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WO1992010510A1 - Dithiolano- and dithianoglycin-containing renin-inhibiting peptides, process for producing the same and their use in medicaments - Google Patents

Dithiolano- and dithianoglycin-containing renin-inhibiting peptides, process for producing the same and their use in medicaments Download PDF

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Publication number
WO1992010510A1
WO1992010510A1 PCT/EP1991/002301 EP9102301W WO9210510A1 WO 1992010510 A1 WO1992010510 A1 WO 1992010510A1 EP 9102301 W EP9102301 W EP 9102301W WO 9210510 A1 WO9210510 A1 WO 9210510A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
branched alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
PCT/EP1991/002301
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Bender
Gunter Schmidt
Andreas Knorr
Johannes-Peter Stasch
Christian Laue
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to JP4500345A priority Critical patent/JPH06503316A/en
Publication of WO1992010510A1 publication Critical patent/WO1992010510A1/en

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to renin inhibitory peptides containing dithiolano and dithianoglycin, processes for their preparation and their use in
  • Renin is a proteolytic enzyme that is predominantly produced by the kidneys and secreted into the plasma. It is known that renin cleaves the decapeptide angiotensin I from the angiotensinogen in vivo. Angiotensin I in turn is broken down in the lungs, kidneys or other tissues to form the blood pressure-effective octapeptide angiotensin II. The different effects of angiotensin II such as vasoconstriction, Na + retention in the kidney,
  • renin-angiotensin system can be pharmacologically manipulated by inhibiting the activity of renin or the angiotensin conversion enzyme (ACE) and by blocking angiotensin II receptors.
  • ACE angiotensin conversion enzyme
  • a more recent approach is to intervene in the renin-angiotensin cascade at an earlier point in time, namely by inhibiting the highly specific peptidase renin.
  • renin-specific antibodies renin-specific antibodies
  • phospholipids peptides with the N-terminal sequence of prorenin
  • synthetic peptides as substrate analogues
  • modified peptides renin-specific antibodies, phospholipids, peptides with the N-terminal sequence of prorenin, synthetic peptides as substrate analogues and modified peptides.
  • peptides have now been found in which the usual amino acid residue -His (histidine) has been replaced by a 1,3-dithiolane or dithiane residue and which have a renin-inhibitory effect.
  • the invention relates to peptides of the general formula (I)
  • R 1 - represents hydrogen or
  • - represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn can be substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms
  • a, a ', b, d and e are the same or different and represent the number 0, 1 or 2
  • h represents the number 0, 1 or 2
  • g di ⁇ represents 1, 2, 3, 4, 5 or 6
  • i is the number 0, 1, 2, 3 or 4
  • c and f are identical or different and are a number 0, 1, 2 or 3
  • R 4 and R 4 are identical or different and are phenyl, quinolyl, indolyl, naphthyl, pyridyl or pyridyl N-oxide,
  • R 5 , R 11 and R 18 are the same or different and
  • Aryl having 6 to 10 carbon atoms which is optionally substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms
  • R 6 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms
  • R 7 halogen or straight-chain or branched
  • Alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, m is the —NH group, an oxygen atom, a sulfur atom or the SO 2 group,
  • R 8 and R 9 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched
  • R 10 is the rest of the formula (CH 3 ) 3 C-CO-CH 2 - or
  • R 12 means via N-linked morpholine or piperidinyl
  • R 13 means aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or
  • R 19 - is a radical of the formula R 19 -S- (O) 1 - or R 20 -CO-, in which R 19 means morpholino or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms
  • 1 means a number 0, 1 or 2
  • R 20 represents morpholino, pyrrolidinyl or the rest or one
  • R 21 and R 22 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which may be repeated several times by hydroxyl, phenoxy, a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O or S, alkoxy with up to 6 carbon atoms, (C 1 -C 6 ) dialkylamino, quaternary ammonium salts or by a radical of the formula
  • Carbon atoms mean or
  • R 21 and R 22 together with the nitrogen atom are a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated
  • R 14 and R 15 are the same or different and
  • R 16 straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms or the group
  • R 21 ' and R 22' have the meaning of R 21 and R 22 given above and is the same or different with this,
  • R 17 represents hydrogen or the group -NR 23 R 24 , wherein
  • R 23 and R 24 are the same or different and are hydrogen, an amino protecting group or
  • W represents a radical of the formula R 25 -SO 2 , R 22 R 21 N-SO 2 or R 22 R 21 N-CO, in which
  • R 25 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms or a radical of the formula
  • R 21 and R 22 have the meaning given above
  • R 2 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or in the event that A and B simultaneously represent a bond
  • n - stands for the number 1 or 2 «
  • R 3 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or
  • Renin inhibitor chemistry is the usual mimic of the Leu-Val cleavage site in angiotensinogen, ⁇ - depending on the meaning of the substituent X, is either absent or
  • R 26 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy- (C 1 -C 6 ) -alkenyl, each with up to to 20 carbon atoms, which are optionally substituted by pyridyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn can be substituted by straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 10 carbon atoms, or R 26 denotes the group -NR 32 R 33 , in which
  • R 32 and R 33 are the same or different and
  • Hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 8 carbon atoms means that is optionally substituted by 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, S or O, or R 32 or R 33 is cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, or
  • Form N, S or O or R 26 denotes adamantyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the latter optionally being substituted by alkyl or alkoxy each having up to 10 carbon atoms
  • R 27 , R 28 and R 29 are identical or different and are hydrogen, Cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each with up to 8 carbon atoms, which may be protected several times by hydroxy
  • R 30 is hydrogen, straight-chain or branched
  • R 30 is a 5- to 7-membered saturated heterocycle bonded via N and having up to 3 heteroatoms from the series N, O or S
  • R 31 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 20 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted by alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms or
  • R 32 and R 33 are identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, and their physiologically acceptable salts with the proviso that in the event that X is for the rest
  • R 3 may not mean cyclohexyl.
  • Formula (I) have several asymmetric carbon atoms. You can independently in the D or L-shape.
  • the invention includes the optical antipodes as well as the isomer mixtures or racemates.
  • the amino acid residues are preferably present independently of one another in the optically pure, preferably in the L-form.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be present in the form of their salts. These can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids or bases.
  • the acid addition products preferably include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or with carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, glycolic acid, succinic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, methylmaleic acid, fumaric acid, adipic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, Lactic acid,
  • Ascorbic acid Ascorbic acid, salicylic acid, 2-acetoxybenzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, or sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Salts of the compounds according to the invention with salt-forming groups can be prepared in a manner known per se, for example by reacting the compounds according to the invention which contain acidic groups with corresponding bases or by reacting the compounds according to the invention which contain basic groups with corresponding acids, in each case preferably with the bases or acids listed above.
  • the amino protective groups customary in peptide chemistry are suitable as the amino protective group.
  • benzyloxycarbonyl 4-bromobenzyloxycarbonyl, 2-chlorobenzyloxycarbonyl, 3-chlorobenzyloxycarbonyl, dichlorobenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethyxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzylyloxycarbonyl, nitro-4-benzylyloxycarbonyl 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, cyclohexoxycarbonyl, octy
  • amino protecting groups are benzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl tert-butoxycarbonyl, cyclohexoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, octoxycarbonyl,
  • natural amino acids includes, for example, ⁇ lanin (Ala), aspartic acid (Asp), asparagine (Asn), glutamic acid (Glu), glutamine (Gln), histidine (His), leucine (Leu), methionine (Met), proline (Pro ),
  • Phenylalanine (Phe), serine (Ser), tryptophan (Trp) and
  • unnatural amino acids includes pF-, p-Cl-, p-nitro and pJ substituted phenylalanine, 4-C 1 -C 6 -alkoxyphenylalanine, in particular 4-methoxyphenylalanine, homophenylalanine, O-benzylserine and 1- or 2-naphthylalanine detected.
  • substituent X which together with the rest stands for a mimic of the Leu-Val cleavage site in angiotensinogen which is common in renin inhibitor chemistry, the usual residues which are known, for example, from patent literature such as EP 0 365 992 or from scientific publications are suitable. I. Patents
  • EP 0 310 072 EP 0 310 073; EP 313 847; EP 332 008;
  • EP 0 377-139A EP 0 374 098-A; EP 300 189;
  • Preferred compounds of the general formula (I) are those in which A, B, D and E are the same or different and
  • proline Pro
  • leu leu
  • isoleucine Ile
  • phenylalanine Phe
  • glycine Gly
  • valine Val
  • histidine His
  • alanine Al
  • lysine Lys
  • Trp Tryptophan
  • Trr tyrosine
  • pF-phenylalanine P-Cl-phenylalanine
  • p-nitrophenylalanine 1- or 2-naphthalalanine (1-Nal, 2-Nal)
  • 4-methoxyphenylalanine or homophenylalanine R 1 - for hydrogen stands or
  • R 4 and R 4 are identical or different and represent phenyl, quinolyl, indolyl, naphthyl, pyridyl or pyridyl-N-oxide,
  • R 11 and R 18 are the same or different and
  • m is the —NH group, an oxygen atom, a sulfur atom or the SO 2 group
  • R 8 and R 9 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 12 means via N-linked morpholine or piperidinyl
  • R 13 means phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms or is a radical of the formula R 19 -S (O) 1 - or R 20 -CO-
  • R 19 denotes morpholino or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl,
  • R 20 morpholino, pyrrolidinyl or a radical of the formula
  • R! 4 and R 15 are the same or different and
  • R 16 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or denotes a group -NR 21 ' R 22' , in which R 21 ' and R 22' are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, or R 21 ' and R 22' together with the nitrogen atom form a morphole ring
  • R 17 represents the -NH 2 - or -NH-CO-CH 3 group, L and L 'are the same or different and one
  • W is a radical of the formula R 25 -SO 2 , R 22 R 21 N-SO 2
  • R 22 denotes R 21 N-CO, wherein
  • R 25 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl, R 21 and R 22 are identical or different and
  • R 21 and R 22 together with the nitrogen atom form a morpholino, thiomorpholino, thiomorpholinosulfone or thiomorpholine sulfoxide ring
  • R 2 is hydrogen or represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or in the case, that A and B simultaneously represent a bond R 1 and R 2 together form one of the rings listed above n - represents the number 1 or 2
  • R 3 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or
  • - represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl or cyclopropyl or
  • - represents a radical of the formula -COR 26 , -NHR 27 , -NR 28 R 29 , S (O) k (NH) r R 30 or -OR 31 , in which
  • R 2 ° signifies hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy- (C 1 -C 6 ) -alkenyl, each having up to 16 carbon atoms, which are optionally substituted by pyridyl or phenyl, which in turn by straight-chain or branched alkyl or alkoxy up to 8 carbon atoms can be substituted, or
  • R 26 represents the group -NR 32 R 33 , wherein R 32 and R 33 are the same or different and
  • R 32 or R 33 is cyclopropyl or phenyl or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom form a morpholine ring, or R 26 means adamantyl or phenyl, where
  • Alkoxy is each substituted with up to 8 carbon atoms
  • R 27 , R 28 and R 29 are the same or different and are hydrogen, cyclopropyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, which may optionally be protected several times by hydroxyl, hydroxyl, alkoxy or
  • R 28 and R 29 together with the nitrogen atom form a morpholine or piperidinyl ring which are optionally substituted by benzyl, k represents the number 0, 1 or 2, r represents the number 0 or 1,
  • R 30 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, tolyl, benzyl or phenyl, or in the event that r denotes the number 0,
  • R 30 is an N-bonded morpholine or pyrrolidinyl ring
  • R 31 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 16 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is substituted by
  • R 32 and R 33 are identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl with up to 6
  • A, B, D and E are the same or different and
  • R 1 - represents hydrogen or
  • - represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy
  • a a 'is the number 0, 1 or 2
  • g is the number 1, 2, 3, 4 or 5
  • h is the number 0, 1 or 2
  • i is the number 0, 1 or 2
  • R 4 and R 4 are the same or different and are pyridyl, quinolyl, indolyl, phenyl, naphthyl or pyridyl-N-oxide,
  • R 11 and R 18 are the same or different and
  • phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl which are optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
  • R 7 is fluorine or chlorine m denotes the NH group or an oxygen atom
  • R 8 and R 9 are identical or different and are hydrogen or methyl
  • R 12 means via N-linked morpholino or piperidinyl
  • R 13 denotes phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy or denotes a radical of the formula R 19 -S (O) 1 or R 20 -CO, where R 19 is morpholino or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or 1-naphthyl 1 is a number 0, 1 or 2, R 20 morpholino, pyrrolidinyl or a radical of the formula (CH 3 ) 2 N- (CH 2 ) 2 -NH-
  • R 14 and R 15 are the same or different and
  • R 16 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to z u 4 carbon atoms or an N-bonded morpholine ring
  • R 17 denotes the NH 2 - or the -NH-CO-CH 3 group
  • L and L ' are identical or different and are one
  • W represents a radical of the formula R 25 -SO 2 , R 22 R 21 N-SO 2 , R 22 R 21 N-CO, in which
  • R 25 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or benzyl
  • R 21 and R 22 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be repeated several times by hydroxy, pyridyl, morpholino, piperidinyl, alkoxy with up to 4 carbon atoms, (C 1 -C 4 ) - Dialkylamino, quaternary ammonium salts or through a reed of the formula
  • R 21 and R 22 together with the nitrogen atom form a morpholino, thiomorpholino, thiomorphol insulfone or thiomorpholine sulfoxide ring,
  • R 2 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or in the event that A and B simultaneously represent a bond
  • R 1 and R 2 together form one of the rings listed above, n - represents the number 1 or 2, R 3 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or
  • G denotes methyl, isopropyl, butyl, isobutyl, benzyl, - (CH 2 ) 2 -C 6 H 5 ,
  • M is a group of the formula
  • M 'de notes ethyl, vinyl, isopropyl, 1,3-dithian-2-yl, 2-alkylthioethyl or 2-dialkylaminoethyl
  • Q is methyl, isopropyl, benzyl or - (CH 2 ) 2 -C 6 H 5 ,
  • R denotes hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl or benzyl
  • T denotes methyl, isopropyl or isobutyl
  • U is methyl, isopropyl, isobutyl or benzyl
  • T 'and T are the same or different and
  • - represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl or cyclopropyl, or - stands for one of the amino protective groups listed above or
  • R 26 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkenyl each having up to 10 carbon atoms, which are optionally substituted by pyridyl or phenyl, or R 26 is the group -NR 32 R 33 , in which
  • R 32 and R 33 are the same or different and is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally by
  • R 32 or R 33 is cyclopropyl or phenyl, or
  • R 26 denotes adamantyl or phenyl
  • R 27 , R 28 and R 29 are the same or different and are hydrogen, cyclopropyl or straight chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, optionally with hydroxy, phenyl, morpholino, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiomorpholino, pyridyl, thiomorphol insulfone or sulfoxide, pyridine-N-oxide, carboxy, sulfo, alkoxy or alkoxycarbonyl each up to 4 carbon atoms, amino or by a radical of the formula
  • R 30 is hydrogen, straight-chain or branched
  • R 30 is an N-linked morpholine
  • R 31 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 16 carbon atoms or benzyl or
  • R 32 and R 33 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl, and their physiologically acceptable salts with the proviso that in the event that X is for the rest
  • R 3 may not mean cyclohexyl.
  • R 3 , X, D, E and Y have the meaning given above, and
  • Z ' has the meaning of Z given above and is the same or different with this with activation of the carboxylic acid by customary methods in inert reading media to give compounds of the general formula (IV)
  • the protective group Z' is split off by a customary method and in a further step with compounds of the general formula (V) R 1 - A - B - OH (V) in which
  • R 1 , A and B have the meaning given above, optionally condensed under the above-mentioned carboxylic acid activation, or
  • R 1 , A, B, R 2 , n, R 3 , X, D and E have the meaning given above and Y 'in this case together with X, D and / or E simulates a C 1 -C 6 alkoxycarbonyl radical usual method to the corresponding acids saponified and in a further step, optionally in the presence of auxiliary substances, after
  • R 26 has the meaning given above of R 26 but does not represent hydrogen to the corresponding acids and saponifies
  • Bodanszky in Principles of Peptide Synthesis ", Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo, 1984; R, Uhmann and K. Radscheit, published specification, DE 3 411 244 AI) or also according to the "solid phase method", as described, for example, by M. Bodanszky, A, Bodanszky in "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin, 1984, or
  • Suitable solvents for process variants [A], [B] and [C] are the customary inert solvents which do not change under the reaction conditions chosen in each case. These include water or organic solvents
  • Solvents such as diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or Acetone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, ethyl acetate, pyridine, triethylamine or picoline,
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or Acetone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, ethyl acetate, pyridine, trieth
  • Tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide and ethyl acetate are preferred.
  • Process variants [A], CB] and [C] are usually carried out in the presence of suitable solvents or diluents, if appropriate in the presence of an auxiliary or catalyst, in a temperature range from -80 ° C. to 300 ° C., preferably from -30 ° C. to + 30 ° C at normal pressure. It is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • carboxylic acid azides which can be obtained, for example, by the reaction of protected ones
  • carboxylic acid hydrazides are suitable as activated carboxyl groups or unprotected carboxylic acid hydrazides with nitrous acid, its salts or alkyl nitrites (eg isoamyl nitrite),
  • esters especially vinyl esters (obtainable e.g. by reacting a corresponding unsaturated esters
  • Esters with vinyl acetate carbamoyl vinyl esters (obtainable e.g. by reacting an appropriate acid with an isoxazolium reagent), alkoxy vinyl esters (obtainable e.g. by reacting the corresponding acids with alkoxyacetylenes, preferably ethoxyacetylene),
  • N, N'- or N, N-disubstituted amidino esters for example N, N'- or N, N-disubstituted amidino esters (obtainable for example by reacting the ent speaking acid with an N, N'-disubstituted carbodiimide (preferably dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride) or with an N, N-disubstituted cyanamide,
  • N, N'-disubstituted carbodiimide preferably dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • N, N-disubstituted cyanamide for example N, N
  • phenyl esters substituted by electron-withdrawing substituents, for example 4-nitrophenyl, 4-methylsulfonylphenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, 2,3,4,5,6-pentachlorophenyl, 4-phenyldiazophenyl esters ( obtainable, for example, by reacting the corresponding acid with a correspondingly substituted phenol, if appropriate in the presence of a condensing agent such as, for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate, propanephosphonic acid triazole anhydride) ) -phosphonium hexafluorophosphate,
  • a condensing agent such as, for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimi
  • nitrophenylthioesters obtained, for example, by reacting the corresponding acid with nitrothiophenols, if appropriate in the presence of condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylphosphonate, isobutylchloroformate Benzotriazolyloxytris
  • condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylphosphonate, isobutylchloroformate Benzotriazolyloxytris
  • N-hydroxyamino or N-hydroxyamido compound in particular N- Hydroxy-succinimide, N-hydroxypiperidine, N-hydroxy-phthalimide, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide or 1-hydroxybenzotriazole, optionally in the presence of condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or N- ( 3-dimethylaminopropyl) - N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate or n-propanephosphonic anhydride),
  • condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or N- ( 3-dimethylaminopropyl) - N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate or n
  • anhydrides of acids preferably symmetrical or asymmetrical anhydrides of the corresponding acids, in particular anhydrides with inorganic acids (obtainable, for example, by reacting the corresponding acid with thionyl chloride, phosphorus pentoxide or oxalyl chloride), or anhydrides with carbonic acid semi-derivatives e.g. Carbonic acid lower alkyl half-ester (obtainable, for example, by reacting the corresponding acid with lower alkyl haloformates, e.g.
  • phosphoric acid derivatives or phosphoric acid derivatives e.g. propanephosphonic anhydride, H, Wissmann and H.J. Kleiner, Angew. Chem. Int. Ed. 19, 133 (1980)
  • organic carboxylic acids obtainable, for example, by reacting the corresponding acids with a substituted lower alkane or, if appropriate
  • Phenylalkanecarboxylic acid halide especially phenyl acetic acid, pivalic acid or trifluoroacetic acid chloride
  • organic sulfonic acids obtainable, for example, by reacting an alkali salt of a corresponding acid with a sulfonic acid halide, in particular methane, ethane, benzene or toluenesulfonic acid chloride),
  • Condensation of appropriate acids optionally in the presence of condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • Reactive cyclic amides are in particular amides with five-membered heterocycles with 2 nitrogen atoms and optionally aromatic character, preferably amides with imidazoles or pyrazoles (obtainable, for example, by reacting the corresponding acids with N, N'-carbonyldiimidazole or - optionally in the presence of condensing agents such as, for example, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate, propanephosphonic anhydride, benzotria ⁇ zolyloxy-tris (dimethylamino)
  • auxiliary substances which can also be bases, especially if the carboxyl group is activated as an anhydride
  • the usual condensing agents such as carbodiimides, e.g. N, N'-diethyl, N, N-'dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole , or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl -1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino)
  • the amino protective group is split off in a manner known per se under acidic or basic conditions, or reductively by catalytic hydrogenation, for example with Pd / C in organic solvents such as ethers, for example Tetrahydrofuran or dioxane, or alcohols e.g. Methanol, ethanol or isopropanol,
  • the saponification of the carboxylic acid esters is carried out by customary methods in one of the solvents listed above, by treating the esters with customary bases, the salts initially formed by Be act with acid in the free carboxylic acids can be converted,
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification.
  • bases preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, or alkali metal alcoholates such as sodium ethanolate, sodium methoxide, potassium ethoxide, potassium methoxide or potassium tert-butoxide.
  • alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate
  • alkali metal alcoholates such as sodium ethanolate, sodium methoxide, potassium ethoxide, potassium methoxide or potassium tert-butoxide.
  • Sodium hydroxide or potassium hydroxide are particularly preferably used.
  • the saponification is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 80 ° C.
  • the saponification is generally carried out at normal pressure. But it is also possible to work under negative pressure or overpressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
  • the base is generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the ester. Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.
  • esters can also be split off using customary methods using acids, such as, for example, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in the case of tert-butyl esters or by hydrogenolysis in the case of benzyl esters.
  • acids such as, for example, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in the case of tert-butyl esters or by hydrogenolysis in the case of benzyl esters.
  • the compounds of the general formulas (II) and (V) are known per se or can be built up by customary methods of peptide chemistry by reacting a corresponding fragment consisting of one or more amino acid groups with a free carboxyl group which may be present in activated form with a complementary fragment, consisting of one or more amino acid groups, with an amino group, optionally in activated form, and this process may be repeated with appropriate fragments until the desired peptides of the general formulas (II) and (V ), subsequently split off protective groups or replace them with other protective groups *
  • Additional reactive groups e.g. Amino or hydroxyl groups in the side chains of the fragments may be protected by conventional protective groups [cf. Houben-Weyl, Eugen Müller,
  • reaction with amines of the formulas (VII) and (VIIa) is generally carried out in one of the inert solvents listed above, in the presence one of the bases listed above, preferably in triethylamine and
  • Methylene chloride at a temperature of -40 ° C to 0 ° C at, preferably at -20 ° C and normal pressure In general, 1 to 5, preferably 1.5 to 1, mol of amine, based on 1 mol of the reactant, are used.
  • Mixtures of stereoisomers in particular mixtures of diastereomers, can be prepared in a manner known per se, e.g. be separated into the individual isomers by fractional crystallization or chromatography.
  • Racemates can be used in a manner known per se, e.g. can be split into diastereomers by converting the optical antipodes.
  • the compounds according to the invention have a circulatory effect and can therefore be used in medicaments for the treatment of blood pressure and heart failure.
  • In vitro test
  • the inhibitory strength of the peptides according to the invention against endogenous renin from human plasma is determined in vitro. Pooled human plasma is obtained with the addition of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) as an anticoagulant and stored at -20 ° C. Plasma renin activity (PRA) is determined as the rate of formation of angiotensin I from endogenous angiotensinogen and renin after incubation at 37 ° C.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • the reaction solution contains 150 ° 1 plasma, 3 ⁇ l 6.6% 8-hydroxyquinoline sulfate solution, 3 ⁇ l 10% dimercaprol solution and 144 ⁇ l sodium phosphate buffer (0.2 M; 0.1% EDTA; pH 5.6) with or without the substances according to the invention in various concentrations.
  • the angiotensin I formed per unit of time is determined using a radioimmunoassay (Sorin Biomedica, Italy).
  • the percentage inhibition of plasma renin activity is calculated by comparing the substances claimed here.
  • the concentration range in which the substances claimed here show 50% inhibition of plasma renin activity are between 10 -6 to 10 -10 M.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should be present in each case in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, that is to say in amounts which are sufficient to achieve the stated dosage range.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, where, for example if organic water is used as the diluent, if appropriate organic solvents
  • Auxiliary solvents can be used.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents, such as
  • Paraffins e.g. petroleum fractions
  • vegetable oils e.g. peanut / sesame oil
  • alcohols e.g.: ethyl alcohol, glycerin
  • carriers e.g. natural stone flours (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic stone flours (e.g. highly disperse silica, silicates),
  • Sugar e.g., cane, milk and dextrose
  • emulsifier e.g. polyoxyethylene fatty acid ester
  • polyoxyethylene fatty alcohol ether e.g., lignin, sulfite liquor, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants e.g. magnesium stearate, Talc, stearic acid and sodium sulfate.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned. Can continue
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • 1 mg / kg preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve effective results
  • oral administration the dosage is about 0.01 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Stationary phase Merck DC pre-fabricated plates silica gel 60 F-254, 5 ⁇ 10 cm, layer thickness 0.25 mm, item no. 5719.
  • HPLC system I column Merck LiChrosorb ® RP-8, 250-4,
  • HPLC system II column Merck LiChrosorb ® RP-18, 250-4,
  • a / B as 1/1, flow: 2 ml / min, isocratic,
  • the configuration is designated by prefixing an L or D in front of the amino Acid abbreviation, in the case of the racemate by a D, L - whereby for simplification in the case of L-amino acids the configuration name can be omitted and then only in the case of the D form or the D, L mixture is an explicit name given.
  • D- or L-pyr (2) ß- (2-pyridyl) -D- or -L-alanine D- or L-pyr (3) ß- (3-pyridyl) -D- or -L-alanine D- or L-pyr (4) ß- (4-pyridyl) -D- or -L-alanine D- or L-Trz (1) ß- (1-triazolyl) -D- or -L-alanine
  • the basic aqueous phase is adjusted to pH 3 with hydrochloric acid and extracted several times with methylene chloride.
  • the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. Yield: 18.1 g (60.6% of theory)
  • Detection takes place at 214 nm, the fraction control by thin layer and high pressure liquid chromatography.
  • the title compound is obtained by chromatographic separation (analogously to Example 1) of the crude product synthesized analogously to Example 1 from the compound of Example 2 and N-tert-butoxycarbonyl-L- (4-methoxy) phenylalanine (Bissendorf Biochemicals).
  • the IR and GC / MS spectrum are identical to those of the epimer 42a.

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Abstract

Dithiolano- and dithianoglycin-containing renin-inhibiting peptides having general formula (I), are disclosed, in which A, B, D, E, R?1, R2, R3¿, n, X and Y have the meaning given in the description, as well as a process for producing the same and their use in medicaments, in particular in medicaments that influence blood circulation.

Description

Dithiolano- und Dithianoglycin-haltige renininhibito- rische Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln Dithiolano- and dithianoglycine-containing renin inhibitory peptides, processes for their preparation and their use in medicinal products
Die vorliegende Erfindung betrifft dithiolano- und dithianoglycinhalt ige renininhibitorische Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in The present invention relates to renin inhibitory peptides containing dithiolano and dithianoglycin, processes for their preparation and their use in
Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Arzneimitteln. Medicines, especially in medicinal products that affect the circulatory system.
Renin ist ein proteolytisches Enzym, das überwiegend von den Nieren produziert und ins Plasma sezerniert wird, Es ist bekannt, daß Renin in vivo vom Angiotensinogen das Dekapeptid Angiotensin I abspaltet. Angiotensin I wiederum wird in der Lunge, den Nieren oder anderen Geweben zu dem blutdruckwirksamen Oktapeptid Angiotensin II abgebaut. Die verschiedenen Effekte des Angiotensin II wie Vasokonstriktion, Na+-Retention in der Niere,Renin is a proteolytic enzyme that is predominantly produced by the kidneys and secreted into the plasma. It is known that renin cleaves the decapeptide angiotensin I from the angiotensinogen in vivo. Angiotensin I in turn is broken down in the lungs, kidneys or other tissues to form the blood pressure-effective octapeptide angiotensin II. The different effects of angiotensin II such as vasoconstriction, Na + retention in the kidney,
Aldosteronfreisetzung in der Nebenniere und Tonuserhöhung des sympathischen Nervensystems wirken synergistisch im Sinne einer Blutdruckerhöhung. Die Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems kann durch die Hemmung der Aktivität von Renin oder dem Angiotensin-Konversionsenzym (ACE) sowie durch Blockade von Angiotensin II-Rezeptoren pharmakologisch manipuliert werden. Die Entwicklung von oral einsetzbaren ACE- Hemmern hat somit zu neuen Antihypertensiva geführt (vgl, DOS 3 628 650, Am. J. Med, 77, 690, 1984). Aldosterone release in the adrenal gland and increased tone of the sympathetic nervous system act synergistically in the sense of an increase in blood pressure. The activity of the renin-angiotensin system can be pharmacologically manipulated by inhibiting the activity of renin or the angiotensin conversion enzyme (ACE) and by blocking angiotensin II receptors. The development of ACE inhibitors which can be used orally has thus led to new antihypertensives (cf. DOS 3 628 650, Am. J. Med, 77, 690, 1984).
Ein neuerer Ansatz ist, in die Renin-Angiotensin-Kaskade zu einem früheren Zeitpunkt einzugreifen, nämlich durch Inhibition der hochspezifischen Peptidase Renin. A more recent approach is to intervene in the renin-angiotensin cascade at an earlier point in time, namely by inhibiting the highly specific peptidase renin.
Bisher wurden verschiedene Arten von Renininhibitoren entwickelt: Reninspezifische Antikörper, Phospholipide, Peptide mit der N-terminalen Sequenz des Prorenins, synthetische Peptide als Substratanaloga und modifizierte Peptide. So far, various types of renin inhibitors have been developed: renin-specific antibodies, phospholipids, peptides with the N-terminal sequence of prorenin, synthetic peptides as substrate analogues and modified peptides.
Es wurden nun überraschenderweise Peptide gefunden, bei denen der übliche Aminosäurerest -His (Histidin) durch einen 1,3-Dithiolan- oder Dithianrest ersetzt wurde, und die eine renininhibitorische Wirkung besitzen. Surprisingly, peptides have now been found in which the usual amino acid residue -His (histidine) has been replaced by a 1,3-dithiolane or dithiane residue and which have a renin-inhibitory effect.
Die Erfindung betrifft Peptide der allgemeinen Formel (I) The invention relates to peptides of the general formula (I)
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
in welcher A, B, D und E gleich oder verschieden sind und in which A, B, D and E are the same or different and
- für eine Bindung stehen oder  - stand for a bond or
- für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen  - stand for a natural or unnatural amino acid
R1 - für Wasserstoff steht oder R 1 - represents hydrogen or
- für eine typische Aminoschutzgruppe steht  - stands for a typical amino protecting group
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann  - represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn can be substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms
- für einen Rest der Formel  - for a remainder of the formula
R4-(CH2)a-CO, R4'-(CH=CH)a'-CO, R 4 - (CH 2 ) a -CO, R 4 ' - (CH = CH) a' -CO,
R5-(O)b-(CH2)c-(CH=CH)d-(CR6H)e-(CH2)f-CO-, R 5 - (O) b - (CH 2 ) c - (CH = CH) d - (CR 6 H) e - (CH 2 ) f -CO-,
((
Figure imgf000005_0001
CH3
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
steht, worin
Figure imgf000005_0001
CH 3
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
stands in what
Figure imgf000006_0003
a,a',b,d und e gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, g diθ Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet, i die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
Figure imgf000006_0003
a, a ', b, d and e are the same or different and represent the number 0, 1 or 2, h represents the number 0, 1 or 2, g di θ represents 1, 2, 3, 4, 5 or 6 , i is the number 0, 1, 2, 3 or 4, c and f are identical or different and are a number 0, 1, 2 or 3,
R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Chinolyl, Indolyl, Naphthyl, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid bedeuten, R 4 and R 4 are identical or different and are phenyl, quinolyl, indolyl, naphthyl, pyridyl or pyridyl N-oxide,
R5, R11 und R18 gleich oder verschieden sind undR 5 , R 11 and R 18 are the same or different and
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, Aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, R 6 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
R7 Halogen oder geradkettiges oder verzweigtesR 7 halogen or straight-chain or branched
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO2-Gruppe bedeutet, Alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, m is the —NH group, an oxygen atom, a sulfur atom or the SO 2 group,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtesR 8 and R 9 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched
Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen Alkyl with up to 6 carbon atoms
bedeutet,  means
R10 den Rest der Formel (CH3)3C-CO-CH2- oder R 10 is the rest of the formula (CH 3 ) 3 C-CO-CH 2 - or
(CH3)3-C-CHOH-CH2- bedeutet, (CH 3 ) 3 -C-CHOH-CH 2 - means
R12 über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet, R13 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder R 12 means via N-linked morpholine or piperidinyl, R 13 means aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or
- einen Rest der Formel R19-S-(O)1- oder R20-CO- bedeutet, worin R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist - is a radical of the formula R 19 -S- (O) 1 - or R 20 -CO-, in which R 19 means morpholino or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet 1 means a number 0, 1 or 2
R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder den Rest bedeutet oder eine
Figure imgf000008_0001
R 20 represents morpholino, pyrrolidinyl or the rest or one
Figure imgf000008_0001
Gruppe der Formel -NR21R22 bedeutet, worin Group of the formula -NR 21 R 22 means, wherein
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Phenoxy, einen 5-oder 6- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (C1-C6)-Dialkylamino, quarternären .Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel
Figure imgf000008_0002
R 21 and R 22 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which may be repeated several times by hydroxyl, phenoxy, a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O or S, alkoxy with up to 6 carbon atoms, (C 1 -C 6 ) dialkylamino, quaternary ammonium salts or by a radical of the formula
Figure imgf000008_0002
substituiert ist oder R21 oder R22 Cycloalkyl mit 3 bis 8 is substituted or R 21 or R 22 cycloalkyl with 3 to 8
Kohlenstoffatomen bedeuten oder  Carbon atoms mean or
R21 und R22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten R 21 and R 22 together with the nitrogen atom are a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bilden  Form a heterocycle with up to 3 heteroatoms from the N, O or S series
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und R 14 and R 15 are the same or different and
Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,  Is hydrogen or an amino protecting group,
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe R 16 straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms or the group
-NR21'R22' bedeutet, worin -NR 21 'R 22' means where
R21 ' und R22' die oben angegebene Bedeutung von R21 und R22 haben und mit dieser gleich oder verschieden ist, R 21 ' and R 22' have the meaning of R 21 and R 22 given above and is the same or different with this,
R17 Wasserstoff oder die Gruppe -NR23R24 bedeutet, worin R 17 represents hydrogen or the group -NR 23 R 24 , wherein
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oderR 23 and R 24 are the same or different and are hydrogen, an amino protecting group or
Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, Mean acyl with up to 6 carbon atoms,
L und L' gleich oder verschieden sind und ein L and L 'are the same or different and one
Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten, W einen Rest der Formel R25-SO2, R22R21N-SO2 oder R22R21N-CO bedeutet, worin Is oxygen or a sulfur atom, W represents a radical of the formula R 25 -SO 2 , R 22 R 21 N-SO 2 or R 22 R 21 N-CO, in which
R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Rest der Formel R 25 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms or a radical of the formula
Figure imgf000010_0001
mit r = 0, 1 oder 2 bedeutet, und worin
Figure imgf000010_0001
with r = 0, 1 or 2, and wherein
R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben, R 21 and R 22 have the meaning given above,
R2 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R 2 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or in the event that A and B simultaneously represent a bond
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden:
Figure imgf000011_0001
oder R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form the following rings:
Figure imgf000011_0001
or
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
oder or
Figure imgf000012_0002
n - für die Zahl 1 oder 2 steht«
Figure imgf000012_0002
n - stands for the number 1 or 2 «
R3 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder, R 3 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or,
- für Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist, represents cycloalkyl or phenyl which is optionally substituted by nitro,
X - zusammen mit der Gruppe - für ein in derX - together with the group - for one in the
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Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val- Spaltstelle im Angiotensinogen steht, γ - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder  Renin inhibitor chemistry is the usual mimic of the Leu-Val cleavage site in angiotensinogen, γ - depending on the meaning of the substituent X, is either absent or
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,  represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, benzyl or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder  - stands for an amino protecting group or
- für einen Rest der Formel -COR26, -NHR27, - for a radical of the formula -COR 26 , -NHR 27 ,
-NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -OR31 steht, worin R26 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C1-C6)-alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substi- tuiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin -NR 28 R 29 , S (O) k (NH) r R 30 or -OR 31 , where R 26 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy- (C 1 -C 6 ) -alkenyl, each with up to to 20 carbon atoms, which are optionally substituted by pyridyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn can be substituted by straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 10 carbon atoms, or R 26 denotes the group -NR 32 R 33 , in which
R32 und R33 gleich oder verschieden sind undR 32 and R 33 are the same or different and
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O substituiert ist, oder R32 oder R33 cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 8 carbon atoms means that is optionally substituted by 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, S or O, or R 32 or R 33 is cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, or
R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoff R 32 and R 33 together with the nitrogen
einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe a 5- to 7-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series
N, S oder O bilden oder R26 Adamantyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenen- falls mehrfach durch Hydroxy, geschütztesForm N, S or O or R 26 denotes adamantyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the latter optionally being substituted by alkyl or alkoxy each having up to 10 carbon atoms, R 27 , R 28 and R 29 are identical or different and are hydrogen, Cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each with up to 8 carbon atoms, which may be protected several times by hydroxy
Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, durch einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S oder durch C1-C8-Dialkylamino, C1-C6-Dihydroxydialkylaraino oder durch einen Rest der Formel -CH2-C6H5-CH2-NH2 oderHydroxy, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 8 carbon atoms, carboxy, sulfo, phenyl, by a 5- to 7-membered, optionally substituted Heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O or S or by C 1 -C 8 -dialkylamino, C 1 -C 6 -dihydroxydialkylaraino or by a radical of the formula -CH 2 -C 6 H 5 -CH 2 -NH 2 or
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R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom R 28 and R 29 together with the nitrogen atom
einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist, k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,  form a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series O, S or N, which is optionally substituted by benzyl, k denotes the number 0, 1 or 2, r denotes the number 0 or 1 ,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtesR 30 is hydrogen, straight-chain or branched
Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die ZahlAlkyl with up to 10 carbon atoms, benzyl or aryl with 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by methyl, or in the event that r is the number
0 bedeutet, 0 means
R30 einen über N gebundenen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet, R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstofffatomen substituiert sein kann oder R 30 is a 5- to 7-membered saturated heterocycle bonded via N and having up to 3 heteroatoms from the series N, O or S, R 31 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 20 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted by alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms or
einen Rest der Formel bedeutet,means a residue of the formula
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worin  wherein
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest R 32 and R 33 are identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, and their physiologically acceptable salts with the proviso that in the event that X is for the rest
steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten darf.
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stands, R 3 may not mean cyclohexyl.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen The compounds of the general invention
Formel (I), haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie können unabhängig voneinander in der D- oder der L-Form vorliegen. Die Erfindung umfaßt die optischen Antipoden ebenso wie die Isomerengemische oder Racemate. Bevorzugt liegen die Aminosäurereste unabhängig voneinander -in der optisch reinen, bevorzugt in der L-Form vor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form ihrer Salze vorliegen. Dies können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen sein. Zu den Säureadditionsprodukten gehören bevorzugt Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder mit Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Milchsäure,Formula (I) have several asymmetric carbon atoms. You can independently in the D or L-shape. The invention includes the optical antipodes as well as the isomer mixtures or racemates. The amino acid residues are preferably present independently of one another in the optically pure, preferably in the L-form. The compounds of the general formula (I) according to the invention can be present in the form of their salts. These can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids or bases. The acid addition products preferably include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or with carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, glycolic acid, succinic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, methylmaleic acid, fumaric acid, adipic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, Lactic acid,
Ascorbinsäure, Salicylsaure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure. Ascorbic acid, salicylic acid, 2-acetoxybenzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, or sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die saure Gruppen enthalten, mit entsprechenden Basen oder durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die basische Gruppen enthalten mit entsprechenden Säuren, jeweils bevorzugt mit den oben aufgeführten Basen bzw. Säuren. Als Aminoschutzgruppe eignen sich die in der Peptidchemie gebräuchlichen Aminoschutzgruppen. Salts of the compounds according to the invention with salt-forming groups can be prepared in a manner known per se, for example by reacting the compounds according to the invention which contain acidic groups with corresponding bases or by reacting the compounds according to the invention which contain basic groups with corresponding acids, in each case preferably with the bases or acids listed above. The amino protective groups customary in peptide chemistry are suitable as the amino protective group.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, Dichlorbenzyloxycarbonyl,3,4-Dimethσxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl, 2-Ethylhexoxycarbonyl, 2-Iodhexoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert-butoxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Bis(4-methoxyphenyl)methoxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-(Di-n-butyl-methylsilyl)ethoxycarbonyl, 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl, 2-(Dimethyl-tert-butylsilyl)ethoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2,4-Dinitrophenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, 2,4,5-Trichlorphenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Ethylthiocarbonyl, Methylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl,These preferably include: benzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 2-chlorobenzyloxycarbonyl, 3-chlorobenzyloxycarbonyl, dichlorobenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethyxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzylyloxycarbonyl, nitro-4-benzylyloxycarbonyl 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, cyclohexoxycarbonyl, octylcarbonyl Iodohexoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloro-tert-butoxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, bis (4-methoxyphenyl) methoxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, 2- (di -n-butyl-methylsilyl) ethoxycarbonyl, 2-triphenylsilylethoxycarbonyl, 2- (dimethyl-tert-butylsilyl) ethoxycarbonony l, menthyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, tolyloxycarbonyl, 2,4-dinitrophenoxycarbonyl, 4-nitrophenoxycarbonyl, 2,4,5-trichlorophenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, fluorenyl-9-methoxycarbonyl, ethylthiocarbonyl, methylthiocarbonyl, butyl
Tert.-Butylthiocarbonyl, Phenylthiocarbonyl, Benzylthiocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Tert-butylthiocarbonyl, phenylthiocarbonyl, benzylthiocarbonyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl,
Methylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, tert-Butylthiocarbonyl, Phenylthiocarbonyl, Benzylthiocarbonyl, Methylthiocarbonyl, butylthiocarbonyl, tert-butylthiocarbonyl, phenylthiocarbonyl, benzylthiocarbonyl,
Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylamino carbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, Formyl, Acetyl, Methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylamino carbonyl, iso-propylaminocarbonyl, formyl, acetyl,
Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2-Iodacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzoyl, Naphthylcarbonyl, Phenoxyacetyl, Adamantylcarbonyl, Dicyclohexylphosphoryl, Diphenylphosphoryl, Dibenzylphosphoryl, Di-(4-nitrobenzyl)phosphoryl, Phenoxyphenylphosphoryl, Diethylphosphinyl, Diphenylphosphinyl, Phthaloyl, Phthalimido, 3,3-Dimethylpropanoyl, 3,3-Dimethylpropoxycarbonyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butylsulfonyl steht. Propionyl, pivaloyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, 2-iodoacetyl, 2,2,2-trifluoroacetyl, 2,2,2-trichloroacetyl, benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 4-nitrobenzyl, 4-nitrobenzoyl, Naphthylcarbonyl, phenoxyacetyl, adamantylcarbonyl, dicyclohexylphosphoryl, diphenylphosphoryl, dibenzylphosphoryl, di- (4-nitrobenzyl) phosphoryl, phenoxyphenylphosphoryl, diethylphosphinyl, diphenylphosphinyl, phthaloyl, phthalimido, 3,3-dimethylcarbonyl, 3,3-dimethylcarbonyl, 3,3-dimethylcarbonyl , 3,3-dimethylpropionyl, toluylsulfonyl, phenylsulfonyl or tert-butylsulfonyl.
Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl, 2- Bromethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, Phenoxyacetyl, Naphthylcarbonyl, Adamatylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert-butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido oder Isovaleroyl, 3,3-Dimethylpropanoyl, 3,3-Diraethylpropoxy carbonyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butylsulfonyl steht Cvgl. Th, W. Greene , Protective Groups in Organic Synthesi, John Wiley & Sons, New York 1981], Particularly preferred amino protecting groups are benzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl tert-butoxycarbonyl, cyclohexoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, octoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, phenoxyacetyl, naphthylcarbonyl, adamatylcarbonyl, phthaloyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloro-tert-butoxycarbonyl, mentyloxyoxycarbonyl, vinyloxy Allyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 4-nitrophenoxycarbonyl, fluorenyl-9-methoxycarbonyl, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, 2,2,2-trifluoroacetyl, 2,2,2-trichloroacetyl, benzoyl, 4- Chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-nitrobenzoyl, phthalimido or isovaleroyl, 3,3-dimethylpropanoyl, 3,3-diraethylpropoxy carbonyl, isovaleroyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, cinnamoyl, 3,3-dimethylpropionyl, toluylsulfonyl, phenylsulfonyl or tert-butylsulfonyl is Cvgl. Th, W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesi, John Wiley & Sons, New York 1981],
Unter dem Begriff natürliche Aminosäuren werden beispielsweise λlanin (Ala), Aspartinsaure (Asp), Asparagin (Asn), Glutaminsäure (Glu), Glutamin (Gln), Histidin (His), Leucin (Leu), Methionin (Met), Prolin (Pro),The term natural amino acids includes, for example, λlanin (Ala), aspartic acid (Asp), asparagine (Asn), glutamic acid (Glu), glutamine (Gln), histidine (His), leucine (Leu), methionine (Met), proline (Pro ),
Threonin (Thr), Tyrosin (Tyr), Arginin (Arg), Cystein (Cys), Glycin (Gly), Isoleucin (Ile), Lysin (Lys),Threonine (Thr), Tyrosine (Tyr), Arginine (Arg), Cysteine (Cys), Glycine (Gly), Isoleucine (Ile), Lysine (Lys),
Phenylalanin (Phe), Serin (Ser), Tryptophan (Trp) undPhenylalanine (Phe), serine (Ser), tryptophan (Trp) and
Valin (Val) erfaßt, Valine (Val) recorded
Unter dem Begriff unnatürliche Aminosäuren werden p-F-, p-Cl-, p-Nitro und p-J substituiertes Phenylalanin, 4-C1-C6-Alkoxyphenylalanin insbesondere 4-Methoxyphenylalanin, Homophenylalanin, O-Benzyl-serin und 1- oder 2- Naphthylalanin erfaßt. Als Subetituent X, der zusammen mit den Rest
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für ein in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angiotensinogen steht, eignen sich die üblichen Reste, die beispielsweise aus Patentliteratur wie EP 0 365 992 oder aus wissenschaftlichen Publikationen bekannt sind. I . Patente The term unnatural amino acids includes pF-, p-Cl-, p-nitro and pJ substituted phenylalanine, 4-C 1 -C 6 -alkoxyphenylalanine, in particular 4-methoxyphenylalanine, homophenylalanine, O-benzylserine and 1- or 2-naphthylalanine detected. As a substituent X, which together with the rest
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stands for a mimic of the Leu-Val cleavage site in angiotensinogen which is common in renin inhibitor chemistry, the usual residues which are known, for example, from patent literature such as EP 0 365 992 or from scientific publications are suitable. I. Patents
1. EP 0 365 992 und darin zitierte Referenzen; (allgemeine Formel dort als T bezeichnet) 1. EP 0 365 992 and references cited therein; (general formula there called T)
2. EP 0 357 332-A (allgemeine Formel dort als 2. EP 0 357 332-A (general formula there as
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3. US 4 855 303 US 4 837 204; US 4 880 781; 3. US 4,855,303 US 4,837,204; U.S. 4,880,781;
US 4 845 079 US 4 746 649; US 4 666 888;  U.S. 4,845,079 U.S. 4,746,649; U.S. 4,666,888;
EP 0 228 192 US 46 113,676; US 4 595 677;  EP 0 228 192 US 46 113,676; U.S. 4,595,677;
EP 0 212 903 EP 0 244 083; US 4 656 269;  EP 0 212 903 EP 0 244 083; U.S. 4,656,269;
US 4 826 958 EP 0 230 242; US 4 725 583;  US 4,826,958 EP 0 230 242; U.S. 4,725,583;
US 4 814 342 US 475 7050; US 4 749 781;  U.S. 4,814,342 U.S. 475,7050; U.S. 4,749,781;
US 4 665 193 US 465 7931; US 4 514 332;  U.S. 4,665,193 U.S. 465,793; US 4,514,332;
US 4 680 284 EP 031 070; EP 0 310 071;  US 4,680,284 EP 031 070; EP 0 310 071;
EP 0 310 072 EP 0 310 073; EP 313 847; EP 332 008; EP 0 310 072 EP 0 310 073; EP 313 847; EP 332 008;
US 4 725 584 PCT WO 87 05 302; US 46 09 641; US 4,725,584 PCT WO 87 05 302; US 46 09 641;
EP 0 297 816 EP 0 297 815; EP 0 273 893;  EP 0 297 816 EP 0 297 815; EP 0 273 893;
RCT WO 88/02374; EP 0 281 316; EP 0 312 291;  RCT WO 88/02374; EP 0 281 316; EP 0 312 291;
EP 0 275 101; EP 0 264 795; EP 0 376 040;  EP 0 275 101; EP 0 264 795; EP 0 376 040;
EP 312 283; EP 0 231 919; EP 0 307 873;  EP 312 283; EP 0 231 919; EP 0 307 873;
WO 89/03840; EP 0 273 893; EP 0353-211A;  WO 89/03840; EP 0 273 893; EP 0353-211A;
EP 0 377-139A; EP 0 374 098-A; EP 300 189;  EP 0 377-139A; EP 0 374 098-A; EP 300 189;
EP 0 320 204; EP 320 205; DE 3841-732 A;  EP 0 320 204; EP 320 205; DE 3841-732 A;
EP 0 371-179 A; US 4 859 654; DE 3 830 825 A;  EP 0 371-179 A; U.S. 4,859,654; DE 3 830 825 A;
WO 89/10-917 A; EP 0 341-481 A; WO 90/03389 A; WO 89/01-488 A; JO 2015-076 A; erweitert WO 9007- 521-A; EP 353 211; WO 9101-327-A; EP 391 179; EPWO 89 / 10-917 A; EP 0 341-481 A; WO 90/03389 A; WO 89 / 01-488 A; JO 2015-076 A; extends WO 9007-521-A; EP 353 211; WO 9101-327-A; EP 391 179; EP
410-260-A; EP 410-278-A; EP 416-373-A, EP 416-393-A, 410-260-A; EP 410-278-A; EP 416-373-A, EP 416-393-A,
II. Publikationen 1. William J. Greenlee; Pharmaceutical Research, II. Publications 1. William J. Greenlee; Pharmaceutical Research,
Vol, 4, Nr. 5 1987, 364 ff;  Vol, 4, No. 5 1987, 364 ff;
2. William J, Greenlee; Medicinal Research Reviews, 2. William J, Greenlee; Medicinal Research Reviews,
Vol. 10, No. 2, 173-236 (1990);  Vol. 10, No. 2: 173-236 (1990);
3. Saul H, Rosenberg, Jacob J. Plattner, Keith W, 3. Saul H, Rosenberg, Jacob J. Plattner, Keith W,
Woods, Herman H. Stein, Patrick A« Marcotte, Jerσme Cohen und Thomas J. Perun  Woods, Herman H. Stein, Patrick A. Marcotte, Jerσme Cohen and Thomas J. Perun
J. Med. Chem, 1987, 30, 1224-1228;  J. Med. Chem, 1987, 30, 1224-1228;
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Ritter  Knight
J, Org. Chem, 1988, 53, 4503-4508;  J, Org. Chem, 1988, 53, 4503-4508;
6. Suvit Thaisrivongs, Donald T, Pals, Lisa , Kroll, Steve R, Turner und Fu-Son Han 6. Suvit Thaisrivongs, Donald T, Pals, Lisa, Kroll, Steve R, Turner and Fu-Son Han
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7. Giorgio Bolis, Anthony K, L, Fung, Jonathan Greer, Hollis D, Kleinert, Patrick A, Marcotte. Thomas J. Perun, Jacob J. Plattner und Herman H. Stein 7. Giorgio Bolis, Anthony K, L, Fung, Jonathan Greer, Hollis D, Kleinert, Patrick A, Marcotte. Thomas J. Perun, Jacob J. Plattner and Herman H. Stein
J. Med, Chem, 1987, 30, 1729-1737; 8, Jay R. Luly, Nwe Yi, Jeff Soderquist, Herman Stein, Jerome Cohen, Thomas J. Perun und Jacob J, Plattner J. Med. Chem. 1987, 30, 1609-1616; J. Med, Chem, 1987, 30, 1729-1737; 8, Jay R. Luly, Nwe Yi, Jeff Soderquist, Herman Stein, Jerome Cohen, Thomas J. Perun and Jacob J, Plattner J. Med. Chem. 1987, 30, 1609-1616;
9. Dale J. Kempf, Ed de Lara, Herman H, Stein, Jerome Cohen und Jacob J, Plattner 9. Dale J. Kempf, Ed de Lara, Herman H, Stein, Jerome Cohen and Jacob J, Plattner
J, Med. Chem. 1987, 30, 1978-1983;  J, Med. Chem. 1987, 30, 1978-1983;
10. Jay R. Luly, Jacob J, Plattner, Herman Stein, Nwe Yi, Jeffrey Soderquist, Patrick A, Marcotte, Hollis D, Kleinert und Thomas J, Perun 10. Jay R. Luly, Jacob J, Plattner, Herman Stein, Nwe Yi, Jeffrey Soderquist, Patrick A, Marcotte, Hollis D, Kleinert and Thomas J, Perun
Biochemical and Communications, Vol. 143, Nr. 1, 1987, February 27, 1987, 44-51;  Biochemical and Communications, Vol. 143, No. 1, 1987, February 27, 1987, 44-51;
11. Jay R. Luly, Giorgio Bolis, Nwe BaMaung, Jeff 11. Jay R. Luly, Giorgio Bolis, Nwe BaMaung, Jeff
Soderquist, Joseph F. Dβllaria, Herman Stein,  Soderquist, Joseph F. Dßllaria, Herman Stein,
Jerome Cohen, Thomas J. Perun, Jonathan Greer und Jacob J, Plattner  Jerome Cohen, Thomas J. Perun, Jonathan Greer and Jacob J, Plattner
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12. Jay R. Luly, Nwe BaMaung, Jeff Soderquist, Anthony K. L. Fung, Herman Stein, Hollis D. Kleinert, Patrick A. Marcotte, David A, Egan, Barbara Bopp, Ilmar Merits, Giorgio Bolis, Jonathan Greer, Thomas J. Perun und Jacob J. Plattner 12.Jay R. Luly, Nwe BaMaung, Jeff Soderquist, Anthony KL Fung, Herman Stein, Hollis D. Kleinert, Patrick A. Marcotte, David A, Egan, Barbara Bopp, Ilmar Merits, Giorgio Bolis, Jonathan Greer, Thomas J. Perun and Jacob J. Plattner
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15. Saul H. Rosenberg, Joseph F. Dellaria, Dale J. 15. Saul H. Rosenberg, Joseph F. Dellaria, Dale J.
Kempf, Charles W. Hutchins, Keith W. Woods, Robert G. Maki, Ed de Lara, Kenneth P. Spina, Herman H. Stein, Jerome Cohen, William R. Baker, Jacob J. Plattner, Hollis D. Kleinert und Thomas J. Perun J. Med. Chem. 1990, 33, 1582-1590  Kempf, Charles W. Hutchins, Keith W. Woods, Robert G. Maki, Ed de Lara, Kenneth P. Spina, Herman H. Stein, Jerome Cohen, William R. Baker, Jacob J. Plattner, Hollis D. Kleinert and Thomas J. Perun J. Med. Chem. 1990, 33, 1582-1590
16. Peter Bühlmayer, Anthony Caselli, Walter Fuhrer, Richard Göschke, Vittorio Rasetti, Heinrich Rueger, James L. Stanton, Leoluca Criscione an Jeanette M. Wood 16. Peter Bühlmayer, Anthony Caselli, Walter Fuhrer, Richard Göschke, Vittorio Rasetti, Heinrich Rueger, James L. Stanton, Leoluca Criscione to Jeanette M. Wood
J. Med. Chem. 1988, 31, 1839-1846  J. Med. Chem. 1988, 31, 1839-1846
17. G. Breipohl, R. Geiger, S. Henke, H.-W, Kleemann, J. Knolle, D. Ruppert, B, A. Schölkens, H. Urbach, A. Wagner und H. Wegmann 17. G. Breipohl, R. Geiger, S. Henke, H.-W, Kleemann, J. Knolle, D. Ruppert, B, A. Schölkens, H. Urbach, A. Wagner and H. Wegmann
Topics im Medicinal Chemistry 1989, 101-127  Topics in Medicinal Chemistry 1989, 101-127
18. Jack M, DeForrest, Thomas L, Waldron, Robert S, 18. Jack M, DeForrest, Thomas L, Waldron, Robert S,
Oehl, Robert J. Scalese, Charles A. Free, Harold N. Weller und Denis E, Ryono  Oehl, Robert J. Scalese, Charles A. Free, Harold N. Weller and Denis E, Ryono
Journal of Hypertension 1989, 7 (suppl 2) S. 15-19  Journal of Hypertension 1989, 7 (suppl 2) pp. 15-19
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J. Chem. Soc. Chem. Commun 1990 (13), 904-905.  J. Chem. Soc. Chem. Commun 1990 (13), 904-905.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A, B, D und E gleich oder verschieden sind und Preferred compounds of the general formula (I) are those in which A, B, D and E are the same or different and
- für eine Bindung stehen oder  - stand for a bond or
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Glycin (Gly), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys),  - for proline (Pro), leucine (Leu), isoleucine (Ile), phenylalanine (Phe), glycine (Gly), valine (Val), histidine (His), alanine (Ala), lysine (Lys),
Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr), p-F-Phenylalanin, P-Cl-Phenylalanin, p-Nitrophenylalanin, 1- oder 2- Naphthalalanin (1-Nal, 2-Nal), 4-Methoxyphenylalanin oder Homophenylalanin R1 - für Wasserstoff steht oder Tryptophan (Trp), tyrosine (Tyr), pF-phenylalanine, P-Cl-phenylalanine, p-nitrophenylalanine, 1- or 2-naphthalalanine (1-Nal, 2-Nal), 4-methoxyphenylalanine or homophenylalanine R 1 - for hydrogen stands or
- für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl  - for tert-butoxycarbonyl (Boc), ethoxycarbonyl
(EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), AI lyloxycarbonyl (Alloc), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl (= 3,3-Dimethylpropoxycarbonyl), N-Fluorenyloxyicarbonyl (F-Moc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Formyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butylsulfonyl steht,  (EtOC), methoxycarbonyl (Metoc), benzyloxycarbonyl (Z), Al lyloxycarbonyl (Alloc), isopropoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl (= 3,3-dimethylpropoxycarbonyl), N-fluorenyloxyicarbonyl (F-Moc), phenoxyacetyl, acetyl, formyl, pivaloyl, isovaleroyl , Phenylacetyl, phenylpropionyl, cinnamoyl, 3,3-dimethylpropionyl, toluylsulfonyl, phenylsulfonyl or tert-butylsulfonyl,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,  represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
- für einen Rest der Formel
Figure imgf000026_0001
a und a' gleich oder verschieden sind und die Zahl - for a remainder of the formula
Figure imgf000026_0001
a and a 'are the same or different and the number
0, 1 oder 2 bedeuten, g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Chinolyl, Indolyl, Naphthyl, Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten, 0, 1 or 2, g means the number 1, 2, 3, 4 or 5, h means the number 0, 1 or 2, i means the number 0, 1 or 2, R 4 and R 4 are identical or different and represent phenyl, quinolyl, indolyl, naphthyl, pyridyl or pyridyl-N-oxide,
R11 und R18 gleich oder verschieden sind und R 11 and R 18 are the same or different and
Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind R7 Fluor, Chlor oder geradkettiges oder Phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, R 7 is fluorine, chlorine or straight-chain or
verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO2-Gruppe bedeutet, is branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, m is the —NH group, an oxygen atom, a sulfur atom or the SO 2 group,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen R 8 and R 9 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
bedeutet,  means
R12 über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet, R13 Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Rest der Formel R19-S(O)1- oder R20-CO- bedeutet R 12 means via N-linked morpholine or piperidinyl, R 13 means phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms or is a radical of the formula R 19 -S (O) 1 - or R 20 -CO-
worin  wherein
R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl substituiert ist, R 19 denotes morpholino or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl,
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, 1 represents a number 0, 1 or 2,
R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel R 20 morpholino, pyrrolidinyl or a radical of the formula
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
bedeutet,  means
R!4 und R15 gleich oder verschieden sind und R! 4 and R 15 are the same or different and
Wasserstoff oder eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten,  Is hydrogen or one of the amino protective groups listed above,
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Gruppe -NR21 'R22' bedeutet, worin R21' und R22' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder R21' und R22' gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morphol inring bilden R 16 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or denotes a group -NR 21 ' R 22' , in which R 21 ' and R 22' are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, or R 21 ' and R 22' together with the nitrogen atom form a morphole ring
R17 die -NH2- oder -NH-CO-CH3-Gruppe bedeutet, L und L' gleich oder verschieden sind und ein R 17 represents the -NH 2 - or -NH-CO-CH 3 group, L and L 'are the same or different and one
Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,  Is oxygen or a sulfur atom,
W einen Rest der Formel R25-SO2, R22R21N-SO2 W is a radical of the formula R 25 -SO 2 , R 22 R 21 N-SO 2
oder R22R21N-CO bedeutet, worin or R 22 denotes R 21 N-CO, wherein
R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, R21 und R22 gieich oder verschieden sind undR 25 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl, R 21 and R 22 are identical or different and
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C1-C4)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel
Figure imgf000030_0001
Is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be repeated several times by hydroxy, pyridyl, morpholino, piperidinyl, alkoxy having up to 4 carbon atoms, (C 1 -C 4 ) dialkylamino, quaternary ammonium salts or by a radical of the formula
Figure imgf000030_0001
substituiert ist oder Cyclopropyl bedeuten, oder R21 und R22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholinosulfon- oder Thiomorpholinsulfoxidring bilden, R2 - Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R1 und R2 gemeinsam einen der oben aufgeführten Ringe bilden n - für die Zahl 1 oder 2 steht, is substituted or is cyclopropyl, or R 21 and R 22 together with the nitrogen atom form a morpholino, thiomorpholino, thiomorpholinosulfone or thiomorpholine sulfoxide ring, R 2 is hydrogen or represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or in the case, that A and B simultaneously represent a bond R 1 and R 2 together form one of the rings listed above n - represents the number 1 or 2,
R3 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder R 3 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,  represents cyclohexyl or phenyl, which is optionally substituted by nitro,
X - zusammen mit der Gruppe
Figure imgf000030_0002
für ein X - together with the group
Figure imgf000030_0002
for a
in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu- Val-Spaltstelle im Angiotensihogen steht, Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder the usual mimic of the Leu-Val cleavage site in angiotensihogen in renin inhibitor chemistry, Y - depending on the meaning of the substituent X, is either absent or
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht oder  - represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl or cyclopropyl or
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder  - stands for one of the amino protective groups listed above or
- für einen Rest der Formel -COR26, -NHR27, -NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -OR31 steht, worin - represents a radical of the formula -COR 26 , -NHR 27 , -NR 28 R 29 , S (O) k (NH) r R 30 or -OR 31 , in which
R2° Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C1-C6)-alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder R 2 ° signifies hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy- (C 1 -C 6 ) -alkenyl, each having up to 16 carbon atoms, which are optionally substituted by pyridyl or phenyl, which in turn by straight-chain or branched alkyl or alkoxy up to 8 carbon atoms can be substituted, or
R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin R32 und R33 gleich oder verschieden sind undR 26 represents the group -NR 32 R 33 , wherein R 32 and R 33 are the same or different and
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholin, Thiomorpholinsulfon oder Thiomorpholinsulfoxid substituiert ist, oder R32 oder R33 Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten oder R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder R26 Adamantyl oder Phenyl bedeutet, wobei Is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholino, pyridyl, thiomorpholine, thiomorpholine sulfone or thiomorpholine sulfoxide, or R 32 or R 33 is cyclopropyl or phenyl or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom form a morpholine ring, or R 26 means adamantyl or phenyl, where
letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder the latter optionally by alkyl or
Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Alkoxy is each substituted with up to 8 carbon atoms,
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder R 27 , R 28 and R 29 are the same or different and are hydrogen, cyclopropyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, which may optionally be protected several times by hydroxyl, hydroxyl, alkoxy or
Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6  Alkoxycarbonyl with up to 6 each
Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Pheny0, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrrolidinyl,  Carbon atoms, carboxy, sulfo, phenyl, pyridyl, pyridyl-N-oxide, pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino,  Piperidinyl, morpholino, thiomorpholino,
Thiomorphol insulfon- oder -sulfoxid oder C1- C6-Dialkylamino, C1-C8-Dibydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel -CH2-C6H5-CH2-NH2 oderThiomorphol insulfone or sulfoxide or C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 8 -dibydroxydialkylamino or by a radical of the formula -CH 2 -C 6 H 5 -CH 2 -NH 2 or
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
substituiert sind, oderare substituted, or
Figure imgf000032_0002
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinylring bilden, die gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind, k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
Figure imgf000032_0002
R 28 and R 29 together with the nitrogen atom form a morpholine or piperidinyl ring which are optionally substituted by benzyl, k represents the number 0, 1 or 2, r represents the number 0 or 1,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet, R 30 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, tolyl, benzyl or phenyl, or in the event that r denotes the number 0,
R30 einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet, R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch R 30 is an N-bonded morpholine or pyrrolidinyl ring, R 31 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 16 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is substituted by
Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder  Alkoxycarbonyl with up to 6 carbon atoms, fluorine, chlorine or can be substituted by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each with up to 6 carbon atoms, or
einen Rest der Formel -CO-NR32R33 bedeutet, worin is a radical of the formula -CO-NR 32 R 33 , wherein
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 R 32 and R 33 are identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl with up to 6
Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet und deren physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten darf,
Figure imgf000034_0001
Carbon atoms or benzyl and their physiologically acceptable salts with the proviso that in the event that X for the rest stands, R 3 must not mean cyclohexyl,
Figure imgf000034_0001
Besondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Compounds of the general formula (I) in which
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und A, B, D and E are the same or different and
- für eine Bindung stehen oder  - stand for a bond or
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (He),  - for proline (Pro), leucine (Leu), isoleucine (He),
Phenylalanin (Phe), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tyrosin (Tyr), p-Fluorphenylalanin, 1-Naphthylalanin (1-Nal), (4-Methoxy)- phenylalanin oder Homophenylalanin stehen,  Phenylalanine (Phe), valine (Val), histidine (His), alanine (Ala), lysine (Lys), tyrosine (Tyr), p-fluorophenylalanine, 1-naphthylalanine (1-Nal), (4-methoxy) - phenylalanine or homophenylalanine,
R1 - für Wasserstoff steht oder R 1 - represents hydrogen or
- für tert.-Butoxycarbonyl (BOC), Ethoxycarbonyl  - for tert-butoxycarbonyl (BOC), ethoxycarbonyl
(EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl (Alloc), Phenoxyacetyl, Acetyl,  (EtOC), methoxycarbonyl (Metoc), benzyloxycarbonyl (Z), isopropoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl, allyloxycarbonyl (Alloc), phenoxyacetyl, acetyl,
Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylpropionyl, Tosyl, tert.-Butylsulfonyl oder 3,3-Dimethylpropionyl steht,  Pivaloyl, isovaleroyl, phenylpropionyl, tosyl, tert-butylsulfonyl or 3,3-dimethylpropionyl,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können  - represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy
- für einen Rest der Formel ( - for a remainder of the formula (
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
a, a' die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten, a, a 'is the number 0, 1 or 2, g is the number 1, 2, 3, 4 or 5, h is the number 0, 1 or 2, i is the number 0, 1 or 2, R 4 and R 4 are the same or different and are pyridyl, quinolyl, indolyl, phenyl, naphthyl or pyridyl-N-oxide,
R11 und R18 gleich oder verschieden sind und R 11 and R 18 are the same or different and
Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind,  Are phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
R7 Fluor oder Chlor bedeutet m die NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom R 7 is fluorine or chlorine m denotes the NH group or an oxygen atom
bedeutet,  means
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, R 8 and R 9 are identical or different and are hydrogen or methyl,
R12 über N-gebundenes Morpholino oder Piperidinyl bedeutet, R 12 means via N-linked morpholino or piperidinyl,
R13 Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind oder einen Rest der Formel R19-S(O)1 oder R20-CO bedeutet, worin R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder 1-Naphthyl substituiert ist 1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel (CH3)2N-(CH2)2-NH-
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
R 13 denotes phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy or denotes a radical of the formula R 19 -S (O) 1 or R 20 -CO, where R 19 is morpholino or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or 1-naphthyl 1 is a number 0, 1 or 2, R 20 morpholino, pyrrolidinyl or a radical of the formula (CH 3 ) 2 N- (CH 2 ) 2 -NH-
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
bedeutet, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und means R 14 and R 15 are the same or different and
Wasserstoff oder einen der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten,  Is hydrogen or one of the amino protective groups listed above,
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen über N-gebundenen Morpholinring bedeutet, R17 die NH2- oder die -NH-CO-CH3-Gruppe bedeutet, L und L' gleich oder verschieden sind und ein R 16 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to z u 4 carbon atoms or an N-bonded morpholine ring, R 17 denotes the NH 2 - or the -NH-CO-CH 3 group, L and L 'are identical or different and are one
Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,  Is oxygen or a sulfur atom,
W einen Rest der Formel R25-SO2, R22R21N-SO2, R22R21N-CO bedeutet, worin W represents a radical of the formula R 25 -SO 2 , R 22 R 21 N-SO 2 , R 22 R 21 N-CO, in which
R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C1-C4)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Reet der Formel
Figure imgf000038_0001
R 25 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or benzyl, R 21 and R 22 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be repeated several times by hydroxy, pyridyl, morpholino, piperidinyl, alkoxy with up to 4 carbon atoms, (C 1 -C 4 ) - Dialkylamino, quaternary ammonium salts or through a reed of the formula
Figure imgf000038_0001
substituiert ist oder Cyclopropyl bedeuten, oder  is substituted or mean cyclopropyl, or
R21 und R22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorphol insulfon- oder Thiomorpholinsulfoxidring bilden, R 21 and R 22 together with the nitrogen atom form a morpholino, thiomorpholino, thiomorphol insulfone or thiomorpholine sulfoxide ring,
R2 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R 2 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or in the event that A and B simultaneously represent a bond
R1 und R2 gemeinsam einen der oben aufgeführten Ringe bilden, n - für die Zahl 1 oder 2 steht, R3 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder R 1 and R 2 together form one of the rings listed above, n - represents the number 1 or 2, R 3 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,  represents cyclohexyl or phenyl, which is optionally substituted by nitro,
X - für den Rest der Formel X - for the rest of the formula
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
worin G Methyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Benzyl, -(CH2)2-C6H5, bedeutet,
Figure imgf000040_0002
wherein G denotes methyl, isopropyl, butyl, isobutyl, benzyl, - (CH 2 ) 2 -C 6 H 5 ,
Figure imgf000040_0002
M eine Gruppe der Formel  M is a group of the formula
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0003
bedeutet ,  means
M' Ethyl, Vinyl, iso-Propyl, 1,3-dithian-2-yl, 2-alkylthioethyl oder 2-dialkylaminoethyl bedeutet, Q Methyl, Isopropyl, Benzyl oder -(CH2)2-C6H5 bedeutet, M 'denotes ethyl, vinyl, isopropyl, 1,3-dithian-2-yl, 2-alkylthioethyl or 2-dialkylaminoethyl, Q is methyl, isopropyl, benzyl or - (CH 2 ) 2 -C 6 H 5 ,
R Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet, R denotes hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl or benzyl,
T Methyl, Isopropyl oder Isobutyl bedeutet, T denotes methyl, isopropyl or isobutyl,
U Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl U is methyl, isopropyl, isobutyl or benzyl
bedeutet,  means
V den Rest der Formel V the rest of the formula
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
bedeutet, T' und T" gleich oder verschieden sind und  means "T 'and T" are the same or different and
Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeuten, Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten χ entweder abwesend ist oder  Are hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl or benzyl, Y - depending on the meaning of the substituent χ is either absent or
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht, oder - für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder - represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl or cyclopropyl, or - stands for one of the amino protective groups listed above or
- für einen Rest der Formel -CO-R26, -NHR27, for a radical of the formula -CO-R 26 , -NHR 27 ,
-NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -OR31 steht, worin -NR 28 R 29 , S (O) k (NH) r R 30 or -OR 31 , wherein
R26 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C1-C4)-alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, oder R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin R 26 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkenyl each having up to 10 carbon atoms, which are optionally substituted by pyridyl or phenyl, or R 26 is the group -NR 32 R 33 , in which
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen bedeutet, das gegebenenfalls durchR 32 and R 33 are the same or different and is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally by
Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholino, Thiomorphol insulfon oder Thiomorpholinsulfoxid substituiert ist, oder R32 Oder R33 Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten, oder Morpholino, pyridyl, thiomorpholino, thiomorphol insulfone or thiomorpholine sulfoxide, or R 32 or R 33 is cyclopropyl or phenyl, or
R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder R 32 and R 33 together with the nitrogen atom form a morpholine ring, or
R26 Adamantyl oder Phenyl bedeutet, R 26 denotes adamantyl or phenyl,
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyridyl, Thiomorphol insulfon oder -sulfoxid, Pyridin-N-oxid, Carboxy, Sulfo, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Amino oder durch einen Rest der Formel R 27 , R 28 and R 29 are the same or different and are hydrogen, cyclopropyl or straight chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, optionally with hydroxy, phenyl, morpholino, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiomorpholino, pyridyl, thiomorphol insulfone or sulfoxide, pyridine-N-oxide, carboxy, sulfo, alkoxy or alkoxycarbonyl each up to 4 carbon atoms, amino or by a radical of the formula
Figure imgf000043_0001
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinylring bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind, k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
Figure imgf000043_0001
R 28 and R 29 together with the nitrogen atom form a morpholine or piperidinyl ring which are optionally substituted by benzyl, k denotes the number 0, 1 or 2, r denotes the number 0 or 1,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtesR 30 is hydrogen, straight-chain or branched
Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Tolyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet, Is alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl, tolyl or phenyl, or in the event that r is 0,
R30 einen über N-gebundenen Morpholin- oder R 30 is an N-linked morpholine or
Pyrrolidinylring bedeutet,  Pyrrolidinyl ring means
R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet oder R 31 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 16 carbon atoms or benzyl or
einen Rest der Formel -C0NR32R33 bedeutet, worin is a radical of the formula -C0NR 32 R 33 , wherein
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, und deren physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest R 32 and R 33 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl, and their physiologically acceptable salts with the proviso that in the event that X is for the rest
steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten darf.
Figure imgf000044_0001
H Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stands, R 3 may not mean cyclohexyl.
Figure imgf000044_0001
H The compounds of the general formula (I) according to the invention
Figure imgf000045_0002
in welcher R1 , A, B, D, R2, n, R3, X, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden, indem man
Figure imgf000045_0002
in which R 1 , A, B, D, R 2 , n, R 3 , X, E and Y have the meaning given above can be prepared by
(A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II) (A) compounds of the general formula (II)
Figure imgf000045_0001
in welcher
Figure imgf000045_0001
in which
R3, X, D, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben, und R 3 , X, D, E and Y have the meaning given above, and
Z für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht zunächst durch Abspaltung die Gruppe Z nach Z for one of the amino protective groups listed above is initially inferior to group Z by splitting off
üblichen Methoden in Amine überführt und diese anschließend mit Verbindungen der allgemeinen  Conventional methods converted into amines and then with compounds of the general
Formel (III)
Figure imgf000046_0001
in welcher n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und Formula (III)
Figure imgf000046_0001
in which n and R 2 have the meaning given above, and
Z' die oben angegebene Bedeutung von Z hat und mit dieser gleich oder verschieden ist unter Aktivierung der Carbonsäure nach üblichen Methoden in inerten Lesemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) Z 'has the meaning of Z given above and is the same or different with this with activation of the carboxylic acid by customary methods in inert reading media to give compounds of the general formula (IV)
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0002
in welcher  in which
R2, n, R3, X, D, E, Y und Z' die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt, die Schutzgruppe Z' nach üblicher Methode abspaltet und in einem weiteren Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) R1 - A - B - OH (V) in welcher R 2 , n, R 3 , X, D, E, Y and Z 'have the meaning given above, the protective group Z' is split off by a customary method and in a further step with compounds of the general formula (V) R 1 - A - B - OH (V) in which
R1, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter der oben erwähnten Carbonsäureaktivierung kondensiert, oder R 1 , A and B have the meaning given above, optionally condensed under the above-mentioned carboxylic acid activation, or
(B) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) (B) compounds of the general formula (Ia)
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
in welcher  in which
R1, A, B, R2, n, R3, X, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und Y' in diesem Fall zusammen mit X, D und/oder E einen C1-C6-Alkoxycarbonylrest bildet nach üblicher Methode zu den entsprechenden Säuren verseift und in einem weiteren Schritt, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen, nach R 1 , A, B, R 2 , n, R 3 , X, D and E have the meaning given above and Y 'in this case together with X, D and / or E simulates a C 1 -C 6 alkoxycarbonyl radical usual method to the corresponding acids saponified and in a further step, optionally in the presence of auxiliary substances, after
üblichen Methoden, beispielsweise durch Substitution oder Addition, den Rest Y einführt und derivatisiert, oder (c) Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000048_0001
in welcher customary methods, for example by substitution or addition, introducing and derivatizing the radical Y, or (c) compounds of the general formula (VI)
Figure imgf000048_0001
in which
Z', R , n, R3, X, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und Z ', R, n, R 3 , X, D and E have the meaning given above and
R26 die oben angegebene Bedeutung von R26 hat aber nicht für Wasserstoff steht zu den entsprechenden Säuren verseift und R 26 has the meaning given above of R 26 but does not represent hydrogen to the corresponding acids and saponifies
anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VII) oder (Vlla)  then with amines of the general formula (VII) or (VIIa)
H2NR 34 (VII) oder HNR35R36 (Vlla) in welcher R34, R35, R36 gleich oder verschieden sind und den oben aufgeführten Bedeutungsumfang der jeweiligen Aminogruppierungen erfassen gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen kondensiert. H 2 NR 34 (VII) or HNR 35 R 36 (Vlla) in which R 34 , R 35 , R 36 are the same or different and capture the scope of meaning of the respective amino groups given above, if appropriate condensed in the presence of auxiliaries.
Die Verfahren können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
The processes can be illustrated using the following formula scheme:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist auch nach weiteren üblichen Varianten des beschriebenen Verfahrens durchgeführt worden (vgl, z.B. Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie" XV/1 und 2; M. Bodanszky, A. Bodanszky in "The Practia Cl of Peptide Synthesis", Springer Verlag, Berlin, 1984; George R. Pettit in "Synthetic Peptides", Volume 4, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam-Oxford-New York, 1976; E« Gross und J, Meienhofer (Editors) in "The Peptides", Vol. 1-3, Academic Press, New York-London-TorontoSydnβy-San Francisco, 1981; M. Bodanszky in "Principles of Peptide Syntheseis", Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo, 1984; R, Uhmann und K. Radscheit, Offenlegungsschrift, DE 3 411 244 AI) oder auch nach der "Solid-Phase-Methode", wie sie beispielsweise von M. Bodanszky, A, Bodanszky in "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin, 1984, oder The compounds according to the invention have also been prepared by further customary variants of the process described (cf., for example, Houben-Weyl's "Methods of Organic Chemistry" XV / 1 and 2; M. Bodanszky, A. Bodanszky in "The Practical Cl of Peptide Synthesis ", Springer Verlag, Berlin, 1984; George R. Pettit in" Synthetic Peptides ", Volume 4, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam-Oxford-New York, 1976; E« Gross and J, Meienhofer (Editors) in "The Peptides ", Vol. 1-3, Academic Press, New York-London-TorontoSydnβy-San Francisco, 1981; M. Bodanszky in" Principles of Peptide Synthesis ", Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo, 1984; R, Uhmann and K. Radscheit, published specification, DE 3 411 244 AI) or also according to the "solid phase method", as described, for example, by M. Bodanszky, A, Bodanszky in "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin, 1984, or
G, Barany, R.B. Merrifield in "Solid-Phase Peptide  G, Barany, R.B. Merrifield in "Solid-Phase Peptides
Synthesis" aus "The Peptides", Vol. 2, S. 3-254, edited by E. Gross. J. Meienhofer, Academic Press, New YorkLondon-Toronto-Sydney-San Francisco (1980) beschrieben wird. Synthesis "from" The Peptides ", Vol. 2, pp. 3-254, edited by E. Gross. J. Meienhofer, Academic Press, New YorkLondon-Toronto-Sydney-San Francisco (1980).
Als Lösemittel eignen sich bei den Verfahrensvarianten [A] , [B] und [C] die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den jeweils gewählten Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Wasser oder organischeSuitable solvents for process variants [A], [B] and [C] are the customary inert solvents which do not change under the reaction conditions chosen in each case. These include water or organic
Lösemittel wie Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenwasserstoffe oder Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin, Solvents such as diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or Acetone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, ethyl acetate, pyridine, triethylamine or picoline,
Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.  It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dimethylformamid und Essigester.  Tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide and ethyl acetate are preferred.
Üblicherweise werden die Verfahrensvarianten [A], CB] und [C] in Gegenwart geeigneter Löse- bzw. Verdünnungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Hilfsstoffes oder Katalysators in einem Temperaturbereich von -80°C bis 300°C, bevorzugt von -30° C bis +30°C bei normalem Druck durchgeführt, Ebenso ist es möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten, Als aktivierte Carboxylgruppe eignen sich bei den Verfahrensvarianten [A], [B] und [C] beispielsweise Carbonsäureazide (erhältlich z.B. durch Umsetzung von geschützten oder ungeschützten Carbonsäurehydraziden mit salpetriger Säure, deren Salzen oder Alkylnitriten (z.B. Isoamylnitrit), Process variants [A], CB] and [C] are usually carried out in the presence of suitable solvents or diluents, if appropriate in the presence of an auxiliary or catalyst, in a temperature range from -80 ° C. to 300 ° C., preferably from -30 ° C. to + 30 ° C at normal pressure. It is also possible to work at elevated or reduced pressure. For the process variants [A], [B] and [C], carboxylic acid azides (which can be obtained, for example, by the reaction of protected ones) are suitable as activated carboxyl groups or unprotected carboxylic acid hydrazides with nitrous acid, its salts or alkyl nitrites (eg isoamyl nitrite),
oder ungesättigte Ester, insbesondere Vinylester, (erhältlich z.B. durch Umsetzung eines entsprechenden or unsaturated esters, especially vinyl esters (obtainable e.g. by reacting a corresponding
Esters mit Vinylacetat), Carbamoylvinylester (erhältlich z.B. durch Umsetzung einer entsprechenden Säure mit einem Isoxazoliumreagenz), Alkoxyvinylester (erhältlich z.B, durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit Alkoxyacetylenen, bevorzugt Ethoxyacetylen), Esters with vinyl acetate), carbamoyl vinyl esters (obtainable e.g. by reacting an appropriate acid with an isoxazolium reagent), alkoxy vinyl esters (obtainable e.g. by reacting the corresponding acids with alkoxyacetylenes, preferably ethoxyacetylene),
oder Amidinoester z.B. N,N'- bzw. N,N-disubstituierte Amidinoester (erhältlich z.B. durch Umsetzung der ent sprechenden Säure mit einem N,N'-disubsituierten Carbodiimid (bevorzugt Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid) oder mit einem N,N-disubstituierten Cyanamid, or amidino esters, for example N, N'- or N, N-disubstituted amidino esters (obtainable for example by reacting the ent speaking acid with an N, N'-disubstituted carbodiimide (preferably dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride) or with an N, N-disubstituted cyanamide,
oder Arylester, insbesondere durch elektronenziehende Substituenten substituierte Phenylester, z,B, 4-Nitrophenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl-, 4-Phenyldiazophenylester (erhältlich z.B. durch Umeetzung der entsprechenden Säure mit einem entsprechend substituierten Phenol, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidHydrochlorid, Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid), Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat, or aryl esters, in particular phenyl esters substituted by electron-withdrawing substituents, for example 4-nitrophenyl, 4-methylsulfonylphenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, 2,3,4,5,6-pentachlorophenyl, 4-phenyldiazophenyl esters ( obtainable, for example, by reacting the corresponding acid with a correspondingly substituted phenol, if appropriate in the presence of a condensing agent such as, for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate, propanephosphonic acid triazole anhydride) ) -phosphonium hexafluorophosphate,
oder Cyanmethylester (erhältlich z.B, durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Chloracetonitri 1 in Gegenwart einer Base), or cyanomethyl ester (obtainable, for example, by reacting the corresponding acid with chloroacetonitri 1 in the presence of a base),
oder Thioester, insbesondere Nitrophenylthioester (erhältlieh z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Nitrothiophenolen, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid, Benzotriazolyloxytrisor thioesters, in particular nitrophenylthioesters (obtained, for example, by reacting the corresponding acid with nitrothiophenols, if appropriate in the presence of condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylphosphonate, isobutylchloroformate Benzotriazolyloxytris
(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat), (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate),
oder Amino- bzw. Amidoester (erhältlich z.B, durch or amino or amido esters (available e.g. through
Umsetzung der entsprechenden Säure mit einer N-Hydroxyamino- bzw, N-Hydroxyamido-Verbindung, insbesondere N- Hydroxy-succinimid, N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxy-phthalimid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat oder n-Propanphosphonsäureanhydrid), Reaction of the corresponding acid with an N-hydroxyamino or N-hydroxyamido compound, in particular N- Hydroxy-succinimide, N-hydroxypiperidine, N-hydroxy-phthalimide, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide or 1-hydroxybenzotriazole, optionally in the presence of condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or N- ( 3-dimethylaminopropyl) - N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate or n-propanephosphonic anhydride),
oder Anhydride von Säuren, bevorzugt symmetrische oder unsymmetrische Anhydride der entsprechenden Säuren, insbesondere Anhydride mit anorganischen Säuren (erhältlich z.B, durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Phosphorpentoxid oder Oxalylchlorid), oder Anhydride mit Kohlensäurehalbderivaten z.B. Kohlensäureniederalkylhalbester (erhältlich z.B, durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Halogenameisensäureniedrigalkylestern, z.B. Chlorameisensäuremethylester, -ethylester, -propylester, -isopropylester, -butylester oder -isobutylester oder mit 1-Niedrigalkoxycarbonyl-2-niedrigalkoxy-1,2-dihydro-chinolin, z.B. 1-Methoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin),  or anhydrides of acids, preferably symmetrical or asymmetrical anhydrides of the corresponding acids, in particular anhydrides with inorganic acids (obtainable, for example, by reacting the corresponding acid with thionyl chloride, phosphorus pentoxide or oxalyl chloride), or anhydrides with carbonic acid semi-derivatives e.g. Carbonic acid lower alkyl half-ester (obtainable, for example, by reacting the corresponding acid with lower alkyl haloformates, e.g. methyl methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester or isobutyl ester, or with 1-lower alkoxycarbonyl-2-lower alkoxy-1,2-dihydroquinoline, e.g. 1 Methoxycarbonyl-2-ethoxy-l, 2-dihydroquinoline),
oder Anhydride mit Dihalogenphosphorsäuren (erhältlich z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit or anhydrides with dihalophosphoric acids (obtainable e.g. by reacting the corresponding acid with
Phosphoroxychlorid), Phosphorus oxychloride),
oder Anhydride mit Phosphorsäurederivaten oder Phosphorigsäurederivaten, (z.B, Propanphosphonsäureanhydrid, H, Wissmann und H.J. Kleiner, Angew. Chem. Int. Ed. 19, 133 (1980)) or anhydrides with phosphoric acid derivatives or phosphoric acid derivatives (e.g. propanephosphonic anhydride, H, Wissmann and H.J. Kleiner, Angew. Chem. Int. Ed. 19, 133 (1980))
oder Anhydride mit organischen Carbonsäuren (erhältlich z.B, durch Umeetzung der entsprechenden Säuren mit einem gegebenenfalle substituierten Niederalkan- oder or anhydrides with organic carboxylic acids (obtainable, for example, by reacting the corresponding acids with a substituted lower alkane or, if appropriate
Phenylalkancarbonsäurehalogenid, insbesondere Phenyl essigsaure, Pivalinsäure- oder Trifluoressigsäurechlorid), Phenylalkanecarboxylic acid halide, especially phenyl acetic acid, pivalic acid or trifluoroacetic acid chloride),
oder Anhydride mit organischen Sulfonsäuren (erhältlich z.B, durch Umsetzung eines Alkalisalzes einer entsprechenden Säure mit einem Sulfonβäurehalogenid, insbesondere Methan-, Ethan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäurechlorid), or anhydrides with organic sulfonic acids (obtainable, for example, by reacting an alkali salt of a corresponding acid with a sulfonic acid halide, in particular methane, ethane, benzene or toluenesulfonic acid chloride),
oder symmetrische Anhydride (erhältlich z.B. durch or symmetrical anhydrides (obtainable e.g. through
Kondensation entsprechender Säuren, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-HydrochloridCondensation of appropriate acids, optionally in the presence of condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexaf luorphosphat. Reaktionsfähige cyclische Amide sind insbesondere Amide mit fünfgliedrigen Heterocyclen mit 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls aromatischem Charakter, bevorzugt Amide mit Imidazolen oder Pyrazolen (erhältlich z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit N,N'-Carbonyldiimidazol oder - gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie z.B, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid, Benzotria¬zolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat- mit z.B. 3,5-Dimethyl-pyrazol, 1,2,4-Triazol oder Tetrazol. Isobutyl chloroformate, propanephosphonic anhydride or benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate. Reactive cyclic amides are in particular amides with five-membered heterocycles with 2 nitrogen atoms and optionally aromatic character, preferably amides with imidazoles or pyrazoles (obtainable, for example, by reacting the corresponding acids with N, N'-carbonyldiimidazole or - optionally in the presence of condensing agents such as, for example, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate, propanephosphonic anhydride, benzotria¬zolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium-hexaflu -pyrazole, 1,2,4-triazole or tetrazole.
Als Hilfsstoffe werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt, die auch Basen sein können, insbesondere wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid aktiviert Condensing agents are preferred as auxiliary substances used, which can also be bases, especially if the carboxyl group is activated as an anhydride
vorliegt.  is present.
Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide z.B. N,N'-Diethyl-, N,N-'Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3- Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5- methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, und als Basen Alkalicarbonate z.B, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z,B, Triethylamin, N-Ethylmorpholin, N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin eingesetzt, Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise unter sauren oder basischen Bedingungen, oder reduktiv durch katalytische Hydrierung beispielsweise mit Pd/C in organischen Lösemitteln wie Ethern, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, The usual condensing agents such as carbodiimides, e.g. N, N'-diethyl, N, N-'dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole , or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl -1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, and as bases alkali metal carbonates, for example, sodium or potassium carbonate or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines z, N, triethyl -Ethylmorpholine, N-methylpiperidine or diisopropylethylamine used. The amino protective group is split off in a manner known per se under acidic or basic conditions, or reductively by catalytic hydrogenation, for example with Pd / C in organic solvents such as ethers, for example Tetrahydrofuran or dioxane, or alcohols e.g. Methanol, ethanol or isopropanol,
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden in einem der oben aufgeführten Lösemittel, indem man die Ester mit üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Be handeln mit Säure in die freien Carbσnsäuren überführt werden können, The saponification of the carboxylic acid esters is carried out by customary methods in one of the solvents listed above, by treating the esters with customary bases, the salts initially formed by Be act with acid in the free carboxylic acids can be converted,
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliumethanolat, Kaliummethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besondere bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt. The usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification. These preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, or alkali metal alcoholates such as sodium ethanolate, sodium methoxide, potassium ethoxide, potassium methoxide or potassium tert-butoxide. Sodium hydroxide or potassium hydroxide are particularly preferably used.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C is +80°C durchgeführt. The saponification is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 80 ° C.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar). The saponification is generally carried out at normal pressure. But it is also possible to work under negative pressure or overpressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden. When the saponification is carried out, the base is generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the ester. Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.
Die Abspaltung der Ester kann ebenfalls nach üblicher Methode mit Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure im Fall der tert.-Butyl ester oder durch Hydrogenolyse im Fall von Benzylestern erfolgen. The esters can also be split off using customary methods using acids, such as, for example, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in the case of tert-butyl esters or by hydrogenolysis in the case of benzyl esters.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (V) sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden der Pβptidchemie aufgebaut werden, indem man durch Umsetzung eines entsprechenden Bruchstücks bestehend aus einer oder mehreren Aminosäuregruppierungen, mit einer freien, gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegenden Carboxylgruppe mit einem komplementierenden Bruchstück, bestehend aus einer oder mehreren Aminosäuregruppie- rungen, mit einer Aminogruppe, gegebenenfalls in aktivierter Form, herstellt, und diesen Vorgang gegebenenfalls so oft mit entsprechenden Bruchstücken wiederholt, bis man die gewünschten Peptide der allgemeinen Formeln (II) und (V) hergestellt hat, anschließend gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet oder gegen andere Schutzgruppen austauscht* The compounds of the general formulas (II) and (V) are known per se or can be built up by customary methods of peptide chemistry by reacting a corresponding fragment consisting of one or more amino acid groups with a free carboxyl group which may be present in activated form with a complementary fragment, consisting of one or more amino acid groups, with an amino group, optionally in activated form, and this process may be repeated with appropriate fragments until the desired peptides of the general formulas (II) and (V ), subsequently split off protective groups or replace them with other protective groups *
Hierbei können zusätzliche reaktive Gruppen, wie z.B. Amino- oder Hydroxygruppen, in den Seitenketten der Bruchstücke gegebenenfalls durch übliche Schutzgruppen geschützt werden [vgl. Houben-Weyl, Eugen Müller, Additional reactive groups, e.g. Amino or hydroxyl groups in the side chains of the fragments may be protected by conventional protective groups [cf. Houben-Weyl, Eugen Müller,
Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 und Band XV/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974], Die Umsetzung mit Aminen der Formeln (VII) und (Vlla) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen , bevorzugt in Triethylamin und Methods of Organic Chemistry, Volume XV / 1 and Volume XV / 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974], The reaction with amines of the formulas (VII) and (VIIa) is generally carried out in one of the inert solvents listed above, in the presence one of the bases listed above, preferably in triethylamine and
Methylenchlorid bei einer Temperatur von -40°C bis 0°C bei, bevorzugt bei -20°C und Normaldruck, Im allgemeinen setzt man 1 bis 5, bevorzugt 1,5 bis 1 Mol Amin, bezogen auf 1 Mol des Reaktionspartners, ein. Methylene chloride at a temperature of -40 ° C to 0 ° C at, preferably at -20 ° C and normal pressure, In general, 1 to 5, preferably 1.5 to 1, mol of amine, based on 1 mol of the reactant, are used.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) sind The compound of general formula (III) are
größtenteils neu und können aus dem entsprechenden freien Amin durch Einführung einer Schutzgruppe nach der oben aufgeführten Methode hergestellt werden. Mostly new and can be prepared from the corresponding free amine by introducing a protective group using the method listed above.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia), (IV) und (VI) sind neu und können nach den oben aufgeführten Methoden durch Peptidknüpfung hergestellt werden. The compounds of the general formulas (Ia), (IV) and (VI) are new and can be prepared by peptide linkage by the methods listed above.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und The compounds of the general formulas (VII) and
(Vlla) sind bekannt (vgl. G.C, Burrett, Chemistry and Hell Chemistry of the Amino Acids, Chapman and Hell, New York, London 1988). (Vlla) are known (see G.C, Burrett, Chemistry and Hell Chemistry of the Amino Acids, Chapman and Hell, New York, London 1988).
Stereoisomerengemische, insbesondere Diastereomerenge- mische, können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie in die einzelnen Isomere getrennt werden. Mixtures of stereoisomers, in particular mixtures of diastereomers, can be prepared in a manner known per se, e.g. be separated into the individual isomers by fractional crystallization or chromatography.
Racemate können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Überführung der optischen Antipoden in Diastereomere gespalten werden. Racemates can be used in a manner known per se, e.g. can be split into diastereomers by converting the optical antipodes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine kreislaufbeeinflussende Wirkung und können deshalb in Arzneimitteln zur Behandlung des Blutdrucks und der Herzinsuffizienz eingesetzt werden. In vitro Test The compounds according to the invention have a circulatory effect and can therefore be used in medicaments for the treatment of blood pressure and heart failure. In vitro test
Die inhibitorische Stärke der erfindungsgemäßen Peptide gegen endogenes Renin vom Humanplasma wird in vitro bestimmt. Gepooltes Humanplasma wird unter Zusatz von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) als Antikoagulanz erhalten und bei -20°C gelagert. Die Plasmareninaktivität (PRA) werden als Bildungsrate von Angiotensin I aus endogenem Angiotensinogen und Renin nach Inkubation bei 37°C bestimmt. Die Reaktionslδsung enthält 150°1 Plasma, 3 μl 6,6 %ige 8-Hydroxychinolinsulfatlδsung, 3 μl 10 %ige Dimercaprollδsung und 144 μl Natriumphosphatpuffer (0,2 M; 0,1 % EDTA; pH 5,6) mit oder ohne den erfindungsgemäßen Stoffen in verschiedenen Konzentrationen. Das pro Zeiteinheit gebildete Angiotensin I wird mit einem Radioimmunoassay (Sorin Biomedica, Italien) bestimmt. Die prozentuale Inhibition der Plasmareninaktivität wird berechnet durch Vergleich der hiet beanspruchten Substanzen, Der Konzentrationsbereich, in dem die hier beanspruchten Substanzen eine 50 % Inhibition der Plasmareninaktivität zeigen, liegen zwischen 10-6 bis 10-10 M. The inhibitory strength of the peptides according to the invention against endogenous renin from human plasma is determined in vitro. Pooled human plasma is obtained with the addition of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) as an anticoagulant and stored at -20 ° C. Plasma renin activity (PRA) is determined as the rate of formation of angiotensin I from endogenous angiotensinogen and renin after incubation at 37 ° C. The reaction solution contains 150 ° 1 plasma, 3 μl 6.6% 8-hydroxyquinoline sulfate solution, 3 μl 10% dimercaprol solution and 144 μl sodium phosphate buffer (0.2 M; 0.1% EDTA; pH 5.6) with or without the substances according to the invention in various concentrations. The angiotensin I formed per unit of time is determined using a radioimmunoassay (Sorin Biomedica, Italy). The percentage inhibition of plasma renin activity is calculated by comparing the substances claimed here. The concentration range in which the substances claimed here show 50% inhibition of plasma renin activity are between 10 -6 to 10 -10 M.
Beispiel-Nr. IC50 (M) Example No. IC 50 (M)
6 5 ,0 10 -7 6 5, 0 10 -7
11 1,5 10 -6 11 1.5 10 -6
19 1,5 10 -6 19 1.5 10 -6
21 7,4 10 -9 21 7.4 10 -9
22 7,0 10 -10 22 7.0 10 -10
24 1,2 10 -7 24 1.2 10 -7
27 7,0 10 -10 27 7.0 10 -10
28 3, 7 10 -7 28 3, 7 10 -7
29 9,0 10 -9 29 9.0 10 -9
47 3,8 10 -8 47 3.8 10 -8
48 6, 2 10 -8 48 6, 2 10 -8
49 3, 0 10 -7 49 3, 0 10 -7
50 6, 2 10 -8 50 6, 2 10 -8
51 3, 0 10 -8 51 3, 0 10 -8
52 1,6 10 -7 Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen Suspensionen und Losungen, unter Verwendung inerter, nicht, toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den angegebenen, Dosierungsspiel zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Tragerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Waser als Verdünnungs- mittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als 52 1.6 10 -7 The new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents. The therapeutically active compound should be present in each case in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, that is to say in amounts which are sufficient to achieve the stated dosage range. The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, where, for example if organic water is used as the diluent, if appropriate organic solvents
Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Auxiliary solvents can be used.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wieExamples of auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents, such as
Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z.B: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate),Paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil), alcohols (e.g.: ethyl alcohol, glycerin), carriers, e.g. natural stone flours (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic stone flours (e.g. highly disperse silica, silicates),
Zucker (z.B, Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z,B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester), Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether (z.B, Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsulfat). Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Sugar (e.g., cane, milk and dextrose), emulsifier (e.g. polyoxyethylene fatty acid ester), polyoxyethylene fatty alcohol ether (e.g., lignin, sulfite liquor, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, Talc, stearic acid and sodium sulfate). The application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, in particular perlingually or intravenously. In the case of oral use, tablets can of course also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned. Can continue
Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfestoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.  Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting. In the case of aqueous suspensions, in addition to the auxiliary substances mentioned above, the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. In the case of parenteral use, solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis In general, it has proven to be advantageous to use amounts of about 0.001 to with intravenous administration
1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw, der Art der Applikation, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw, deren Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen. 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve effective results, and in the case of oral administration the dosage is about 0.01 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on the body weight of the test animal or the type of application, but also on the basis of the animal type and their individual behavior towards the medication or their type of formulation and the time or interval at which they are administered. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned minimum quantity, while in other cases the above-mentioned upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several single doses throughout the day. The same dosage range is provided for application in human medicine. The above statements also apply mutatis mutandis.
Erklärungen zum Experimentellen Teil: Explanations to the experimental part:
PC-Systeme: PC systems:
Stationäre Phase Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254, 5 × 10 cm, Schichtdicke 0,25 mm, Art.-Nr. 5719. Stationary phase Merck DC pre-fabricated plates silica gel 60 F-254, 5 × 10 cm, layer thickness 0.25 mm, item no. 5719.
Mobile Phasen (im Test als "DC-System") Mobile phases (in the test as a "DC system")
I : CH2Cl2/MeOH 9:1 I: CH 2 Cl 2 / MeOH 9: 1
II : CH2Cl2/MeOH 95:5 II: CH 2 Cl 2 / MeOH 95: 5
III : NH3/CH2Cl2/MeOH 0,2:9:1 III: NH 3 / CH 2 Cl 2 / MeOH 0.2: 9: 1
IV : HOAc/CH2Cl2/MeOH 0,2:9:1 IV: HOAc / CH 2 Cl 2 / MeOH 0.2: 9: 1
V : Eisessig/n-Butanol/H2O 1:3:1 V: glacial acetic acid / n-butanol / H 2 O 1: 3: 1
VI : EtOAc/n-Hexan 2:1  VI: EtOAc / n-hexane 2: 1
VII : EtOAc/n-Hexan 1:3  VII: EtOAc / n-hexane 1: 3
VIII : EtOAc/n-Hexan 1:1  VIII: EtOAc / n-hexane 1: 1
IX : CH2Cl2/MeOH 98:2 IX: CH 2 Cl 2 / MeOH 98: 2
X : CH2Cl2/MeOH 7:3 X: CH 2 Cl 2 / MeOH 7: 3
HPLC- Svsteme: HPLC systems:
HPLC-System I : Säule Merck LiChrosorb® RP-8, 250-4, HPLC system I: column Merck LiChrosorb ® RP-8, 250-4,
10 μm, Kat.-No. 50318  10 μm, cat.no. 50318
HPLC-System II: Säule Merck LiChrosorb® RP-18, 250-4, HPLC system II: column Merck LiChrosorb ® RP-18, 250-4,
10 μm, Kat.-No, 50334 Eluens bei System I und II 10 µm, Cat.-No, 50334 Eluens for systems I and II
A: pH 7,00 Phosphatpuffer, Merck, Art,-Nr. 9439/H2O 1:50 A: pH 7.00 phosphate buffer, Merck, art. No. 9439 / H 2 O 1:50
B: Acetonitril  B: acetonitrile
A/B wie 1/1, Fluß: 2 ml/min, isokratisch,  A / B as 1/1, flow: 2 ml / min, isocratic,
Detektion: 254 nm Detection: 254 nm
GC Bedingungen: 150-390; SE 30, 20 m, 30 ml/min He, 150-340°C, 10°C/min, Einspritzblock 250°C. GC conditions: 150-390; SE 30, 20 m, 30 ml / min He, 150-340 ° C, 10 ° C / min, injection block 250 ° C.
Verzeichnis der benutzten Abkürzungen 1. allgemeine analytische Methoden List of abbreviations used 1. General analytical methods
DC Dünnschichtchromatographie TLC thin layer chromatography
PDC präparative Dickschichtchromatographie PDC preparative thick layer chromatography
GC Gaschromatographie GC gas chromatography
HPLC Hochdruckf lüssigkeitschromtographieHPLC high pressure liquid chromatography
SC Säulenchromatographie SC column chromatography
NMR Kernspinresonanzspektroskopie  NMR magnetic resonance spectroscopy
(Protonen)  (Protons)
MS Massenspektrometrie (Elektronenstoßionisation) MS mass spectrometry (electron impact ionization)
(+)FAB-MS Fast-atomic-bombardement-Massenspektrometrie, positive Ionen, Matrixsubstanz: m-Nitrobenzylalkohol  (+) FAB-MS Fast atomic bombardment mass spectrometry, positive ions, matrix substance: m-nitrobenzyl alcohol
MS-DCI Massenspektrometrie, chemische MS-DCI mass spectrometry, chemical
Ionisation  ionization
2. Aminosäuren 2. Amino acids
Im allgemeinen erfolgt die Bezeichnung der Konfiguration durch das Vorausstellen eines L bzw, D vor der Amino eäureabkürzung, im Fall des Racemats durch ein D,L-wobei zur Vereinfachung bei L-Aminosäuren die Konfigurationsbezeichnung unterbleiben kann und dann nur im Fall der D-Form bzw, des D,L-Gemisches explizierte Bezeichnung erfolgt. a) natürliche Aminosäuren In general, the configuration is designated by prefixing an L or D in front of the amino Acid abbreviation, in the case of the racemate by a D, L - whereby for simplification in the case of L-amino acids the configuration name can be omitted and then only in the case of the D form or the D, L mixture is an explicit name given. a) natural amino acids
Ala L-Alanin Ala L-Alanine
Arg L-Arginin  Arg L-arginine
Asn L-λsparagin  Asn L-λsparagin
Asp L-Asparaginsäure  Asp L-Aspartic Acid
Cys L-Cystein  Cys L-cysteine
Gln L-Gluthamin  Gln L-Gluthamine
Glu L-Gluthaminsäure  Glu L-gluthamic acid
Gly L-GIycin  Gly L-Glycin
His L-Histidin His L-histidine
Ile L-Isoleucin  Ile L-isoleucine
Leu L-Leucin  Leu L-leucine
Lys L-Lysin  Lys L-lysine
Met L-Methionin  With L-methionine
Orn L-Ornithin Orn L-ornithine
Phe L-Phenylalanin  Phe L-phenylalanine
Ser L-Serin  Ser L-serine
Sar L-Sarcosin (N-Methylglycin)  Sar L-Sarcosine (N-methylglycine)
Thr L-Threonin  Thr L-threonine
Trp L-Tryptophan Trp L-tryptophan
Tyr L-Tyrosin  Tyr L-tyrosine
Val L-Valin b) unnatürliche Aminosäuren D- oder L-Nal(1) ß-(1-Naphthyl)-D- oder -L-alanin D- oder L-Nal(2) ß-(2-Naphthyl)-D- oder -L-alanin D- oder L-Phe(2NO2) ß-(2-Nitrophenyl)-D- oder -L- alanin Val L-valine b) unnatural amino acids D- or L-Nal (1) ß- (1-naphthyl) -D- or -L-alanine D- or L-Nal (2) ß- (2-naphthyl) -D- or -L-alanine D- or L-Phe (2NO 2 ) ß- (2-nitrophenyl) -D- or -L-alanine
D- oder L-Phe(3NO2) ß-(3-Nitrophenyl)-D- oder -L- alanin D- or L-Phe (3NO 2 ) ß- (3-nitrophenyl) -D- or -L-alanine
D- oder L-Phe(4NO2) ß-(4-Nitrophenyl)-D- oder -L- alanin D- or L-Phe (4NO 2 ) ß- (4-nitrophenyl) -D- or -L-alanine
D- oder L-Phe(2NH2) ß-(2-Aminophenyl)-D- oder -L- alanin D- or L-Phe (2NH 2 ) ß- (2-aminophenyl) -D- or -L-alanine
D- oder L-Phe(3NH2) ß-(3-Aminophenyl)-D- oder -L- alanin D- or L-Phe (3NH 2 ) ß- (3-aminophenyl) -D- or -L-alanine
D- oder L-Phe(4NH2) ß-(4-Aminophenyl)-D- oder -L- alanin D- or L-Phe (4NH 2 ) β- (4-aminophenyl) -D- or -L-alanine
D- oder L-Phe(3,4-Cl2) ß-(3,4-Dichlorphenyl)-D- oder -L- alanin D- or L-Phe (3,4-Cl 2 ) ß- (3,4-dichlorophenyl) -D- or -L-alanine
D- oder L-Phg D- oder L-Phenylglycin D- or L-Phg D- or L-phenylglycine
D- oder L-Pyr(2) ß-(2-Pyridyl)-D- oder -L-alanin D- oder L-Pyr(3) ß-(3-Pyridyl)-D- oder -L-alanin D- oder L-Pyr(4) ß-(4-Pyridyl)-D- oder -L-alanin D- oder L-Trz(1) ß-(1-Triazolyl)-D- oder -L- alanin  D- or L-pyr (2) ß- (2-pyridyl) -D- or -L-alanine D- or L-pyr (3) ß- (3-pyridyl) -D- or -L-alanine D- or L-pyr (4) ß- (4-pyridyl) -D- or -L-alanine D- or L-Trz (1) ß- (1-triazolyl) -D- or -L-alanine
D- oder L-Phe(4I) ß-(4-Iodophenyl)-D- oder -L- alanin  D- or L-Phe (4I) β- (4-iodophenyl) -D- or -L-alanine
D- oder L-Phe(4OCH3) ß-(4-Methoxyphenyl)-D- oder -L- alanin D- or L-Phe (4OCH 3 ) ß- (4-methoxyphenyl) -D- or -L-alanine
3. Aktivierungsgruppen 3. Activation groups
HOBT 1-Hydroxybenzotriazol  HOBT 1-hydroxybenzotriazole
HOSU N-Hydroxysuccinimid 4. Kupplungsreaqenzien HOSU N-hydroxysuccinimide 4. Coupling reagents
DCC Dicyclohexylcarbodiimid  DCC dicyclohexylcarbodiimide
DPPA Diphenylphosphorylazid  DPPA diphenylphosphoryl azide
PPA n-Propanphosphonsäureanhydrid  PPA n-propanephosphonic anhydride
BOP Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat  BOP benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate
5 . Reagentien 5. Reagents
NEM N-Ethylmorpholin  NEM N-ethylmorpholine
NMM N-Methylmorpholin  NMM N-methylmorpholine
TEA Triethylamin  TEA triethylamine
TFA Trifluoressigsäure  TFA trifluoroacetic acid
6. Lösemittel 6. Solvent
HOAc Essigsäure  HOAc acetic acid
DMF Dirnethylformamid  DMF dirnethylformamide
EtOAc Essigsäureethylester  EtOAc ethyl acetate
MeOH Methanol  MeOH methanol
EtOH Ethanol  EtOH ethanol
THF Tetrahydrofuran  THF tetrahydrofuran
DMSO Dirnethylsulfoxid  DMSO Dirnethyl sulfoxide
HMPT Hexamethylphosphorsauretriamid  HMPT hexamethylphosphoric triamide
7. Schutzgruppen 7. Protection groups
Boc Tert-Butoxycarbonyl  Boc tert-butoxycarbonyl
Z Benzyloxycarbonyl  Z benzyloxycarbonyl
DNP Dinitrophenyl  DNP dinitrophenyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl  Fmoc 9-fluorenylmethoxycarbonyl
OEt Ethylester  OEt ethyl ester
OMe Methylester  OMe methyl ester
8. Sonstige 8. Other
DCU N ,N ' -Dicyclohexylharnstof f Beispiel I DCU N, N '-dicyclohexylurea f Example I
N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R,S-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]essigsäure N-tert-butoxycarbonyl-2-R, S-amino-2- [2- (1,3-dithiolano)] acetic acid
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19,9 g (0,11 Mol) 2-Amino-2-R,S-2-C2-(1,3-dithiolano)]-essigsaure [M.P. Mertes, A.A. Ramsey, J. Med, Chem, 12, 342 (1969)] werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 6,6 g (0,16 Mol) Natriumhydroxid und 29 g (0,13 Mol) Di-tert.-Butylcarbonat versetzt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und zieht das Dioxan am Rotationsverdampfer ab. Die Mischung wird mit 200 ml Wasser aufgefüllt und mit Ether mehrmals extrahiert. Die basische wäßrige Phase wird mit Salzsäure auf pH 3 gestellt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 18,1 g (60,6 % der Theorie) 19.9 g (0.11 mol) of 2-amino-2-R, S-2-C2- (1,3-dithiolano)] - acetic acid [M.P. Mertes, A.A. Ramsey, J. Med, Chem, 12, 342 (1969)] are dissolved in 100 ml of dioxane, and 6.6 g (0.16 mol) of sodium hydroxide and 29 g (0.13 mol) of di-tert-butyl carbonate are added . The mixture is stirred overnight at room temperature and the dioxane is removed on a rotary evaporator. The mixture is made up with 200 ml of water and extracted several times with ether. The basic aqueous phase is adjusted to pH 3 with hydrochloric acid and extracted several times with methylene chloride. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. Yield: 18.1 g (60.6% of theory)
MS-DCI: m/z 280 (M+H); m/z 297 (m+NH4) MS-DCI: m / z 280 (M + H); m / z 297 (m + NH 4 )
DC-System IV: Rf = 0,55 DC system IV: R f = 0.55
Beispiel II Example II
4S-Amino-5-phenyl-3(R,S)-hydroxyl-1-penten 4S-amino-5-phenyl-3 (R, S) -hydroxyl-1-pentene
Hydrochlorid Hydrochloride
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1,5 g (5,4 mMol) 4S-tert.-Butoxycarbonylamino-5-phenyl-3(R,S)-hydroxyl-1-penten (hergestellt nach der Prozedur von D.J. Kempf et. al., EP 0 342 541, dort Beispiel 112; jedoch unter Verwendung von Boc-L-Phenylalaninmethylester statt Boc-Cyclohexylalaninmethylester) werden mit 10 ml 4N Salzsäure (Gae) in Dioxan versetzt und 3 h im Eisbad gerührt. Nach Abreaktion wird vom Dioxan/Hcl abrotiert, mehrmals mit Diethylether koevaporiert und der Rückstand im Exsciccator über Kaliumhydroxid getrocknet. 1.5 g (5.4 mmol) of 4S-tert-butoxycarbonylamino-5-phenyl-3 (R, S) -hydroxyl-1-pentene (prepared according to the procedure by DJ Kempf et. Al., EP 0 342 541 , Example 112 there; however, using Boc-L-phenylalanine methyl ester instead of Boc-cyclohexylalanine methyl ester), 10 ml of 4N hydrochloric acid (Gae) in dioxane are added and the mixture is stirred in an ice bath for 3 h. After the reaction has ended, the dioxane / Hcl is spun off, coevaporated several times with diethyl ether and the residue is dried in a desiccator over potassium hydroxide.
Ausbeute 1,2 g (100 % der Theorie) Yield 1.2 g (100% of theory)
DC-System III: Rf = 0,56 und 0,51 DC system III: R f = 0.56 and 0.51
MS-DCI: m/z 178 (M+H) MS-DCI: m / z 178 (M + H)
Beispiel 1 example 1
N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-(4-nitrophenyl)pentanoyl-L-isoleucin Methylester N-tert-Butoxycarbonyl-2-R-amino-2- [2- (1,3-dithiolano)] acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5- (4-nitrophenyl) pentanoyl-L-isoleucine methyl ester
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261 mg (933 μmol) der Verbindung aus dem Beispiel I und 300 mg (718 μmol) 4S-Amino-3S-hydroxy-5-(4-nitrophenyl)-pentanoyl-L-isoleucin Methylester Hydrochlorid [W.Bender et, al.; EP 236 874 A3 werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 875 μl (5 mMol) Diisopropylethylamin versetzt. Die Lösung wird gerührt und auf -20°C gekühlt (Trockeneis/Aceton). Man tropft bei dieser Temperatur 606 μl (933 μMol) einer 50 Xigen Lδeung von Propanphosphorsäureanhydrid in Methylenchlorid (Hoechst AG) hinzu und läßt den Ansatz über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Das Methylenchlorid wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird je 3 mal mit gesättigter 261 mg (933 μmol) of the compound from Example I and 300 mg (718 μmol) of 4S-amino-3S-hydroxy-5- (4-nitrophenyl) pentanoyl-L-isoleucine methyl ester hydrochloride [W.Bender et, al. ; EP 236 874 A3 are dissolved in 10 ml of methylene chloride and 875 μl (5 mmol) of diisopropylethylamine are added. The solution is stirred and cooled to -20 ° C (dry ice / acetone). 606 μl (933 μmol) of a 50% solution of propanephosphoric anhydride in methylene chloride (Hoechst AG) are added dropwise at this temperature and the mixture is allowed to come to room temperature overnight. The methylene chloride is removed on a rotary evaporator and the residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase is saturated 3 times each
Natriumhydrogencarbonatlδsung, Pufferlösung pH 4 (Merck, Artikel-Nr. 9435) und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt (380 mg) wird an Kieselgel 60 (Merck, Art. -Nr, 9385) 0,040 bis 0,063 mm (230 bis 400 mesh) mit einem Stufengradienten aus Methylenchlorid/Methanol (100/0; 99/1; 98/2; 97/3; 95/5; 9/1) getrennt. Die Sodium bicarbonate solution, buffer solution pH 4 (Merck, Article No. 9435) and saturated saline solution, shaken over sodium sulfate, concentrated and dried under high vacuum. The crude product (380 mg) is on silica gel 60 (Merck, Art. No. 9385) 0.040 to 0.063 mm (230 to 400 mesh) with a step gradient of methylene chloride / methanol (100/0; 99/1; 98/2; 97/3; 95/5; 9/1) separately. The
Detektion erfolgt bei 214 nm, die Fraktionskontrolle dünnschicht- und hochdruckflüssigkeitschromatographisch.  Detection takes place at 214 nm, the fraction control by thin layer and high pressure liquid chromatography.
Die prσduktenthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 160 mg (26,6 % der Theorie) The product-containing fractions are pooled and concentrated. Yield: 160 mg (26.6% of theory)
DC-System I : Rf = 0,64 (Beispiel 1; R-Isomer) DC system I: R f = 0.64 (example 1; R isomer)
(S-Isomer: Rf = 0,69) (S isomer: R f = 0.69)
HPLC-System II; Rf = 7,26 min HPLC system II; R f = 7.26 min
Beispiel 2 Example 2
2-R-Amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-(4-nitrophenyl)pentanoyl-L-isoleucin-methylester Hydrochlorid 2-R-Amino-2- [2- (1,3-dithiolano)] acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5- (4-nitrophenyl) pentanoyl-L-isoleucine methyl ester hydrochloride
Figure imgf000072_0001
160 mg (249 μmol) der Verbindung aus dem Beispiel 1 werden in 5 ml 4N Salzsäure (Gas) in Dioxan versetzt und 30 Minuten gerührt.
Figure imgf000072_0001
160 mg (249 μmol) of the compound from Example 1 in 5 ml of 4N hydrochloric acid (gas) in dioxane are added and the mixture is stirred for 30 minutes.
Nach Abreaktion (DC-Kontrolle) engt man am Rotationsverdampfer ein. Nach mehrmaliger Koevaporation mit Diethylether wird das Rohprodukt mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Exsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet. After reaction (DC control), the mixture is concentrated on a rotary evaporator. After repeated coevaporation with diethyl ether, the crude product is stirred with diethyl ether, suction filtered and dried over potassium hydroxide in a desiccator.
Ausbeute: 130 mg (90 % der Theorie) Yield: 130 mg (90% of theory)
DC-System III: Rf = 0,51 DC system III: R f = 0.51
Beispiel 3 N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-methoxy)phenylalanyl-{2-R-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]}acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-(4-nitrophenyl)pentanoyl-L-isoleucinmethylester Example 3 N-tert-Butoxycarbonyl-L- (4-methoxy) phenylalanyl- {2-R-amino-2- [2- (1,3-dithiolano)]} acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5 - (4-nitrophenyl) pentanoyl-L-isoleucine methyl ester
Figure imgf000073_0001
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Die Titelverbindung wird durch chromatographische Trennung (analog Beispiel 1) des analog Beispiel 1 aus der Verbindung des Beispieles 2 und N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-methoxy)phenylalanin (Bissendorf Biochemicals) synthetisierten Rohproduktes erhalten. The title compound is obtained by chromatographic separation (analogously to Example 1) of the crude product synthesized analogously to Example 1 from the compound of Example 2 and N-tert-butoxycarbonyl-L- (4-methoxy) phenylalanine (Bissendorf Biochemicals).
DC-System I: Rf = 0,62 DC system I: R f = 0.62
HPLC-System II: Rf = 11,30 min HPLC system II: R f = 11.30 min
(+)FAB-MS: m/z 820 (M+H) (+) FAB-MS: m / z 820 (M + H)
Die in der Tabelle aufgeführten Beispiele werden in Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1 bis 3 hergestellt. The examples listed in the table are prepared in analogy to the instructions of Examples 1 to 3.
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) )
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Be i sp i e l 40 Example 40
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(S ) -6-N,N-Dibenzylamino-2 , 8-dimethyl -3 , 5-nonan-dion (S) -6-N, N-dibenzylamino-2,8-dimethyl -3,5-nonanedione
30 g (96,3 mmol) (S)-6-N,N-Dibenzylamino-4-methyl-pentansäure (EP 387 607) in 150 ml Tetrahydrofuran werden mit 16,5 g (102 mmol) Carbonyldi imidazol 2 h bei 40°C gerührt. In einem zweiten Kolben werden zu 21,1 g 30 g (96.3 mmol) of (S) -6-N, N-dibenzylamino-4-methylpentanoic acid (EP 387 607) in 150 ml of tetrahydrofuran are mixed with 16.5 g (102 mmol) of carbonyldiimidazole for 2 h at 40 ° C stirred. In a second flask, 21.1 g
(209 mmol) Diisopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran bei -20°C 101 ml (2,3 m Lsg. in Hexan; 232 mmol) BuLi gegeben und 20 min gerührt. Anschl i eßend wird bei -78°C 18,1 g (210 mmol) Methyl-isopropylketon gegeben und 1 h gerührt. Bei -60°C wird der Inhalt des zweiten Kolbens via Nadel-Transfer-Technik in den auf -60°C vorbekühlten ersten Kolben übergedrückt. Nach 1 h Reaktion bei -60°C läßt man auf RT erwarmen, rührt noch 2 h und versetzt die Reaktionsmischung mit 100 ml ges, Amoniumchloridlösung. Nach Standardaufarbeitung und fraktionierter Kieselgelfiltration (Essigester/Cyclohexan 5 %->20 % ) erhält man 20,5 g (56 % ) eines farblosen Öls,  (209 mmol) diisopropylamine in 100 ml tetrahydrofuran at -20 ° C 101 ml (2.3 m solution in hexane; 232 mmol) BuLi and stirred for 20 min. 18.1 g (210 mmol) of methyl isopropyl ketone are then added at -78 ° C. and the mixture is stirred for 1 h. At -60 ° C, the contents of the second flask are pressed into the first flask pre-cooled to -60 ° C using the needle transfer technique. After 1 h of reaction at -60 ° C., the mixture is allowed to warm to RT, stirred for a further 2 h and 100 ml of saturated ammonium chloride solution are added to the reaction mixture. After standard work-up and fractionated silica gel filtration (ethyl acetate / cyclohexane 5% -> 20%), 20.5 g (56%) of a colorless oil are obtained,
Rf 0,35 (2 % EE in Cyclohexan) 1H-NMR (360 MHz, CDCl3): δ = 0,74, 0,80 (2xd, J=7Hz; R f 0.35 (2% EA in cyclohexane) 1 H-NMR (360 MHz, CDCl 3 ): δ = 0.74, 0.80 (2xd, J = 7Hz;
2×3H, CH2CH(CH3)2), 2 × 3H, CH 2 CH (CH 3 ) 2 ),
1,18, 1,21 (2×d, J=7Hz; 2×3H, COCHC/CH3)2), 1.18, 1.21 (2 × d, J = 7Hz; 2 × 3H, COCHC / CH 3 ) 2 ),
1,50-1,75 (m; 3H, CH2CH (CH3)2), 1.50-1.75 (m; 3H, CH 2 CH (CH 3 ) 2 ),
2,50 (sept. J=7Hz; 1H, 2.50 (sept. J = 7Hz; 1H,
COCH(CH3)2), COCH (CH 3 ) 2 ),
3,20 (t, J=7Hz; 1H, HCN), 3,50, 3,83 (2xd, J=12Hz; 2×2H, CH2-Ar), 3.20 (t, J = 7Hz; 1H, HCN), 3.50, 3.83 (2xd, J = 12Hz; 2 × 2H, CH 2 -Ar),
5,46 (s; 1H, HC=COH), 5.46 (s; 1H, HC = COH),
7,15-740 (m; 10H, H-Ar), 15,5 (s, br; 1H, OH) 7.15-740 (m; 10H, H-Ar), 15.5 (s, br; 1H, OH)
30 % der Verbindung liegt unter den Meßbedingungen als Keto-Form vor. 30% of the compound is in the keto form under the measurement conditions.
GC/MS (CI, Isobutan): m/z = 380 (100 %, M++ 1), GC / MS (CI, isobutane): m / z = 380 (100%, M + + 1),
266 (40 % , C5H10NBn2 +) IR (Film, cm-1): 3050 (w, C-H aromat.), 266 (40%, C 5 H 10 NBn 2 + ) IR (film, cm -1 ): 3050 (w, CH aromat.),
2900 (s, C-H aliph.),  2900 (s, C-H aliph.),
1740 (m, C=O, α-Amino),  1740 (m, C = O, α-amino),
1600 (s, br, C=C Aromat und Enol), 1600 (s, br, C = C aromatic and enol),
1430 (s, C-O), 750 (m), 705 (m), 1430 (s, C-O), 750 (m), 705 (m),
Beispiel 41 Example 41
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(5S , 6S ) -6-N,N-Dibenzylamino-3 , 5-dihydroxy-2 , 8-dimethyl - nonan
Figure imgf000087_0001
(5S, 6S) -6-N, N-dibenzylamino-3,5-dihydroxy-2,8-dimethyl-nonane
Zu 10 g (26,4 mmol) (S)-6-N,N-Dibenzylamino-2,8-dimethyl-3,5-nonandion (Beispiel 40) in 100 ml Methanol werden bei -30°C 2,94 g (77,4 mmol) NaBH4 gegeben und die Losung wird nach 1 h bei dieser Temperatur langsam in2.94 g are added to 10 g (26.4 mmol) of (S) -6-N, N-dibenzylamino-2,8-dimethyl-3,5-nonanedione (Example 40) in 100 ml of methanol at -30 ° C (77.4 mmol) NaBH 4 and the solution is slowly dissolved after 1 h at this temperature
3 h auf RT erwärmt. Nach Abdestillation des Losungsmittels bei RT wird der Rückstand mit Essigester und Wasser aufgenommen und die organische Phase wurde mit ges. Warmed to RT for 3 h. After distilling off the solvent at RT, the residue is taken up in ethyl acetate and water and the organic phase was washed with sat.
Ammoniumchloridlsg. und Magnesiumsulfat getrocknet (Rohausbeute 9,37 g, 93 %). Ammonium chloride solution and dried magnesium sulfate (crude yield 9.37 g, 93%).
Diastereomerenzusammensetzung nach 13C-NMR und HPLC : Diastereomer composition according to 13 C-NMR and HPLC:
7 : 6,1 : 1 : 1. Der Rückstand dieser Losung wurde durch "Flash-"Chromatographie" an 700 g Kieselgel (Essigester/Cyclohexan 4 %-10 % ) in die 4 Diastereomeren aufgetrennt-. An reinen Diastereomeren wurden als farblose Öle erhalten (in der Reihenfolge der Eluation): 7: 6.1: 1: 1. The residue of this solution was separated into the 4 diastereomers by "flash" chromatography "on 700 g of silica gel (ethyl acetate / cyclohexane 4% -10%). Colorless oils were obtained on pure diastereomers received (in the order of elution):
GC/MS (CI, Isobutan): m/z = 384 (90 %, M++H) , GC / MS (CI, isobutane): m / z = 384 (90%, M + + H),
266 (100 %, C5H10NBn2 +)266 (100%, C 5 H 10 NBn 2 + )
(für alls Isomeren identisch) (identical for all isomers)
IR (Film, cm-1): 3350 (s, br, O-H) IR (film, cm -1 ): 3350 (s, br, OH)
3050 (w, C-H aromat.)  3050 (w, C-H aromat.)
2950 (s, C-H aliph.)  2950 (s, C-H aliph.)
1005 (w, C=C aromat.)  1005 (w, C = C aromat.)
1480 (s), 1080 (s), 780 (s), 705 (s) (für alle Isomeren gleich) Beispiel 41a 1480 (s), 1080 (s), 780 (s), 705 (s) (same for all isomers) Example 41a
1) Fraktion A (Beispiel 41a): 3,2 g 1) Fraction A (Example 41a): 3.2 g
Rf = 0,56 (29 % EE in Cyclohexan 5 : 2) 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): S = 0,88, 0,89 (2×d, J=7Hzj R f = 0.56 (29% EE in cyclohexane 5: 2) 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): S = 0.88, 0.89 (2 × d, J = 7Hzj
2×3H, COHCH( CH3)2), 2 × 3H, COHCH (CH 3 ) 2 ),
0,96, (d, J=7Hz, 6H,  0.96, (d, J = 7Hz, 6H,
CH2CH(CH3)2), CH 2 CH (CH 3 ) 2 ),
1,16 (m; 1H, CH2), 1.16 (m; 1H, CH 2),
1,20 (m; 1H, CH2), 1.20 (m; 1H, CH 2 ),
1,60 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,74, (m; 1H, CH(CH3)2), 2,48 (ddd, J=5Hz, J=7Hz, J=9Hz; 1H, HCN), 1.60 (m, 1H, CH (CH 3 ) 2 ), 1.74, (m; 1H, CH (CH 3 ) 2 ), 2.48 (ddd, J = 5Hz, J = 7Hz, J = 9Hz ; 1H, HCN),
3,62 (m, 2H, 2x HCOH) , 3.62 (m, 2H, 2x HCOH),
3,42 (d, J=13Hz; 2H, CH2-3.42 (d, J = 13Hz; 2H, CH 2 -
Ar), Ar),
3,85 (d, J=13Hz; 2H, CH2-3.85 (d, J = 13Hz; 2H, CH 2 -
Ar), Ar),
3,90, 4,9 (2×5, br; 2x 1H, 3.90, 4.9 (2 × 5, br; 2x 1H,
OH oder NH), OH or NH),
7,22-7,33 (m; 10H, H-Ar)  7.22-7.33 (m; 10H, H-Ar)
C13-NMR (500 MHz, CDCl3): δ= 17,6, 18,4, 22,9, 23,4 C 13 -NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ = 17.6, 18.4, 22.9, 23.4
(CH(CH3)2), (CH (CH 3 ) 2 ),
26,7 (CH2CH(CH3)2), 33,8 (CHCH(CH3)2), 26.7 (CH 2 CH (CH 3 ) 2 ), 33.8 (CHCH (CH 3 ) 2 ),
35,5, 36,9 (CH2), 53,6 (NCH 2), 61,5 (HCN), 72,8, 76,9 35.5, 36.9 (CH 2 ), 53.6 (NCH 2 ), 61.5 (HCN), 72.8, 76.9
(HCOH),  (HCOH),
127,3, 128,5, 129,0, 139,0 127.3, 128.5, 129.0, 139.0
(C-aromat.) (C-aromat.)
Beispiel 41b Example 41b
2) Fraktion B (1b): 4,0 g 2) Fraction B (1b): 4.0 g
Rf = 0,38 (29 % EE in Cyclohexan 5 : 2) 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 0,84, 0,89 (2×d, J=7Hz; R f = 0.38 (29% EA in cyclohexane 5: 2) 1 H-NMR (500 MHz, CDCI 3 ): δ = 0.84, 0.89 (2 × d, J = 7Hz;
2×3H, COHCH(CH3)2), 2 × 3H, COHCH (CH 3 ) 2 ),
0,96, (d, J=7Hz, 6H,  0.96, (d, J = 7Hz, 6H,
CH2CH(CH3)2), CH 2 CH (CH 3 ) 2 ),
1,15 (dt,Jd=14Hz, Jt=6Hz; 1H, CH2), 1.15 (dt, J d = 14Hz, J t = 6Hz; 1H, CH 2 ),
1,33 (ddd, J=2Hz, 7,5Hz, 14Hz; 1H, CH2), 1.33 (ddd, J = 2Hz, 7.5Hz, 14Hz; 1H, CH 2 ),
1,58-1,67 (m; 3H, CH(CH3)2 und CH2), 1.58-1.67 (m; 3H, CH (CH 3 ) 2 and CH 2 ),
1,74 (octett, J=7Hz; 1H, CH(CH3)2), 1.74 (octet, J = 7Hz; 1H, CH (CH 3 ) 2 ),
2,63 (dt, Jd=9Hz, Jt=6Hz; 1H, HCN), 2.63 (dt, J d = 9Hz, J t = 6Hz; 1H, HCN),
2,87 (s, br; 1H, OH oder NH),  2.87 (s, br; 1H, OH or NH),
3,45 (mj 1H, HCOH),  3.45 (mj 1H, HCOH),
3,72 (dt, Jd=3Hz, Jt=7Hz; 1H, HCOH), 3.72 (dt, J d = 3Hz, J t = 7Hz; 1H, HCOH),
3,45 (m; 2H, CH2Ar), 3,88 (d, J=14Hz; 2H, 3.45 (m; 2H, CH 2 Ar), 3.88 (d, J = 14Hz; 2H,
CH2Ar), CH 2 Ar),
4,85 (s, br; 1H, OH oder 4.85 (s, br; 1H, OH or
NH), NH),
7,20-7,35 (m; 10H, H- 7.20-7.35 (m; 10H, H-
Aromat.) Aromat.)
C13-NMR (500MHz, CDCl3): δ = 18,0, 18,6, 23,1, 23,2 C 13 -NMR (500MHz, CDCl 3 ): δ = 18.0, 18.6, 23.1, 23.2
(CH(CH3)2), (CH (CH 3 ) 2 ),
26,6 (CH2CH(CH3)2), 23,6 (CHCH(CH3)2), 26.6 (CH 2 CH (CH 3 ) 2 ), 23.6 (CHCH (CH 3 ) 2 ),
35,9, 36,3 (CH2), 54,035.9, 36.3 (CH 2 ), 54.0
(NCH2Ph), (NCH 2 Ph),
60,4 (HCN), 68,9, 73,4 (HCOH),  60.4 (HCN), 68.9, 73.4 (HCOH),
139,0, 129,0, 128,5, 127,3 (C-aromat.)  139.0, 129.0, 128.5, 127.3 (C-aromat.)
Beispiel 42a Example 42a
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
(6S,5S)-6-Amino-3,5-dihydroxy-2,8-dimethyl-nonan (6S, 5S) -6-amino-3,5-dihydroxy-2,8-dimethyl-nonane
Eine Suspension aus 0,97 g (2,5 mmol) (5S,6S)-6-N,N-Dibenzylamino-3,5-dihydroxy-2,8-dimethyl-nonan (Fraktion A, Beispiel 41a), 200 mg Pd(OH)2 (20 % , 0 , 28 mmol ) und 15 ml Methano l werden 24 h bei 3 atm H2 in einer Schüttel-birne hydriert. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Zur Entfernung von Paladium-Resten wird über Kieselgel filtriert (Essigester/Methanol 9:1). Es verbleiben 410 mg (80 % ) (GC 97 %) farblose Kristalle. A suspension of 0.97 g (2.5 mmol) (5S, 6S) -6-N, N-dibenzylamino-3,5-dihydroxy-2,8-dimethyl-nonane (fraction A, example 41a), 200 mg Pd (OH) 2 (20%, 0, 28 mmol) and 15 ml of methanol are hydrogenated for 24 h at 3 atm H 2 in a shaking bulb. The reaction mixture is over Filtered Celite and freed from the solvent. To remove residual palladium, filter through silica gel (ethyl acetate / methanol 9: 1). 410 mg (80%) (GC 97%) colorless crystals remain.
Schmp.: ca. 20°C Mp: approx. 20 ° C
Rf = 0,30 (CHCl3/MeOH/conc. NH3 90 : 10 : 1) R f = 0.30 (CHCl 3 / MeOH / conc. NH 3 90: 10: 1)
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 0,91 (d, J=7Hz; 12H, 1 H-NMR (500 MHz, CDCI 3 ): δ = 0.91 (d, J = 7Hz; 12H,
CH(CH3)2) CH (CH 3 ) 2 )
1,30 (m; 2H, CH2), 1.30 (m; 2H, CH 2 ),
1,45 (m; 1H, CH2), 1.45 (m; 1H, CH 2),
1,60-1,80 (m; 3H, 2x  1.60-1.80 (m; 3H, 2x
CH(CH3)2 und 1x CH2), CH (CH 3 ) 2 and 1x CH 2 ),
2,72 (m; 1H, HCNH2), 2.72 (m; 1H, HCNH 2 ),
3,56 (m; 1H, HCOH),  3.56 (m; 1H, HCOH),
3,67 (dd, J=3Hz, J=7Hz; 1H, CHOH)  3.67 (dd, J = 3Hz, J = 7Hz; 1H, CHOH)
C13-NMR (500 MHz, CDCI3): δ= 17,5, 18,5, 21,7, 23,6 C 13 -NMR (500 MHz, CDCI 3 ): δ = 17.5, 18.5, 21.7, 23.6
(CH(CH3)2), (CH (CH 3 ) 2 ),
24,8, 34,1 (CH(CH3)2), 37,2, 43,2 (CH2), 54,1 (HC- NH2), 74,7 (HCOH), 76,5 (HCOH), 24.8, 34.1 (CH (CH 3 ) 2 ), 37.2, 43.2 (CH 2 ), 54.1 (HC-NH 2 ), 74.7 (HCOH), 76.5 (HCOH ),
GC/MS (CI, Isobutan): m/z = 204 (100 %, M++H), GC / MS (CI, isobutane): m / z = 204 (100%, M + + H),
186 (10 %, M++H-H2O), IR (KBr , cm- 1 ) : 3600 ( s , OH , NH ) , 186 (10%, M + + HH 2 O), IR (KBr, cm - 1 ): 3600 (s, OH, NH),
2950 (s, C-H aliph.),  2950 (s, C-H aliph.),
1600 (m, N-H2), 1600 (m, NH 2 ),
1460 (m, C-O),  1460 (m, C-O),
1080 (m)  1080 (m)
Beispiel 42b Example 42b
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001
epi-(6S,5S)-6-Amino-3,5-dihydroxy-2,8-dimethyl-nonan epi- (6S, 5S) -6-amino-3,5-dihydroxy-2,8-dimethyl-nonane
Reaktion wie 42a, jedoch mit 1,2 g (3,1 mmol) Reaction as 42a, but with 1.2 g (3.1 mmol)
(Fraktion B), Beispiel 41b, als Edukt. (Fraction B), Example 41b, as starting material.
Ausbeute: 513 mg (80 %) (GC: 96 %) Yield: 513 mg (80%) (GC: 96%)
Schmelzpunkt: 88°C Melting point: 88 ° C
Rf = 0,38 (CHCl3/MeOH/conc. NH3 90 10 1) R f = 0.38 (CHCl 3 / MeOH / conc. NH 3 90 10 1)
1 H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0,91 (d, J=7Hz; 4H, 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ = 0.91 (d, J = 7Hz; 4H,
CH2CH(CH3)2), CH 2 CH (CH 3 ) 2 ),
0,95 (d, J=7Hz; 4H,  0.95 (d, J = 7Hz; 4H,
HCOHCH(CH3)2), HCOHCH (CH 3 ) 2 ),
1,18 (ddd, J=3,5Hz, J=10Hz, 1.18 (ddd, J = 3.5Hz, J = 10Hz,
J=14Hz; 1H, CH2), J = 14Hz; 1H, CH 2 ),
1,28 (ddd, J=4,5Hz, J=10Hz, 1.28 (ddd, J = 4.5Hz, J = 10Hz,
J=14Hz; 1H, CH2), J = 14Hz; 1H, CH 2 ),
1,59 (ddd, J=2,5Hz, J=8Hz, 1.59 (ddd, J = 2.5Hz, J = 8Hz,
J=14Hz; 1H, CH2), J = 14Hz; 1H, CH 2 ),
1,68 (ddd, J=4Hz, J=10Hz, J=14Hz; 1H, CH2), 1.68 (ddd, J = 4Hz, J = 10Hz, J = 14Hz; 1H, CH 2 ),
1,65-1,80 (m; 2H 2×CH  1.65-1.80 (m; 2H 2 x CH
(CH3)2), (CH 3 ) 2 ),
2,73 (ddd, J=3,5Hz,  2.73 (ddd, J = 3.5Hz,
J=6,5Hz, J=10Hz, HCNH2), 3,52 (dt, Jd=5Hz, Jt=6,5Hz; 1H, HCOH) J = 6.5Hz, J = 10Hz, HCNH 2 ), 3.52 (dt, J d = 5Hz, J t = 6.5Hz; 1H, HCOH)
3,78 (ddd, J=2Hz, J=6Hz, J=9Hz; 1H, HCOH)  3.78 (ddd, J = 2Hz, J = 6Hz, J = 9Hz; 1H, HCOH)
C13-NMR (500 MHz, CDCl3): δ= 18,0, 18,6, 21,6, 23,8 C 13 -NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ = 18.0, 18.6, 21.6, 23.8
(CH(CH3)2), (CH (CH 3 ) 2 ),
24,8, 33,9, (CH(CH3)2), 36,7, 43,2 (CH2), 24.8, 33.9, (CH (CH 3 ) 2 ), 36.7, 43.2 (CH 2 ),
53.4 (HCNH2), 72,0 (HCOH),53.4 (HCNH 2 ), 72.0 (HCOH),
73.5 (HCOH) 73.5 (HCOH)
Das IR und das GC/MS Spektrum sind identisch mit denen des Epimeren 42a. The IR and GC / MS spectrum are identical to those of the epimer 42a.
Beispiel 43 Example 43
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0001
(S)-2-N,N-Dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptan-3,5-dion (S) -2-N, N-dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptane-3,5-dione
10 g (29,0 mmol) (S)-6-N,N-Dibenzylamino-3-phenyl-propionsaure (analog EP 0 387 607 bzw. analog Beispiel 40) in 50 ml Tetrahydrofuran werden mit 4,98 g (30,7 mmol) Carbonyldiimidazol 2 h bei 40°C gerührt. In einem zwei ten Kolben werden zu 6,73 g (66,7 mmol) Diisopropylamin in 30 ml THF bei -20°C 26,4 ml (2,3 M Lsg. in Hexan; 60,9 mmol) BuLi gegeben und 20 min gerührt. Anschließend wird bei -78°C 4,98 g (58 mmol) Methyl isopropylketon gegeben und 1 h gerührt. Bei -60°C wird der Inhalt des zweiten Kolbens in den ersten übergedrückt. Nach 1 h wird langsam auf IRT erwärmt und es wird noch 1 h gerührt. Nach NH4Cl-Quench und Aufarbeitung mit Essigester, NaCl und MgSO4 wird der Rückstand durch fraktionierte Kieselgel-Filtration (Essigester/Cyclohexan 10 g (29.0 mmol) (S) -6-N, N-dibenzylamino-3-phenyl-propionic acid (analogous to EP 0 387 607 or analogous to Example 40) in 50 ml of tetrahydrofuran are mixed with 4.98 g (30, 7 mmol) carbonyldiimidazole stirred at 40 ° C for 2 h. In a two The flask is added to 6.73 g (66.7 mmol) diisopropylamine in 30 ml THF at -20 ° C, 26.4 ml (2.3 M solution in hexane; 60.9 mmol) BuLi and stirred for 20 min. 4.98 g (58 mmol) of methyl isopropyl ketone are then added at -78 ° C. and the mixture is stirred for 1 h. At -60 ° C the contents of the second flask are pressed into the first. After 1 h the mixture is slowly warmed to IRT and stirring is continued for 1 h. After NH 4 Cl quench and working up with ethyl acetate, NaCl and MgSO 4 , the residue is separated by fractional silica gel filtration (ethyl acetate / cyclohexane
1 %-4 % ) gereinigt. 1% -4%) cleaned.
6,7 g (56 %) farbloses Öl 6.7 g (56%) colorless oil
Rf: 0,30 (2 % EE in Cyclohexan) R f : 0.30 (2% EA in cyclohexane)
GC/MS/CI (Isobutan) m/Zz: 414 (90 %, MH+) GC / MS / CI (isobutane) m / Zz: 414 (90%, MH + )
300 (80 %, Bn2NCHBn+) 300 (80%, Bn 2 NCHBn + )
91 (100 %, Bn+) 91 (100%, Bn + )
1H-NMRR (CDCl3, 200 MHz) 1,10, 1,15 (2×D, J=7Hz; 2×3H, 1 H NMRR (CDCl 3 , 200 MHz) 1.10, 1.15 (2 × D, J = 7Hz; 2 × 3H,
CH(CH3)2), CH (CH 3 ) 2 ),
2,44 (sept. J=7Hz; 1H,  2.44 (sept. J = 7Hz; 1H,
CH(CH3)2), CH (CH 3 ) 2 ),
3,10 (m; 2H, CHCH2Ar), 3.10 (m; 2H, CHCH 2 Ar),
3,50 (m; 1H, NCH),  3.50 (m; 1H, NCH),
3,58 (d, J=18Hz; 2H, NCH2Ar ) ,3.58 (d, J = 18Hz; 2H, NCH 2 Ar),
3,88 (d, J=18Hz; 2H, NCH2Ar ) ,3.88 (d, J = 18Hz; 2H, NCH 2 Ar),
4,38 (s; 1H, HOC=CH), 4.38 (s; 1H, HOC = CH),
7,04-7,30 (m; 15H) Beispiel 44a und 44b 7.04-7.30 (m; 15H) Examples 44a and 44b
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0001
(2S,3S,5RS)-2-N,N-Dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptan-3,5-diol (2S, 3S, 5RS) -2-N, N-dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptane-3,5-diol
Zu 4,85 g (11,7 mol) (S)-2-N,N-Dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptan-3,5-dion (Beispiel 43) in 55 ml Methanol werden bei -30°C 1,33 g NaBH4 gegeben und die Lösung wird nach 1 h bei dieser Temperatur langsam in 3 h auf RT erwärmt. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wird mit Essigester und Wasser aufgenommen und die org. Phase mit conc. NACl und MgSO4 getrocknet. 4.85 g (11.7 mol) of (S) -2-N, N-dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptane-3,5-dione (Example 43) in 55 ml of methanol are added at -30 ° C 1.33 g of NaBH 4 and the solution is slowly heated to RT after 3 h at this temperature in 3 h. After distilling off the solvent is taken up with ethyl acetate and water and the org. Phase with conc. NACl and MgSO 4 dried.
Rohausbeute 4,9 g Crude yield 4.9 g
Rf = A: 0,20 R f = A: 0.20
B: 0,34 (17 % EE in Cyclohexan (5:1))  B: 0.34 (17% EA in cyclohexane (5: 1))
GC/MS/CI (Isobutan) m/z = 418 (80 %, MH+ ) GC / MS / CI (isobutane) m / z = 418 (80%, MH + )
300 (80 %, Bn2NCHBn+) 300 (80%, Bn 2 NCHBn + )
91 (100 %, Bn+) 91 (100%, Bn + )
Beiεpiel 44a polares Diastereomer, durch Chromatographie gereinigt, 1H (CDCl3, 500MHz) Example 44a polar diastereomer, purified by chromatography, 1 H (CDCl 3 , 500MHz)
0,70 (d, J=7Hz; 3H, CH(CH3)2) 0.70 (d, J = 7Hz; 3H, CH (CH 3 ) 2 )
0,73 (d, J=6,2Hz; 3H, CH(CH3)2) 0.73 (d, J = 6.2Hz; 3H, CH (CH 3 ) 2 )
1,15 (ddd, J=2,OHz, J=7,4 Hz, J=14,5Hz; 1H, CH(CH2)1.15 (ddd, J = 2, OHz, J = 7.4 Hz, J = 14.5Hz; 1H, CH (CH 2 )
1 , 43 ( seat , J=6 , 5Hz ; 1H, CH( CH3 ) 2 ) 1, 43 (seat, J = 6.5Hz; 1H, CH (CH 3 ) 2 )
1,52 (ddd, J=3,5Hz, J=9,5Hz, J=14,5Hz; 1H, CHCH2CH)1.52 (ddd, J = 3.5Hz, J = 9.5Hz, J = 14.5Hz; 1H, CHCH 2 CH)
2,63 (dd, J=6,5, J=19,5, 1H, Ar-CH2) 2.63 (dd, J = 6.5, J = 19.5, 1H, Ar-CH 2 )
2,99 (m; 1H, NCH)  2.99 (m; 1H, NCH)
3,12 (dd, J=6,5Hz, J=19,5Hz; 1H, Ar-CH2) 3.12 (dd, J = 6.5Hz, J = 19.5Hz; 1H, Ar-CH 2 )
3,31 (ddd, J=2Hz, J=6Hz, J=9Hz; 1H, HCOH)  3.31 (ddd, J = 2Hz, J = 6Hz, J = 9Hz; 1H, HCOH)
3,40 (d, J=13Hz; 2H NCH2Ar) 3.40 (d, J = 13Hz; 2H NCH 2 Ar)
3,91 (m; 3H, NCH2, Ar+CHOH) 3.91 (m; 3H, NCH 2 , Ar + CHOH)
4,8 (s, br; 1H, OH)  4.8 (s, br; 1H, OH)
7,15 - 7,35 (m; 15H, H-Ar) Beispiel 44b unpolar 1H, CDCl3, 500MHZ 7.15 - 7.35 (m; 15H, H-Ar) Example 44b non-polar 1 H, CDCl 3 , 500MHZ
0,71 + 0,77 (2×d, J=7,0Hz; 3H, CH(CH3)2) 0.71 + 0.77 (2 × d, J = 7.0Hz; 3H, CH (CH 3 ) 2 )
0,97 (dt, Jd=14,5Hz, Jt=10Hz; 1H, CHCH2CH) 0.97 (dt, J d = 14.5Hz, J t = 10Hz; 1H, CHCH 2 CH)
1,33 (dt, Jd=14,5Hz, Jt=2Hz) 1.33 (dt, J d = 14.5Hz, J t = 2Hz)
1,70 (m; 1H, CH(CH3)2) 1.70 (m; 1H, CH (CH 3 ) 2 )
2,66 (dd, J=14,5Hz, J=7Hz; 1H, HCH2Ar ) 2.66 (dd, J = 14.5Hz, J = 7Hz; 1H, HCH 2 Ar)
2,85 (dt, Jd=6,5Hz, Jt=8Hz; 1H, NCH) 2.85 (dt, J d = 6.5Hz, J t = 8Hz; 1H, NCH)
3,14 (dd, J=5,5Hz, J=14,5Hz; 1H, HCCH2Ar ) 3.14 (dd, J = 5.5Hz, J = 14.5Hz; 1H, HCCH 2 Ar)
3,40 (d, J=19Hz; 2H, N-CH2Ar) 3,60 (m; 1H, CHOH) 3.40 (d, J = 19Hz; 2H, N-CH 2 Ar) 3.60 (m; 1H, CHOH)
3,74 (m; 1H, CHOH)  3.74 (m; 1H, CHOH)
3,93 (d, J=14Hz; 2H, NCH2Ar ) 3.93 (d, J = 14Hz; 2H, NCH 2 Ar)
Beispiel 45 Example 45
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Figure imgf000098_0001
(2S),(3S),(5S)-2-Amino-6-methyl-1-phenyl-heptan-3,5-diol (2S), (3S), (5S) -2-amino-6-methyl-1-phenyl-heptane-3,5-diol
Eine Suspension aus 1,0 g (2,4 mmol) (2S), (3S), (5S)-2-N,N-Dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptan-3,5-diol (Beispiel 44a, b), 200 mg Pd(OH)2 und 15 ml Methanol wurde 24 h bei RT 9 bar in einer Schüttel-Birne hydriert. Die Reaktionslösung wird über Celite filtriert, eingeengt und in HV getrocknet. Es verbleiben 0,52 g (91 %) eines farblosen Öls. A suspension of 1.0 g (2.4 mmol) of (2S), (3S), (5S) -2-N, N-dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptane-3,5-diol (example 44a, b), 200 mg Pd (OH) 2 and 15 ml methanol were hydrogenated for 24 h at RT 9 bar in a shaking bulb. The reaction solution is filtered through Celite, concentrated and dried in HV. There remain 0.52 g (91%) of a colorless oil.
GC/MS/CI: m/z: 237 (80 %, MH+) GC / MS / CI: m / z: 237 (80%, MH + )
Rf 0,22 bzw, 0,36 (CHCl3/MeOH/conc. NH3 : 90:10:1) R f 0.22 or 0.36 (CHCl 3 / MeOH / conc. NH 3 : 90: 10: 1)
Beispiel 46 Example 46
Figure imgf000098_0002
(2S),(3S),(5RS)-1-Cyclohexyl-2-N,N-dibenzylamino-6-methyl-heptan-3,5-diol
Figure imgf000098_0002
(2S), (3S), (5RS) -1-cyclohexyl-2-N, N-dibenzylamino-6-methyl-heptane-3,5-diol
1,58 g. (3,73 mmol) (2S),(3S),(5RS)-2-N,N-Dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptan-3,5-diol in einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 0,85 ml Eisessig wurden mit 500 mg äRh auf Aluminiumoxid (5 %) 6h bei RT mit 100 atm Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Essigester aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonat losung und ges. NaCl gewasehen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Es verbleiben 0,85 g (92 % ) eines farblosen Öls. 1.58 g. (3.73 mmol) (2S), (3S), (5RS) -2-N, N-dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptane-3,5-diol in a mixture of 30 ml of methanol and 0 , 85 ml of glacial acetic acid were hydrogenated with 500 mg of rh on aluminum oxide (5%) for 6 h at RT with 100 atm of hydrogen. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was freed from the solvent. The residue was taken up in ethyl acetate and solution with sodium bicarbonate and sat. Washed NaCl and dried with magnesium sulfate. There remain 0.85 g (92%) of a colorless oil.
Rf 0,22 bzw. 0,32 (CHCl3/MeOH/conc. NH3: 90:10:1) R f 0.22 or 0.32 (CHCl 3 / MeOH / conc. NH 3 : 90: 10: 1)
GC/MS/CI (Isobutan) m/z = 244 (80 %, MH+ ) GC / MS / CI (isobutane) m / z = 244 (80%, MH + )
91 (100 %, Bn+) 91 (100%, Bn + )
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001

Claims

Patentansprüche Claims
1. Peptide der allgemeinen Formel (I) 1. Peptides of the general formula (I)
Figure imgf000102_0001
in welcher
Figure imgf000102_0001
in which
A, B, D und E gleich oder verschieden sind undA, B, D and E are the same or different and
- für eine Bindung stehen oder - stand for a bond or
- für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen  - stand for a natural or unnatural amino acid
R1 - für Wasserstoff steht oder R 1 - represents hydrogen or
- für eine typische Aminoschutzgruppe steht - stands for a typical amino protecting group
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann- represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn can be substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms
- für einen Rest der Formel
Figure imgf000103_0001
a,a',b,d und e gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, g die Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet, i die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, - for a remainder of the formula
Figure imgf000103_0001
a, a ', b, d and e are the same or different and represent the number 0, 1 or 2, h represents the number 0, 1 or 2, g represents the number 1, 2, 3, 4, 5 or 6, i is the number 0, 1, 2, 3 or 4, c and f are identical or different and are a number 0, 1, 2 or 3,
R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Chinolyl, Indolyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid bedeuten, R5, R11 und R18 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch R 4 and R 4 are identical or different and are quinolyl, indolyl, phenyl, naphthyl, pyridyl or pyridyl N-oxide, R 5 , R 11 and R 18 are identical or different and are aryl having 6 to 10 carbon atoms, that is if necessary by
Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,  Halogen or substituted by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms,
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R 6 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
R7 Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO2-Gruppe R 7 is halogen or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms m represents the -NH group, an oxygen atom, a sulfur atom or the SO 2 group
bedeutet,  means
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und R 8 and R 9 are the same or different and
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R10 den Rest der Formel (CH3)3C-CO-CH2- oder (CH3)3-C-CHOH-CH2- bedeutet, Is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, R 10 is the radical of the formula (CH 3 ) 3 C-CO-CH 2 - or (CH 3 ) 3 -C-CHOH-CH 2 -,
R12 über N-gebundenes Morpholin oder R 12 via N-linked morpholine or
Piperidinyl bedeutet,  Piperidinyl means
R13 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen R 13 aryl having 6 to 10 carbon atoms
bedeutet, das gegebenenfalls durch  means, if necessary, by
Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder  Halogen or substituted by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or
- einen Rest der Formel R19-S(O)1- oder - A radical of the formula R 19 -S (O) 1 - or
R20-CO- bedeutet, worin R 20 means -CO-, wherein
R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist 1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder denR 19 is morpholino or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms. 1 is a number 0, 1 or 2 R 20 morpholino, pyrrolidinyl or den
Rest bedeutet oder eine
Figure imgf000106_0001
Rest means or one
Figure imgf000106_0001
Gruppe der Formel -NR21R22 bedeutet, worin Group of the formula -NR 21 R 22 means, wherein
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch R 21 and R 22 are the same or different and means hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which may be repeated several times
Hydroxy, Phenoxy, einen 5-oder 6- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (C1-C6)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel
Figure imgf000106_0002
Hydroxy, phenoxy, a 5 or 6-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, 0 or S, alkoxy with up to 6 carbon atoms, (C 1 -C 6 ) dialkylamino, quaternary ammonium salts or through a rest of the formula
Figure imgf000106_0002
substituiert ist oder  is substituted or
R21 oder R22 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R21 und R22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bilden R 21 or R 22 are cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or R 21 and R 22 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O or S.
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die R 14 and R 15 are the same or different and denote hydrogen or an amino protecting group, R 16 straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms or the
Gruppe -NR21'R22' bedeutet, worin Group -NR 21 ' R 22' means wherein
R21 ' und R22' die oben angegebene R 21 ' and R 22' the above
Bedeutung von R21 und R22 haben und mit dieser gleich oder verschieden ist, Have the meaning of R 21 and R 22 and is the same or different with them,
R17 Wasserstoff oder die Gruppe -NR23R24 R 17 is hydrogen or the group -NR 23 R 24
bedeutet, worin  means what
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R 23 and R 24 are identical or different and denote hydrogen, an amino protecting group or acyl with up to 6 carbon atoms,
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom L and L 'are the same or different and are oxygen or sulfur
bedeuten, W einen Rest der Formel R25-SO2, mean, W is a radical of the formula R 25 -SO 2 ,
R22R21N-SO2 oder R22R21N-CO bedeutet, worin R 22 R 21 denotes N-SO 2 or R 22 R 21 N-CO, wherein
R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Rest der Formel R 25 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms or a radical of the formula
Figure imgf000108_0001
mit r = 0, 1 oder 2 bedeutet, und worin R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben,
Figure imgf000108_0001
with r = 0, 1 or 2, and in which R 21 and R 22 have the meaning given above,
R2 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden:
Figure imgf000109_0001
oder
Figure imgf000109_0002
oder
Figure imgf000109_0003
oder
Figure imgf000109_0004
oder
Figure imgf000109_0005
oder R 2 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or in the event that A and B simultaneously represent a bond, R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form the following rings:
Figure imgf000109_0001
or
Figure imgf000109_0002
or
Figure imgf000109_0003
or
Figure imgf000109_0004
or
Figure imgf000109_0005
or
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0001
oder  or
Figure imgf000110_0002
n - für die Zahl 1 oder 2 steht, R3 _ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder,
Figure imgf000110_0002
n - represents the number 1 or 2, R 3 _ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or,
für Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist, represents cycloalkyl or phenyl which is optionally substituted by nitro,
X - zusammenmit der GrippeX - along with the flu
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0001
für ein in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angiotensinogen steht,  represents a mimic of the Leu-Val cleavage site in angiotensinogen, which is common in renin inhibitor chemistry
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder Y - depending on the meaning of the substituent X, is either absent or
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,  represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, benzyl or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder  - stands for an amino protecting group or
- für einen Rest der Formel -COR26, -NHR27, - for a radical of the formula -COR 26 , -NHR 27 ,
-NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -OR31 steht, worin R26 für Wasserstoff, geradkettiges oder -NR 28 R 29 , S (O) k (NH) r R 30 or -OR 31 , where R 26 is hydrogen, straight-chain or
verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy- (C1-C6)-alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder is branched alkyl, alkoxy or alkoxy (C 1 -C 6 ) alkenyl each having up to 20 carbon atoms, which are optionally substituted by pyridyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn is by straight-chain or branched alkyl or alkoxy with up to 10 carbon atoms can be substituted, or
R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin R 26 represents the group -NR 32 R 33 , wherein
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten R 32 and R 33 are the same or different and are hydrogen, straight chain or means branched alkyl having up to 8 carbon atoms, optionally by 5- to 7-membered saturated or unsaturated
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder 0 substituiert ist, oder  Heterocycle is substituted with up to 3 heteroatoms from the series N, S or 0, or
R32 oder R33 Cycloalkyl mit 3 bis 8 R 32 or R 33 cycloalkyl with 3 to 8
Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bilden oder Are carbon atoms, or R 32 and R 33 together with the nitrogen form a 5- to 7-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, S or O or
R26 Adamantyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalle durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R 26 denotes adamantyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the latter optionally being substituted by alkyl or alkoxy each having up to 10 carbon atoms,
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, durch einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S oder durch C1-C8-Dialkylamino, C1-C6-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel R 27 , R 28 and R 29 are the same or different and are hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms, which may be repeated several times by hydroxy, Protected hydroxy, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 8 carbon atoms, carboxy, sulfo, phenyl, by a 5- to 7-membered, optionally substituted heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, 0 or S or by C 1 -C 8 -dialkylamino, C 1 -C 6 -dihydroxydialkylamino or by a radical of the formula
-
Figure imgf000113_0001
substituiert sind, oder
Figure imgf000113_0002
-
Figure imgf000113_0001
are substituted, or
Figure imgf000113_0002
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist, k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R 28 and R 29 together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series O, S or N, which is optionally substituted by benzyl, k is the number 0, 1 or 2 means r means the number 0 or 1,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet, R30 einen über N gebundenen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet, R 30 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, benzyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by methyl, or in the event that r is the number 0, R 30 is a 5- bonded via N means up to 7-membered saturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O or S,
R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit j'eweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder einen R 31 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 20 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is substituted by alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms can be or one
Rest der Formel bedeutet,Remainder of the formula means
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0001
worin  wherein
R32 und R33 gleich oder verschieden s ind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten
Figure imgf000115_0001
R 32 and R 33 are identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, and their physiologically acceptable salts with the proviso that in the case that X represents the remainder, R 3 does not mean cyclohexyl
Figure imgf000115_0001
darf. may.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher Compounds of the general formula (I) according to Claim 1, in which
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und A, B, D and E are the same or different and
- für eine Bindung stehen oder  - stand for a bond or
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin  - for proline (pro), leucine (leu), isoleucine
(Ile), Phenylalanin (Phe), Glycin (Gly), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr), p-F- Phenylalanin, P-Cl-Phenylalanin, p-Nitrophenylalanin, 1- oder 2-Naphthalalanin (1-Nal, 2-Nal), 4-Methoxyphenylalanin oder Homophenylalanin  (Ile), phenylalanine (Phe), glycine (Gly), valine (Val), histidine (His), alanine (Ala), lysine (Lys), tryptophan (Trp), tyrosine (Tyr), pF-phenylalanine, P- Cl-phenylalanine, p-nitrophenylalanine, 1- or 2-naphthalalanine (1-Nal, 2-Nal), 4-methoxyphenylalanine or homophenylalanine
R1 - für Wasserstoff steht oder R 1 - represents hydrogen or
- für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl (EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Allyloxycarbonyl (Alloc), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl (= 3,3-Dimethylpropoxycarbonyl), N-Fluorenyloxyicarbonyl (F-Moc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Formyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.- Butylsulfonyl steht, - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, - for tert-butoxycarbonyl (Boc), ethoxycarbonyl (EtOC), methoxycarbonyl (Metoc), benzyloxycarbonyl (Z), allyloxycarbonyl (Alloc), isopropoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl (= 3,3-dimethylpropoxycarbonyl), N-fluorenyloxyicarbonyl (F-Moc) , Phenoxyacetyl, acetyl, formyl, pivaloyl, isovaleroyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, cinnamoyl, 3,3-dimethylpropionyl, toluylsulfonyl, phenylsulfonyl or tert.-butylsulfonyl, represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
- für einen Rest der Formel  - for a remainder of the formula
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0001
a und a' gleich oder verschieden sind und die  a and a 'are the same or different and the
Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, g die Zahl 1,  Number 0, 1 or 2, g is the number 1,
2, 3, 4 oder 5 2, 3, 4 or 5
bedeutet, h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,  means h means the number 0, 1 or 2, i means the number 0, 1 or 2,
R4 und R4' gleich oder. verschieden sind und Chinolyl, Indolyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten, R 4 and R 4 'are the same or. are different and are quinolyl, indolyl, phenyl, naphthyl, pyridyl or pyridyl-N-oxide,
R11 und R18 gleich oder verschieden sind und Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind R 11 and R 18 are identical or different and are phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms
R7 Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jewe i s bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO2-Gruppe bedeutet, R 7 is fluorine, chlorine or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, m represents the -NH group, an oxygen atom, a sulfur atom or the SO 2 group,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind undR 8 and R 9 are the same or different and
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R12 über N-gebundenes Morpholin oder R 12 via N-linked morpholine or
Piperidinyl bedeutet,  Piperidinyl means
R13 Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder R 13 denotes phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, which is optionally substituted by fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms or
- einen Rest der Formel R19-S(O)1- oder R20-CO-bedeutet - A radical of the formula R 19 -S (O) 1 - or R 20 -CO- means
worin  wherein
R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl substituiert ist, R 19 denotes morpholino or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl,
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel (CH3)2N-(CH2)2-NH-
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
1 represents a number 0, 1 or 2, R 20 morpholino, pyrrolidinyl or a radical of the formula (CH 3 ) 2 N- (CH 2 ) 2 -NH-
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
bedeutet,  means
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten, R 14 and R 15 are identical or different and denote hydrogen or one of the amino protective groups listed above,
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Gruppe -NR21 'R22' bedeutet, worin R 16 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or denotes a group -NR 21 ' R 22' , in which
R21 ' und R22' gleich oder verschieden R 21 ' and R 22' are the same or different
sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder  are and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, or
R21' und R22' gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morphol inring bilden R 21 ' and R 22' together with the nitrogen atom form a morphole ring
R17 die -NH2- oder -NH-CO-CH3-Gruppe R 17 is the -NH 2 - or -NH-CO-CH 3 group
bedeutet, L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten, means L and L 'are identical or different and denote an oxygen or a sulfur atom,
W einen Rest der Formel R25-SO2, W is a radical of the formula R 25 -SO 2 ,
R22R21N-SO2 oder R22R21N-CO bedeutet, worin R 22 R 21 denotes N-SO 2 or R 22 R 21 N-CO, wherein
R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, R 25 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch R 21 and R 22 are the same or different and is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be repeated several times
Hydroxy, Pyridyl, Morpholino,  Hydroxy, pyridyl, morpholino,
Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C1-C4)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel
Figure imgf000120_0001
Piperidinyl, alkoxy with up to 4 carbon atoms, (C 1 -C 4 ) dialkylamino, quaternary ammonium salts or by a radical of the formula
Figure imgf000120_0001
substituiert ist oder Cyclopropyl bedeuten, oder  is substituted or mean cyclopropyl, or
R21 und R22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholinosulfonoder Thiomorpholinsulfoxidring bilden, R2 - Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R 21 and R 22 together with the nitrogen atom form a morpholino, thiomorpholino, thiomorpholinosulfone or thiomorpholine sulfoxide ring, R 2 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or in the case where A and B are simultaneously a bond
R1 und R2 gemeinsam einen der in Anspruch 1 R 1 and R 2 together are one of the claims in claim 1
aufgeführten Ringe bilden, n - für die Zahl 1 oder 2 steht, form the listed rings, n - represents the number 1 or 2,
R3 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder R 3 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,  represents cyclohexyl or phenyl, which is optionally substituted by nitro,
X - zusammen mit der Gruppe
Figure imgf000121_0001
für ein X - together with the group
Figure imgf000121_0001
for a
in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angiotensitrogen steht,  the usual mimic of the Leu-Val cleavage site in angiotensitrogen in renin inhibitor chemistry,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder Y - depending on the meaning of the substituent X, is either absent or
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstof fatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht oder  - represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl or cyclopropyl or
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder - für einen Rest der Formel -COR26, -NHR27, -NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -OR31 steht, worin - stands for one of the amino protective groups listed above or - represents a radical of the formula -COR 26 , -NHR 27 , -NR 28 R 29 , S (O) k (NH) r R 30 or -OR 31 , in which
R26 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C1-C6)- alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder R 26 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy- (C 1 -C 6 ) - alkenyl each having up to 16 carbon atoms, which are optionally substituted by pyridyl or phenyl, which in turn by straight-chain or branched alkyl or alkoxy with bis can be substituted to 8 carbon atoms, or
R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholin, Thiomorpholinsulfon oder Thiomorphol insulfoxid substituiert ist, oder R32 oder R33 Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten oder R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder R 26 is the group -NR 32 R 33 , in which R 32 and R 33 are identical or different and is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholino, pyridyl, thiomorpholine, thiomorpholine sulfone or thiomorphol insulfoxide , or R 32 or R 33 mean cyclopropyl or phenyl or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom form a morpholine ring, or
R26 Adamantyl oder Phenyl bedeutet, wobei R 26 means adamantyl or phenyl, where
letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, the latter optionally by alkyl or Alkoxy is each substituted with up to 8 carbon atoms,
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenetoffatomen bedeuten, die gegebenenfalle mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid,R 27 , R 28 and R 29 are the same or different and are hydrogen, cyclopropyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, which may be repeated several times by hydroxy, protected hydroxy, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, Carboxy, sulfo, phenyl, pyridyl, pyridyl-N-oxide,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorphol ino, Thiomorphol insulfon- oder -sulfoxid oder C1-C6-Dialkylamino, C1-C8- Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel Pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholino, thiomorphol ino, thiomorphol insulfone or sulfoxide or C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 8 dihydroxydialkylamino or by a radical of the formula
-CH2-C6H5-CH2-NH2 oder
Figure imgf000123_0001
-CH 2 -C 6 H 5 -CH 2 -NH 2 or
Figure imgf000123_0001
substituiert sind, oder
Figure imgf000123_0002
are substituted, or
Figure imgf000123_0002
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinylring bilden, die gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind, die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet, R 28 and R 29 together with the nitrogen atom form a morpholine or piperidinyl ring which are optionally substituted by benzyl, which denotes the number 0, 1 or 2, which denotes the number 0 or 1, R 30 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, tolyl, benzyl or phenyl, or in the event that r denotes the number 0,
R30 einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet, R 30 represents a N-linked morpholine or pyrrolidinyl ring,
R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel -CO-NR32R33 bedeutet, worin R 31 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 16 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is substituted by alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms may be, or a radical of the formula -CO-NR 32 R 33 , wherein
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet und deren physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten
Figure imgf000124_0001
R 32 and R 33 are the same or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl and their physiologically acceptable salts with the proviso that in the case that X represents the rest, R 3 is not cyclohexyl mean
Figure imgf000124_0001
darf. may.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß 3. Compounds of the general formula (I) according to
Anspruch 1, in welcher  Claim 1, in which
A, B, D und E gleich oder verschieden eind undA, B, D and E the same or different and
- für eine Bindung stehen oder - stand for a bond or
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Valin (Val), Histidin (His), - for proline (Pro), leucine (Leu), isoleucine (Ile), phenylalanine (Phe), valine (Val), histidine (His),
Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tyrosin (Tyr), p- Fluorphenylalanin, 1-Naphthylalanin (1-Nal), (4- Methoxy)-phenylalanin oder Homophenylalanin stehen, Alanine (Ala), lysine (Lys), tyrosine (Tyr), p-fluorophenylalanine, 1-naphthylalanine (1-Nal), (4-methoxy) -phenylalanine or homophenylalanine,
R1 - für Wasserstoff steht oder R 1 - represents hydrogen or
- für tert.-Butoxycarbonyl (BOC), Ethoxycarbonyl (EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl (Alloc), Phenoxy- acetyl, Acetyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylpropionyl, Tosyl, tert.-Butylsulfonyl oder 3,3-Dimethylpropionyl steht,  - for tert-butoxycarbonyl (BOC), ethoxycarbonyl (EtOC), methoxycarbonyl (Metoc), benzyloxycarbonyl (Z), isopropoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl, allyloxycarbonyl (Alloc), phenoxyacetyl, acetyl, pivaloyl, isovaleroyl, phenylpropionyl, tosyl, tert. Butylsulfonyl or 3,3-dimethylpropionyl,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können  - represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy
- für einen Rest der Formel - for a remainder of the formula
n n
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0001
a, a' die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Chinolyl, Indolyl, Pyridyl, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten, a, a 'is the number 0, 1 or 2, g is the number 1, 2, 3, 4 or 5, h is the number 0, 1 or 2, i is the number 0, 1 or 2, R 4 and R 4 are the same or different and are quinolyl, indolyl, pyridyl, phenyl, naphthyl or pyridyl-N-oxide,
RH11 und R18 gleich oder verschieden sind und Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind, RH 11 and R 18 are identical or different and represent phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
R7 Fluor oder Chlor bedeutet m die NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom R 7 is fluorine or chlorine m denotes the NH group or an oxygen atom
bedeutet,  means
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und R 8 and R 9 are the same or different and
Wasserstoff oder Methyl bedeuten,  Is hydrogen or methyl,
R12 über N-gebundenes Morpholino oder R 12 via N-linked morpholino or
Piperidinyl bedeutet, R13 phenyl, 1-Naρhthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind oder einen Rest der Formel R19-S(O)1 oder R20-CO bedeutet, worin Piperidinyl means, R 13 means phenyl, 1-Naρhthyl or 2-naphthyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy or means a radical of the formula R 19 -S (O) 1 or R 20 -CO, wherein
R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder 1-Naphthyl substituiert ist 1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R 19 means morpholino or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or 1-naphthyl 1 represents a number 0, 1 or 2,
R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel (CH3)2N-(CH2)2-NH-
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
R 20 morpholino, pyrrolidinyl or a radical of the formula (CH 3 ) 2 N- (CH 2 ) 2 -NH-
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
bedeutet,  means
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen der oben aufgeführten Aminos chutzgruppen bedeuten , R 14 and R 15 are identical or different and are hydrogen or one of the amino protective groups listed above,
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen über N-gebundenen Morpholinring R 16 straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms or an N-linked morpholine ring
bedeutet,  means
R17 die NH2- oder die -NH-CO-CH3-Gruppe R 17 is the NH 2 or the -NH-CO-CH 3 group
bedeutet,  means
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom L and L 'are the same or different and are oxygen or sulfur
bedeuten,  mean,
W einen Rest der Formel R25-SO 2, W is a radical of the formula R 25 -SO 2 ,
R22R21N-SO2 R22R21N-CO bedeutet, worin R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oderR 22 R 21 NS O2 R 22 R 21 represents N-CO, wherein R 25 straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or
Benzyl bedeutet, Benzyl means
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zuR 21 and R 22 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to
6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch 6 carbon atoms means, if necessary, several times
Hydroxy, Pyridyl, Morpholino,  Hydroxy, pyridyl, morpholino,
Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C1-C4)-Dialkylamino, quarternären .Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel
Figure imgf000129_0001
Piperidinyl, alkoxy with up to 4 carbon atoms, (C 1 -C 4 ) dialkylamino, quaternary ammonium salts or by a radical of the formula
Figure imgf000129_0001
substituiert ist oder Cyclopropyl bedeuten, oder  is substituted or mean cyclopropyl, or
R2 und R22 gemeinsam mit dem R 2 and R 22 together with the
Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholinsulfon- oder Thiomorpholinsulfoxidring bilden,  Nitrogen atom form a morpholino, thiomorpholino, thiomorpholine sulfone or thiomorpholine sulfoxide ring,
R2 - für Wasβerstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R1 und R2 gemeinsam einen der in Anspruch 1 aufgeführten Ringe bilden, n - für die Zahl 1 oder 2 steht, R 2 - stands for hydrogen or for straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or in the event that A and B simultaneously represent a bond R 1 and R 2 together form one of the rings listed in claim 1, n - represents the number 1 or 2,
R3 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder R 3 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist, X - für den Rest der Formel  - stands for cyclohexyl or phenyl, which is optionally substituted by nitro, X - for the rest of the formula
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
worin
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
wherein
G Methyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,G methyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
Benzyl, - (CH2)2-C6H5, Benzyl, - (CH 2 ) 2 -C 6 H 5 ,
bedeutet,
Figure imgf000131_0003
means
Figure imgf000131_0003
M eine Gruppe der Formel M is a group of the formula
Figure imgf000131_0002
bedeutet,
Figure imgf000131_0002
means
M' Ethyl, Vinyl, iso-Propyl, 1 ,3-dithian-2- yl, 2-alkylthioethyl oder 2-dialkylaminoethyl bedeutet, Q Methyl, Isopropyl, Benzyl oder M 'is ethyl, vinyl, isopropyl, 1, 3-dithian-2-yl, 2-alkylthioethyl or 2-dialkylaminoethyl, Q is methyl, isopropyl, benzyl or
-(CH2)2-C6H5 bedeutet, - (CH 2 ) 2 -C 6 H 5 means
R Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet, R denotes hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl or benzyl,
T Methyl, Isopropyl oder Isobutyl T methyl, isopropyl or isobutyl
bedeutet,  means
U Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet, U denotes methyl, isopropyl, isobutyl or benzyl,
V den Rest der Formel V the rest of the formula
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0001
bedeutet,  means
T' und T" gleich oder verschieden sind und T 'and T "are the same or different and
Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeuten,  Represent hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl or benzyl,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder - für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,Y - depending on the meaning of the substituent X, is either absent or - for hydrogen, for straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
Benzyl oder Cyclopropyl steht, oder Is benzyl or cyclopropyl, or
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder  - stands for one of the amino protective groups listed above or
- für einen Rest der Formel -CO-R26, -NHR27, for a radical of the formula -CO-R 26 , -NHR 27 ,
-NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -OR31 steht, worin -NR 28 R 29 , S (O) k (NH) r R 30 or -OR 31 , wherein
R26 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-( C1 -C4 ) - alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, oder R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin R 26 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy- (C 1 -C 4 ) - alkenyl each having up to 10 carbon atoms, which are optionally substituted by pyridyl or phenyl, or R 26 is the group -NR 32 R 33 , in which
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorphol ino, Thiomorphol insulfon oder Thiomorphol insulfoxid substituiert ist, oder R 32 and R 33 are identical or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by morpholino, pyridyl, thiomorphol ino, thiomorphol insulphone or thiomorphol insulphoxide, or
R32 oder R33 Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten, oder R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder R 32 or R 33 mean cyclopropyl or phenyl, or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom form a morpholine ring, or
R26 Adamantyl oder Phenyl bedeutet, R27 R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorphol ino, Thiomorphol insulfon oder -sulfoxid, Pyridyl, Pyridin-N-oxid, Carboxy, Sulfo, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Amino oder durch einen Rest der Formel R 26 is adamantyl or phenyl, R 27 R 28 and R 29 are identical or different and are hydrogen, cyclopropyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted by hydroxy, phenyl, morpholino, piperidinyl, pyrrolidinyl, Thiomorphol ino, thiomorphol insulfone or sulfoxide, pyridyl, pyridine-N-oxide, carboxy, sulfo, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms, amino or by a radical of the formula
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0001
-(CH2)2-N(CH3)2, -(CH 2)2-N(C 2H5)2,
Figure imgf000134_0002
Figure imgf000134_0003
oder substituiert sind, oder- (CH 2 ) 2 -N (CH 3 ) 2 , - (CH 2 ) 2 -N (C 2 H 5 ) 2 ,
Figure imgf000134_0002
Figure imgf000134_0003
or are substituted, or
Figure imgf000134_0004
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinylring bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind, k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
Figure imgf000134_0004
R 28 and R 29 together with the nitrogen atom form a morpholine or piperidinyl ring which are optionally substituted by benzyl, k denotes the number 0, 1 or 2, r denotes the number 0 or 1,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Tolyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet, R 30 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl, tolyl or phenyl, or in the event that r denotes the number 0,
R30 einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet, R 30 represents a N-linked morpholine or pyrrolidinyl ring,
R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet oder einen Rest der Formel -CONR32R33 bedeutet, worin R 31 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 16 carbon atoms or benzyl or denotes a radical of the formula -CONR 32 R 33 , in which
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zuR 32 and R 33 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to
6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, und deren physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten
Figure imgf000136_0001
darf. 6 means carbon atoms or benzyl, and their physiologically acceptable salts with the proviso that when X is the radical R 3 is not cyclohexyl
Figure imgf000136_0001
may.
4. Verfahren zur Herstellung und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 4. Process for the preparation and compounds of the general formula (I)
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000136_0002
in welcher A, B, D und E gleich oder verschieden sind und in which A, B, D and E are the same or different and
- für eine Bindung stehen oder - stand for a bond or
- für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen  - stand for a natural or unnatural amino acid
R1 - für Wasserstoff steht oder R 1 - represents hydrogen or
- für eine typische Aminoschutzgruppe steht - stands for a typical amino protecting group
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen eteht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff- atomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann- For straight-chain or branched alkyl with up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl with 6 to 10 carbon atoms, which in turn can be substituted by halogen or with straight-chain or branched alkyl or alkoxy each with up to 6 carbon atoms
- für einen Rest der Formel
Figure imgf000137_0001
a,a',b,d und e gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, g die Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet, i die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, - for a remainder of the formula
Figure imgf000137_0001
a, a ', b, d and e are the same or different and represent the number 0, 1 or 2, h represents the number 0, 1 or 2, g represents the number 1, 2, 3, 4, 5 or 6, i is the number 0, 1, 2, 3 or 4, c and f are identical or different and are a number 0, 1, 2 or 3,
R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Chinolyl, Indolyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid bedeuten, R5, R11 und R18 gieich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch R 4 and R 4 are identical or different and are quinolyl, indolyl, phenyl, naphthyl, pyridyl or pyridyl N-oxide, R 5 , R 11 and R 18 are identical or different and are aryl having 6 to 10 carbon atoms, that is if necessary by
Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,  Halogen or substituted by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms,
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R 6 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
R7 Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO2-Gruppe R 7 is halogen or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms m represents the -NH group, an oxygen atom, a sulfur atom or the SO 2 group
bedeutet,  means
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und R 8 and R 9 are the same or different and
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R10 den Rest der Formel (CH3)3C-CO-CH2- oder (CH3)3-C-CHOH-CH2- bedeutet, Is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, R 10 is the radical of the formula (CH 3 ) 3 C-CO-CH 2 - or (CH 3 ) 3 -C-CHOH-CH 2 -,
R12 über N-gebundenes Morpholin oder R 12 via N-linked morpholine or
Piperidinyl bedeutet,  Piperidinyl means
R13 Aryl mit 6 bie 10 Kohlenstoffatomen R 13 aryl of 6 to 10 carbon atoms
bedeutet, das gegebenenfalls durch  means, if necessary, by
Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder  Halogen or substituted by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or
- einen Rest der Formel R19-S(O)1- oder - A radical of the formula R 19 -S (O) 1 - or
R20-CO- bedeutet, worin R 20 means -CO-, wherein
R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist 1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder den Rest 2 bedeutet oder eine
Figure imgf000140_0002
R 19 is morpholino or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms. 1 is a number 0, 1 or 2 R 20 is morpholino, pyrrolidinyl or the radical 2 or one
Figure imgf000140_0002
Gruppe der Formel -NR21R22 bedeutet, worin Group of the formula -NR 21 R 22 means, wherein
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch R 21 and R 22 are the same or different and means hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which may be repeated several times
Hydroxy, Phenoxy, einen 5-oder 6- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (C1-C6)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Res t der Formel
Figure imgf000140_0001
Hydroxy, phenoxy, a 5 or 6-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, 0 or S, alkoxy with up to 6 carbon atoms, (C 1 -C 6 ) dialkylamino, quaternary ammonium salts or through a residue of the formula
Figure imgf000140_0001
substituiert ist oder  is substituted or
R21 oder R22 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R21 und R22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bilden R 21 or R 22 are cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or R 21 and R 22 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O or S.
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die R 14 and R 15 are the same or different and denote hydrogen or an amino protecting group, R 16 straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms or the
Gruppe -NR21 'R22' bedeutet, worin Group -NR 21 ' R 22' means wherein
R21 ' und R22' die oben angegebene R 21 ' and R 22' the above
Bedeutung von R21 und R22 haben und mit dieser gleich oder verschieden ist, Have the meaning of R 21 and R 22 and is the same or different with them,
R17 Wasserstoff oder die Gruppe -NR23R24 R 17 is hydrogen or the group -NR 23 R 24
bedeutet, worin  means what
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder Acyl mit bie zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R 23 and R 24 are identical or different and denote hydrogen, an amino protecting group or acyl with up to 6 carbon atoms,
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom L and L 'are the same or different and are oxygen or sulfur
bedeuten, W einen Rest der Formel R25-SO2, R22R21N- SO2 oder R22R21N-CO bedeutet, worin mean, W represents a radical of the formula R 25 -SO 2 , R 22 R 21 N-SO 2 or R 22 R 21 N-CO, in which
R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Reet der Formel R 25 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms or a reed of the formula
Figure imgf000142_0001
mit r = 0, 1 oder 2 bedeutet, und worin
Figure imgf000142_0001
with r = 0, 1 or 2, and wherein
R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben, R 21 and R 22 have the meaning given above,
R2 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R 2 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or in the event that A and B simultaneously represent a bond
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden:
Figure imgf000143_0001
oder
Figure imgf000143_0002
oder
Figure imgf000143_0003
oder
Figure imgf000143_0004
oder
Figure imgf000143_0005
oder R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form the following rings:
Figure imgf000143_0001
or
Figure imgf000143_0002
or
Figure imgf000143_0003
or
Figure imgf000143_0004
or
Figure imgf000143_0005
or
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0001
oder  or
Figure imgf000144_0002
Figure imgf000144_0002
- für die Zahl 1 oder 2 steht, - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder, - stands for the number 1 or 2, stands for hydrogen or for straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or
- für Cycloalkyl oder Phenyl steht, das - stands for cycloalkyl or phenyl, that
gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist, is optionally substituted by nitro,
X - zusammen mit der Gruppe -
Figure imgf000145_0001
X - together with the group -
Figure imgf000145_0001
für ein in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angio- tensinogen steht, Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder  stands for a mimic of the Leu-Val cleavage site in the angiosinogen common in renin inhibitor chemistry, Y - depending on the meaning of the substituent X, is either absent or
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,  represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, benzyl or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder  - stands for an amino protecting group or
- für einen Rest der Formel -COR26, -NHR27, - NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -0R31 steht, worin - represents a radical of the formula -COR 26 , -NHR 27 , - NR 28 R 29 , S (O) k (NH) r R 30 or -0R 31 , in which
R26 für Wasserstoff, geradkettiges oder R 26 for hydrogen, straight chain or
verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy- (C1-C6)-alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch geradkett iges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder is branched alkyl, alkoxy or alkoxy- (C 1 -C 6 ) alkenyl each having up to 20 carbon atoms, which are optionally substituted by pyridyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn by straight-chain or branched alkyl or alkoxy with bis can be substituted to 10 carbon atoms, or
R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin R 26 represents the group -NR 32 R 33 , wherein
R32 und R33 gleich oder verschieden sin und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten R 32 and R 33 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or means branched alkyl having up to 8 carbon atoms, optionally by 5- to 7-membered saturated or unsaturated
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O substituiert ist, oder  Heterocycle is substituted with up to 3 heteroatoms from the series N, S or O, or
R32 oder R33 Cycloalkyl mit 3 bis 8 R 32 or R 33 cycloalkyl with 3 to 8
Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bilden oder Are carbon atoms, or R 32 and R 33 together with the nitrogen form a 5- to 7-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, S or O or
R26 Adamantyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R 26 denotes adamantyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the latter optionally being substituted by alkyl or alkoxy each having up to 10 carbon atoms,
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, durch einen 5- bie 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S oder durch C1-C6-Dialkylamino, C1-C6-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel R 27 , R 28 and R 29 are the same or different and are hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms, which may be repeated several times by hydroxy, Protected hydroxy, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 8 carbon atoms, carboxy, sulfo, phenyl, through a 5- to 7-membered, optionally substituted heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O or S or with C 1 -C 6 -dialkylamino, C 1 -C 6 -dihydroxydialkylamino or by a radical of the formula
-CH2-C6H5-CH2-NH; oder
Figure imgf000147_0001
substituiert sind, oder
Figure imgf000147_0002
-CH 2 -C 6 H 5 -CH 2 -NH; or
Figure imgf000147_0001
are substituted, or
Figure imgf000147_0002
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist, k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R 28 and R 29 together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series O, S or N, which is optionally substituted by benzyl, k is the number 0, 1 or 2 means r means the number 0 or 1,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet, R30 einen über N gebundenen 5- bis 7-gliedri gen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet, R 30 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, benzyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by methyl, or in the event that r is 0, R 30 is a 5- bonded via N means up to 7-membered saturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O or S,
R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder einen R 31 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 20 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted by alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms or one
Rest der Formel bedeutet,Remainder of the formula means
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0001
worin  wherein
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten
Figure imgf000149_0002
R 32 and R 33 are identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, and their physiologically acceptable salts with the proviso that in the case that X represents the remainder, R 3 does not mean cyclohexyl
Figure imgf000149_0002
darf, dadurch gekennzeichnet, daß man may, characterized in that one
(A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II) (A) compounds of the general formula (II)
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0001
in welcher R3, X, D, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben, und in which R 3 , X, D, E and Y have the meaning given above, and
Z für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht zunächst durch Abspaltung die Gruppe Z nach üblichen Methoden in Amine überführt und diese anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) Z for one of the amino protecting groups listed above is first by splitting off the group Z converted into amines by customary methods and then converting these to compounds of the general formula (III)
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000150_0002
in we l cher n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und in we l cher n and R 2 have the meaning given above, and
Z' die oben angegebene Bedeutung von Z hat und mit dieser gleich oder verschieden ist unter Aktivierung der Carbonsäure nach üblichen Methoden in inerten Lösemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) Z 'has the meaning of Z given above and is the same or different with this, with activation of the carboxylic acid by customary methods in inert solvents to give compounds of the general formula (IV)
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0001
in we lcher  in which
R2, n, R3, X, D, E, Y und Z' die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt, die Schutzgruppe Z" nach üblicher Methode abspaltet und in einem weiteren R 2 , n, R 3 , X, D, E, Y and Z 'have the meaning given above, the protective group Z "is split off by a conventional method and in another
Schritt mit Verbindungen der allgemeinen  Step with connections of general
Formel (V) R1 - A - B - OH (V) in welcher Formula (V) R 1 - A - B - OH (V) in which
R1, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter der oben erwähnten R 1 , A and B have the meaning given above, optionally under that mentioned above
Carbonsäureaktivierung kondensiert, oder  Carboxylic acid activation condensed, or
(B) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) (B) compounds of the general formula (Ia)
Figure imgf000151_0001
in welcher
Figure imgf000151_0001
in which
R1, A, B, R2, n, R3, X, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und R 1 , A, B, R 2 , n, R 3 , X, D and E have the meaning given above and
Y' in diesem Fall zusammen mit X, D und/oder E einen C1-C6-Alkoxycarbonylrest bildet nach üblicher Methode zu den entsprechenden Säuren verseift und in einem weiteren Schritt, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen, nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Substitution oder Addition, den Rest Y einführt und derivatieiert, oder In this case, Y 'together with X, D and / or E forms a C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl radical saponified to the corresponding acids by a conventional method and in a further step, if appropriate in the presence of auxiliaries, by customary methods, for example by substitution or addition, the rest Y introduces and derivatizes, or
(C) Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000152_0001
(C) compounds of the general formula (VI)
Figure imgf000152_0001
in welcher  in which
Z', R2, n, R3, X, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und Z ', R 2 , n, R 3 , X, D and E have the meaning given above and
R26' die oben angegebene Bedeutung von R26 hat aber nicht für Wasserstoff steht zu den entsprechenden Säuren verseift und anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VII) oder (Vlla) R 26 'has the meaning given above of R 26 but does not represent hydrogen saponified to the corresponding acids and then with amines of the general formula (VII) or (VIIa)
H2NR34 (VII) oder HNR35R36 (Vlla) in welcher R34 , R35, R36 gleich oder verschieden sind und den oben aufgeführten Bedeutungsumfang der jeweiligen Aminogruppierungen erfassen gegebenenfal ls in Anwesenheit von Hilfsstoffen kondensiert. H 2 NR 34 (VII) or HNR 35 R 36 (Vlla) in which R 34 , R 35 , R 36 are the same or different and capture the above-mentioned scope of meaning of the respective amino groups, if appropriate condensed in the presence of auxiliaries.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen. 5. Compounds of general formula (I) according to claim 1 for use in combating diseases.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1. 6. Medicament containing at least one compound of general formula (I) according to claim 1.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, 7. process for the manufacture of medicinal products,
dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß  characterized in that at least one compound of the general formula (I) according to
Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.  Claim 1 optionally converted into a suitable application form using customary auxiliaries and carriers.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Kreislaufmitteln. 8. Use of compounds of general formula (I) according to claim 1 in the production of circulatory agents.
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