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WO1986005784A1 - Antibiotics and preparation containing same - Google Patents

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Publication number
WO1986005784A1
WO1986005784A1 PCT/JP1985/000160 JP8500160W WO8605784A1 WO 1986005784 A1 WO1986005784 A1 WO 1986005784A1 JP 8500160 W JP8500160 W JP 8500160W WO 8605784 A1 WO8605784 A1 WO 8605784A1
Authority
WO
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group
reaction
compound
tan
heavy water
Prior art date
Application number
PCT/JP1985/000160
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Shimadzu
Susumu Shinagawa
Isao Minamida
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority to PCT/JP1985/000160 priority Critical patent/WO1986005784A1/ja
Priority to JP61063737A priority patent/JPS61257973A/ja
Publication of WO1986005784A1 publication Critical patent/WO1986005784A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/08—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel ansamycin antibiotic having an antibacterial activity and a preparation containing the same.
  • Damavaricin D is known [Journal of Antibiotics, Vol. 29, No. 201]. ⁇ 203 (1976)].
  • the tansamycin antibiotic TAN-528A is produced and accumulated by culturing Streptomyces sp.
  • the present inventors synthesized various derivatives using the antibiotic TAN-528A as a raw material, and examined the pharmacological action thereof. As a result, they found that the derivatives had excellent antibacterial activity.
  • the present invention relates to (I) a compound represented by the general formula: [1]
  • R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen or carbon atom or
  • R 5 represents a divalent group via two carbon atoms which may have a substituent; This indicates that A— is bonded to the para-position of the 1 ⁇ 0 group of the benzene ring, and that Reiichi is bonded to the meta-position of the R group of the benzene ring in Formula [1].
  • R 6 is a group which can be derived from carboxy, carboxyl, or a group which can be derived from a 7- or 13-position mono-OH. That 0 H taractones may be formed, Y is one CO— or one? One (where
  • R 7 indicates that R 1 forms a 5-membered ring with one OR 1 where an organic residue through a carbon atom. )).
  • R 1 and R 2 are hydrogen, R 6 is methoxycarbonyl and Y is — C 0 —
  • X is not when R 1 is methyl and R 2 is hydrogen and R 6 is
  • X is when ,,, and are methoxycarbonyl and Y is —C 0—
  • organic residue via the carbon atom represented by R 1 or R 2 those having a molecular weight of up to 400 are preferable, and examples thereof include, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, acyl, and alkyloxy groups.
  • Luponyl and the like which may have 1 to 3 substituents.
  • one having a molecular weight of up to 300 is preferable, and for example, for example, a compound of the formula R 3 —S 0 2 — ( Wherein R 3 represents an alkyl, aryl or heterocyclic ring; These may have 1 to 3 substituents. ).
  • organic residue via the carbon atom represented by those having a molecular weight of up to 200 are preferable, and examples thereof include alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, alkoxycarbonyl, and acylboxycarbonyl. And these may have 1 to 3 substituents.
  • organic residue via the nitrogen atom represented by R 4 those having a molecular weight of up to 300 are preferable, and examples thereof include, for example, amino, secondary amino, and tertiary amino rings. Tertiary amino, etc., which may have 1 to 3 substituents.
  • secondary amino examples include monoalkylamino, dicycloalkylamino, monoarylamino, monoalkylamino, and the like.
  • tertiary amino examples include dialkylamino, dicycloalkylamino, diarylamino, diaralkylamino, X-alkyl-1: ⁇ : — arylamino, —alkiryl N-aralkylamino, and the like. No.
  • tertiary amino forming the ring examples include morpholino, pyrrolidino, piperazino, hexamethyleneimino and the like.
  • These primary amino, secondary amino, tertiary amino, and tertiary amino forming a ring may have 1 to 3 substituents.
  • organic residue via the oxygen atom represented by R 4 those having a molecular weight of up to 200 are preferable, and examples thereof include, for example, alkoxy, acyloxy, alkyloxycarbonyloxy, and aralkyloxy. Carbonyloxy, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, etc. These may have 1 to 3 substituents.
  • R 3 ′ -S (O) n- (wherein, R 3 ′ represents alkyl, aryl, aralkyl, heterocycle, or heterocyclic alkyl, which has 1 to 3 substituents. N represents an integer of 0 to 2. Examples of the group include: In the above formula, examples of the halogen represented by R + include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the divalent group via two carbon atoms which may have a substituent represented by R 5 is preferably a group having a molecular weight of up to 300, and is preferably a group having a molecular weight of up to 300 via the two carbon atoms.
  • Examples of the divalent group include ortho-to-phenylene, ortho-naphthylene, vinylene, ethylene and the like, and these may have a 1-3 value substituent.
  • ester examples include an alkyl ester, an aryl ester, an aralkyl acetyl, an alkoxyalkyl ester, an acyloxy alkyl ester, and the like. These have 1 to 3 substituents. b good 0
  • amides examples include ammonia, monoalkylamine, dialkylamin, penoarylamine, diallylamine, penoaralkylamine, dialkylamine, N-alkyl-N-arylamine, and N-alkyl.
  • Amides with amines such as N-aralkylamine and cyclic amine, which may have 1 to 3 substituents.
  • R 1 ′ is, for example, hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, etc.
  • R 7 ′ is, for example, acetyl or acetyl. Examples include propionyl, benzoyl, nitrile, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethylsulfonyl, methylsulfonyl, phenylsulfonyl, tolynisulfonyl, a nitro group, and carboxy.
  • alkyl refers to alkyl in alkoxy, alkyl in alkyloxy, alkyl in alkoxy, alkyl in carbonyl, alkyl in alkylsulfonyloxy, alkyl in monoalkylamino, alkyl in dialkylamino, N— Alkyl-N-arylamino and N-alkyl-alkyl in N-aralkylamino, alkyl in alkyl esters, alkyl in alkoxyalkyl esters, alkyl in monoalkylamines, alkyl in dialkylamines, N-alkyl-N- Alkyl in arylamine, N-alkyl-alkyl in N-alkylalkylamine is preferably, for example, one having 1 to 20 carbon atoms.
  • the alkyl may be straight-chain or branched. Specific examples of the alkyl include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and petit. , Isobutyl, sec-butyl, te-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, 2-ethylhexyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, octadecyl, Nonadecyl and eicosyl are examples.
  • alkenyl preferably has 2 ⁇ 6 carbon atoms.
  • Specific examples of the alkenyl include, for example, vinyl, aryl, isopropyl, methallyl, 1,1-dimethylaryl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl and the like.
  • alkynyl having 2 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples thereof include ethynyl, propargyl, 2-butyn-11-yl, and 3-butyn-11-yl.
  • 3 butin 1 -yl, 1 —pentin 1 -yl, 3 —pentin 1 -yl, 4 —pentin 2 -yl, 3 —hexine 1 -yl
  • cycloalkyl preferably has 3 to 3 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • acyl or in acyloxycarbonyl as acyl or in acyloxycarbonyl: as acyl in acyloxy, acyl in acyloxy, or acyl in acyloxyalkyl ester, for example, alkyl or alkenyl corresponding to R 1 or R 2
  • alkyl or alkenyl corresponding to R 1 or R 2 examples include phenyl, alkynyl, and aryl corresponding to R 3 (described below), and an acyl group obtained by introducing a carbonyl group or an oxycarbonyl group into a heterocyclic ring, and acetyl, propionyl, and butyryl.
  • Heterocyclic carbonyls such as alkylcarbonyl, such as carbonyl, hexanoyl, heptanyl, octanoyl, and decanol; arylcarbonyl, such as benzoyl and naphthoyl; thiophenecarbonyl, furancarbonyl, and pyridinecarbonyl.
  • Alkoxycarbonyl groups such as, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl; Wenoki Examples include aryloxycarbonyl groups such as cyclocarbonyl and naphthyloxycarbonyl, and arylalkoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl.
  • aryl in arylsulfonyloxy, aryl in monoarylamino, aryl in diarylamino, aryl in N-alkyl-1 aryl in N-arylamino, aryl in aryl ester.
  • aryl in monoarylamine, aryl in diarylamine, and aryl in N-alkyl-N-arylamine include, for example, phenyl and naphthyl. And the like.
  • examples of the heterocyclic ring represented by R 3 include phenyl, furyl, pyridyl and the like.
  • the heterocyclic ring represented by R 3 ′ or the heterocyclic ring in the heterocyclic alkyl includes, for example, chenyl, furyl, pyridyl, and an oxygen atom, a sulfur atom, and a heteroatom such as a nitrogen atom.
  • 5- to 8-membered rings or bonding rings having a bond on a carbon atom such as 2 — or 3 — pyrrolyl, 2 — or 3 — furyl, 2 — or 3 — phenyl, 2 — Or 3—pyrrolidinyl, 2—, 3— or 4-pyridyl, N—one oxide 2—, 3—or 4—pyridyl, 2—, 3— or 4-piperidinyl, 2—, 3— Or 4-pyranyl, 2-, 3- or 4-thioviranyl, pyrazinyl, 2-, 4-one or 5-thiazolyl, 2-, 4-one or 5-oxazolyl, 3-, 4_ or 5-isothiazolyl, 3 —, 4 mono or 5 — iso Oxazolyl, 2—, 4— or 5— imidazolyl, 3—, 4— or 5—pyrazolyl, 3— or 4 monopyridazinyl, N—oxydoh 3— or 4—pyrida
  • aralkyl is defined as aralkyl in aralkyloxycarbonyl, aralkyl in N-alkyl-N-aralkylamine, aralkyl in diaralkylamino, aralkyl in diaralkylamino, and N-aralkyl-1N.
  • aralkyl in aralkylamino, aralkyl in aralkyl ester, aralkyl in monoaralkylamine, and aralkyl in diaralkylamine include, for example, benzyl, 2-phenethyl and the like. Examples thereof include morpholino, pyrrolidino, piperazino, hexamethyleneimino and the like.
  • the formed tertiary amine may have a substituent.
  • substituents include a hydroxyl group, a C 3 -cycloalkyl group (which may have a substituent), C B - 1 0 ⁇ Li - Le group, C + alkoxy group, C 3 (which may have a substituent.) - + alkoxy group, C 3 - 6 cycloalkyl Ruokishi group, C s-i.
  • G 7 — 12 aralkylthio, amino, mono C + alkylamino, di
  • Examples include a heterocyclic thio group, a heterocyclic oxy group, and a heterocyclic amino group.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups which may be substituted on the cycloalkyl group, aryl and heterocyclic groups may be, for example, a hydroxyl group.
  • Examples of the groups which may be substituted on the above-mentioned alkoxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonyloxy, acyloxycarbonyl, acyloxy, alkyl ester, alkylsulfonyloxy, alkoxyalkyl ester and acyloxyalkyl ester include: For example, a hydroxyl group, C t - 4 ⁇ Rukokin, C alkylthio group, Amino group, mono C ⁇ Arukiruamino group, di C t - + Arukiruamino group, ⁇ 6 - 1 0 ⁇ Li - Ruamino group, C 7 - 1 2 Ararukiru Amino Group, nitro group, halogen atom, carboxy group, C-alkoxy-propanol group, C-alkynyl group, Ci-5-alkyloxy group, sulfo group, lbamoyl group, substitution rubamoyl group,
  • diaralkylamine, N-alkyl-aralkyl in N-aralkylamine, a heterocyclic ring represented by R 3 ′, and a group which may be substituted by a heterocyclic alkyl heterocyclic ring include, for example, a hydroxyl group, an alkyl group group (which may have a substituent), (which may have a substituent) C 8 one 1 0 Ariru group, C 3 - s consequent opening alkyl group Roh, androgenic atom, a carboxyl group, a sulfo group , ⁇ alkoxy groups, C alkylthio group, two preparative port groups, C t-+ alkoxy - carboxymethyl group, an amino group, a mono C - 4 alkylamino amino group, di C - 4 alkylamino groups, C Rukanoiruami de group, ⁇ 8 - 1 0 ⁇ Li - Ruokishi group, 0 7 - 1 2 Araru kill
  • Examples of the divalent substituent may have the groups represented by R 5, was example, if hydroxyl Bruno, androgenic, C ie alkyl group, 0 3 - 6 consequent opening alkyl, Ce-io ⁇ Li 'Lumpur group , C alkoxy, C t -alkylthio, amino, mono C + alkylamino, di C alkylamino, azide, ditro, cyano, carboxy, C 4 alkoxy-carbonyl, C alkyl I le group, C 2 one 5 Arca noisy Ruo alkoxy group, a sulfo group, a force Rubamoiru group, Cal Bamoiruokishi group, C t-+ Al force Noiruami de group, etc. Okiso group like et be.
  • Examples of the C- 4 alkyl group as a substituent include methyl, ethyl, propyl; isopropyl, butylisobuty), sec-butyl, tert-butyl, and the like.
  • C 3 - beta for example cyclopropyl cycloalkyl group, Shikuropuchi Le, cyclopentyl, cyclohexylene, etc. cyclohexyl force
  • C 0 aryl groups examples include phenyl and naphthyl.
  • the Ararukiru group such as benzyl, 1 Fuenechiru, 2-phenethyl, 1 - Fuwenirupuropiru, 2 Fuwenirupuropiru, 3-phenylene pulp outlet pills,
  • C alkoxy groups include methoxy, ethoxy.propoxy, isopropoxy, butoxy and tert-butoxy.
  • aryloxy groups include phenoxy and naphthoxy.
  • CL- + alkylthio groups include methylthio, ethylthio, propylthio, and butylthio.
  • C 3 - 6 cycloalkylthio The group e.g. cyclopropylthio, such as cyclohexylthio to shea click port,
  • the 2 Ararukiruchio group e.g. benzylthio and mono C Arukiruami amino group as, for example Mechiruami Bruno, Echirua amino, propylamino, Puchiruamino like,
  • dialkylamino group examples include dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, and the like.
  • C G -t 0 arylamino groups include, for example, anilino,
  • the C 7 one 1 2 Ararukiruamino groups such Benjiruamino, such as 2-Hue Nechiruami Bruno is,
  • halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • C alkoxy-carbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, and the like.
  • aryloxycarbonyl groups include phenoxycarbonyl, C 3 - 6 consequent opening alkyl O carboxymethyl
  • Examples of the C 7 -L 2 aralkyloxycarbonyl group include benzyloxycarbonyl and the like.
  • d-5 alkanoyl groups include, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl phenol, pivalyl, etc.
  • Alkanoyloxy groups include, for example, formyloxy, acetoxy, butyryloxy, bivaloyloxy and the like.
  • substituent groups include N-methylcarbamoyl,, N-dimethylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-phenylcarbamoyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, piperazinocarbonyl, morpholinocarbonyl and the like. But,
  • substituted thiolvamoyl groups include —methylthio lvamoyl.
  • substituent groups include N-methylcarbamoyloxy, N, -dimethylcarbamoyloxy, and M-ethylcarbamoyloxy.
  • Examples of the C + alkanoylamide group include formylamino, acetoamide, propionamide, and butyrylamide.
  • Examples of the C alkoxy-carbonylamino group include methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, and the like.
  • C 7 - 1 such as 2 ⁇ Lal Kill O carboxymethyl
  • the carbonylamino group for example benzyl Ruo alkoxycarbonyl ⁇ Mino is,
  • Examples of the optionally substituted C alkyl group include, for example, methoxymethyl , 2-Methoxyxetil, hydroxymethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, carboxymethyl, ethoxycarbonylmethyl, potassium benzyl, cyanoethyl, acetylmethyl, etc.
  • heterocyclic group examples include a cyclic group containing one to four nitrogen atoms, one oxygen atom and one sulfur atom, such as pyrrolidino, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolidinyl,
  • 3 pyrazolyl, 2 — imidazolyl, 2 — furyl, 2 — phenyl, 2- oxosazolyl, 3 — isoxazolyl, 4 — isothiazolyl, 4-thiazolyl, piperidino, 2 — pyridyl, 3 — pyridyl Jill, 4—pyridyl, piperazino, 2—pyrimidinyl, 5—pyrimidinyl, 2—viranyl, 2—tetrahydropyranil, 2—tetrahidrofril, 3—indrillyl, 2—quinolyl, 1 , 3,
  • R include, for example, hydrogen, hydroxy, halogen, and methyl.
  • 2-Etoquinol-Lupirylethylthio 2-Acetoxicetylthio, 2-Sulphoethylthio, 2-Lubamoylethylthio, 2-Dimethylcarbamoylthio, 2-Lubamoyloxethylthiol, 2 -Dimethylcarbazyloxy, 2-acetamidoethylthio, 2-ethoxycarbonylaminoethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, iso-butylsulfinyl, sec-butylsulfinyl , Tert-butylsulfinyl, benzylsulfinyl, phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, furylsulfinyl
  • R 5 specifically, for example, 1,2-phenylene, 4-methyl-1,0-l, 2-phenylene, 5-methyl-11,2-phenylene, 4-ethylene
  • R 8 specifically, for example carboxy, main butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyl O alkoxycarbonyl, butyl O propoxycarbonyl two , Methoxymethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl, 1-methoxyethoxycarbonyl, methylthiomethoxycarbonyl, 2-methylthioethoxycarbonyl, acedoxymethoxycarbonyl, 1-acetomethoxycarbonyl, 1-ethoxy Quincarbonyloxyethoxycarbonyl, ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl, bivaloyloxymethoxycarbonyl, 1-pivaloyloxyethoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, 2,2,2—tricycloethylethylo Xycarbonyl, phenoxycarbonyl, 4-methoxyphenyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxyphenyloxycarbonyl, 412-nitrophenyloxycarbonyl
  • T A — 528 A carboxylic acid
  • the compound [1] of the present invention can be produced, for example, by the method described below5.
  • the compound [3] when the organic residue via the carbon atom is an alkyl, alkenyl, or alkynyl which may have a substituent, the compound [3] may be subjected to a reaction known per se, 2 performed by reaction with a reagent or basic reagent
  • Examples of the acidic reagent used include pentahydrohalic acids such as hydroiodic acid and hydrobromic acid, Lewis acids such as anhydrous trimethylsilane, anhydrous aluminum chloride, boron trifluoride and boron tribromide.
  • a basic reagent Is a power such as lithium iodide, magnesium iodide, sodium or lithium thiolate, lithium thiophenolate or the like, or a magnesium salt, especially Lewis acid, especially anhydrous Aluminum chloride is preferred.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent
  • the solvent may be a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, an ether such as ether or tetrahydrofuran, or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, or xylene.
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane
  • an ether such as ether or tetrahydrofuran
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, or xylene.
  • the reaction temperature is appropriately selected from the range of about ⁇ 70 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 50 ° C. to 120 ° C. Is good.
  • the reaction time is about 0.1 to 10 hours.
  • the compound [3] is converted to an acid [eg, Mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., and strong organic acids such as trifluor ⁇ -acetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc. or bases [(row, sodium carbonate, calcium carbonate) , Sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, ammonium hydroxide, etc.] or tert-butoxy potassium, lithium iodide, lithium propyl.
  • an acid eg, Mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., and strong organic acids such as trifluor ⁇ -acetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc. or bases [(row, sodium carbonate, calcium carbonate) , Sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, ammonium hydroxide,
  • the base When the base is used as the reaction reagent, if the reaction is performed in an anhydrous solvent, if necessary, add water to the reaction solution or transfer the reaction solution to water. After opening, acid (eg, Acid, and collecting the product After the neutralized or acidified with, etc. ⁇ acid).
  • acid eg, Acid
  • the solvent examples include lower alcohols such as methanol and ethanol, polar nonprotonic solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphorotriamide, or a mixture thereof.
  • a mixed solvent of water is frequently used.
  • the reaction temperature is not about -10 and 100 ° C, preferably about 1-5 It is not 7 0 '.
  • R 1 is also a carbon atom in the general formula: 1] properly: or - S 0 2 - compound is an organic residue through a [4], R 1 of the general formula [1] is hydrogen, Y is -
  • the compound can be produced by introducing an organic residue via a carbon atom or 1 S 0 2 — into a compound [5] that is CO— and, if necessary, subjecting the obtained compound to a cyclization reaction.
  • the introduction reaction include an alkylation reaction, an alkenylation reaction, an alkynylation reaction, an acylation reaction, and a sulfonylation reaction.
  • the alkylation, alkenylation or alkynylation reaction can be carried out by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the alkyl, alkenyl or alkynylating agent to be used in the reaction the corresponding alkyl, alkenyl or alkynyl halide (eg, chloride, bromide, oxide, etc.) is most preferred, but other than that.
  • the amount of the alkyl, alkenyl or alkynylating agent to be used depends on the reactivity and the like, but is usually in the range of about 1 to 100 moles per mole of the compound: 5; High halides (eg, benzyl halide, phenacylharadono, ⁇ -genoketone, logenog, acid, arylaryl, propargylhalide, which generally has substituents, generally alk; le, alkenyl, or alkynylyo 5 to 10 times mol in the case of amide, etc., about 10 to 20 times when bromide is used, and about 10 to 50 times when chloride is used. Molar amounts are used. '
  • the solvent used in the alkyl, alkenyl or alkynylation reaction is not particularly limited as long as it can dissolve the reaction reagent in a relatively good manner.
  • examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol, and dimethyl ether. Tell, Ethers such as tetrahydrofuran and dimethoxetane; ketones such as acetone and methylethylketone; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; dimethylsulfoxide and sulfolane;
  • Examples include halogenated hydrocarbons such as sulfoxides and sulfones, dichloromethane, chloroform, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. Of these, methanol is preferred.
  • the reaction temperature may be about ⁇ 10 ° C. to 50, and the reaction time may be about 1 to 24 hours.
  • silver salts such as silver oxide and bases (eg, inorganic bases such as carbonated lime, alkali metal alcohols such as sodium methylate and lithium methylate, triethylamine, pyridine, dimethylamide)
  • bases eg, inorganic bases such as carbonated lime, alkali metal alcohols such as sodium methylate and lithium methylate, triethylamine, pyridine, dimethylamide
  • the reaction rate can be increased and the yield can be improved by coexisting an amine such as pyridine.
  • crown ethers eg, 18-crown-6
  • quaternary ammonium salts eg, tetraethylammonium chloride, benzyltri'methylammonium chloride, cetyltrimethylammonium chloride
  • the reaction may be carried out not only in the above-mentioned solvents but also in a mixed two-phase system of these solvents and water.
  • an iodide ion source such as potassium iodide or sodium iodide to the reaction system.
  • the alkylation reaction can also be performed using a diazoalkane such as diazomethane as a reaction reagent.
  • the reaction is carried out in a solvent such as alcohols (eg, methanol), ethers (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.), and ester solvents (eg, ethyl citrate).
  • a solvent such as alcohols (eg, methanol), ethers (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.), and ester solvents (eg, ethyl citrate).
  • boron trifluoride, fluoroboron or the like may be added as a reaction accelerator.
  • the reaction is—20 ° C to 30 ° C. Performed at a temperature of C.
  • the alkylation reaction can also be carried out with 0-alkyl-X, -disubstituted isourea (eg,
  • 0- methyl, 0- Echiru, 0- benzyl -: ⁇ , ⁇ '- dicyclohexyl Kishiruiso urea, etc. can also be a carried out as a reaction reagent.
  • the solvent include ethers (eg, tetrahydrofuran, didioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), esters (eg, ethyl acetate, etc.), aromatic hydrocarbons Hydrogen (eg, benzene, toluene, xylene, etc.) is used.
  • the reaction temperature is about 40 ° C to 150 ° C.
  • the alkylation and alkenylation reaction can also be carried out by reacting a compound [5] with a reactive reagent having an unsaturated bond [eg, argens (eg, isobutylene, methyl acrylate, ethyl acrylate, acrylate).
  • a reactive reagent having an unsaturated bond eg, argens (eg, isobutylene, methyl acrylate, ethyl acrylate, acrylate).
  • the reaction can also be performed by reacting lonitrile, methacrylonitrile, etc.), or alkyne granules (eg, methyl propiolate, cyanoacetylene, etc.).
  • the reaction is carried out in a solvent [eg, ether (eg, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), halogenated hydrocarbon (eg, dichloromethane, etc.)], acid (eg, sulfuric acid, etc.), Bases [eg, alkali metal alkoxides (eg, sodium methylate, etc.), tertiary amines (eg,. ⁇ '-Methylmo,' refolin, etc.), quaternary ammonium salts (eg, benzyltrimethyl) Such as ammonium hydroxide).
  • a solvent eg, ether (eg, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), halogenated hydrocarbon (eg, dichloromethane, etc.)]
  • acid eg, sulfuric acid, etc.
  • Bases eg, alkali metal alkoxides
  • acylating agent used in the acylation reaction acyl halide is preferable.
  • the amount of the acylating agent to be used is preferably an equimolar amount or more, and more preferably i.
  • the solvent used for the acylation reaction is not particularly limited as long as it can dissolve the compound [5] and the acylating agent, but is preferably a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, and dioxane. And so on.
  • the reaction temperature is about --30 to 25 ° C and the reaction time Is about 0.1 to 3 hours.
  • coexisting amines such as triethylamine. Pyridine and dimethylamino pyridine in the present reaction system, side reactions can be suppressed and the yield can be improved.
  • Y is a group represented by the formula C— (where R 7 is as defined above)
  • the compound [6] which is a group represented by the formula (1) is a compound [4] wherein Y is —CO— and R 1 is an ⁇ -keto group—nitrile group, and —alkoxycarbonyl group, , Or an alkyl group having a monosulfonyl group or a carboxy group (which may be further substituted but has at least one hydrogen atom) [7] by intramolecular aldol condensation. it can.
  • the intramolecular aldol condensation reaction can proceed only by dissolving it in an organic solvent, especially benzene, phenol, and dichloromethane.
  • the catalyst is accelerated by using a catalytic amount of a base such as triethylamine or benzylamine as a catalyst. Is done. Silica gel or molecular sieve may be used as a catalyst.
  • the reaction is advantageously carried out at room temperature, the reaction time depending on the starting material: 7] and the structure of the base, but generally requires about Q.24 to 24 hours.
  • the compound [8] in which R 2 is a carbon atom or an organic residue via —S 0 2 — in the general formula [1] is different from the compound [9] in which R 2 is hydrogen in the general formula [1] by a carbon atom or — It can be produced by reacting a compound capable of introducing an organic residue via —SO 2 —.
  • the introduction reaction include an alkylation reaction, an alkenylation reaction, an alkynylation reaction, an acylation reaction, and a sulfonylation reaction.
  • the reaction reagent, reaction conditions, and the like in the introduction reaction are the same as those in the production of compound [4] from compound [5] described above, but more severe conditions are often required. In that case Use excessive amounts of reagents, raise the reaction temperature, and increase the reaction time.
  • the oxidizing agent meta-chloro ⁇ -perbenzoic acid, sodium metaperiodide, etc. are used.
  • a solvent for the reaction a solvent which dissolves the compound [10] and the oxidizing agent is desirable.
  • methachloroperbenzoic acid usually, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, methanol and the like are used. It is preferably used.
  • sodium metaperiodate is used as the oxidizing agent, a mixed solvent with water is preferable.
  • reaction time is about 0.1 to 24 hours.
  • the progress of the reaction can be monitored by thin layer chromatography (TLC) or the like.
  • the compound [1 2] in which R + is hydrogen in the general formula [1] is obtained by subjecting the compound [1 1] (supra) in which R + is -S— in the general formula [1] to a desulfurization reaction.
  • a desulfurization reaction It can be manufactured by the following.
  • the desulfurizing agent include organic compounds such as Raney Nigel and triptyl hydride and trivalent organic phosphorus compounds such as triphenylphosphine, trimethylphosphite and triethylphosphite.
  • the amount of desulfurizing agent used is about 1 equivalent or more when using an organic tin compound or a trivalent organic phosphorus compound. When Raney-Nigel is used, the amount used depends on its activity.
  • a desirable method is to observe the reaction status by TLC while introducing a small amount of Raney nickel into the reaction system, and if the raw material remains, add Raney nickel further, and do not use excess Raney nickel. is there.
  • a solvent used in the desulfurization reaction for example, when Raney nickel is used, methanol, ethanol and the like are used, and when an organic tin and an organic phosphorus compound are used, acetone, benzene, toluene and the like are preferably used. used.
  • the reaction temperature in the desulfurization reaction is about 30 to 100 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 24 hours.
  • the compound [13] in which R + is hydroxy is, for example, a by-product when the dehydration reaction and the substitution reaction at the 25-position proceed in the same system, or as a compound [ 11] with sodium borohydride.
  • the amount of sodium borohydride is about 1 to ⁇ -fold molar amount, and tetrahydrofuran and dioxane are used as solvents. Etc. are preferably used.
  • the reaction temperature is generally about 25 ° to 100 ° C., and the reaction time is often about 0.1 to 3 hours.
  • Compound [14] in which R + is a halogen in general formula [1] can be produced by subjecting compound [12] in which R 4 is H in general formula [1] to a halogenation reaction. it can.
  • the lower alkyl of -4 includes, for example, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isoptyl, t-butyl, etc., as the ring formed by ⁇ 8: ⁇ Lysine, ⁇ Hexamethyleneimine and the like.
  • the amount of the methylene salt and manganese dioxide used is excessive, usually about 2 to 1 ⁇ m.
  • a solvent used for the halogenation for example, acetonitrile is used in the reaction with methyleneimmonium salt, and in the reaction with manganese dioxide, for example, dichloromethane or the like is used.
  • the reaction temperature is about 50 to 100 ° C for the reaction with the former, the reaction time is about G.5 to 10 hours, and those for the reaction with the latter are about —10 ° to 30 °. About 1 to 24 hours at C.
  • R 4 is an organic residue via a carbon atom in the general formula [1].
  • [15] can be produced by subjecting a compound [12] in which R + is hydrogen in the general formula [1] to an organic residue introduction reaction via a carbon atom.
  • a methyleneimmonium salt represented by Reaction.
  • an excess amount usually about 2 to 10 times, is used, and acetonitrile is often used as a solvent.
  • the reaction temperature is about 50 to 100 ° C, and the reaction time is often about 0.5 to 10 hours.
  • the thus obtained amino-substituted methyl derivative can be easily converted to a hydroxy-substituted methyl derivative if desired.
  • Mannich reaction When the Mannich reaction is used, it can be carried out in the same manner as a technique known in the field of rifamycin. Such techniques include those described in N. Maggi, V. Arioli and P. Sensi, Journal of Medicinal Chemistry, 8_790 (1965). .
  • the compound [I 6] in which R is an organic residue group via a nitrogen atom is a compound [12] in which R 4 is hydrogen in the general formula [1]. It can be produced by subjecting to a residue introduction reaction.
  • the reaction for introducing an organic residue also via the nitrogen atom can be carried out in the same manner as in the art known in the field of rifamycin and its analogous compound tribomycin. Examples of the technology include the technology described in the following document.
  • the compound [17] in which R + is an organic residue through an oxygen atom in the general formula [1:] is a compound [13] in which R + is a hydroxyl group in the general formula [1] is an organic residue through an oxygen atom.
  • the reaction for introducing an organic residue via an oxygen atom includes an alkylation reaction, an acylation reaction, a sulfonylation reaction, and an alkyloxycarbonylation reaction.
  • the alkylation reaction, acylation reaction and sulfonylation reaction can be carried out under the same conditions as those for the conversion reaction from compound [5] to compound [4].
  • a diazo compound can also be used as an alkylating agent.
  • the alkyloxycarbonylation reaction can be carried out under the same conditions by using an alkyloxycarbonyl compound instead of the aryl halide used in the acylation reaction.
  • Compound [18] is a compound represented by the general formula [
  • R 5 has the same meaning as described above.
  • the compound can be produced by subjecting the obtained compound to a reduction reaction, if necessary.
  • the reaction of the compound [10] with the compound [19] is a cyclization reaction in which a dehydration condensation reaction at the 24 position and a substitution reaction at the 25 position occur simultaneously.
  • the reaction reagent used in the reaction is a compound having an amino group and a thiol group at two adjacent carbon atoms in the molecule.
  • the amount of the reaction reagent is generally used in excess, and is often used in an amount of about 1 to 10 moles per mole of the compound [10].
  • Examples of the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform and the like.
  • the reaction temperature is about 130 ° to 50 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 10 hours.
  • the reduction reaction is performed by bringing compound [18] into contact with a reducing agent.
  • a reducing agent for example, high Dorosarufuai preparative sodium (Na 2 S 2 0 4) , such as Asukorubin acid and the like, which normally excess is used.
  • the solvent used for the reduction reaction for example, ethyl acetate, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dioxane and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is about 0 to 50 ° C, and the reaction time is about 0.1 to 1 hour.
  • R 6 General formula [1] in R 6 are the 7-position or one 3-position of 0 and rings that are formed one C 0-,
  • Compound [2 0], in the general formula [1] R e is a carboxylic acid ester can be prepared by subjecting a compound [2 1] or the compound R B is a carboxylic acid [2 2] lactone ring formation reaction.
  • the lactone ring formation reaction is an intramolecular dealcoholation reaction when the compound [21] is used, and an intramolecular dehydration reaction when the compound [22] is used.
  • the lactonizing agent used in the reaction includes, for example, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, organic acids such as methanesulfonic acid and ⁇ -toluenesulfonic acid, inorganic bases such as sodium hydroxide and hydroxide rim, and triethyl acetate.
  • Amin, benzylamine, pyri Examples include organic bases such as gin and piperidine, but in some cases the process proceeds simply by ripening.
  • the amount of the lactonizing agent used may be a catalytic amount or a solvent amount, and the solvent used in the reaction may be, for example, dichloromethane, chloroform, ethanol when using an organic acid or an organic base. When methanol or the like uses a mineral acid or inorganic base, ethanol or methanol
  • the reaction temperature is about 0 ° to 100 °. (The reaction time is about 0.1 to 10 hours.
  • the compound [22] in which R 6 is carboxy in the general formula [1] is a compound [22] in which R B is a carboxylic acid ester in the general formula [1]. 21] to a hydrolysis reaction.
  • the hydrolysis reaction can be carried out under the same conditions as ordinary ester hydrolysis reactions obvious to those skilled in the art.
  • the amount of the base is about 1 to 10 moles, preferably about 1.2 to 4 moles.
  • the reaction temperature and time largely depend on the type of alcohol component in the ester group, but are not about 120 to 70 ° C, respectively, preferably about -5 ° C, -30 and about 0.1 to 24 hours, preferably about 0.1 to 3 hours.
  • R 8 is a group that can be derived from carboxy, for example, a compound [21] which is a carboxylic acid ester, and a compound [23] which is an amide. It can be produced by subjecting it to a transesterification reaction or an amidation reaction in [21]. Alternatively, the lactone compound of compound [20] can be opened with an alcohol and an amine to produce compound [21] and compound [23], respectively.
  • the conversion to [21] can be achieved by (a) condensing compound [22] with the corresponding alcohol component by the action of an acid catalyst or a condensing agent, or (mouth) compound [22] or its carboxyl group.
  • an alkylating agent By reacting the salt in the above with an alkylating agent.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent used include ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxetane), aromatic hydrocarbons (eg, 'benzene, toluene, etc.).
  • Acid catalysts or condensing agents that can be used include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphorus Mineral acids such as acids, organic acids such as benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc., boron trifluoride, ferrous sulfate, Lewis acids such as anhydrous aluminum chloride, thionyl chloride, acetyl chloride, cuprate formate, chlorosulfone Acid, acid chlorides such as toluenesulfonic acid chloride, acid anhydrides such as trifluoroacetic anhydride, 2,2-dimethoxypro And acetal solvents such as dimethylformamide, dimethylacetate, etc.
  • the reaction temperature may be about 110-fold to about 110-fold, and the reaction temperature may be about 120-140 ° C (: preferably about 110-500 ° C). It is.
  • the salt may be a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, a copper salt, a silver salt, or a triethyl ammonium salt.
  • a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, a copper salt, a silver salt, or a triethyl ammonium salt.
  • Trialkylamines or quaternary ammonium salts such as pyridinium salts and tetraethylammonium salts are preferred.
  • These salts may be prepared before the esterification reaction, and may be a base corresponding to the solution of compound [22].
  • isonitriles eg, hexyl hexyl isonitrile, etc.
  • the base hydrolysis reaction solution in (a) may be used as it is.
  • those produced in the reaction solution may be used.
  • the alkylation reaction is preferably carried out in a solvent such as water, alcohols (eg, ethanol), ketones (eg, acetone), ethers (eg, methyl ether, tetrahydrogen).
  • amides eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethyl phosphorotriamide, etc.
  • sulfoxides eg, dimethylsulfoxide, etc.
  • aromatics examples include hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (clean, dichloromethane, etc.), and these may be used alone or mixed to form a homogeneous or heterogeneous reaction system.
  • alkylating agent to be used include alkyl halides which may have a substituent (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogens eg, methyl iodide, benzyl chloride, benzyl chloride, benzyl chloride, hexyl chloride).
  • Trityl bromide, phenacyl bromide, etc. dialkyl sulfates (eg, dimethyl sulfate, getyl sulfate, etc.), trialkyl phosphinates (eg, trimethyl phosphate), trialkyl oxodimethyl salts (eg, triethyl) Oxonium tetrafluoroborate, etc.), phenol ethers (eg, butyl isopropenyl ether, etc.)
  • -Acetates eg, vinyl acetate, etc.
  • isobutylene with catalyst And sulfuric acid is preferred
  • diazoalkanes eg, diazomethane. Phenyldiazomethane, diphenyldiazomethane, etc.
  • the amount of the base used relative to the starting carboxylic acid is in the range of about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 25 molar equivalents, and the alkylating agent (here, alkyl halide, dialkyl sulfate, etc.) is correspondingly used. Is used in an amount of about 0.8 to 120 molar equivalents, preferably about 1 to 30 molar equivalents.
  • the alkylation reaction may be carried out by adding a quaternary anidium compound as a so-called phase transfer catalyst (for example, the same as described above).
  • a carboxylic acid (compound [22] is selected as the starting material.
  • the alkylating agent is the compound [22]
  • the reaction may be carried out at room temperature, but the reaction proceeds at room temperature. Temperature, or a catalyst (eg, sulfuric acid, toluenesulfonic acid, acetic acid [mercury, tert-ethylamine], etc.) may be added.
  • the progress of the reaction can be controlled by an appropriate method (eg, thin-layer chromatography), since the diazoalkane itself may be unstable in the reaction solvent. It is advisable to use reagents that are necessary and sufficient for the reaction while tracing with various colors.
  • the reaction proceeds well at a temperature of about 0 to 30 ° C, but if necessary, it may be heated or heated (up to about 40-50 ° C) or a catalyst (eg, methanol, triethanol, etc.). (For example, boron fluoride).
  • the target compound [21] can also be obtained by transesterification of a certain compound [21].
  • an acid catalyst inorganic acids such as hydrobromic acid and sulfuric acid and perchloric acid, and organic acids such as benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid are preferred.
  • the reaction is carried out at room temperature to 200 ° C. (preferably at room temperature to 130 ° C.).
  • the amidation reaction of an ester form (compound [21]) or a lactone form (compound [20]) is carried out according to the general amidation of an ester, to a compound [21] or a compound [20].
  • the desired amino compound ie, ammonia (which can be introduced into the reaction system in the form of gaseous ammonia, concentrated aqueous ammonia, ammonia solution, ammonium chloride and bases) or amines, (Eg, methanol, ethanol, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, etc.), sulfoxides (eg, dimethylsulfoxide, etc.) polar solvents or mixed solvents containing these solvents It is preferable to carry out the reaction by medium reaction.
  • base catalysts such as aluminum chloride, sodium methoxide, dimethylaminopyridine, and DBU (1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-indene) can be used.
  • the addition promotes the progress of the reaction and is sometimes preferred.
  • the reaction proceeds at a temperature within the range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the amines may be ripened to a temperature of about 180 using amines themselves as a reaction medium. .
  • X is represented by the formula (wherein, R + has the same meaning as described above.
  • R has the same meaning as described above.
  • As a reagent for the reduction reaction ascorbic acid
  • the compound can be produced under the same conditions as in the above-mentioned reaction for producing the reduced form of the compound [18].
  • the target compound [1] thus obtained can be isolated and purified by a method known per se, such as concentration, solvent extraction, chromatography, crystallization, recrystallization and the like.
  • the compound [1] of the present invention may act with a base to form a salt.
  • the base include inorganic bases such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, and ammonia, and organic bases such as pyridine, collidine, triethylamine, and triethanolamine. ⁇ .
  • the compound [1] of the present invention When the compound [1] of the present invention is obtained in a free form, it may be formed into a salt using a conventional means, and the compound obtained as a salt may be converted into a free form using a conventional means. .
  • the compound [1] may form an inner salt, which is also included in the present invention.
  • Each of the stereoisomers of the compound [i] can be used alone or in a mixture as a medicament.
  • the compound [1] thus obtained is useful as a medicine, and has antibacterial activity against, for example, certain gram-positive and gram-negative bacteria.
  • Table 1 shows the antibacterial activity against (Mycobacterium tuberculos is H37Rv).
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) was measured after 2 weeks of culture at 37 ° C by a dilution method using Kirchina medium supplemented with 5% bovine serum.
  • the toxicity of the compound [1] of the present invention is low.
  • the compound [1] of the present invention or a salt thereof exhibits antibacterial activity against certain gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, and is also low in toxicity, thereby causing infection by bacteria. It can be used as a bacterial infection therapeutic or antibacterial agent for the treatment of bacterial infections in mammals (eg, mice, rats, dogs, cows, pigs, humans, etc.).
  • the daily dose of the compound [1: or a salt thereof is about 1200 mg / kg, more preferably about 10 to ⁇ 0 mg / kg of the compound [1: Is administered by mixing the compound [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a suitable pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent by conventional means. It can be administered orally in the form of granules, capsules, drops, or the like, or it can be formulated by conventional means, for example, into injections, and compounded into sterile carriers manufactured by conventional means. It can be administered orally.
  • a binder eg, hydroxypropyl propyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, macro Gol, etc.
  • disintegrants eg, starch, carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • emollients eg, lactose, starch, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • isotonic agents eg, glucose, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.
  • preservatives eg, benzyl alcohol, cuprate butanol
  • Para-hydroxybenzoate e.g., benzyl para-benzoate, etc.
  • buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer, etc.
  • the antibiotic TAN-528A which is a raw material compound used in the method of the present invention, is obtained by culturing an antibiotic TAN-528A producing bacterium belonging to the genus Streptomyces in a culture medium, and adding the antibiotic TAN-528A to the culture. It can be produced by accumulating and accumulating and collecting it. Specific examples of the producing bacteria include Streptom ces al bolongus C-46366 strain.
  • the microorganism can be obtained from the Fermentation Research Institute ( ⁇ F 0, Osaka, Japan). It was deposited under the accession number IF 0 14280 on August 5, 1983 at 183-85, Jusanhoncho, Yodogawa-ku, Ishikawa.
  • microorganism was submitted to the Research Institute of Microorganisms and Technology (FRI, 1-3-1 Higashi-Yatabe-cho, Tsukuba-gun, Ibaraki, Japan) at the Institute of Industrial Technology, Ministry of International Trade and Industry of Japan in August 1983. Deposited on the 9th as accession number FERM 7—7198.
  • the cells were inoculated with Treptomyces' Arbolongs C-146366 (FERMP-7198, IF014280) and cultured on a reciprocating shaker at 28 ° C for 2 days.
  • 1.5 J2 of the resulting seed culture was transferred to a 50-volume stainless steel tank containing 30 J2 of the same composition as the above seed medium, and cultured at 28 ° C for 2 days with aeration and agitation (aeration of 100 J2; agitation at 280 rpm) Min).
  • 5 Jg of the resulting seed culture was inoculated into a 200 J2 tank containing 100% of the main culture medium consisting of 3% glycerol, 0.5% meat extract, 0.5% NaC, and 0.5% peptone (pH 7.0).
  • Aeration and agitation culture (aeration 100%; agitation 200 revolutions / minute) was performed for 2 days.
  • the resulting culture solution was filtered using Hyflo Supercell (4.5Kg), the filtrate (80.2) was extracted with PH 3 using ethyl acetate (40J2 X 2), and the extract was extracted with 2% hydrogen carbonate. After washing with sodium water (40 ⁇ 2), concentrating the ethyl acetate layer, washing the concentrated solution (820 ml) with water, then concentrating the ethyl acetate layer, adding n-hexane to the concentrate and precipitating, A coarse powder (1.16 g) was obtained. The coarse powder ( ⁇ .9 g) obtained in the same manner was subjected to force ram chromatography on a gel (95 g).
  • TAM-528A TAM-528A (683 mg).
  • This powder was subjected to column chromatography with Sephadex LH-20 (340 ml), and the fraction containing the antibiotic TAN-528A eluted with ethyl acetate was concentrated to give a crystalline powder of the antibiotic TAN-528A. (506 mg) was obtained.
  • the physicochemical properties of the antibiotic TAN-528A obtained above are as follows.
  • the main peaks are as follows.
  • TAN-528A 674 mg was dissolved in 30 ml of dichloromethane, cooled to 0 ° C, 172 mg of m-chloroperbenzoic acid was added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with 100 mL of AcOEt.
  • the AcOEt solution was washed with water, dried over anhydrous Na 2 S 04, concentrated under reduced pressure, and the residue was collected by filtration with hexane to give 660 mg of yellow. A powder was obtained.
  • the eluate fractions from 460 ml to 610 ml were collected by the silylation gel column chromatography in Example 2, and n-hexane was distilled off under reduced pressure.
  • the AcOEt solution was washed with water and dried over anhydrous Na 2 S 0 + .
  • Ac0Et was distilled off under reduced pressure, and the thus-obtained orange crystals were collected by filtration and recrystallized from Ac0Et to obtain 192 mg of the title compound.
  • TAN-528A 223 mg was dissolved in 30 ml of MeOH, cooled to 0 ° C, and 78 mg of m-chloroperbenzoic acid was added, followed by stirring for 2 hours. — The eOH was distilled off under reduced pressure, extracted with 50 ml of AcOEt, washed with water and dried over anhydrous Na 2 S 0 + .
  • TAN-528A 223 mg was dissolved in 10 ml of dichloromethane, cooled to 110 ° C, 57 mg of m-chloroperbenzoic acid was added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Dichloromethane 50 ml was added and the mixture was washed with water.
  • the dichloromethane layer was washed with water and dried over anhydrous Na 2 SO 4 , dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the residue was collected with hexane.
  • the AcOEt was distilled off under reduced pressure 'to the residue is dissolved in a small amount of CH C1 3 adsorbed on a column of silica force gel (6 g), and developed with -1% MeO H- CHC 1 3 solvent system, 30 m The eluted fractions from 1 to 55 mi were collected, concentrated under reduced pressure, and the residue was collected by n-hexane. Re-precipitation with Ac0Et-n-hexane gave 109 mg of the title compound.
  • Example 8 TAN—528 A lactone (an isomer having a different lactonization position from that of Example 7; a carboxylic acid at position 10 and a hydroxyl group at position 13 condensed)
  • TAN-528A 297 mg was dissolved in 10 ml of ethanol, cooled to 0 ° C, 2 ml of N-NaOH was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Then, 2 ml of N—HC1 was added for neutralization, ethanol was distilled off under reduced pressure, and the mixture was extracted with 50 ml of AcOEt. The AcOEt layer was washed with water, dried over anhydrous Na 2 S 0 + , and AcOEt was distilled off under reduced pressure.
  • Alkylating agent 2-phenolic acid
  • Example 38 In the preparative TLC of Example 37, a band having an Rf value of around 0.1 was scraped off and eluted with 25-demethylthio-1.25-hydroxy TAN-528A to obtain 11.7 mg of the title compound. .
  • This benzothiazino compound was found to have the same melting point and N MR as that obtained in Example 37.
  • the melting point and NMR of this hydroxy compound were the same as those obtained in Example 38.
  • This product was found to be similar to the compound obtained in Example 38 in melting point and NR.
  • Example 47 Preparation of 25-demethylthio-25-ode-TAN-528A: 2 ⁇ -demethylthio-125-hydro-TAN-528 ⁇ li 3.2 mg was dissolved in acetonitrile 6 ml, and the mixture was dissolved in Ethylene Moser. 39 mg of a salt was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. An additional 59 mg of the reagent was added, and the mixture was further refluxed for 1 hour. After the reaction product was concentrated to dryness, a mixture of ethyl acetate and water was added, and the mixture was separated. After washing with water, drying and drying, 99.6 mg of a brown solid was obtained.
  • the compound [1] of the present invention or a salt thereof has excellent antibacterial activity and can be used as an antibacterial agent. '

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Description

明 細 書
抗 生 物 質 お よ び 製 剤
技術分野
本発明は、 抗菌作用を有する新規アンサマイシン系抗生物質およびそ れを含有する製剤に関する。
従来技術
抗菌作用を有するアンサマイシン系抗生物質としては、 たとえばダマ バリシン D (Damavaricin D )が知られている [ジャーナル .ォブ . ァ ンティ ビォテイ クス（ J ournal of Antibiotics)第 2 9巻，第 2 0 1 〜 203頁（1976年）]。
発明の開示
ァンサマイシン系抗生物質 T AN— 528Aがストレプトミセス属菌の 培養により生成蓄積され、 その構造式は、
Figure imgf000003_0001
である。
そこで、 本発明者らは、 抗生物質 TAN— 528Aを原料として種々の 誘導体を合成し、 その薬理作用を検討したところ、 該誘導体は、 優れた 抗菌活性を有することを見い出した。
本発明者らは、 これらの知見に基づき、 さらに研究した結果、 本発明 を完成した。
本発明は、 （I )、 一般式 [1]
CH3 CH3 CH3 R6
[式中、 R1および R2は同一または異なって水素または炭素原子もしく
は一
式
Figure imgf000004_0001
ハロゲンまたは炭素原子，窒素原子，酸素原子もしくは硫黄原子を介する 有機残基を、 R5は置換基を有していてもよい 2個の炭素原子を介する 2価の基を示し、 式 [1 ]中のベンゼン環の 1^0基のパラ位に A—が結 合し、 式 [1 ]中のベンゼン環の R 基のメタ位に麗一が結合している ことをそれぞれ示す。 ）で表わされる基を、 R6はカルボキシ，カルボキ シから誘導され得る基または 7位もしくは 1 3位の一 OHとの間でデル 0 H タラク トンを形成してもよいことを、 Yは一 C O—または一？一（式中、
R7
R7は、 R1が炭素原子を介する有機残基である場合の一 OR1と共に 5 員環を形成していることを示す。 ）で表わされる基をそれぞれ示す。 た だし、 R 1および R2が水素で R6がメ トキシカルボニルで Yが— C 0—
であるとき Xは ではなく、 R 1がメチルで R 2が水素で R 6 入、
、tf CH:
0
ノ、.、 がメ トキシカルポニルで Yが— C 0—であるとき Xは
S-CH;
Ύ
0
ではない。 ]で表わされる化合物またはその塩，および
(Π)、 化合物 [1 ]またはその塩を含有する抗菌剤である。
上記式中、 R1または R2で表わされる炭素原子を介する有機残基とし ては、 分子量が 400までのものが好ましく、 その例としてはたとえばァ ルキル，アルケニル，アルキニル，ァラルキル，ァシル，アルキルォキシ力 ルポニルなどが挙げられ、 これらは 1〜 3個の置換基を有していてもよ
上記式中、 R1または R 2で表わされる一 S 02—を介する有機残基と しては、 分子量が 300までのものが好ましく、 その例としてはたとえば 式 R3— S 02—（式中、 R3はアルキル，ァリ—ルまたは複素環を示し、 これらは 1 ~ 3個の置換基を有していてもよい。 ）で表わされる基が挙 げられる。
上記式中、 で表わされる炭素原子を介する有機残基としては、 分 子量が 200までのものが好ましぐ、 その例としてはたとえばアルキル，ァ ルケニル， アルキニル，ァシル，アルコキシカルボニル，ァシルォキシ力 ルボニルなどが挙げられ、 これらは 1〜 3個の置換基を有していてもよ い。
上記式中、 R 4で表わされる窒素原子を介する有機残基としては、 分 子量が 300までのものが好ましく、 その例としてはたとえばァミノ，二級 ァミノ，三級アミノ .環を形成している三級ァミノなどが挙げられ、 これ らは 1〜 3個の置換基を有していてもよい。
該二級ァミノ としてはたとえばモノアルキルァミノ ，乇ノ シクロアル キルァミノ，モノァリ一ルァミ ノ ，モノァラルキルァミ ノなどが挙げられ る。
該三級ァミ ノ としてはたとえばジアルキルァミノ，ジシクロアルキル ァミ ノ， ジァリールァミノ ， ジァラルキルァミノ ， X —アルキル一： \:— ァリ—ルァミ ノ ， —ァルキルー N—ァラルキルァミノなどが挙げられ る。
該環を形成している三級ァミノ としてはたとえばモルホリノ，ピロリ ジノ ，ピペラジノ，へキサメチレンィミノなどが挙げられる。
これらの一級ァミ ノ，二級ァミノ，三級ァミ ノ，環を形成している三級 アミノは、 1 ~ 3個の置換基を有していてもよい。
上記式中、 R 4で表わされる酸素原子を介する有機残基としては分子 量が 200までのものが好ましく、 その例としてはたとえばアルコキシ，ァ シルォキシ，アルキルォキシカルボニルォキシ，ァラルキルォキシカルボ ニルォキシ，アルキルスルホニルォキシ，ァリ一ルスルホニルォキシなど が挙げられ、 これらは 1〜3個の置換基を有していてもよい。
上記式中、 R +で表わされる硫黄原子を介する有機残基としては、 分 子量が 500までのものが好ましく、 その例としてはたとえば式
R 3' - S ( O )n - (式中、 R 3' はアルキル，ァリ ール，ァラルキル，複素 環，複素環アルキルを示し、 これらは 1 ~ 3個の置換基を有していても よい。 nは 0 ~ 2の整数を示す。 ）で表わされる基などが挙げられる。 上記式中、 R +で表わされるハロゲンとしては、 フッ素，塩素，臭素，ョ ゥ素が挙げられる。
上記式中、 R 5で表わされる置換基を有していてもよい 2個の炭素原 子を介する 2価の基としては、 分子量が 300までのものが好ましく、 該 2個の炭素原子を介する 2価の基としては、 たとえばオルトーフヱニレ ン，オルト一ナフチレン，ビニレン，エチレンなどが挙げられ、 これらは 1 - 3値の置換基を有していてもよい。
上記式中、 R 6で示されるカルボキンから誘導され得る基として；ま、 分子量が 200までのものが好ましく、 その例としてはたとえばエステル， ァミ ドなどが挙げられる。
該エステルと しては、 たとえばアルキルエステル，ァリ ―ルエステル， ァラルキルエスチル，アルコキシアルキルエステル，ァシルォキシアルキ ルエステルなどが挙げられ、 これらは 1〜3個置換基を有していて bよ い 0
該アミ ドとしては、 たとえばアンモニア，モノアルキルアミ ン，ジアル キルアミ ン，乇ノ アリ ールアミ ン，ジァリ ールアミ ン，乇ノ アラルキルァ ミ ン，ジァラルキルアミ ン， N—アルキル一 N—ァリールアミ ン， N—ァ ルキル— N—ァラルキルァミ ン，環状ァミ ン等のァミ ン類とのァミ ドが 挙げられ、 これらは 1〜 3個の置換基を有していてもよい。
上記式中、 R 7と一 O R 1との間で形成している 5員環は、 部分構造式
Figure imgf000008_0001
として表わされる。 該部分構造式において、 R 1 ' としてはたとえば水 素，メチル，ェチル，プロピル，ブチル，ペンチル，へキシル，シクロプロピ ル，シクロへキンル，フエニル，ベンジル等が、 R 7 ' としてはたとえばァ セチル，プロピオニル，ベンゾィル，二トリル，エトキシカルボニル，メ ト キシカルボニル，ェチルスルホニル，メチルスルホニル，フヱニルスルホ ニル， トリルニスルホニル，ニト口基，カルボキシ等がそれぞれ挙げられ る。 - 上記一般式中、 アルキルとしては、 あるいは、 アルコキシにおけるァ ルキル，アルキルォキシ力ルポニルにおけるアルキル，ァルキルォキシ力 ルボニルォキシにおけるアルキル，アルキルスルホニルォキシにおける アルキル，モノアルキルァミ ノにおけるアルキル，ジアルキルァミ ノにお けるアルキル， N—アルキル— N—ァリールァミノおよび N—アルキル 一 N—ァラルキルァミノにおけるアルキル，アルキルエステルにおける ァルキル，アルコキシァルキルエステルにおけるアルキル，モノアルキル ァミ ンにおけるアルキル，ジアルキルアミ ンにおけるァルキル， N—ァル キル— N—ァリ—ルァミ ンにおけるアルキル， N—アルキル一 N—ァラ ルキルァミ ンにおけるアルキルとしては、 たとえば炭素数 1〜 2 0のも のが好ましく、 さらに炭素数 1〜 8のものがより好ましい。 該アルキル は、 直鎖状のものでもよいし、 分枝状のものでもよい。 該アルキルの具 体例としては、 たとえば、 メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，プチ ル，イソブチル， sec—ブチル， te —ブチル，ペンチル，へキシル，へプチ ル，ォクチル，ノニル， 2 —ェチルへキシル，デシル，ゥンデシル， ドデシル， ト リデシル，テ トラデシル，ペンタデシル，へキサデシル，ォクタデシル， ノ ナデシル，エイコシルなどがあげられる。
上記一般式中、アルケニルとしては、炭素数 2 ^ 6のものが好ま しい。 該ァルケニルの具体例としては、 たとえば、 ビニル，ァリル，イソプロ ぺニル，メタ リル， 1 , 1 —ジメチルァリル， 2 —ブテニル， 3 —ブテニル， 2 —ペンテニル， 4 一ペンテニル， 5 —へキセニルなどがあげられる。
上記一般式中、 アルキニルと しては、 炭素数 2 ~ 6のものが好ま し く、 その具体例としてはたとえばェチニル，プロパルギル， 2 —ブチン一 1 一 ィル， 3 —ブチン一 1 一ィル， 3 —ブチン一 2 —ィル， 1 —ペンチン一 3 一ィル， 3 —ペンチン一 1 —ィル， 4 —ペンチン一 2 —ィル， 3 —へキシ ン一 1 —ィルなどがあげられる。
上記一般式中、 シクロアルキルとしては炭素数 3〜 の のが好ま し く、 その例としては、 たとえばシクロプロピル，シクロブチル，シクロべ ンチル，シクロへキシルが挙げられる。
上記一般式中、 ァシルとして、 あるいは、 ァシルォキシカルボニルに お：トるァシル，ァシルォキシにおけるァシル，ァシルォキシアルキルエス テルにおけるァシルとしては、 例えば R 1 , R 2に対応するアルキル，アル ケニル，アルキニル基及び R 3に対応する（後述）ァリ —ル，複素環にカル ボニル基，ォキシカルボ二ル基を導入することによって得られるァシル 基等が挙げられ、 また、 ァセチル，プロピオニル，プチリル，へキサノ ィ ル，ヘプタ ノ ィル，ォクタノ ィル，デカノ ィル等のアルキルカルボニル， ベンゾィル，ナフ トイル等のァリ ールカルボニル，チオフヱンカルボニル， フランカルボニル，ピリ ジンカルボニル等の複素環カルボニル，メ トキシ カルボニル，ェトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基，フヱノキ シカルボニル，ナフチルォキシカルボニル等のァリールォキシカルボ二 ル基，ベンジルォキシカルボニル等のァラルキルォキシカルボ二ル基等 が挙げられる。
上記一般式中、 ァリールとして、 あるいはァリ—ルスルホニルォキシ におけるァリール，モノアリールァミノにおけるァリ一ル，ジァリールァ ミノにおけるァリール， N—アルキル一 N—ァリールァミノにおけるァ リール，ァリールエステルにおけるァリール，モノアリールアミ ンにおけ るァリール，ジァリールァミ ンにおけるァリール， N—アルキル— N—ァ リールァミ ンにおけるァリールとしては、 たとえばフヱニル，ナフチル 。 等が挙げられる。
上記一般式中、 R 3で表わされる複素環としてはチェニル，フリル，ピ リ ジル等が挙げられる。
上記一般式中、 R 3' で表わされる複素環として、 あるいは複素環ァ ルキルおける複素環としてはたとえばチェニル，フリル，ピリジルのほか 酸素原子，硫黄原子.窒素原子などのへテロ原子を 1〜4個含む 5〜8員 環またはその結合環などで炭素原子上に結合手を有するものが挙げられ、 たとえば 2 —または 3 —ピロリル、 2 —または 3 —フリル、 2 —または 3 —チェニル、 2 —または 3 —ピロリ ジニル、 2—、 3 —または 4ーピ リ ジル、 N—才キシ ド一 2—、 3 —または 4 —ピリジル、 2—、 3 —ま たは 4ーピペリジニル、 2—、 3 —または 4ーピラニル、 2—、 3—ま たは 4—チォビラニル、 ピラジニル、 2—、 4 一または 5 —チアゾリル、 2—、 4 一または 5 —ォキサゾリル、 3—、 4 _または 5 —イソチアゾ リル、 3—、 4 一または 5 —イソォキサゾリル、 2—、 4 —または 5— ィミダゾリル、 3—、 4—または 5—ピラゾリル、 3—または 4 一ピリ ダジニル、 N—ォキシ ドー 3 —または 4 —ピリダジニル、 2—、 4 一ま たは 5 —ピリ ミ ジニル、 N—ォキシ ドー 2—、 4 —または 5 —ピリ ミ ジ ニル、 ピペラジニル、 4 一または 5—（1 , 2 , 3—チアジアゾリル）、 3 一または 5— ( 1 ， 2 , 4 —チアジアゾリル）、 1 ， 3 , 4 —チアジアゾリル、 1 , 2 , 5 —チアジアゾリル、 4 —または 5— ( 1 , 2 , 3 —ォキサジァゾ リル）、 3 —または 5—（ 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル）、 1 , 3 ， 4 —ォ キサジァゾリル、 1 , 2 , 5 —ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 3 —またはし
2 ， 4 — トリァゾリル、 1 H—または 2 H—テトラゾリル、 ピリ ド [ 2 ,
3— d]ピリ ミ ジル、 ベンゾピラニル、 1 , 8—， 1 , 5—， 1 , 6—， 1 , 7 — , 2 , 7 —または 2 , 6 —ナフチリ ジル、 キノ リル、 チエノ [ 2 , 3— d] ピリジルなどが繁用される。
上記一般式中、 ァラルキルとしては、 あるいはァラルキルォキシカル ボニルォキシにおけるァラルキル， N—アルキル一 N—ァラルキルアミ ンにおけるァラルキル，乇ノアラルキルァミノにおけるァラルキル，ジァ ラルキルァミノにおけるァラルキル， N—ァルキル一 N ^ァラ.ルキルァ ミ ノにおけるァラルキル，ァラルキルエステルにおけるァラルキル，モノ ァラルキルァミ ンにおけるァラルキル，ジァラルキルァミ ンにおけるァ ラルキルとしては、 たとえばべンジル， 2—フヱネチルなどが挙げられ 上記一般式中、 環状ァミノ としては、 たとえばモルホリノ，ピロリ ジノ ，ピペラジノ，へキサメチレンィミノなどが挙げられる。
上記のアルキル基， アルケニル基， アルキニル基， ァシル基，二級ァ ミ ノ ，三級アミノ ，環を形成している三級ァミ ノ，二級ァミ ン，三級ァミ ン あるいは環を形成している三級ァミ ンは、 置換基を有していてもよく、 それらの置換基としては、 たとえば水酸基， C 3 - ンクロアルキル基 (置換基を有していてもよい。）， C B- 1 0ァリ -ル基（置換基を有していて もよい。 ）， C +アルコキシ基， C 3- +アルコキシ基， C 3- 6シクロアルキ ルォキシ基， C s- i。ァリールォキシ基，〇7- 1 2ァラルキルォキシ基， C 1 -+ ァルキルチオ基，〇3-6シクロアルキルチオ基， C 6-10ァリ—ルチオ基，
G7— 12ァラルキルチオ基，アミ ノ基， モノ C +アルキルアミ ノ基， ジ
C +アルキルァミノ基， C 3 - 6シク口アルキルァミノ基，〇6-1 0ァリール アミ ノ基，〇7-12ァラルキルァミノ基，アジド基，ニト口基ノヽロゲン原子， シァノ基，カルボキシ基， C アルコキシカルボニル基， C 2- 5ァシルォ キシカルボニル基， Ce-10ァリ—ルォキシカルボニル基, C 3 - 8シクロア ルキルォキシカルボニル基， C 7 - 12ァラルキルォキシカルボニル基， d - 5アルカノィル基， C2 - 5アルカノィルォキシ基，スルホ基，カルバモ ィル基，置換力ルバモイル基，チォカルパモイル基，置換チォカルバモイ ル基，力ルバモイルォキシ基，置換カルパ乇ィルォキシ基，フタルイミ ド 基， C アルカノィルアミ ド基，〇8-10ァリールァシルアミ ド基，。
アルコキシカルボニルァミノ'基，〇7-12ァラルキルォキシカルボニルァ ミノ基，ォキソ基，エポキシ基， チォキソ基，スルホンアミ ド基，複素環基 (置換基を有していてもよい。），複素環チォ基，複素環ォキシ基，複素環ァ ミ ノ基などが挙げられる。
上記のアルキル，ァルケ二ル基，ァルキニル基あるいはァシル基に置換 していてもよい基であるシク σアルキル基，ァリール基あるいは複素環 基にさらに置換していてもよい基としては、 たとえば、 水酸基， ァ ルコキシ基， C +アルキルチオ基，ァミノ基，モノ C アルキルァミ ノ 基，ジ C アルキルァミノ基，〇8-10ァリ一ルァミノ基，アジド基，二ト 口基ノヽロゲン原子，シァノ基，カルボキシ基， C t-+アルコキシ一カルボ ニル基， C 6- 10ァリ―ルォキシカルボニル基， C アル力ノィル基，
C 2一 sアル力ノィルォキン基，スルホ基，力ルバ乇ィル基，置換力ルバモイ ル基，力ルバモイルォキシ基，置換力ルバモイルォキシ基， C i - 4アルカノ ィルアミ ド基， C t-+アルコキシ一カルボニルァミ ノ基，スルホンアミ ド 基等が挙げられる。 上記のアルコキシ，アルコキシカルボニル，アルコキシカルボニルォキ シ，ァシルォキシカルボニル，ァシルォキシ，アルキルエステル，アルキル スルホニルォキシ，アルコキシアルキルエステル，ァシルォキシアルキル エステルに置換していてもよい基としては、 たとえば、 水酸基， C t - 4ァ ルコキン， C アルキルチオ基，ァミノ基，モノ C ^アルキルァミノ基， ジ C t-+アルキルァミノ基，〇6- 1 0ァリ—ルァミノ基， C 7- 1 2ァラルキル ァミノ基，ニトロ基，ハロゲン原子，カルボキシ基， C アルコキシ—力 ルポ二ル基， C アル力ノィル基， C i - 5アル力ノィルォキシ基，スルホ 基，力ルバモイル基，置換力ルバモイル基，力ルバモイルォキシ基，置換力 ルバモイルォキシ基， C アルカノィルアミ ド基等が挙げられる。
前記のァリ—ル，ァリ—ルエステル，モノァリ—ルァミ ン，ジァリール アミ ン， N—アルキル— N—ァリールアミ ン中のァリ -ル，ァラルキル，ァ ラルキルォキシ力ルポニルォキシ，ァラルキルエステル，モノァラルキル ァミ ン，ジァラルキルァミ ン， N—アルキル一 N—ァラルキルァミ ン中の ァラルキル， R 3'で ¾わされる複素環，複素環アルキルの複素環に置換し ていてもよい基としては、 たとえば水酸基， アルキル基（置換基を 有していてもよい）， C 8一 1 0ァリール基（置換基を有していてもよい）， C 3—sシク口アルキル基ノ、ロゲン原子，カルボキシ基，スルホ基， ァ ルコキシ基， C アルキルチオ基，二ト口基， C t—+アルコキシ—カルボ ニル基，アミノ基， モノ C - 4アルキルアミ ノ基，ジ C - 4アルキルアミノ 基， C アルカノィルァミ ド基，〇8-1 0ァリ—ルォキシ基， 0 7- 1 2ァラル キル基， C 7- 1 2ァラルキルォキシ基， C 6 - 1 0ァリールアミノ基， C 7 - 1 2ァ ラルキルァミ ノ基，シァノ基，〇8-1 2ァリールォキシカルボニル基， C ?^
2ァラルキルォキシカルボニル基， C アル力ノィル基， C 2 - 5アルカノ ィルォキシ基，力ルバ乇ィル基，置換カルパモイル基，置換カルパモィル ォキシ基， C 4アルコキシ一カルボニルァミノ基等が挙げられる。 前記のァリ —ルスルホニルォキシ中のァリール， R 3で表わされるァリ
—ルおよび複素環に置換していてもよい基としては、 たとえば C【-+ァ ルキル基， C6-10ァリ—ル基ノヽロゲン原子， C +アルコキシ基，ニトロ 基， C3-eシク口アルキル基， C ,-+アルキルチオ基， C アルコキシ一力 ルポ二ル基， C 5アル力ノ ィル基等が挙げられる。
上記 R5における 2価の基に有していてもよい置換基としては、 たと えば水酸基ノ、ロゲン， C i-eアルキル基， 03-6シク口アルキル基， Ce-io ァリ 'ール基, C アルコキシ基， C t - アルキルチオ基，ァミノ基，モノ C +アルキルァミノ基，ジ C アルキルァミノ基，アジ ド基，二トロ基， シァノ基，カルボキシ基， C 4アルコキシ—カルボニル基， C アル力 ノ ィル基， C 2一 5アルカノィルォキシ基，スルホ基，力ルバモイル基，カル バモイルォキシ基， C t-+アル力ノィルアミ ド基，ォキソ基などが挙げら れる。
これら置換基についてつぎに詳述する。 ·
置換基としての C〖 - 4アルキル基としてはたとえばメチル，ェチル，プ ピ；レ，イソプロピル，ブチルィソブチ）レ， sec一ブチル , tert一ブチルな どが，
C 3-βシクロアルキル基としてはたとえばシクロプロピル，シクロプチ ル，シクロペンチル，シクロへキシルなど力
C 0ァリール基としてはたとえばフヱニル，ナフチルなどが，
〇7-10ァラルキル基としてはたとえばベンジル， 1 ーフエネチル， 2― フェネチル， 1 ―フヱニルプロピル， 2—フヱニルプロピル， 3—フエ二 ルプ口ピルなどが，
C アルコキシ基としてはたとえばメ トキシ，エトキシ.プロボキシ， イソプロポキシ，ブトキシ， tert—ブトキシなどが，
C 3 - 8シクロァルキルォキシ基としてはたとえばシクロプロピルォキ シ，シクロへキシルォキシなどが，
。ァリ—ルォキシ基としてはたとえばフエノキシ，ナフチルォキ シなどが，
C 7 - 1 2ァラルキルォキシ基としてはたとえばベンジルォキシ， 2—フエ ネチルォキシなどが，
C L - +アルキルチオ基としてはたとえばメチルチオ，ェチルチオ，プロ ピルチオ，ブチルチォなどが，
C 3 - 6シクロアルキルチオ基としてはたとえばシクロプロピルチオ，シ ク口へキシルチオなどが，
C 6- 1 0ァリ一ルチオ基としてはたとえばフェニルチオなどが，
C. 7 - i 2ァラルキルチオ基としてはたとえばベンジルチオなどが， モノ C アルキルァミ ノ基としてはたとえばメチルァミ ノ ，ェチルァ ミノ ，プロピルアミノ ，プチルァミノなどが，
ジ アルキルアミノ基としてはたとえばジメチルアミノ，ジェチル ァミノ，ジプロピルアミノ ，ジブチルァミ ノなどが，
C 3- 6シク口アルキルァミ ノ基としてはたとえばシク Όプロピルァミ ノ ，シクロへキシルアミ ノなどが,
C G- t 0ァリールアミ ノ基としてはたとえばァニリノなどが，
C 7一 1 2ァラルキルアミノ基としてはたとえばベンジルァミノ， 2—フエ ネチルァミ ノなどが，
ハロゲン原子としてはたとえばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素が，
C アルコキシ—カルボニル基としてはたとえばメ トキシカルボ二 ル，エトキンカルボニル，プロポキシカルボニル，イソプロポキシカルボ ニル，ブトキシカルボニル， tert—ブトキシカルボニルなどが，
C 8- t。ァリールォキシカルボニル基としてはたとえばフヱノキシカル ボニルなどが， C 3 - 6シク口アルキルォキシカルボニル基としてはたとえばシク口プ 口ピルォキシカルボニル，シク口へキシルォキシカルボニルなどか'，
C 7 - L 2ァラルキルォキシ力ルポニル基としてはたとえばベンジルォキ シカルボニルなどが，
d- 5アルカノィル基としてはたとえばホルミル，ァセチル，プロピオ ニル，プチリルノくレリル，ピバロィルなどが，
アルカノィルォキシ基としてはたとえばホルミルォキシ，ァセト キシ，プチリルォキシ，ビバロイルォキシなどが，
置換力ルバ乇ィル基としてはたとえば N—メチルカルバモイル， , N 一ジメチルカルバモイル， N—ェチルカルバモイル, N—フヱ二ルカルバ モイル，ピロリ ジノカルボニル，ピペリジノカルボニル，ピペラジノカル ボニル，モルホリノカルボニルなどが，
置換チォ力ルバモイル基としてはたとえば —メチルチオ力ルバモイ ルなどが， . '
置換力ルバモイルォキシ基としてはたとえば N—メチルカルバ乇ィル ォキシ， N , ―ジメチルカルバモイルォキシ， M—ェチルカルバモィル ォキシなどが，
C +アルカノィルァミ ド基としてはたとえばホルミ ルァミノ ，ァセト アミ ド，プロピオンアミ ド，プチリルアミ ドなどが，
C 6- 1 0ァリ -ルァシルアミ ド基としてはたとえばベンズアミ ドなどカ
C アルコキシ一カルボニルアミノ基としてはたとえばメ トキシカ ルボニルァミノ ，ェトキシカルボニルァミノ，tert—ブトキシカルボニル ァミノなどが，
C 7 - 1 2ァラルキルォキシカルボニルアミノ基としてはたとえばベンジ ルォキシカルボニルァミノなどが，
置換されていてもよい C アルキル基としては例えば、メ トキシメチ ル， 2 —メ トキシェチル，ヒ ドロキシメチル，フルォロメチル， ト リ フルォ ロメチル，ジフルォロメチル，カルボキシメチル，ェトキシカルボニルメ チル，力ルバ乇ィルメチル，シァノエチル，ァセチルメチルなど力《，
また複素環基としては窒素一，酸素 -，硫黄原子 1 ないし 4個を含む環 状基があげられ、 たとえばピロリ ジノ ， 2 —ピロリル， 3 —ピロ リ ジニル，
3 —ピラゾリ ル， 2 —イ ミ ダゾリル， 2 —フ リル， 2 —チェニル， 2 --ォキ サゾリル， 3 —イソォキサゾリル， 4 —イソチアゾリル， 4 一チアゾリル， ピペリ ジノ ， 2 —ピリ ジル， 3 —ピリ ジル， 4 —ピリ ジル，ピペラジノ ， 2 —ピリ ミ ジニル， 5 —ピリ ミ ジニル， 2 —ビラニル， 2 —テ トラヒ ドロピ ラニル， 2 —テ トラヒ ドロフリル， 3 —イン ドリ ル， 2 —キノ リル， 1 ， 3 ,
4 —ォキサジァゾ一ルー 2 —ィル，チエノ [ 2 , 3— d]ピリ ジルー 6 —ィ ル， 1 , 2， 3 —チアジアゾ—ルー 4 —ィル， 1 , 3 , 4： —チアジアゾ—ル— 2 —ィル， 1 ， 2 , 3， 4 ーテ トラゾ―ル一 5 —ィル， 4 , 5 —ジヒ ドロー 1 ， 3 —ジォキソ一ル一 2 —ィルなどがあげられる。
さ らに具体的には
R 1 0 —あるいは R 2 0 - -として：ま、 ヒ ド、コキシ，メ トキシ，エ トキン， プロボキシ，ィソプ σポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，ベンチルォキシ， イソペンチルォキン，へキシルォキシ，へプチ /レォキシ，ォクチルォキシ， ノニルォキシ，デシルォキシ，ゥンデシルォキシ， ドデシルォキシ， ト リデ シルォキシ，テ トラデシルォキシ，ペンタデシルォキシ，へキサデシルォ キシ，ォクタデシルォキシ，シクロプロピルメ トキシ，メ トキシメ トキシ， メ トキシェ トキシ， 2 —クロ口エトキン， 2 —フルォロエトキン， 2 , 2 , 2 — ト リ フルォロエ トキン； 3 —クロ口プロポキシ， 2 —ヒ ドロキシエト キシ， 4 ーヒ ドロキシブトキシ， 2 —シァノエトキシ， 3 —シァノ プロボ キシ， 3 , 3 —ジエトキンプロポキシ， 2 —フヱノキシエトキン，ァリルォ キシ，クロチルォキン，ベンジルォキシ， ρ—キシリルォキシ， 4 一クロ口 ベンジルォキシ， 3 —フルォロベンジルォキシ， 4一二トロべンジルォキ シ，フエネチルォキシ，シンナミルォキシ，シクロペンチルォキン，シクロ へキシルォキシ， 2 —ォキソプロボキシ，フヱナシルォキシ， 2 '— , 3 '— および 4 '—メチルフエナシルォキシ， 4 ' 一クロ口フエナシルォキシ， 2 '—， 3 '—および 4 'ーメ トキシフエナシルォキシ， 4 '一二トロフエナ シルォキシ， 3 '—二ト σフエナシルォキシ，（ 2—テトラヒ ドロビラニル） メ トキシ， 4 , 5 —ジヒ ドロー 1 , 3 —ジォキソール _ 2 —ィルメ トキシ 一 2 —フルフリルォキシ， 2—（ 2—フリル）ェトキシ， 3—テニルォキシ， 2 - ( 2 一チェニル）ェチルォキシ，乇ルホリノエトキン，ピペリ ジノエト キシ，ピロリ ジノエトキシ，フロイルメ トキシ，テノィルメ トキシ， 2 —キ ノ リルメ トキシ， 2—（5 , 6 —ベンゾ一 1 , 4—ジォキサニル）メ トキシ， メ トキシカルボニルメ トキシ，力ルバモイルメ トキシ，メ トキシカルボ二 ルォキシ，イソプロピルォキシカルボニルォキシ，フヱノキシカルボニル ォキン，ベンジルォキシカルボニルォキシ，ビバロイルォキシカルボニル ォキシ，ァセトキシ，プロピオニルォキシ，プチリルォキシ，ィソプチリル ォキシ，ペンタノ ィルォキシ，へキサノィルォキシ，ヘプタノ ィルォキシ， ォクタノ ィルォキシ，ノナノィルォキシ，デカノィルォキシ，ゥンデカノ ィルオキシ， ドデカノ ィルォキシ，テトラデカノ ィルォキシ，へキサデ力 ノ ィルォキシ，ォクタデカノィルォキシ，ピバロイルォキシ，シク σプロ パノィルォキシ，シク σブタノィルォキシ，シクロペンタノィルォキシ， シクロへキサノィルォキシ，ァクリロイルォキシ，クロ トノィルォキシ， ベンゾィルォキシ，ナフ トィルォキシ，フヱ二ルァセチルォキシ， 2—メ トキシベンゾィルォキシ， 2 —メチルベンゾィルォキシ， 4 —メチルベン ゾィルォキシ， 4—フルォロベンゾィルォキシ， 3—フヱニルプロピオ二 ルォキシ，シンナモイルォキシ，クロロアセチルォキシ，プロモアセチル ォキシ， 3—クロ口プロパノィルォキシ， 4 一クロロブチリルォキシ，メ トキシァセチルォキシ， 3 _エ トキシプロパノ ィルォキシ，フエノキシァ セチルォキシ， 4 ーフヱノキシプチリルォキシ， 8 —ァセ トキシォクタノ ィルォキシ，シァノ アセチルォキシ， 4 —ニ トロベンゾィルォキシ， 3— メ トキシカルボニルプロパノ ィル， 3 · -エトキシカルポニルァク リ ロイ ルォキシ， 5 —ェトキシカルボ二ルペンタノ ィルォキシ，アジ ドアセ トキ シ，フロイルォキシ，テノ ィルォキシ， 2 —チェ二ルァセチルォキシ， 2— ピコ リルォキシ， 3 —ピコ リルォキシ， 4 —ピコ リルォキシ， 4 ーシクロ へキシルブチリルォキシ， 2 —ナフチルァセチルォキシ，フヱニルプロピ ノ ィルォキシ， 2 —チオフヱンカルボニルォキシ， 3 —チォフェンカルボ ニルォキシ， 2 —フランカルボニルォキシ， 3 —フランカルボニルォキシ， メチルスルホニルォキシ，ェチルスルホニルォキシ，イソプロピルスルホ ニルォキシ，ブチルスルホニルォキシ， 3 —クロ口プロピルスルホニルォ キシ，フヱニルスルホニルォキシ，ρ— ト リ ルス；.レホニルォキシ， 4ーァセ 夕 ミ ドフヱニルスルホニルォキシ， ： — ト リ フルォロアセタ ミ ドフヱ二 ルスルホニルォキシ， 4 ーァ ミ ノ フエニルスルホニルォキン， 4 一クロ口 フェニルスルホニルォキシ， 4 ―ブ Ώ乇フエ二ルスルホ二ルォキシ， '1 - フルオロフェニルスルホニルォキシ， 4 — ョウ ドフエニルスルホ二ルォ キシ， 3 ， 'I 一ジクロ フエニルスルホ二ルォキシ， 2 —ナフチルスルホ ニルォキシ， 2 —チオフヱンスルホニルォキシ， 5 —メチルー 2 —チォ フ ェ ンスルホニルォキン，メ トキシカルボニルォキシ，エトキシカルボ二 ルォキシ，イソプロポキシカルボニルォキシ，ブトキシカルボニルォキシ， へキシルォキシ力ルボニルォキシ， 2 —クロ口ェチルカルボニルォキシ， ァリ ルォキシカルボニルォキシ，ベンジルォキシカルボニルォキシ，フェ ノキシカルボニルォキシ， 4 一二トロフヱノキシカルボニルォキシ，シク 口へキシルォキシカルボニルォキシなどがあげられる。
R としては、 具体的には、 たとえば、 水素，ヒ ドロキシ，ハロゲン，メ L チル，ェチル，プ-ロピル，ィソプロピル，プチル，ァミ ノ ，メチルァ ミ ノ ，ジ メチルァミ ノ ，ェチルァミ ノ ，ジェチルァミ ノ ，プロピルァミ ノ ，ジプロピ ルァミ ノ ，プチルァミ ノ ，ジブチルァミ ノ ，へキシルァミ ノ ，ジへキシルァ ミ ノ ，シクロプロピルアミ ノ ，ジシクロプロピルアミ ノ ，シクロブチルァ δ ミ ノ ，ジシクロブチルァミ ノ ，シクロぺンチルアミ ノ ，ジシクロペンチル ァ ミ ノ ，シクロへキシルアミ ノ ，ジシクロへキシルァミ ノ ，フヱニルアミ ノ ，ジフエニルアミ ノ ，ベンジルアミ ノ ，ジベンジルアミ ノ ， Ν—メチルー Ν—フエニルアミ ノ ， Ν—ェチルー Ν—フヱニルアミ ノ ， Ν—メチル一 Ν 一ベンジルァミ ノ ，Ν—ェチルー Ν—ベンジルアミ ノ ，モルホリ ノ ，ピロ0 リ ジノ ，ピペラジノ ， N '—メチルビペラジノ ， N '—ェチルビペラジノ ，ジ
— ( 2 —ヒ ドロキシェチル）ァミ ノ ，ジー（2 —ェトキシェチル）ァミ ノ ，ジ 一（ 2 —メ トキシェチル）ァミ ノ ，ジー（カルボキシメチル）ァミ ノ ，ジェチ ルー（ェトキシカルボニルメチル）ァミ ノ ，ジー（2—ェチルチオェチル） ァミ ノ ，ジー（2 —ァミ ノェチ ）ァミ ノ ，ジー（2 —ェチルァミ ノェチル）5 ァミ ノ ，ジ一（2 —ジェチルァミ ノェチル）ァ ミ ノ ，ジー（2 —フヱニルェ チル）ァミ ノ ，ジ一（2—ベンジルェチル）ァミ ノ ，ジー（2 —二 ト σェチル） ア ミ ノ ，ジ—（ 2 —クロロェチル）アミ ノ ，ジ一（ 2 —カルボキシェチル）ァ ミ ノ ，ジ—（ 3 —ォキソプチル）ァミ ノ ，ジー（ 2 —ァセトキシェチル）ァ ミ ノ ，ジ一（2 —スルホェチル）ァミ ノ ，ジー（2 —力ルバモイルェチル）ァミ0 ノ ，ジ一（Ν， 一ジメチルカルバモイルェチル）ァミ ノ ，ジー（ 2 —力ルバ モイルォキシェチル）ァミ ノ ，ジ一（Ν . Ν—ジメチルカルバモイルォキシ ェチル）ァミ ノ ，ジ一（2 —ァセタ ミ ドエチル）ァミ ノ ，メ トキシ，エ トキシ， プロボキシ .ブトキシ， 2 —ヒ ドロキシエトキン， 2 —メ トキシエトキシ， 2—メチルチオエトキシ， 2 —アミ ノエトキシ， 2 —メチルアミ ノエトキ5 シ， 2 —ジメチルアミ ノエ トキシ . 2 —フエニルアミ ノエトキシ， 2 —ベ ンジルアミ ノエトキシ， 3 —ニトロプロポキシ， 3—クロ口プロポキシ， 2 —カルボキシエ トキン， 2 —ァセ トキシエ トキン， 3 —ォキソブトキシ， 2 —エトキシカルボニルエ トキシ， 2 —スルホエ トキン， 2 —力ルバモイ ルェ トキシ， 2 ―ジメチルアミ ノエトキシ， 2 —力ルバモイルォキシェト キシ， 2 —ジメチルア ミ ノ カルバモイルォキシエトキシ， 2 —ァセタ ミ ド エ トキン，ァセ トキシ，プロピオリルォキシ，プチ口キシ，ヒ ドロキシァセ トキシ，メ トキシァセ トキシ，メチルチオァセ トキシ，グリ シルォキシ，メ チルアミ ノ アセ トキシ，ジメチルアミ ノ アセ トキシ，フエニルアミ ノ アセ トキシ，ベンジルアミ ノ アセ トキシ，ニトロァセ トキシ，クロロアセ トキ シ，サクシノォキン，エトキシカルボニルァセ トキシ， 4 —ォキソバレロ キシ，ァセ トキシァセ トキシ， 3 —スルホプロピオリ ルォキシ，力ルバモ ィルァセ トキシ， M—ジメチルカルバモイルァセ トキシ，ァセタ ミ ドアセ トキシ，ベンゾィルォキシ，メ トキシカルボニルォキシ，エトキン力ルボ ニルォキシ，プロポキシカルボニルォキシ，ブトキシカルボニルォキシ， 2 , 2 , 2 - ト リ クロ口エ トキシカルボニルォキシ，ベンジルォキシカル ボニルォキシ，メチルスルホニルォキシ，ェチルスルホニルォキシ，プロ ピルスルホ二ルォキシ，ブチルスルホニルォキシ，フエ二ルスルホ二ル-ォ キシ， P— トルエンスルホニルォキン， 4 一クロ σフヱニルスルホニルォ キシ， 3 , -i — ジク σ 'コフヱ二ルスルホニルォキシ，メチルチォ，ェチルチ ォ，プロピルチオ，ィソプロピルチオ，プチルチオ， i so—プチルチオ， sec —プチルチオ， t er t—プチルチオ，ベンジルチオ，フヱニルチオ，ナフチル チォ，フ リ ルチォ，ピリ ジルチオ，（ 5 —メチルー 1 ， 3 ， 4 —チアジアゾー ルー 2 —ィル）チォ， [ 5 _ ( 2 —ジメチルアミ ノエチル）一 1 , 3 , 4 —チ アジアゾ—ルー 2 —ィル]チォ，（し 3 , 4 —チアジアゾール— 2 —ィル） チオズ 1 ーメチルー 1 H—テ トラゾール一 5 —ィル）チォ， [ 1 —( 2 —ヒ ド σキシェチル）一 1 H—テ トラゾール— 5 —ィル]チォ， [ 1 — ( 2 —ジ メチルアミ ノエチル）一 1 Η —テ トラゾ一ル一 5 —ィル]チォ，（ 1 —スル ホメチルー 1 H—テトラゾ—ルー 5 —ィル）チォ， [ 1 — ( 2 —スルホェチ ル）一 1 H —テ トラゾ―ル— 5 —ィル]チォ，（ 1 一カルボキシメチル一 1 H—テトラゾ—ルー 5 —ィル）チォ， [ 1 — ( 2 —カルボキシェチル）— 1 H—テトラゾール— δ—ィル]チォ，（2 —メチルー 2 Η— 1 , 2 , 3 , 5 - テトラゾール一 4 —ィル）チォ，（4 —メチル一 4 Η— 1 , 2 , 4 — トリア ゾ—ルー 3 —ィル）チォ，（4 , 5 —ジメチル— 4 Η— 1 , 2 , 4 - トリァゾ —ルー 3 —ィル）チォ，（1 ， 2 , 3 —チアジアゾ—ルー 5 —ィル）チォ，（3 ーヒ ドロキシ— 4 一カルボキシー 1 , 2 —チアゾール— 5 —ィル）チォ， ( 4ーメチルー 1 , 3 —チアゾ一ルー 2 —ィル）チォ，（4 一カルボキシメ チル— し 3 —チアゾール— 2 —ィル）チォ，（5—メチル— 1 , 3， 4一才 キサジァゾ—ルー 5—ィル）チォ， 2—ヒ ド πキシェチルチオ， 2 —メ ト キシェチルチオ， 2—フヱ二ルェチルチオ， 2—メチルチオェチルチオ， 2—フエ二ルメルカプトェチルチオ， 2—アミノエチルチオ， 2—メチル ァミ ノェチルチオ， 2—ジメチルァミノェチルチオ， 2—ベンジルァミ ノ. - ェチルチオ. 2 —フヱニルアミノエチルチオ， 2 —カルボキシェチルチオ，
2 --エトキン力ルポ二ルェチルチオ， 2ーァセトキシェチルチオ， 2—ス ルホェチルチオ， 2—力ルバモイルェチルチオ， 2 一ジメチルカルバモイ ルチオ， 2 —力ルバモイルォキシェチルチオ， 2 ―ジメチルカルバ乇ィル ォキシチォ， 2—ァセタミ ドエチルチオ， 2—ェトキシカルボニルァミノ ェチルチオ，メチルスルフィニル，ェチルスルフィニル，プロピルスルフィ ニル，イソプロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル， i so—ブチルスル フィニル， sec—ブチルスルフィニル， t ert—ブチルスルフィニル，ベンジ ルスルフィニル，フヱニルスルフィニル，ナフチルスルフィニル，フリル スルフィニル，ピリジルスルフィニル，（ 5—メチルー 1 , 3 , 4—チアジ ァゾール— 2 —ィル）スルフィニル，[ 5— ( 2 —ジメチルアミノエチル）
- 1 , 3 , 4—チアジアゾ—ルー 2—ィル Ίスルフィニル，（ 1 , 3 , 4—チ アジアゾ—ルー 2 —ィル）スルフィニル，（ 1 —メチル— 1 H—テ トラゾ ール— 5 —ィル）スルフィニル， [ 1 一（2 —ヒ ドロキシェチル）一 1 H— テ トラゾール— 5 —ィル]スルフィニル， [ 1 — ( 2 —ジメチルァミ ノェチ ル）一 1 H—テトラゾール— 5 —ィル]スルフィニル，（ 1 一スルホメチル — 1 H—テ トラゾールー 5 —ィル）スルフィニル， [ 1 - ( 2 —スルホェチ ル）一 1 H—テ トラゾールー 5 —ィル]スルフィニル，（ 1 一カルボキシメ チル— 1 H—テ トラゾ—ルー 5 —ィル）スルフィニル， [ 1 — ( 2 —カルボ キシェチル）— 1 H—テトラゾールー 5 —ィル]スルフィニル，（2 —メチ ルー 2 H— 1 , 2 , 3 , 5 —テ トラゾール— 4 一ィル）スルフィニル，（4― メチルー 4 H— 1 ， 2 , 4 — ト リァゾール— 3 —ィル）スルフィニル，（4 ,
5 —ジメチルー 4 H— 1 , 2 , 4 - ト リ ァゾール一 3 —ィル）スルフィニ ル（ 1 ， 2 ， 3 —チアジアゾール一 5 —ィル）スルフィニル，（ 3 —ヒ ドロキ シー 4 一カルボキシ— 1 , 2 —チアゾール— 5 —ィル）スルフィニル，（ 4 ーメチル— 1 , 3 —チアゾ—ルー 2 —ィル）スルフィニル，（4 一カルボキ シメチルー 1 ， 3 —キアゾ—ルー 2 —ィル）スルフィニル，（ 5 —メチルー
1 ， 3 ， 4 —ォキサジァゾ—ルー 5 —ィル）スルフィニル， 2 —ヒ ドロキシ ェチルスルフィニル， 2 —メ トキシェチルスルフィニル. 2 —フヱニルェ チルスルフィニル， 2 —メチルチオェチルスルフィニル， 2 —フヱニルメ ルカプトェチルスルフィニル， 2 —ァミ ノェチルスルフィニル， 2 —メチ ルアミ ノエチルスルフィニル， 2 —ジメチルアミ ノエチルスルフィニル，
2 一べンジルアミ ノエチルスルフィニル， 2 —フエニルアミ ノエチルス ルフィニル， 2 —カルボキシェチルスルフィニル， 2 ーェトキシカルボ二 ル チルスルフィニル， 2 —ァセ トキシェチルスルフィニル， 2 —スルホ ェチルスルフィニル， 2 —力ルバモイルェチルスルフィニル， 2 —ジメチ ルカルバモイルスルフィニル， 2 —力ルバモイルォキシェチルスルフィ ニル， 2 -ジメチルカルバモイルォキシスルフィニル， 2 —ァセタ ミ ドエ チルスルフィニル， 2 —ェトキシカルボニルァミ ノェチルスルフィニル， メチルスルホニル，ェチルスルホニル，プロピルスルホニル，イソプロピ ルスルホニル，ブチルスルホニル， iso—ブチルスルホニル， sec—ブチル スルホニル， t ert—プチルスルホニル，ベンジルスルホニル，フヱニルス ルホニル，ナフチルスルホニル，フ リルスルホニル，ピリ ジルスルホニル，
( 5 —メチルー 1 , 3 ， 4 ーチアジアゾールー 2 —ィル）スルホニル， [ 5— ( 2 —ジメチルアミ ノエチル）一 1 , 3 , 4 —チアジアゾ一ルー 2 —ィル] スルホニル，（ 1 ， 3 , 4 —チアジアゾールー 2 —ィル）スルホニル，（ 1 一 メチ。ル― 1 Η—テトラゾールー 5 —ィル）スルホニル， [ 1 — ( 2 —ヒ ドロ キシェチル）— 1 Η—テ トラゾール— 5 —ィル]スルホニル， [ 1 — ( 2— ジメチルアミ ノエチル）一 i Η—テ トラゾール— 5 —ィル]スルホニル，（ 1 —スルホメチルー 1 Η—テ トラゾールー 5 —ィル）スルホ二ル， [ 1 一（ 2 ースルホェチル）一 1 Η—テ トラゾ—ルー 5 —ィル]スルホニル，（ 1 一力 ルボキシメチル— 1 Η—テ トラゾール— 5 —ィル）スルホニル， [ 1 — ( 2 一カルボキンェチル）— 1 Η—テ トラゾ―ル— 5 —ィル]スルホニル，（ 2 ーメチルー 2 Η— 1 , 2 , 3 , 5 —テ トラゾールー 4 —ィル）スルホニル，（ 4 ーメチルー 4 Η — し 2 . 4 — ト リァゾ—ルー 3 —ィル）スルホニル，（4 , 5 —ジメチルー ' 1 Η— 1 , 2 , 4 — ト リ アゾ- -ル— 3 —ィル）スルホニル， ( 1 , 2 , 3 —チアジアゾ—ル— 5 —ィル）スルホニル，（3 —ヒ ドロキシー 4 —ガルボキシー 1 ， 2 —チアゾール— 5 —ィル）スルホニル，（4 ーメチ ル— 1 , 3 —チアゾ—ルー 2 —ィル）スルホニル，（4 —カルボキシメチル ― 1 , 3 —チアゾ—ルー 2 —ィル）スルホニル，（ 5 —メチルー 1 , 3 , 4— ォキサジァゾール— 5 —ィル）スルホニル， 2 —ヒ ドロキシェチルスルホ ニル， 2 —メ トキシェチルスルホニル， 2 —フヱ二ルェチルスルホニル， 2 —メチルチオェチルスルホニル， 2 —フヱニルメルカプトェチルスル ホニル， 2 —ァミ ノェチルスルホニル， 2 —メチルァミ ノェチルスルホニ 1 ル， 2 —ジメチルアミ ノエチルスルホニル， 2 —ベンジルアミ ノエチルス ルホニル， 2—フエニルア ミ ノエチルスルホニル， 2—カルボキシェチル スルホニル， 2—ェ トキシカルボ二ルェチルスルホニル， 2—ァセ トキシ ェチルスルホニル， 2—スルホ二ルェチルスルホニル， 2—力ルバ乇ィル 5 ェチルスルホニル， 2—ジメチルカルバモイルスルホニル， 2—カルバモ ィルォキシェチルスルホニル， 2—ジメチルカルバモイルォキシスルホ ニル， 2—ァセタ ミ ドエチルスルホニル， 2—エトキシカルボニルァ ミ ノ ェチルスルホニルなどが挙げられる。
R 5としては、 具体的には、 たとえば、 1 , 2—フエ二レン， 4—メチ 丄0 ルー 1 , 2—フヱニレン， 5—メチル一 1 ， 2—フエ二レン， 4—ェチルー
1 , 2—フ 二レン， 5—ェチルー 1 , 2—フエ二レン， 4—メ トキシ一 1 , 2—フヱニレン， 5—メ トキシー 1 , 2—フヱニレン， 4—クロロー 1 ， 2 ' —フエ二レン， 5—クロロー 1 , 2—フエ二レン， 4—アミ ノ ー 1 , 2—マエ 二レン， 5—ア ミ ノ ー 1 , 2—フヱニレン， 4—ニトロ一 1 , 2—フヱニレ
15 ン， 5—二 トロ一 1 , 2—フエ二レン， 4ーメ トキシカルポニル一 1 , 2— フエ二レン， ； —メ トキシカルボ二ル— 1 , 2 —フエ二レン， 4 一力ルボ キシー 1 , '2—フヱニレン， 5 —カルボキシー 1 , 2—フヱニレン， 4ージ メチルァ ミ ノ 一 1 ， 2 —フエ二レン， 5 —ジメチルア ミ ノ ー 1 , 2—フエ 二レン， 4ーァセタ ミ ドー し 2—フエ二レン， 5—ァセタ ミ ド一 1 , 2—
20 フエ二レン， 4ーヒ ドロキシ一 1 ， 2 —フエ二レン， 5—ヒ ドロキシー 1 ,
2—フヱニレン， 4 , 5 —ジメチル一 1 , 2—フエ二レン， 4 , 5—ジクロ a - 1 ， 2—フヱニレン， 2 , 3—ナフタ レン， 6—クロロー 2 , 3—ナフ タ レン， 7—クロロー 2 , 3—ナフチレン，ビニレン， 1 , 2—ジメチルビ 二レン，ェチレン， 1 ， 2—ジメチルェチレン等が挙げられる。
25 R8としては、 具体的には、 たとえばカルボキシ，メ トキシカルボニル， エトキシカルボニル，プロピルォキシカルボニル，ブチルォキシカルボ二 ル，メ トキシメ トキシカルボニル， 2 —メ トキシエドキシカルボニル， 1 ーメ トキシェトキシカルボニル，メチルチオメ トキシカルボニル， 2 —メ チルチオェ トキシカルボニル，ァセドキシメ トキシカルボニル， 1 —ァセ トキシェトキシカルボニル， 1 一エトキンカルボニルォキシエトキシカ ルボニル，エ トキシカルボニルォキシメ トキシカルボニル，ビバロイルォ キシメ トキシカルボニル， 1 ーピバロィルォキシエトキシカルボニル，ァ リルォキシカルボニル， 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口ェチルォキシカルボニル， フエノキシカルボニル， 4 ーメ トキシフヱニルォキシカルボニル， 2， 4 —ジメ トキシフヱニルォキシカルボニル， 4一二トロフヱニルォキシカ ルポニル， 2 , 4 —ジニトロフヱニルォキシカルボニル，ベンジルォキシ 力ルボニル， 4一二トロベンジルォキシカルボニル， 2 , 4 —ジニトロべ ンジルォキシカルボニル， 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル， 2， 4 ージメ トキシベンジルォキシカルボニル， 2 —アミ ノエチルォキシカ ルボニル， 2 —ジメチルアミ ノエチルォキシカルボニル， 2 —メチルスル ホニルェチルォキシカルボニル， 2 — ト リメチルシリルェチルォキシカ ルボ二；レ， 2 一シァノエチルォキシカルボニル， 2—二ト ェチルォキシ 力ルポニル，力ルバ乇ィル，メチルァミ ノ カルボニル，ジメチルァ ミ ノ 力 ルボ二；レ，ェチルァ ミ ノカルボニル，ジェチルァミ ノ カルボニル，プロピ ルァミ ノ力ルポニル，ジプロピルァミ ノ力ルボニル，ブチルァミ ノ 力ルボ ニル，ジブチルァミ ノ カルボニル，へキシルァミ ノカルボニル，ジへキシ ルアミ ノ カルボニル，シクロプロピルアミ ノ カルボニル，ジシクロプロピ ルァミ ノ カルボニル，シクロブチルァミ ノカルボニル，ジシクロブチルァ ミ ノカルボニル，シクロペンチルアミ ノカルボニル，ジシクロペンチルァ ミ ノカルボニル，シク口へキシルァミ ノカルボニル，ジシク口へキシルァ ミ ノカルボニル，フヱニルァミ ノ カルボニル，ジフヱニルァミ ノカルボ二 ル，ベンジルァミ ノカルボニル，ジベンジルァミ ノ力ルボニル， N—メチ I ル X—フヱニルァ ミ ノ カルボニル， X—ェチルー X—フエニルアミ ノ 力ルボニル，モルホリノ — X—力ルボニル，ピロ リ ジンー N—力ルボニル， ピぺリ ジン一 N—力ルポニル，ピペラジン一 N—カルボニル， N'—メチ ルビペラジン一 N—カルボニル，カルボキシメチルァミ ノカルボニル，ェ 5 トキシカルボニルメチルアミ ノカルボニル，力ルボキシェチルァミ ノ 力' ルボニル，ェトキシカルボニルェチルァミ ノ カルボニル ·， 2—ヒ ドロキン ェチルァ ミ ノカルボニル.ジ一（2—ヒ ドロキシェチル）ァミ ノカルボ二 ル， 2—ァ ミ ノェチルァミ ノカルボニル，ジー（2—ァミ ノェチル）ァミ ノ 力ルボニル， 3—アミ ノ プロピルアミ ノカルボニル， 2—メ トキシェチル0 ァ ミ ノ カルボニル， 2 —ェトキシェチルァミ ノカルボニルなどが挙げら れる。
本発明の化合物 [〖 ]の好ましい具体例を以下に示す。
2 5 -デメチルチオ一 2 5—メチルスルホニル一 T AN- 528 A(T A ― 528 Aスルホン），
δ 2 5—デメチルチオ一 2 5—メチルスルフィニル— T AN— 528 A (T
Λ X 528 Αスルホキン ド） (異性 a ) ,
2 5 —デメチルチオ一 2 5—メチルスルフィ 二ルー T A X— 528 A (T A N --- 528 Aスルホキシ ド）（異性体 b)，
2 5—デメチルチオ一 2 5 —フエ二ルチオ一 T AN— 528 A,0 2 δ -デメチルチオ一 2 5—プロピルチオ一 T A 一 528 A ,
TAX— 528 Aラク ト ン（RGはラク ト ン環を形成），
T A :— 528 Aカルボン酸，
1 9 —デメ トキシ一 1 9ーヒ ドロキシ一 TAN— 528 A ,
1 9—デメ トキシ一 1 9一エトキシ一 T A Ν— 528 A ,
5 1 9—デメ トキシー 1 9—へキシルォキシ— T AN— 528 A ,
1 9ーデメ トキシ— 1 9—ヘプチルォキシー TAN— 528 A， 1 I 9ーデメ トキシー 1 9—ヘプチルォキシ一 T AN- 528Aラク トン，
1 9ーデメ トキシー 1 9一（2—クロロェトキシ）一 T AN— 528 A , 1 9ーデメ トキシ— 1 9—(2 , 3—エポキシプロピルォキシ）一 T A N- 528 A,
5 1 9ーデメ トキシ一 1 9—ァリルォキシ一TAN— 528 A ,
1 9—デメ トキシ一 1 9— ρ—キシリルォキシ一 T AN— 528Α , 1 9ーデメ トキシー 1 9— (2—フヱニルェトキシ）一 T AN- 528 A , 1 9ーデメ トキシ一 1 9ーフヱナシルォキシ一 T AN— 528 A , 1 9ーデメ トキシ一 1 9—フエナシルォキシ一 T A N— 528 Aアルド 丄 0 —ル，
1 9ーデメ トキシ一 2 1 —デヒ ドロォキシ一 1 9 , 2 1 —ビス一フエ ナシルォキシ— T A 一 528 A ,
1 9—デメ トキシ— 1 9一力ルバモイルォキシ― T AN - 528 A , ' 1 9—デメ トキシ— 1 9ーァセトキシ— TAN— 528 A, ·
1δ 1 9—デメ トキシ一 1 9—へキサノィルォキシ一 T AN— 528Α,
1 9 デメ トキシー 1 9 —ベンゾィルォキシ一 T A N— 528 A , 1 9 —デメ .トキシ— 1 9一 p— トシルォキシ― T A 一 528 A , 1 9 .デメ トキシ一 2 1 —デヒ ドロォキシ一 1 9 , 2 1 —ビス一 p— ト シルォキシ AM— 528 A ,
20 1 9—デメ トキシー 1 9一 p-トシルォキシ一 T AN- 528Aラク トン
1 9ーデメ トキシー 1 9—フヱノキシカルボニルォキシー T A N— 528A ,
1 9—デメ トキシー 2 1 —デヒ ドロォキシ一 1 9 , 2 1 —ビス一フエ ノキシカルボニルォキシ一 T A N— 528 A,
25 1 9—デメ トキシ一 1 9—ヒ ドロキシ一T AN— 528Aラク トン，
1 9—デメ トキシー 1 9ーァセトキシ一 T AN— 528Aラク トン， 丄 2 5 —デメチルチオ一 2 5 , '2 4 —べンゾチアジノ ー T A X— 528 A ,
2 5 —デメチルチオ一 2 5—ヒ ドロキン一 T A Ν— 528 A， 2 5—デメチルチオ— 2 5—メ トキシ— TAN— 528 A ,
2 5—デメチルチオ一 2 5—ヒ ドロー T A N— 528 A，
δ 2 5—デメチルチオ一 2 5—ジメチルァミ ノ メチル一 T AN- 528Α,
2 5一デメチルチオ一 2 5—ピロ リ ジノメチルー T AN— 528A, 2 5—デメチルチオ一 2 5—ヒ ドロキシメチルー T AN— 528A, 2 5—デメチルチオ— 2 5—ョ一 ドー T AN— 528 A ,
1 9—デメ トキシー 1 9— (3—ヒ ドロキシプロピルォキン）一 TAN0 - 528A ,
1 9 —デメ トキシー 1 9— ( 2—フヱノキンエ トキン）一 T A N— 528
A ,
1 9ーデメ トキシ一 1 9 ーシクロプロピルメ トキシ一 T A Ν— 528 A 本発明の化合物 [ 1 ]は、 たとえば以下に記載する方法で製造すること5 ができる。
一般式 [1：;において R 1が水素であり、 Yが C O -で る化合物： 2 : は、 一般式： 1 が炭素原子を介する有機残基であり、 Yがー C O -である化合物 [3「を炭素原子を介する有機残基を脱離する反応に付す ことにより製造することができる c
0 該反応としては、 列えば、 該炭素原子を介する有機残基が置換基を有し ていて よいアルキル，アルケニル，アルキニルである場合には、 化合物 [3]を自体公知の反応により、 即ち酸性試薬ないし塩基性試薬と反応さ せることにより行なわれる 2
用いられる酸性試薬としてはたとえば沃化水素酸，臭化水素酸などの5 ハロゲン化水素酸，ョ一 ドト リメチルシラン，無水塩化アルミ二ゥム，三 フッ化ホウ素，三臭化ホウ素などのルイス酸が、 また塩基性試薬として はたとえば沃化リチウム，沃化マグネシウムェ—テラ一 ト，ナ ト リ ウムあ るいはリチウム チォラー ト，リチウム チオフエノ ラー トなどのリチ ゥムあるいはマグネシウム塩などがあげられる力^ なかんずくルイス酸， とりわけ無水塩化アルミニゥムが好ましい。 一般に反応は溶媒中で行な うのがよく、 溶媒としてはジクロルメタ ンなどのハロゲン化炭化水素， エーテル，テ トラヒ ドロフランなどのエーテル類，ベンゼン， トルエン，キ シレンなどの芳香族炭化水素類が用いられるが、 無水塩化アルミニゥム を用いるときはベンゼン， トルエン，キシレンなどが好ましい。 反応温度 は約— 7 0 °Cないし 1 5 0 °Cの範囲から適宜選ばれるが、 無水塩化アル ミ二ゥムを用いる場合は約 5 0 °Cないし 1 2 0 °Cの範囲から選ぶのがよ い。 反応時間は約 0 . 1ないし 1 0時間である。
また、 該炭素原子を介する有機残基が置換基を有していてもよぃァシ ル基ないしァシルォキシ力ルボニルである場合には、 自体公知の方法に より化合物 [ 3 ]を酸 [例、 塩酸，臭化水素酸，硫酸，リ ン酸などの鉱酸， ト リ フルォ σ酢酸， トルエンスルホン酸，メタ ンスルホン酸などの有機強酸 など あるいは塩基 [(列、 炭酸ナ ト リ ウム，炭酸カ リ ウム，水酸化ナトリ ゥム，水酸化カ リ ウム，水酸化リ チウム，ァンモニァなど]による加水分解 反^に付すか、 あるいは、 t er t—ブトキシカ リ ウム，沃化リチウム，リチ ゥム . プロピルスルフィ ドと溶媒中で反応させる。 反応試薬として塩基 を用いた場合には、 反応を無水溶媒中で行なった場合には要すれば、 反 応液に水を加えるかあるいは反応液を水にあけたのち、 酸（例、 塩酸，胙 酸など）で中和あるいは酸性としたのち生成物を採取する。
溶媒としては、 メ タノ ール，エタノ ールなどの低級アルコ一ル類，ジメ チルホルムァミ ド，ジメチルスルホキシ ド，へキサメチルホスホロ ト リァ ミ ドなどの極性非プロ ト ン性溶媒あるいはこれらと水の混合溶媒などが 繁用される。 反応温度は約— 1 0でないし 1 0 0 °C ,好まししは約一 5 てないし 7 0 'てである。
一般式:： 1 ]において R 1が炭素原子もしく：ま— S 0 2—を介する有機残 基である化合物 [ 4 ]は、 一般式 [ 1 ]の R 1が水素であり、 Yが— C O— である化合物 [ 5 ]に炭素原子もしくは一 S 0 2—を介する有機残基を導 入し、 必要ならば得られる化合物をさらに環化反応に付することにより 製造することができる。 該導入反応としては、 たとえばアルキル化反応. アルケニル化反応，アルキニル化反応，ァシル化反応，スルホニル化反応 などが挙げられる。
該アルキル化，アルケニル化またはアルキニル化反応は自体公知の方 法あるいはそれに準じた方法により行なうことができる。 反応に用いら れろアルキル，アルケニルまたはアルキニル化剤としてはそれぞれ対応 するアルキル，アルケニルまたはアルキニルハライ ド（例、 クロリ ド，ブ ロ ミ ド，ョージ ドなど）が最も好ましいものとして挙げられるが、 そのほ かジアルキル硫酸，アルキル スルフアー トなど 0適宜用いられる。
これらアルキル，アルケニルまたはアルキニル化剤の使用量は、 これ ふ反応性などにもよるが化合物： 5 :に対し通常約 1 ないし 1 0 0 ίきモル の範囲であり、 好ましくは、 例えば反応性の高いハライ ド類（例、 置換 基を存していて 上いベンジルハライ ド，フヱナシルハラ ドノ、 σゲノ ケ トンノ、ロゲノ g乍酸，ァリルハライ ド，プロパルギルハラィ ドゃ一般に アルキ；レ，アルケニルまたはアルキニルョ一ジ ドなど）の場合には 5ない し 1 0倍モル程度，また一般にブロ ミ ドを用いる場合には約 1 0ないし 2 0倍，クロリ ドを用いる場合には約 1 0ないし 5 0倍モル量が用いら れる。 '
アルキル，アルケニルまたはアルキニル化反応に用いられる溶媒とし ては、 反応試薬を比皎的よく溶かすものであれば特に限定きれないが、 たとえばメタノ ール，エタノ —ルなどのアルコ—ル類，ジェチルェ一テル， テ トラヒ ドロフラン，ジメ トキシェタ ンなどのエーテル類，アセ ト ン，メ チルェチルケ ト ンなどのケ ト ン類，ジメチルホルムァミ ド，ジメチルァセ トアミ ドなどのアミ ド類，ジメチルスルホキシ ド.スルホランなどのスル ホキシ ドおよびスルホン類，ジクロルメタン，クロ σホルムなどのハロゲ ン化炭化水素類またはベンゼン， トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水 素などが挙げられる。 なかでもメタノールが好ましい。
反応温度は約— 1 0 °Cないし 5 0て，反応時間は約 1ないし 2 4時間 でよい。
本反応は酸化銀などの銀塩や塩基（例、 炭酸力リゥムなどの無機塩基， ナトリウムメチラ一 ト，リチウムメチラ一 トなどのアルカリ金属アルコ ラ - - ト， ト リェチルァミ ン，ピ ύ ジン，ジメチルァミ ノ ピリ ジンなどのァ ミ ン類）を共存させることにより反応速度の上昇をはかり、 収率を向上 させることができる。 また、 さらに、 クラウンェ一テル（例、 1 8 —ク ラウン— 6 ) ,第 4級アン乇ニゥム塩（例、 テトラェチルアン乇ニゥムク ロ リ ド，ベンジルトリ'メチルアンモニゥムクロリ ド，セチルト リメチルァ ンモニゥムク口リ ドなど）を加えること 合目的的であることが多い c この場合、 反 Κは上記溶媒中のほか、 これら溶媒と水との混合 2相系で ί?なって よい。 また、 さらには、 繁用されるように、 とくに反応試薬 としてクロリ ドを用いる場合、 反応系中に沃化カリゥム，沃化ナトリウ ムなどのョー ドイオン源を加えるのもよい。
該アルキル化反応はまた反応試薬として、 ジァゾメタンなどのジァゾ アルカンを用いても行なえる。 反応はアルコ―ル類（例、 メタノ ールな ど），ェ—テル類（例、 ジェチルェ一テル，テ トラヒ ドロフランなど）およ びエステル鎮（例、 昨酸ェチルなど）などの溶媒中行なうのがよく、 反応 促進剤として三フッ化ホウ素，フルォロホウ素などを加えてもよい。 反 応は— 2 0 °Cないし 3 0。Cの温度で行なわれる。 該アルキル化反応はまた 0—アルキル- X , -ジ置換イソ尿素（例、
0—メチル， 0—ェチル， 0—ベンジル—： \， τ ' —ジシクロへキシルイソ 尿素など）を反応試薬として行なうこともできる。 溶媒としてはエーテ ル類（例、 テ トラヒ ドロフラン，ジジォキサンなど），ハロゲン化炭化水素 (例、 ジクロルメタ ン，クロ口ホルム，四塩化炭素），エステル類（例、 胙酸 ェチルなど），芳香族炭化水素（例、 ベンゼン， トルエン，キシレンなど）が 用いられる。 反応温度は約 4 0 °Cないし 1 5 0 °Cである。
該アルキルおよびアルケニル化反応はまた、 化合物 [ 5 ]に反応性の不 飽和結合を有する反応試薬 [例、 アルゲン類（例、 イソブチレン，メチル ァク リ レー ト，ェチル ァク リ レー ト，アク リ ロニト リル，メタァク リ ロニ ト リ ルなど），アルキン穎（例、 メチル プロピオレー ト，シァノ アセ チレンなど）]を反応させることによつても行なえる。 反応は溶媒中 [例、 エーテル額（例、 ジェチルェ—テル，ジォキサン，テ トラヒ ドロフランな ど），ハロゲン化炭化水素（例、 ジクロルメタンなど）など] ,酸（例、 硫酸 など），ま卜一は塩基 [例、 アルカリ金属アルコキシ ド（例、 ナトリウムメチ ラー トなど），三級ァミ ン（例、 .\'ーメチルモ ,'レホリ ンなど）， 4級アンモ 二ゥム塩（例、 ベンジルト リ メチルアンモニゥム ヒ ドロキシ ドなど）な ど]を共存さ辻て行なうのがよい。 反応温度は約一 2 0 ないし 5 0 =C である。
該ァシル化反応に用いられるァシル化剤としては、 ァシルハライ ドが 好ましい。 該ハロゲンとしては臭素，塩素が簡便で好ましい。 ァシル化 剤の使用量は、 当モル量以上，好ましくは i . 0〜2 . 5モル当量用いること が望ましい。 ァシル化反応に用いられる溶媒としては、 化合物 [ 5 ]とァ シル化合物化剤を溶解するものであれば制限をうけ いが好ましくはメ チレン一クロライ ド，クロ口ホルム，テ トラヒ ドロフラン，ジォキサンな どが挙げられる。 反応温度は、 約— 3 0ないし 2 5 °Cであり、 反応時間 は約 0.1ないし 3時間である。 また本反応系中にトリェチルァミ ン.ピリ ジン，ジメチルァミノ ピリ ジン等のアミ ン類を共存させることによって、 副反応を抑制し収率を向上することができる。
0 H
I
一般式 [1 ]において Yが式一 C— (式中、 R7は前記と同意義を有す
R7
る。 ）で表わされる基である化合物 [6]は、 化合物 [4]において Yがー C O—であり、 R1が α—ケト基 —二トリル基，び —アルコキシカル ボニル基, 一二ト口基，び 一スルホニル基あるいは 一カルボキシ基を 有するアルキル基（さらに置換していてもよいが少なく とも一つの - 水素を有する。 ）である化合物 [7]を分子内アルドール縮合させること によって製造することができる。
分子内アルドール縮合反応は有機溶媒特にベンゼン，ク口口ホルム，ジ クロルメタンに溶かすだけで進行することもある力^ 触媒.として触媒量 のトリェチルァミ ン',ベンジルァミ ン等の塩基を用いると反応が促進さ れる。 シリカゲル，モレキュラー · シーブを触媒として用いてもよい。 本反 は有利には常温で行われ、 反応時間は出発物質： 7 ]及び塩基の構 造によって異なるが一般に約 Q .5〜 2 4時間を必要とする。
一般式 [1 ]において R2が炭素原子もしくは— S 02—を介する有機残 基である化合物 [ 8 ]は、 一般式 [ 1 ]において R 2が水素である化合物 [ 9 ] に炭素原子もしくは— S 02—を介する有機残基を導入し得る化合物を 反応させることにより製造することができる。 該導入反応としては、 た とえばアルキル化反応，アルケニル化反応，ァルキニル化反応，ァシル化 反応，スルホニル化反応などが挙げられる。 該導入反応における反応試 薬，反応条件等は、 前記した化合物 [5]から化合物 [4]を製造する際の それらと同様であるがさらに激しい条件が必要な場合が多い。 その場合 は試薬を過剰に用い、 反応温度を高く し、 反応時間を長く行なう。
一般式 Ϊ1 ]において R+が硫黄原子を介する有機残基で η= 1 , 2であ る化合物 [1 0]は、 一般式 [1 ]において がー S - R3'である化合物 [1 1 ]を酸化反応に付すことによって製造できる。 酸化剤としてはメタ —クロ α過安息香酸，メタ過ヨウ素ナトリウム等が用いられ、 η= 1であ る化合物を所望のときは約 1 当量かあるいは約 1当量より若干多い量の 酸化剤を用い、 η= 2である化合物を所望のときは、 約 2当量以上の酸 化剤を用いることが好ましい。 反応の溶媒としては、 化合物 [1 0]およ び酸化剤を溶解するものが望ましく、 メタークロロ過安息香酸を酸化剤 として用いる場合は、 通常ジクロルメタン，クロ口ホルム，酢酸ェチル， メタノ ール等が好適に用いられる。 酸化剤としてメタ過ヨウ素酸ナトリ ゥムを用いる場合は水との混合溶媒が望ましい。 反応の温度は η= 1で ある化合物を製造する場合、 低温〜室温，通常約- 3 0° 〜 2 5 °Cで行 なわれ、 反応時間は約 Ο..Γ~ 2 4時間である。 n= 2である化合物を製造 するときは、 上記よりやや高温で、 通常は約 0〜 1 0 0 °Cで行なわれる。 n= 2である化合物を製造する際は、 化合物 [1 1 =の代わりに化合物：: 1 0二において n= 1である化合物を用いてもよい。 この場合酸化剤の量は 約 1 当量以上を ¾いるのがよい。
化合物 =1 1 ]は、 化合物 [1 0]において n= 1である化合物を R3'— S— Hで表わされる化合物あるいはその金属塩，ァミ ン塩等と置換反応 することによって製造することができる。 — S— Hを用いるときは トリェチルァミ ン，ジイソプロピルェチルァミ ン等の三級ァミ ンを共存 させることが望ましい。 S—Hあるいはその塩は約 1当量以上を 用いるのが望ましく、 反応の溶媒としては特に限定されない力^ 通常ジ クロルメタン，酢酸ェチル，テトラヒ ドロフラン，ジォキサン，ジメチルホ ルムアミ ド，ジメチルァセトアミ ド等が好適に用いられる。 反応の温度， 時間は化合物 [1 0]において n= 1である化合物および R3' - S— H あるいはその塩の構造によって変化する力^ 反応温度はおおむ、ね
一 2 0° 〜 1 0 0。Cで、 反応時間は 0.1〜2 4時間程度である。 反応の 進行状態は薄層クロマトグラフィ—（T L C)等によって追跡することが できる。
一般式 [1 ]において R+が水素である化合物 [1 2]は、 一般式 [1 ]に おいて R+が - S—である化合物 [1 1 ] (前出）を脱硫化反応に付す ことにより製造することができる。 脱硫化剤としては、 たとえばラネー ニッゲル， トリプチル鍚ハイ ドラィ ド等の有機鍚化合物， トリフヱニルホ スフイン， トリメチルホスフアイ ト， トリェチルホスファィ ト等の三価の 有機リ ン化合物などが挙げられる。 脱硫化剤の使用量は、 有機錫化合物 や三価の有機リ ン化合物を用いる場合は約 1当量以上である。 ラネ—ニッ ゲルを用いる場合はその活性度 ·によって使用量が異なる。 望ましい方法 は少'量ずっラネーニッケルを反応系内に導入しながら反応状況を T L C で観察し、 原料が残'るようであればラネーニッケルをさらに追加すると いう手法で、 過剰のラネーニッケルを用いないことである。 脱硫化反応 に いられる溶媒としては、 たとえばラネーニッケルを用いる場合はメ タノ - レ，エタノ —ル等が、 有機錫，有機リ ン化合物を用いる場合はァセ ト ン，ベンゼン， トルエン等が好適に使用される。 脱硫化反応における反 応温度は、 約 3 0ないし 1 0 0°Cであり、 反応時間は約 0.5ないし 2 4 時間である。
一般式 [1 ]において、 R+がヒ ドロキシである化合物 [1 3]は、 例え ば脱水反応と 2 5位の置換反応が同一の系内で進行する場合の副生成物 として、 あるいは化合物 [1 1 ]に水素化ホウ素ナトリウムを作用させる ことによって製造することができる。 水素化ホウ素ナト リ ウムの量は約 1 ~ δ倍モル量を用い、 溶媒としてはテトラヒ ドロフラン，ジォキサン 等が好適に用いられる。 反応の温度は一般に約 2 5° 〜 1 0 0 °Cで、 反 応時間は約 0.1〜 3時間であることが多い。
一般式 [1 ]において R+がハロゲンである化合物 [1 4]は、 一般式 [1 ] において R 4が Hである化合物 [1 2 ]をハロゲン化反応に付すことによ り製造することができる。ハロゲン化反応に用いられるハロゲン化剤と しては、 たとえば式 C H2=Nく S"8 X 式中、 R8は C t—+の低級アル キル基または Nく 8 で環を形成していてもよいことを、 Xは塩素，臭 素，ヨウ素等のハロゲンを表わす）で表わされるメチレンイン乇ニゥム塩 を反応させ、 つづいて二酸化マンガンを反応させることにより製造する ことができる。 該0 !-4の低級アルキルとしては、 たとえばメチル，ェチ ル，η プロピル，ィソプロピル，η—プチル，ィソプチル， t—ブチル等が、 < ^ 8 が形成している環として:ま、たとえばピロリ ジン，ピぺリジン， · へキサメチレンィミ ンなどが挙げ れる。
該メチレンィン乇ニゥム塩，二酸化マンガンの使用量は、 過剰量であ り通常は約 2〜 1 Ο ίきである。 ハロゲン化に用いられる溶媒としては、 たとえばメチレンィンモニゥム塩との反応ではたとえばァセトニトリル が用いられ、 二酸化マンガンとの反応ではたとえばジクロルメタンか'用 いられる。 反応温度は前者との反応では約 5 0ないし 1 0 0 °Cで、 反応 時間は約 G.5ないし 1 0時間であり、 後者との反応でのそれらは約 — 1 0 ° 〜 3 0 °Cで約 1 ~ 2 4時間である。
一般式 [ 1 ]において R 4が炭素原子を介する有機残基である化合物 .
[1 5]は、 一般式 [1 ]において R+が水素である化合物 [1 2]を炭素原 子を介する有機残基導入反応に付すことにより製造することができる。 該炭素原子を介する有機残基導入反応としては例えば式 C H 2 = N < 8 X (式中、 R 8および Xは前記と同意義を表わす。 ）で で表わされるメチレンィンモニゥム塩を反応させ、 要すれば加水分解す ること、 あるいはマンニッヒ反応が挙げられる。 メチレンイン乇ニゥム 塩を使用する場合は過剰量、 通常約 2〜 1 0倍を用い、 溶媒としてァセ トニトリルを用いる場合が多い。 反応温度は約 5 0〜 1 0 0°Cで反応時 間は約 0.5〜 1 0時間である場合が多い。 かく して得られるなーァミノ 置換メチル体は所望によりひーヒ ドロキシ置換メチル体へ容易に導く こ とができる。 マンニッヒ反応を利用する場合はリファマイシンの分野で 公知になっている技術と同様に行なうことができる。 か、る技術として は N. Maggi , V. Arioli and P . S ensi, Journal of Medicinal Chemistry, 8_ 7 9 0 (1965)等に記載された技術が挙 げられる。 .
一般式 [ 1 ]において R が窒素原子を介する有機残'基で &る化合物 [ I 6]は、 一般式 [1 ]において R 4が水素である化合物 [1 2]を窒素原 子を介する有機残基導入反応に付すことにより製造することができる。 該窒素原子も介する有機残基導入反応はリ フ ァマイ シン及ぴその類似化 合物トリボマイシンの分野で既知である技術と同様にして行なうことカ できる。 該技術としては、 たとえば次の文献に記載された技術が挙げら れる。
W. Kump and H . B ickel, Helv. Chim. Acta., 5 6 ,2348 (1973), H . B ickel, F . n'usel, W. ump and L . Neipp, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 3 5 2 (1967) , P . B ellomo, M. B rufani, E . Marchi, G . Mascellani, W.
Melloni , L . Montecchi and L . S tanzani , Journal of
Medicinal Chemistry, 2 0 , 1287(1977)。 一般式 [ 1：において R +が酸素原子を介する有機残基である化合物 [ 1 7 ]は、 一般式 [1 ]において R+が水酸基である化合物 [1 3]を酸素 原子を介する有機残基導入反応に付すことにより製造することができる 該酸素原子を介する有機残基導入反応としては、 アルキル化反応，ァシ ル化反応，スルホニル化反応，アルキルォキシ力ルボ二ル化反応が挙げら れる。 アルキル化反応，ァシル化反応，スルホニル化反応は既に述べた化 合物 [ 5 ]から化合物 [4 ]への変換反応と同様の条件下で実施することが できる。 アルキル化反応ではアルキル化剤としてジァゾ化合物も用いる ことができる。 アルキルォキシカルボニル化反応はァシル化反応で用い るアンルハライ ドに代えてハロゲン化アルキルォキシ力ルボニルを用い ることによって同様の条件下に行なうことができる。
-般式こ 1：において Xが式 でめ
Figure imgf000039_0001
0
化合物 [ 1 8]は、 一般式 [ において Xが式 0 該 R 踵
0
が R3 '— S一 [式中、 Π3Ίま前記と同意義を有する。]である化合物 0] に一般式
SH
Η2Ν. [1 9]
[式中、 R5は前記と同意義を有する。 ]で表わされる化合物 [1 9]を反 応させ、 必要により、 得られた化合物を還元反応に付すことにより製造 できる。
該化合物 [1 0]に化合物[1 9]を作用させる反応は、 2 4位における 脱水縮合反応と 2 5位における置換反応が同時におこる環化反応である。 該反応に用いられる反応試薬は分子内の隣接する二つの炭素にそれぞれ ァミ ノ基，チオ-ル基を有する化合物である。 反応試薬の量は一般に過 剰量用いられ、 化合物 [1 0]に対して約 1〜 1 0倍モル量用いられるこ とが多い。 該反応に用いられる溶媒としては、 たとえばジクロルメタン， クロ口ホルムなどが挙げられる。 反応温度は約一 3 0° ないし 5 0°Cで あり、 反応時間は約 0.5ないし 1 0時間である。
該還元反応は、 化合物 [1 8]を還元剤と接触させることにより行なわ れる。 該還元剤としては、 たとえばハイ ドロサルフアイ トナトリウム (Na2 S 204) ,ァスコルビン酸などが挙げられ、 これらは通常過剰量が 用いられる。 該還元反応に用いられる溶媒としては、 たとえば酢酸ェチ ル，エタノ ール，メタ'ノール，テトラヒ ドロフラン，ジォキサンなどが挙げ られ、 一般に還元剂を水に溶かして用いることが多い。 反応温度は約 0 ないし 5 0°Cであり、 反応時間は約 0.1ないし 1時間である。
一般式 [ 1 ]において R 6が 7位もしくは 1 3位の 0と環を形成してい る一 C 0—である化合物 [2 0 ]は、 一般式 [ 1 ]において R eがカルボン 酸エステルである化合物 [2 1 ]あるいは RBがカルボン酸である化合物 [2 2]をラク トン環形成反応に付すことにより製造できる。 該ラク トン 環形成反応としては、 化合物 [2 1 ]を用いた場合、 分子内脱アルコール 反応であり、 化合物 [2 2]を用いた場合分子内脱水反応である。 該反応 に用いられるラク トン化剤としては、 たとえば塩酸，硫酸などの鉱酸，メ タンスルホン酸，ρ— トルエンスルホン酸等の有機酸，水酸化ナトリウム， 水酸化力リゥム等の無機塩基，トリエチルアミ ン，ベンジルアミ ン，ピリ ジン，ピペリ ジン等の有機塩基などが挙げられるが、 単に加熟により進 行する場合もある。 該ラク ト ン化剤の使用量としては、 触媒量ないし溶 媒量で、 該反応に用いられる溶媒としては、 たとえば有機酸，有機塩基 を用いる場合はジクロルメタ ン，クロ口ホルム，エタノ ール，メタノ 一ル 等が、 鉱酸ゃ無機塩基を用いる場合は水と混合するエタノール，メタノ
—ルを用いることが望ましい。 反応温度は約 0 ° ないし 1 0 0。( であり、 反応時間は約 0 . 1ないし 1 0時間である。
一般式 [ 1 ]において R 6がカルボキシである化合物 [ 2 2 ]は、 一般式 [ 1 ]において R Bがカルボン酸エステルである化合物 [。2 1 ]を加水分解 反応に付すことにより製造できる。該加水分解反応は、当該業者なら自明 の通常のエステル加水分解反応と同様条件下で行なうことができる。 即ち、一般に水，アルコール類（例、メタノ —ル，ェ夕ノ ール，プロパノ 一 ル，ブタノ ール，ジエチレングリ コール， 2 —メ トキシエタノ ールなど）， ケ ト ン類（例、ァセ'ト ンなど），ェ一テル類（例、テ トラヒ ドロフラ ン，ジォ キサン，ジメ トキシェタ ンなど），アミ ド類（例、ジメチルホルムアミ ド，ジ メチルァセ トア ミ ド，へキサメチルホスホロ ト リア ミ ドなど），スルホキ シ ド類（例、 ジメチルスルホキシ ドなど），スルホン類（例、 スルホラン）， 力ルボン酸頹（例、 ギ酸，詐酸など）などの溶媒（単独あるいは混合溶媒） 中、 酸（例、 塩酸，臭化水素酸，硫酸などの鉱酸，パラ トルエンスルホン酸 などの有機酸，強酸性イオン交換樹脂など）あるいは塩基（例、 水酸化ナ ト リ ゥム，水酸化力リ ゥム，炭酸力 リ ゥム，炭酸水素ナト リ ゥム，水酸化バ リ ウム，水酸化力ルシゥム，ナ トリ ウムメ トキシ ド，アンモニアなど）試薬 を用いて行なうことができるが塩基試薬による加水分解が好ましい。 塩 基の量は約 1〜 1 0倍モル、 好ましくは約 1 . 2— 4倍モル程度を用いる のがよい。 反応温度および時間はエステル基中のアルコール成分の種類 に大きく依存するがそれぞれ約一 2 0でないし 7 0 °C、 好ましくは約 - 5 °C , - 3 0 および約 0.1ないし 2 4時間好ましくは約 0.1— 3時間 である。
一般式 [1 ]において R 8がカルボキシから誘導され得る基たとえば力 ルボン酸エステルである化合物 [2 1 ],アミ ドである化合物 [2 3]は、 化合物 [2 2]もエステル化反応，化合物 [2 1 ]におけるエステル交換反 応またはアミ ド化反応に付すことにより製造できる。 また化合物 [2 0] であるラク トン体をアルコール，アミ ンで開環し各々化合物 [2 1 ],化合 物 [2 3]を製造することもできる。
即ち、 化合物 [2 2]の化合物 [。2 1 ]への変換は、 （ィ）化合物 [2 2]を 対応するアルコ―ル成分と、 酸触媒もしくは縮合剤の作用により縮合さ せるか、 （口）化合物 [2 2]あるいはそのカルボキシル基における塩をァ ルキル化剤と反応させることにより行なうことができる。 （ィ）において、 反応は通常溶媒中で行なわれ、 用いられる溶媒としては、 エーテル類 (例、 ジェチルエーテル，テトラヒ ドロフラン，ジメ トキシェタンなど）， 芳香族炭化水素（例、'ベンゼン， トルエンなど），ハロゲン化炭化水素（例、 四塩化炭素などがあげられる。 また（低級）アルコ —ル成分自体を溶媒と して用いてもよい。 用いうる酸触媒ないし縮合剤としては、 塩酸，硫酸， リン酸などの鉱酸，ベンゼンスルホン酸， トルエンスルホン酸などの有機 酸，三フッ化ホウ素，硫酸第 1鉄，無水塩化アルミニゥムなどのルイス酸， 塩化チォニル，塩化ァセチル，ク口ロギ酸エステル，クロロスルホン酸， ト ルエンスルホン酸クロリ ドなどの酸クロリ ド， トリフルォロ酢酸無水物 などの酸無水物， 2 , 2—ジメ トキシプロパン，ジメチルホルムァミ ド，ジ ェチルァセタ一ルなどのァセタール鎮などがあげられる。 これらの酸触 媒ないし縮合剤は多くの場合触媒量（化合物 [ 2 2 ]に対し 0.01ないし 0.1 当量）でよいが場合によっては約 1 一 1 0倍モル加えてもよい。 反応温 度は約一 2 0°Cないし約 1 4 0° (：、 好ましくは約一 1 0 °Cないし 5 0 °C である。
(口）において、 カルボン酸（化合物 [ 2 2 ])の塩が用いられる場合、 当 該塩は、 ナトリウム塩，カリゥム塩，カルシウム塩，銅塩，銀塩などの金属 塩，あるいはトリェチルアンモニゥム塩.ピリジニゥム塩，テトラェチル アンモニゥム塩などの トリアルキルァミ ンもしくは第 4級アンモニゥム の塩が好ましく、 これらは、 エステル化反応前に調整してもよく、 また、 化合物 [ 2 2 ]の溶液に対応する塩基（要すれば脱水剤としてイソニトリ ル類 [例、 シク口へキシルイソ二トリルなど]などを添加してもよい）を 加えるかあるいは（ィ）における塩基加水分解反応液をそのま 、用いるこ とにより、 反応液中で生成しているものを用いてもよい。 該アルキル化 の反応は、 溶媒中で行なうのがよく、 溶媒としては水，アルコール類（例、 エタノ ールなど），ケ トン類（例、 アセトンなど），エーテル類（例、 ジェチ ルエーテル，テトラヒ ド σフラン，ジォキサンなど），アミ ド類（例、 ジメ チルホルムアミ ド，ジメチルァセトアミ ド，へキサメチルホスホロ トリァ ミ ドなど），スルホキシ ド類（例、 ジメチルスルホキシ ドなど），芳香族炭 化水素（例、 ベンゼン， トルェン，キシレンなど），ハロゲン化炭化水素（冽、 ジクロルメタンなど）などが挙げられ、 これらは単独あるい：ま混合して、 均一反応系または不均一反応系として使用しうる。 用いられるアルキル 化剤としては、 置換基を有していてもよいアルキルハラィ ド（ハロゲン としては塩素，臭素，沃素など：例、 沃化メチル，塩化ベンジル，塩化パラ 二ト口ベンジル，へキシルク口リ ド，臭化トリチル，臭化フヱナシルなど）， ジアルキル硫酸（例、 ジメチル硫酸，ジェチル硫酸など）， トリアルキルリ ン酸（例、 トリメチルホスフェー ト）， トリアルキルォキソ二ゥム塩（例、 トリェチルォキソニゥム テトラフルォロボレ一 トなど）などのほか、 ェノ ールエーテル類（例、 ブチル イソプロぺニルエーテルなど），エノ
—ルアセテー ト類（例、 ビニル ァセテ— トなど），イソプチレン（触媒と して硫酸が好ましい），ジァゾアルカン（例、 ジァゾメタン.フエ二ルジァ ゾメタン，ジフヱ二ルジァゾメタンなど）が挙げられる。
原料カルボン酸に対する塩基使用量は、 約 1 ないし 1 0 0モル当量、 好ましくは約 1 ないし 2 5モル当量の範囲であり、 それに対応してアル キル化剤（ここではアルキルハラィ ド.ジアルキル硫酸など）は約 0 . 8ない し 1 2 0モル当量、 好ましくは約 1ないし 3 0モル当量程度用いるのが よい。 また、 該アルキル化反応はいわゆる相関移動触媒としての 4級ァ ン乇ニゥム化合物（例、 前出に同じ）を添加して行なってもよい。
エノ ールエーテル類，エノールァセテ— ト類，イソブチレンをアルキル 化剤として用いる場合には、 出発原料としてはカルボン酸（化合物 [ 2 2 ] が選ばれる。 これらの場合に、 アルキル化剤は化合物 [ 2 2 ]に対し約 1 ないし 5 0 0モル当量、 好ましくは約 1 ないし 1 0 0モル当量用いても ' よい。 反応は室温でも進行するが、 さらに促進のため加熟（約 1 5 0 °C までの温度に）してもよく、 また触媒（例、 硫酸ノ、。ラ トルエンスルホン 酸，酢酸第！ [水銀，ト '）ェチルアミ ンなど）を添加してもよい。
アルキル化剤としてジァゾアル力ンを使用する場合には、 （ジァゾァ ルカン自体が反応溶媒中で不安定な場合もあるので）反応の進行を適当 な方法（例、 薄層クロマトグラフィ -，試薬に特徵的な着色など）で追跡 しつつ、 反応に必要かつ十分な量の試薬を用いるのがよい。 反応は約 0 てないし 3 0 °Cの温度で十分進行するが、 必要によっては、 や、加温す る（約 4 0 - 5 0 °Cまで）かあるいは触媒（例、 メタノ—ル，三フッ化ホウ 素など）を加えて促進を計ってもよい。
さらに、 目的化合物 [ 2 1 ]は、 ある種の化合物 [ 2 1 ]のエステル変換 によっても得ることができる。 該反応は、 化合物 [ 2 1 ] (好ましくは R 6 = C 0 0 C H 3)を所望のエステル体に対応するアルコールあるいは それを含む他のエステル，オルトエステルと酸触媒共存下に反応させる。 酸触媒としては、 臭化水素酸.硫酸，過塩素酸などの無機酸，ベンゼンス ルホン酸， トルエンスルホン酸，メ タ ンスルホン酸などの有機酸が好まし い。 反応は室温、 ないし 2 0 0 ° (：、 好ましくは室温ないし 1 3 0ての温 度で行なわれる。
エステル体（化合物 [2 1 ])もしくはラク トン体（化合物 [2 0])のアミ ド化反応は、 一般のエステルのアミ ド化に準じ、 化合物 [2 1 ]または化 合物 [2 0]と所望のアミノ化合物即ちアンモニア（反応系内へは、 ガス 状ァン乇ニァ，濃アンモニア水，アンモニア溶液，塩化アン乇ニゥムと塩 基などの形で導入され得る）またはアミ ン類とをアルコール類（例、 メタ ノ ール，エタノ ールなど），エーテル類（例、 テ トラヒ ドロフランなど），ス ルホキシ ド額（例、 ジメチルスルホキシ ドなど）の極性溶媒あるいはこれ ら溶媒を含む混合溶媒中反応させることにより行なうのがよい。 要すれ ば、 塩化アン乇ニゥム，もし く はナ ト リ ウムメ トキシ ド，ジメチルァミ ノ ピリ ジン， D B U ( 1 , 8—ジァザビシクロ ·[ 5 , 4 , 0 ]— 7—ゥンデセン） などの塩基触媒などを添加すると反応の進行を促し好ましい場合もある。 反 ©は室温ないし溶媒の沸点までの範囲内の温度で進行ォ .る力 <、 たとえ ば、 アミ ン類自体を反応媒質としても用いて約 1 8 0てまでの温度に加 熟してもよい。 一般.式 [ 1 ]において Xが (式中、 R+は前記と同意義を有
Figure imgf000045_0001
0H する。 ）である化合物 [2 4]は、 一般式 [1 ]において Xが (式中-
0
R は前記と同意義を有する。 ）である化合物 [2 5]を還元反応に付すこ とにより製造できる。 該還元反応の試薬てしては、 ァスコルビン酸ノヽ ィ ドロサルフアイ トナトリゥムなどが挙げられ、前記した化合物 [ 1 8 ] の還元型を製造する反応と同一条件下で製造することができる。
かく して得られる目的物 [ 1 ]は、 自体公知の手段たとえば濃縮，溶媒 抽出，クロマトグラフィー，桔晶化，再結晶などにより単離，精製すること ができる。
本発明の化合物 [ 1 ]は、 塩基と作用して塩を形成することがあり得る。 該塩基としてはたとえばナトリウム，カリウム，リチウ A ,カルシウム，マ グネシゥム，アンモニアなどの無機塩基，たとえばピリジン，コリジン， ト リェチルァミ ン， トリエタノールアミ ンなどの有機塩基などが挙げられ る。 · .
本発明の化合物 [ 1 ]が遊離形で得られた場合にこれを常套手段を用い て塩を形成させてもよく、 また、 塩として得られたものを常套手段を用 いて遊離形としてもよい。
また化合物 [ 1 ]ほ分子内塩を形成する場合もあり、 その場合も本発明 に含まれる。 '
化合物 [ i ]の立体異性体はそれぞれ単独で、 あるいは混合物のいずれ の状態でも医薬として使用することができる。
このようにして得られた化合物 [ 1 ]は医薬として有用であり、 たとえ ばある種のグラム陽性菌，グラム陰性菌に対して抗菌力を有する。
次に化合物 [ 1 ]の生物学的性状について述べる。
本発明化合物 [ 1 ]のうち、 代表的な化'合物の人型結核菌
(Mycobacterium t uberculos is H 37 R v)に対する抗菌活性を表 1 に 示す。 最小発育阻止濃度（M I C )は、 5 %牛血清添加キルヒナ-培地を 使用した稀釈法により、 3 7 °Cで 2週間培養後に測定した。 表 1
Figure imgf000047_0001
本発明の化合物 [ 1 ]の毒性は低い。
このように、 .本発明の化合物 [ 1 ]またはその塩は、 ある種のグラム陽 性菌，グラム陰性菌に対し抗菌力を示し、 その上毒性も低いので、 細菌 による感染もひきおこされた哺乳 ¾物（例、 マウス，ラッ ト，犬，牛，豚，人 など）の細菌感染症の治療に細菌感染症治療剤あるいは抗菌剤として用 いることができる。
化^物 [ 1：またはその塩の 1 日投与量は、 化合物 [ 1：として約 1 2 0 0 mg/ kg,さらに好ましくは約 1 0 ~ δ 0 mg/ kgとなる量である 化合物 [ 1 ]を投与するには、 化合物 [ 1 ]またはその薬理学的に許容さ れ得る塩を常套手段によって、 適宜の薬理的許容される担体，陚形剤，希 釈剤と混合し、 たとえば錠剤，頼粒剤，カプセル剤， ドロヅプ剤などの剤 型にして経口的に投与することができ、 または常套手段によってたとえ ば注射剤に成型し、 常套手段によって製造された滅菌性担体中に配合し 非経口的に投与することができる。
上記経口製剤、 例えば錠剤を製造する最には、 結合剤（例、 ヒ ドロキ シププロピルセルロース，ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース，マクロ ゴ―ルなど），崩壌剤（例、 デンプン，カルボキシメチルセルロースカルシ ゥムなど），陚形剤（例、 乳糖，デンプンなど），滑沢剤（例、 ステアリ ン酸 マグネシウム，タルクなど）などを適宜配合することができる。
また、 非経口製剤、 たとえば注射剤を製造する際には、 等張化剤（例、 ブドウ糖， D —ソルビトール， D—マンニトール，塩化ナトリウムなど）， 防腐剤（例、 ベンジルアルコール，ク口ロブタノール，パラォキシ安息香 酸メチル，パラォキシ安息香酸プロピルなど），緩衝剤（例、 リ ン酸塩鑀衝 液，酢酸ナトリゥム緩衝液など）などを適宜配合することができる。
本発明方法において用いられる原料化合物である抗生物質 T A N— 528Aは、 ストレプト ミセス（S treptomyces)属に属する抗生物質 T A N 一 528 A生産菌を培地に培養し、 培養物中に抗生物質 T A N— 528 Aを生 成蓄積せしめ、 これを採取することにより製造することができる。 該生 産菌の具体例としては、 たとえばストレブト ミセス · アルポロングス ( S treptom ces al bolongus) C— 46366株が挙げられ、 該微生物は、 財 団法人発酵研究所（ ί F 0 ,日本国大阪府大阪市淀川区十三本町 2丁目 1 7番 8 5号）に昭和 5 8年（西暦 1983年） 8月 5 日に受託番号 I F 0 14280として寄託されている。また該微生物は、日本国通商産業省工業技 術院微生物工業技術研究所（F R I ，日本国茨城県筑波郡谷田部町東 1丁 目 1番 3号）に昭和 5 8年 （西暦 1983年） 8月 9 日に受託番号 F E R M Ρ— 7198として寄託されている。
発明を実施するための最良の形態
次に参考例および実施例をもってさらに詳細に本発明の内容を説明す るカ、 これによつて本発明が限定されるものではない。 なお、 培地にお けるパ—セントは、特にことわりのないかぎり、 重量/容量％を示す。 参考例 1
グルコース 2 % ,可溶性澱粉 3 %，コーン · スチープ ' リカー 1 % ,生 大豆粉 1 % ,ペプト ン 0.5% , Ma C I 0.3%, CaC 03 0.5%(pH7.0)か らなる培地 500mlを 2 J2 容坂ロフラスコに入れ、 125°C，25分間滅菌した のち、 ス ト レプト ミ セス ' アルボロングス C一 46366(F E RM P - 7198, I F 0 14280)を接種し、 28°Cで 2 日間往復振盪機上で培養した。 得られた種培養液 1.5J2 を上記種培地と同一組成の培地 30J2 を含む 50 容ステンレス · スチール · タ ンクに移植し、 28°Cで 2 日間通気攪拌培養 (通気量 100J2 ；攪拌 280回転 毎分）を行なった。 得られた種培養 5 Jg を グリセロール 3 %，肉エキス 0.5% , NaC 1 0.5%，ペプト ン 0.5% (pH 7.0)からなる主培養培地 100£ を含む 200J2 容タンクに接種し、 24°C, 2 日間通気攪拌培養（通気量 100% ;攪拌 200回転/毎分）を行なった。
得られた培養液 ：)をハイフロ · スーパーセル（4.5Kg)を用いてろ 過し、 ろ液（80.2 )を PH 3で舴酸ェチル（40J2 X 2 )で抽出し、 抽出液を 2 %炭酸水素ナ ト リ ウム水（40β Χ 2 )で洗い、 酢酸ェチル層を濃縮し、 濃縮液（820ml)を水洗後、 g乍酸ェチル層を濃縮、 濃縮物に n -へキサンを 加え、 沈殿化し、 粗粉末（1.16g)を得た。 同様の方法で得られた粗粉末 (丄.9g)をシリ力ゲル（95g)の力ラムクロマ ト グラフィ ーに付した。 酢酸 ェチル： トルエン（6 ： 4 )の溶出画分を濃縮乾固すると T AM— 528 Aの 扮末（683mg)が得られた。 この粉末をセフアデツ クス L H— 20(340ml)の カラムクロマ トグラフィ —に付し、 詐酸ェチルで溶出された抗生物質 T AN— 528Aを含む画分を濃縮すると、 抗生物質 T A N— 528 Aの結晶状 粉末（506mg)が得られた。
上記で得られた抗生物質 T AN - 528 Aの物理化学的性状はつぎの通 りである。
( 1 )外観；橙黄色結晶性粉末
(2 )融点； 161~163°C (分解点） (3)比旋光度； [o;]2 D 5 910。 ±100°
(c = 0.10，クロロフオルム中）
(4) pKa' 値； 8.75(滴定法）
(5)分子量測定値； 746(M+ 3 H)+ (S I MS法）
743(M+ )(E I - MS法）
(6)元素分圻値；（％)
実測値， C ;61.20, H;6.72, N ;1.89,
0 ;26.11, S ;4.48,
計算値， C ;61.36， H ;6.64, N ;1.88,
0 ;25.81, S ;4.31
(7)分子式 (分子量）； - C38H+aN 0 i2S (743.865) .
(8)紫外部吸収スペク トル；メタノ ール中. . λ 218±2nm(E =485 245, 270, 350ηπι(肩）， 0±3nm(El =60±10)
(9)赤外部吸収スぺク トル；臭化力リウム中，
主要ピークはつぎの通りである。
3450, 2970, 2930, 2880, 1730, 1670, 1620, 1560, 1460, 1405, 1370, 1290, 1250, 1200, 1165， 1140, 1105, 1050, 1035, 980, 925, 880, 820, 780, 750, 735, 630cm_1。
(10) CMRスぺク トル（100MHz);重クロロフオルム中，
少くとも下記のシグナルが認められる。
195.19, 183.19, 180.41, 172.85, 164.40, 162.73, 161.98, 147.46, 144.54, 142.89, 140.70, 139.45, 137.09, 131.79,
128.97(s), 128.97(d), 127.71, 123.89, 109.06, 82.79, 76.57, 73.14, 70.00, 62.86, 51.78, 46.92, 41.93, 38.80, 38.37, 36.96, 20.55, 18.90, 17.47, 16.04, 15.65, 12.09, 9.21， 9.10(ただし、 sは singletも、 dは doubletをそれぞれ表わす）。
(11)溶解性； ·
易溶，アセ ト ン，酢酸ェチル，ジクロロメタ ン，ジメチルスルフォキサ ィ ド，
難溶，水，へキサン
(12)呈色反応；
陽性ノく一 .ト ン，酢酸マグネシゥム反応
' 陰性，ニンヒ ドリ ン， ドラ一ゲン ドルフ，エールリ ッ ヒ反応
(13)安定性；有機溶媒中で安定 ·
(U)薄層クロマトグラフィ—；シリカゲル HF25 + (メルク社製，西独） 溶 媒 系 Rf値
酢酸ェチル：メタノ —ル 0.62
(50: 1 )
ジク Dロメタ ン：メタノ ール 0.44
( 9: 1 )
実施例 1 ジヒ ドロ— TAN— 528 A (TAN— 528Aヒ ドロキノ ン体）の
TA - 528 A 148mgを酢酸ェチル（AcO Et)20mlに溶かし、 これに 3 % Na2S 204—水 10mlを加えてかきまぜた。 AcOEt層を水洗 して無水 Na2S 04で乾燥し、 AcOEtを減圧留去して残留物をへキサ ンでかためろ取し、 標記化合物を得た。 収量 124mg。 融点： 158〜160°C 元素分 I1斤値 C38H51N 012S · 1Z2H20として
計算値： C 60.46; H 6.94; 1.86; S 4.25
実測値： C 60.50; H 6.87; 1.88; S 4.28
実施例 2 2 5—デメチルチオ— 2 5—メチルスルホニルー T AN - 528Aの製造:
TAN— 528 A 674mgをジクロルメタン 30mlに溶かし、 0°Cに冷却し て m—クロル過安息香酸 172mgを加えて 30分かきまぜた。 ジクロルメタン を減圧留去して残留物を AcOEt 100mlで抽出し、 AcOEt溶液を水 洗後無水 Na2S 04で乾燥し、 減圧濃縮して残留物をへキサンでかため ろ取して 660mgの黄色粉末を得た。 これを少量の AcO Etで溶解し、 あ らかじめ 1 %しゅう酸— AcOEtで前処理したシリ力ゲル（30g)の力ラ ムに吸着させ、 AcOEt— 11—へキサン（4： 6)の溶媒で展開し、 121ml から 190mlの溶出画分をあつめて水洗し、 無水 Na2S 04で乾燦後、 Ac 0 Etを留去して n—へキ.サンでかためてろ取し ll¼gの標記化合物を得 た。 融点： 165~168。C , [ ] 2 D 2 ナ 718.9。 (c = 0.18, C H C 13), S I MS m/e:( ^ 3 )+ 778, MR (90 Hz, C D C ) <5： 0.75, 0.78, 0.86 & 1.20(各311,(1，6.5 ）, 2.04, 2.17 & 2·27(各 3H，s), 2.4- 2.7(〜2H，m), 2.81(lH,m), 3.28(3H, s , 25 - S 02CH3), 3.3-3.8 (~5H.br.ni), 3.70 & 3.83(各311，3)， 4.0 - 4.3(2H, m) , 0.80(lH,d, 9Hz),5.80(lH,dd 16,9Hz), 6. o2(lH,d, 10Hz) , 7.07(lH,dd 16,10Hz), 8.73(lH,s), 11.73(lH,s)
元素分折値 C38H + 9NO 1 Sとして
計算値： C 58.83; H 6.36; 1.81; S 4.13
実測値： C 58.96; H 6.39; N 1.95; S 4.32 実施例 3 2 5—デメチルチオ一 2 5—メチルスルフィ二ルー T AN— 528Aの製造：
実施例 2のシリカゲル力ラムクロマ トグラフィーに於て 240mlから 350mlまでの溶出画分をあつめて水洗し無水 Na2S 0+で乾燥し、 溶媒を 減圧留去してへキサンで粉末としろ取した。 このものを AcOEt— n— へキサンより再沈澱し、 113mgの標記化合物を橙色結晶状粉末として得 た。 融点： 161〜164て， [a]2 D 2 + 726.1° (c = 0.18, C H C 13), S I MS m/e:(M+ l )十 760, (M+ 2)+ 761, (M+ 3 )+ 762, NMR (90MHz, C D C 13)<5 : 0.76, 0.78, 0.86 & 1.18(各 3H,d, 6.5Hz) , 1.98, 2.15 & 2.27(各 3H's)， 2.3—2.8(〜2H,m), 2.85(lH,m), 3.13(3H, s , 25- S 0 C H3), 3.4-3.7(2H,m), 3.70(3H,s), 3.8(~3H, br . ) , 3.84(3H, s), 3.9-4.2(2H(ra), δ .85(1H, d, 8Hz)'( 5.76(lH,dd 16,7Hz),. 6.42(1H, d.lOHz), 7.02(lH,dd 16,10Hz), 8.68(iH,s), 11.89(lH,s)
元素分圻値 C38H + sN'013Sとして
;ト算値： C 60.07; H 6.50; 1.84; S 4.22
実測値： C 60.34; H 6.58; N 1.95; S 4.49
実施例 4 2 5—デメチルチオ一 2 5—メチルスルフィニル—T AN—
528A (実施例 3の化合物のスルホキシ ド部分の異性体）の製 造：
実施例 2のシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ —に於て 460mlから 610ml までの溶出画分をあつめて n—へキサンを減圧留去して AcOEt溶液を 水洗後無水 Na2S 0+で乾燥する。 Ac 0 Etを減圧留去して折出した橙 色結晶をろ取し、 A c 0 E tから再結晶して 192mgの標記化合物を得た。 融点： 186~189°C, [な]2 D 2 + 778.9° (c = 0.18, C H C 13), S I MS m/e:(M-r 1 )+ 760, (M+ 2)+ 761, (M+ 3)十 762, N R (90 Hz, CD Cl3)5 : 0.76, 0.80, 0.84, 1.23(各 3H， d, 6.5Hz)， 2.05, 2.20 & 2.24(各 3H,s), 2.4-2.7(~2H,m), 2.83(lH,m), 3.26(3H, s , 25 - S O CHs), 3.4-3.7(2H,m), 3.72 & 3.83(各 3H,s), 4.0-4.3(2H, m), 5.75(lH,d,9Hz), 5.82(lH,dd 9,16Hz), 6.53(lH,d, 11Hz) , 7.22(1H, dd 11,16Hz), 8.80(lH,s), 11.89(lH,s)
元素分析値 C38H49NO 13Sとして
計算値： C 60.07 ; H 6.50; N 1.84; S 4.22
実測値： C 80.11; H 6.56; N 1.80; S 4.31
実施例 5 2 5—デメチルチオ— 2 5—フヱニルチオ— T AN— 528 A の製造：
T AN - 528 A 223mgを MeOH 30mlに溶かし 0 °Cに冷却し、 m— クロル過安息香酸 78mgを加えて 2時間かきまぜた。 — eOHを減圧留去 して AcOEt 50mlで抽出し、水洗後無水 Na2S 0+で乾燥した。
AcOEtを留去し残留物をへキサンで粉末としろ取した。 この粉末 245m gのうち 120mgを AcOEt iOmlに'溶かし— 10°Cに冷却してチオフヱノ 一ル 22mgと 10%トリェチルアミ ン— AcOEt 0.28mlを加え—丄 (TCで 30 分かきまぜ、 反応液に水 50mlを加え N—塩酸で酸性として AcO Et 50mlで抽出した。 AcOEt層を水洗後無水 Na2S C で乾燦し減圧留去 し、 残留物を少量の CHG13に溶かし、 シリカゲル（8g)のカラムにか け、 C H C 13で展開し 85mlから U5mlまでの溶出画分をあつめて C H C 13 を減圧留去し残留物をへキサンで粉末としてろ取し、 標記化合物を得た。 収量 59mg。
融点： 151~153°C (分解）， S I MS m/e:(M+ 2 )+ 807, NMR (90MHz, CD Cl3)<5： 1.80(3H,s, - C旦 3), 2.02(3H,s, -CH3), 2.30(3H, s, -CH3), 3.70(3H,s,-OCH3), 3.82(3H,s, -0CH3), 7.24(5H, s, -C6H5) 元素分折値 C+3H51NO 12Sとして
計算値： C 64.08; H 6.37; 1.73; S 3.98
実測値： C 63.6δ; H 6.04; N 1.57; S 3.53
実施例 6 2 5—デメチルチオ— 2 5—プロピルチオ一 T AN— 528A の製造：
T AN - 528 A 223mgをジクロルメタン 10mlに溶かして一 10°Cに冷却 し m—クロル過安息香酸 57mgを加えてそのまま 30分かきまぜた。 ジクロ ルメタン 50mlを加えて水洗し、ジクロルメタン層を水洗後無水 Na2S 04 で乾燥し、 ジクロルメタンを减圧留去して残留物をへキサンでかためろ 取した。 この粉末をジクロルメタン 20mlに溶かし一 10°Cに冷却して 1 一 プロパンチォ一ル 25 J2 と 10% トリェチルァミ ンージクロルメタン 0.88 mlを加えて 0 で 1時間かきまぜ、 ジクロルメタンを留去して残留物に AcOEt lOOmiと 0.1N H C1 20mlを加え、 AcOEt層を分液し、 1 %塩化第 2鉄水溶液、 次いで水で洗い無水 Na2S 0+で乾燥した。
AcOEtを減圧留去'して残留物を少量の CH C13に溶かしてシリ力ゲル (6 g)のカラムに吸着させ、 -1 % MeO H— CHC 13の溶媒系で展開し、 30 m 1から 55 m iまでの溶出画分をあつめて減圧濃縮し、 残留物を n—へキ サンてかためろ取した。 A c 0 E t— n—へキサンで再沈澱して 109mgの瘵 記化合物を得た。
融点：U8~150°C (分解）
元素分折値 C+。H53N 012Sとして
. 計算値： C 62.24; H 6.92; 1.81; S 4.15
実測値： C 62.06; H 7.02; N 1.85; S 4.27
NMROOMHz, CD C )(5： 2.02(3H, s , -CH3) , 2.20(3H, s , -CH3) , 2.28(3H,s, -CH3), 3.70(3H, s , -0CH3) , 3.82(3H,s, -0CH3), 0.70(3H,t, -S-CH2CH2CH3), 1.50(2H,m, -S-CH2-CH2CH3)
- , 1
5
実施例 Ί T AN— 528Αラク トン体（10位のカルボン酸と 7位の水酸塞 が縮合したもの）の製造：
T AN - 528 A 446mgをテトラヒ ドロフラン 20mlに溶かし 0。Cに冷却 して N— NaOH 1.2mlを加えて 0 °Cで 20分かきまぜた。 反応液を 0.1 N - H C 1 12mlで中和し、 AcOEt 100mlで抽出し、 AcOEt層を水 洗して無水 Na2S 0+で乾燥後減圧濃縮した。 残留物を少量の CH C 13 に溶解し 8 gのシリ力ゲルを用いて力ラムクロマトグラフィ—を行ない、 ' 1 % MeO H— C H C 13で溶出し、 25mlから 57mlまでの溶出画分をあつ めて減圧濃縮し残留物をへキサンでかためろ取し、 標記化合物を得た。
10 収量 141mg。 融点 172~n5°C, [ ]2 D 5 + 857.9° (c = 0.14, C H C 13) , S I MS mZe:(M十 3)+ 714, NMR(90MHz, CD Cl3)<5 : 2.08(3H, s , -CH3) , 2.20(3H,s, -CH3), 2.25(3H,s, -CH3), 2.30(3H, s , -CH3) , 3.80(3H,s, -0CH3) .
元素分折値 C37H + 5NO l tSとして
計算値： C 62.43; H 6.37; 1.97; S 4.50
実測値： C 62.70; H 6.39; 2.24; S 4.98
実施例 8 T A N— 528 Aラク トン（実施例 7とラク トン化位置の異なる 異性体， 10位のカルボン酸と 13位の水酸基が縮合したもの）の
20
製造：
実施例 7のシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ ーに於て 89mlから 120 mlまでの溶出画分をあつめて減圧濃縮し残留物をへキサンで粉末としろ 取し、 標記化合物を得た。 収量 152mg。 融点： 259〜263°C. [α] + 920.8° (c = 0.12 , C H C 13) , S I MS
25
m/e:(M+ 3 )+ 714, NMR(90MHz, CD Cl3)5： 2.08(3H, s , -CH3) , 2.16(3H,s,-CH3), 2.26(3H,s, -CHo), 2.35(3H, s , -CH3) , 3.82(3H,s, -O-CHs)
元素分忻値 C37H 5N 0 l t Sとして
計算値： C 62.43; H 6.37; N 1.97; S 4.50
実測値： C 62.34; H 6.40; N 2.37; S 4.53
実施例 9 T AN— 528A— 1 0—カルボン酸の製造：
T AN - 528 A 297mgをエタノ ール 10mlに溶解して 0 °Cに冷却し、 N -NaOH 2 mlを加えて室温で 40分かきまぜた。 ついで N— HC1 2 mlを加えて中和し、 エタノールを減圧留去し、 AcOEt 50mlで抽出し た。 AcOEt層を水洗後無水 Na2S 0+で乾燥し、 AcOEtを減圧留去 した。 残留物を少量の C H C 13に溶解してシリカゲルの力ラム（シリ力 ゲル 6 g)に吸着させ、 C H C 13— 011—水（270:24 :1)の溶媒系で展 開し 40mlから 60mlまでの溶出画分をあつめて減圧濃縮し残留物を A c 0 E 150mlに溶解した。 この A c 0 E t溶液を水洗後無水 N a2 S 0 + で乾燥し、 AcOEtも減圧留去し、 残留物を AcOEt—ェチルエーテル で粉末にしてろ取し、 標記化合物を得た。 収量 110mg。 融点： n6~178°C, :α]2 +956.2° (c = 0.16, CHC13), S I MS m e:(M- 2)+ 731, 1 H - N R (90 Hz, C D Cl3)<5 : 2.00(3H,s, -CH3), 2.20(3H,s, -CH3), 2.26(3H, s , -CH3) , 2.38(3H, s , -CH3) , 3.82 (3H,s, -0CH3)
元素分忻値 C37H + 7N 012S · 1Z2H20として
計算値： C 60.15; H 6.55; N 1.89; S 4.34
実測値： C 60.21; H 6.44; N 1.97; S 4.56
実施例 10 1 9ーデメ トキシ— 1 9—ヒ ドロキシ— T A N— 528 Aの製 造： — οδ—
よく粉砕した無水塩化アルミニゥム 3.51gをベンゼンに懸歸し、 これ に T AN - 528A 2.00gを添加後、 油浴上 1時間加熟還流し、 ついで無 水塩化アルミニウム G.55gを追加し更に 1時間加熟還流した。 放冷後反 応液を 3 N塩酸中へ注ぎ、 ェチルエーテル 400mlを加えて分液し、 水層 を更にエ-テル抽出（lOOmlx 4)し、 有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄、 乾燥（MgS 0+)後濃縮乾固して赤橙色固体 1.70gを得た。 このものをシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィ—（ζό 4 5 mmx 6 0 0 mm、 0.5%蓚酸含 有酢酸ェチルでカラム調製及び溶出、 溶出液は水冼後溶媒を留去する） に付して 9 7 6 mgの標記化合物を得た。 また、 3 7 7 mgの原料化合物を
10 回収した。
分子量： S I MS m/e:(M+ 3 )+ 732
E . I . m/e M+ :729
UVおよび可視スぺク トル： 221(ε = 42080),368(ε = 6420)
I R v cm-1: 3450, 1655(sh), 1640(sh), 1620, 1480, 1380, max
0 ）, r,
Figure imgf000058_0001
L 元素分折値 C37H 7N 012S . 1/2H20として
計算値 C 60.15; H 6.55; 1.90; S 4.34
実測値 C 60.19; H 6.59; N 1.87; S 4.43
実施例 11 1 9—デメ トキシ— 1 9一へキシルォキシ— T AN— 528A 5 の製造：
1 9—デメ トキシー 1 9—ヒ ドロキシ一 T AN— 528A 47.6mgをメタ ノ ールに溶かし、 酸化銀 15mgを添加して 30分間かきまぜたのち沃化へキ シル 83.5mgを添加して室温で 45分間攪拌した。 反応液をろ過後濃縮乾固 し、 残留物をプレパラティブ— T L C (メルク Art NO. 5715, 200 x 2000 龍， 2枚，展開溶媒：クロ口ホルム/アセトン = 2/ 1 )に付し、 目的のバ ンドをかきとり、 クロ口ホルム/メタノール = 6 / 1で溶出し、 溶出液 をろ過後減圧乾固し、 30.8mgの目的物を得た。 このものをアセ ト ン—へ キサンから再沈殿して 16.2 m gの純品の標記化合物を得た。
融点： i33〜135°C (分解） '
5 NMR(90 Hz, CD Cl3)<5： 0.7 - 0.9(12H, m) , 1.21(3H, d, J = 6.5Hz) ,
1.28C6H.br. s), 1.70(2H,m)) 2.00(3H(s), 2.17(3H,s), 2.28(3H,s)，
2.35(311, 3) , 2.5— 2.7(lH,m), 2.83(1H, dd, J = 2.5Hz & ca.2.5Hz), 3.4-3.65(2H,m), 3.70(3H,s), 3.8 - 4.3(4H, in, 19 -OCH2 - , 9 -H , 11 -H), 4.10(lH,s,重水添加で消失）， 4.38(lH，dJ = 7，重水添加で消0 失）， .67(lH,d, J = 9Hz, 重水添加で消失）， 5.76(1H, d, J = 9Ηζ) ,
5.77(1H, dd,J=15Hz & 8Hz), 6.42(1H, d, J = 11Hz) , 6.95(lH,dd, J = 15Hz & 11Hz), 8.38(lH,s,重水添加で消失）， 12.00(1H, s，重水 添加で消失）
元素分圻値 C+3H53N012S · I/2H2O
5 計算値： C ,62. '75; H.7.35; N.1.70
実測値： C, 62.81; H.7.36; N.1.80 実施例 12— 23
実施例 1 i と同様の方法でそれぞれ下記の沃化ーまたは臭化アルキル を用いて対応する 1 9ーデメ トキシー 1 9一アルキルォキシ一 TAN— 528Aを得た。
実施例 12 1 9—デメ トキシ— 1 9—(2—クロ口エトキン）一 TAN—
528A
アルキル化剤： 2—ク σσェチルプロミ ド
NMR(90MHz, C D C 13)δ： 0.80, 0.93, 1.00(各 3H,d, J = 6.5Ηζ) , 1.23(3H,d,J = 6.5Hz)) 2.07, 2.13， 2.27, 2.33(各 3H， s) ,。 2.71(iH, d， J = 3Hz), 3.3-3.6(2H,ni)) 3.6- 4.0(4H,m, 19-0CH2CH2C1) , 3.83(3H, s), 4.1-4.4(2H,m), 5.65(lH,d, J= 11Hz) , 5.77(lH,dd, j = 15Hz & 6Hz), 6.38(-lH,d, J = llHz), 7.20(lH,dd, J- 15Hz & 11Hz), 8.10(1H, s,重水添加で消失）， 12.17(lH,s,重水添加で消失)
実施例 13 1 9—デメ トキシ— 1 9— p-キシリルォキシ - T A N -528A アルキル化剤: p—キシリルブロミ ド
N MR (90 Hz, CD C ")ό、： 0.85 - 0.95(9Η, m) , 1.23(3Η, d, J = 6.5Hz) , 2.03, 2.20, 2.23, 2.36, 2.39(各 3H,s), 2.85(1Η, br. s) , 3.35- 3.65(2H,m), 3.70(3H,s), 3.7- .9(ca.4ΙΙ,ιη) , 5.75(1H, d, J = 12Hz) , 5.80(lH(dd, J = 15Hz & 9Hz), 6.43(1H, d, J = 10Hz) , ca.7.0(1H, m, 4- H), 7.21, 7.30(各 2H,d J=9Hz)， 8.37(lH,s), 12.0CiH.br)
実施例 14 1 9—デメ トキシー 1 9ーァリルォキシ— T A N— 528 A アルキル化剤：沃化ァリル
融点：U6〜i48°C
N MR (90MHz, C D C 13)<5： 0 , 73, 0.79 , 0.87 J.22(各 3H, d, J = 6.5 ），2.00,2.18，2.25,2.37(各3!1,3),2.83 (lH.dd, J- 2.5Hz & ca.2.5
Hz), 3.35 - 3.65(2H,m)> 3.70(3H,s), 4.0-4.75(ca.7H,m,CH2 = CH- CH2 -0, 9-H, 11-H, 0HX3), 5.15 - 5.45(2H, m, CH2 = CHCH20) , 5.65 -
6.3(3H, tn,CH2 = CHCH20, 15- , 5-H), 6.41(1H, dd, J = 10Hz & 1.5 Hz), 6.95 (lH.dd, J=15Hz &10Hz), 8.34(111, s ,重水添加で消失）， 12.00(lH,s, 重水添加で消失）
元素分折値 C+0H51N 012Sとして
計算値 C 62.40; H 6.68; 1.82
実測値 C 62.15; H 6.68; N 1.89
実施例 15 1 9ーデメ トキシ— 1 9—エトキジ— TAN— 528 A
アルキル化剤：沃化工チル
融点：1_54~156°C (分解）
NMROOMHz, C D C 13)<5： 0.73, 0.79, 0.87 (各 3H. d, J = 6.5Ηζ) , i.l- 1.3(3H,m)( 1.33(3H)d,J = 6.5Hz)19-CH3CH20), 2.00, 2.17, 2.24, 2.37(各311，3), 2.83(1H, dd, J = 2.5Hz & ca.2.5Hz), 3.35- 3.7(2H,m), 3.70(3H,s), 3.8- 4.3(4H, m,"l9 -CH3CH20, 9-H, 11-H), 4.07(lH,s,重水 加で消失）， SSdH.d.J^SHz，重水添加で消失），
4.63(iH,d, J = 9Hz, 重水添加で消失）， 5.70(lH,dd, J = iOHz & 1.5Hz), 5.77(lH,dd, J = 15Hz & 9Hz)， 6.42(lH,d, J = 11Hz) , 6.95 (LH.dd, J = 15Hz & 11Hz), 8.37(1H, s,重水添加で消失）, 12.00(1H, s,重水添加で消失）
元素分折値 C33HwNO 12Sとして
計算値 C 61.81; H 6.78; 1.85
実測値 C 62.05 ; H 6.95; 1.93
実施例 16 1 9—デメ トキシー 1 9—力ルバモイルメ トキシー TAN—
528A
アルキル化剤： 2—ョ— ドアセトアミ ド
融点： 167〜170°C (分解) MR (90MHz, CD Cl3)5 : 0.7- 0.9 (9H, m) , 1.15 - 1.3(3H, m) ,
2.00, 2.18, 2.28, 2.40(各 3H,s)， 2.85(1H, dd, J = 2.5Hz & 2Hz) , 3.4-3.8(ca.2H,m), 3.70(3H,s), 4.0 - 4.3(ca.2H, m) , 4.24, 4.58 (各111,(1,】=15112,112^0^20-),4.3— 4.7 &.2}1,1)1>,重水添加で消失）, 5.76(iH,dd, J=15Hz & 11Hz) , 5.82(1H, d, J = 11Hz) , ca.6.0 , ca.6.9
Og"lH,br, 2NCO-),6.42(aH,ci，J = 10Hz), 6.95(1H, d, J = 15Hz &10Hz), 8.37(lH，s，重水添加で消失）, 12.08(lH,br.s,重水添加で消失） 元素分折値 C39H50N2O 13S · 3/2H20として
計算値 C 57.55; H 6.56; N 3.44
実測値 C 57.28; H 6.37; N 3.39
実施例 Γ7 1 9 -デメ トキシ -1 9 -フヱナシルォキシ - T AN- 528A アルキル化剤:フヱナシルブロミ ド
融点： 149〜150=C . .
MR (90MHz, CD Cl3)5： 0.69, 0.77, 0 · 86(各 3H, d, J = 7 · 5Hz) , 1.22(3H,d, J-6.5Hz), 1.97, 2.18(各 3H， br. s)， 2.27 , 2.37(各 3H,s),
2.28(lH,br.s), 3.35 - 3.6δ(2Η, m) , 3.70(3H.s), 4.0 KlH, br. s ,重水 添加で消失）， 4.1— 4.3(2H,m),4.37(lH，d, J = 7.5Hz,重水添加で消失）， 4.62(lH,d, J = 9Hz,重水添加で消失）， 5.01, 5.75(各 1H, d， J = 16Hz) , o.6-6.0(2H,m)) 6.42(1H, br .d, J= 10Hz) , 6.9.5(lH,dd, J = ΙδΗζ & 10Hz), 7.4—7.7(3H，m), 7.85- 8.0(2H, m) , 8.34(lH,s,重水添加で消 失）， 12.00(iH，s，重水添加で消失）
元素分折値 C45H53N 013S · H20として
計算値 C 62.41; H 6.40; N 1.62
実測値 C 62.44; H 6.24; N 1.73
実施例 18 1 9—デメ トキシー 1 9ーフヱナシルォキシ一 T A N— 528
Aアルドール（実施例 1 7の化合物と同時に得られた。 ） N R (90MHz, C D C l3)<5 : 0.70, 0.74, 0.87, 1.22(各 3H, d, J = 6.5 Hz), i.6G(ca.2H,br，重水添加で消失）, 1.96, 2.17(各 3H, br. s) , 2.21, 2.34(各 3H,s), 2.82(lH,br.s), 3.3- 3.5(2H,m) , 3.69(3H,s), 4.06(lH,s，重水添加で消失）, .05- 4.30(2Η,Μ), 4.42(lH,d, J = 6HZ, 重水添加で消失）， SS lH.dJ-lQHz,重水添加で消失）， .64(lH,d,
J = 10Hz), 5.50(lH,s，重水添加で消失， 17- Og), 5.73(lH,s, ^ COCH) , o.77(lH,dd, J = 16Hz & 9Hz), 6.41(1H, d, J = 10Hz) , 6.97(1H, dd, J = 16Hz & 10Hz), 7.3—7.7(3H,m), 7.8- 7.95(2H, m) , 8.50(lH,s,重水 添加で消失）， 11.2— 11.6 (IH , b r ,重水添加で消失）
実施例 19 1 9—デメ トキシー 2 1 —デヒ ドロキシー 1 9 , 2 1 —ビス
—フヱナシルォキシ— T A Ν— 528 Α (実施例 1 7 , 1 8の化 合物と同時に得られた。 ）
NxMR (90MHz, C D C 13) δ： 0.67(3H, d, J = 6Hz) , 0.77, 0.89(各3 (1, J = 7Hz), 1.23(3H,d, J = 6.5Hz), 1.6(ca.2H, br) , 2.00, 2.16(各 3H; br.s), 2.35, 2.4·0(各 3H,s), 2.82(1H, r . s) , 3.35 - 3.65(2H,m),
3.71(3H,s), 4.05-4.3δ(2Η,(η), 4.43(1H, d, J = 8Hz) . 4.67(lH,d, J = 9Hz), 5.08, 5.25, 5.64, 5.72(各 1H, d， J = 16Hz) , 5.70(lH,d, J = 101I: , 5.85(iH,dd, J = loHz & 10Hz), 6.41(1H, d, J = 11Hz) , 6.91 (lH.dd, J = 15Hz & 11Hz), 7.4- 7.7(6H, m) , 7.85-8. l(4H,m), 8.60 (IH.s)
実施例 20 1 9—デメ トキシ— 1 9一（ 2—フヱノキシェトキシ）— T A
N- 528A
ァルキル化剤： 2—フヱノキシェチルョ—ジ ド
融点： 133〜135。C
NMR(90MHz, CD Cl3)(5： 0.73, 0.80, 0.88(各 3H. d, J = 6.5Hz) ,
1.2-1.3(3H,m), 2.01, 2.18(各 3Η, br . s)， 2.67, 2.71(各 3H,s), 2.83ClH,br.s), 3.4- 3.6δ(2Η, m) , 3.70(3H,s), 4.06(1H， s ,重水添加 で消失）， 4.05 4.5(711，111,ぅち111分は重水添加で消失）， 4.63(lH,d,J = 8Hz,重水添加で消失）， 5.73(lH,d, J = llHz), 5.80(lH,dd, J = 14Hz &9Hz), 6.43(lH,br.d, J = llHz), 6.8 7.1(4H, m) , 7.2 - 7. (2H, m) , 8.36(lH,s,重水添加で消失）, 12.00(lH,s，重水添加で消失)
元素分忻値 C45H5SNO 13S · 1/2H20として
計算値 C 62.92; H 6.57; N 1.63
実測値 C 63.04; H 6.56; N 1.63
実施例 21 1 9ーデメ トキシ— 1 9—(2 , 3—エポキシプロボキシ）一
TAN - 528 A
アルキル化剤：ェピブロ乇ヒ ドリ ン
融点： 150〜し 52°C (分解）
NMR(90MHz, CD Cl3)5： 0.70, 0.79, 0.87, 1.22(各 3H,d, J = 6.5 Hz), 1.7(ca.2H，br.重水添加で消失）, 2.01, 2.19(各 3H, br. s)， 2.29, 2.37(各 3H,s), 2.6- 2.7(1Η,πι), 2.8 - 2.9(2Ή, m) , 3.2 - 3.6(3H, m) ,
3.70(3H,s), 4.05(iH，s,重水添加で消失）, 4.1一 4.7(6H,m,うち 2ίί分 '：ま重水添加で消失）， .73(lH,br.d, J = 10Hz), 5.80(lH,dd, J= 15Hz . & SHz), 6.42(lH,br.d, J- lOIIz), 6.95(111, dd, J = 15Hz & 10Hz), 8.35(lH,s,重水添加で消失）, 12.01(lH,br.重水添加で消失)
元素分忻値 C+0H51N 013Sとして
計算値 C 61.13; H 6.54; N 1.78
"実測値 C 60.89 ; H 6.53; N 1.81
実施例 22 1 9ーデメ トキシー 1 9一へプチルォキシ— TAN— 528A アルキル化剤：臭化へプチル
融点： 129〜； L31°C
NMR (90MHz, C D C 13) <5： 0.73(3H, d, J= 6. δΗζ) , 0.79(3H,d, J = 7.5Hz), 0.87. 1.23(各 3 H,d,J = 7Hz), 0.87(3H， t J = ca.7Hz,へプチ ル基の末端- C旦 3)， 1.2— 1.4(8H,br.ヘプチル基のメチレンプロ ト ン）， 1.65(ca.2H,br，重水添加で消失）， 1.73(2H, m,ヘプチル基の /3 - (^2) . 2.01, 2.18(各 3H,br.s), 2.24, 2.37(各 3H,s). 2.83(lH,br.s), 3.35 -3.6(2H,m)) 3.7- .3(4H,m, 9-H, 11-H, ヘプチル基の a - C旦 2) ,
4.08(lH,s,重水添加で消失）, 4.38aH,d,J = 8Hz，重水添加で消失）, 4.64(lH,d, J = 9Hz,重水添加で消失）, 5.73(lH,d, J = 11Hz) , 5.77(1H, dd, J=15.5Hz & 10Hz), 6. 2(1H, br . d, J = lOHz) , 6.93(lH,dd, J = 15.5Hz & 10Hz), 8.34(lH,s,重水添加で消失）, 11.97(1H, s，重水添 加で消失）
元素分析値 C 4HeiN012S · 1/2H20として
計算値 C 63.14; H 7.47; N 1.67
実測値 C 62.74; H 7.34; 1.93
実施例 23 1 9—デメ トキシ— 1 9—ヘプチルォキシー TAN— 528A ラク 卜 ン '
実施例 2 2の化合物と同時に得られる。
融点：〖61~163°C
.\ MR (90MHz, C D C 13)(5： 0.80, 0.92, 1.00, 1.22(各 3H,d. J = 6.5 Hz), 0.90(3H,t, J = ca.7Hz, ヘプチル基の末端 C 3) , 1.2 - 1.4(8H, br, ヘプチル基のメチレンプロ ト ン）， 1.5—1.8(2H,m,ヘプチル基の -プ 口 ト ン）， 2.07, 2.13(各 3H,br.s), 2.25, 2·34(各 3H，s), 2.70(ca.4H, m,6-H, 8-H, 12-H, 14 -H), 3.4 - 4.4(ca.7H, m,うち 1H分は重水添加で 消失，ヘプチル基の α -プロ ト ン， 7- 1_, 10-H, 11-H, 13 -Η), 5.67(lH,d, J = 12Hz)(..5.79(lH,dd) J-15Hz & 6Hz) , 6.35(lH,d, J = 10Hz), 7.24 (lH,dd,J = 15Hz & 10Hz), 8.13(lH,s,重水添加で消失）， 12.13(lH,s, 重水添加で消失） 元素分折値 C+3H57NO nS · 2 H20として
計算値 C 62.08; H 7.39; 1.68
実測値 C 62.03; H 7.39; N 1.65
実施例 24 1 9ーデメ トキシー 1 9ーァセトキシー T AN— 528 Aの製 造：
1 9ーデメ トキシー 1 9ーヒ ドロキシー TAN— 528 A 42,2mgを 5 mlのメチレンクロリ ドに溶かし、 室温でかきまぜながら塩化ァセチル 9.5mg、 ついでトリェチルァミ ン 7. Omgを添加した。 10分間かきまぜたの ち約 5mlの水を加えて有機層を分液してとり、 水洗、 乾燥（MgS O+)後 濃縮乾固して 40.3mgの赤橙色固体を得、 このものをプレパラティブ一 T L C (展開溶媒：へキサン Zァセトン = 1 / 1 )で精製して 22.9mgの標 記化合物を得た。
融点： 170〜173°C (分解）
MR (90MHz, CD C13)(5： 0.73, 0.80, 0.83, 1.23(各 3H,d, J = 6.5 Hz), 1.8(ca.2H,br，重水添加で消失）， 1.97, 2.20(各 3H, br . s) , 2.16
(3H,s,CH3C0-0)( 2.26, 2.38(各 3H,s)， 2.83(lH,br.s), 3.35-3,7 (2H,m)， 4.0-4.3δ(2Η,ιη), 4.06( ， s ,重水添加で消失）， 4. 2(lH,d, J = 7Hz,重水添加で消失）， 4.65(lH.d, J = 9Hz,重水添加で消失）， 5.72 (lH.d, J=llHz), 5.77(lH,dd, J=15Hz & 8Hz)， 6. 2(1H, d, J = 10Hz) , 6.93(lH,dd,J-15Hz & 10Hz), 8.33(111, s,重水添加で消失）, 11.07
(iH.br.s，重水添加で消失）
元素分折値 C33H49NO 13S ·Ή20として
計算値 C 59.30 ; Η 6.51; Ν 1.77
実測値 C 59.61; Η 6.72; Ν 1.76
実施例 25— 31
実施例 2 と同様の方法で、 1 9ーデメ トキシ— 1 9—ヒ ドロキシ— T A N— 528 Aにァシルクロリ ドまたはスルホニルクロリ ドをトリェチ ルァミ ンまたはジメチルァミノ ピリ ジン存在下に反応させることにより 対応する 1 9ーデメ トキシ— 1 9一ァシルォキシ一または— 1 9ースル ホニルォキシ— T AN— 528Aを得た。
実施例 25 1 9 -デメ トキシ- 1 9 -ベンゾィルォキシ一 T AN— 528A ァシル化剤：塩化ベンゾィル
塩基：トリェチルァミ ン
融点： i71〜174°C (分解）
NMR(90MHz, C D C 13)δ： 0.75, 0.77, 0.87(各 3 H ,d， J = 6.5Ηζ) , 1.15- 1.3(ca.5H,m), 1.88(3H, br. s) , 2.19(6H, r . s) , 2.37(3H,s),
2.5-2.7(ca.2H,m), 2.83(1H, br. s, 10-H) , 3. - 3.85(2H, m) , 3.70 (3H,s), 4.06(lH,s,重水添加で消失）, .05 - 4.3(2H, tn) , 4.4-4.8 (2H，'br,重水添加で消失）， 5.77(iH,dd, J=16Hz & 8Hz), 5.85(lH,d, J = 8Hz), 6.42(lH,d, J = 10.5Hz)， 6.93(1H, dd, J = 16Hz & 10.5Hz), 7.35 - 7.75(3H,m)', 8.00 - 8.35(2H, m) , 8.39(iH,s，重水添加で消失），
12.1Q(lH,s,重水添加で消失)
元素分折値 C+ + H51NO 13Sとして
計算値 C 63.37; H 6.16; 1.68
実測値 C 63.40; H 6.38; 1.60
実施例 26 1 9—デメ トキシ— 1 9一力プロィルォキシ- TAN- 528 A 了シル化剤：塩化力プロィル
塩基：トリェチルァミ ン
融点： 138~140°C
NMROOMHz, CD Cl3)<5： 0.72， 0.77(各 3H,d， J = 7Hz) , 0.86, 1.22 (各 3H,d，J = 6.5Hz), ca.0.90(3H, t , J =不詳，力プロィル基の末端 C旦 3) ,
1.15— 1.4(ca.5H,in)，:L.68(2H,quiiitet， J = 7Hz,力プロィル基の 3のメ チレンプロ ト ン）， 1.95, 2.19(各 3H,br.s), 2.13, 2.37(各 3H， s)，
2.50(2H，t,J = 7Hz,力プロィル基の α -メチレンプロ ト ン）， 2.82(1Η, br.s), 3.4-3.6o(2H,m), 3.70(3H,s), 4.04(1H, s ,重水添加で消失）， 4.05-4.3(2H)m), 4.40(lH,d, J= ·7Ηζ,重水添加で消失）， 4.63(lH,d, J = 8Hz，重水添加で消失）， 5.73(lH,d,J = 10Hz)) 5.76(lH,dd, J = 15
Hz & 9Hz), 6.40(lH,d,J = llHz), 6.92(1H, dd, J = 15Hz & 11Hz), 8.33(1H, s，重水添加で消失） , 12.04(1Η, s,重水添加で消失)
元素分忻修 C+3H57N 013S · 2 H20として
計算値 C 59.78; H 7.12; N 1.62
実測値 C 59.59 ; H 6.83; N 1.52
実施例 27 1 9 —デメ トキシ— 1 9 -トルエンスルホニルォキシ- T AN
-.528 A
Ύシル化剤： Ρ— トシルク σリ ド
塩基：ジメチルアミ ノ ピリ ジン（あるいはおよびトリェチルアミ ン） 融点： 16Q〜163°C (分解）
N MR (90MHz, C D C 13)<5 ： 0.80(6H, d, J - 6.5Hz) , O.SKSH.d, J =
6.5Hz), 1.23(3Η,(ί, J = 6.5Hz), 1.64(ca.2H, br) , 1.77, 2.18(各； m, br.s), 2.34, 2.37(各 3H,s), 2. 6(3H, s , 25 -SCH3) , 2.84(1H, br . s) , 3.35-3.7(2H,m), 3.70(3H,s), 3.98(lH,s), 4.0 - 4.3(2H,ra) , 4.45 (lH,d, J = '7Hz), 4.67(lH,d, J = 8Hz), 5.79(1H, dd, J = 16Hz & 9Hz),
5.93(lH,d, J = 10Hz), 6.42(lH(d, J = llHz), 6.92(1H, dd, J = 16Hz & 11Hz), 7.32, 7.78(各 2H,d,J = 8Hz), 8.31(lH，s), 12.08(iH,s) 元素分圻値 C+÷H53N 014S 2として
計算値 C 59.78 ; H 6.04; N 1.58
実測値 C 59.74 ; H 6.17; N 1.49
実施例 28 1 9 —デメ トキシー 2 1 —デヒ ドロォキシ— 1 9 , 2 1 —ビ ス一 p— トシルォキシ一 TAN— 528 A
ァシル化剤，塩基は実施例 2 7におけると同じ
融点：157~160°C (分解）
NMROOMHz.CD Cl3)5： 0.74(6H. t , J = 6.5Hz) , 0.86(3H,d,J =
7.5Hz), 1.23(3H,d, J = 6.5Hz), 1.64(ca.3H, br) , 1.77(3H, br. s),
1.83(3H,s), 2.19(3H,br.s), 2.32(3H,s), 2.46(6H,s), 2.82(lH,br. s), 3.70(3H,s), 3.35-.3.7(2H,m), 4.12(lH,s), 4.1 - 4.3(2H, m) , 4.45(lH,d,J = 8Hz)( 4.70(1H, d, J = 9Hz) , 5.79(lH，dd, J = 15Hz &
8Hz), 5.84(lH,d, J = llHz), 6.40(1H, d， J = lOHz) , 6.86(1H, dd, J = 15Hz & 10Hz), 7.30, 7.35, 7.73, 7.77(各 2H,d, J = 8Hz) , 8.53(1H, s)
元素分忻値 C51H53NO 18S 3として
計算値 C 59.00; H 5.73; .1.35
実測値 C 59.21; H δ.97; N 1.32 - 実施例 29 1 9—デメ トキシー 1 9— トシルォキシ— T AN— 528Aラ
ク 卜 ン
(実施例 2 7あるいは 2 8の化合物と同時に得られる。 ）
X MR (90MHz, CD Cl3)5： 0.85, 0.93, 1.02, i.20(各 3H,d, J-6.5 Hz), 1.77, 2.10 (各 3H，br.s), 2.37(6H,s), 2.47(3H,s), 2.6-2.75 (ca.3H,m), 3.45 - 4.35(ca.6H, m) , 5.75(lH,dd, J = 16Hz & 9Hz),
5.76(lH,d( J = llHz), 6.37(1H, dd, J = 11Hz & 2Hz), 7.20(1H, dd, J = 16Hz & UHz), 7.34, 7.79(各 2H，d, J = 8Hz), 8.04(lH,s), 12.27(1H, s)
実施例 30 1 9—デメ トキシ— 1 9一フヱノキシカルボニルォキシ一
TAN - 528 A
ァシル化剤：クロロぎ酸フヱニル 塩基：トリェチルァミ ン
融点：158〜161°C (分解）
NMR (90MHz, C D C 13) 5： 0.71, 0.79, 0.87, 1.23(各 3H,d, J = 6.5 Hz), 1.75(ca.2H.br), 2.01, 2.13(各 3H， br. s) , 2.30, 2.38(各 3H,s), 2.83(lH,br.s), 2.5- 2.7(ca.2H,m), 3.35- 3.7(2H,m) , 3.70(3H,s),
4.05(lH,s), 4.0-4.35(2H,m), 4.42(lH,d, J-7Hz), 4.65(1H, d, j = 8 Hz)., 5.71(lH,d, J = 10Hz)( 5.77(1H, dd, J = 15Hz & 8Hz), 6.40(lH,d, J = UHz), 6.93(lH,dd, J = 15Hz & 11Hz), 7.34(5H,s), 8.31(lH,s), 12.10(lH,s)
元素分析値 C"H51NO · 1/2H20として
計算値 C 61.55 H 6.10; N 1.63
実測値 C 61.62; H 6.32; N 1.61
実施例 31 ' i .9ーデメ トキシ— 2 1—デヒ ドロォキシ一 1 9 , 2 1—ビ スーフ ノキシ力ルポニルォキシ一 T A 一 528 A (実施例 3 0の化合物と同時に得られる。 ）
X MR (90MHz, CD C 13)<5： 0.71, 0.80, 0.87(各 3H. d. J = 6.5Hz) , 1.2 -1.35(ca.5H,m), 1.6(ca.2Η, br) , 2.05, 2.19(各 3H， br.s), 2.37, 2.40(各311，3), 2.83(lH,br.s), 3.35 - 3.7(2H, m) , 3.70(3H,s), 4.03 (lH,s), 4.0-4.35(2H,m), 4.45(1H, d, J = 7.5Hz) , 4.67(lH,d, J = 8.5 Hz), 5.73(1H, d, J = llHz), 5.80(iH, dd, J = 15Hz & 9Ήζ), 6.43(1H, d, J = llHz), 6.93(lH，dd, J = 15Hz & 11Hz), 7.33, 7.40(各 5H,s), 8.47(lH,s)
実施例 32 T AN— 52SAラク トンの製造：
T AN - 528 A 52.8mgを 5 mlのアセトンに溶かし、 室温でかきまぜ た。 これに 0.05規定の水酸化ナトリウムのメタノ―ル溶液 1.42mlを加え た。 30分間かきまぜたのち反応液を濃縮乾固し、 残留物をプレパラティ ブ T L Cに付し（展開溶媒：へキサン/ァセトン = 1/1)34. lmgの標記化 合物を得た。 本品は実施例 8で得られたラク トン体と同一物と考えられ る。
融点： 266〜269°C (分解）
MR (90MHz, C D C l3)<5： 0.80, 0.90, 0.99, 1.20(各311，(1, J-6.5 Hz), 2.07, 2.12 , 2.27, 2.36(各 3H,s), 2.4 - 2.8(ca.3H, m) , 2.70 (iH.d, J = 3Hz), 3.52(lH,dd, J = 9Hz & 2Hz), 3.70(1H, d, J = 8Hz) , 3.7(ca,3H,l)r,重水添加で消失）, 3.82(3H,s), 3.97(1H, dd, J = 2.5Hz & ca.2.5Hz)， 4.30(1Η,(1(1, J = 9Hz & 5Hz，7-旦）， 5.65(1H， d， J = 10 Hz), 5.77(lH,dd,J = 16Hz & 7Hz), 6.37(lH,d, J = 11Hz) , 7.23(1H, dd, J = 16Hz & 11Hz), 8.12(1H, s，重水添加で消失）, 12.15(lH,s,重 水添加で消失）
MS (m/z):711(M+ ), 693, 675, 664, 646, 628, 610
元素分折値 'C37H + 5M O H S ' 1/2H'20として '
計算値 C 61.65; H 6.43; N 1.94
実測値 C 61.70; H 6.50; 1.89
実施例 33 T A N— 528 Aラク ト ンの製造：
T A N一 528 A 79mgを 5 mlのピリジンに溶かし油浴上 3時間加熟還流 した。 反応液を濃縮乾固し、 残留物をプレパラティブ T L Cに付し標記 化合物 17.3mgを得た。 （他に原料化合物を 28.8mgを回収した）
本品は実施例 3 2で得られたラク ト ン体と融点および NMRがー致し た。
実施例 34 T AN— 528Aラク ト ンの製造：
T AN - 528 A 20mgをジクロロメタン 4 mlに溶かし、ピぺリジン 9 ί を添加して室温で終夜かきまぜる。 反応液を実施例 3 2に準じて後処理 し 15.2mgの標記化合物を得た。 本品は実施例 3 2で得られた T A N— 528 Aラク トンと融点および
N MRがー致した。
実施例 35 1 9—デメ トキシ一 1 9ーヒ ド σキシ一 T A — 528 Aラク トンの製造：
1 9ーデメ トキシー 1 9—ヒ ドロキシ— T AN— 528A 57.0mgを用い、 実施例 3 2と同様の方法で反応させ、 20.2mgの標記化合物を得た。
融点： 184〜187°C
N MR (90MHz, C D C 13) δ： 0.76, 0.93, 1.03, 1.20(各 3H,d, J = 6.5Hz) , 2.04, 2.13, 2.20, 2.40 (各 3H,s) , 2.5- 2.8(ca.3H, m) , 2.74(lH,d,J =3Hz), 3.62(iH,dd, J = 9Hz & 3Hz), 3.6— 3.8(1H, br.重水添加で消 失）， 3.72(lH,d( J = 9Hz), 3.97(lH,dd, J = 2.5Hz & ca.2.5Hz), 4.13 (ca.2H,d, J=.7Hz,重水添加で消失）， .23(1H, dd, J - 9Hz & 5Hz,7- ), 5.Do(lH,d, J = 10Hz), 5.74(lH,dd, J = 15Hz & 6 Hz) , 6.39(lH,d, J = 10Hz), 7.23(lH,dd, J = 15Hz & 10 Hz), 8.19(1H, s，重水添加で消失）, 12.n(lH，br,重水添加で消失）
元素分圻値 C
Figure imgf000072_0001
O H S · 1/2Η20として
卜算値 C 61.18; H 6.27; 1.98
実測値 C 61.30; H 6.25; X 1.97
実施例 36 1 9—デメ トキシ— 1 9ーァセ トキシ— T AN— 528Aラク ト ンの製造：
1 9—デメ トキシ— 1 9—ヒ ドロキシ—T AN— 25.5mgのァセ トン（ca.3ml)溶液に 0.05規定の水酸化ナトリゥムのメタノール溶液 0.69 mlを加えた。 10分間かきまぜたのち溶媒を減圧留去し、 残留物を 4mlの THFに溶かし、 これに 4 mgのァセチルクロリ ドを加え 10分間かきまぜ た。 ついで、 反応液を 1 %重曹水 5 ml中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、 溶媒を留去し、 残留物をプレパラ ティブ TL C (展開溶媒：へキサン/アセトン = i/l)に付し、 8.1mgの標 記化合物を得た。
融点：186~189°C
NMR(90 Hz, CD Cl3)<5： 0.78, 0 JO (各 3H,d, J = 6.5Hz) , 0.99(3H,d, J = 7Hz), 1.20(3H,d, J = 6.5Hz), 2.02, 2.10(各 3H,br.s), 2.14(3H,s,
CH3C0-0-)( 2.23, 2.36(各 3H,s), 2.5 - 2.7(ca.4H. m)， 3.5-4.35(6H, mうち 1H分は重水添加で消失）, 5.65(lH,d,J = 10Hz), 5.76(1H, dd, J = 15Hz & 8Hz), 6.36(lH,d,J=llHz), 7.20(1H, dd, J = 15Hz & 11Hz), 8.07(lH,s,重水添加で消失）, 12.20(lH,s,重水添加で消失)
元素分圻値 C38H45N012S · 1/2H20として
計算値 C 60.95; H 6.19; 1.87
実測値 C 60.71; H 6.48; N 1.81
また同時に 4.5mgの 1 9—デメ トキシ— 1 9ーァセトキシ— TAN— 528Aを得た。
実施例 37 2 5—デ チルチオ一 24—デォキシ— 24 , 2 5—べンゾ チアジノ — Τ Λ — 528 Aの製造：
2 ーデメチルチオ— 2 5—メチルスルフィ二ルー T AN— 528A 59 Jmgをジクロロメタン 5 miに溶かし、 氷冷下にかきまぜた。 これに、 0—アミノチオフエノ —ル 12. (kgおよびトリェチルァミ ン 9.5mgを順次加 え、 30分間かきまぜ、 ついで 0—アミ ノチオフヱノ ール 5.8mgを追加し、 室温で 30分間かきまぜた。 反応液を 10mlの水にあけ、 Q.9mlの Q.1N塩酸 を加えたのち分液し、 有機層を水洗、 乾燥（MgS 04)後溶媒を留去し、 残留物をプレパラティブ TL C (展開溶媒：へキサン/ァセトン = 1/1) に付し、 Rf値が 0.6付近のバンドをかきとり溶出して、 11.6mgの標記化 合物を得た。
融点：183〜185°C (分解） NT R(90MHz, C D C l3)<5 :0.53, 0.61, 0.82, 1.25(各 3H,d, J = 6.5Hz) , 1.83, 2.25, 2.32(各 3H,s), .73(1H, d, J = 2.5Hz) , 3.3- 3.6(2H, m) , 3.66, 3.94(各 3H,s)， 4.0 - 4.3(2H, m) , 4.45(lH,d, J = 7Hz) , 4.63(1H, d, J = 8Hz), 5.55(lH,d, J = 10Hz), 5.78(lH,dd, J = 15Hz & 8Hz) .
6. aH，d,J = lliiz), 7.06(lH,dd, J = 15Hz & 11Hz), 7.35- 7.55(3H, m), 7.75- 7.95(1H( IR)( 8.41(1H, S), 12.84(1H, S)
MS (m/z):802(M+ ), 784, 770, 766, 752, 734
元素分圻値 C+sHwNsO S ' HzOとして
計算値 C 62.91; H 6.38; N 3.41
実測値 C 62.99; H 6.27; 3.49
実施例 38 2 5—デメチルチオ一 2 5—ヒ ドロキシー T AN— 528Aの 実施例 3 7のプレパラティ ブ T L Cにおいて R f値が 0.1付近のバンド をかき取り溶出して、 11.7mgの標記化合物を得た。
融点： 165〜L67°C
MR (90MHz, C D C 5 ： 0.76, 0.79, 0.83, 1.23(各 3H, d J = 6.5 Hz), 2.02, 2.19, 2.26(各 3H,s)， 2.4— 2.7(ca. 3H,m), 2.84(lH,br. s). 3.4-3.65(2H,m), 3.74, 3.84(各 3H,s). 3.95 - 4.3(2H, m) , 4.45(ca. 2H,hr,重水添加で消失）， 5.80(1H, dd, J = ΙδΗζ & 8Hz), 5.83(iH,d( J = 10Hz), 6.52(lH,d, J = UHz), 7.26(1H, dd, J = loHz & 11Hz), 8.52(lH,s，重水添加により消失）， 12.19(lH，s,重水添加によ り消失）
MS (m/z):713(M+ ), 695, 677, 663, 659, 645, 627
元素分圻値 C37H47N 013 · H20として
計算値 C 60.73; H 6.75; N 1.91; S 0.00
実測値 C 60.75; H 6.61; N 2.04; S 0.00 実施例 39 2 5一デメチルチオ一 2 4—デォキソ一 2 4 , 2 5—ベンゾ チアジノ一 T AN— 528Aおよび 2 5—デメチルチオ一 2 5 一ヒ ドロキシ— T AN— 528Aの製造：
2 5—デメチルチオ— 2 5ーメチルスルフィ二ルー TAN— 528A 114.4mgを用いて、実施例 3 7および 3 8と同様の方法で反応を行ない、 ベンゾチアジノ体 26.9mgおよびヒ ドロキシ体 60. lmgを得た。
本べンゾチアジノ体は実施例 3 7で得たものと融点およぴ N MRがー 致した。 また、 本ヒ ドロキシ体は実施例 3 8で得たものと融点および N MRがー致した。
実施例 40 2 5—デメチルチオ一 2 5—ヒ ドロキシ— T AN— 528Aの
T AN- 528A 102mgを T HF 4 mlに溶かし、 水素化ホウ素ナトリウ ム 14mgを加えて 1時間攪拌しながら加熱還流した。 反応液を冷水に注ぎ、 1 N塩酸約 5mlを加え、 クロ口ホルムで抽出し、 抽出液を水洗、 乾燥後 溶媒を留去し、 残留'物をブレパラティブ T L C (展開溶媒：クロロホルム /ァセトン = 2/1)に付し、標記化合物 10. imgを得、 T AN— 528 A 18.1m gを回収した。
本品は実施例 3 8で得た化合物と融点およぴ N Rがー致した。
実施例 41 2 5一デメチルチオ— 2 5—メ トキシ— T AN— 528Aの製 造：
2 5—デメチルチオ一 2 5—ヒ ドロキシー T AN— 528A37.5mgをジ クロロメタン 5mlに溶かしこれにジァゾメタンのェ一テル溶液約 0.7ml を添加し、 10分後反応液を濃縮乾固した。 これをプレパラティブ TL C (展開溶媒：へキサン/ァセト ン = 1/1)に付し Rf 0.7の黄橙色パンドを かきとり溶出して 28mgの標記化合物を得た。
融点： 155〜157°C N R (90MHz, C D C 13)5： 0.7δ(3Η, d, J = 7Hz) , 0.80, 0.83,1.22 (各 3H,d, J = 6.4Hz), 1.99, 2.17, 2.25(各 3H,s), 丄.8~2.8(5〜6H,m うち 1~2H分は重水添加で消失）， 2.85(lH,br.s), 3.4- 3.7(2H, m) , 3.70, 3.84(各 3H,s), 4.03(3H,s), 3.9— 4.7(5H,mうち 3H分は重水添 加で消失）， 5.73(lH,dd,J = 16Hz &8Hz), 5.82(lH,d, J = 9Hz) , 6.37(1
H, d, J = 10Hz), 6.92(lH,dd, J-16Hz & 11Hz), 7.73(1H, s ,重水添加 で 消失）， 12.18(lH,br.s，重水添加で消失）
元素分析値 C38H43NO 13 · H20として
計算値 C 61.20; H 6.89; N 1.88
実測値 C 60.98; H 7.06; N 1.93
実施例 42 2 5一デメチルチオ一 2 5—ヒドロ— T AN- 528Aの製造： T A - 528 A lOlmgをエタノ ール 15mlに溶かし、 これにラネ—ニヅ ゲル（W - 2型）のェタノ —ル懸蜀液（乾燥重量で 230mg)を加えてかきま '' ぜながら 3時間加熱還流した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮乾固後残留 物をプレパラティブ T L C (展開溶媒：クロロホルム/ァセトン = 2/1) に付し、 10.3mgの標記化合物を得た。 また 14.2mgの Τ Αλ' - 52δΑを回 収した。
標記化合物の物性：
MR (90MHz, C D C 13) 5： 0.75(3H, d, J - 6.5Hz) , 0.80(3H, d, J = 7Hz) , 0.88, 1.22(各311,(1，1[=6.51{2) , 2.06, 2.15, 2.27(各 3H,s)， 1.8-
2.7(4H,m)> 2.83(lH,br.s), 3.4— 3.6(3H, mうち lH分は重水添加で消 失）， 3.73, 3.84(各311，3) , 3.9— 4.5(5H,mうち 3H分は重水添加で消 失）， 5.75(lH,d, J = 10Hz), 5.78(1H, dd, J = 15Hz & 9Hz), 6.42(lH,d, J = 10Hz), 7.25(lH,dd, J = 15Hz & 10Hz), 7.69(lH,s), 8.56(lH,s, 重水添加で消失）， 11.99(111, s,重水添加で消失）
実施例 43 2 5—デメチルチオ一 2 5—ジメチルァミノメチル— TAN — 528Aの製造：
2 5—デメチルチオ— 2 5—ヒ ドロ— TAN— 528 A 155mgのァセ ト 二ト リル（7ml)溶液にエツ シヱン乇—ザ塩（Eschenmoser S alt(C H2 (十） θ
-NMe2 - I )55mgを添加して除湿攪拌下に油浴上還流した。 4時間後、 試薬を 30mg追加し更に 2時間還流した。 反応液を濃縮乾固したのち酢酸 ェチル及び水を加えて分液、 g乍酸ェチル層を食塩水で洗浄後乾燥し、 溶 媒を留去し乾固して黄橙色固体 144mgを得た。 これをプレパラティブ T L C (展開溶媒：クロ口ホルム/メタノ —ル = 11/1)に付し、 Rf値 0.4の 褐色バンドをかきとり溶出して 47.7mgの標記化合物を得た。
NMR(90MHz, CD Cl3)5： 0.75, 0.79, 0.90, 1.17 (各 3H, d, J = 6.5 Hz), 2.04(3H,s), 2.17(ca. 12H.br. s), 2.85(lH,br.s), 3.3-3.7 (ca. 5H,m,うち 1H分は重水添加で消失）， 3.70(3H,s), 3.83(3H,s), 3.8-4.6(ca. 5H, m,うち 3H分は重水添加で消失）, 5.76(lH,dd, J = 9Hz & 16Hz), 5.88(lH,d, J = llHz), 6.42(1H, d, J = 11Hz) , 7.02(1H, dd, J =llHz & 16Hz) ·
λί S (S I MS)m,/e:(M十 3 )+ 757
実施例 44 2 5—デメチルチオ— 2 5—ジメチルァミ ノ メチル一 T A N 一 528 Aの製造：
2 5—デメチルチオ一 2 5—ヒ ドロ一 T AN— 528 A 65.7mgを THF 5 mUこ溶かしホルマリ ン 50 2、 ジメチルァミ ン（50%水溶液） 40," βを添 加後室温で終夜攪拌した。 反応液を胙酸ェチル-水の混合物中に注ぎ、 0.1 H C1を添加して水層の ΡΗを約 6とした。 有機層を乾燥乾固して 60.3mgの固型物を得た。 これをプレパラティブ TL C (展開溶媒：クロ口 ホルムノメタノ—ル = 12/1)に付し、 褐色バンドをかきとり溶出して 5. lmgの標記化合物を得た。 このものの T L C .NMRは実施例 4 3の生成 物と一致した。 実施例 45 2 5—デメチルチオ— 2 5—（1 -ピロ リ ジノ メチル） -TAN — 528Aの製造：
実施例 44のジメチルァミ ンに代えてピロ リ ジンを用い、 2 5—デメ チルチオ一 2 5—ヒ ドロ— T AN— 528A 67.8mgから、標記化合物 4. lmg を得た。
NMR(90MHz, CD Gl3)(5： 0.7-1.0(9 H.m.MeX 3 ), 1.20(3H,d, J = 6.5,Me), 2.05(3H,s,Me), 2.27(3H, s, Me) , 1.9 - 2.2(4H, m, pyrrolidiao methylenex 2 ) , 3.6- 3.9(4H,m,pyrrolidino
methyleneX2), 3.69(3H,s，Me), 3.83(3H, s, Me)
実施例 46 2 o—デメチルチオ一 2 5—ヒ ドロキシメチルー TAN—
528Aの製造:
粗製の 2 5一.デメチルチオ一 2 5ージメチルアミ ノ メチル一TAN— 528A 45. Omgを大気中室温で 10分間放置後プレパラティブ T L C (展開 溶媒：ク口 σホルム //メタノ—ル = 11Ζ1)に付し、' Rf値 0.3の紅色のバ ンドをかきとり溶出し 6.4mgの標記化合物を得た。
MR (90MHz, C D C 13)δ： 0.75 - 0.95(9H, m) , 1.13(3H, d, J = 6Hz) , 2.01, 2.14(各 3H,br.s), 2.24(3H,s), 1.8-2.7(ca. 5H.ni), 2.77(111, br.s), 3.66(3H,s), 3.73(2H,s), 3.80(3H(s), 3.3-4.5(ca. 6H.m), 5.5-6.0(2H,m)> 6.37(111, d, J = 9Hz) , 7.1 - 7.4(1H, m)
M S (E . I . ) 727 (M+ ), 713， 695, 677, 663, 659
実施例 47 2 5—デメチルチオ— 2 5—ョ― ド— T AN - 528Aの製造： 2 δーデメチルチオ一 2 5—ヒ ドロ— T AN— 528Α li3.2mgをァセ トニト リル 6 mlに溶かしエツ シヱンモーザー塩 39mgを加え 2時間還流し た。 試薬を 59mg追加し、 更に 1時間還流した。 反応物を濃縮乾固後舴酸 ェチル-水の混合物を加え、 分液した。 水洗、 乾燥、 乾固して褐色固体 99.6mgを得た。 これをジクロロメタン 6 mlに溶かし、 蚱酸 4ml、 二酸化 マンガン lOOmgを添加して室温で終夜攪拌した。 590mgの炭酸水素ナ卜リ ゥムを含む水で洗浄、 乾燥、 乾固して褐色粉末 90.4mgを得た。 これをプ レパラティブ TL C (展開溶媒：へキサン/ァセトン = 5/6)に付し、 Rf 値 0.3の黄橙色バンドをかきとり溶出して標記化合物 18.8mgを得た。
NMR (90MHz, CD Cl3)<5： 0.74, 0.79, 0.89, 1.17(各 3H, d, J = 6.5 Hz), 2.03, 2.17, 2.27 (各 3H,s), 2.87(1H, r . s) , 3.35- 3.6(2H,m) , 3.71, 3.84(各 3H,s), 4.0— 4.8(5H, m,うち 3H分は重水添加で消失）， 5.74(lH,dd, J = 15Hz & 8Hz), 5.76(1H, d, J = 9Hz) , 6.45(lH,d, J = U Hz), 6.99(lH,dd,J = 15Hz & 11Hz), 8.35(1H, s ,重水添加で消失）, 1 1.85(lH,s,重水添加で消失)
MS(S I MS &E. I . )823(M+ ), 697
産業上の利用可能性
本発明の化合物 [1 ]またはその塩は、 優れた抗菌活性を有し、 抗菌剤' として用いることができる。 '

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式 ο
Figure imgf000080_0001
/ H
[式中、 R 1および R 2は同一または異なって水素または炭素原子もしく
0 OH 入
は一 S 0 2—を介する有機残基を、 Xは式 , 一 式
嬲- -R+ 、；，八
OH
OH または 式 (式中、 R *は水素，ヒ ドロキシ 讕 驪
ハロゲンまたは炭素原子，窒素原子，酸素原子もしくは硫黄原子を介する 有機残基を、 R 5は置換基を有していてもよい 2個の炭素原子を介する 2価の基を示し、 式中のベンゼン環の R 基のパラ位に A—が結合し、 式中のベンゼン環の R 1〇基のメタ位に騸一が桔合していることをそれ ぞれ示す。 ）で表わされる基を、 R Bはカルボキシ，カルボキシから誘導 され得る基または 7位もしくは 1 3位の一 O Hとの間でデルタラク トン
0 H
を形成してもよいことを、 Y ':ま— C 0—または一 C—(式中、 R 7は、
R 7
R 1が炭素原子を介する有機残基である場合の一 0 R 1と共に 5員環を形 成していることを示す。 ）で表わされる基をそれぞれ示す。 ただし、 R 1 および R 2が水素で R 6がメ トキシカルボニルで Yが— C O—であるとき
0
、
Xは ではなく、 R 1がメチルで R 2が水素で R 6が
騸、 、CH:
0
义
メ トキシカルボニルで Yがー C 0—であるとき Xは
Ύ 、S— CH: 0
ではない。 ：で表わされろ化合物またはその塩 c
2 . 一般式
Figure imgf000081_0001
[式中、 Rにおよび R 2は同一または異なって水素または炭素原子もしく
は—
シ 式
Figure imgf000082_0001
ハロゲンまたは炭素原子，窒素原子，酸素原子もしくは硫黄原子を介する 有機残基を、 R 5は置換基を有していてもよい 2個の炭素原子を介する 2価の基を示し、 式中のベンゼン環の R 基のパラ位に A—が結合し、 式中のベンゼン環の R 基のメタ位に騸—が結合していることをそれ ぞれ示す。 ）で表わされる基を、 R 8はカルボキシ，カルボキンから誘導 され得る基または 7位もしくは 1 3位の— 0 Hとの間でデルタラク トン
0 H
を形成してもよいことを、 Yは— C 0—または— C 一（式中、 R 7は、
R 7
R 1が炭素原子を介する有機残.基である場合の - 0 R 1と共に 5員環を形 成していることを示す。 ）で表わされる基をそれぞれ示す。ただし、 R i fe よび R 2が水素で R 6がメ トキシカルボニルで Yが— C O —であるとき Xは ではなく、 R 1がメチルで R 2が水素で R 6が
Figure imgf000083_0001
メ トキシカルボニルで Yが一 C 0—であるとき Xは
Figure imgf000083_0002
ではない。 ]で表わされる化合物またはその塩を含有する抗菌剤 (
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