WO1983004026A1 - Agent cytotoxique - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a cytotoxic agent capable of entering cells by endocytosis.
- a cytotoxic agent capable of entering cells by endocytosis.
- immunological, embryological and cancer research it is known to use agents capable of selectively killing cells.
- the present invention aims at a cytotoxic agent capable of penetrating endocytosis into cells, in order to kill the latter, in particular cancer cells.
- the cytotoxic agent according to the invention is characterized in that it comprises the protein Has staphylococcus chemically coupled to at least one material having toxic activity on cells.
- this staphylococcal protein A is coupled by a disulfide bond -SS- to the fragment A of the castor toxin.
- Castor A fragment is a protein with enzymatic activity which, when introduced into the cytoplasm of a cell, inhibits protein synthesis, resulting in the death of that cell.
- this fragment A of the castor toxin cannot by itself enter the cell. To do this, it must be associated with another protein, which has the property of attaching to the surface of cells. When castor A is thus attached to the surface of a cell, it can enter the latter by endocytosis.
- Staphylococcus protein A is a molecule that specifically binds to the Fc fragments of immunoglobulins. (Sorolia et al., TIBS (1982) 74 et seq.) The interaction between Staphylococcus protein A and the immunoglobulins gives rise to a very stable complex.
- this agent it is possible to first obtain this agent by fixing a mercapto group on protein A of Staphylococcus which does not have it in its natural state.
- This reaction can be easily carried out using the SPDP reagent, namely N-succinimidyl -3- (2-pyridyldithio) -propionate (Carlson et al., Pharmacia
- the unreacted starting materials can be separated from the desired final product by chromatography, in particular in the liquid phase, or by molecular sieving, or by any other method known in this field.
- the castor toxin fragment A is prepared according to the method described by Olsnes et al., Biochemistry (1973) 12,
- Staplrylococcus protein A is prepared and purified according to the method described by Sjoquest et al., Eur. J. Biochem. (1972)
- a cytotoxic agent corresponding to the formula (protein A of staphylococcus) -SS- (fragment A of castor toxin).
- This agent can be used in the following manner: Cells in culture, p. e. a mixed population of T and B lymphocytes are brought into contact with an antibody for a certain time, p. e. with anti-thymocyte which i attaches only to T lymphocytes of a certain species of cells. The cells are then washed to remove
- the cytotoxic agent described above and obtained according to the preceding example is now added. This agent binds to the Fc part of anti-T antibodies present on the surface of T lymphocytes.
- the complex thus formed will enter the T lymphocyte and the A fragment of the castor toxin will inhibit the synthesis of proteins, causing the death of this cell.
- fragment A from staphylococcus was combined with fragment A from castor toxin. It is obvious that this fragment could be replaced by any material showing toxicity on a cell, eg by fragment A of the diphtheria toxin, of the toxin of Pseudomonas aeruginosa, of abrin, of modexin or of gelonin , or by a toxic synthetic compound.
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Abstract
L'agent cytotoxique est capable de pénétrer dans une cellule par endocytose. Afin d'obtenir ce résultat, la protéine A de staphylocoque est couplée chimiquement à au moins une matière possédant une activité toxique sur des cellules. Cette matière est p.e. le fragment A de la toxine de ricin.
Description
Agent cytotoxique
La présente invention concerne un agent cytotoxique capable de pénétrer dans des cellules par endocytose. Dans la recherche immunologique, embryologique et cancéro logique, il est connu d'utiliser des agents capable de tuer sélectivement des cellules. Ansi par exemple, en immunologie cellulaire, pour étudier l'influence d'un type de lymphocyte sur la production d'anticorps, on supprime ce type de lympho cyte pour déterminer son rôle.
D'autre part, pour sélectionner des cellules, il est connu de coupler un anticorps reconnaissant la surface d'un type de cellule (p.e. thymocytes avec des anticorps anti-thymocytes) avec une toxine microbienne ou végétale (toxinediphtérique, ricine ou abrine). Ce sont les immuno-toxines connues. Fondée sur cet état de la technique, la présente invention a pour but un agent cytotoxique capable de pénétrer par endocytose dans des cellules, afin de tuer ces dernières, notamment des cellules de cancer. L'agent cytotoxique selon l'invention est caractérisé par le fait qu'il comprend la protéine
A du staphylocoque coupléechimiquement à au moins une matière possédant une activité toxique sur des cellules. En particulier, cette protéine A du staphylocoque est couplée par une liaison disulfure -S-S- au fragment A de la toxine de ricin. Le fragment A de ricin est une protéine douée d'activité enzymatique qui, lorsqu'elle est introduite dans le cytoplasme d'une cellule, inhibe la synthèse des protéines, ce qui abou tit à la mort de cette cellule. (Olsnes et Pihl, FEBS Letters (1972) 20, 327 et suiv.)
Toutefois, ce fragment A de la toxine de ricin ne peut par lui-même pénétrer dans la cellule. Il ëtoit pour cela être associé à une autre protéine qui, elle, a la propriété de se fixer à la surface des cellules. Lorsque le ricin A est ainsi fixé à la surface d'une cellule, il peut pénétrer dans cette dernière par endocytose.
La protéine A du staphylocoque est une molécule qui se fixe spécifiquement sur les fragments Fc des immunoglobulines. (Sorolia et al., TIBS (1982) 74 et suiv.) L'interaction entre protéine A du staphylocoque et les immunoglobulines donne lieu à un complexe très stable. Ainsi, selon un exemple préféré de l'invention, il est donc intéressant de coupler le fragment A de la toxine de ricin avec la protéine A du staphylocoque, par une liaison disulfure, afin d'obtenir un agent cytotoxique, De cette manière, on peut coupler très facilement n'importe quel type d'immunoglobuline avec ledit fragment A. Selon une forme d'exécution préférée de l'invention, on peut
obtenir cet agent tout d'abord en fixant un groupe mercapto sur la protéine A du Staphylocoque qui en est dépourvu à l'état naturel. Cette réaction peut se faire facilement au moyen du réactif SPDP, soit le N-succinimidyl -3-(2-pyridyldithio)-propionate (Carlson et al., Pharmacia
Sweden (1978) 173 723 et suiv.).
Le fragment 2 du Ricin possédant un groupe mercapto, il suffit donc de mélanger la protéine A du Staphylocoque traitée par le
SPDP avec le Ricin A, afin de former une liaison disulfure entre les deux groupes mercapto.
Les matières de départ n'ayant pas réagi peuvent être séparées du produit final désiré par chromatographie, notamment en phase liquide, ou par tamisage molculaire, ou encore par toute autre méthode connue dans ce domaine.
Exemple
Le fragment A de la toxine de ricin est préparé selon le procédé décrit par Olsnes et al., Biochemistry (1973) 12,
3121 et suiv.
La protéine A du staplrylocoque est préparée et purifiée selon la méthode décrite par Sjoquest et al., Eur. J. Biochem. (1972)
29, 572 et suiv.
Au moyen du réactif SPDP, un grcupement Mercapto est fixé sur la protéine A du Staphylocoque. L'excès de réactif SPDP (non fixé sur la protéine A du Staphylocoque) est éliminé par tamisage moléculaire. Le fragment A du Ricin sous forme réduite (S H) est mélangé à la protéine A du Staphylocoque traité par le SPDP, de préférence en milieu aqueux. La liaison disulfure -S-S- entre les deux matières de départ se forme ainsi facilement. Les matières de départ n'ayant pas réagi sont séparés du produit désiré par chromatographie d'exclusion sur Sephadex G75 (marque déposée) par exemple, en milieu liquide.
Ainsi , on obtient un agent cytotoxique répondant à la formule (protéine A du staphylocoque )-S-S- (fragment A de la toxine de ricin) . Cet agent peut être utilisé de la manière suivante : Des cellules en culture , p. e . une population mixte de lympho cytes T et B, sont mises en contact avec un anticorps pendant un certain temps , p. e . avec l ' anti-thymocyte
qu i se fixe uniquement sur les lymphocytes T d 'une certaine espèce de cellules . Les cellules sont ensuite lavées pour éli
miner l'excès d'anticorps qui ne se sont pas fixés sur ces lymphocytes T. On ajoute maintenat fagent cytotoxique décrit ci-dessus et obtenu selon l'exemple précédant. Cet agent se fixe sur la partie Fc des anticorps anti-T présents à la surface des lymphocytes T.
Par endocytose, le complexe ainsi formé va pénétrer dans le lymphocyte T et le fragment A de la toxine de ricin va inhiber lpvsynthèse des protéines, provoquant la mort de cette cellule.
Dans l'exemple décrit, on a combiné la protéine A du staphylocoque avec le fragment A de la toxine de ricin. Il est évident que l'on pourrait remplacer ce fragment par toute matière montrant une toxicité sur une cellule, p.e. par le fragment A de la toxine diphthérique, de la toxine de Pseudomonas aeruginosa, de l'abrine, de la modexine ou de la gélonine, ou encore par un composé synthétique toxique.
Claims
Revendications
1) Agent cytotoxique caractérisé par le fait qu'il comprend la protéine A du Staphylocoque couplée chimiquement à au moins une matière possédant une activité toxique sur des cellules.
2) Agent cytotoxique selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la protéine A du Staphylocoque est couplée par une liaison disulfure -S-S au fragment A de la toxine de Ricin.
3) Procédé de fabrication de l'agent cytotoxique selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on fait agir le réactif SPDP sur la protéine A du Staphylocoque, de façon à créer un groupement Mercapto (S H) sur la protéine A (qui en est dépourvue à l'état naturel).
4) Procédé de fabrication de l'agent cytotoxique selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le groupement Mercapto créé par le réactif SPDP sur la protéine A du Staphylocoque avec le groupement Mercapto du Fragment A de la toxine du Ricin, afin de former une liaison disulfure entre les deux groupes Mercapto.
5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que les produits de départ (Protéine A et Ricin A) n'ayant pas réagi sont séparés du produit final par chrornatographie en phase liquide, ou par tamisage moléculaire.
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1983
- 1983-05-10 EP EP83901358A patent/EP0108764A1/fr not_active Withdrawn
- 1983-05-10 WO PCT/CH1983/000061 patent/WO1983004026A1/fr unknown
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