WO1992010510A1 - Dithiolano- und dithianoglycinhaltige renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents
Dithiolano- und dithianoglycinhaltige renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln Download PDFInfo
- Publication number
- WO1992010510A1 WO1992010510A1 PCT/EP1991/002301 EP9102301W WO9210510A1 WO 1992010510 A1 WO1992010510 A1 WO 1992010510A1 EP 9102301 W EP9102301 W EP 9102301W WO 9210510 A1 WO9210510 A1 WO 9210510A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- carbon atoms
- chain
- straight
- branched alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 title abstract description 13
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 title abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 195
- -1 pyridyl N-oxide Chemical class 0.000 claims description 186
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 134
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 104
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 104
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 33
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 23
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 12
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 7
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C([O-])=O MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N N-L-leucyl-L-valine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims description 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- GEYBMYRBIABFTA-UHFFFAOYSA-N O-methyltyrosine Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- XWHHYOYVRVGJJY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- MPHMEZBTNHLLGR-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1(SCCN(C1)S(=O)(=O)N1CC(SCC1)(N1CCOCC1)N1CCSCC1)N1CCSCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C1(SCCN(C1)S(=O)(=O)N1CC(SCC1)(N1CCOCC1)N1CCSCC1)N1CCSCC1 MPHMEZBTNHLLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 19
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 17
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 7
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 6
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 4
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 C1CC*CC1 Chemical compound C1CC*CC1 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 3
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 108010026906 renin inhibitory peptide Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical group C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSDVXQCMDMGMPS-UHFFFAOYSA-N 2,3,3,4-tetraethylmorpholine Chemical compound CCC1OCCN(CC)C1(CC)CC WSDVXQCMDMGMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKIFPWHZEZQCQA-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenethiol Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S JKIFPWHZEZQCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNVLBYJBKAWIBT-DCAQKATOSA-N CC(C)C[C@@H]([C@H](C[C@@H](C(C)C)O)O)N Chemical compound CC(C)C[C@@H]([C@H](C[C@@H](C(C)C)O)O)N QNVLBYJBKAWIBT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WDQZBQCGLNMBQQ-UHFFFAOYSA-M CC(CC1CC=CCC1)C([N-]CCCNC)=O Chemical compound CC(CC1CC=CCC1)C([N-]CCCNC)=O WDQZBQCGLNMBQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OWDMIHGVRFTAAL-UHFFFAOYSA-N CC1C=CC(S(=O)=O)=CC1 Chemical compound CC1C=CC(S(=O)=O)=CC1 OWDMIHGVRFTAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRATACJIXGKRL-UHFFFAOYSA-M CNC(Cc1ccccc1)(CCC[N-]1)C1=O Chemical compound CNC(Cc1ccccc1)(CCC[N-]1)C1=O OBRATACJIXGKRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMBAUQZYJZISFO-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1S(=O)=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1S(=O)=O VMBAUQZYJZISFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N O-BENZYL-l-SERINE Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COCC1=CC=CC=C1 IDGQXGPQOGUGIX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKOILOWXGLVJS-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropoxy)-oxophosphanium Chemical compound CC(C)CO[P+](=O)OCC(C)C QPKOILOWXGLVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001731 carboxylic acid azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001051 dimercaprol Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O hydron;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=[NH+]OC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- BRHPBVXVOVMTIQ-ZLELNMGESA-N l-leucine l-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O BRHPBVXVOVMTIQ-ZLELNMGESA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- SDSWSVBXRBXPRL-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 SDSWSVBXRBXPRL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CTMQWXHGILXONZ-NSHDSACASA-N methyl (2s)-2-[cyclohexyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1CCCCC1 CTMQWXHGILXONZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- MRUMAIRJPMUAPZ-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MRUMAIRJPMUAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Definitions
- the present invention relates to renin inhibitory peptides containing dithiolano and dithianoglycin, processes for their preparation and their use in
- Renin is a proteolytic enzyme that is predominantly produced by the kidneys and secreted into the plasma. It is known that renin cleaves the decapeptide angiotensin I from the angiotensinogen in vivo. Angiotensin I in turn is broken down in the lungs, kidneys or other tissues to form the blood pressure-effective octapeptide angiotensin II. The different effects of angiotensin II such as vasoconstriction, Na + retention in the kidney,
- renin-angiotensin system can be pharmacologically manipulated by inhibiting the activity of renin or the angiotensin conversion enzyme (ACE) and by blocking angiotensin II receptors.
- ACE angiotensin conversion enzyme
- a more recent approach is to intervene in the renin-angiotensin cascade at an earlier point in time, namely by inhibiting the highly specific peptidase renin.
- renin-specific antibodies renin-specific antibodies
- phospholipids peptides with the N-terminal sequence of prorenin
- synthetic peptides as substrate analogues
- modified peptides renin-specific antibodies, phospholipids, peptides with the N-terminal sequence of prorenin, synthetic peptides as substrate analogues and modified peptides.
- peptides have now been found in which the usual amino acid residue -His (histidine) has been replaced by a 1,3-dithiolane or dithiane residue and which have a renin-inhibitory effect.
- the invention relates to peptides of the general formula (I)
- R 1 - represents hydrogen or
- - represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn can be substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms
- a, a ', b, d and e are the same or different and represent the number 0, 1 or 2
- h represents the number 0, 1 or 2
- g di ⁇ represents 1, 2, 3, 4, 5 or 6
- i is the number 0, 1, 2, 3 or 4
- c and f are identical or different and are a number 0, 1, 2 or 3
- R 4 and R 4 are identical or different and are phenyl, quinolyl, indolyl, naphthyl, pyridyl or pyridyl N-oxide,
- R 5 , R 11 and R 18 are the same or different and
- Aryl having 6 to 10 carbon atoms which is optionally substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms
- R 6 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms
- R 7 halogen or straight-chain or branched
- Alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, m is the —NH group, an oxygen atom, a sulfur atom or the SO 2 group,
- R 8 and R 9 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched
- R 10 is the rest of the formula (CH 3 ) 3 C-CO-CH 2 - or
- R 12 means via N-linked morpholine or piperidinyl
- R 13 means aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or
- R 19 - is a radical of the formula R 19 -S- (O) 1 - or R 20 -CO-, in which R 19 means morpholino or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms
- 1 means a number 0, 1 or 2
- R 20 represents morpholino, pyrrolidinyl or the rest or one
- R 21 and R 22 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which may be repeated several times by hydroxyl, phenoxy, a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O or S, alkoxy with up to 6 carbon atoms, (C 1 -C 6 ) dialkylamino, quaternary ammonium salts or by a radical of the formula
- Carbon atoms mean or
- R 21 and R 22 together with the nitrogen atom are a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated
- R 14 and R 15 are the same or different and
- R 16 straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms or the group
- R 21 ' and R 22' have the meaning of R 21 and R 22 given above and is the same or different with this,
- R 17 represents hydrogen or the group -NR 23 R 24 , wherein
- R 23 and R 24 are the same or different and are hydrogen, an amino protecting group or
- W represents a radical of the formula R 25 -SO 2 , R 22 R 21 N-SO 2 or R 22 R 21 N-CO, in which
- R 25 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms or a radical of the formula
- R 21 and R 22 have the meaning given above
- R 2 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or in the event that A and B simultaneously represent a bond
- n - stands for the number 1 or 2 «
- R 3 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or
- Renin inhibitor chemistry is the usual mimic of the Leu-Val cleavage site in angiotensinogen, ⁇ - depending on the meaning of the substituent X, is either absent or
- R 26 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy- (C 1 -C 6 ) -alkenyl, each with up to to 20 carbon atoms, which are optionally substituted by pyridyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn can be substituted by straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 10 carbon atoms, or R 26 denotes the group -NR 32 R 33 , in which
- R 32 and R 33 are the same or different and
- Hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 8 carbon atoms means that is optionally substituted by 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, S or O, or R 32 or R 33 is cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, or
- Form N, S or O or R 26 denotes adamantyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the latter optionally being substituted by alkyl or alkoxy each having up to 10 carbon atoms
- R 27 , R 28 and R 29 are identical or different and are hydrogen, Cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each with up to 8 carbon atoms, which may be protected several times by hydroxy
- R 30 is hydrogen, straight-chain or branched
- R 30 is a 5- to 7-membered saturated heterocycle bonded via N and having up to 3 heteroatoms from the series N, O or S
- R 31 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 20 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted by alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms or
- R 32 and R 33 are identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, and their physiologically acceptable salts with the proviso that in the event that X is for the rest
- R 3 may not mean cyclohexyl.
- Formula (I) have several asymmetric carbon atoms. You can independently in the D or L-shape.
- the invention includes the optical antipodes as well as the isomer mixtures or racemates.
- the amino acid residues are preferably present independently of one another in the optically pure, preferably in the L-form.
- the compounds of the general formula (I) according to the invention can be present in the form of their salts. These can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids or bases.
- the acid addition products preferably include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or with carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, glycolic acid, succinic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, methylmaleic acid, fumaric acid, adipic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, Lactic acid,
- Ascorbic acid Ascorbic acid, salicylic acid, 2-acetoxybenzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, or sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
- Salts of the compounds according to the invention with salt-forming groups can be prepared in a manner known per se, for example by reacting the compounds according to the invention which contain acidic groups with corresponding bases or by reacting the compounds according to the invention which contain basic groups with corresponding acids, in each case preferably with the bases or acids listed above.
- the amino protective groups customary in peptide chemistry are suitable as the amino protective group.
- benzyloxycarbonyl 4-bromobenzyloxycarbonyl, 2-chlorobenzyloxycarbonyl, 3-chlorobenzyloxycarbonyl, dichlorobenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethyxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzylyloxycarbonyl, nitro-4-benzylyloxycarbonyl 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, cyclohexoxycarbonyl, octy
- amino protecting groups are benzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl tert-butoxycarbonyl, cyclohexoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, octoxycarbonyl,
- natural amino acids includes, for example, ⁇ lanin (Ala), aspartic acid (Asp), asparagine (Asn), glutamic acid (Glu), glutamine (Gln), histidine (His), leucine (Leu), methionine (Met), proline (Pro ),
- Phenylalanine (Phe), serine (Ser), tryptophan (Trp) and
- unnatural amino acids includes pF-, p-Cl-, p-nitro and pJ substituted phenylalanine, 4-C 1 -C 6 -alkoxyphenylalanine, in particular 4-methoxyphenylalanine, homophenylalanine, O-benzylserine and 1- or 2-naphthylalanine detected.
- substituent X which together with the rest stands for a mimic of the Leu-Val cleavage site in angiotensinogen which is common in renin inhibitor chemistry, the usual residues which are known, for example, from patent literature such as EP 0 365 992 or from scientific publications are suitable. I. Patents
- EP 0 310 072 EP 0 310 073; EP 313 847; EP 332 008;
- EP 0 377-139A EP 0 374 098-A; EP 300 189;
- Preferred compounds of the general formula (I) are those in which A, B, D and E are the same or different and
- proline Pro
- leu leu
- isoleucine Ile
- phenylalanine Phe
- glycine Gly
- valine Val
- histidine His
- alanine Al
- lysine Lys
- Trp Tryptophan
- Trr tyrosine
- pF-phenylalanine P-Cl-phenylalanine
- p-nitrophenylalanine 1- or 2-naphthalalanine (1-Nal, 2-Nal)
- 4-methoxyphenylalanine or homophenylalanine R 1 - for hydrogen stands or
- R 4 and R 4 are identical or different and represent phenyl, quinolyl, indolyl, naphthyl, pyridyl or pyridyl-N-oxide,
- R 11 and R 18 are the same or different and
- m is the —NH group, an oxygen atom, a sulfur atom or the SO 2 group
- R 8 and R 9 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
- R 12 means via N-linked morpholine or piperidinyl
- R 13 means phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms or is a radical of the formula R 19 -S (O) 1 - or R 20 -CO-
- R 19 denotes morpholino or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl,
- R 20 morpholino, pyrrolidinyl or a radical of the formula
- R! 4 and R 15 are the same or different and
- R 16 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or denotes a group -NR 21 ' R 22' , in which R 21 ' and R 22' are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, or R 21 ' and R 22' together with the nitrogen atom form a morphole ring
- R 17 represents the -NH 2 - or -NH-CO-CH 3 group, L and L 'are the same or different and one
- W is a radical of the formula R 25 -SO 2 , R 22 R 21 N-SO 2
- R 22 denotes R 21 N-CO, wherein
- R 25 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl, R 21 and R 22 are identical or different and
- R 21 and R 22 together with the nitrogen atom form a morpholino, thiomorpholino, thiomorpholinosulfone or thiomorpholine sulfoxide ring
- R 2 is hydrogen or represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or in the case, that A and B simultaneously represent a bond R 1 and R 2 together form one of the rings listed above n - represents the number 1 or 2
- R 3 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or
- - represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl or cyclopropyl or
- - represents a radical of the formula -COR 26 , -NHR 27 , -NR 28 R 29 , S (O) k (NH) r R 30 or -OR 31 , in which
- R 2 ° signifies hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy- (C 1 -C 6 ) -alkenyl, each having up to 16 carbon atoms, which are optionally substituted by pyridyl or phenyl, which in turn by straight-chain or branched alkyl or alkoxy up to 8 carbon atoms can be substituted, or
- R 26 represents the group -NR 32 R 33 , wherein R 32 and R 33 are the same or different and
- R 32 or R 33 is cyclopropyl or phenyl or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom form a morpholine ring, or R 26 means adamantyl or phenyl, where
- Alkoxy is each substituted with up to 8 carbon atoms
- R 27 , R 28 and R 29 are the same or different and are hydrogen, cyclopropyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, which may optionally be protected several times by hydroxyl, hydroxyl, alkoxy or
- R 28 and R 29 together with the nitrogen atom form a morpholine or piperidinyl ring which are optionally substituted by benzyl, k represents the number 0, 1 or 2, r represents the number 0 or 1,
- R 30 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, tolyl, benzyl or phenyl, or in the event that r denotes the number 0,
- R 30 is an N-bonded morpholine or pyrrolidinyl ring
- R 31 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 16 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is substituted by
- R 32 and R 33 are identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl with up to 6
- A, B, D and E are the same or different and
- R 1 - represents hydrogen or
- - represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy
- a a 'is the number 0, 1 or 2
- g is the number 1, 2, 3, 4 or 5
- h is the number 0, 1 or 2
- i is the number 0, 1 or 2
- R 4 and R 4 are the same or different and are pyridyl, quinolyl, indolyl, phenyl, naphthyl or pyridyl-N-oxide,
- R 11 and R 18 are the same or different and
- phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl which are optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
- R 7 is fluorine or chlorine m denotes the NH group or an oxygen atom
- R 8 and R 9 are identical or different and are hydrogen or methyl
- R 12 means via N-linked morpholino or piperidinyl
- R 13 denotes phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy or denotes a radical of the formula R 19 -S (O) 1 or R 20 -CO, where R 19 is morpholino or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or 1-naphthyl 1 is a number 0, 1 or 2, R 20 morpholino, pyrrolidinyl or a radical of the formula (CH 3 ) 2 N- (CH 2 ) 2 -NH-
- R 14 and R 15 are the same or different and
- R 16 denotes straight-chain or branched alkoxy having up to z u 4 carbon atoms or an N-bonded morpholine ring
- R 17 denotes the NH 2 - or the -NH-CO-CH 3 group
- L and L ' are identical or different and are one
- W represents a radical of the formula R 25 -SO 2 , R 22 R 21 N-SO 2 , R 22 R 21 N-CO, in which
- R 25 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or benzyl
- R 21 and R 22 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be repeated several times by hydroxy, pyridyl, morpholino, piperidinyl, alkoxy with up to 4 carbon atoms, (C 1 -C 4 ) - Dialkylamino, quaternary ammonium salts or through a reed of the formula
- R 21 and R 22 together with the nitrogen atom form a morpholino, thiomorpholino, thiomorphol insulfone or thiomorpholine sulfoxide ring,
- R 2 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or in the event that A and B simultaneously represent a bond
- R 1 and R 2 together form one of the rings listed above, n - represents the number 1 or 2, R 3 - represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or
- G denotes methyl, isopropyl, butyl, isobutyl, benzyl, - (CH 2 ) 2 -C 6 H 5 ,
- M is a group of the formula
- M 'de notes ethyl, vinyl, isopropyl, 1,3-dithian-2-yl, 2-alkylthioethyl or 2-dialkylaminoethyl
- Q is methyl, isopropyl, benzyl or - (CH 2 ) 2 -C 6 H 5 ,
- R denotes hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl or benzyl
- T denotes methyl, isopropyl or isobutyl
- U is methyl, isopropyl, isobutyl or benzyl
- T 'and T are the same or different and
- - represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl or cyclopropyl, or - stands for one of the amino protective groups listed above or
- R 26 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkenyl each having up to 10 carbon atoms, which are optionally substituted by pyridyl or phenyl, or R 26 is the group -NR 32 R 33 , in which
- R 32 and R 33 are the same or different and is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally by
- R 32 or R 33 is cyclopropyl or phenyl, or
- R 26 denotes adamantyl or phenyl
- R 27 , R 28 and R 29 are the same or different and are hydrogen, cyclopropyl or straight chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, optionally with hydroxy, phenyl, morpholino, piperidinyl, pyrrolidinyl, thiomorpholino, pyridyl, thiomorphol insulfone or sulfoxide, pyridine-N-oxide, carboxy, sulfo, alkoxy or alkoxycarbonyl each up to 4 carbon atoms, amino or by a radical of the formula
- R 30 is hydrogen, straight-chain or branched
- R 30 is an N-linked morpholine
- R 31 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 16 carbon atoms or benzyl or
- R 32 and R 33 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or benzyl, and their physiologically acceptable salts with the proviso that in the event that X is for the rest
- R 3 may not mean cyclohexyl.
- R 3 , X, D, E and Y have the meaning given above, and
- Z ' has the meaning of Z given above and is the same or different with this with activation of the carboxylic acid by customary methods in inert reading media to give compounds of the general formula (IV)
- the protective group Z' is split off by a customary method and in a further step with compounds of the general formula (V) R 1 - A - B - OH (V) in which
- R 1 , A and B have the meaning given above, optionally condensed under the above-mentioned carboxylic acid activation, or
- R 1 , A, B, R 2 , n, R 3 , X, D and E have the meaning given above and Y 'in this case together with X, D and / or E simulates a C 1 -C 6 alkoxycarbonyl radical usual method to the corresponding acids saponified and in a further step, optionally in the presence of auxiliary substances, after
- R 26 has the meaning given above of R 26 but does not represent hydrogen to the corresponding acids and saponifies
- Bodanszky in Principles of Peptide Synthesis ", Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo, 1984; R, Uhmann and K. Radscheit, published specification, DE 3 411 244 AI) or also according to the "solid phase method", as described, for example, by M. Bodanszky, A, Bodanszky in "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin, 1984, or
- Suitable solvents for process variants [A], [B] and [C] are the customary inert solvents which do not change under the reaction conditions chosen in each case. These include water or organic solvents
- Solvents such as diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or Acetone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, ethyl acetate, pyridine, triethylamine or picoline,
- hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or Acetone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, ethyl acetate, pyridine, trieth
- Tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide and ethyl acetate are preferred.
- Process variants [A], CB] and [C] are usually carried out in the presence of suitable solvents or diluents, if appropriate in the presence of an auxiliary or catalyst, in a temperature range from -80 ° C. to 300 ° C., preferably from -30 ° C. to + 30 ° C at normal pressure. It is also possible to work at elevated or reduced pressure.
- carboxylic acid azides which can be obtained, for example, by the reaction of protected ones
- carboxylic acid hydrazides are suitable as activated carboxyl groups or unprotected carboxylic acid hydrazides with nitrous acid, its salts or alkyl nitrites (eg isoamyl nitrite),
- esters especially vinyl esters (obtainable e.g. by reacting a corresponding unsaturated esters
- Esters with vinyl acetate carbamoyl vinyl esters (obtainable e.g. by reacting an appropriate acid with an isoxazolium reagent), alkoxy vinyl esters (obtainable e.g. by reacting the corresponding acids with alkoxyacetylenes, preferably ethoxyacetylene),
- N, N'- or N, N-disubstituted amidino esters for example N, N'- or N, N-disubstituted amidino esters (obtainable for example by reacting the ent speaking acid with an N, N'-disubstituted carbodiimide (preferably dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride) or with an N, N-disubstituted cyanamide,
- N, N'-disubstituted carbodiimide preferably dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
- N, N-disubstituted cyanamide for example N, N
- phenyl esters substituted by electron-withdrawing substituents, for example 4-nitrophenyl, 4-methylsulfonylphenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, 2,3,4,5,6-pentachlorophenyl, 4-phenyldiazophenyl esters ( obtainable, for example, by reacting the corresponding acid with a correspondingly substituted phenol, if appropriate in the presence of a condensing agent such as, for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate, propanephosphonic acid triazole anhydride) ) -phosphonium hexafluorophosphate,
- a condensing agent such as, for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimi
- nitrophenylthioesters obtained, for example, by reacting the corresponding acid with nitrothiophenols, if appropriate in the presence of condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylphosphonate, isobutylchloroformate Benzotriazolyloxytris
- condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylphosphonate, isobutylchloroformate Benzotriazolyloxytris
- N-hydroxyamino or N-hydroxyamido compound in particular N- Hydroxy-succinimide, N-hydroxypiperidine, N-hydroxy-phthalimide, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide or 1-hydroxybenzotriazole, optionally in the presence of condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or N- ( 3-dimethylaminopropyl) - N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate or n-propanephosphonic anhydride),
- condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or N- ( 3-dimethylaminopropyl) - N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate or n
- anhydrides of acids preferably symmetrical or asymmetrical anhydrides of the corresponding acids, in particular anhydrides with inorganic acids (obtainable, for example, by reacting the corresponding acid with thionyl chloride, phosphorus pentoxide or oxalyl chloride), or anhydrides with carbonic acid semi-derivatives e.g. Carbonic acid lower alkyl half-ester (obtainable, for example, by reacting the corresponding acid with lower alkyl haloformates, e.g.
- phosphoric acid derivatives or phosphoric acid derivatives e.g. propanephosphonic anhydride, H, Wissmann and H.J. Kleiner, Angew. Chem. Int. Ed. 19, 133 (1980)
- organic carboxylic acids obtainable, for example, by reacting the corresponding acids with a substituted lower alkane or, if appropriate
- Phenylalkanecarboxylic acid halide especially phenyl acetic acid, pivalic acid or trifluoroacetic acid chloride
- organic sulfonic acids obtainable, for example, by reacting an alkali salt of a corresponding acid with a sulfonic acid halide, in particular methane, ethane, benzene or toluenesulfonic acid chloride),
- Condensation of appropriate acids optionally in the presence of condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
- condensing agents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
- Reactive cyclic amides are in particular amides with five-membered heterocycles with 2 nitrogen atoms and optionally aromatic character, preferably amides with imidazoles or pyrazoles (obtainable, for example, by reacting the corresponding acids with N, N'-carbonyldiimidazole or - optionally in the presence of condensing agents such as, for example, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, isobutylchloroformate, propanephosphonic anhydride, benzotria ⁇ zolyloxy-tris (dimethylamino)
- auxiliary substances which can also be bases, especially if the carboxyl group is activated as an anhydride
- the usual condensing agents such as carbodiimides, e.g. N, N'-diethyl, N, N-'dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole , or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl -1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino)
- the amino protective group is split off in a manner known per se under acidic or basic conditions, or reductively by catalytic hydrogenation, for example with Pd / C in organic solvents such as ethers, for example Tetrahydrofuran or dioxane, or alcohols e.g. Methanol, ethanol or isopropanol,
- the saponification of the carboxylic acid esters is carried out by customary methods in one of the solvents listed above, by treating the esters with customary bases, the salts initially formed by Be act with acid in the free carboxylic acids can be converted,
- the usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification.
- bases preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, or alkali metal alcoholates such as sodium ethanolate, sodium methoxide, potassium ethoxide, potassium methoxide or potassium tert-butoxide.
- alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide
- alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate
- alkali metal alcoholates such as sodium ethanolate, sodium methoxide, potassium ethoxide, potassium methoxide or potassium tert-butoxide.
- Sodium hydroxide or potassium hydroxide are particularly preferably used.
- the saponification is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 80 ° C.
- the saponification is generally carried out at normal pressure. But it is also possible to work under negative pressure or overpressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
- the base is generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the ester. Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.
- esters can also be split off using customary methods using acids, such as, for example, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in the case of tert-butyl esters or by hydrogenolysis in the case of benzyl esters.
- acids such as, for example, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in the case of tert-butyl esters or by hydrogenolysis in the case of benzyl esters.
- the compounds of the general formulas (II) and (V) are known per se or can be built up by customary methods of peptide chemistry by reacting a corresponding fragment consisting of one or more amino acid groups with a free carboxyl group which may be present in activated form with a complementary fragment, consisting of one or more amino acid groups, with an amino group, optionally in activated form, and this process may be repeated with appropriate fragments until the desired peptides of the general formulas (II) and (V ), subsequently split off protective groups or replace them with other protective groups *
- Additional reactive groups e.g. Amino or hydroxyl groups in the side chains of the fragments may be protected by conventional protective groups [cf. Houben-Weyl, Eugen Müller,
- reaction with amines of the formulas (VII) and (VIIa) is generally carried out in one of the inert solvents listed above, in the presence one of the bases listed above, preferably in triethylamine and
- Methylene chloride at a temperature of -40 ° C to 0 ° C at, preferably at -20 ° C and normal pressure In general, 1 to 5, preferably 1.5 to 1, mol of amine, based on 1 mol of the reactant, are used.
- Mixtures of stereoisomers in particular mixtures of diastereomers, can be prepared in a manner known per se, e.g. be separated into the individual isomers by fractional crystallization or chromatography.
- Racemates can be used in a manner known per se, e.g. can be split into diastereomers by converting the optical antipodes.
- the compounds according to the invention have a circulatory effect and can therefore be used in medicaments for the treatment of blood pressure and heart failure.
- In vitro test
- the inhibitory strength of the peptides according to the invention against endogenous renin from human plasma is determined in vitro. Pooled human plasma is obtained with the addition of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) as an anticoagulant and stored at -20 ° C. Plasma renin activity (PRA) is determined as the rate of formation of angiotensin I from endogenous angiotensinogen and renin after incubation at 37 ° C.
- EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
- the reaction solution contains 150 ° 1 plasma, 3 ⁇ l 6.6% 8-hydroxyquinoline sulfate solution, 3 ⁇ l 10% dimercaprol solution and 144 ⁇ l sodium phosphate buffer (0.2 M; 0.1% EDTA; pH 5.6) with or without the substances according to the invention in various concentrations.
- the angiotensin I formed per unit of time is determined using a radioimmunoassay (Sorin Biomedica, Italy).
- the percentage inhibition of plasma renin activity is calculated by comparing the substances claimed here.
- the concentration range in which the substances claimed here show 50% inhibition of plasma renin activity are between 10 -6 to 10 -10 M.
- the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
- the therapeutically active compound should be present in each case in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, that is to say in amounts which are sufficient to achieve the stated dosage range.
- the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, where, for example if organic water is used as the diluent, if appropriate organic solvents
- Auxiliary solvents can be used.
- auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents, such as
- Paraffins e.g. petroleum fractions
- vegetable oils e.g. peanut / sesame oil
- alcohols e.g.: ethyl alcohol, glycerin
- carriers e.g. natural stone flours (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic stone flours (e.g. highly disperse silica, silicates),
- Sugar e.g., cane, milk and dextrose
- emulsifier e.g. polyoxyethylene fatty acid ester
- polyoxyethylene fatty alcohol ether e.g., lignin, sulfite liquor, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
- lubricants e.g. magnesium stearate, Talc, stearic acid and sodium sulfate.
- the application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
- tablets can of course also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned. Can continue
- Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
- the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
- solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
- 1 mg / kg preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve effective results
- oral administration the dosage is about 0.01 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
- Stationary phase Merck DC pre-fabricated plates silica gel 60 F-254, 5 ⁇ 10 cm, layer thickness 0.25 mm, item no. 5719.
- HPLC system I column Merck LiChrosorb ® RP-8, 250-4,
- HPLC system II column Merck LiChrosorb ® RP-18, 250-4,
- a / B as 1/1, flow: 2 ml / min, isocratic,
- the configuration is designated by prefixing an L or D in front of the amino Acid abbreviation, in the case of the racemate by a D, L - whereby for simplification in the case of L-amino acids the configuration name can be omitted and then only in the case of the D form or the D, L mixture is an explicit name given.
- D- or L-pyr (2) ß- (2-pyridyl) -D- or -L-alanine D- or L-pyr (3) ß- (3-pyridyl) -D- or -L-alanine D- or L-pyr (4) ß- (4-pyridyl) -D- or -L-alanine D- or L-Trz (1) ß- (1-triazolyl) -D- or -L-alanine
- the basic aqueous phase is adjusted to pH 3 with hydrochloric acid and extracted several times with methylene chloride.
- the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. Yield: 18.1 g (60.6% of theory)
- Detection takes place at 214 nm, the fraction control by thin layer and high pressure liquid chromatography.
- the title compound is obtained by chromatographic separation (analogously to Example 1) of the crude product synthesized analogously to Example 1 from the compound of Example 2 and N-tert-butoxycarbonyl-L- (4-methoxy) phenylalanine (Bissendorf Biochemicals).
- the IR and GC / MS spectrum are identical to those of the epimer 42a.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft dithiolano- und dithianoglycinhaltige renininhibitorische Peptide der allgemeinen Formel (I), in welcher A, B, D, E, R?1, R2, R3¿, n, X und Y die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Arzneimitteln.
Description
Dithiolano- und Dithianoglycin-haltige renininhibito- rische Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft dithiolano- und dithianoglycinhalt ige renininhibitorische Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in
Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Arzneimitteln.
Renin ist ein proteolytisches Enzym, das überwiegend von den Nieren produziert und ins Plasma sezerniert wird, Es ist bekannt, daß Renin in vivo vom Angiotensinogen das Dekapeptid Angiotensin I abspaltet. Angiotensin I wiederum wird in der Lunge, den Nieren oder anderen Geweben zu dem blutdruckwirksamen Oktapeptid Angiotensin II abgebaut. Die verschiedenen Effekte des Angiotensin II wie Vasokonstriktion, Na+-Retention in der Niere,
Aldosteronfreisetzung in der Nebenniere und Tonuserhöhung des sympathischen Nervensystems wirken synergistisch im Sinne einer Blutdruckerhöhung.
Die Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems kann durch die Hemmung der Aktivität von Renin oder dem Angiotensin-Konversionsenzym (ACE) sowie durch Blockade von Angiotensin II-Rezeptoren pharmakologisch manipuliert werden. Die Entwicklung von oral einsetzbaren ACE- Hemmern hat somit zu neuen Antihypertensiva geführt (vgl, DOS 3 628 650, Am. J. Med, 77, 690, 1984).
Ein neuerer Ansatz ist, in die Renin-Angiotensin-Kaskade zu einem früheren Zeitpunkt einzugreifen, nämlich durch Inhibition der hochspezifischen Peptidase Renin.
Bisher wurden verschiedene Arten von Renininhibitoren entwickelt: Reninspezifische Antikörper, Phospholipide, Peptide mit der N-terminalen Sequenz des Prorenins, synthetische Peptide als Substratanaloga und modifizierte Peptide.
Es wurden nun überraschenderweise Peptide gefunden, bei denen der übliche Aminosäurerest -His (Histidin) durch einen 1,3-Dithiolan- oder Dithianrest ersetzt wurde, und die eine renininhibitorische Wirkung besitzen.
Die Erfindung betrifft Peptide der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen
R1 - für Wasserstoff steht oder
- für eine typische Aminoschutzgruppe steht
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
- für einen Rest der Formel
R4-(CH2)a-CO, R4'-(CH=CH)a'-CO,
R5-(O)b-(CH2)c-(CH=CH)d-(CR6H)e-(CH2)f-CO-,
(
R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Chinolyl, Indolyl, Naphthyl, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R5, R11 und R18 gleich oder verschieden sind und
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO2-Gruppe bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
R10 den Rest der Formel (CH3)3C-CO-CH2- oder
(CH3)3-C-CHOH-CH2- bedeutet,
R12 über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet, R13 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder
- einen Rest der Formel R19-S-(O)1- oder R20-CO- bedeutet, worin
R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder den Rest bedeutet oder eine
Gruppe der Formel -NR21R22 bedeutet, worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Phenoxy, einen 5-oder 6- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (C1-C6)-Dialkylamino, quarternären .Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel
substituiert ist oder
R21 oder R22 Cycloalkyl mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen bedeuten oder
R21 und R22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bilden
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe
-NR21'R22' bedeutet, worin
R21 ' und R22' die oben angegebene Bedeutung von R21 und R22 haben und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R17 Wasserstoff oder die Gruppe -NR23R24 bedeutet, worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder
Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und L' gleich oder verschieden sind und ein
Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R25-SO2, R22R21N-SO2 oder R22R21N-CO bedeutet, worin
R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Rest der Formel
R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben,
R2 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden:
oder
oder
R3 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder,
- für Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe - für ein in der
Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val- Spaltstelle im Angiotensinogen steht, γ - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel -COR26, -NHR27,
-NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -OR31 steht, worin R26 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C1-C6)-alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substi- tuiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
bedeutet, das gegebenenfalls durch 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O substituiert ist, oder R32 oder R33 cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoff
einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe
N, S oder O bilden oder R26 Adamantyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenen- falls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes
Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, durch einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S oder durch C1-C8-Dialkylamino, C1-C6-Dihydroxydialkylaraino oder durch einen Rest der Formel -CH2-C6H5-CH2-NH2 oder
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom
einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist, k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl
0 bedeutet,
R30 einen über N gebundenen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet,
R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstofffatomen substituiert sein kann oder
einen Rest der Formel bedeutet,
worin
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest
steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten darf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie können unabhängig voneinander in der D- oder
der L-Form vorliegen. Die Erfindung umfaßt die optischen Antipoden ebenso wie die Isomerengemische oder Racemate. Bevorzugt liegen die Aminosäurereste unabhängig voneinander -in der optisch reinen, bevorzugt in der L-Form vor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form ihrer Salze vorliegen. Dies können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen sein. Zu den Säureadditionsprodukten gehören bevorzugt Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder mit Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Milchsäure,
Ascorbinsäure, Salicylsaure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die saure Gruppen enthalten, mit entsprechenden Basen oder durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die basische Gruppen enthalten mit entsprechenden Säuren, jeweils bevorzugt mit den oben aufgeführten Basen bzw. Säuren.
Als Aminoschutzgruppe eignen sich die in der Peptidchemie gebräuchlichen Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, Dichlorbenzyloxycarbonyl,3,4-Dimethσxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl, 2-Ethylhexoxycarbonyl, 2-Iodhexoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert-butoxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Bis(4-methoxyphenyl)methoxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-(Di-n-butyl-methylsilyl)ethoxycarbonyl, 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl, 2-(Dimethyl-tert-butylsilyl)ethoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2,4-Dinitrophenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, 2,4,5-Trichlorphenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Ethylthiocarbonyl, Methylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl,
Tert.-Butylthiocarbonyl, Phenylthiocarbonyl, Benzylthiocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl,
Methylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, tert-Butylthiocarbonyl, Phenylthiocarbonyl, Benzylthiocarbonyl,
Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylamino
carbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, Formyl, Acetyl,
Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2-Iodacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzoyl, Naphthylcarbonyl, Phenoxyacetyl, Adamantylcarbonyl, Dicyclohexylphosphoryl, Diphenylphosphoryl, Dibenzylphosphoryl, Di-(4-nitrobenzyl)phosphoryl, Phenoxyphenylphosphoryl, Diethylphosphinyl, Diphenylphosphinyl, Phthaloyl, Phthalimido, 3,3-Dimethylpropanoyl, 3,3-Dimethylpropoxycarbonyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butylsulfonyl steht.
Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl, 2- Bromethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, Phenoxyacetyl, Naphthylcarbonyl, Adamatylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert-butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido oder Isovaleroyl, 3,3-Dimethylpropanoyl, 3,3-Diraethylpropoxy
carbonyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butylsulfonyl steht Cvgl. Th, W. Greene , Protective Groups in Organic Synthesi, John Wiley & Sons, New York 1981],
Unter dem Begriff natürliche Aminosäuren werden beispielsweise λlanin (Ala), Aspartinsaure (Asp), Asparagin (Asn), Glutaminsäure (Glu), Glutamin (Gln), Histidin (His), Leucin (Leu), Methionin (Met), Prolin (Pro),
Threonin (Thr), Tyrosin (Tyr), Arginin (Arg), Cystein (Cys), Glycin (Gly), Isoleucin (Ile), Lysin (Lys),
Phenylalanin (Phe), Serin (Ser), Tryptophan (Trp) und
Valin (Val) erfaßt,
Unter dem Begriff unnatürliche Aminosäuren werden p-F-, p-Cl-, p-Nitro und p-J substituiertes Phenylalanin, 4-C1-C6-Alkoxyphenylalanin insbesondere 4-Methoxyphenylalanin, Homophenylalanin, O-Benzyl-serin und 1- oder 2- Naphthylalanin erfaßt. Als Subetituent X, der zusammen mit den Rest
für ein in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angiotensinogen steht, eignen sich die üblichen Reste, die beispielsweise aus Patentliteratur wie EP 0 365 992 oder aus wissenschaftlichen Publikationen bekannt sind.
I . Patente
1. EP 0 365 992 und darin zitierte Referenzen; (allgemeine Formel dort als T bezeichnet)
2. EP 0 357 332-A (allgemeine Formel dort als
3. US 4 855 303 US 4 837 204; US 4 880 781;
US 4 845 079 US 4 746 649; US 4 666 888;
EP 0 228 192 US 46 113,676; US 4 595 677;
EP 0 212 903 EP 0 244 083; US 4 656 269;
US 4 826 958 EP 0 230 242; US 4 725 583;
US 4 814 342 US 475 7050; US 4 749 781;
US 4 665 193 US 465 7931; US 4 514 332;
US 4 680 284 EP 031 070; EP 0 310 071;
EP 0 310 072 EP 0 310 073; EP 313 847; EP 332 008;
US 4 725 584 PCT WO 87 05 302; US 46 09 641;
EP 0 297 816 EP 0 297 815; EP 0 273 893;
RCT WO 88/02374; EP 0 281 316; EP 0 312 291;
EP 0 275 101; EP 0 264 795; EP 0 376 040;
EP 312 283; EP 0 231 919; EP 0 307 873;
WO 89/03840; EP 0 273 893; EP 0353-211A;
EP 0 377-139A; EP 0 374 098-A; EP 300 189;
EP 0 320 204; EP 320 205; DE 3841-732 A;
EP 0 371-179 A; US 4 859 654; DE 3 830 825 A;
WO 89/10-917 A; EP 0 341-481 A; WO 90/03389 A;
WO 89/01-488 A; JO 2015-076 A; erweitert WO 9007- 521-A; EP 353 211; WO 9101-327-A; EP 391 179; EP
410-260-A; EP 410-278-A; EP 416-373-A, EP 416-393-A,
II. Publikationen 1. William J. Greenlee; Pharmaceutical Research,
Vol, 4, Nr. 5 1987, 364 ff;
2. William J, Greenlee; Medicinal Research Reviews,
Vol. 10, No. 2, 173-236 (1990);
3. Saul H, Rosenberg, Jacob J. Plattner, Keith W,
Woods, Herman H. Stein, Patrick A« Marcotte, Jerσme Cohen und Thomas J. Perun
J. Med. Chem, 1987, 30, 1224-1228;
4. Ruth E. TenBrink, Donald T. Pals, Douglas W, Harris und Garland A. Johnson
J, Med, Chem, 1988, 31, 671-677; 5. Peter G. M. Wuts, Sterling R. Pütt und Allen R.
Ritter
J, Org. Chem, 1988, 53, 4503-4508;
6. Suvit Thaisrivongs, Donald T, Pals, Lisa , Kroll, Steve R, Turner und Fu-Son Han
J. Med. Chem. 1987, 30, 976-982;
7. Giorgio Bolis, Anthony K, L, Fung, Jonathan Greer, Hollis D, Kleinert, Patrick A, Marcotte. Thomas J. Perun, Jacob J. Plattner und Herman H. Stein
J. Med, Chem, 1987, 30, 1729-1737;
8, Jay R. Luly, Nwe Yi, Jeff Soderquist, Herman Stein, Jerome Cohen, Thomas J. Perun und Jacob J, Plattner J. Med. Chem. 1987, 30, 1609-1616;
9. Dale J. Kempf, Ed de Lara, Herman H, Stein, Jerome Cohen und Jacob J, Plattner
J, Med. Chem. 1987, 30, 1978-1983;
10. Jay R. Luly, Jacob J, Plattner, Herman Stein, Nwe Yi, Jeffrey Soderquist, Patrick A, Marcotte, Hollis D, Kleinert und Thomas J, Perun
Biochemical and Communications, Vol. 143, Nr. 1, 1987, February 27, 1987, 44-51;
11. Jay R. Luly, Giorgio Bolis, Nwe BaMaung, Jeff
Soderquist, Joseph F. Dβllaria, Herman Stein,
Jerome Cohen, Thomas J. Perun, Jonathan Greer und Jacob J, Plattner
J. Med. Chem. 1988, 31, 532-539;
12. Jay R. Luly, Nwe BaMaung, Jeff Soderquist, Anthony K. L. Fung, Herman Stein, Hollis D. Kleinert, Patrick A. Marcotte, David A, Egan, Barbara Bopp, Ilmar Merits, Giorgio Bolis, Jonathan Greer, Thomas J. Perun und Jacob J. Plattner
J. Med. Chem. 1988, 31, 2264-2276;
13. Dale J. Kempf, Ed de Lara, Herman H. Stein, Jerome Cohen, David A, Egan und Jacob J, Plattner
J. Med. Chem. 1990, 33, 371-374
14, Joseph F. Dellaria, Jr., Robert G. Maki, Herman H. Stein, Jerome Cohen, David Whittern, Kennan Marsh, Daniel J. Hoffmann, Jacob J. Plattner und Thomas J. Perun
J. Med. Chem. 1990, 33, 534-542
15. Saul H. Rosenberg, Joseph F. Dellaria, Dale J.
Kempf, Charles W. Hutchins, Keith W. Woods, Robert G. Maki, Ed de Lara, Kenneth P. Spina, Herman H. Stein, Jerome Cohen, William R. Baker, Jacob J. Plattner, Hollis D. Kleinert und Thomas J. Perun J. Med. Chem. 1990, 33, 1582-1590
16. Peter Bühlmayer, Anthony Caselli, Walter Fuhrer, Richard Göschke, Vittorio Rasetti, Heinrich Rueger, James L. Stanton, Leoluca Criscione an Jeanette M. Wood
J. Med. Chem. 1988, 31, 1839-1846
17. G. Breipohl, R. Geiger, S. Henke, H.-W, Kleemann, J. Knolle, D. Ruppert, B, A. Schölkens, H. Urbach, A. Wagner und H. Wegmann
Topics im Medicinal Chemistry 1989, 101-127
18. Jack M, DeForrest, Thomas L, Waldron, Robert S,
Oehl, Robert J. Scalese, Charles A. Free, Harold N. Weller und Denis E, Ryono
Journal of Hypertension 1989, 7 (suppl 2) S. 15-19
19. Pfizer (USA) and Cornell University Medical School (USA) ASCPT Meeting, 21-23 March 1990, San Francisco, USA
JACS 1990, 112(7) 6439-42
J. Chem. Soc. Chem. Commun 1990 (13), 904-905.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Glycin (Gly), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys),
Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr), p-F-Phenylalanin, P-Cl-Phenylalanin, p-Nitrophenylalanin, 1- oder 2- Naphthalalanin (1-Nal, 2-Nal), 4-Methoxyphenylalanin oder Homophenylalanin R1 - für Wasserstoff steht oder
- für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl
(EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), AI lyloxycarbonyl (Alloc), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl (= 3,3-Dimethylpropoxycarbonyl), N-Fluorenyloxyicarbonyl (F-Moc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Formyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.-Butylsulfonyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,
- für einen Rest der Formel
a und a' gleich oder verschieden sind und die Zahl
0, 1 oder 2 bedeuten, g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Chinolyl, Indolyl, Naphthyl, Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R11 und R18 gleich oder verschieden sind und
Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind R7 Fluor, Chlor oder geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO2-Gruppe bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
R12 über N-gebundenes Morpholin oder Piperidinyl bedeutet, R13 Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder
einen Rest der Formel R19-S(O)1- oder R20-CO- bedeutet
worin
R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl substituiert ist,
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel
bedeutet,
R!4 und R15 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten,
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Gruppe -NR21 'R22' bedeutet, worin
R21' und R22' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder R21' und R22' gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morphol inring bilden
R17 die -NH2- oder -NH-CO-CH3-Gruppe bedeutet, L und L' gleich oder verschieden sind und ein
Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R25-SO2, R22R21N-SO2
oder R22R21N-CO bedeutet, worin
R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, R21 und R22 gieich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C1-C4)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel
substituiert ist oder Cyclopropyl bedeuten, oder R21 und R22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholinosulfon- oder Thiomorpholinsulfoxidring bilden, R2 - Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R1 und R2 gemeinsam einen der oben aufgeführten Ringe bilden n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R3 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe
für ein
in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu- Val-Spaltstelle im Angiotensihogen steht,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht oder
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder
- für einen Rest der Formel -COR26, -NHR27, -NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -OR31 steht, worin
R2° Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C1-C6)-alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin R32 und R33 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholin, Thiomorpholinsulfon oder Thiomorpholinsulfoxid substituiert ist, oder R32 oder R33 Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten oder R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder
R26 Adamantyl oder Phenyl bedeutet, wobei
letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder
Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder
Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6
Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Pheny0, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino,
Thiomorphol insulfon- oder -sulfoxid oder C1- C6-Dialkylamino, C1-C8-Dibydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel -CH2-C6H5-CH2-NH2 oder
substituiert sind, oder
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R30 einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet, R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch
Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
einen Rest der Formel -CO-NR32R33 bedeutet, worin
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet und deren physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest
steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten darf,
Besondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (He),
Phenylalanin (Phe), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tyrosin (Tyr), p-Fluorphenylalanin, 1-Naphthylalanin (1-Nal), (4-Methoxy)- phenylalanin oder Homophenylalanin stehen,
R1 - für Wasserstoff steht oder
- für tert.-Butoxycarbonyl (BOC), Ethoxycarbonyl
(EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl (Alloc), Phenoxyacetyl, Acetyl,
Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylpropionyl, Tosyl, tert.-Butylsulfonyl oder 3,3-Dimethylpropionyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können
- für einen Rest der Formel
(
a, a' die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R11 und R18 gleich oder verschieden sind und
Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind,
R7 Fluor oder Chlor bedeutet m die NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom
bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R12 über N-gebundenes Morpholino oder Piperidinyl bedeutet,
R13 Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind oder einen Rest der Formel R19-S(O)1 oder R20-CO bedeutet, worin R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder 1-Naphthyl substituiert ist 1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel (CH3)2N-(CH2)2-NH-
bedeutet, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder einen der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten,
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen über N-gebundenen Morpholinring bedeutet, R17 die NH2- oder die -NH-CO-CH3-Gruppe bedeutet, L und L' gleich oder verschieden sind und ein
Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R25-SO2, R22R21N-SO2, R22R21N-CO bedeutet, worin
R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, Pyridyl, Morpholino, Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C1-C4)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Reet der Formel
substituiert ist oder Cyclopropyl bedeuten, oder
R21 und R22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorphol insulfon- oder Thiomorpholinsulfoxidring bilden,
R2 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R1 und R2 gemeinsam einen der oben aufgeführten Ringe bilden, n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R3 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - für den Rest der Formel
worin G Methyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Benzyl, -(CH2)2-C6H5, bedeutet,
M eine Gruppe der Formel
bedeutet ,
M' Ethyl, Vinyl, iso-Propyl, 1,3-dithian-2-yl, 2-alkylthioethyl oder 2-dialkylaminoethyl bedeutet,
Q Methyl, Isopropyl, Benzyl oder -(CH2)2-C6H5 bedeutet,
R Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet,
T Methyl, Isopropyl oder Isobutyl bedeutet,
U Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl
bedeutet,
V den Rest der Formel
bedeutet, T' und T" gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeuten, Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten χ entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht, oder
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder
- für einen Rest der Formel -CO-R26, -NHR27,
-NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -OR31 steht, worin
R26 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C1-C4)-alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, oder R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch
Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholino, Thiomorphol insulfon oder Thiomorpholinsulfoxid substituiert ist, oder R32 Oder R33 Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten, oder
R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder
R26 Adamantyl oder Phenyl bedeutet,
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyridyl, Thiomorphol insulfon oder -sulfoxid, Pyridin-N-oxid, Carboxy, Sulfo, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Amino oder durch einen Rest der Formel
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Tolyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R30 einen über N-gebundenen Morpholin- oder
Pyrrolidinylring bedeutet,
R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet oder
einen Rest der Formel -C0NR32R33 bedeutet, worin
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, und deren physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest
steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten darf.
H
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
R3, X, D, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben, und
Z für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht zunächst durch Abspaltung die Gruppe Z nach
üblichen Methoden in Amine überführt und diese anschließend mit Verbindungen der allgemeinen
Formel (III)
in welcher n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Z' die oben angegebene Bedeutung von Z hat und mit dieser gleich oder verschieden ist unter Aktivierung der Carbonsäure nach üblichen Methoden in inerten Lesemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R2, n, R3, X, D, E, Y und Z' die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt, die Schutzgruppe Z' nach üblicher Methode abspaltet und in einem weiteren Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R1 - A - B - OH (V) in welcher
R1, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter der oben erwähnten Carbonsäureaktivierung kondensiert, oder
(B) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
R1, A, B, R2, n, R3, X, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und Y' in diesem Fall zusammen mit X, D und/oder E einen C1-C6-Alkoxycarbonylrest bildet nach üblicher Methode zu den entsprechenden Säuren verseift und in einem weiteren Schritt, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen, nach
üblichen Methoden, beispielsweise durch Substitution oder Addition, den Rest Y einführt und derivatisiert, oder (c) Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
Z', R , n, R3, X, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und
R26 die oben angegebene Bedeutung von R26 hat aber nicht für Wasserstoff steht zu den entsprechenden Säuren verseift und
anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VII) oder (Vlla)
H2NR 34 (VII) oder HNR35R36 (Vlla) in welcher R34, R35, R36 gleich oder verschieden sind und den oben aufgeführten Bedeutungsumfang der jeweiligen Aminogruppierungen erfassen gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen kondensiert.
Die Verfahren können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist auch nach weiteren üblichen Varianten des beschriebenen Verfahrens durchgeführt worden (vgl, z.B. Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie" XV/1 und 2; M. Bodanszky, A. Bodanszky in "The Practia Cl of Peptide Synthesis", Springer Verlag, Berlin, 1984; George R. Pettit in "Synthetic Peptides", Volume 4, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam-Oxford-New York, 1976; E« Gross und J, Meienhofer (Editors) in "The Peptides", Vol. 1-3, Academic Press, New York-London-TorontoSydnβy-San Francisco, 1981; M. Bodanszky in "Principles of Peptide Syntheseis", Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo, 1984; R, Uhmann und K. Radscheit, Offenlegungsschrift, DE 3 411 244 AI) oder auch nach der "Solid-Phase-Methode", wie sie beispielsweise von M. Bodanszky, A, Bodanszky in "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin, 1984, oder
G, Barany, R.B. Merrifield in "Solid-Phase Peptide
Synthesis" aus "The Peptides", Vol. 2, S. 3-254, edited by E. Gross. J. Meienhofer, Academic Press, New YorkLondon-Toronto-Sydney-San Francisco (1980) beschrieben wird.
Als Lösemittel eignen sich bei den Verfahrensvarianten [A] , [B] und [C] die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den jeweils gewählten Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Wasser oder organische
Lösemittel wie Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenwasserstoffe oder
Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin,
Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dimethylformamid und Essigester.
Üblicherweise werden die Verfahrensvarianten [A], CB] und [C] in Gegenwart geeigneter Löse- bzw. Verdünnungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Hilfsstoffes oder Katalysators in einem Temperaturbereich von -80°C bis 300°C, bevorzugt von -30° C bis +30°C bei normalem Druck durchgeführt, Ebenso ist es möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten, Als aktivierte Carboxylgruppe eignen sich bei den Verfahrensvarianten [A], [B] und [C] beispielsweise Carbonsäureazide (erhältlich z.B. durch Umsetzung von geschützten oder ungeschützten Carbonsäurehydraziden mit salpetriger Säure, deren Salzen oder Alkylnitriten (z.B. Isoamylnitrit),
oder ungesättigte Ester, insbesondere Vinylester, (erhältlich z.B. durch Umsetzung eines entsprechenden
Esters mit Vinylacetat), Carbamoylvinylester (erhältlich z.B. durch Umsetzung einer entsprechenden Säure mit einem Isoxazoliumreagenz), Alkoxyvinylester (erhältlich z.B, durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit Alkoxyacetylenen, bevorzugt Ethoxyacetylen),
oder Amidinoester z.B. N,N'- bzw. N,N-disubstituierte Amidinoester (erhältlich z.B. durch Umsetzung der ent
sprechenden Säure mit einem N,N'-disubsituierten Carbodiimid (bevorzugt Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid) oder mit einem N,N-disubstituierten Cyanamid,
oder Arylester, insbesondere durch elektronenziehende Substituenten substituierte Phenylester, z,B, 4-Nitrophenyl-, 4-Methylsulfonylphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl-, 4-Phenyldiazophenylester (erhältlich z.B. durch Umeetzung der entsprechenden Säure mit einem entsprechend substituierten Phenol, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidHydrochlorid, Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid), Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat,
oder Cyanmethylester (erhältlich z.B, durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Chloracetonitri 1 in Gegenwart einer Base),
oder Thioester, insbesondere Nitrophenylthioester (erhältlieh z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Nitrothiophenolen, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid, Benzotriazolyloxytris
(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat),
oder Amino- bzw. Amidoester (erhältlich z.B, durch
Umsetzung der entsprechenden Säure mit einer N-Hydroxyamino- bzw, N-Hydroxyamido-Verbindung, insbesondere N-
Hydroxy-succinimid, N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxy-phthalimid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat oder n-Propanphosphonsäureanhydrid),
oder Anhydride von Säuren, bevorzugt symmetrische oder unsymmetrische Anhydride der entsprechenden Säuren, insbesondere Anhydride mit anorganischen Säuren (erhältlich z.B, durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Phosphorpentoxid oder Oxalylchlorid), oder Anhydride mit Kohlensäurehalbderivaten z.B. Kohlensäureniederalkylhalbester (erhältlich z.B, durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Halogenameisensäureniedrigalkylestern, z.B. Chlorameisensäuremethylester, -ethylester, -propylester, -isopropylester, -butylester oder -isobutylester oder mit 1-Niedrigalkoxycarbonyl-2-niedrigalkoxy-1,2-dihydro-chinolin, z.B. 1-Methoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin),
oder Anhydride mit Dihalogenphosphorsäuren (erhältlich z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit
Phosphoroxychlorid),
oder Anhydride mit Phosphorsäurederivaten oder Phosphorigsäurederivaten, (z.B, Propanphosphonsäureanhydrid, H, Wissmann und H.J. Kleiner, Angew. Chem. Int. Ed. 19, 133 (1980))
oder Anhydride mit organischen Carbonsäuren (erhältlich z.B, durch Umeetzung der entsprechenden Säuren mit einem gegebenenfalle substituierten Niederalkan- oder
Phenylalkancarbonsäurehalogenid, insbesondere Phenyl
essigsaure, Pivalinsäure- oder Trifluoressigsäurechlorid),
oder Anhydride mit organischen Sulfonsäuren (erhältlich z.B, durch Umsetzung eines Alkalisalzes einer entsprechenden Säure mit einem Sulfonβäurehalogenid, insbesondere Methan-, Ethan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäurechlorid),
oder symmetrische Anhydride (erhältlich z.B. durch
Kondensation entsprechender Säuren, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexaf luorphosphat. Reaktionsfähige cyclische Amide sind insbesondere Amide mit fünfgliedrigen Heterocyclen mit 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls aromatischem Charakter, bevorzugt Amide mit Imidazolen oder Pyrazolen (erhältlich z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit N,N'-Carbonyldiimidazol oder - gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie z.B, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Isobutylchloroformat, Propanphosphonsäureanhydrid, Benzotria¬zolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat- mit z.B. 3,5-Dimethyl-pyrazol, 1,2,4-Triazol oder Tetrazol.
Als Hilfsstoffe werden bevorzugt Kondensationsmittel
eingesetzt, die auch Basen sein können, insbesondere wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid aktiviert
vorliegt.
Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide z.B. N,N'-Diethyl-, N,N-'Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3- Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5- methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, und als Basen Alkalicarbonate z.B, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z,B, Triethylamin, N-Ethylmorpholin, N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin eingesetzt, Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise unter sauren oder basischen Bedingungen, oder reduktiv durch katalytische Hydrierung beispielsweise mit Pd/C in organischen Lösemitteln wie Ethern, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol,
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden in einem der oben aufgeführten Lösemittel, indem man die Ester mit üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Be
handeln mit Säure in die freien Carbσnsäuren überführt werden können,
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliumethanolat, Kaliummethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besondere bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C is +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Die Abspaltung der Ester kann ebenfalls nach üblicher Methode mit Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure im Fall der tert.-Butyl
ester oder durch Hydrogenolyse im Fall von Benzylestern erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (V) sind an sich bekannt oder können nach üblichen Methoden der Pβptidchemie aufgebaut werden, indem man durch Umsetzung eines entsprechenden Bruchstücks bestehend aus einer oder mehreren Aminosäuregruppierungen, mit einer freien, gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegenden Carboxylgruppe mit einem komplementierenden Bruchstück, bestehend aus einer oder mehreren Aminosäuregruppie- rungen, mit einer Aminogruppe, gegebenenfalls in aktivierter Form, herstellt, und diesen Vorgang gegebenenfalls so oft mit entsprechenden Bruchstücken wiederholt, bis man die gewünschten Peptide der allgemeinen Formeln (II) und (V) hergestellt hat, anschließend gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet oder gegen andere Schutzgruppen austauscht*
Hierbei können zusätzliche reaktive Gruppen, wie z.B. Amino- oder Hydroxygruppen, in den Seitenketten der Bruchstücke gegebenenfalls durch übliche Schutzgruppen geschützt werden [vgl. Houben-Weyl, Eugen Müller,
Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 und Band XV/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974], Die Umsetzung mit Aminen der Formeln (VII) und (Vlla) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Basen , bevorzugt in Triethylamin und
Methylenchlorid bei einer Temperatur von -40°C bis 0°C bei, bevorzugt bei -20°C und Normaldruck,
Im allgemeinen setzt man 1 bis 5, bevorzugt 1,5 bis 1 Mol Amin, bezogen auf 1 Mol des Reaktionspartners, ein.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) sind
größtenteils neu und können aus dem entsprechenden freien Amin durch Einführung einer Schutzgruppe nach der oben aufgeführten Methode hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia), (IV) und (VI) sind neu und können nach den oben aufgeführten Methoden durch Peptidknüpfung hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und
(Vlla) sind bekannt (vgl. G.C, Burrett, Chemistry and Hell Chemistry of the Amino Acids, Chapman and Hell, New York, London 1988).
Stereoisomerengemische, insbesondere Diastereomerenge- mische, können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie in die einzelnen Isomere getrennt werden.
Racemate können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Überführung der optischen Antipoden in Diastereomere gespalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine kreislaufbeeinflussende Wirkung und können deshalb in Arzneimitteln zur Behandlung des Blutdrucks und der Herzinsuffizienz eingesetzt werden.
In vitro Test
Die inhibitorische Stärke der erfindungsgemäßen Peptide gegen endogenes Renin vom Humanplasma wird in vitro bestimmt. Gepooltes Humanplasma wird unter Zusatz von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) als Antikoagulanz erhalten und bei -20°C gelagert. Die Plasmareninaktivität (PRA) werden als Bildungsrate von Angiotensin I aus endogenem Angiotensinogen und Renin nach Inkubation bei 37°C bestimmt. Die Reaktionslδsung enthält 150°1 Plasma, 3 μl 6,6 %ige 8-Hydroxychinolinsulfatlδsung, 3 μl 10 %ige Dimercaprollδsung und 144 μl Natriumphosphatpuffer (0,2 M; 0,1 % EDTA; pH 5,6) mit oder ohne den erfindungsgemäßen Stoffen in verschiedenen Konzentrationen. Das pro Zeiteinheit gebildete Angiotensin I wird mit einem Radioimmunoassay (Sorin Biomedica, Italien) bestimmt. Die prozentuale Inhibition der Plasmareninaktivität wird berechnet durch Vergleich der hiet beanspruchten Substanzen, Der Konzentrationsbereich, in dem die hier beanspruchten Substanzen eine 50 % Inhibition der Plasmareninaktivität zeigen, liegen zwischen 10-6 bis 10-10 M.
Beispiel-Nr. IC50 (M)
6 5 ,0 10 -7
11 1,5 10 -6
19 1,5 10 -6
21 7,4 10 -9
22 7,0 10 -10
24 1,2 10 -7
27 7,0 10 -10
28 3, 7 10 -7
29 9,0 10 -9
47 3,8 10 -8
48 6, 2 10 -8
49 3, 0 10 -7
50 6, 2 10 -8
51 3, 0 10 -8
52 1,6 10 -7
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen Suspensionen und Losungen, unter Verwendung inerter, nicht, toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den angegebenen, Dosierungsspiel zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Tragerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Waser als Verdünnungs- mittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie
Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z.B: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate),
Zucker (z.B, Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z,B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester), Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether (z.B, Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können
Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfestoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis
1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw, der Art der Applikation, aber auch aufgrund der Tierart und
deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw, deren Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Erklärungen zum Experimentellen Teil:
PC-Systeme:
Stationäre Phase Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254, 5 × 10 cm, Schichtdicke 0,25 mm, Art.-Nr. 5719.
Mobile Phasen (im Test als "DC-System")
I : CH2Cl2/MeOH 9:1
II : CH2Cl2/MeOH 95:5
III : NH3/CH2Cl2/MeOH 0,2:9:1
IV : HOAc/CH2Cl2/MeOH 0,2:9:1
V : Eisessig/n-Butanol/H2O 1:3:1
VI : EtOAc/n-Hexan 2:1
VII : EtOAc/n-Hexan 1:3
VIII : EtOAc/n-Hexan 1:1
IX : CH2Cl2/MeOH 98:2
X : CH2Cl2/MeOH 7:3
HPLC- Svsteme:
HPLC-System I : Säule Merck LiChrosorb® RP-8, 250-4,
10 μm, Kat.-No. 50318
HPLC-System II: Säule Merck LiChrosorb® RP-18, 250-4,
10 μm, Kat.-No, 50334
Eluens bei System I und II
A: pH 7,00 Phosphatpuffer, Merck, Art,-Nr. 9439/H2O 1:50
B: Acetonitril
A/B wie 1/1, Fluß: 2 ml/min, isokratisch,
Detektion: 254 nm
GC Bedingungen: 150-390; SE 30, 20 m, 30 ml/min He, 150-340°C, 10°C/min, Einspritzblock 250°C.
Verzeichnis der benutzten Abkürzungen 1. allgemeine analytische Methoden
DC Dünnschichtchromatographie
PDC präparative Dickschichtchromatographie
GC Gaschromatographie
HPLC Hochdruckf lüssigkeitschromtographie
SC Säulenchromatographie
NMR Kernspinresonanzspektroskopie
(Protonen)
MS Massenspektrometrie (Elektronenstoßionisation)
(+)FAB-MS Fast-atomic-bombardement-Massenspektrometrie, positive Ionen, Matrixsubstanz: m-Nitrobenzylalkohol
MS-DCI Massenspektrometrie, chemische
Ionisation
2. Aminosäuren
Im allgemeinen erfolgt die Bezeichnung der Konfiguration durch das Vorausstellen eines L bzw, D vor der Amino
eäureabkürzung, im Fall des Racemats durch ein D,L-wobei zur Vereinfachung bei L-Aminosäuren die Konfigurationsbezeichnung unterbleiben kann und dann nur im Fall der D-Form bzw, des D,L-Gemisches explizierte Bezeichnung erfolgt. a) natürliche Aminosäuren
Ala L-Alanin
Arg L-Arginin
Asn L-λsparagin
Asp L-Asparaginsäure
Cys L-Cystein
Gln L-Gluthamin
Glu L-Gluthaminsäure
Gly L-GIycin
His L-Histidin
Ile L-Isoleucin
Leu L-Leucin
Lys L-Lysin
Met L-Methionin
Orn L-Ornithin
Phe L-Phenylalanin
Ser L-Serin
Sar L-Sarcosin (N-Methylglycin)
Thr L-Threonin
Trp L-Tryptophan
Tyr L-Tyrosin
Val L-Valin b) unnatürliche Aminosäuren
D- oder L-Nal(1) ß-(1-Naphthyl)-D- oder -L-alanin D- oder L-Nal(2) ß-(2-Naphthyl)-D- oder -L-alanin D- oder L-Phe(2NO2) ß-(2-Nitrophenyl)-D- oder -L- alanin
D- oder L-Phe(3NO2) ß-(3-Nitrophenyl)-D- oder -L- alanin
D- oder L-Phe(4NO2) ß-(4-Nitrophenyl)-D- oder -L- alanin
D- oder L-Phe(2NH2) ß-(2-Aminophenyl)-D- oder -L- alanin
D- oder L-Phe(3NH2) ß-(3-Aminophenyl)-D- oder -L- alanin
D- oder L-Phe(4NH2) ß-(4-Aminophenyl)-D- oder -L- alanin
D- oder L-Phe(3,4-Cl2) ß-(3,4-Dichlorphenyl)-D- oder -L- alanin
D- oder L-Phg D- oder L-Phenylglycin
D- oder L-Pyr(2) ß-(2-Pyridyl)-D- oder -L-alanin D- oder L-Pyr(3) ß-(3-Pyridyl)-D- oder -L-alanin D- oder L-Pyr(4) ß-(4-Pyridyl)-D- oder -L-alanin D- oder L-Trz(1) ß-(1-Triazolyl)-D- oder -L- alanin
D- oder L-Phe(4I) ß-(4-Iodophenyl)-D- oder -L- alanin
D- oder L-Phe(4OCH3) ß-(4-Methoxyphenyl)-D- oder -L- alanin
3. Aktivierungsgruppen
HOBT 1-Hydroxybenzotriazol
HOSU N-Hydroxysuccinimid
4. Kupplungsreaqenzien
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
DPPA Diphenylphosphorylazid
PPA n-Propanphosphonsäureanhydrid
BOP Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
5 . Reagentien
NEM N-Ethylmorpholin
NMM N-Methylmorpholin
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
6. Lösemittel
HOAc Essigsäure
DMF Dirnethylformamid
EtOAc Essigsäureethylester
MeOH Methanol
EtOH Ethanol
THF Tetrahydrofuran
DMSO Dirnethylsulfoxid
HMPT Hexamethylphosphorsauretriamid
7. Schutzgruppen
Boc Tert-Butoxycarbonyl
Z Benzyloxycarbonyl
DNP Dinitrophenyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
OEt Ethylester
OMe Methylester
8. Sonstige
DCU N ,N ' -Dicyclohexylharnstof f
Beispiel I
N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R,S-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]essigsäure
19,9 g (0,11 Mol) 2-Amino-2-R,S-2-C2-(1,3-dithiolano)]-essigsaure [M.P. Mertes, A.A. Ramsey, J. Med, Chem, 12, 342 (1969)] werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 6,6 g (0,16 Mol) Natriumhydroxid und 29 g (0,13 Mol) Di-tert.-Butylcarbonat versetzt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und zieht das Dioxan am Rotationsverdampfer ab. Die Mischung wird mit 200 ml Wasser aufgefüllt und mit Ether mehrmals extrahiert. Die basische wäßrige Phase wird mit Salzsäure auf pH 3 gestellt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 18,1 g (60,6 % der Theorie)
MS-DCI: m/z 280 (M+H); m/z 297 (m+NH4)
DC-System IV: Rf = 0,55
Beispiel II
4S-Amino-5-phenyl-3(R,S)-hydroxyl-1-penten
Hydrochlorid
1,5 g (5,4 mMol) 4S-tert.-Butoxycarbonylamino-5-phenyl-3(R,S)-hydroxyl-1-penten (hergestellt nach der Prozedur von D.J. Kempf et. al., EP 0 342 541, dort Beispiel 112; jedoch unter Verwendung von Boc-L-Phenylalaninmethylester statt Boc-Cyclohexylalaninmethylester) werden mit 10 ml 4N Salzsäure (Gae) in Dioxan versetzt und 3 h im Eisbad gerührt. Nach Abreaktion wird vom Dioxan/Hcl abrotiert, mehrmals mit Diethylether koevaporiert und der Rückstand im Exsciccator über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute 1,2 g (100 % der Theorie)
DC-System III: Rf = 0,56 und 0,51
MS-DCI: m/z 178 (M+H)
Beispiel 1
N-tert.-Butoxycarbonyl-2-R-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]-acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-(4-nitrophenyl)pentanoyl-L-isoleucin Methylester
261 mg (933 μmol) der Verbindung aus dem Beispiel I und 300 mg (718 μmol) 4S-Amino-3S-hydroxy-5-(4-nitrophenyl)-pentanoyl-L-isoleucin Methylester Hydrochlorid [W.Bender et, al.; EP 236 874 A3 werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 875 μl (5 mMol) Diisopropylethylamin versetzt. Die Lösung wird gerührt und auf -20°C gekühlt (Trockeneis/Aceton). Man tropft bei dieser Temperatur 606 μl (933 μMol) einer 50 Xigen Lδeung von Propanphosphorsäureanhydrid in Methylenchlorid (Hoechst AG) hinzu und läßt den Ansatz über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Das Methylenchlorid wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird je 3 mal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlδsung, Pufferlösung pH 4 (Merck, Artikel-Nr. 9435) und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet.
Das Rohprodukt (380 mg) wird an Kieselgel 60 (Merck, Art. -Nr, 9385) 0,040 bis 0,063 mm (230 bis 400 mesh) mit einem Stufengradienten aus Methylenchlorid/Methanol (100/0; 99/1; 98/2; 97/3; 95/5; 9/1) getrennt. Die
Detektion erfolgt bei 214 nm, die Fraktionskontrolle dünnschicht- und hochdruckflüssigkeitschromatographisch.
Die prσduktenthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 160 mg (26,6 % der Theorie)
DC-System I : Rf = 0,64 (Beispiel 1; R-Isomer)
(S-Isomer: Rf = 0,69)
HPLC-System II; Rf = 7,26 min
Beispiel 2
2-R-Amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]acetyl-4S-amino-3S- hydroxy-5-(4-nitrophenyl)pentanoyl-L-isoleucin-methylester Hydrochlorid
Nach Abreaktion (DC-Kontrolle) engt man am Rotationsverdampfer ein. Nach mehrmaliger Koevaporation mit Diethylether wird das Rohprodukt mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Exsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 130 mg (90 % der Theorie)
DC-System III: Rf = 0,51
Beispiel 3 N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-methoxy)phenylalanyl-{2-R-amino-2-[2-(1,3-dithiolano)]}acetyl-4S-amino-3S-hydroxy-5-(4-nitrophenyl)pentanoyl-L-isoleucinmethylester
Die Titelverbindung wird durch chromatographische Trennung (analog Beispiel 1) des analog Beispiel 1 aus der Verbindung des Beispieles 2 und N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(4-methoxy)phenylalanin (Bissendorf Biochemicals) synthetisierten Rohproduktes erhalten.
DC-System I: Rf = 0,62
HPLC-System II: Rf = 11,30 min
(+)FAB-MS: m/z 820 (M+H)
Die in der Tabelle aufgeführten Beispiele werden in Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1 bis 3 hergestellt.
)
Be i sp i e l 40
(S ) -6-N,N-Dibenzylamino-2 , 8-dimethyl -3 , 5-nonan-dion
30 g (96,3 mmol) (S)-6-N,N-Dibenzylamino-4-methyl-pentansäure (EP 387 607) in 150 ml Tetrahydrofuran werden mit 16,5 g (102 mmol) Carbonyldi imidazol 2 h bei 40°C gerührt. In einem zweiten Kolben werden zu 21,1 g
(209 mmol) Diisopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran bei -20°C 101 ml (2,3 m Lsg. in Hexan; 232 mmol) BuLi gegeben und 20 min gerührt. Anschl i eßend wird bei -78°C 18,1 g (210 mmol) Methyl-isopropylketon gegeben und 1 h gerührt. Bei -60°C wird der Inhalt des zweiten Kolbens via Nadel-Transfer-Technik in den auf -60°C vorbekühlten ersten Kolben übergedrückt. Nach 1 h Reaktion bei -60°C läßt man auf RT erwarmen, rührt noch 2 h und versetzt die Reaktionsmischung mit 100 ml ges, Amoniumchloridlösung. Nach Standardaufarbeitung und fraktionierter Kieselgelfiltration (Essigester/Cyclohexan 5 %->20 % ) erhält man 20,5 g (56 % ) eines farblosen Öls,
Rf 0,35 (2 % EE in Cyclohexan)
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): δ = 0,74, 0,80 (2xd, J=7Hz;
2×3H, CH2CH(CH3)2),
1,18, 1,21 (2×d, J=7Hz; 2×3H, COCHC/CH3)2),
1,50-1,75 (m; 3H, CH2CH (CH3)2),
2,50 (sept. J=7Hz; 1H,
COCH(CH3)2),
3,20 (t, J=7Hz; 1H, HCN), 3,50, 3,83 (2xd, J=12Hz; 2×2H, CH2-Ar),
5,46 (s; 1H, HC=COH),
7,15-740 (m; 10H, H-Ar), 15,5 (s, br; 1H, OH)
30 % der Verbindung liegt unter den Meßbedingungen als Keto-Form vor.
GC/MS (CI, Isobutan): m/z = 380 (100 %, M++ 1),
266 (40 % , C5H10NBn2 +) IR (Film, cm-1): 3050 (w, C-H aromat.),
2900 (s, C-H aliph.),
1740 (m, C=O, α-Amino),
1600 (s, br, C=C Aromat und Enol),
1430 (s, C-O), 750 (m), 705 (m),
Beispiel 41
Zu 10 g (26,4 mmol) (S)-6-N,N-Dibenzylamino-2,8-dimethyl-3,5-nonandion (Beispiel 40) in 100 ml Methanol werden bei -30°C 2,94 g (77,4 mmol) NaBH4 gegeben und die Losung wird nach 1 h bei dieser Temperatur langsam in
3 h auf RT erwärmt. Nach Abdestillation des Losungsmittels bei RT wird der Rückstand mit Essigester und Wasser aufgenommen und die organische Phase wurde mit ges.
Ammoniumchloridlsg. und Magnesiumsulfat getrocknet (Rohausbeute 9,37 g, 93 %).
Diastereomerenzusammensetzung nach 13C-NMR und HPLC :
7 : 6,1 : 1 : 1. Der Rückstand dieser Losung wurde durch "Flash-"Chromatographie" an 700 g Kieselgel (Essigester/Cyclohexan 4 %-10 % ) in die 4 Diastereomeren aufgetrennt-. An reinen Diastereomeren wurden als farblose Öle erhalten (in der Reihenfolge der Eluation):
GC/MS (CI, Isobutan): m/z = 384 (90 %, M++H) ,
266 (100 %, C5H10NBn2 +)
(für alls Isomeren identisch)
IR (Film, cm-1): 3350 (s, br, O-H)
3050 (w, C-H aromat.)
2950 (s, C-H aliph.)
1005 (w, C=C aromat.)
1480 (s), 1080 (s), 780 (s), 705 (s) (für alle Isomeren gleich)
Beispiel 41a
1) Fraktion A (Beispiel 41a): 3,2 g
Rf = 0,56 (29 % EE in Cyclohexan 5 : 2) 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): S = 0,88, 0,89 (2×d, J=7Hzj
2×3H, COHCH( CH3)2),
0,96, (d, J=7Hz, 6H,
CH2CH(CH3)2),
1,16 (m; 1H, CH2),
1,20 (m; 1H, CH2),
1,60 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,74, (m; 1H, CH(CH3)2), 2,48 (ddd, J=5Hz, J=7Hz, J=9Hz; 1H, HCN),
3,62 (m, 2H, 2x HCOH) ,
3,42 (d, J=13Hz; 2H, CH2-
Ar),
3,85 (d, J=13Hz; 2H, CH2-
Ar),
3,90, 4,9 (2×5, br; 2x 1H,
OH oder NH),
7,22-7,33 (m; 10H, H-Ar)
C13-NMR (500 MHz, CDCl3): δ= 17,6, 18,4, 22,9, 23,4
(CH(CH3)2),
26,7 (CH2CH(CH3)2), 33,8 (CHCH(CH3)2),
35,5, 36,9 (CH2), 53,6 (NCH 2),
61,5 (HCN), 72,8, 76,9
(HCOH),
127,3, 128,5, 129,0, 139,0
(C-aromat.)
Beispiel 41b
2) Fraktion B (1b): 4,0 g
Rf = 0,38 (29 % EE in Cyclohexan 5 : 2) 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 0,84, 0,89 (2×d, J=7Hz;
2×3H, COHCH(CH3)2),
0,96, (d, J=7Hz, 6H,
CH2CH(CH3)2),
1,15 (dt,Jd=14Hz, Jt=6Hz; 1H, CH2),
1,33 (ddd, J=2Hz, 7,5Hz, 14Hz; 1H, CH2),
1,58-1,67 (m; 3H, CH(CH3)2 und CH2),
1,74 (octett, J=7Hz; 1H, CH(CH3)2),
2,63 (dt, Jd=9Hz, Jt=6Hz; 1H, HCN),
2,87 (s, br; 1H, OH oder NH),
3,45 (mj 1H, HCOH),
3,72 (dt, Jd=3Hz, Jt=7Hz; 1H, HCOH),
3,45 (m; 2H, CH2Ar),
3,88 (d, J=14Hz; 2H,
CH2Ar),
4,85 (s, br; 1H, OH oder
NH),
7,20-7,35 (m; 10H, H-
Aromat.)
C13-NMR (500MHz, CDCl3): δ = 18,0, 18,6, 23,1, 23,2
(CH(CH3)2),
26,6 (CH2CH(CH3)2), 23,6 (CHCH(CH3)2),
35,9, 36,3 (CH2), 54,0
(NCH2Ph),
60,4 (HCN), 68,9, 73,4 (HCOH),
139,0, 129,0, 128,5, 127,3 (C-aromat.)
Beispiel 42a
(6S,5S)-6-Amino-3,5-dihydroxy-2,8-dimethyl-nonan
Eine Suspension aus 0,97 g (2,5 mmol) (5S,6S)-6-N,N-Dibenzylamino-3,5-dihydroxy-2,8-dimethyl-nonan (Fraktion A, Beispiel 41a), 200 mg Pd(OH)2 (20 % , 0 , 28 mmol ) und 15 ml Methano l werden 24 h bei 3 atm H2 in einer Schüttel-birne hydriert. Die Reaktionsmischung wird über
Celite filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Zur Entfernung von Paladium-Resten wird über Kieselgel filtriert (Essigester/Methanol 9:1). Es verbleiben 410 mg (80 % ) (GC 97 %) farblose Kristalle.
Schmp.: ca. 20°C
Rf = 0,30 (CHCl3/MeOH/conc. NH3 90 : 10 : 1)
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 0,91 (d, J=7Hz; 12H,
CH(CH3)2)
1,30 (m; 2H, CH2),
1,45 (m; 1H, CH2),
1,60-1,80 (m; 3H, 2x
CH(CH3)2 und 1x CH2),
2,72 (m; 1H, HCNH2),
3,56 (m; 1H, HCOH),
3,67 (dd, J=3Hz, J=7Hz; 1H, CHOH)
C13-NMR (500 MHz, CDCI3): δ= 17,5, 18,5, 21,7, 23,6
(CH(CH3)2),
24,8, 34,1 (CH(CH3)2), 37,2, 43,2 (CH2), 54,1 (HC- NH2), 74,7 (HCOH), 76,5 (HCOH),
GC/MS (CI, Isobutan): m/z = 204 (100 %, M++H),
186 (10 %, M++H-H2O),
IR (KBr , cm- 1 ) : 3600 ( s , OH , NH ) ,
2950 (s, C-H aliph.),
1600 (m, N-H2),
1460 (m, C-O),
1080 (m)
Beispiel 42b
epi-(6S,5S)-6-Amino-3,5-dihydroxy-2,8-dimethyl-nonan
Reaktion wie 42a, jedoch mit 1,2 g (3,1 mmol)
(Fraktion B), Beispiel 41b, als Edukt.
Ausbeute: 513 mg (80 %) (GC: 96 %)
Schmelzpunkt: 88°C
Rf = 0,38 (CHCl3/MeOH/conc. NH3 90 10 1)
1 H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0,91 (d, J=7Hz; 4H,
CH2CH(CH3)2),
0,95 (d, J=7Hz; 4H,
HCOHCH(CH3)2),
1,18 (ddd, J=3,5Hz, J=10Hz,
J=14Hz; 1H, CH2),
1,28 (ddd, J=4,5Hz, J=10Hz,
J=14Hz; 1H, CH2),
1,59 (ddd, J=2,5Hz, J=8Hz,
J=14Hz; 1H, CH2),
1,68 (ddd, J=4Hz, J=10Hz,
J=14Hz; 1H, CH2),
1,65-1,80 (m; 2H 2×CH
(CH3)2),
2,73 (ddd, J=3,5Hz,
J=6,5Hz, J=10Hz, HCNH2), 3,52 (dt, Jd=5Hz, Jt=6,5Hz; 1H, HCOH)
3,78 (ddd, J=2Hz, J=6Hz, J=9Hz; 1H, HCOH)
C13-NMR (500 MHz, CDCl3): δ= 18,0, 18,6, 21,6, 23,8
(CH(CH3)2),
24,8, 33,9, (CH(CH3)2), 36,7, 43,2 (CH2),
53.4 (HCNH2), 72,0 (HCOH),
73.5 (HCOH)
Das IR und das GC/MS Spektrum sind identisch mit denen des Epimeren 42a.
Beispiel 43
(S)-2-N,N-Dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptan-3,5-dion
10 g (29,0 mmol) (S)-6-N,N-Dibenzylamino-3-phenyl-propionsaure (analog EP 0 387 607 bzw. analog Beispiel 40) in 50 ml Tetrahydrofuran werden mit 4,98 g (30,7 mmol) Carbonyldiimidazol 2 h bei 40°C gerührt. In einem zwei
ten Kolben werden zu 6,73 g (66,7 mmol) Diisopropylamin in 30 ml THF bei -20°C 26,4 ml (2,3 M Lsg. in Hexan; 60,9 mmol) BuLi gegeben und 20 min gerührt. Anschließend wird bei -78°C 4,98 g (58 mmol) Methyl isopropylketon gegeben und 1 h gerührt. Bei -60°C wird der Inhalt des zweiten Kolbens in den ersten übergedrückt. Nach 1 h wird langsam auf IRT erwärmt und es wird noch 1 h gerührt. Nach NH4Cl-Quench und Aufarbeitung mit Essigester, NaCl und MgSO4 wird der Rückstand durch fraktionierte Kieselgel-Filtration (Essigester/Cyclohexan
1 %-4 % ) gereinigt.
6,7 g (56 %) farbloses Öl
Rf: 0,30 (2 % EE in Cyclohexan)
GC/MS/CI (Isobutan) m/Zz: 414 (90 %, MH+)
300 (80 %, Bn2NCHBn+)
91 (100 %, Bn+)
1H-NMRR (CDCl3, 200 MHz) 1,10, 1,15 (2×D, J=7Hz; 2×3H,
CH(CH3)2),
2,44 (sept. J=7Hz; 1H,
CH(CH3)2),
3,10 (m; 2H, CHCH2Ar),
3,50 (m; 1H, NCH),
3,58 (d, J=18Hz; 2H, NCH2Ar ) ,
3,88 (d, J=18Hz; 2H, NCH2Ar ) ,
4,38 (s; 1H, HOC=CH),
7,04-7,30 (m; 15H)
Beispiel 44a und 44b
(2S,3S,5RS)-2-N,N-Dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptan-3,5-diol
Zu 4,85 g (11,7 mol) (S)-2-N,N-Dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptan-3,5-dion (Beispiel 43) in 55 ml Methanol werden bei -30°C 1,33 g NaBH4 gegeben und die Lösung wird nach 1 h bei dieser Temperatur langsam in 3 h auf RT erwärmt. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wird mit Essigester und Wasser aufgenommen und die org. Phase mit conc. NACl und MgSO4 getrocknet.
Rohausbeute 4,9 g
Rf = A: 0,20
B: 0,34 (17 % EE in Cyclohexan (5:1))
GC/MS/CI (Isobutan) m/z = 418 (80 %, MH+ )
300 (80 %, Bn2NCHBn+)
91 (100 %, Bn+)
Beiεpiel 44a polares Diastereomer, durch Chromatographie gereinigt,
1H (CDCl3, 500MHz)
0,70 (d, J=7Hz; 3H, CH(CH3)2)
0,73 (d, J=6,2Hz; 3H, CH(CH3)2)
1,15 (ddd, J=2,OHz, J=7,4 Hz, J=14,5Hz; 1H, CH(CH2)
1 , 43 ( seat , J=6 , 5Hz ; 1H, CH( CH3 ) 2 )
1,52 (ddd, J=3,5Hz, J=9,5Hz, J=14,5Hz; 1H, CHCH2CH)
2,63 (dd, J=6,5, J=19,5, 1H, Ar-CH2)
2,99 (m; 1H, NCH)
3,12 (dd, J=6,5Hz, J=19,5Hz; 1H, Ar-CH2)
3,31 (ddd, J=2Hz, J=6Hz, J=9Hz; 1H, HCOH)
3,40 (d, J=13Hz; 2H NCH2Ar)
3,91 (m; 3H, NCH2, Ar+CHOH)
4,8 (s, br; 1H, OH)
7,15 - 7,35 (m; 15H, H-Ar) Beispiel 44b unpolar 1H, CDCl3, 500MHZ
0,71 + 0,77 (2×d, J=7,0Hz; 3H, CH(CH3)2)
0,97 (dt, Jd=14,5Hz, Jt=10Hz; 1H, CHCH2CH)
1,33 (dt, Jd=14,5Hz, Jt=2Hz)
1,70 (m; 1H, CH(CH3)2)
2,66 (dd, J=14,5Hz, J=7Hz; 1H, HCH2Ar )
2,85 (dt, Jd=6,5Hz, Jt=8Hz; 1H, NCH)
3,14 (dd, J=5,5Hz, J=14,5Hz; 1H, HCCH2Ar )
3,40 (d, J=19Hz; 2H, N-CH2Ar)
3,60 (m; 1H, CHOH)
3,74 (m; 1H, CHOH)
3,93 (d, J=14Hz; 2H, NCH2Ar )
Beispiel 45
(2S),(3S),(5S)-2-Amino-6-methyl-1-phenyl-heptan-3,5-diol
Eine Suspension aus 1,0 g (2,4 mmol) (2S), (3S), (5S)-2-N,N-Dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptan-3,5-diol (Beispiel 44a, b), 200 mg Pd(OH)2 und 15 ml Methanol wurde 24 h bei RT 9 bar in einer Schüttel-Birne hydriert. Die Reaktionslösung wird über Celite filtriert, eingeengt und in HV getrocknet. Es verbleiben 0,52 g (91 %) eines farblosen Öls.
GC/MS/CI: m/z: 237 (80 %, MH+)
Rf 0,22 bzw, 0,36 (CHCl3/MeOH/conc. NH3 : 90:10:1)
Beispiel 46
1,58 g. (3,73 mmol) (2S),(3S),(5RS)-2-N,N-Dibenzylamino-6-methyl-1-phenyl-heptan-3,5-diol in einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 0,85 ml Eisessig wurden mit 500 mg äRh auf Aluminiumoxid (5 %) 6h bei RT mit 100 atm Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Essigester aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonat losung und ges. NaCl gewasehen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Es verbleiben 0,85 g (92 % ) eines farblosen Öls.
Rf 0,22 bzw. 0,32 (CHCl3/MeOH/conc. NH3: 90:10:1)
GC/MS/CI (Isobutan) m/z = 244 (80 %, MH+ )
91 (100 %, Bn+)
Claims
1. Peptide der allgemeinen Formel (I)
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen
R1 - für Wasserstoff steht oder
- für eine typische Aminoschutzgruppe steht
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
- für einen Rest der Formel 
a,a',b,d und e gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, g die Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet, i die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Chinolyl, Indolyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid bedeuten, R5, R11 und R18 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch
Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO2-Gruppe
bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R10 den Rest der Formel (CH3)3C-CO-CH2- oder (CH3)3-C-CHOH-CH2- bedeutet,
R12 über N-gebundenes Morpholin oder
Piperidinyl bedeutet,
R13 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen
bedeutet, das gegebenenfalls durch
Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder
- einen Rest der Formel R19-S(O)1- oder
R20-CO- bedeutet, worin
R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist 1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder den
Rest bedeutet oder eine 
Gruppe der Formel -NR21R22 bedeutet, worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch
Hydroxy, Phenoxy, einen 5-oder 6- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (C1-C6)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel 
substituiert ist oder
R21 oder R22 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R21 und R22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bilden
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die
Gruppe -NR21'R22' bedeutet, worin
R21 ' und R22' die oben angegebene
Bedeutung von R21 und R22 haben und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R17 Wasserstoff oder die Gruppe -NR23R24
bedeutet, worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom
bedeuten, W einen Rest der Formel R25-SO2,
R22R21N-SO2 oder R22R21N-CO bedeutet, worin
R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Rest der Formel
R2 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden: 
oder 
oder 
oder 
oder 
oder
oder
für Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammenmit der Grippe
für ein in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angiotensinogen steht,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel -COR26, -NHR27,
-NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -OR31 steht, worin R26 für Wasserstoff, geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy- (C1-C6)-alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder 0 substituiert ist, oder
R32 oder R33 Cycloalkyl mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bilden oder
R26 Adamantyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalle durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, durch einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S oder durch C1-C8-Dialkylamino, C1-C6-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel
- 
substituiert sind, oder 
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist, k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet, R30 einen über N gebundenen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet,
R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit j'eweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder einen
Rest der Formel bedeutet,
worin
R32 und R33 gleich oder verschieden s ind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten 
darf.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin
(Ile), Phenylalanin (Phe), Glycin (Gly), Valin (Val), Histidin (His), Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr), p-F- Phenylalanin, P-Cl-Phenylalanin, p-Nitrophenylalanin, 1- oder 2-Naphthalalanin (1-Nal, 2-Nal), 4-Methoxyphenylalanin oder Homophenylalanin
R1 - für Wasserstoff steht oder
- für tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl (EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Allyloxycarbonyl (Alloc), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl (= 3,3-Dimethylpropoxycarbonyl), N-Fluorenyloxyicarbonyl (F-Moc), Phenoxyacetyl, Acetyl, Formyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, 3,3-Dimethylpropionyl, Toluylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder tert.- Butylsulfonyl steht, - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,
- für einen Rest der Formel
a und a' gleich oder verschieden sind und die
Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, g die Zahl 1,
2, 3, 4 oder 5
bedeutet, h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R4 und R4' gleich oder. verschieden sind und Chinolyl, Indolyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
R11 und R18 gleich oder verschieden sind und Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind
R7 Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jewe i s bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO2-Gruppe bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R12 über N-gebundenes Morpholin oder
Piperidinyl bedeutet,
R13 Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder
- einen Rest der Formel R19-S(O)1- oder R20-CO-bedeutet
worin
R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl substituiert ist,
1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel (CH3)2N-(CH2)2-NH- 
bedeutet,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen bedeuten,
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine Gruppe -NR21 'R22' bedeutet, worin
R21 ' und R22' gleich oder verschieden
sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R21' und R22' gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morphol inring bilden
R17 die -NH2- oder -NH-CO-CH3-Gruppe
bedeutet, L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
W einen Rest der Formel R25-SO2,
R22R21N-SO2 oder R22R21N-CO bedeutet, worin
R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch
Hydroxy, Pyridyl, Morpholino,
Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C1-C4)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel 
substituiert ist oder Cyclopropyl bedeuten, oder
R21 und R22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholinosulfonoder Thiomorpholinsulfoxidring bilden, R2 - Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R1 und R2 gemeinsam einen der in Anspruch 1
aufgeführten Ringe bilden, n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R3 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe 
für ein
in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angiotensitrogen steht,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstof fatomen, Benzyl oder Cyclopropyl steht oder
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder - für einen Rest der Formel -COR26, -NHR27, -NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -OR31 steht, worin
R26 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-(C1-C6)- alkenyl mit jeweils bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorpholin, Thiomorpholinsulfon oder Thiomorphol insulfoxid substituiert ist, oder R32 oder R33 Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten oder R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder
R26 Adamantyl oder Phenyl bedeutet, wobei
letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenetoffatomen bedeuten, die gegebenenfalle mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiomorphol ino, Thiomorphol insulfon- oder -sulfoxid oder C1-C6-Dialkylamino, C1-C8- Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel
-CH2-C6H5-CH2-NH2 oder 
substituiert sind, oder 
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinylring bilden, die gegebenenfalls durch Benzyl substituiert sind, die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tolyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R30 einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet,
R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel -CO-NR32R33 bedeutet, worin
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet und deren physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten 
darf.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1, in welcher
A, B, D und E gleich oder verschieden eind und
- für eine Bindung stehen oder
- für Prolin (Pro), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Phenylalanin (Phe), Valin (Val), Histidin (His),
Alanin (Ala), Lysin (Lys), Tyrosin (Tyr), p- Fluorphenylalanin, 1-Naphthylalanin (1-Nal), (4- Methoxy)-phenylalanin oder Homophenylalanin stehen,
R1 - für Wasserstoff steht oder
- für tert.-Butoxycarbonyl (BOC), Ethoxycarbonyl (EtOC), Methoxycarbonyl (Metoc), Benzyloxycarbonyl (Z), Isopropoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl (Alloc), Phenoxy- acetyl, Acetyl, Pivaloyl, Isovaleroyl, Phenylpropionyl, Tosyl, tert.-Butylsulfonyl oder 3,3-Dimethylpropionyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein können
- für einen Rest der Formel
n
a, a' die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, g die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, i die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Chinolyl, Indolyl, Pyridyl, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl-N-oxid bedeuten,
RH11 und R18 gleich oder verschieden sind und Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind,
R7 Fluor oder Chlor bedeutet m die NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom
bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R12 über N-gebundenes Morpholino oder
Piperidinyl bedeutet, R13 phenyl, 1-Naρhthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind oder einen Rest der Formel R19-S(O)1 oder R20-CO bedeutet, worin
R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder 1-Naphthyl substituiert ist 1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder einen Rest der Formel (CH3)2N-(CH2)2-NH- 
bedeutet,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen der oben aufgeführten Aminos chutzgruppen bedeuten ,
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen über N-gebundenen Morpholinring
bedeutet,
R17 die NH2- oder die -NH-CO-CH3-Gruppe
bedeutet,
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom
bedeuten,
W einen Rest der Formel R25-SO 2,
R22R21N-SO2 R22R21N-CO bedeutet, worin R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
Benzyl bedeutet,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch
Hydroxy, Pyridyl, Morpholino,
Piperidinyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, (C1-C4)-Dialkylamino, quarternären .Ammoniumsalzen oder durch einen Rest der Formel 
substituiert ist oder Cyclopropyl bedeuten, oder
R2 und R22 gemeinsam mit dem
Stickstoffatom einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholinsulfon- oder Thiomorpholinsulfoxidring bilden,
R2 - für Wasβerstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten R1 und R2 gemeinsam einen der in Anspruch 1 aufgeführten Ringe bilden, n - für die Zahl 1 oder 2 steht,
R3 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder
- für Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist, X - für den Rest der Formel
G Methyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
Benzyl, - (CH2)2-C6H5,
bedeutet, 
M eine Gruppe der Formel
M' Ethyl, Vinyl, iso-Propyl, 1 ,3-dithian-2- yl, 2-alkylthioethyl oder 2-dialkylaminoethyl bedeutet, Q Methyl, Isopropyl, Benzyl oder
-(CH2)2-C6H5 bedeutet,
R Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet,
T Methyl, Isopropyl oder Isobutyl
bedeutet,
U Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeutet,
V den Rest der Formel
bedeutet,
T' und T" gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder Benzyl bedeuten,
Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder - für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
Benzyl oder Cyclopropyl steht, oder
- für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht oder
- für einen Rest der Formel -CO-R26, -NHR27,
-NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -OR31 steht, worin
R26 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-( C1 -C4 ) - alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Phenyl substituiert sind, oder R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Morpholino, Pyridyl, Thiomorphol ino, Thiomorphol insulfon oder Thiomorphol insulfoxid substituiert ist, oder
R32 oder R33 Cyclopropyl oder Phenyl bedeuten, oder R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder
R26 Adamantyl oder Phenyl bedeutet, R27 R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Morpholino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorphol ino, Thiomorphol insulfon oder -sulfoxid, Pyridyl, Pyridin-N-oxid, Carboxy, Sulfo, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Amino oder durch einen Rest der Formel
-(CH2)2-N(CH3)2, -(CH 2)2-N(C 2H5)2, 
oder substituiert sind, oder
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Tolyl oder Phenyl bedeutet, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet,
R30 einen über N-gebundenen Morpholin- oder Pyrrolidinylring bedeutet,
R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet oder einen Rest der Formel -CONR32R33 bedeutet, worin
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, und deren physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten 
darf.
4. Verfahren zur Herstellung und Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher A, B, D und E gleich oder verschieden sind und
- für eine Bindung stehen oder
- für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure stehen
R1 - für Wasserstoff steht oder
- für eine typische Aminoschutzgruppe steht
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen eteht, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff- atomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
- für einen Rest der Formel 
a,a',b,d und e gleich oder verschieden sind und die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, h die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, g die Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet, i die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, c und f gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Chinolyl, Indolyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid bedeuten, R5, R11 und R18 gieich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch
Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet m die -NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die SO2-Gruppe
bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R10 den Rest der Formel (CH3)3C-CO-CH2- oder (CH3)3-C-CHOH-CH2- bedeutet,
R12 über N-gebundenes Morpholin oder
Piperidinyl bedeutet,
R13 Aryl mit 6 bie 10 Kohlenstoffatomen
bedeutet, das gegebenenfalls durch
Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder
- einen Rest der Formel R19-S(O)1- oder
R20-CO- bedeutet, worin
R19 Morpholino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist 1 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet R20 Morpholino, Pyrrolidinyl oder den Rest 2 bedeutet oder eine 
Gruppe der Formel -NR21R22 bedeutet, worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls mehrfach durch
Hydroxy, Phenoxy, einen 5-oder 6- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, 0 oder S, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (C1-C6)-Dialkylamino, quarternären Ammoniumsalzen oder durch einen Res t der Formel 
substituiert ist oder
R21 oder R22 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R21 und R22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bilden
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die
Gruppe -NR21 'R22' bedeutet, worin
R21 ' und R22' die oben angegebene
Bedeutung von R21 und R22 haben und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R17 Wasserstoff oder die Gruppe -NR23R24
bedeutet, worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder Acyl mit bie zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom
bedeuten, W einen Rest der Formel R25-SO2, R22R21N- SO2 oder R22R21N-CO bedeutet, worin
R25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Reet der Formel
R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben,
R2 - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder im Fall, daß A und B gleichzeitig eine Bindung bedeuten
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom folgende Ringe ausbilden: 
oder 
oder 
oder 
oder 
oder
oder
- für die Zahl 1 oder 2 steht, - für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht oder,
- für Cycloalkyl oder Phenyl steht, das
gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
X - zusammen mit der Gruppe - 
für ein in der Renininhibitorchemie übliches Mimic der Leu-Val-Spaltstelle im Angio- tensinogen steht, Y - in Abhängigkeit von der Bedeutung des Substituenten X entweder abwesend ist oder
- für Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für eine Aminoschutzgruppe steht oder
- für einen Rest der Formel -COR26, -NHR27, - NR28R29, S(O)k(NH)rR30 oder -0R31 steht, worin
R26 für Wasserstoff, geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy- (C1-C6)-alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch geradkett iges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
R26 die Gruppe -NR32R33 bedeutet, worin
R32 und R33 gleich oder verschieden sin und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O substituiert ist, oder
R32 oder R33 Cycloalkyl mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R32 und R33 gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S oder O bilden oder
R26 Adamantyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls mehrfach durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Sulfo, Phenyl, durch einen 5- bie 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S oder durch C1-C6-Dialkylamino, C1-C6-Dihydroxydialkylamino oder durch einen Rest der Formel
-CH2-C6H5-CH2-NH; oder 
substituiert sind, oder 
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N bilden, der gegebenenfalls durch Benzyl substituiert ist, k die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder im Fall, daß r die Zahl 0 bedeutet, R30 einen über N gebundenen 5- bis 7-gliedri gen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bedeutet,
R31 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder einen
Rest der Formel bedeutet,
worin
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit der Maßgabe, daß im Fall, daß X für den Rest steht, R3 nicht Cyclohexyl bedeuten 
darf, dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher R3, X, D, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben, und
Z für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht zunächst durch Abspaltung die Gruppe Z nach üblichen Methoden in Amine überführt und diese anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in we l cher n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Z' die oben angegebene Bedeutung von Z hat und mit dieser gleich oder verschieden ist unter Aktivierung der Carbonsäure nach üblichen Methoden in inerten Lösemitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in we lcher
R2, n, R3, X, D, E, Y und Z' die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt, die Schutzgruppe Z" nach üblicher Methode abspaltet und in einem weiteren
Schritt mit Verbindungen der allgemeinen
Formel (V) R1 - A - B - OH (V) in welcher
R1, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter der oben erwähnten
Carbonsäureaktivierung kondensiert, oder
(B) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
R1, A, B, R2, n, R3, X, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und
Y' in diesem Fall zusammen mit X, D und/oder E einen C1-C6-Alkoxycarbonylrest bildet nach üblicher Methode zu den entsprechenden Säuren verseift und in einem weiteren Schritt, gegebenenfalls in Anwesenheit von Hilfsstoffen, nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Substitution oder Addition, den Rest Y einführt und derivatieiert, oder
(C) Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) 
in welcher
Z', R2, n, R3, X, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und
R26' die oben angegebene Bedeutung von R26 hat aber nicht für Wasserstoff steht zu den entsprechenden Säuren verseift und anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VII) oder (Vlla)
H2NR34 (VII) oder HNR35R36 (Vlla) in welcher R34 , R35, R36 gleich oder verschieden sind und den oben aufgeführten Bedeutungsumfang der jeweiligen Aminogruppierungen erfassen gegebenenfal ls in Anwesenheit von Hilfsstoffen kondensiert.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln,
dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Kreislaufmitteln.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4500345A JPH06503316A (ja) | 1990-12-06 | 1991-12-03 | ジチオラノ−およびジチアノグリシン−を含有しているレニン−抑制性ペプチド類、それらの製造方法および薬品中におけるそれらの使用 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4038947.2 | 1990-12-06 | ||
| DE4038947A DE4038947A1 (de) | 1990-12-06 | 1990-12-06 | Dithiolano- und dithianoglycin-haltige renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1992010510A1 true WO1992010510A1 (de) | 1992-06-25 |
Family
ID=6419733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1991/002301 WO1992010510A1 (de) | 1990-12-06 | 1991-12-03 | Dithiolano- und dithianoglycinhaltige renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06503316A (de) |
| AU (1) | AU9040191A (de) |
| DE (1) | DE4038947A1 (de) |
| WO (1) | WO1992010510A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0569811A1 (de) * | 1992-05-14 | 1993-11-18 | Bayer Ag | Dithiolanylglycinhaltige HIV-Proteaseinhibitoren vom Hydroxyethylenisostertyp |
| US6555542B1 (en) | 2001-01-30 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamide lactam inhibitors of FXa and method |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0403828A1 (de) * | 1989-06-09 | 1990-12-27 | Bayer Ag | Renininhibitorische Peptide, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
-
1990
- 1990-12-06 DE DE4038947A patent/DE4038947A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-12-03 JP JP4500345A patent/JPH06503316A/ja active Pending
- 1991-12-03 WO PCT/EP1991/002301 patent/WO1992010510A1/de active Application Filing
- 1991-12-03 AU AU90401/91A patent/AU9040191A/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0403828A1 (de) * | 1989-06-09 | 1990-12-27 | Bayer Ag | Renininhibitorische Peptide, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0569811A1 (de) * | 1992-05-14 | 1993-11-18 | Bayer Ag | Dithiolanylglycinhaltige HIV-Proteaseinhibitoren vom Hydroxyethylenisostertyp |
| US5424426A (en) * | 1992-05-14 | 1995-06-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Dithiolanylglycine-containing HIV protease inhibitors of the hydroxyethylene isostere type |
| US6555542B1 (en) | 2001-01-30 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamide lactam inhibitors of FXa and method |
| US7166586B2 (en) | 2001-01-30 | 2007-01-23 | Bristol Myers Squibb Co. | Sulfonamide lactam inhibitors of FXa and method |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4038947A1 (de) | 1992-06-11 |
| AU9040191A (en) | 1992-07-08 |
| JPH06503316A (ja) | 1994-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69226152T2 (de) | Antithrombotische Verbindungen | |
| DE4004820A1 (de) | Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| EP0184550B1 (de) | 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate | |
| EP0956294B1 (de) | Thrombininhibitoren | |
| DE3508251A1 (de) | Dipeptide | |
| EP0804463A1 (de) | Neurokinin (tachykinin)-antagonisten | |
| DE69507062T2 (de) | Verbindungen zur Hemmung der Thrombin | |
| EP0441192A2 (de) | Retroisostere Dipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Renininhibitoren in Arzneimitteln | |
| DE69520056T2 (de) | Verbindungen zur Hemmung von Thrombin | |
| US4841067A (en) | Novel amino acid derivatives | |
| EP0236874A2 (de) | Renininhibitoren, deren Herstellung und Verwendung sowie Aminosäure- und Aminoaldehyd-Derivate | |
| DE4443390A1 (de) | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten | |
| DE3913272A1 (de) | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung | |
| EP0144290A2 (de) | Substituierte Aethylendiaminderivate | |
| EP0310918A2 (de) | Peptidartige Aminosäurederivate | |
| EP0441191A2 (de) | Retroisostere Dipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Renininhibitoren in Arzneimitteln | |
| DE3829594A1 (de) | Neue renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| EP1664089B1 (de) | Basisch-substituierte benzylaminanaloga als inhibitoren des gerinnungsfaktors xa, ihre herstellung und verwendung | |
| EP1635816B1 (de) | Enalapril-nitroxy-derivate und verwandte verbindungen als ace-hemmer zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen | |
| RU2181123C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с фунгицидной активностью и производные дипептида из альфа-аминокислоты или ее производного и циклопентан-бета-аминокислоты или ее производного | |
| EP0403828A1 (de) | Renininhibitorische Peptide, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0472078A2 (de) | Phosphonopyrrolidin- und piperidin-haltige Pseudopeptide vom Statintyp, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel gegen Retroviren | |
| DE3850818T2 (de) | Fluor enthaltende Renin-Inhibitoren. | |
| WO1992010510A1 (de) | Dithiolano- und dithianoglycinhaltige renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| WO1992010509A1 (de) | Renininhibitorische peptide vom cyclohexylstatin-typ, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU BG BR CA CS FI HU JP KR NO PL RO SU US |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase | ||
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: CA |