique d'un produit de formule générale :
Figure imgf000013_0002
dans laquelle Ar, R4, R7, Rg, G représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy qui est de préférence un radical silylé et G2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy qui est de préférence un radical alcoxyacétyle, suivie éventuellement du remplacement des groupements protecteurs R7, Rg, G et G2 par des atomes d'hydrogène.
Les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène sont utiles pour préparer les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 représente un radical de formule générale (II) selon des procédés analogues à ceux qui sont décrits dans les brevets européens EP 0 253 738, EP 0 253 739, EP 0 336 840, EP 0 336 841, EP 0 400 971 ou EP 0 428 376 ou dans la demande internationale PCT WO 9209589. Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Rj et R2 étant définis comme précédemment, R3 représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être admimstrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra¬ tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu- lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plu- sieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les sup¬ ports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anti¬ corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons(α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu- lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi¬ quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
On procède à la réduction électrolytique du t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13 (ou Taxotère) dans une cellule d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes :
- la cellule est un vase de verre de 25 cm3 divisé en deux compartiments par une membrane échangeuse de cations,
- la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est d'environ 12 cm2, - l'anode est une grille de platine,
- l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.
Dans le compartiment cathodique, on introduit 25 cm3 d'une solution contenant :
- t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α (ou Taxotère) titrant à 73 % 500 mg
- chlorure d'ammonium 0,1M
- ammoniaque aqueux à 33 % 0,5 cm3
- méthanol q.s.p. 25 cm3 Le pourcentage d'eau est de 2 % (en volume).
Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 du même mélange ne contenant pas le substrat.
Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon, qui est maintenu pendant toute la durée de l'électrolyse, le potentiel de la cathode est fixé à -1,85 volt par rapport à l'électrode de référence.
Au cours de l'électrolyte, à deux reprises, on fait barboter de l'ammoniaque gazeux puis de l'argon pendant quelques minutes afin de maintenir le pH légèrement alcalin, c'est-à-dire supérieur à 7. On électrolyse la solution pendant 2 heures 20 minutes, c'est-à-dire pendant le temps nécessaire au passage de 380 coulombs. A l'électrolysat, on ajoute 1,4 cm3 d'acide actique pour neutraliser l'ammoniaque jusqu'à pH 6. Après avoir éliminé le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, on reprend l'extrait par 25 cm3 d'eau permutée, on extrait par 3 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle puis on lave la phase organique par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage de la phase organique, séparée par décantation, sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35°C. On obtient ainsi 510 mg de produit brut dont les constituants sont séparés par chromatographie flash sur 50 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (93-3 en volumes) sous une pression d'argon de 4 bars, en recueillant des fractions d'envrion 5 cm3. Les fractions 30 à 41, réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température inférieure à 35°C, fournissent 167 mg d'un produit obtenu qui est purifié par chromatographie préparative en couche mince [gel de silice - épaisseur 0,25 mm - milieu dichlorométhane-acétate d'éthyle-méthanol (40-55-5 en volumes)]. On obtient ainsi 118 mg de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 tétrahydroxy-lβ,7β,9α,10β taxène-11 yle- 13 , c'est-à-dire un produit de formule générale (I) pour lequel Rj représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,30 (s, 3H : -CH, 16 ou 17) ; 1,40 [ls, 9H : -C(CH3)3, ls, 3H : -CH3I6 ou 17] ; 1,70 (ls, 3H : -CH3 18 ou -CH3 19) ; 1,82 (ls, 3H : -CH318 ou -CH3 19) ; 1,90 [m, IH : -(CH)H 6] ; 2,09 [m, IH : -(CH)H 14] ; 2,28 (bs, 3H : -COCH3) ; 2,37 [m, IH : -(CH)H 14] ; 2,52 [m, IH : -(CH)H 6] ; 3,03 (d, IH : -H 3) ; 4,20 (d, IH : -(CH)H 20) ; 4,30 (m, 3H : -(CH)H 20, -H 7, -H 9] ; 4,60 (bs, IH : -H 2') ; 4,90 (m, J = 10 Hz, 2H : -H 5 et -H 10) ; 5,28 (bd, IH : -H 3') ; 5,68 (d, IH : -CONH-) ; 5,80 (d, IH : -H 2) ; 6,10 (bt, IH : -H 13) ; 7,30 à 7,44 (m, 5H : -C6H53') ; 7,50 [t, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC6H5(-H 3 et -H 5)] ; 7,60 [t, J = 7,5 Hz, IH : -OCOC6H5(-H 4)] ; 8,10 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC6H5(-H 2 et -H 6)].
Les fractions 44 à 61, réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température inférieure à 35°C, fournissent 90 mg de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 tétrahydroxy-lβ,7β,9β,10β taxène 11 yle-13α, c'est-à- dire un produit de formule générale (I) pour lequel Rj représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,30 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,40 [ls, 9H :
-C(CH3)3, ls, 3H : -CH316 ou 17] ; 1,70 (ls, 3H : -CH3 18 ou -CH3 19) ; 1,80 (ls, 3H : -CH318 ou -CH3 19) ; 2,00 [m, 2H : -(CH)H 6 et -(CH)H 14] ; 2,25 (bs, 3H : -COCH3) ; 2,40 [m, 2H : -(CH)H 6 et -(CH)H 14] ; 3,04 (d, IH : -H3) ; 4,12 [t, IH -H 7] ; 4,24 à 4,36 (m, 3H : -CH2 20 et -H 9) ; 4,60 (bs, IH : -H 2') ; 5,00 (bd, IH -H 5) ; 5,24 (d, J = 6 Hz, IH : -H 10) ; 5,30 (vbd, IH : -JH 3') ; 5,70 (bd, IH -CONH-) ; 6,12 (bt, IH : -H 13) ; 6,24 (d, IH : -H 2) ; 7,30 à 7,43 (m, 5H -C6H53') ; 7,50 [t, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC6H5(-H 3 et -H 5)] ; 7,60 [t, J = 7,5 Hz, IH : -OCOC6H5(-H 4)] ; 8,10 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC6H5(-H 2 et -H 6)].
EXEMPLE 2
On procède à la réduction électrolytique du t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α (ou Taxotère) dans une cellule d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes :
- la cellule est un vase de 25 cm3 divisé en deux compartiments par une membrane échangeuse de cations,
- la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est d'environ 4 cm2. - l'anode est une grille de platine,
- l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.
Dans le compartiment cathodique, on introduit 10 cm3 d'une solution contenant :
- t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α (ou Taxotère) 32,3 mg
- chlorure de calcium 0,05 M
- acide chlorhydrique méthanolique q.s.p 4.10"3M
- eau 0,5 cm3 - méthanol q.s.p 10 cm3
Le pourcentage en eau est d'environ 5 % (en volumes).
Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2M dans le méthanol.
Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon, qui est maintenu pendant toute la durée de l'électrolyse, le potentiel de la cathode est fixé à -1,9 volt par rapport à l'électrode de référence.
On électrolyse la solution pendant 43 minutes, c'est-à-dire pendant le temps nécessaire au passage de 30,9 coulombs. Pour neutraliser partiellement l'acidité de l'électrolysat, on ajoute 400 μlitres d'une solution méthanolique 0,1M d'acétate de sodium.
Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite à une température inférieure à 35°C. Le résidu est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et par 10 cm3 d'eau permutée. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 3 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle.
La phase organique est lavée par 10 cm3 d'une solution aqueuse de tampon phosphate de sodium 0,2M à pH = 7.
Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, on obtient 26,2 mg d'un produit brut dont les constituants sont séparés par chromatographie préparative en couche mince (0,25 mm) sur 6 plaques de gel de silice (Kieselgel 60 F 254 ; Merck) en éluant par un mélange dichlorométhane-méthanol-acétonitrile (72-4-24 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 51 %, 16,7 mg de tbutoxy- carbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy- 2a époxy-5β,20 tétrahydroxy-lβ,7β,9α,10β taxène-11 yle-13α.
EXEMPLE 3
On procède à la réduction électrolytique du t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7α,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α (ou épi-7 Taxotère) dans une cellule d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes :
- la cellule est un vase de verre de 25 cm3 divisé en deux compartiments par une membrane échangeuse de cations, - la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est d'environ 4 cm2,
- l'anode est une grille de platine,
- l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.
On réduit 505 mg d'épi-7 Taxotère en effectuant 2 opérations d'électrolyse successives :
Première électrolvse
Dans le compartiment cathodique de la cellule décrite ci-dessus, on introduit 10 cm3 d'une solution contenant - épi-7 Taxotère 101,6 mg
- chlorure d'ammonium 0,1M
- ammoniaque aqueux à 33 % 0,2 cm3
- méthanol q.s.p 10 cm3
Le pourcentage d'eau est de 2 % (en volumes).
Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 d'une solution 0.1M de chlorure d'ammonium dans le méthanol.
Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon, qui est maintenu pendant toute la durée de l'électrolyse, le potentiel de la cathode est fixé à -1,8 volt par rapport à l'électrode de référence.
On électrolyse la solution pendant 64 minutes, c'est-à-dire pendant le temps nécessaire au passage de 73 coulombs.
Pour neutraliser l'ammoniaque, on ajoute environ 0,6 cm3 d'acide acétique à l'électrolysat.
Deuxième électrolyse
Dans le compartiment cathodique de la cellule d'électrolyse décrite ci-dessus, on introduit 20 cm3 d'une solution contenant :
- épi-7 Taxotère 404,1 mg
- chlorure d'ammonium 0,1M - ammoniaque aqueux à 33 % 0,4 cm3
- méthanol q.s.p 20 cm3
Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 de solution 0,1M de chlorure d'ammonium dans le méthanol.
Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon, qui est maintenu pendant toute la durée de l'électrolyse, le potentiel de la cathode est fixé à -1,8 volt par rapport à l'électrode de référence.
On électrolyse la solution pendant 2 heures 19 minutes, c'est-à-dire pendant le temps nécessaire au passage de 255 coulombs.
Les deux électrolysats ainsi obtenus sont réunis. Après élimination du solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, le résidu est repris par 30 cm3 d'acétate d'éthyle et 30 cm3 d'eau.
Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 15 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 30 cm3 d'une solution aqueuse 0,2M de tampon phosphate de sodium à pH=7 puis séchées sur sulfate de magnésium.
Après filtration et évaporation du solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, on obtient 436 mg de produit brut dont les constituants sont séparés par chromatographie préparative en couche mince (1 mm) sur 11 plaques de gel de silice (Kieselgel 60 F 254, Merck) par un mélange dichlorométhane-acétonitrile-méthanol (72-24-4 en volumes).
On obtient ainsi, avec un rendement de 62,5 %, 317 mg de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 tétrahydroxy-lβ,7α,9α,10β taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; d en ppm) :
1,28 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,40 [s, 9H : -C(CH3)3] ; 1,54, 1,60, 1,70 (3s, 3H chacun : -CH3 16 ou 17, -CH3 18, -CH3 19) ; 2,20 à 2,4 (mt, 7H : -COCH3, -CE2 14, -CH2 6) ; 2,50 (bs, IH : -OH 10) ; 2,94 (bs, IH : -OH 9) ; 3,40 (d, IH : -H 3) ; 3,50 (bs, IH, -OH 2') ; 3,70 (d, IH : -OH 7) ; 4,24 (dd, IH : -H 9) ; 4,30 et 4,40 (2d, IH chacun : -CH2 20) ; 4,52 (bdd, IH : -H 7) ; 4,60 (bs, IH : -H 2') ; 4,88 (dd, IH : -H 5) ; 5,20 (d, J = 10 Hz, IH : -H 10) ; 5,28 (vbd, IH : -H 3') ; 5,52 (bd, IH : -CONH-) ; 5,85 (d, IH : -H 2) ; 6,14 (bt, IH : -H 13) ; 7,30 à 7,42 (m, 5H : -C6H5 3') ; 7,50 [t, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC6H5(-H 3 et -H 5)] ; 7,60 [t, J = 7,5 Hz, IH : -OCOC6H5(-H 4)] ; 8,10 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC6H5(-H 2 et -H 6)].
L'épi-7 Taxotère peut être obtenu par action de l'hydrure de sodium sur le Taxotère en opérant dans le tétrahydrofuranne sous atmosphère inerte.
EXEMPLE 4
On dissout 40 mg de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 tétrahydroxy-lβ,7β, 9α,10β taxène-11 yle-13α dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique. La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveau dérivé du taxane de formule générale :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle : - un des symboles Rj ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000023_0002
ÔH dans laquelle Ar représente un radical aryle, et
R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO dans lequel R5 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, et - Rβ représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle éventuellement substitué ou hétérocyclyle.
2 - Nouveau dérivé du taxane selon la revendication 1 pour lequel Rj et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (H) dans laquelle Ar représente un radical aryle, R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- dans lequel R5 représente : - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 5 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Rβ représente : - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
3 - Nouveau dérivé du taxane selon la revendication 1 pour lequel Rj et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (H) dans laquelle R4 est défini comme dans la revendication 2 et Ar représente un radical phényle ou a- ou β-naphtyle ou un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoyloxycarbonyle, et Rβ représente un radical phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényle, alcynyle, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.
4 - Nouveau dérivé du taxane selon la revendication 1 pour lequel Ri et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle ou un radical thiényl-2 ou thiényl-3 ou furyl-2 ou furyl-3 et R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- pour lequel R5 représente un radical tbutyle et Rβ représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène. 5 - Procédé de préparation d'un dérivé du taxane selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on effectue la réduction électrolytique d'un produit de formule générale :
Figure imgf000026_0001
OCOR6 dans laquelle R3 et Rg sont définis selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4.
6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'électrolyte est constitué d'un sel d'ammonium soluble dans le solvant ou dans le mélange hydroorganique.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le sel d'ammonium est du chlorure d'ammonium.
8 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'électrolyte est constitué d'un sel de calcium soluble dans le solvant ou dans le mélange hydroorganique.
9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que le sel de calcium est le chlorure de calcium.
10 - Procédé selon l'une des revendications 5 ou 8 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les alcools aliphatiques et le mélange hydroorganique est un mélange alcool-eau.
11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que le solvant est le méthanol.
12 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le pH du milieu est maintenu légèrement alcalin par addition d'ammoniac.
13 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que le pH du milieu est maintenu acide par addition d'acide chlorhydrique. 14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode de mercure.
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée de préférence dans un électrolyseur à diaphragme.
16 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que le diaphragme est constitué par un matériau poreux ou par une membrane échangeuse de cations.
17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé.
18 - Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical de formule générale (II) caractérisé en ce que l'on estérifie un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène au moyen d'un acide de formule générale :
Figure imgf000027_0001
OH dans laquelle Ar et R4 sont définis selon l'une des revendications 1 à 4.
19 - Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'au moins un dérivé selon l'une des revendications 1 à 4 pour lequel R3 représente un radical de formule générale (II) à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables.
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