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KR20230134529A - 치환된 피리도트리아진 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

치환된 피리도트리아진 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230134529A
KR20230134529A KR1020237027739A KR20237027739A KR20230134529A KR 20230134529 A KR20230134529 A KR 20230134529A KR 1020237027739 A KR1020237027739 A KR 1020237027739A KR 20237027739 A KR20237027739 A KR 20237027739A KR 20230134529 A KR20230134529 A KR 20230134529A
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KR1020237027739A
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항 추
아나 지. 곤잘레스 부엔로스트로
홍얀 궈
샤오춘 한
애나 이. 허틀리
란 지앙
지아야오 리
데이빗 더블유. 린
마이클 엘. 미첼
데반 나두탐비
그레그 엠. 슈바르츠발더
수잔 엠. 셰브치크
매튜 제이. 폰 바르겐
치아오인 우
홍 양
제니퍼 알. 장
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 특정한 삼환식 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물 및 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하거나 예방하는 데 유용하다.

Description

치환된 피리도트리아진 화합물 및 이의 용도
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 1월 19일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/139,237호 및 2021년 5월 19일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/190,461호에 대한 우선권을 주장하며, 이들은 각각 모든 목적을 위해 이의 전체내용이 본원에 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 특정 2,3-디하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물 및 약학적 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스 감염 및 관련 질환은 전세계적으로 주요 공중 보건 문제이다. 인간 면역결핍 바이러스는 바이러스 복제에 필요한 3개의 효소: 역전사효소, 프로테아제 및 인테그라제를 인코딩한다. 역전사효소 및 프로테아제를 표적화하는 약물이 널리 사용되고 유효성을 나타내긴 하였지만, 특히 조합되어 사용될 때, 독성 및 내성 균주의 발생은 이의 유용성을 제한할 수 있다(문헌[Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853―860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995―1001]). 이에, HIV의 복제를 저해하는 새로운 제제의 필요성이 있다.
안티레트로바이러스 치료법의 목표는 HIV 감염된 환자에서 바이러스 억제를 달성하는 것이다. 미국 보건복지부에 의해 발표된 현재의 치료 지침서는 바이러스 억제의 달성이 병용 치료법, 즉, 적어도 2개 이상의 약물 부류로부터의 여러 약물의 사용을 필요로 함을 제공한다(성인 및 청소년을 위한 항레트로바이러스 지침 패널. HIV 감염 성인 및 청소년의 항레트로바이러스제 사용 지침. 보건복지부 https://files.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/AdultandAdolescentGL.pdf에서 입수 가능함. 2020년 2월 20일에 접근됨). 이에 더하여, 환자가 다른 의학 병태에 대한 치료를 필요로 할 때 HIV 감염된 환자의 치료에 관한 결정은 복잡하다. 표준 관리가 HIV를 억제하기 위해서, 뿐만 아니라 환자가 경험할 수 있는 다른 병태를 치료하기 위한 다수의 상이한 약물의 사용을 필요로 하기 때문에, 약물 상호작용에 대한 가능성은 약물 요법의 선택을 위한 기준이다. 이와 같이, 약물 상호작용에 대한 가능성이 저하된 항레트로바이러스 치료법에 대한 필요성이 있다.
이에 더하여, HIV 바이러스는 감염된 대상체를 돌연변이화시키는 것으로 알려져 있다(문헌[Tang, et al. Drugs (2012) 72 (9) e1-e25]). HIV 바이러스가 돌연변이시키는 성향 때문에, 일련의 알려진 HIV 변이체에 효과적인 항-HIV 약물에 대한 필요성이 있다(문헌[Hurt, et al. HIV/AIDS CID (2014) 58, 423--431]).
특정한 환자, 예를 들어 건강 관리에 어렵거나 제한된 접근을 갖는 환자에 대해, 매일의 경구 치료 또는 예방적 요법의 고수는 도전일 수 있다. 선호할 만한 약학적 특성(예를 들어 향상된 약효, 장기-작용 약동학, 낮은 용해도, 낮은 클리어런스(clearance), 및/또는 다른 특성)을 제공하는 약물은 덜 빈번한 투여로 수정 가능하고, 더 양호한 환자 순응도를 제공한다. 이러한 향상은 결국 약물 노출을 최적화하고 약물 내성의 출현을 제한할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 개시되며, 상기 화학식 I에서,
Ar은 C6-C10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이며; 상기 C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1은 H, C1-C3 알킬 또는 페닐이며;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R4와 R5는 함께 연결되어, 3-6원 카르보환식 고리 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 헤테로환식 고리를 형성하며;
R6은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R7은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R8A 및 R8B는 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 벤질이고;
-X-Y-는 -(CR13AR13B)p-CR9=CR10-, - 또는 -(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-이며;
R9는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬옥시이고;
R10은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬옥시이거나;
R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 페닐 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하며; 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R11A, R11B, R12A, R12B, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시; 또는 C1-C6 할로알킬이거나;
R11A R12A, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이고; R11B와 R12B는 이들이 부착되는 탄소와 함께 3-6원 카르보환식 고리를 형성하며; 상기 3-6원 카르보환식 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 0 또는 1이며;
q는 0 또는 1이고;
-X-Y-가 -(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-일 때:
(i) R4는 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이며; 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R5는 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
(ii) R4와 R5는 함께 연결되어, 3-6원 카르보환식 고리 또는 1개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 헤테로환식 고리를 형성하거나;
(iii) R8A는 C1-C3 알킬 또는 벤질이거나;
(iv) R6은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에서, 개시내용은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 구현예에서, 개시내용은 HIV 감염을 갖거나 감염 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 개시내용은 HIV 감염을 갖거나 감염 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 개시내용은 의학 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 개시내용은 HIV 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 개시내용은 HIV 감염을 갖거나 감염 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
하기 설명에서, 본원에 개시된 다양한 구현예를 완전히 이해하도록 특정한 구체적 세부사항이 제시된다. 그러나, 당업자는 본원에 개시된 구현예가 이러한 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 본 개시내용이 청구된 특허 대상의 예시화로서 여겨져야 하고 첨부된 청구범위를 예시된 특정 구현예로 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 이해에 의해 몇몇 구현예의 하기 설명이 이루어진다. 본 개시내용의 전반에 걸쳐 사용된 제목은 단지 편의를 위해 제공된 것이며, 어떤 식으로든 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 제목 하에 예시된 구현예는 임의의 다른 제목 하에 예시된 구현예와 조합될 수 있다.
I. 정의
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 개시내용 및 청구범위 전체에 걸쳐, "포함한다"라는 단어 및 이의 변화형, 예컨대 "포함하고" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉 "포함하지만 이로 제한되지는 않는"으로 해석되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 구현예" 또는 "일 구현예"에 대한 언급은 구현예와 관련되어 기재된 특정 특질, 구조 또는 특징이 본원에 개시된 적어도 하나의 구현예에 포함됨을 의미한다. 그러므로, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 어구 "하나의 구현예에서" 또는 "일 구현예에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 구현예를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특질, 구조 또는 특징은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"Cu-v" 또는 (Cu-Cv)와 같은 접두사는 뒤따르는 기가 u개 내지 v개의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6알킬" 또는 ""C1-C6알킬"은 알킬기가 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다.
"알킬"은 포화되고, 1개 내지 12개의 탄소 원자(C1-12알킬), 특정한 구현예에서 1개 내지 8개의 탄소 원자(C1-8알킬) 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자(C1-6알킬), 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자(C1-4알킬)를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 탄소 및 수소 원자로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(t-부틸), n-펜틸, 헥실, 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다.
"알킬렌"은 모(parent) 알칸의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화된, 분지형 또는 직쇄 또는 환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌기는 1개 내지 20개의 탄소 원자, 1개 내지 10개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌(-CH2-), 1,1 에틸(-CH(CH3)-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
"아릴" 또는 "방향족 고리"는 단일 고리(예를 들어 단환식) 또는 융합된 시스템을 포함하는 다중 고리(예를 들어 이환식 또는 삼환식)를 갖는 방향족 카르보환식 기를 지칭한다. 본원에 사용되는 아릴은 6개 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6개 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C6-12 아릴), 또는 6개 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 그러나, 아릴은 어떤 식으로든 하기 정의된 헤테로아릴을 포괄하거나 겹치지 않는다.
"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 기 -CN을 지칭한다.
"사이클로알킬" 또는 "카르보환식 고리"는 단일 고리를 갖거나 융합된, 브릿지화된(bridged) 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환식 알킬기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알케닐기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 환식 기)를 포함한다. 본원에 사용된 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3개 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬), 또는 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 갖는다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. "할로사이클로알킬"은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 사이클로알킬을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 것과 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 것과 같은 알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 5개 내지 20개의 고리 원자(5원 내지 20원 헤테로방향족 고리), 5개 내지 12개의 고리 원자(5원 내지 12원 헤테로방향족 고리), 5개 내지 10개의 고리 원자(5원 내지 10원 헤테로방향족 고리) 또는 5개 내지 6개의 고리 원자(5원 내지 6원 헤테로방향족 고리); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리미디닐, 푸리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 및 피라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하지 않거나 겹치지 않는다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환식 고리"는 3개 내지 15개의 원자를 갖는 비방향족 라디칼 또는 고리를 지칭하며, 여기서 1개 내지 6개의 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 헤테로원자이다. 특정한 구현예에서, "헤테로사이클릴"은, 1개 내지 4개의 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자인 3개 내지 10개의 원자를 갖고, 1개 내지 2개의 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자인 3개 내지 7개의 원자를 갖는다. 헤테로사이클릴에서의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 본원에 사용된 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환식 고리"는 달리 표시되지 않는 한, 포화된 고리를 지칭하고, 예를 들어 일부 구현예에서 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환식 고리"는 명시된 경우 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리를 지칭한다. 이러한 헤테로사이클릴의 예는 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 개시된 구현예는 또한 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소로 표지된 모든 약학적으로 허용 가능한 화학식 I의 화합물을 포괄하는 것으로 의미된다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 특정 구현예에서, 이들 방사성표지된 화합물은 예를 들어, 작용 부위 또는 작용 모드, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화성을 특징화함으로써 화합물의 유효성을 결정하거나 측정하는 것을 돕는 데 유용하다. 특정한 동위원소로 표지된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입한 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 이의 혼입 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
특정한 구현예에서, 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 비롯되는 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 생체내 반감기가 증가할 수 있거나, 투여량 요건이 감소될 수 있다. 그러므로, 상황에 따라서는 더 무거운 동위원소가 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 동위원소 표지된 화합물은 당업자에게 알려진 기술에 의해 또는 이전에 이용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 이하에 제시되는 실시예에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
본원에 제공된 방법, 조성물, 키트 및 제조 물품은 화합물(예를 들어 화학식I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하거나 포함하며, 여기서 탄소 원자에 부착된 1개 내지 n개의 수소 원자는 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있고, n은 분자에서의 수소 원자의 수이다. 당업계에 알려진 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사 저항성을 증가시키므로, 포유동물에게 투여되는 경우에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524--527 (1984)]를 참조한다. 이러한 화합물은 당업계에 알려진 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 이용하여 합성될 수 있다.
본원에 개시된 구현예는 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 생성물을 포괄하는 것으로 의미된다. 이러한 대사 생성물은 예를 들어, 주로 효소 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 비롯될 수 있다. 이에, 본원에 개시된 구현예는 본원에 개시된 구현예에 따른 화합물을 이의 대사 생성물을 산출하기에 충분한 기간 동안 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 본원에 개시된 구현예에 따른 방사성 표지 화합물을 검출 가능한 용량으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 주며, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 시료에서 이의 전환 생성물을 단리함으로써 식별된다.
"포유동물"은 인간 및 가축 동물, 예컨대 실험실 동물 및 애완 동물(예를 들어 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비가축 동물, 예컨대 야생동물 등을 둘 다 포함한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 설명은 치환된 헤테로사이클릴 라디칼 및 치환되지 않은 헤테로사이클릴 라디칼을 둘 다 포함함을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 제한 없이 임의의 아쥬반트, 담체, 부형제, 유동화제(glidant), 감미료, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장화제, 용매, 유화제, 또는 약학적 조성물의 약리학적 활성 성분과 조합되어 제형화되고, 제형의 다른 성분과 상용적이고, 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 또는 가축 동물에서 사용하기에 적합한 다른 약리학적 불활성 물질을 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속(예를 들어 나트륨), 알칼리 토금속(예를 들어 마그네슘), 암모늄 및 NX4 +(여기서, X는 C1-4알킬임)로부터 유래된 염을 포함한다. 질소 원자 또는 아미노기의 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 부티르산, 캄포산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 포름산, 헥산산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 하이드록시말레산, 말론산, 말산, 만델산, 이세티온산, 락토비온산, 니코틴산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 설파닐산, 타르타르산, 운데칸산 및 숙신산과 같은 유기 카르복실산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 캄포설폰산, 메시틸렌설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 및 2-나프탈렌설폰산과 같은 유기 설폰산; 및 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 및 설팜산과 같은 무기산의 염을 포함한다. 하이드록시기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 Na+ 및 NX4 +(여기서, X는 H 또는 C1-4알킬기로부터 독립적으로 선택됨)와 같은 적합한 양이온과 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료적 용도를 위해, 본원에 개시된 화합물의 활성 성분의 염은 전형적으로 약학적으로 허용 가능할 것이고, 즉 이는 생리학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로부터 유래된 염일 것이다. 그러나, 약학적으로 허용 불가능한 산 또는 염기의 염은 또한 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 구현예의 또 다른 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 생리학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로부터 유래되는지의 여부에 관계없이, 모든 염은 본원에 개시된 구현예의 범위 내에 있다.
금속염은 전형적으로 본원에 개시된 구현예에 따라 금속 하이드록사이드를 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 이런 방식으로 제조된 금속염의 예는 Li+, Na+ 및 K+를 함유하는 염이다. 용해도가 낮은 금속염은 적합한 금속 화합물을 첨가하여 용해도가 높은 염 용액으로부터 침전될 수 있다.
이에 더하여, 염은 염기성 중심, 전형적으로 아민에 대한 특정한 유기 산 및 무기 산, 예를 들어 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 설폰산의 산 첨가로부터 형성될 수 있다. 마지막으로, 본원의 조성물은 본원에 개시된 화합물을 이의 비이온화 및 쯔비터이온 형태로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"약학적 조성물"은 본원에 개시된 구현예의 화합물 및 포유동물, 예를 들어 인간에게의 생물학적 활성 화합물의 전달을 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질의 제형을 지칭한다. 이러한 매질은 모든 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 본원에 개시된 질환-상태, 병태 또는 장애의 치료를 가져오기에 충분한 본원에 개시된 구현예에 따른 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 양은 연구자 또는 임상의에 의해 모색되는 조직계 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내기에 충분할 것이다. 치료적 유효량을 구성하는 본원에 개시된 구현예에 따른 화합물의 양은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설률, 치료 기간, 치료되는 질환-상태 또는 장애의 유형 및 이의 중증도, 본원에 개시된 구현예의 화합물과 조합되거나 동시적으로 사용된 약물, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이와 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 이러한 치료적 유효량은 당업자 자신의 지식, 최신 기술 및 본 개시내용과 관련하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "치료하는" 및 "치료"와 같은 용어는 HIV 감염의 하나 이상의 증상을 완화하거나 무효화하기 위해 그리고/또는 환자에서 바이러스 로드를 감소시키기 위해 본원에 개시된 본 구현예에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 의미하는 것으로 의도된다. 특정한 구현예에서, 용어 "치료하는" 및 "치료"는 또한 바이러스에 대한 개체의 노출 후 그러나 질환의 증상의 출현 전에, 및/또는 혈액 중의 바이러스의 검출 전에, 질환의 증상의 출현을 예방하기 위한 그리고/또는 바이러스가 혈액 중 검출 가능한 수준에 도달하는 것을 예방하기 위한 본원에 개시된 본 구현예에 따른 화합물 또는 조성물의 투여, 및 출생일 전 모체 및 생애 제1일 내에 아이에 대한 투여에 의해 모체에서 아기로 HIV의 주산기 전파를 예방하기 위한 본원에 개시된 본 구현예에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포괄한다. 용어 "치료하는" 및 "치료"는 또한 개체가 바이러스에 노출되는 경우 HIV 감염이 확고해지는 것을 예방하기 위해 그리고/또는 바이러스가 영구적인 감염을 확립하는 것을 못하게 하기 위해 그리고/또는 질환의 증상의 출현을 예방하기 위해 그리고/또는 바이러스가 혈액 중 검출 가능한 수준에 도달하는 것을 예방하기 위해 바이러스에 대한 개체의 노출 전(노출-전 예방 또는 PrEP라고도 함) 본원에 개시된 본 구현예에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포괄한다. 용어 "치료하는" 및 "치료"는 또한 개체가 바이러스에 노출되기 전후에, 본원에 개시된 본 구현예에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "예방하는" 및 "예방"은 바이러스에 대한 인간의 노출-전 또는 노출-후, 그러나 질환의 증상의 출현 전에, 및/또는 혈액 중 바이러스의 검출 전에 본 개시내용에 따른 화합물, 조성물 또는 약학적으로 염의 투여를 지칭한다. 상기 용어는 또한 질환의 증상의 출현의 예방 및/또는 바이러스가 혈액에서 검출 가능한 수준에 도달하는 것을 예방하는 것을 지칭한다. 용어는 노출-전 예방법(PrEP)뿐만 아니라 노출-후 예방법(PEP) 및 이벤트 주도(event driven) 또는 "온 디맨드(on demand)" 예방법을 모두 포함한다. 용어는 또한 출산 전 모체와 생후 수일 이내의 아이에게의 투여에 의한 모체에서 아기로의 주산기 HIV 감염의 예방을 지칭한다. 용어는 또한 수혈을 통한 HIV의 전파의 예방을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항바이러스제"는 비제한적으로 인간에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 메커니즘을 방해하는 제제를 포함한, 인간에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 저해하는 데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제)를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "HIV 복제의 저해제"는 시험관내, 생체외 또는 생체내 어느 것이든지 간에 숙주 세포에서의 HIV의 복제 능력을 감소시키거나 무효화할 수 있는 제제를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 개시된 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체를 초래할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 입체이성질체, 뿐만 아니라, 이의 라세미체, 스칼레미체(scalemic) 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의미된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L) 이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 크로마토그래피 및 분별 결정과 같은 방법을 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 기하이성질체와 Z 기하이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어지지만, 상호 교환되지 않는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하며, 분자가 서로 중첩 불가능한 거울상인 2개의 입체 이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다. 본원에 개시된 임의의 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 이의 입체이성질체의 형태일 수 있다.
"부분적으로 불포화된"은 방향족이 아니라 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 환식 기를 지칭한다.
치환기 및 다가 기(group)는 임의의 위치에서 그리고 임의의 배향에서 분자의 나머지에 부착되어 적합한 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, -X-Y-가 -CR13AR13B-CR9=CR10-으로서 정의되는 화학식 I의 화합물은
화학식 의 화합물뿐만 아니라 화학식 의 화합물을 포함한다. 유사하게는, -X-Y-가 -CR11AR11B-CR12AR12B-인 화학식 I의 화합물은 화학식 의 화합물뿐만 아니라 화학식 의 화합물을 포함한다.
II. 화합물
화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 개시되며, 상기 화학식 I에서,
Ar은 C6-C10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이며; 상기 C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1은 H, C1-C3 알킬 또는 페닐이며;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R4와 R5는 함께 연결되어, 3-6원 카르보환식 고리 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 헤테로환식 고리를 형성하며;
R6은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R7은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R8A 및 R8B는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 벤질이고;
-X-Y-는 -(CR13AR13B)p-CR9=CR10- 또는 -(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-이며;
R9는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬옥시이고;
R10은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬옥시이거나;
R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 페닐 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하며; 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R11A, R11B, R12A, R12B, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시; 또는 C1-C6 할로알킬이거나;
R11A R12A, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이고; R11B와 R12B는 이들이 부착되는 탄소와 함께 3-6원 카르보환식 고리를 형성하며; 상기 3-6원 카르보환식 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 0 또는 1이며;
q는 0 또는 1이고;
-X-Y-가 -(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-일 때,
(i) R4는 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이며; 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며; R5는 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
(ii) R4와 R5는 함께 연결되어, 3-6원 카르보환식 고리 또는 1개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 헤테로환식 고리를 형성하거나;
(iii) R8A는 C1-C3 알킬 또는 벤질이거나;
(iv) R6은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia를 갖는다:
[화학식 Ia]
.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib를 갖는다:
[화학식 Ib]
.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 C6-C10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴 1개 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Ar은 C6-C10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 Cl 및 F로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 C6-C10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Ar은 C6-C10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Ar은 C6-C10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴 1개 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Ar은 C6-C10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 Cl 및 F로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, Ar은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, Ar은 1개 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, Ar은 Cl 및 F로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 할로겐 및 C1-C6 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, Ar은 할로 및 C1-C4 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, Ar은 Cl 및 F로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐이다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은:
;
이며, 화학식에서, Z는 N 또는 CRA이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬옥시이다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Z는 CH 또는 N이다. 일부 구현예에서, Z는 CH이다. 일부 구현예에서, Z는 N이다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 이며, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬옥시이다. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 이며, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬옥시이다. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 이며, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 및 C1-C6 알킬옥시이다. 일부 구현예에서, Ar은 이며, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 및 C1-C4 알킬옥시이다. 일부 구현예에서, Ar은 이며; n은 1, 2 또는 3이고; 각각의 RA는 독립적으로 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 이며, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬옥시이다. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 이며, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬옥시이다. 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 이며, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 및 C1-C6 알킬옥시이다. 일부 구현예에서, Ar은 이며, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 및 C1-C4 알킬옥시이다. 일부 구현예에서, Ar은 이며; n은 1, 2 또는 3이고; 각각의 RA는 독립적으로 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 또는 이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 II를 가지며:
[화학식 II]
,
상기 화학식 II에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬옥시이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa를 가지며:
[화학식 IIa]
,
상기 화학식 IIa에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬옥시이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화학식 I, 화학식 Ib 및 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIb를 가지며:
[화학식 IIb]
상기 화학식 IIb에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬옥시이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR13ACR13B-CR9=CR10-이고, 여기서 각각의 R9, R10, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬옥시이거나; R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬옥시이며; R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 페닐 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하고; 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR9=CR10-이며, 여기서 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬옥시이거나; R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 페닐 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하고; 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CH2-CR9=CR10-이며, 여기서 R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 페닐 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하고; 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CH2-CR9=CR10-이며, 여기서 R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하고; 상기 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR9=CR10-이며, 여기서 R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 페닐 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하고; 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR9=CR10-이며, 여기서 R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하고; 상기 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CH2-CR9=CR10-이며, 여기서 R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하고; 상기 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR9=CR10-이며, 여기서 R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하고; 상기 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CH2-CR9=CR10-이며, 여기서 R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하고; 상기 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR9=CR10-이며, 여기서 R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하고; 상기 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, R11A, R11B, R12A, R12B, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬옥시이다. 일부 구현예에서, R11A, R11B, R12A, R12B, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬옥시이다. 일부 구현예에서, R11A, R11B, R12A, R12B, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 메톡시이다. 일부 구현예에서, R11A, R11B, R12A, R12B, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 플루오로 또는 메톡시이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 III을 가지며:
[화학식 III]
;
상기 화학식 III에서,
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 알킬옥시이다.
화학식 I, Ia, II, IIa 및 III의 화합물의 일부 구현예에서 화학식 IIIa를 가지며:
[화학식 IIIa]
;
상기 화학식 IIIa에서,
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 알킬옥시이다.
화학식 I, Ib, II, IIb 및 III의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 IIIb를 가지며:
[화학식 IIIb]
;
상기 화학식 IIIb에서,
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 알킬옥시이다.
화학식 III, IIIa 및 IIIb의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다.
화학식 III, IIIa 및 IIIb의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐이다.
화학식 III, IIIa 및 IIIb의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시이다. 일부 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐이다.
화학식 III, IIIa 및 IIIb의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시이다. 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐이다.
화학식 III, IIIa 및 IIIb의 화합물의 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시이다. 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐이다.
화학식 III, IIIa 및 IIIb의 화합물의 일부 구현예에서, m은 1이고, RB는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시이다. 일부 구현예에서, m은 이고, RB는 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에서, m은 1이고, RB는 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, m은 1이고, RB는 할로겐이다.
화학식 III, IIIa 및 IIIb의 화합물의 일부 구현예에서, m은 2이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시이다. 일부 구현예에서, m은 2이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에서, m은 2이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, m은 2이고, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서 화학식 IV를 가지며:
[화학식 IV]
;
상기 화학식 IV에서, z는 0 또는 1이다.
화학식 I, Ia, II, IIa 및 IV의 화합물의 일부 구현예에서 화학식 IVa를 가지며:
[화학식 IVa]
;
상기 화학식 IVa에서, z는 0 또는 1이다.
화학식 I, Ib, II, IIb 및 IV의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 IVb를 가지며:
[화학식 IVb]
;
상기 화학식 IVb에서, z는 0 또는 1이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR9=CR10-이며, 여기서 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬옥시이다. 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR9=CR10-이며, 여기서 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR9=CR10-이며, 여기서 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR9=CR10-이며, 여기서 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR9=CR10-이며, 여기서 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 F이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR11AR11B-CR12AR12B-이며, 여기서 각각의 R11A, R11B, R12A 및 R12B는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이거나; 각각의 R11A 및 R12A는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이고; R11B와 R12B는 이들이 부착되는 탄소와 함께 3-6원 카르보환식 고리를 형성하고; 상기 3-6원 카르보환식 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR11AR11B-CR12AR12B-이고, 여기서 각각의 R11A, R11B, R12A 및 R12B는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR11AR11B-CR12AR12B-이고, 여기서 각각의 R11A, R11B, R12A 및 R12B는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR11AR11B-CR12AR12B-이고, 여기서 각각의 R11A, R11B, R12A 및 R12B는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR11AR11B-CR12AR12B-이고, 여기서 각각의 R11A, R11B, R12A 및 R12B는 독립적으로 H 또는 할로겐이다. 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR11AR11B-CR12AR12B-이고, 여기서 각각의 R11A, R11B, R12A 및 R12B는 독립적으로 H 또는 F이다. 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR11AR11B-CR12AR12B-이고, 여기서 각각의 R11A, R11B, R12A 및 R12B는 H이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서, -X-Y-는 -CR11AR11B-CR12AR12B-이며, 여기서 각각의 R11A 및 R12A는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이고; R11B와 R12B는 이들이 부착되는 탄소와 함께 3-6원 카르보환식 고리를 형성하고; 상기 3-6원 카르보환식 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물의 일부 구현예에서 화학식 V를 가지며:
[화학식 V]
;
상기 화학식 V에서, z'는 1 또는 2이다.
화학식 I, Ia, II, IIa 및 V의 화합물의 일부 구현예에서 화학식 Va를 가지며:
[화학식 Va]
;
상기 화학식 Va에서, z'는 1 또는 2이다.
화학식 I, Ib, II, IIb 및 V의 화합물의 일부 구현예에서, 화학식 Vb를 가지며:
[화학식 Vb]
;
상기 화학식 Vb에서, z'는 1 또는 2이다.
본원에 기재된 화학식 V, Va 및 Vb의 화합물의 일부 구현예에서, z'는 1이다. 일부 구현예에서 z'는 2이다.
본원에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 및 Vb의 화합물의 일부 구현예에서, R8A는 H이고, R8B는 H, C1-C3 알킬 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, R8A는 H이고, R8B는 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R8A는 H이고, R8B는 H 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, R8A는 H이고, R8B는 C1-C3 알킬 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, R8A는 H이고, R8B는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서,R8A는 H이고, R8B는 벤질이다. 일부 구현예에서, R8A와 R8B는 둘 다 H이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 및 Vb의 화합물의 일부 구현예에서, R8A는 C1-C3 알킬이고, R8B는 H, C1-C3 알킬 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, R8A는 C1-C3 알킬이고, R8B는 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R8A는 C1-C3 알킬이고, R8B는 H 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, R8A는 C1-C3 알킬이고, R8B는 C1-C3 알킬 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, R8A는 C1-C3 알킬이고, R8B는 H이다. 일부 구현예에서, R8A는 C1-C3 알킬이고, R8B는 벤질이다. 일부 구현예에서, R8A와 R8B는 둘 다 독립적으로 C1-C3 알킬이다.
본원에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 및 Vb의 화합물의 일부 구현예에서, R8A는 벤질이고, R8B는 H, C1-C3 알킬 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, R8A는 벤질이고, R8B는 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R8A는 벤질이고, R8B는 H 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, R8A는 벤질이고, R8B는 C1-C3 알킬 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, R8A는 벤질이고, R8B는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R8A는 벤질이고, R8B는 H이다. 일부 구현예에서, R8A와 R8B는 둘 다 벤질이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 및 Vb의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 H, C1-C3 알킬 또는 페닐이고, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 H 또는 페닐이고, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C3 알킬 또는 페닐이고, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R1과 R2는 둘 다 H이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C3 알킬이고, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 페닐이고, R2는 H이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 및 Vb의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 H, C1-C3 알킬 또는 페닐이고, R2는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 H 또는 페닐이고, R2는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고, R2는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C3 알킬 또는 페닐이고, R2는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 H이고, R2는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 페닐이고, R2는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본원에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa 및 IVb의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R5는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R5는 H이다.
본원에 기재된 화학식 IV, IVa 및 IVb의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R5는 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4는 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R5는 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R5는 H이다.
본원에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa 및 IVb의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H, Me, OMe 또는 CH2F이다. 일부 구현예에서, R4는 H, Me, OMe 또는 CH2F이고, R5는 H이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 및 Vb의 화합물의 일부 구현예에서, R4와 R5는 함께 연결되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 헤테로환식 고리를 형성한다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 및 Vb의 화합물의 일부 구현예에서, R4와 R5는 함께 연결되어 3-6원 카르보환식 고리를 형성한다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 및 Vb의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 H이다.
본원에 기재된 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa 및 IVb의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 할로겐 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 H이다.
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
, 및 .
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
및 .
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
, 및 .
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
, 및 .
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
, 및 .
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
, 및 .
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
, 및 .
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
, 및 .
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
, 및 .
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
, 및.
일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 화합물이다:
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일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 화합물이다:
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일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 화합물이다:
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일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 화합물이다:
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일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 화합물이다:
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일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 화합물이다:
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일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 화합물이다:
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일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 화합물이다:
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일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 화합물이다:
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일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 화합물이다:
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일부 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물은 하기 화합물이다:
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III. 조성물 및 키트
본원에 제공된 화합물은 통상 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물 및 담체, 아쥬반트(adjuvant) 및 부형제로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 약학적 조성물이 또한 본원에 제공된다. 본원에 제공된 화합물은 약학적 조성물의 단일 활성 성분 또는 활성 성분들 중 하나일 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 비히클은 예를 들어, 불활성 고체 희석제 및 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 투과 증진제, 가용화제 및 아쥬반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 분야에 잘 알려진 방법으로 제조된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985)]; 및 문헌[Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]을 참조한다.
일 양태에서, 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 1종 이상(예를 들어 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 부가적인 치료제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 부가적인 치료제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함한다.
약학적 조성물은 단회 용량 또는 다회 용량 중 어느 하나로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 예를 들어, 직장 경로, 협측 경로, 비강내 경로 및 경피 경로를 포함한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로 또는 흡입제로서 투여될 수 있다.
하나의 투여 방식은 비경구, 예를 들어 주사에 의한 것이다. 본원에 기재된 약학적 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 예를 들어, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약학적 비히클과의 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.
경구 투여는 본원에 제공된 화합물의 또 다른 투여 경로일 수 있다. 투여는 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통해 이루어질 수 있다. 본원에 제공된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분(예컨대, 본원에 제공된 화합물)은 통상 부형제에 의해 희석되고/희석되거나, 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질의 형태로 존재할 수 있고, 이는 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 약학적 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 무균 주사 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 약학적 조성물은 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제; 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물은 당업계에 알려진 절차를 이용하여 대상체에게 투여한 후에 활성 성분(예컨대 본원에 제공된 화합물)의 신속 방출, 지속 방출 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 삼투압 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제4,326,525호; 제4,902,514호; 및 제5,616,345호에 주어져 있다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제형은 경피 전달 장치("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본원에 제공된 화합물의 연속 주입 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약제의 전달을 위한 경피 패치의 작제 및 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다. 이러한 패치는 약제의 연속, 펄스형 또는 온 디맨드 시 전달을 위해 작제될 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성할 수 있다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 지칭하는 경우, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 유효한 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있도록 활성 성분은 조성물 전반에 걸쳐 균등하게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는 지속성 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 또는 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 그렇지 않으면 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 구성요소를 포함할 수 있고, 후자는 전자 위의 외피 형태이다. 2개의 구성요소는 위에서의 붕해에 대해 저항하는 역할을 하며, 내부 구성요소가 십이지장 내로 무손상 통과하거나 방출이 지연되도록 허용하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 여러 가지 물질이 이러한 장용층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 셀락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입(insufflation)을 위한 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같은 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 국부(local) 효과 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 용매 중 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치는 페이스마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방법으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
일 양태에서, 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적합한 포장재를 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 본원에 제공된 화합물(예를 들어 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 본원에 기재된 질환 또는 병태를 포함하는 적응증의 치료에 있어서의 화합물의 용도에 대한 라벨 및/또는 설명서를 포함한다.
일부 구현예에서, 키트는 1종 이상(예를 들어 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 부가적인 치료제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함한다.
일 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물을 적합한 용기에 포함하는 제조 물품이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 용기는 바이알, 병, 앰플, 프리로딩된 주사기 또는 정맥주사용 수액백(intravenous bag)일 수 있다.
IV. 방법
일 구현예에서, 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV(예를 들어 HIV-1 및/또는 HIV-2) 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 치료적 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 치료적 유효량의 1종, 2종, 3종 또는 4종의 부가적인 치료제를 인간에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정한 구현예에서, 부가적인 치료제 또는 치료제들은 항-HIV 제제이다. 특정 구현예에서, 부가적인 치료제 또는 치료제들은 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드(non-nucleoside) 또는 비뉴클레오타이드(non-nucleotide) 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gpl20 저해제, CCR5 저해제, 잠복 역전제(latency reversing agent), 캡시드 중합 저해제, HIV bNAb(광범위 중화 HIV 항체), TLR7 효능제, 약동학적 증진제, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 이들의 조합이다. 일 구현예에서, 부가적인 치료제 또는 치료제들은 아바카비르(abacavir), 테노포비르 알라펜아미드(tenofovir alafenamide), 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil,), 레나카파비르(lenacapavir) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, 부가적인 치료제 또는 치료제들은 아바카비르, 테노포비르 알라펜아미드, 테노포비르 디소프록실, 레나카파비르, GS-5894, 이슬라트라비르(islatravir) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제 또는 치료제들은 레나카파비르, 이슬라트라비르이다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 레나카파비르이다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 이슬라트라비르이다.
또 다른 구현예에서, 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV(예를 들어 HIV-1 및/또는 HIV-2) 감염을 치료하기 위한, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물의 용도가 제공된다.
또 다른 구현예에서, 의학 치료법에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구현예에서, HIV 감염을 치료하는 데 사용하기 위한, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구현예에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구현예에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물이 제공되고, 상기 방법은 1종, 2종, 3종 또는 4종의 부가적인 치료제를 인간에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물이 제공되고, 상기 방법은 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gpl20 저해제, CCR5 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 중합 저해제, HIV bNAb, TLR7 효능제, 약동학적 증진제, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종, 2종, 3종 또는 4종의 부가적인 치료제를 인간에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 부가적인 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, 잠복 역전제, HIV 캡시드 저해제, HIV bNAb, TLR7 효능제, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물이 제공되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 테노포비르 디소프록실 및 엠트리시타빈을 인간에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물이 제공되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 테노포비르 알라펜아미드 및 엠트리시타빈을 인간에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물이 제공되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 테노포비르 디소프록실을 인간에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물이 제공되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 테노포비르 알라펜아미드를 인간에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 치료법에서 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 특히, 포유동물(예를 들어 인간)에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, AIDS 또는 ARC 증상의 발생을 지연시키는 방법이 제공되며, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 포유동물(예를 들어 인간)에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, AIDS 또는 ARC 증상의 발생을 지연시키는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물은 HIV 감염을 예방하는 데 사용하기 위해 제공된다.
예를 들어, 일 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물은 노출-전 예방(PrEP)에 사용하기 위해, 즉 개체가 바이러스에 노출되는 경우 HIV 감염이 확고해지는 것을 방지하기 위해 그리고/또는 바이러스가 영구적인 감염을 확립하는 것을 못하게 하기 위해 그리고/또는 질환의 증상의 출현을 방지하기 위해 그리고/또는 바이러스가 혈액 중에 검출 가능한 수준에 도달하는 것을 방지하기 위해 HIV 바이러스에 대한 개체의 노출 전에 제공된다.
또 다른 구현예에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 개시된다.
또 다른 구현예에서, 조사 도구로서의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 개시된다.
또 다른 구현예에서, HIV 감염을 치료하는 데 효과적인 조성물, 및 이러한 조성물이 HIV에 의한 감염을 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하는 포장재를 포함하는 제조 물품이 개시된다. 예시적인 조성물은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
더욱 또 다른 구현예에서, HIV의 복제를 저해하는 방법이 개시된다. 방법은 HIV의 복제가 저해되는 조건 하에 바이러스를 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 염에 노출시키는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, HIV 인테그라제 효소의 활성을 저해하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물의 용도가 개시된다.
또 다른 구현예에서, HIV의 복제를 저해하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 염의 용도가 개시된다.
V. 투여
본 개시내용의 화합물(본원에서 활성 성분으로도 지칭됨)은 치료될 병태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 본원에 개시된 특정한 화합물의 이점은 이것이 경구로 생체이용 가능하고 경구 투여될 수 있다는 점이다.
본 개시내용의 화합물은 원하는 기간 또는 연속기간 동안, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 12개월 이상 동안 효과적인 투여 계획에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 개체의 일생의 연속기간 동안 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다.
임의의 특정 대상체에 대한 본 개시내용의 화합물의 특정 용량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배설률, 약물 병용, 및 치료법을 받는 대상체에서의 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체의 체중의 킬로그램당 본원에 기재된 화합물의 밀리그램(mg/kg)의 수로 표현될 수 있다. 약 0.1 내지 150 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 구현예에서, 약 0.1 내지 100 mg/kg이 적절할 수 있다. 다른 구현예에서, 0.5 내지 60 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정규화는, 소아와 성인 인간 둘 다에서 약물을 사용하는 경우 또는 비인간 대상체, 예컨대 개에서의 유효 투여량을 인간 대상체에 적합한 투여량으로 변환하는 경우 발생하는 바와 같이, 광범위하게 서로 다른 크기의 대상체 사이에서 투여량을 조정하는 경우 특히 유용하다.
1일 투여량은 또한 용량당 또는 1일당 투여되는 본원에 기재된 화합물의 총량으로 기재될 수 있다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 호변이성질체의 1일 투여량은 약 1 mg 내지 4,000 mg, 약 2,000 내지 4,000 mg/일, 약 1 내지 2,000 mg/일, 약 1 내지 1,000 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 20 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 또는 약 15 내지 150 mg/일일 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 치료적 유효량으로 개체(예를 들어 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
본원에 제공된 화합물은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해, 예컨대 경구 또는 비경구(예를 들어 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 화합물의 치료적 유효량은 일당 약 0.00001 mg/kg 체중 내지 일당 약 10 mg/㎏ 체중, 예컨대 일당 약 0.0001 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 10 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.001 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.01 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.05 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 0.5 mg/㎏ 체중을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물의 치료적 유효량은 일당 약 0.3 mg 내지 약 30 mg, 또는 일당 약 30 mg 내지 약 300 mg, 또는 일당 약 0.3 μg 내지 약 30 mg, 또는 일당 약 30 μg 내지 약 300 μg을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 화합물의 임의의 투여량(예를 들어 1 mg 내지 1000 mg의 화합물)으로 하나 이상의 부가적인 치료제와 병용될 수 있다. 치료적 유효량은 용량당 약 0.1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 10 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg을 포함할 수 있다. 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va 또는 Vb의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 1 mg, 또는 용량당 약 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 또는 약 100 mg이다. 본 발명의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 또는 약 1000 mg이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 약 1 mg 내지 500 mg의 본원에 제공된 화합물의 초기 1일 용량을 대상체에게 투여하는 단계 및 임상 효능이 달성될 때까지 용량을 증분으로 증가시키는 단계를 포함한다. 약 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg 또는 100 mg의 증분이 용량을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 투여량은 매일, 격일로, 1주 2회, 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 매달 1회 증가될 수 있다.
경구 투여되는 경우, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 약 1 mg 내지 1,000 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 또는 약 100 내지 150 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 100 mg/일, 200 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일, 600 mg/일, 700 mg/일, 800 mg/일, 900 mg/일 또는 1000 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 200 mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일, 600 mg/일, 700 mg/일 또는 800 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 300 mg/일, 400 mg/일, 500 mg/일 또는 600 mg/일일 수 있다.
일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 100 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 150 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 200 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 250 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 300 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 350 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 400 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 450 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 500 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 550 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 600 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 650 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 700 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 750 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 800 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 850 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 900 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 950 mg/일일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단회 용량으로 투여 시 약 1000 mg/일일 수 있다.
단회 용량은 매시간, 매일, 매주 또는 매달 투여될 수 있다. 예를 들어, 단회 용량은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간마다 1회, 또는 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일마다 1회, 또는 7일마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 1주, 2주, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 특정한 구현예에서, 단회 용량은 매주 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 매달 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 방법에서 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 방법에서 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 10일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 15일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 20일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 10일 내지 15일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 15일 내지 20일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 10일 내지 20일마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 1개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 2개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 3개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 4개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 5개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 6개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 8개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 10개월마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 1년마다 1회 투여된다.
본 개시내용의 화합물의 투여 빈도는 개별 환자의 필요에 의해 결정될 것이며, 예를 들어 일당 1회 또는 일당 2회 또는 그 이상일 수 있다. 화합물의 투여는 HBV 감염, HIV 감염, 암, 과증식성 질환, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 적응증을 치료하기 위해 필요한 한 계속된다. 예를 들어, 화합물은 20일 내지 180일 동안, 또는 예를 들어 20일 내지 90일 동안, 또는 예를 들어 30일 내지 60일 동안 HBV에 감염되어 있는 인간에게 투여될 수 있다.
투여는 간헐적일 수 있는데, 환자가 본 개시내용의 1일 용량의 화합물을 제공받는 수일 이상의 기간과 뒤이어 환자가 1일 용량의 화합물을 제공받지 않는 수일 이상의 기간이 존재한다. 예를 들어, 환자는 격일마다, 또는 주당 3회 일정 용량의 화합물을 제공받을 수 있다. 다시 예로서, 환자는 일정 용량의 화합물을 1일 내지 14일의 기간 동안 매일 제공받을 수 있고, 뒤이어 환자가 일정 용량의 화합물을 제공받지 않는 7일 내지 21일의 기간과 환자가 1일 용량의 화합물을 다시 제공받는 후속 기간(1일 내지 14일)이 이어질 수 있다. 화합물의 투여와 뒤이어 화합물의 비투여의 교대 기간은 환자를 치료하는 데 임상적으로 필요한 대로 반복될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 상술한 임의의 적합한 방법을 사용하여 매일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 화합물을 이용한 투여 또는 치료는 수일 동안 계속될 수 있으며; 예를 들어, 보편적으로 치료는 1회의 치료 사이클에 대해 적어도 7일, 14일 또는 28일 동안 계속될 것이다. 치료 사이클은 암 화학치료법에 잘 알려져 있고, 사이클 사이에 약 1일 내지 28일, 보편적으로 약 7일 또는 약 14일의 휴지 기간이 빈번하게 교대된다. 다른 구현예에서, 치료 사이클은 또한 연속적일 수 있다.
VI. 병용 치료법
특정한 구현예에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하거나 예방하는 방법이 제공되며, 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 부가적인 치료제와 병용하여 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 부가적인 치료제와 병용하여 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상(예를 들어 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 부가적인 치료제 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 병용하여 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
특정한 구현예에서, 본 개시내용은 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량의 HIV 감염을 치료하는 데 적합한 하나 이상의 부가적인 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함한다.
특정한 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 부가적인 치료제와 병용된다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 2종의 부가적인 치료제와 병용된다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 3종의 부가적인 치료제와 병용된다. 추가의 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 4종의 부가적인 치료제와 병용된다. 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 부가적인 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/있거나, 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
HIV 병용 치료법의 투여
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 부가적인 치료제와 함께 투여된다. 본원에 개시된 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료제의 병용투여(co-administration)는 일반적으로 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료제가 둘 다 환자의 신체에 존재하도록, 본원에 개시된 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 지칭한다. 순차적으로 투여되는 경우, 병용물은 2개 이상의 투여로 투여될 수 있다.
병용투여는 단위 투여량의 하나 이상의 부가적인 치료제를 투여하기 전후에 단위 투여량의 본원에 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 부가적인 치료제의 투여 몇 초, 몇 분 또는 몇 시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 단위 용량의 본원에 개시된 화합물이 먼저 투여되고, 뒤이어 몇 초 내지 몇 분 이내에 단위 용량의 하나 이상의 부가적인 치료제가 투여된다. 대안적으로, 단위 용량의 하나 이상의 부가적인 치료제가 먼저 투여되고, 뒤이어 몇 초 내지 몇 분 이내에 단위 용량의 본원에 개시된 화합물이 투여된다. 다른 구현예에서, 단위 용량의 본원에 개시된 화합물이 먼저 투여되고, 뒤이어 일정 시간(예를 들어 1시간 내지 12시간) 후, 단위 용량의 하나 이상의 부가적인 치료제가 투여된다. 더욱 다른 구현예에서, 단위 용량의 하나 이상의 부가적인 치료제가 먼저 투여되고, 뒤이어 일정 시간(예를 들어 1시간 내지 12시간) 후, 단위 용량의 본원에 개시된 화합물이 투여된다.
특정한 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 환자에게의 동시 투여를 위한 단위 투여 형태, 예를 들어 경구 투여용 고체 투여 형태로 하나 이상의 부가적인 치료제와 병용된다.
특정한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 정제로 제형화되며, 이는 HIV를 치료하는 데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 특정한 구현예에서, 정제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, 약동학적 증진제 및 이들의 조합과 같이 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
특정한 구현예에서, 이러한 정제는 1일 1회의 투여에 적합하다.
HIV 병용 치료법
상기 구현예에서, 부가적인 치료제는 항-HIV 제제일 수 있다. HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 진입 저해제, HIV 성숙 저해제, 면역조절제, 면역치료제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 치료제(예컨대, 키메라 항원 수용체 T-세포, CAR-T, 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T, 자가 T 세포 치료제), 잠복 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기초 치료법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 cis-trans 이소머라제 A 조절제, 단백질 디설파이드 이소머라제 저해제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸전환효소 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 저해제, TAT 단백질 저해제, HIV-1 Nef 조절제, Hck 티로신 키나제 조절제, 혼합 계통 키나제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, Rev 단백질 저해제, 인테그린 길항제, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, CD4 조절제, CD4 길항제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, 레트로사이클린 조절제, CDK-9 저해제, CCR5 케모카인 길항제, CCR5 유전자 조절제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 히알루로니다제 저해제, Nef 길항제, Nef 저해제, 프로테아제-활성화된 수용체-1 길항제, TNF 알파 리간드 저해제, PDE4 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가제 저해제, 데옥시시티딘 키나제 저해제, 사이클린 의존적 키나제 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존적 RNA 헬리카제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-산화효소 저해제, 약동학적 증진제, HIV 유전자 치료제, HIV 백신 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 HIV에 대한 병용 약물, HIV 치료용 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 진입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 저해제, 면역-기초 치료제, PI3K 저해제, HIV 항체 및 이중특이적 항체, 및 "항체 유사" 치료용 단백질 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
HIV 병용 약물
병용 약물의 예는 ATRIPLA®(에파비렌즈(efavirenz), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); BIKTARVY®(빅테그라비르(bictegravir), 엠트리시타빈, 및 테노포비르 알라펜아미드); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린(rilpivirine), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비르(elvitegravir), 코비시스타트(cobicistat), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비르 알라펜아미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비르 알라펜아미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비르 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); SYMTUZA®(다루나비르(darunavir), 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 코비시스타트); SYMFITM(에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트); CIMDUTM(라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트); 테노포비르 및 라미부딘; 테노포비르 알라펜아미드 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 릴피비린; 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르; COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); KALETRA®(ALUVIA®; 로피나비르(lopinavir) 및 리토나비르(ritonavir)); TRIUMEQ®(돌루테그라비르(dolutegravir), 아바카비르(abacavir) 및 라미부딘); TRIZIVIR®(아바카비르 설페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르(atazanavir) 및 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트 및 리토나비르; 다루나비르 및 코비시스타트; 돌루테그라비르 및 릴피비린; 돌루테그라비르 및 릴피비린 하이드로클로라이드; 돌루테그라비르, 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 랄테그라비르 및 라미부딘; 도라비린(doravirine), 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실; 다피비린 + 레보노르게스트렐, 돌루테그라비르 + 라미부딘, 돌루테그라비르 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 알라펜아미드, 엘설파비린 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 디소프록실, 라미부딘 + 아바카비르 + 지도부딘, 라미부딘 + 아바카비르, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀, 로피나비르 + 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 로피나비르 + 리토나비르 + 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비르 + 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 하이드로클로라이드, 로피나비르, 리토나비르, 지도부딘 및 라미부딘을 포함한다.
다른 HIV 약물
HIV를 치료하기 위한 다른 약물의 예는 아세만난(acemannan), 알리스포리비르(alisporivir), 아스토드리머(astodrimer), BanLec, CC-11050, 데페리프론(deferiprone), 감이뮨(Gamimune), 그리피트신(griffithsin), 메텐케팔린(metenkefalin), 날트렉손(naltrexone), 프롤라스틴(Prolastin), REP 9, RPI-MN, 보라팍사르(Vorapaxar), VSSP, H1바이러스, SB-728-T, 1,5-디카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, MazF 유전자 치료법, MK-8527, 블록에이드(BlockAide), PSC-RANTES, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040(PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, 임뮤글로(Immuglo) 및 VIR-576을 포함한다.
HIV 프로테아제 저해제
HIV 프로테아제 저해제의 예는 암프레나비르, 아타자나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 설페이트, 로피나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, DG-17, TMB-657(PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607 및 TMC-310911을 포함한다.
HIV 역전사효소 저해제
역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오타이드 저해제의 예는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, MK-8583, 네비라핀, 릴피비린, TMC-278LA, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005, 및 엘설파비린(VM-1500)을 포함한다.
역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제의 예는 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라펜아미드, 테노포비르 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, VIDEX® 및 VIDEX EC®(디다노신, ddl), 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비르, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 이슬라트라비르, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 로바포비르 에탈라펜아미드(GS-9131), GS-9148, MK-8504, MK-8591, MK-858, VM-2500 및 KP-1461을 포함한다.
HIV 인테그라제 저해제
HIV 인테그라제 저해제의 예는 엘비테그라비르, 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페산 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, JTK-351, 빅테그라비르, AVX-15567, BMS-986197, 카보테그라비르(장기 지속형 주사제), 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 저해제, 레진(ledgin), M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤디설폰산, T-169, VM-3500 및 카보테그라비르를 포함한다.
HIV 비촉매 부위 또는 알로스테릭, 인테그라제 저해제(NCINI)의 예는 CX-05045, CX-05168 및 CX-14442를 포함한다.
HIV 진입 저해제
HIV 진입(융합) 저해제의 예는 세니크리비록, CCR5 저해제, gp41 저해제, CD4 부착 저해제, DS-003(BMS-599793), gp120 저해제 및 CXCR4 저해제를 포함한다.
CCR5 저해제의 예는 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, 레론리맙(PRO-140), 아답타비르(RAP-101), 니페비록(TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩타이드 C25P, TD-0680 및 vMIP(Haimipu)를 포함한다.
gp41 저해제의 예는 알부비르티드, 엔푸비르티드, BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터, 엔푸비르티드 바이오시밀러, HIV-1 융합 저해제(P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드를 포함한다.
CD4 부착 저해제의 예는 이발리주맙 및 CADA 유사체를 포함한다.
gp120 저해제의 예는 라다(Radha)-108(레셉톨) 3B3-PE38, BanLec, 벤토나이트-기초 나노약물, 포스템사비르 트로메타민, IQP-0831 및 BMS-663068을 포함한다.
CXCR4 저해제의 예는 플레릭사포르(plerixafor), ALT-1188, N15 펩타이드 및 vMIP(Haimipu)를 포함한다.
HIV 성숙 저해제
HIV 성숙 저해제의 예는 BMS-955176, BMS-986197, GSK-3640254 및 GSK-2838232를 포함한다.
잠복 역전제
잠복 역전제의 예는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제, 프로테아좀 저해제, 예컨대 벨케이드 및 익사조밉 시트레이트, 단백질 키나제 C(PKC) 활성화제, Smyd2 저해제, BET-브로모도메인 4(BRD4) 저해제, 이오노마이신, PMA, SAHA(수베라닐로하이드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 하이드록삼산), IL-15 조절 항체, JQ1, 디설피람, 암포테리신 B, 및 유비퀴틴 저해제, 예컨대 라가졸 유사체, APH-0812 및 GSK-343을 포함한다.
HDAC 저해제의 예는 로미뎁신, 보리노스타트 및 파노비노스타트를 포함한다.
PKC 활성화제의 예는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤을 포함한다.
캡시드 저해제
캡시드 저해제의 예는 캡시드 중합 저해제 또는 캡시드 붕괴 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7(NCp7) 저해제, 예컨대 아조디카본아미드, HIV p24 캡시드 단백질 저해제, GS-6207, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 및 AVI-CAN1-15 시리즈를 포함한다.
면역-기초 치료법
면역-기초 치료법의 예는 톨-유사 수용체 조절제, 예컨대 tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13; 프로그래밍된 세포사 단백질 1(Pd-1) 조절제; 프로그래밍된 사멸-리간드 1(Pd-L1) 조절제; IL-15 조절제; DermaVir; 인터류킨-7; 플라퀘닐(plaquenil)(하이드록시클로로퀸); 프로류킨(알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; peg화 인터페론 알파; 인터페론 감마; 히드록시우레아; 마이코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 마이코페놀레이트 모페틸(MMF); 리바비린;중합체 폴리에틸렌이민(PEI); 게폰(gepon); IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, ALT-803, NIZ-985, NKTR-255, NKTR-262, NKTR-214, 노름페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터류킨-15, Xmab-24306, RPI-MN, STING 조절제, RIG-I 조절제, NOD2 조절제, SB-9200, 및 IR-103을 포함한다.
TLR 효능제의 예: 베사톨리모드(GS-9620), GS-986, IR-103, 레피톨리모드, 틸소톨리모드, 린타톨리모드, DSP-0509, AL-034, G-100, 코비톨리모드, AST-008, 모톨리모드, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX-1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854, 텔라톨리모드.RO-7020531.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제
PI3K 저해제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부팔리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라랄리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소놀리십, 타셀리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 및 ZSTK-474를 포함한다.
알파-4/베타-7 길항제
인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예는 PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙, 에트롤리주맙, 카로테그라스트 메틸, 및 베돌리주맙을 포함한다.
HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질
HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료용 단백질의 예는 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 다가 항체, bnAB(광범위하게 중화 HIV-1 항체), BMS-936559, TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 항체, HIV를 표적화하는 항체-동원 분자, 항-CD63 단일클론 항체, CD3 이중특이적 항체, CD16 이중특이적 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, CCR5 이중특이적 항체, 항-Nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 낙타 유래 항-CD18 항체, 낙타 유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화된 항체, gp41-기초 HIV 치료용 항체, 인간 재조합 mAb(PGT-121), 이발리주맙, 임뮤글로, MB-66을 포함한다.
이러한 방식으로 HIV를 표적화하는 항체의 예는 바비툭시맙, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC117-LS, 3BNC60, D1D2, 10-1074, 10-1074-LS, GS-9722, DH411-2, BG18, PGT145, PGT121, PGT122, PGT-151, PGT-133, PGT-135, PGT-128, MDX010(이필리무맙), DH511, DH511-2, N6, N6LS, N49P6, N49P7, N49P7.1, N49P9, N49P11, N60P1.1, N60P25.1, N60P2.1, N60P31.1, N60P22, NIH 45-46, PG9, PG16, 8ANC195, 2Dm2m, 4Dm2m, 6Dm2m, VRC-01, VRC-01-LS, PGDM1400, A32, 7B2, 10E8, 10E8VLS, 3810109, 10E8v4, 10E8.4/iMab, VRC-01/PGDM-1400/10E8v4, IMC-HIV, iMabm36, 10E8v4/PGT121-VRC01, eCD4-Ig, IOMA, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, SAR-441236, VRC-07-523, VRC07-523LS, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, P2G12 및 VRC07을 포함한다. HIV 이중특이적 항체의 예는 MGD014, TMB-이중특이적 항체를 포함한다.
생체내 전달 bnAB의 예는 AAV8-VRC07; 항-HIV 항체 VRC01을 인코딩하는 mRNA이다.
약동학적 증진제
약동학적 증진제의 예는 코비시스타트 및 리토나비르를 포함한다.
부가적인 치료제
부가적인 치료제의 예는 WO 2004/096286(Gilead Sciences), WO 2006/015261(Gilead Sciences), WO 2006/110157(Gilead Sciences), WO 2012/003497(Gilead Sciences), WO 2012/003498(Gilead Sciences), WO 2012/145728(Gilead Sciences), WO 2013/006738(Gilead Sciences), WO 2013/159064(Gilead Sciences), WO 2014/100323(Gilead Sciences), US 2013/0165489(University of Pennsylvania), US 2014/0221378(Japan Tobacco), US 2014/0221380(Japan Tobacco), WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792(Pharma Resources), US 20140221356(Gilead Sciences), US 20100143301(Gilead Sciences) 및 WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)에 개시된 화합물을 포함한다.
HIV 백신
HIV 백신의 예는 펩타이드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 아레나바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV), 피킨데 바이러스, 변형 백시니아 앙카라 바이러스(MVA), 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스(AAV), 수포성 구내염 바이러스(VSV) 및 침팬지 아데노바이러스(ChAd)와 같은 바이러스 벡터를 사용한 생 벡터 백신, DNA 백신, CD4-유래 펩타이드 백신, 백신 조합물, BG505 SOSIP.664 gp140, rgp120(AIDSVAX), ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144), 단량체성 gp120 HIV-1 서브타입 C 백신, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad4-Env145NFL, Ad5-ENVA-48, HB-500, DCVax-001(CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, Vacc-CRX, VVX-004, VAC-3S, 다중분기군 DNA 재조합 아데노바이러스-5(rAd5), rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, Pennvax-G, Pennvax-GP/MVA-CMDR, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, TatImmune, GTU-multiHIV(FIT-06), gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4(Ad4-env 분기군 C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, Ad26.Mod.HIV + MVA 모자이크 백신 + gp140, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, 및 바이러스 유사 입자 백신(예컨대, 유사비리온 백신), CombiVICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU-기초 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합 폴리펩타이드 백신, 수지상 세포 백신, gag-기초 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신(PIKA 아쥬반트), I i-key/MHC 부류 II 에피토프 하이브리드 펩타이드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 다중분기군 Env 백신, MVA 백신, Pennvax-GP, pp71 결핍 HCMV 벡터 HIV gag 백신, 재조합 펩타이드 백신(HIV 감염), NCI, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, 치료용 HIV 백신, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이형 gp120 폴리펩타이드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI, DNA.HTI 및 MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; eOD-GT8 60mer-기초 백신, PD-201401, env(A, B, C, A/E)/gag (C) DNA 백신, gp120(A,B,C,A/E) 단백질 백신, PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, EnvSeq-1 Envs HIV-1 백신(GLA-SE 아쥬반트), HIV p24gag 프라임-부스트 플라스미드 DNA 백신, 아레나바이러스 벡터-기초 면역치료제(Vaxwave, TheraT), MVA-BN HIV-1 백신 섭생, MVA.tHIVconsv4, MVA.tHIVconsv3, UBI HIV gp120, mRNA 기초 예방용 백신, TBL-1203HI, VRC-HIVRGP096-00-VP, VAX-3S, HIV MAG DNA 백신을 포함한다.
HIV 병용 치료법
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF +FTC); DESCOVY®(테노포비르 알라펜아미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비르 알라펜아미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비르 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); 아데포비르; 아데포비어 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라펜아미드; 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트; TRIUMEQ®(돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; 랄테그라비르; 랄테그라비르 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; ALUVIA®(KALETRA®; 로피나비르 및 리토나비르); COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); TRIZIVIR®(아바카비르 설페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 하이드로클로라이드; 아타자나비르 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 및 코비시스타트; 다루나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 설페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 설페이트 및 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비르; 포삼프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 설페이트; 테노포비르 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108(레셉톨); 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 아바카비르; 및 아바카비르 설페이트로부터 선택되는 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 부가적인 치료제와 병용된다.
상기 나열된 부가적인 치료제가 상기 나열된 부류 중 하나 초과에 포함될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 특정 부류는 이러한 부류에 나열된 이러한 화합물의 기능성을 제한하고자 하는 것은 아니다.
구체적인 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제 및 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 저해제와 병용된다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제 및 HIV 프로테아제 저해 화합물과 병용된다. 부가적인 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 저해제, 및 약동학적 증진제와 병용된다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역전사효소의 하나 이상의 HIV 뉴클레오사이드 저해제, 인테그라제 저해제, 및 약동학적 증진제와 병용된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역전사효소의 2종의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제와 병용된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아바카비르 설페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 또는 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트와 병용된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드, 또는 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트와 병용된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아바카비르 설페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 및 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 부가적인 치료제 및 엠트리시타빈과 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 부가적인 치료제와 병용된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 및 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 부가적인 치료제 및 제2 부가적인 치료제와 병용되며, 상기 제2 부가적인 치료제는 엠트리시타빈이다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물(예를 들어 화학식 I의 임의의 화합물)은 임의의 투여량의 화학식 I의 화합물(예를 들어 1 mg 내지 500 mg의 화합물)에서 하나 이상의 부가적인 치료제와 병용될 수 있다.
특정한 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 5 내지 30 mg의 테노포비르 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라펜아미드, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 병용된다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 5 내지 10 mg, 5 내지 15 mg, 5 내지 20 mg, 5 내지 25 mg, 25 내지 30 mg, 20 내지 30 mg, 15 내지 30 mg, 또는 10 내지 30 mg의 테노포비르 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라펜아미드, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 병용된다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 10 mg의 테노포비르 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라펜아미드, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 병용된다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 25 mg의 테노포비르 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라펜아미드, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 병용된다. 본원에 개시된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 같이 임의의 투여량의 화합물(예를 들어 1 mg 내지 500 mg의 화합물)에서 본원에 제공된 제제와 병용될 수 있다.
특정한 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 200 내지 400 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 병용된다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 200 내지 250 mg, 200 내지 300 mg, 200 내지 350 mg, 250 내지 350 mg, 250 내지 400 mg, 350 내지 400 mg, 300 내지 400 mg, 또는 250 내지 400 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 병용된다. 특정한 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 병용된다. 본원에 개시된 화합물(예를 들어 화학식 I의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 같이 임의의 투여량의 화합물(예를 들어 1 mg 내지 500 mg의 화합물)에서 본원에 제공된 제제와 병용될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상(예를 들어 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 부가적인 치료제와 병용하여 포함하는 키트가 제공된다.
산아 제한(피임) 병용 치료법
산아 제한에 사용되는 치료제(피임제)는 사이프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 라이네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
유전자 치료법 및 세포 치료법
유전자 치료법 및 세포 치료법은 유전자를 침묵시키기 위한 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키기 위한 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해 환자 자체의 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자 자체의 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역세포의 주입; 세포 활성을 변형시켜 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경하기 위한 유전적 접근법을 포함한다.
수지상 세포 치료법의 예는 AGS-004를 포함한다.
CCR5 유전자 편집 약물의 예, 예컨대 SB-728T.
CCR5 유전자 저해제의 예, 예컨대 Cal-1.
C34-CCR5/C34-CXCR4 발현 CD4-양성 T 세포.
AGT-103-형질도입된 자가 T 세포 치료법.
AAV-eCD4-Ig 유전자 치료법.
유전자 편집제
게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템의 예는 EBT-101을 포함한다.
CAR-T 세포 치료법
키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단, 여기서 CAR은 HIV 항원-결합 도메인을 포함한다. HIV 항원은 HIV 외피 단백질 또는 이의 일부, gp120 또는 이의 일부, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4-유도 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 구현예에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 이들의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다.
HIV CAR-T의 예는 VC-CAR-T, 항-CD4 CART-세포 치료법, CD4 CAR을 발현하도록 유전자 조작된 자가 조혈줄기세포 및 C46 펩타이드를 포함한다.
TCR-T 세포 치료법
TCR-T 세포는 바이러스 감염 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래 펩타이드를 표적화하도록 조작된다.
VII. 실시예
본 개시내용의 예시적인 화학 물질은 하기 구체적인 실시예에 제공된다. 당업자는 본원의 다양한 화합물을 수득하기 위해 출발 물질을 적합하게 선택하여, 궁극적으로 원하는 치환기가 원하는 생성물을 산출하기에 적절하다면 보호되거나 보호되지 않으면서 반응 도식을 통해 전달될 것임을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 전달되고 적절하다면 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 추가로, 당업자는 하기 도식에 나타낸 변환이 특정 펜던트 기의 기능성과 상용적인 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 제공된 실시예는 본원에 개시된 화합물, 뿐만 아니라 화합물을 제조하는 데 사용되는 중간산물의 합성을 설명한다. 본원에 기재된 개별 단계는 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 화합물의 별도의 배치(batch)가 조합된 다음에, 다음 합성 단계에서 실시될 수 있음을 이해해야 한다.
하기 실시예의 설명에서, 구체적인 구현예가 설명된다. 이들 구현예는 당업자가 본 개시내용의 특정한 구현예를 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 설명된다. 다른 구현예가 활용될 수 있고, 본 개시내용의 범위로부터 벗어나지 않으면서 논리적인 다른 변화가 이루어질 수 있다. 따라서, 하기 설명은 본 개시내용의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4: 하기 화합물의 제조:
(6R)-10-플루오로-1-하이드록시-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (C1)
(6R)-9-플루오로-1-하이드록시-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (C2)
(6S)-10-플루오로-1-하이드록시-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (C3)
(6S)-9-플루오로-1-하이드록시-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (C4)
Figure pct00096
5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-4,6-디온 (1)을 WO 2019/160883 A1 에서 "중간산물 A"에 대한 공개된 절차에 따라 제조하였다.
단계 1: 1-(벤질옥시)-10-플루오로-7,12-디하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2,14-디온 ( 2-a ) 및 1-(벤질옥시)-9-플루오로-7,12-디하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2,14-디온 ( 2-b )의 제조
5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-4,6-디온 (1)(200 mg, 0.737 mmol) 및 1,2-비스(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(229 mg, 0.811 mmol)을 DMF(5 ml)와 혼합하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaOt-Bu(159 mg, 1.66 mmol)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 재충전된 냉각 배쓰 없이 밤새 교반되게 하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl/물로 처리하였다. 유기상을 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0-100% EtOAc, 그 후에 EtOAc 중 10% MeOH를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물의 2개의 레지오-이성질체(2-a 및 2-b)의 혼합물을 얻었다. MS (m/z): 392.1 [M+H]. 이들 2개의 레지오-이성질체를 분리하지 않고 다음 단계에서 진행시켰다.
단계 2: 1-(벤질옥시)-10-플루오로-3-요오도-7,12-디하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2,14-디온 ( 3-a ) 및 1-(벤질옥시)-9-플루오로-3-요오도-7,12-디하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2,14-디온 ( 3-b )의 제조:
1-(벤질옥시)-10-플루오로-7,12-디하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2,14-디온 (2-a)과 1-(벤질옥시)-9-플루오로-7,12-디하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2,14-디온 (2-b)(50 mg, 0.128 mmol)의 혼합물을 실온에서 MeOH(0.8 ml)와 혼합하였다. m-CPBA(77%)(114 mg, 0.51 mmol) 및 NIS(114 mg, 0.51 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 바이얼을 밀봉하고, 실온으로부터 80℃까지 30분 동안 가열하였다. 부가적인 m-CPBA(77%)(114 mg, 0.51 mmol) 및 NIS(114 mg, 0.51 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 다시 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3/물 및 물 중 Na2S2O3(10%)로 처리하였다. 유기상을 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 0-100% EtOAc / 헵탄을 이용한 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 생성물을 2개의 레지오-이성질체(3-a 및 3-b)의 혼합물로서 60 mg 얻었다. MS (m/z): 518.06 [M+H]. 이들 2개의 레지오-이성질체를 분리하지 않고 다음 단계에서 진행시켰다.
단계 3: 하기 화합물의 제조:(6R)-1-(벤질옥시)-10-플루오로-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 ( 4-a )
(6R)-1-(벤질옥시)-9-플루오로-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 ( 4-b )
(6S)-1-(벤질옥시)-10-플루오로-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 ( 4-c )
(6S)-1-(벤질옥시)-9-플루오로-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 ( 4-d )
DMSO(2 ml) 중 1-(벤질옥시)-10-플루오로-3-요오도-7,12-디하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2,14-디온 (3-a) 및 1-(벤질옥시)-9-플루오로-3-요오도-7,12-디하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2,14-디온 (3-b)(32 mg, 0.062 mmol)의 혼합물에 2,4,6-트리플루오로벤질아민(50 mg, 0.309 mmol), DIPEA(40 mg, 0.309 mmol), 및 Pd(PPh3)4(3.57 mg, 0.00309 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 CO(g)로 10분 동안 버블링하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 80℃에서 CO 분위기 하에 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 0.05 N HCl로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 포화 소듐 비카르보네이트 용액 및 염수로 처리하였다. 그 후에, 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0-100% EtOAc를 이용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 4개 이성질체의 이러한 혼합물을 SFC 분리 방법(ADH 50 IPA-NH3)을 받게 하여 4개의 이성질체를 체류 시간 오름차순으로 얻었다: (6R)-1-(벤질옥시)-10-플루오로-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (4-a) 10 mg. MS (m/z): 579.08 [M+H]; (6R)-1-(벤질옥시)-9-플루오로-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (4-b) 6 mg. MS (m/z): 579.08 [M+H]; (6S)-1-(벤질옥시)-10-플루오로-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (4-c) 7 mg. MS (m/z): 579.03 [M+H]; 및 (6S)-1-(벤질옥시)-9-플루오로-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (4-d) 4 mg. MS (m/z): 579.02 [M+H].
단계 4: (6R)-10-플루오로-1-하이드록시-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 ( C1 )의 제조:
(6R)-1-(벤질옥시)-10-플루오로-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (4-a)(10 mg, 0.0173 mmol)를 톨루엔(0.5 ml)에 실온에서 용해시켰다. TFA(0.5 ml)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. MS (m/z): 489.26 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.13 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.41 ― 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.88 (t, J = 8.6 ㎐, 2H), 5.56 (d, J = 16.7 ㎐, 1H), 4.87 ― 4.69 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 4.55 (d, J = 15.3 ㎐, 2H), 4.13 (d, J = 13.2 ㎐, 1H).
(6R)-9-플루오로-1-하이드록시-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 ( C2 )의 제조:
(6R)-1-(벤질옥시)-10-플루오로-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (4-a) 대신에 (6R)-9-플루오로-1-하이드록시-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (4-b)를 출발 물질로서 사용하는 점을 제외하고는 표제 생성물의 합성을 (C1)과 동일한 방식으로 취하였다. 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS (m/z): 489.14 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.14 (s, 1H), 8.54 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 5.7 ㎐, 1H), 7.23 ― 6.98 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.51 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 4.81 (p, J = 14.7, 14.0 ㎐, 2H), 4.64 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.56 (dd, J = 15.0, 10.4 ㎐, 2H), 4.20 (d, J = 13.6 ㎐, 1H).
(6S)-10-플루오로-1-하이드록시-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 ( C3 )의 제조:
(6R)-1-(벤질옥시)-10-플루오로-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (4-a) 대신에 (6S)-10-플루오로-1-하이드록시-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (4-c)를 출발 물질로서 사용하는 점을 제외하고는 표제 생성물의 합성을 (C1)과 동일한 방식으로 취하였다. 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS (m/z): 489.18 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.13 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 5.8 ㎐, 1H), 7.23 ― 7.08 (m, 1H), 7.08 ― 6.97 (m, 1H), 6.88 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.56 (d, J = 16.7 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.69 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 4.58 ― 4.49 (m, 2H), 4.13 (d, J = 13.3 ㎐, 1H).
(6S)-9-플루오로-1-하이드록시-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 ( C4 )의 제조:
(6R)-1-(벤질옥시)-10-플루오로-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (4-a) 대신에 (6S)-9-플루오로-1-하이드록시-2,14-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,7,12,14-테트라하이드로-6,13-메타노벤조[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-3-카르복사미드 (4-d)를 출발 물질로서 사용하는 점을 제외하고는 표제 생성물의 합성을 (C1)과 동일한 방식으로 취하였다. 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS (m/z): 489.19 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.14 (s, 1H), 8.53 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 5.7 ㎐, 1H), 7.28 ― 7.01 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.6 ㎐, 2H), 5.51 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 4.79 (q, J = 14.5 ㎐, 2H), 4.71 ― 4.60 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 15.0, 10.3 ㎐, 2H), 4.20 (d, J = 13.6 ㎐, 1H).
실시예 5: (10S)-6-하이드록시-10-메틸-5,8-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6,11-트리엔-4-카르복사미드 (C5)의 제조:
Figure pct00097
단계 1: 메틸 1-(알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트 ( 5 )의 합성:
MeOH(48.0 mL)와 물(8.0 mL) 중 메틸 3-벤질옥시-4-옥소-5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸카르바모일]피란-2-카르복실레이트(2.0 g, 4.47 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 N-알릴-N-아미노-카르바메이트(0.77 g, 4.47 mmol) 및 소듐 비카르보네이트(3.76 g, 44.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(15.0 mL)을 반응에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과한 다음, 필터 케이크를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 수성층을 EtOAc(x2)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 원하는 생성물을 얻고 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H30F3N3O7에 대해 계산된 H+, 이론치: 601.20, 관측치: 601.99.
단계 2: tert-부틸 N-알릴-N-[3-벤질옥시-2-[[(1S)-1-메틸알릴]카르바모일]-4-옥소-5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸카르바모일]-1-피리딜]카르바메이트 (443-인트-2) 및 1-(알릴아미노)-3-벤질옥시-N2-[(1S)-1-메틸알릴]-4-옥소-N5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2,5-디카르복사미드 ( 6 )의 합성:
메틸 1-(알릴(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(5, 2.3 g, 3.82 mmol)를 MeOH(24.0 mL), THF(12.0 mL) 및 물(12.0 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(1.28 g, 30.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 교반하면서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 1 N 수성 HCl로 pH 약 4로 산성화시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다.
그 후에, 잔류물을 실온에서 DCM(17.0 mL)에 용해시키고, EDCI.HCl(975 mg, 5.11 mmol), 뒤이어 HOAt(695 mg, 5.11 mmol) 및 DIEA(1.76 g, 13.6 mmol)로 처리하였다. (2S)-부트-3-엔-2-아민HCl(315 mg, 4.43 mmol)을 이후에 첨가하였다. 새로 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔과 혼합하고, 농축 건조하고, 콤비플래시(24 g 실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 조합하고, 농축시켜, tert-부틸 N-알릴-N-[3-벤질옥시-2-[[(1S)-1-메틸알릴]카르바모일]-4-옥소-5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸카르바모일]-1-피리딜]카르바메이트 (6) (LCMS-ESI+ (m/z): C33H35F3N4O6에 대해 계산된 H+, 이론치: 640.25, 관측치: 641.05) 및 1-(알릴아미노)-3-벤질옥시-N2-[(1S)-1-메틸알릴]-4-옥소-N5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2,5-디카르복사미드 (7) (LCMS-ESI+ (m/z): C28H27F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 540.20, 관측치: 541.02)를 얻었다.
그 후에, 실온에서 DCM(10.0 mL) 중 6(1.0 g)의 용액을 실온에서 1,4-디옥산(10.0 mL, 40.0 mmol) 중 4 N HCl로 1시간 동안 처리함으로써 화합물 6을 화합물 7로 전환시켰다. 반응물을 농축시키고, EtOAc x 3로 공동증발시켰다. 그 후에, 잔류물을 MeOH(20 mL)에 용해시키고, NaHCO3(고체)를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 농축시키고 콤비플래시에 의해 재정제하여 화합물 7을 얻었다.
단계 3: 1-알릴-5-하이드록시-3-[(1S)-1-메틸알릴]-4,6-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 ( 8 ) 및 1-알릴-5-벤질옥시-3-[(1S)-1-메틸알릴]-4,6-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 ( 9 )의 합성:
1-(알릴아미노)-3-벤질옥시-N2-[(1S)-1-메틸알릴]-4-옥소-N5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2,5-디카르복사미드 (7) (350 mg, 0.647 mmol)를 ACN (3.5 mL)과 DCE(3.5 mL)의 혼합물에 실온에서 용해시켰다. 이 혼합물에 파라포름알데하이드(58.4 mg, 0.647 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 88℃로 가열하였다. 이 고온 혼합물에 아세트산(0.35 mL)을 적가하고, 뒤이어 TFA(0.15 mL)를 적가하였다. 반응물을 캡핑하고, 또 다른 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 pH 약 7로 염기성화시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래시(12 g 실리카 겔, 0-100% EtOAc, 건조 로딩)에 의해 정제하여 원하는 1-알릴-5-벤질옥시-3-[(1S)-1-메틸알릴]-4,6-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 (9)를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H27F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 552.20, 관측치: 552.93. 탈벤질화된 형태(8)를 또한 단리하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C22H21F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 462.15, 관측치: 463.02.
DMF(2.6 mL) 중 화합물 8(120 mg, 0.26 mmol)을 벤질 브로마이드(46.6 mg, 0.272 mmol) 및 세슘 카르보네이트(101 mg, 0.31 mmol)로 실온에서 밤새 처리함으로써 화합물 8을 화합물 9로 다시 전환시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔과 혼합하고, 농축 건조하고, 콤비플래시(4 g 실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 9를 얻었다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H27F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 552.20, 관측치: 552.92.
단계 4: (10S)-6-벤질옥시-10-메틸-5,8-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6,11-트리엔-4-카르복사미드 ( 10 )의 합성:
화합물 9(130 mg, 0.23 mmol)를 DCM(29 mL)에 용해시키고, 이 혼합물에 호베이다-그럽스 II 촉매(36.9 mg, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 5분 동안 스파징하고(sparged), 이후에 이를 캡핑(capped)하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 그 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 순상 크로마토그래피(12 g 실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H23F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 524.17, 관측치: 524.91.
단계 5: (10S)-6-하이드록시-10-메틸-5,8-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6,11-트리엔-4-카르복사미드 ( C5 )의 합성:
화합물 10(8 mg, 0.015 mmol)을 실온에서 DCM(1.0 mL)에 용해시키고, 실온에서 TFA(1.0 mL)로 3시간 동안 처리하였다. 반응물을 농축시키고, DMF에 재용해시키고, 여과하고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C20H17F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 434.12, 관측치: 435.19. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.34 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.26 ― 7.17 (m, 2H), 5.75 ― 5.66 (m, 1H), 5.46 (ddt, J = 12.0, 6.2, 3.3 ㎐, 1H), 5.34 ― 5.22 (m, 1H), 4.92 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.65 ― 4.50 (m, 3H), 4.27 ― 4.17 (m, 1H), 3.70 ― 3.62 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 6: 13-벤질-8-하이드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C6)의 제조:
Figure pct00098
단계 1: 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
반응기를 tert-부틸 N-아미노카르바메이트(390 mg 2.95 mmol), MeOH/물(9 ml/6 ml) 중 NaHCO3(451 mg, 5.4 mmol)로 채운 다음, 메틸 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-4H-피란-2-카르복실레이트(1200 mg, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다. MS (m/z) 562.064 [M+H]+.
단계 2: 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 합성:
MeOH(6 ml) 중 상기 잔류물에 LiOH(2 ml)의 2.5 N 용액을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응물을 2 N HCl에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다. MS (m/z) 547.96 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-카르바모일-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)카르바메이트의 합성:
DMF(12 ml) 중 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산(1720 mg, 3.14 mmol)의 용액에 실온에서 EDC(1205 mg, 6.28 mmol), HOBt(722 mg, 4.7 mmol), DIPEA(4060 mg, 31.4 mmol) 및 암모늄 클로라이드(1680 mg. 31.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS (m/z) 547.029 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.12 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.37 (dq, J = 4.1, 3.0, 2.4 ㎐, 5H), 6.70 (dd, J = 8.7, 7.5 ㎐, 3H), 5.84 (s, 1H), 5.33 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 4.68 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 4: 1-아미노-3-(벤질옥시)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드의 합성:
DCM(6 ml) 중 1-아미노-3-(벤질옥시)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드(200 mg, 0.366 mmol)의 용액에 TFA(0.5 ml)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용매 및 과량의 TFA를 진공 하에 제거한다. 생성된 잔류물을 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다. MS (m/z) 447.075 [M+H]+.
단계 5: 2-벤질-5-(벤질옥시)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성:
DMF(2 ml) 중 1-아미노-3-(벤질옥시)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드(165 mg, 0.37 mmol)의 용액에 AcOH(2 ml) 및 2-페닐아세트알데하이드(44 mg, 0.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃로 2시간 동안 가열한 후, DMF 및 과량의 AcOH를 진공 하에 제거한다. 남겨진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS (m/z) 549.065 [M+H]+.
단계 6: 13-벤질-8-(벤질옥시)-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
고체 KOH(106 mg, 1.9 mmol)를 DMF(12 ml)에 현탁시키고, DMF(10 ml) 중 2-벤질-5-(벤질옥시)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(129 mg, 0.235 mmol)와 1,4-디브로모부탄(56 mg, 0.26 mmol)의 혼합물 용액을 0℃에서 2시간 이내에 주사기 펌프에 의해 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다. MS (m/z) 601.033 [M-H]+.
단계 7: 13-벤질-8-하이드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( C6 )의 합성:
톨루엔(5 ml) 중 조 13-벤질-8-(벤질옥시)-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(129 mg, 0.225 mmol)의 용액에 TFA(1 ml)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매 및 과량의 TFA를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 제공하였다. MS (m/z) 513.253 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.37 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.28 (s, 5H), 7.11 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.69 (t, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.90 ― 4.60 (m, 2H), 4.56 ― 4.22 (m, 2H), 3.58 ― 3.24 (m, 2H), 3.06 ― 2.74 (m, 2H).
실시예 7: (1S,2R,6S,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C7)의 제조:
Figure pct00099
단계 1: 메틸 (R)-3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)(펜트-4-엔-2-일)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트 (7A)의 합성:
7 mL의 THF 중 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(3.5 g, 6.23 mmol), (2S)-펜트-4-엔-2-올(805 mg, 9.35 mmol) 및 트리페닐포스핀(3.27 g, 12.5 mmol)의 반응 혼합물에 디이소프로필아조디카르복실레이트(2.45 mL, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc / 헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 630.10 [M+H]+.
단계 2: (R)-3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)(펜트-4-엔-2-일)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (7B)의 합성:
메틸 (R)-3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)(펜트-4-엔-2-일)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(7A, 3.17 g, 5.04 mmol)를 MeOH(20 mL), THF(30 mL) 및 물(10 mL)에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(1.05 g, 25.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl로 pH 약 4로 산성화시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 616.20 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)((R)-펜트-4-엔-2-일)카르바메이트 (7C)의 합성:
DCM(34 mL) 중 (R)-3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)(펜트-4-엔-2-일)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산(7B, 2.1 g, 3.41 mmol), (2S)-부트-3-엔-2-아민;하이드로클로라이드(477 mg, 4.43 mmol), EDCI.HCl(977 mg, 5.12 mmol) 및 HOAt(696 mg, 5.12 mmol)의 반응 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.38 mL, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc / 헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 669.83 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 (2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-11-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,6,7,8,10-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-1-카르복실레이트 (7D)의 합성:
500 ml의 톨루엔 중 tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)((R)-펜트-4-엔-2-일)카르바메이트(7C, 1.0 g, 1.5 mmol) 및 그럽스 촉매 2세대(63.5 mg, 0.075 mmol)의 용액을 Ar 가스로 30분 동안 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 80℃ 오일 배쓰에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 641.29 [M+H]+.
단계 5 : (2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,6,7,8,10-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7E)의 합성:
Tert-부틸 (2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-11-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,6,7,8,10-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-1-카르복실레이트(7D, 170 mg, 0.265 mmol)를 DCM(5 ml)에 용해시키고, 실온에서 1,4-디옥산(3 ml) 중 4 N HCl로 3시간 동안 처리하였다. 그 후에, 1,4-디옥산(2 mL) 중 더 많은 4 N HCl을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 건조한 후, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하고, 뒤이어 고진공 건조하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 541.24 [M+H]+.
단계 6: (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7F)의 합성:
8 mL 시료 바이얼에서, (2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,6,7,8,10-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드(7E, 50 mg, 0.093) 및 파라포름알데하이드(6.1 mg, MW: 30에 기초한 2.2 eq)를 아세토니트릴(1.25 mL) 및 DCE(1.25 mL)와 실온에서 혼합하고, 캡핑하고, 88℃에서 예열된 고온 플레이트 상에 바로 배치하였다. 여기에 AcOH(0.25 mL, 아세토니트릴 중 10%)를 적가하고, 뒤이어 TFA(0.25 mL, DCE 중 10%)를 적가하였다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc-NaHCO3(aq)의 잘 교반된 2-상 혼합물 상에 부었다. 유기상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 잔류물을 농축 건조하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 553.17 [M+H]+.
단계 7: (1S,2R,6S,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 ( C7 )의 합성:
(1S,2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드(7F, 30 mg, 0.054 mmol)를 2 mL의 톨루엔에 용해시키고, 여기에 2 mL의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. 구조를 X-선 결정법에 의해 확인하였다. MS (m/z): 463.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.94 ― 6.81 (m, 2H), 5.75 ― 5.60 (m, 2H), 5.20 (q, J = 7.1, 6.7 ㎐, 1H), 4.82 ― 4.56 (m, 4H), 3.59 (p, J = 6.9 ㎐, 1H), 2.39 (dd, J = 15.5, 7.3 ㎐, 1H), 2.06 (ddd, J = 16.7, 7.9, 5.5 ㎐, 1H), 1.29 (t, J = 7.3 ㎐, 6H).
실시예 8: (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C8)의 제조:
(1S,2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드(7F, 35 mg, 0.063 mmol)를 3 mL의 에탄올 및 3 mL의 EtOAc에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에 스파징하였다. 탄소상 팔라듐(10 중량%, 습식)(13.5 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기(1 atm, 벌룬) 하에 스파징하였다. 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 아르곤 분위기 하에 스파징하였다. 이를 Celite® 패드를 통해 여과하였다. Celite®를 절대 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축 건조하고, 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z): 465.200 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.94 ― 6.81 (m, 2H), 4.87 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.71 ― 4.59 (m, 3H), 4.39 (tt, J = 11.5, 6.6 ㎐, 1H), 2.95 (dq, J = 8.6, 6.3 ㎐, 1H), 2.10 ― 1.97 (m, 2H), 1.87 ― 1.72 (m, 2H), 1.63 ― 1.49 (m, 1H), 1.30 (q, J = 12.0 ㎐, 1H), 1.13 (dd, J = 14.3, 6.5 ㎐, 6H).
실시예 9: (1'S,5'S)-8'-하이드록시-5,5,5'-트리메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,5,7',9'-테트라하이드로-2H,5'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드 (C9)의 제조
단계 1에서 테트라하이드로푸란-3-카르브알데하이드 대신에 5,5-디메틸테트라하이드로푸란-3-카르브알데하이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 84와 유사한 방법을 사용하여 (1'S,5'S)-8'-하이드록시-5,5,5'-트리메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,5,7',9'-테트라하이드로-2H,5'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드를 제조하고, 단지 하나의 생성물을 단계 9에서 폐환 복분해(ring closing metathesis)로부터 단리하였다. MS (m/z) 519.24 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.79 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 6.01 (dd, J = 11.9, 2.3 ㎐, 1H), 5.49 (dd, J = 12.0, 2.8 ㎐, 1H), 5.19 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 5.01 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.37 (dt, J = 7.5, 2.6 ㎐, 1H), 3.73 ― 3.61 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 13.5, 1.6 ㎐, 1H), 2.07 ― 1.94 (m, 1H), 1.87 (d, J = 7.4 ㎐, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 10 및 11:(1R,2R,Z)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C10) 및 (1S,2R,Z)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-tera하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C11)의 제조:
Figure pct00102
단계 1에서 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트 대신에 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트를 사용하고 단계 3에서 (2S)-부트-3-엔-2-아민;하이드로클로라이드 대신에 알릴아민; 하이드로클로라이드를 사용하여 (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드(실시예 7의 7F)와 유사한 방식으로 (2R,Z)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (9A)를 제조하였다. MS (m/z): 521.20 [M+H]+.
에탄올을 공용매로서 사용하는 IA 컬럼 상에서 분취 SFC 크로마토그래피에 의해 이를 이의 개별 부분입체이성질체(10B 및 11A)로 분리하였다. 분리된 부분입체이성질체를 1 mL의 톨루엔 및 1 mL의 TFA에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축 후, ACN/물(0.1% TFA)로 용리하는 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 C10 및 C11을 제공하였다.
피크 1: (1R,2R,Z)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 ( C10 ): MS (m/z): 431.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.37 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 9.8 ㎐, 2H), 5.83 (q, J = 9.7, 8.6 ㎐, 1H), 5.66 ― 5.58 (m, 1H), 5.15 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 4.94 (d, J = 17.8 ㎐, 1H), 4.68 ― 4.57 (m, 3H), 3.55 ― 3.38 (m, 2H), 2.25 (dt, J = 16.7, 8.5 ㎐, 1H), 1.97 ― 1.86 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
피크 2: (1S,2R,Z)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 ( C11 ): MS (m/z): 431.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.41 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.44 (q, J = 8.8, 8.3 ㎐, 1H), 6.97 (tt, J = 10.8, 3.1 ㎐, 2H), 5.79 ― 5.64 (m, 2H), 4.98 ― 4.88 (m, 2H), 4.69 ― 4.58 (m, 3H), 3.61 (t, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.53 (dd, J = 18.0, 4.0 ㎐, 1H), 2.42 (dd, J = 15.4, 7.1 ㎐, 1H), 2.16 ― 2.03 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 12: (1R,2S,6R,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C12)의 제조:
단계 1에서 (2S)-펜트-4-엔-2-올 대신에 (2R)-펜트-4-엔-2-올을 사용하고 단계 3에서 (2S)-부트-3-엔-2-아민;하이드로클로라이드 대신에 (2R)-부트-3-엔-2-아민;하이드로클로라이드를 사용하여 (1S,2R,6S,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드(실시예 7에서 C7)와 유사한 방식으로 화합물 12를 제조하였다. MS (m/z): 431.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.94 ― 6.81 (m, 2H), 5.75 ― 5.60 (m, 2H), 5.20 (q, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.84 ― 4.53 (m, 4H), 3.58 (q, J = 6.9 ㎐, 1H), 2.39 (dd, J = 15.2, 7.2 ㎐, 1H), 2.12 ― 2.00 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.3 ㎐, 6H).
실시예 13: (1S,2R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C13)의 제조:
(2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7F) 대신에 (1S,2R,Z)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (11)를 사용하여 실시예 8에서의 (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C8)와 유사한 방식으로 화합물 13을 제조하였다. MS (m/z): 433.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 10.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.57 ― 7.20 (m, 1H), 7.03 ― 6.91 (m, 2H), 4.86 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.14 (dd, J = 13.4, 5.9 ㎐, 1H), 3.39 ― 2.97 (m, 2H), 1.97 ― 1.87 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 1.63 (dt, J = 16.9, 9.1 ㎐, 1H), 1.55 ― 1.20 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
실시예 14: (1R,2S,6R)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C14)의 제조:
(2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7F) 대신에 (1R,2S,6R,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드를 사용하여 실시예 8에서의 (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C8)와 유사한 방식으로 화합물 14를 제조하였다. MS (m/z): 465.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.94 ― 6.81 (m, 2H), 4.87 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.74 ― 4.58 (m, 3H), 4.39 (ddd, J = 11.8, 6.7, 4.8 ㎐, 1H), 3.01 ― 2.89 (m, 1H), 2.07 ― 1.97 (m, 1H), 1.87 ― 1.72 (m, 2H), 1.56 (dt, J = 16.6, 10.1 ㎐, 1H), 1.30 (q, J = 12.0 ㎐, 1H), 1.13 (dd, J = 14.5, 6.5 ㎐, 6H).
실시예 15: (1R,2R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C15)의 제조:
(2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7F) 대신에 (1R,2R,Z)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (10)를 사용하여 실시예 8에서의 (1R,2R,Z)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C8)와 유사한 방식으로 화합물 15를 제조하였다. MS (m/z): 433.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 11.50 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.32 (d, J = 16.7 ㎐, 1H), 7.49 ― 7.38 (m, 1H), 6.97 (ddt, J = 13.4, 8.5, 3.0 ㎐, 2H), 5.13 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 4.80 (t, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.22 (dt, J = 13.8, 4.6 ㎐, 1H), 3.57 (p, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.02 (ddd, J = 14.0, 10.1, 4.2 ㎐, 1H), 1.96 (d, J = 2.5 ㎐, 3H), 1.70 ― 1.55 (m, 1H), 1.53 ― 1.16 (m, 2H), 1.13 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 16: (1S,2R,Z)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C16)의 제조:
Figure pct00107
단계 3에서 (2S)-부트-3-엔-2-아민;하이드로클로라이드 대신에 알릴아민; 하이드로클로라이드를 사용하여 (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드(실시예 7에서 7F)와 유사한 방식으로 (2R,Z)-9-(벤질옥시)-2-메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (16A)를 제조하였다. MS (m/z): 539.20 [M+H]+.
아세토니트릴 및 물(0.1% TFA와 함께)로 용리하는 RP-HPLC에 의해 이를 이의 개별 부분입체이성질체(피크 1 및 피크 2)로 분리하였다. 피크 2(23 mg, 0.043 mmol)를 0.5 mL의 톨루엔 및 0.5 mL의 TFA에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, ACN/물(0.1% TFA)로 용리하는 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (m/z): 449.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 10.41 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 5.72 (q, J = 11.7, 9.1 ㎐, 2H), 4.92 (d, J = 15.7 ㎐, 2H), 4.64 (d, J = 14.6 ㎐, 3H), 3.82 ― 3.11 (m, 2H), 2.46 ― 2.35 (m, 1H), 2.08 (dt, J = 13.7, 6.3 ㎐, 1H), 1.28 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 17: (1S,2R)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C17)의 제조:
(2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7F) 대신에 (1S,2R,Z)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (16)를 사용하여 실시예 8에서의 (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C8)와 유사한 방식으로 화합물 17을 제조하였다. MS (m/z): 451.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.94 ― 6.81 (m, 2H), 4.85 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.76 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.14 (dt, J = 14.0, 7.0 ㎐, 1H), 3.06 (dt, J = 13.8, 4.4 ㎐, 2H), 1.93 (d, J = 14.4 ㎐, 3H), 1.75 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 1.63 (dt, J = 16.9, 8.9 ㎐, 1H), 1.44 (q, J = 10.1 ㎐, 1H), 1.16 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
실시예 18: (1S,2R,6R,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C18)의 제조:
Figure pct00109
단계 3에서 (2S)-부트-3-엔-2-아민;하이드로클로라이드 대신에 (2R)-부트-3-엔-2-아민;하이드로클로라이드를 사용하여 (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드(7에서 7F)와 유사한 방식으로 (2R,6R,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (18A)를 제조하였다. MS (m/z): 553.30 [M+H]+.
EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 이를 이의 개별 부분입체이성질체 상부 스팟 및 하부 스팟으로 분리하였다. 하부 스팟(15 mg, 0.027 mmol)을 0.5 mL의 톨루엔 및 0.5 mL의 TFA에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, ACN/물(0.1% TFA)로 용리하는 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(18)을 제공하였다. MS (m/z): 463.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 10.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.94 ― 6.81 (m, 2H), 5.85 ― 5.72 (m, 1H), 5.53 (dt, J = 11.6, 1.6 ㎐, 1H), 5.27 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.96 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 4.73 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.48 ― 3.35 (m, 1H), 2.29 ― 2.15 (m, 1H), 1.96 ― 1.87 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.4 ㎐, 3H), 1.12 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 19 및 20: (1R,2S,6S,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C19) 및 (1S,2S,6S,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C20)의 제조:
Figure pct00110
단계 1에서 (2S)-펜트-4-엔-2-올 대신에 (2R)-펜트-4-엔-2-올을 사용하여 (1S,2R,6S,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드(실시예 7에서 7)와 유사한 방식으로 (2S,6S,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (19A)를 제조하였다. MS (m/z): 463.20 [M+H]+.
메탄올을 공용매로서 사용하는 AZ-H 컬럼 상에서 분취 SFC 크로마토그래피에 의해 이를 이의 개별 부분입체이성질체(피크 1 및 피크 2)로 분리하였다.
피크 1: (1R,2S,6S,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (19): MS (m/z): 463.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 11.45 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.94 ― 6.81 (m, 2H), 5.85 ― 5.72 (m, 1H), 5.53 (dt, J = 11.5, 1.6 ㎐, 1H), 5.27 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.96 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.48 ― 3.35 (m, 1H), 2.29 ― 2.15 (m, 1H), 1.97 ― 1.85 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.4 ㎐, 3H), 1.12 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
피크 2: (1S,2S,6S,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (20): MS (m/z): 463.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.69 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 5.59 (dd, J = 18.9, 9.5 ㎐, 1H), 4.93 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 4.76 ― 4.42 (m, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.07 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 1.81 (d, J = 7.4 ㎐, 3H), 1.29 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 21: (1R,2S,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C21)의 제조:
(2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7F) 대신에 (1R,2S,6S,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C19)를 사용하여 실시예 8에서의 (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C8)와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (m/z): 465.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.91 ― 6.83 (m, 2H), 4.84 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.77 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.69 ― 4.51 (m, 3H), 3.57 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.96 ― 1.83 (m, 2H), 1.80 ― 1.54 (m, 3H), 1.39 (dd, J = 13.0, 6.2 ㎐, 1H), 1.18 (dd, J = 7.0, 2.3 ㎐, 6H).
실시예 22: (1S,2R,6R)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C22)의 제조:
(2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7F) 대신에 (1S,2R,6R,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C18)를 사용하여 실시예 8에서의 (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C8)와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (m/z): 465.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 10.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.84 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.77 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.65 ― 4.52 (m, 3H), 3.55 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.95 ― 1.84 (m, 1H), 1.79 ― 1.54 (m, 3H), 1.44 ― 1.34 (m, 1H), 1.18 (dd, J = 6.9, 2.5 ㎐, 7H).
실시예 23: (1S,2S,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C23)의 제조
(2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7F) 대신에 (1S,2S,6S,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C20)를 사용하여 실시예 8에서의 (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C8)와 유사한 방식으로 화합물 23을 제조하였다. MS (m/z): 465.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 10.41 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.53 (s, 0H), 5.00 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.88 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.60 (dd, J = 14.6, 6.0 ㎐, 1H), 4.51 (dd, J = 14.6, 5.7 ㎐, 1H), 3.53 ― 3.50 (m, 2H), 2.11 ― 1.96 (m, 1H), 1.76 (q, J = 12.1 ㎐, 1H), 1.70 ― 1.61 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 ㎐, 5H), 1.32 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 24. (1S,2R,5S)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C24)의 제조
단계 1: 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00114
메틸 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-4H-피란-2-카르복실레이트(60.0 g, 134 mmol, 1.00 eq)를 MeOH(300 mL) 및 H2O(60.0 mL)와 혼합하였다. BocNHNH2(19.5 g, 147 mmol, 1.10 eq) 및 NaHCO3(22.5 g, 268 mmol, 10.4 mL, 2.00 eq)를 실온에서 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 두어, 대부분의 MeOH를 제거하였다. 생성된 잔류물을 H2O(200 mL)로 희석시키고, 조 생성물을 EtOAc(1500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 슬러리를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다. MS (m/z): 562.5 [M+H].
단계 2: 메틸 3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00115
메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(5 g, 8.9 mmol)를 실온에서 THF(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 부트-3-엔-2-올(963 mg, 13.4 mmol) 및 Ph3P(3.5 g, 13.4 mmol) 를 순차적으로 첨가하였다. 그 후에, DIAD(2.7 g, 13.4 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 냉각 배쓰를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다. MS (m/z): 616.0 [M+H].
단계 3: 3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00116
메틸 3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(5.4 g, 8.9 mmol)를 실온에서 MeOH(125 mL) 및 물(100 mL)과 혼합하였다. LiOH(물 중 5 M)(11 ml)를 첨가하였다. 공기 축합기를 장착시키고, 반응 혼합물을 73℃로 교반하면서 3.5시간 동안 가열하였다. 더 많은 LiOH(5 M)(2 mL)를 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 40℃에서 17시간 동안 교반하였다. MeOH의 제거를 위해 반응 혼합물을 조심스럽게 농축시켰다. 잔류물을 희석시키고, 약간의 물로 헹구고, 1 N HCl로 pH=3으로 산성화시켰다. 추출을 위해 EtOAc(200 mL)를 첨가하였다. 유기상을 분리하였다. 수성층을 더 많은 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z): 602.0 [M+H].
단계 4: tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)(부트-3-엔-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00117
3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산(4.75 g, 7.9 mmol)을 실온에서 DMF(20 mL)에 용해시켰다. DIEA(6.1 g, 47.4 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, (S)-부트-3-엔-2-아민 하이드로클로라이드(1.27 g, 11.8 mmol) 및 HATU(4.5 g, 11.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시킨 다음, NaHCO3(포화 수용액, 100 mL) 및 물(100 mL)로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 최종 유기상을 농축시켜, 용매를 제거하였다. 잔류물을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. MS (m/z): 655.0 [M+H].
단계 5: 3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(부트-3-엔-2-일아미노)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드의 제조
Figure pct00118
Tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)(부트-3-엔-2-일)카르바메이트(4.42 g, 6.75 mmol)를 실온에서 DCM(10 mL)에 용해시켰다. HCl(디옥산 중 4 M)(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)와 NaHCO3(포화 수용액, 100 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 생성물을 얻었다. MS (m/z): 555.3 [M+H].
단계 6: 5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 제조
Figure pct00119
3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(부트-3-엔-2-일아미노)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드(1.845 g, 3.33 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(18.45 mL) 및 디클로로에탄(18.45 mL)에 용해시켰다. 파라포름알데하이드(200 mg, 6.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 88℃에서 예열된 고온 배쓰 상에 배치하였다. 그 후에, AcOH(0.9 mL) 및 TFA(0.9 mL)를 예열된 반응 혼합물에 5분 내에 순차적으로 첨가하였다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 밀봉하고, 30분 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 농축 건조하여 모든 용매 및 산을 제거하였다. 그 후에, 생성된 조 물질을 DMF(17 mL)에 용해시켰다. K2CO3(2.76 g, 20 mmol) 및 벤질 브로마이드(2.56 g, 15 mmol) 를 순차적으로 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시킨 다음, NaHCO3(포화 수용액)(100 mL) 및 물(100 mL)로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류 조 생성물을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. MS (m/z): 567.2 [M+H].
단계 7: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( A ), (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( B ) 및 (1R,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( C )의 제조
Figure pct00120
5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(931 mg, 1.64 mmol)를 실온에서 디클로로에탄(88 mL)에 용해시켰다. 아르곤을 반응 용액을 통해 5분 동안 버블링시켰다. 그 후에, HG-M720 촉매(103.4 mg, 0.164 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 아르곤을 이용한 퍼징을 10분 동안 계속하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 48시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 조 물질을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 3개의 부분입체이성질체를 얻었고, 이를 분리할 수 있다: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (A), 334 mg. MS (m/z): 539.2 [M+H] 및 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (B), 96 mg. MS (m/z): 539.2 [M+H] 및 (1R,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C), 16 mg, MS (m/z): 539.2 [M+H]. 이들 2개의 화합물의 절대 입체배열은 아직 결정되지 않는다.
(1S,2R,5S)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( C24 )의 제조
Figure pct00121
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(110 mg, 0.188 mmol)를 실온에서 톨루엔(1 mL)에 용해시켰다. TFA(1 mL)를 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 생성물을 모노 TFA 염으로서 얻는다. 50 mg. MS (m/z): 449.2 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.21 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.65 (dt, J = 11.4, 2.4 ㎐, 1H), 5.47 ― 5.27 (m, 2H), 5.01 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.62 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.57 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.82 (tp, J = 6.6, 3.3 ㎐, 1H), 1.35 (d, J = 2.0 ㎐, 3H), 1.33 (d, J = 2.6 ㎐, 3H).
실시예 25: ( 1S,2S,5S )-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C25)의 제조
Figure pct00122
(1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(78 mg, 0.145 mmol)를 실온에서 톨루엔(1 mL)에 용해시켰다. TFA(1 mL)를 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 생성물을 모노 TFA 염으로서 얻는다. 34 mg. MS (m/z): 449.2 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.28 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.11 ― 6.61 (m, 2H), 5.61 (ddd, J = 12.3, 3.3, 2.1 ㎐, 1H), 5.50 ― 5.27 (m, 2H), 4.93 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.66 ― 4.53 (m, 3H), 1.35 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.01 (d, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 26: ( 1R,2S,5S )-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C26)의 제조
Figure pct00123
(1R,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(16 mg, mmol)를 실온에서 톨루엔(1 mL)에 용해시켰다. TFA(1 mL)를 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 헥산 중 0-100% EtOAc로 정제하여 생성물을 중성 형태로 얻었다. 8 mg. MS (m/z): 449.2 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.97 ― 6.77 (m, 2H), 5.80 (ddd, J = 11.7, 2.7, 1.9 ㎐, 1H), 5.45 (ddd, J = 11.7, 4.2, 2.4 ㎐, 1H), 4.81 ― 4.69 (m, 2H), 4.65 ― 4.59 (m, 2H), 4.32 (dtt, J = 7.5, 5.0, 2.5 ㎐, 1H), 4.01 (ddq, J = 7.0, 4.8, 2.4 ㎐, 1H), 1.79 (d, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 27: ( 1S,2R,5S )-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C27)의 제조
Figure pct00124
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(92.8 mg, 0.172 mmol)를 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. Pd-C(10%)(23 mg)를 첨가하였다. H2 벌룬을 이용한 수소분해를 실온에서 7시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 생성물을 모노 TFA 염으로서 얻는다. 34 mg. MS (m/z): 451.3 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.37 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.02 ― 6.78 (m, 2H), 4.71 ― 4.45 (m, 5H), 3.51 (dq, J = 7.2, 3.6 ㎐, 1H), 2.02 (ddd, J = 8.2, 6.1, 3.3 ㎐, 1H), 1.78 ― 1.66 (m, 1H), 1.55 (dt, J = 8.6, 3.3 ㎐, 2H), 1.31 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 28: ( 1S,2S,5S )-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C28)의 제조
Figure pct00125
(1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(18 mg, 0.172 mmol)를 MeOH(8 mL)에 용해시켰다. Pd-C(10%)(10 mg)를 첨가하였다. H2 벌룬을 이용한 수소분해를 실온에서 7시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 생성물을 모노 TFA 염으로서 얻는다. 7 mg. MS (m/z): 451.3 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.36 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.98 ― 6.77 (m, 2H), 4.76 ― 4.59 (m, 5H), 3.41 (dd, J = 11.6, 6.3 ㎐, 1H), 2.20 (dt, J = 14.2, 6.8 ㎐, 1H), 1.80 ― 1.49 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.30 ― 1.17 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 29: (1S,2R,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C29)의 제조
단계 1: 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00126
메틸 3-(벤질옥시)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트(15 g, 34.9 mmol)를 MeOH(100 mL) 및 H2O(30.0 mL)와 혼합하였다. BocNHNH2(5 g, 37.8 mmol) 및 NaHCO3(5.87 g, 69.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 두어, 대부분의 MeOH를 제거하였다. 생성된 잔류물을 H2O(200 mL)로 희석시키고, 조 생성물을 EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 슬러리를 헥산: 에틸 아세테이트 = 5: 1을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 18 g을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/z): 543.95 [M+H].
단계 2: 메틸 3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00127
메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(10.5 g, 19.3 mmol)를 실온에서 THF(200 mL)에 용해시켰다. 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 부트-3-엔-2-올(2.37 g, 32.8 mmol) 및 Ph3P(8.6 g, 32.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 그 후에, DIAD(6.64 g, 32.8 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물은 약간 주황색 용액이었다. 이를 0℃에서 5분 동안 교반되게 둔다. 냉각 배쓰를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반되게 둔다. 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 생성물 10 g을 수득하였다. MS (m/z): 598.04 [M+H].
단계 3: 3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00128
메틸 3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(12.5 g, 20.9 mmol)를 MeOH(200 mL) 및 물(100 mL)과 혼합하였다. LiOH(물 중 5 M)(33.5 mL, 167 mmol)를 첨가하였다. 공기 축합기를 장착시키고, 반응 혼합물을 63℃로 교반하면서 17시간 동안 가열하였다. MeOH의 제거를 위해 반응 혼합물을 조심스럽게 농축시켰다. 잔류물을 희석시키고, 약간의 물로 헹구고, 1 N HCl로 pH=3으로 산성화시켰다. 고체가 출현하였다. 추출을 위해 EtOAc(200 mL)를 첨가하였다. 유기상을 분리하였다. 수성층을 더 많은 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 산 생성물 9g을 얻었다. MS (m/z): 584.30 [M+H].
단계 4: tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)(부트-3-엔-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00129
3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산(5 g, 8.56 mmol)을 DMF(40 mL)에 실온에서 용해시켰다. DIEA(5.52 g, 42.8 mmol) 및 반응 혼합물을 얼음물 배쓰로 냉각시켰다. HATU(6.52 g, 17.14 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온까지 교반하면서 1시간 동안 가온시켰다. 그 후에, (S)-부트-3-엔-2-아민 하이드로클로라이드(2.3 g, 21.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석시킨 다음, NaHCO3(포화 수용액, 100 mL) 및 물(100 mL)로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 최종 유기상을 농축시켜, 용매를 제거하였다. 잔류물은 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다. 4 g. MS (m/z): 637.03 [M+H].
단계 5: 3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(부트-3-엔-2-일아미노)-4-옥소-N5-(2,4-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드의 제조
Figure pct00130
Tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)(부트-3-엔-2-일)카르바메이트(4 g, 6.29 mmol)를 실온에서 DCM(10 mL)에 용해시켰다. HCl(디옥산 중 4 M)(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)와 NaHCO3(포화 수용액, 100 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 생성물 3 g을 얻었다. MS (m/z): 537.17 [M+H].
단계 6: 5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 제조
Figure pct00131
3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(부트-3-엔-2-일아미노)-4-옥소-N5-(2,4-디플루오로벤질)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드(2.52 g, 4.7 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(25 mL) 및 디클로로에탄(25 mL)에 용해시켰다. 파라포름알데하이드(278 mg, 9.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 88℃에서 예열된 고온 배쓰 상에 배치하였다. 그 후에, AcOH(1.15 mL) 및 TFA(1.15 mL)를 예열된 반응 혼합물에 5분 내에 순차적으로 첨가하였다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 밀봉하고, 30분 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 농축 건조하여 모든 용매 및 산을 제거하였다. 그 후에, 생성된 조 물질을 DMF(17 mL)에 용해시켰다. K2CO3(10 g, 72.4 mmol) 및 벤질 브로마이드(6.63 g, 38.8 mmol) 를 순차적으로 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시킨 다음, NaHCO3(포화 수용액)(100 mL) 및 물(100 mL)로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류 조 생성물을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 생성물 1 g을 얻었다. MS (m/z): 549.2 [M+H].
단계 7: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 및 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조
Figure pct00132
5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(753 mg, 1.37 mmol)를 실온에서 디클로로에탄(83 mL)에 용해시켰다. 아르곤을 반응 용액을 통해 5분 동안 버블링시켰다. 그 후에, HG-M720 촉매(146.4 mg, 0.233 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 아르곤을 이용한 퍼징을 10분 동안 계속하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 48시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 조 물질을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 2개의 생성물을 단일 부분입체이성질체로서 얻었다: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드, 230 mg. MS (m/z): 521.2 [M+H] 및 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드, 15 mg. MS (m/z): 521.2 [M+H]. 이들 2개의 화합물의 절대 입체배열은 아직 결정되지 않는다.
단계 8: (1S,2R,5S)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조
Figure pct00133
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(230 mg, 0.188 mmol)를 실온에서 톨루엔(1 mL)에 용해시켰다. TFA(1 mL)를 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 생성물을 모노 TFA 염으로서 얻는다. 150 mg. MS (m/z): 431.2 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.44 (td, J = 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 7.21 ― 6.84 (m, 2H), 5.66 (dt, J = 11.4, 2.4 ㎐, 1H), 5.46 ― 5.32 (m, 2H), 5.02 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.67 ― 4.50 (m, 3H), 3.84 (qq, J = 6.6, 3.0 ㎐, 1H), 1.35 (dd, J = 7.1, 4.1 ㎐, 6H).
실시예 30: ( 1S,2S,5S )-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C30)의 제조
Figure pct00134
(1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(15 mg, 0.0288 mmol)를 실온에서 톨루엔(1 mL)에 용해시켰다. TFA(1 mL)를 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 생성물을 모노 TFA 염으로서 얻는다. 5 mg. MS (m/z): 431.2 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.27 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.44 (td, J = 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 6.97 (dddd, J = 10.7, 5.2, 4.3, 2.5 ㎐, 2H), 5.62 (ddd, J = 12.2, 3.3, 2.1 ㎐, 1H), 5.46 ― 5.31 (m, 2H), 4.94 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.73 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.61 (d, J = 6.1 ㎐, 3H), 1.36 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.03 (d, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 31: (1S,2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C31)의 제조:
Figure pct00135
EtOH(9 mL) 중 (1S,2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(실시예 30, 0.291 mmol, 125 mg)의 용액을 비우고, 아르곤으로 다시 충전시킨 다음(5x 사이클), 10% Pd/C(25 mg)로 처리하고, 추가로 비우고, 아르곤(5x 사이클), 뒤이어 수소(5x 사이클)로 다시 충전시켰다. 반응 혼합물을 수소 벌룬 하에 실온에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트에 걸쳐 여과하고, EtOH로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOH(22 mL)에 다시 용해시키고, 10% Pd/C(50 mg) 및 수소로 상기에 따라 처리하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트에 걸쳐 여과하고, EtOH로 세척하고, 농축시킨 다음, 분취 HPLC(0.1% TFA와 함께 물 중 10-100% MeCN)에 의해 정제하고, 동결건조하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(62 mg, 39% 수율)으로서 얻었다. MS (m/z) 433.25 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.43 (td, J = 8.5, 6.4 ㎐, 1H), 7.02 ― 6.88 (m, 2H), 4.85 ― 4.76 (m, 2H), 4.69 (dt, J = 10.6, 6.7 ㎐, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.55 ― 3.44 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 14.2, 6.8 ㎐, 1H), 1.75 (dt, J = 15.0, 11.3 ㎐, 1H), 1.66 (dd, J = 15.7, 6.9 ㎐, 1H), 1.30 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.36 ― 1.20 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 32: (1S,2R,3R,4S,5S)-8-하이드록시-3,4-디메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드: (C32)의 제조
Figure pct00136
(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-3,4-디하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조 :
50-mL 플라스크에서, (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(실시예 24, 단계 7, A)(140 mg, 0.26 mmol)를 아세톤(8 mL)과 물(1 mL) 혼합물에 용해시킨 다음, 얼음물 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(물 중 50%, 0.1 mL, 2 eq.)를 상기 반응 용액에 서서히 첨가하였다. 그 후에, 2.5% 오스뮴 테트록사이드(0.01 mL, 4% eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 최대 실온으로 2일 동안 가온시켰다. 수성 10% 소듐 설파이트 용액을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다.(1:1) EtOAc:n-BnOH를 사용하여 반응 혼합물을 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 실리카 컬럼(0-10% MeOH/DCM으로 용리함)을 통해 정제하여 (1S,2R,3S,4R,5S)-8-(벤질옥시)-3,4-디하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(비극성, 부 생성물) 및 (1S,2R,3R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-3,4-디하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(극성, 주 생성물)를 얻었다. MS (m/z) 573.3 [M+H]+.
Figure pct00137
(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-3,4-디메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드, (1S,2R,3R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-3-하이드록시-4-메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드, 및 (1S,2R,3R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-4-하이드록시-3-메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조 :
50-mL 플라스크에서, (1S,2R,3R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-3,4-디하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(77 mg, 0.134 mmol)를 DMF(3 mL)에 용해시킨 다음, 얼음물 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 소듐 하이드라이드(60%, 11 mg, 2.2 eq.)를 상기 반응 용액에 첨가하였다. 10분 후, 메틸 요오다이드(DCM으로 100배 희석물로 희석시킴, 1 mL, 1.3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 비스-Me 생성물, 2개의 모노-Me 생성물, 및 일부 출발 물질을 보여주었다. 수성 포화 소듐 비카르보네이트 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 반응 혼합물을 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 (1S,2R,3R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-3,4-디메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 MS (m/z) 601.3 [M+H]+) 및 (1S,2R,3R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-3-하이드록시-4-메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (극성, 주 모노-Me 생성물 MS (m/z) 587.3 [M+H]+) 및 (1S,2R,3R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-4-하이드록시-3-메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(비극성, 부 모노-Me 생성물 MS (m/z) 587.3 [M+H]+)를 얻었다.
(1S,2R,3R,4S,5S)-8-하이드록시-3,4-디메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( C32 )의 제조 :
(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-3,4-디메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(15 mg)를 톨루엔(0.5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(0.1% TFA) 중 10-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 7.2 mg의 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 511.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.40 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.99 ― 6.80 (m, 2H), 4.70 ― 4.59 (m, 2H), 4.52 (t, J = 14.8 ㎐, 2H), 4.26 ― 4.12 (m, 1H), 3.81 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 3.61 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 3.47 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.48 ― 1.25 (m, 6H).
실시예 33: (1S,2R,4R,5S)-8-하이드록시-4-메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C33)의 제조:
Figure pct00139
(1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 및 (1S,2R,3S,5S)-8-(벤질옥시)-3-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조 :
100-mL 플라스크에서, (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(실시예 24, 단계 7, A)(384 mg, 0.71 mmol)를 이소프로판올(15 mL)에 용해시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 페닐실란(2 eq.) 및 센비 촉매(Shenvi's catalyst)(트리스[(Z)-1-tert-부틸-4,4-디메틸-3-옥소-펜트-1-엔옥시]망간) (3%)를 상기 반응 용액에 첨가하였다. 폭시겐(poxygen) 벌룬을 적용하였다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. LC-MS는 생성물과 여전히 출발 물질을 보여준다. 수성 10% 소듐 티오설페이트 용액을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 반응 혼합물을 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 실리카 컬럼(0-10% MeOH/DCM으로 용리함)을 통해 정제하여 (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(극성 생성물, MS (m/z) 573.3 [M+H]+, NMR HMBC, COSY, NOE 연구가 구조를 확인하였음) 및 (1S,2R,3S,5S)-8-(벤질옥시)-3-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(비극성, MS (m/z) MS (m/z) 573.3 [M+H]+)를 얻었다.
Figure pct00140
(1S,2R,4R,5S)-4,8-디하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조 :
(1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(4 mg)를 톨루엔(0.2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.71 ― 4.43 (m, 4H), 4.36 (p, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.88 (dd, J = 9.2, 6.0 ㎐, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.87 ― 1.69 (m, 1H), 1.51 ― 1.19 (m, 7H).
(1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-4-메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조 :
50-mL 플라스크에서, (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(10 mg, 0.018 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해시킨 다음, 얼음물 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 소듐 하이드라이드(60%, 1.4 mg, 2 eq.)를 상기 반응 용액에 첨가하였다. 10분 후, 메틸 요오다이드(DCM으로 100배 희석물로 희석시킴, 0.11 mL, 1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 비스-Me 생성물을 보여주었고, 주 생성물은 모노-Me 생성물이었다. 수성 포화 소듐 비카르보네이트 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 반응 혼합물을 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 571.3 [M+H]+.
(1S,2R,4R,5S)-8-하이드록시-4-메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( C33 )의 제조 :
(1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(4 mg)를 톨루엔(0.2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(0.1% TFA) 중 10-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 1.6 mg의 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.33 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.76 ― 4.46 (m, 4H), 3.45 (dd, J = 9.0, 5.4 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.90 ― 1.74 (m, 2H), 1.55 ― 1.21 (m, 7H).
실시예 34: (1S,2R,4S,5S)-4-플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C34)의 제조:
Figure pct00143
(1S,2R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-4-플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조 :
50-mL 플라스크에서, (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(28 mg, 0.05 mmol)를 DCM(1.5 mL)에 용해시킨 다음, 얼음물 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(톨루엔 중 50%, 2.7 M, 0.037 mL, 2 eq.)를 상기 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 불소화 생성물 및 무효화 생성물을 보여주었다. 수성 포화 소듐 비카르보네이트 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 반응 혼합물을 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 분리 없이 순상 실리카 컬럼을 통한 정제 및 분취 HPLC를 시도하였다. 혼합물을 아세톤(4 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 얼음물 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(물 중 50%, 0.017 mL, 1.5 eq.)를 상기 반응 용액에 서서히 첨가하였다. 그 후에, 2.5% 오스뮴 테트록사이드(0.023 mL, 4% eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 최대 실온으로 2일 동안 가온시켰다. 수성 10% 소듐 설파이트 용액을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 반응 혼합물을 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하고, 비극성 생성물을 수집하여 (1S,2R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-4-플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(비극성)를 얻었다. MS (m/z) 559.3 [M+H]+.
(1S,2R,4S,5S)-4-플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( C34 )의 제조 :
(1S,2R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-4-플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(8 mg)를 톨루엔(0.2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 469.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.26 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.01 ― 6.75 (m, 2H), 5.11 ― 4.92 (m, 1H), 4.91 ― 4.81 (m, 2H), 4.66 ― 4.59 (m, 2H), 3.49 ― 3.34 (m, 1H), 2.39 ― 2.23 (m, 1H), 1.95 ― 1.79 (m, 1H), 1.51, 1.30 (m, 1H), 1.45 (dd, J = 7.1, 2.0 ㎐, 3H), 1.35 (dd, J = 7.2, 2.9 ㎐, 3H).
실시예 35: (1S,2R,5S)-4,4-디플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드: (C35)의 제조
Figure pct00145
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-4,7,9-트리옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조 :
50-mL 플라스크에서, (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(127 mg, 0.228 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시킨 다음, 얼음물 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 데스-마틴 퍼요오디난(194 mg, 2 eq.)을 상기 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 최대 실온으로 2시간 동안 가온시켰다. 수성 10% 소듐 티오설페이트 용액을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 반응 혼합물을 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 실리카 컬럼(0-10% MeOH/DCM으로 용리함)을 통해 정제하여 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-4,7,9-트리옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(93 mg)를 얻었다. MS (m/z) 555.3 [M+H]+.
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-4,4-디플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조 :
50-mL 플라스크에서, (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-4,7,9-트리옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(110 mg, 0.2 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시킨 다음, 얼음물 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(톨루엔 중 50%, 2.7 M, 0.147 mL, 2 eq.)를 상기 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 최대 실온으로 밤새 가온시켰다. 수성 포화 소듐 비카르보네이트 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 반응 혼합물을 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 실리카 컬럼(0-10% MeOH/DCM으로 용리함)을 통해 정제하여 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-4,4-디플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 577.2 [M+H]+.
(1S,2R,5S)-4,4-디플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( C35 )의 제조 :
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-4,4-디플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(25 mg)를 톨루엔(0.5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 487.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.29 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.31 ― 7.16 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.07 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.91 (dq, J = 15.0, 7.2 ㎐, 1H), 4.76 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.21 (t, J = 8.3 ㎐,1H), 2.83 (ddd, J = 32.9, 16.3, 10.1 ㎐, 2H), 1.33 (dd, J = 7.0, 3.1 ㎐, 6H).
실시예 36: (1S,2R,5S)-3-플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드: (C36)의 제조
Figure pct00146
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-3,7,9-트리옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조 :
25-mL 플라스크에서, (1S,2R,3S,5S)-8-(벤질옥시)-3-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(16 mg, 0.028 mmol)를 DCM(1 mL)에 용해시킨 다음, 얼음물 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 데스-마틴 퍼요오디난(11 mg, 2 eq.)을 상기 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 최대 실온으로 2시간 동안 가온시켰다. 수성 10% 소듐 티오설페이트 용액을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 반응 혼합물을 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 실리카 컬럼(0-10% MeOH/DCM으로 용리함)을 통해 정제하여 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-3,7,9-트리옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 555.3 [M+H]+.
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-3-플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조 :
50-mL 플라스크에서, (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-3,7,9-트리옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(12 mg, 0.2 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시킨 다음, 얼음물 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(톨루엔 중 50%, 2.7 M, 0.018 mL, 2 eq.)를 상기 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 최대 실온으로 3시간 동안 가온시켰다. LC-MS는 무효화 생성물 및 디-F 생성물을 보여주었다. 수성 포화 소듐 비카르보네이트 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 반응 혼합물을 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-3-플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 557.3 [M+H]+.
(1S,2R,5S)-3-플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( C36 )의 제조 :
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-3-플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(6 mg)를 톨루엔(0.2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.20 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.70 ― 5.48 (m, 1H), 5.32 ― 5.17 (m, 1H), 5.00 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.78 ― 4.57 (m, 3H), 4.22 ― 4.08 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 6.9, 3.0 ㎐, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 37: (1S,2R,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C37)의 제조
EtOH(5 mL) 중 (1S,2R,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(10.2 mg, 0.023 mmol)의 용액에 PtO2(2 mg, 0.009 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 H2 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 물 중 5-100% 아세토니트릴로 용리하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z): 433.11 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.51 ― 7.38 (m, 1H), 6.97 (q, J = 10.0, 9.5 ㎐, 2H), 4.78 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.65 (s, 4H), 3.57 (s, 1H), 2.05 (dd, J = 15.0, 7.6 ㎐, 1H), 1.82 (dd, J = 15.1, 9.4 ㎐, 1H), 1.62 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 38: (1S,2R,4R,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,5-디플루오로-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C38)의 제조:
Figure pct00148
단계 1: (1S,2R,4S,5R)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,5-디하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (15A)의 합성 :
3 mL 아세톤 및 0.45 mL 물 중 (1S,2R,Z)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드(11A, 190 mg, 0.36 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 여기에 4-메틸모르폴린 n-옥사이드(물 중 50%, 0.076 ml, 0.36 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드(t-BuOH 중 2.5%, 0.15 ml, 0.0014 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 10% 소듐 비설파이트 수용액(3 mL)을 반응물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 하이드록시 입체중심을 둘 다 임의로 지정하였다. MS (m/z) 555.300 [M+H]+.
단계 2: (1S,2R,4R,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,5-디플루오로-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 ( C38 )의 합성 :
디클로로메탄(2 mL) 중 (1S,2R,4S,5R)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,5-디하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드(10 mg, 0.018 mmol)를 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 여기에 데옥소-플루오르(톨루엔 중 50%, 0.02 ml, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 얼음/물 배쓰에서 냉각시키고, 포화 수성 소듐 비카르보네이트의 적가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고, 더 이상 버블링이 없을 때까지 더 많은 포화 수성 소듐 비카르보네이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 아세토니트릴/물(0.1% TFA와 함께)로 용리하는 RP-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 (1S,2R,4R,5S)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,5-디플루오로-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드를 얻었고, 이를 0.5 ml의 톨루엔 및 0.5 ml의 TFA에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴/물(0.1% TFA와 함께)로 용리하는 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 469.200 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.32 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.43 (q, J = 9.1, 8.4 ㎐, 1H), 7.00 ― 6.95 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.69 (s, 0H), 4.60 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.37 (dq, J = 8.5, 4.4 ㎐, 1H), 4.19 (dd, J = 14.2, 7.9 ㎐, 1H), 3.45 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 3.39 ― 3.31 (m, 1H), 2.29 ― 2.06 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
실시예 39: (1S,2R,4S,5R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-4,5-디메톡시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C39)의 제조:
Figure pct00149
단계 1: (1S,2R,4S,5R)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-하이드록시-4-메톡시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 및 (1S,2R,4S,5R)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,5-디메톡시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드의 합성:
(1S,2R,4S,5R)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,5-디하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드(40 mg, 0.072 mmol)를 2 ml의 건조 DMF에 용해시키고, 얼음물 배쓰를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 소듐 하이드라이드(3.8 mg의, 오일 중 60 중량%, 0.094 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 요오도메탄(0.0056 ml, 0.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 반응을 켄칭하고, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 5% 리튬 클로라이드 수용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
(1S,2R,4S,5R)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-하이드록시-4-메톡시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드: (m/z): 569.300 [M+H]+.
(1S,2R,4S,5R)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,5-디메톡시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드: (m/z): 583.300 [M+H]+.
단계 2: (1S,2R,4S,5R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-4,5-디메톡시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 ( C39 )의 합성 :
(1S,2R,4S,5R)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,5-디메톡시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드(10 mg, 0.017 mmol)를 0.5 ml의 톨루엔 및 0.5 ml의 TFA에 용해시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴/물(0.1% TFA와 함께)로 용리하는 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 493.200 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 10.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.49 ― 7.38 (m, 1H), 6.97 (ddt, J = 14.4, 8.4, 3.0 ㎐, 2H), 4.81 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 3.79 (dd, J = 7.0, 3.6 ㎐, 2H), 3.46 ― 3.37 (m, 0H), 3.41 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.32 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.19 (d, J = 33.1 ㎐, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.94 (d, J = 2.5 ㎐, 0H), 1.89 ― 1.74 (m, 0H), 1.18 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
실시예 40: (1S,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C40)의 제조:
Figure pct00151
단계 1: tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(프로프-2-인-1-일)카르바메이트의 합성 :
아세토니트릴(2 L) 중 프로프-2-인-1-아민(100 g, 181.65 mmol)의 교반된 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(991 g, 4541 mmol), 뒤이어 DMAP(221.9 g, 181.65 mmol)를 실온에서 나누어서 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켜, 조 화합물을 수득하였고, 이를 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 무색 액체로서 수득하였다. MS (m/z): 256.31[M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (R,Z)-(tert-부톡시카르보닐)(5-하이드록시헥스-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성:
THF(1 L) 중 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(프로프-2-인-1-일)카르바메이트(100 g, 390.6 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(헥산 중 1.6 M, 244.14 ml, 390.6 mmol)를 -78℃에서 30분 동안 적가하였다. 여기에 BF3 에테레이트(119.7 g, 390.6 mmol), 뒤이어 THF(0.5 L) 중 (R)-2-메틸옥시란(21.51 g, 390.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 조 물질을 수득하였고, 이를 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카르보닐)(5-하이드록시헥스-2-인-1-일)카르바메이트를 무색 액체로서 수득하였다. 20 g(63.89 mmol)을 취하고, 파르 장치(parr apparatus)에 채우고, 400 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 린들라 촉매(4.4 g)를 불활성 분위기 하에 첨가하고, 뒤이어 퀴놀린을 첨가하고, 실온에서 30 Psi 하에 16시간 동안 수소화하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 1 N HCl로 세척하고, 감압 하에 농축시켜, 조 물질을 수득하였고, 이를 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. MS (m/z): 316.29 [M+H]+.
단계 3: (R,Z)-6-아미노헥스-4-엔-2-올 하이드로클로라이드의 합성 :
디옥산(210 ml) 중 tert-부틸 (R,Z)-(tert-부톡시카르보닐)(5-하이드록시헥스-2-엔-1-일)카르바메이트(14 g, 44.44 mmol) 및 4 M HCl의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 디에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 건조하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z): 116.3 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 (R,Z)-(5-하이드록시헥스-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성 :
30 ml의 DCM 중 (R,Z)-6-아미노헥스-4-엔-2-올 하이드로클로라이드(2 g, 13.2 mmol)의 교반된 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(4.3 g, 19.8 mmol), 뒤이어 트리에틸아민(5.52 ml, 39.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축 건조하였다. 조 화합물을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.59 (dq, J = 10.4, 5.4 ㎐, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.94 ― 3.78 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 15.0, 5.0 ㎐, 1H), 2.44 ― 2.18 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
단계 5: 메틸 (S,Z)-3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥스-4-엔-2-일)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트 (26E)의 합성 :
메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트 및 (2S)-펜트-4-엔-2-올 대신에 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트 및 tert-부틸 (R,Z)-(5-하이드록시헥스-2-엔-1-일)카르바메이트를 사용하여 메틸 (R)-3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)(펜트-4-엔-2-일)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(7A)와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (m/z): 741.400 [M+H]+.
단계 6: (S,Z)-1-((6-아미노헥스-4-엔-2-일)아미노)-3-(벤질옥시)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산 하이드로클로라이드 (26F)의 합성:
140 ml의 THF/MeOH/H2O(3/2/1) 중 메틸 (S,Z)-3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥스-4-엔-2-일)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(5.4 g, 7.29 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(698 mg, 29.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 카르복실산으로의 높은 전환을 보여주었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N HCl로 pH 약 4로 산성화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, (S,Z)-3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헥스-4-엔-2-일)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산을 얻었고, 이를 50 ml의 DCM에 용해시키고, 1,4-디옥산(7.3 mL) 중 4 N HCl로 실온에서 밤새 처리하고, 농축 건조하였다. 고진공 건조하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z): 527.300 [M+H]+.
단계 7: ( S,Z)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-8,10-디옥소-2,3,6,7,8,10-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드의 합성 :
(S,Z)-1-((6-아미노헥스-4-엔-2-일)아미노)-3-(벤질옥시)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산 하이드로클로라이드(5.29 g, 8.8 mmol)를 500 ml의 DCM에 용해시켰다. 여기에 EDCI.HCl(2.5 g, 13.2 mmol), HOAt(1.8 g, 13.2 mmol), 뒤이어 N,N-디이소프로필에틸아민(7.69 ml, 44.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z): 509.300 [M+H]+.
단계 8: (1R,2S,Z)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (26H) 및 (1S,2S,Z)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드의 합성 :
(2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,6,7,8,10-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7E) 대신에 (S,Z)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-8,10-디옥소-2,3,6,7,8,10-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드를 사용하여 (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질) 3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7F)와 유사한 방식으로 제조하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 2개의 생성물을 얻었다.
피크 1: (1R,2S,Z)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드: MS (m/z): 521.300 [M+H]+.
피크 2: (1S,2S,Z)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드: MS (m/z): 521.300 [M+H]+.
단계 9: (1S,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 ( C40 )의 합성:
(2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질) 3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7F) 대신에 (1S,2S,Z)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드를 사용하여 (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6 트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11 카르복사미드 (C8)와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (m/z): 433.200 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 11.45 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.49 ― 7.38 (m, 1H), 7.04 ― 6.91 (m, 2H), 5.12 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 4.80 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.21 (dt, J = 13.8, 4.7 ㎐, 1H), 3.57 (p, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.02 (ddd, J = 14.1, 10.1, 4.2 ㎐, 1H), 1.97 (p, J = 2.5 ㎐, 3H), 1.84 ― 1.70 (m, 1H), 1.71 ― 1.54 (m, 2H), 1.50 ― 1.25 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 41: (1S,2S,Z)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C41)의 제조:
(1S,2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질) 3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7F) 대신에 (1S,2S,Z)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드를 사용하여 (2R,6S,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6 트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11 카르복사미드 (C7)와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (m/z): 431.200 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 10.37 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.50 ― 7.39 (m, 1H), 6.97 (ddt, J = 12.9, 8.4, 3.0 ㎐, 2H), 5.89 ― 5.77 (m, 1H), 5.62 (ddt, J = 11.8, 4.3, 1.8 ㎐, 1H), 5.14 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 4.94 (d, J = 18.1 ㎐, 1H), 4.68 ― 4.57 (m, 3H), 3.55 ― 3.38 (m, 2H), 2.26 (dt, J = 16.1, 8.4 ㎐, 1H), 1.97 ― 1.86 (m, 1H), 1.15 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 42: (1R,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C42)의 제조:
(2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질) 3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7F) 대신에 (1R,2S,Z)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드를 사용하여 (1S,2R,6S)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6 트리플루오로벤질)-3,4,5,6,8,10-헥사하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11 카르복사미드 (C8)와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (m/z): 433.200 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.44 (td, J = 9.2, 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 7.03 ― 6.91 (m, 2H), 4.86 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.15 (ddd, J = 14.1, 7.4, 5.2 ㎐, 1H), 3.14 ― 3.02 (m, 2H), 1.96 ― 1.91 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 16.7, 7.1 ㎐, 1H), 1.71 ― 1.57 (m, 1H), 1.45 (q, J = 10.3 ㎐, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
실시예 43: (1R,2S,Z)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-하이드록시-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (C43)의 제조:
(2R,6S,Z)-9-(벤질옥시)-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질) 3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드 (7F) 대신에 (1R,2S,Z)-9-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸-8,10-디옥소-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11-카르복사미드를 사용하여 (2R,6S,Z)-9-하이드록시-2,6-디메틸-8,10-디옥소-N-(2,4,6 트리플루오로벤질)-3,6,8,10-테트라하이드로-2H-1,7-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아제신-11 카르복사미드 (C7)와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (m/z): 431.200 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 10.41 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.44 (td, J = 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 6.97 (ddt, J = 10.8, 8.2, 3.0 ㎐, 2H), 5.79 ― 5.63 (m, 2H), 5.00 ― 4.88 (m, 2H), 4.69 ― 4.57 (m, 3H), 3.61 (p, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.58 ― 3.48 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 15.5, 7.1 ㎐, 1H), 2.10 (ddd, J = 14.7, 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 1.29 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 44: (2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C44)의 제조:
Figure pct00155
3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 합성 :
메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트 대신에 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 6의 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산(12)과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (m/z): 530.200[M+H]+ .
tert-부틸 (S)-(3-(벤질옥시)-2-(부트-3-엔-2-일카르바모일)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)카르바메이트의 합성 :
10 ml의 DMF 중 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.378 mmol), (2S)-부트-3-엔-2-아민 하이드로클로라이드(61 mg, 0.567 mmol), HATU(172 mg, 0.453 mmol) 및 HOAt(61.7 mg, 0.453 mmol)의 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(0.2 ml, 1.13 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반되게 한 다음, 물에 부었다. 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 5% 리튬 클로라이드 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS (m/z) 583.300 [M+H]+.
tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)((S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성 :
Tert-부틸 (S)-(3-(벤질옥시)-2-(부트-3-엔-2-일카르바모일)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)카르바메이트(430 mg, 0.738 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드(476 mg, 1.48 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 채운 다음, 아세토니트릴(20 ml, 아르곤을 통한 버블링에 의해 사용 직전에 탈기됨), 뒤이어 (R,R)-DACH 나프틸 트로스트 리간드(58.4 mg, 0.0738 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 부가물(22.9 mg, 0.0221 mmol)로 채웠다. 용액을 아르곤 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 부타디엔 모노옥사이드(0.149 ml, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 653.300 [M+H]+
(S)-2-((3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일 아세테이트의 합성 :
Tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)((S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일)카르바메이트(280 mg, 0.429 mmol)를 14 ml의 피리딘에 용해시켰다. 여기에 DMAP(105 mg, 0.858 mmol) 및 아세트산 무수물(0.40 ml, 4.29 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 2일 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축 건조하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 N HCl 사이에서 분배하고, 유기상을 더 많은 1 N HCl, 그 후에 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 695.400 [M+H]+ .
(S)-2-((3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)아미노)부트-3-엔-1-일 아세테이트의 합성 :
(S)-2-((3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일 아세테이트(202 mg, 0.29 mmol)를 4 ml의 DCM에 용해시키고, 여기에 하이드로겐 클로라이드, 1,4-디옥산(0.73 ml, 2.9 mmol) 중 4.0 M 용액을 첨가하였다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 고진공 건조하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 595.300 [M+H]+ .
(S)-2-(5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-7-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-1-일)부트-3-엔-1-일 아세테이트의 합성 :
3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(부트-3-엔-2-일아미노)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드 대신에 (S)-2-((3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)아미노)부트-3-엔-1-일 아세테이트를 사용하여 실시예 24에서의 5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (m/z) 607.300 [M+H]+ .
((2S,5S)-8-(벤질옥시)-10-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트의 합성 :
5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 대신에 (S)-2-(5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-7-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-1-일)부트-3-엔-1-일 아세테이트를 사용하여 실시예 24에서의 (1R,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (m/z) 579.300 [M+H]+ .
(2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성 :
((2S,5S)-8-(벤질옥시)-10-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트(46 mg, 0.79 mmol)를 2 ml의 메탄올에 용해시켰다. 여기에 포타슘 카르보네이트(22 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축 건조하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 537.300 [M+H]+ .
(2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(플루오로메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성 :
DCM(2 mL) 중 (2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(xxH, 15 mg, 0.028 mmol)를 아르곤 하에 0℃에서 냉각시켰다. 여기에 데옥소-플루오르(톨루엔 중 50%, 0.031 ml, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 얼음/물 배쓰에서 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3의 적가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고, 더 많은 포화 NaHCO3를 첨가하고, 더 이상 버블링이 없을 때까지 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 539.200[M+H]+ .
(2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( C44 ) 의 합성 :
(2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(플루오로메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(11 mg, 0.02 mmol)를 0.5 ml의 톨루엔 및 0.5 ml의 TFA에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴/물(0.1% TFA와 함께)로 용리하는 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 449.200[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 10.19 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.44 (td, J = 9.2, 8.7, 6.4 ㎐, 1H), 6.97 (ddt, J = 11.1, 8.5, 3.0 ㎐, 2H), 5.83 (dt, J = 11.8, 2.7 ㎐, 1H), 5.39 (ddt, J = 14.5, 12.0, 2.9 ㎐, 2H), 4.96 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.70 ― 4.57 (m, 4H), 4.52 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.10 (ddq, J = 20.0, 5.7, 2.9 ㎐, 1H), 1.36 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 45: (1S,2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C45)의 제조:
(1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(플루오로메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(10 mg, 0.19 mmol)를 3 ml의 에탄올 및 3 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에 스파징하였다. 탄소상 팔라듐(10 중량%, 습식) E101 NE/W(2 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기(1 atm, 벌룬) 하에 스파징하였다. 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 아르곤 분위기 하에 스파징하였다. 이를 Celite® 패드를 통해 여과하였다. Celite®를 절대 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축 건조하였다. 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 451.200[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.31 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.44 (td, J = 9.2, 8.7, 6.3 ㎐, 1H), 7.03 ― 6.91 (m, 2H), 5.05 ― 4.26 (m, 7H), 3.62 ― 3.51 (m, 1H), 2.13 ― 2.00 (m, 1H), 1.84 (ddd, J = 15.6, 8.0, 4.1 ㎐, 1H), 1.77 ― 1.57 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 46: (1R,2R,5S)-8-하이드록시-2-메톡시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C46)의 제조:
Figure pct00157
단계 1: 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 합성 :
메탄올(200 mL) 및 물(100 mL) 중 실시예 24, 단계 3에 따라 제조된 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(10.0 g, 17.8 mmol, 1 당량)의 현탁액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(5.979 g, 142 mmol, 8 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 18시간 동안 가열하고, 물로 희석시키고, 1 N HCl(aq)로 산성화시켰다. 슬러리를 EtOAc(2x)로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산을 얻었다. MS (m/z) 547.82 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (S)-(3-(벤질옥시)-2-(부트-3-엔-2-일카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)카르바메이트의 합성 :
CH2Cl2(120 mL) 중 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산(6.00 g, 11.0 mmol, 1 당량), (S)-부트-3-엔-2-아민 하이드로클로라이드(1.769 g, 16.4 mmol, 1.5 당량) 및 HOBt(2.221 g, 16.4 mmol, 1.5 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(9.54 mL, 54.8 mmol, 5 당량) 및 EDCI(3.151 g, 16.4 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M HCl로 켄칭하고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하고, 농축시켜, tert-부틸 (S)-(3-(벤질옥시)-2-(부트-3-엔-2-일카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)카르바메이트를 얻었다. MS (m/z) 600.90 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-1-카르복실레이트의 합성 :
MeCN(55 mL) 중 tert-부틸 (S)-(3-(벤질옥시)-2-(부트-3-엔-2-일카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)카르바메이트(2.20 g, 3.66 mmol, 1 당량) 및 세슘 카르보네이트(4.77 g, 14.7 mmol, 4 당량)의 현탁액에 디요오도메탄(0.59 mL, 7.33 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 8시간 동안 가열하고, NH4Cl(aq)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하고, 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-1-카르복실레이트를 얻었다. MS (m/z) 612.79 [M+H]+.
단계 4: (S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성 :
메탄올(55 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-1-카르복실레이트(2.00 g, 3.26 mmol, 1 당량)의 용액에 2 N 수성 NaOH(2.45 mL, 4.90 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하고, 10% 시트르산 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:1 EtOAc/헥산에 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 (S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 512.96 [M+H]+.
단계 5: 5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(1-메톡시알릴)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성 :
아세토니트릴(5 mL) 중 (S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(0.122 g, 0.237 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd(OAc)2(0.0027 g, 0.012 mmol, 0.05 당량), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(dppp)(0.0049 g, 0.012 mmol, 0.05 당량), 트리에틸아민(0.050 mL, 0.356 mmol, 1.5 당량) 및 메톡시알렌(0.100 mL, 1.19 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 20분 동안 가열하였다. 물 및 염수를 첨가하고, 수성상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(1-메톡시알릴)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드를 제공하였다. MS (m/z) 583.00 [M+H]+.
단계 6: (1R,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2-메톡시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성 :
1,2-디클로로에탄(5 mL) 중 5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(1-메톡시알릴)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(0.112 g, 0.192 mmol, 1 당량)의 용액에 호베이다-그럽스 II 촉매(0.024 g, 0.038 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 24시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 물(0.1% TFA) 중 5-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 HPLC(컬럼, Gemini 10 μ C18 110A, AXI/; 250 × 21.2 mm)에 의해 20분에 걸쳐 정제하였다. 조합된 분획을 동결건조하여 (1R,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2-메톡시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 554.98.
단계 7: (1R,2R,5S)-8-하이드록시-2-메톡시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( C46 )의 합성 :
DMF(2 mL) 중 (1R,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2-메톡시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(0.0455 g, 0.0821 mmol, 1 당량)의 용액에 리튬 클로라이드(0.0348 g, 0.821 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하고, 여과하였다. 여과물을 물(0.1% TFA) 중 5-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 HPLC(컬럼, Gemini 10 μ C18 110A, AXI/; 250 × 21.2 mm)에 의해 20분에 걸쳐 정제하였다. 조합된 분획을 동결건조하여 (1R,2R,5S)-8-하이드록시-2-메톡시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 465.02 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.6 ㎐, 2H), 5.76 (dt, J = 12.1, 2.3 ㎐, 1H), 5.55 (dt, J = 12.0, 2.4 ㎐, 1H), 5.29 ― 5.17 (m, 2H), 5.06 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.75 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.2 ㎐, 3H). 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6 ) δ -109.25 (ddd, J = 15.5, 9.3, 6.2 ㎐), -112.45 ― -112.69 (m).
실시예 47: (1R,2R,5S)-8-하이드록시-2-메톡시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C47)의 제조:
Figure pct00158
단계 1: (1R,2R,5S)-8-하이드록시-2-메톡시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드)의 합성 :
메탄올(1 mL) 중 실시예 46에 따라 제조된 (1R,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2-메톡시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(0.008 g, 0.0144 mmol, 1 당량)의 용액에 백금(IV) 옥사이드(0.0003 g, 0.0014 당량 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 비우고, 수소 가스(2x)로 다시 충전시키고, 수소 가스로 5분 동안 스파징하고, 수소 벌룬 분위기 하에 1시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 5-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 HPLC(컬럼, Gemini 10 μ C18 110A, AXI/; 250 × 21.2 mm)에 의해 20분에 걸쳐 정제하였다. 조합된 분획을 동결건조하여 (1R,2R,5S)-8-하이드록시-2-메톡시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 467.07 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.69 ― 4.59 (m, 2H), 4.59 ― 4.49 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.44 ― 4.35 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.91 ― 1.72 (m, 3H), 1.34 ― 1.22 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6 ) δ -109.32 (ddd, J = 15.5, 9.4, 6.4 ㎐), -112.55 (t, J = 7.2 ㎐).
실시예 48: (1S,5S)-8-하이드록시-2,2,5-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C48)의 제조:
Figure pct00159
단계 1: (S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-1-(2-메틸부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성 :
THF(3 mL) 및 DMF(0.15 mL) 중 실시예 46에 따라 제조된 (S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(0.150 g, 0.293 mmol, 1 당량), (S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드 및 Pd(PPh3)4(0.0338 g, 0.029 mmol, 0.1 당량)의 용액에 메틸 (2-메틸부트-3-엔-2-일) 카르보네이트(0.0633 g, 0.439 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하고, 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜, (S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-1-(2-메틸부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 581.02 [M+H]+.
단계 2: (1S,5S)-8-(벤질옥시)-2,2,5-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성 :
1,2-디클로로에탄(1 mL) 중 (0.019 g, 0.033 mmol, 1 당량)의 용액에 호베이다-그럽스 II 촉매(0.004 g, 0.006 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar(g)로 10분 동안 스파징하고, 75℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (1S,5S)-8-(벤질옥시)-2,2,5-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 553.00 [M+H]+.
단계 3: (1S,5S)-8-하이드록시-2,2,5-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( C49 )의 합성 :
(1S,5S)-8-(벤질옥시)-2,2,5-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(0.011 g, 0.020 mmol, 1 당량)를 1:1 TFA/톨루엔(2 mL)에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeCN에 용해시키고, 여과하고, 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 5-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 HPLC(컬럼, Gemini 10 μ C18 110A, AXI/; 250 × 21.2 mm)에 의해 20분에 걸쳐 정제하였다. 조합된 분획을 동결건조하여 (1S,5S)-8-하이드록시-2,2,5-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 463.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.23 ― 7.17 (m, 2H), 5.41 (td, J = 11.8, 11.3, 2.9 ㎐, 1H), 5.33 (dd, J = 12.4, 2.0 ㎐, 1H), 5.29 ― 5.18 (m, 1H), 5.06 ― 4.98 (m, 1H), 4.72 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.93 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6 ) δ -109.19 (ddd, J = 15.6, 9.3, 6.3 ㎐), -112.52 (q, J = 7.3, 5.9 ㎐).
실시예 49: (1S,10R,13R)-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-10-(플루오로메틸)-6-하이드록시-13-메틸-5,8-디옥소-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6,11-트리엔-4-카르복사미드 (C49a) 및 (1S,10R,13R)-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-10-(플루오로메틸)-6-하이드록시-13-메틸-5,8-디옥소-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6-디엔-4-카르복사미드 (C49b)의 제조
Figure pct00160
단계 1: 메틸 3-벤질옥시-1-[tert-부톡시카르보닐(1-메틸알릴)아미노]-5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-옥소-피리딘-2-카르복실레이트의 합성 :
0℃에서 THF(75 mL) 중 메틸 3-벤질옥시-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-옥소-피리딘-2-카르복실레이트(8 g, 14.7 mmol)의 혼합물에 부트-3-엔-2-올(1.59 g, 22.1 mmol), 트리페닐 포스핀(5.79 g, 22.1 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(4.46 g, 22.1 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 이를 냉각 배쓰로부터 제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 겔과 혼합하고, 농축시키고, 순상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H33F2N3O7에 대해 계산된 H+, 이론치: 597.23, 관측치: 597.88.
단계 2: 3-벤질옥시-1-[tert-부톡시카르보닐(1-메틸알릴)아미노]-5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-옥소-피리딘-2-카르복실산의 합성 :
메틸 3-벤질옥시-1-[tert-부톡시카르보닐(1-메틸알릴)아미노]-5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-옥소-피리딘-2-카르복실레이트(10 g, 16.7 mmol)를 MeOH(96 mL), THF(48 mL) 및 물(48 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(4.2 g, 41.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 6시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl로 pH 약 4로 산성화시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 연한 핑크색 고체를 얻었다. 생성된 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H31F2N3O7에 대해 계산된 H+, 이론치: 583.21, 관측치: 583.87.
단계 3: tert-부틸 N-[3-벤질옥시-5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-2-[[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]카르바모일]-4-옥소-1-피리딜]-N-(1-메틸알릴)카르바메이트의 합성 :
이전 단계로부터의 잔류물(7 g, 12.0 mmol)을 실온에서 DCM(60 mL)에 용해시켰다. 이러한 교반된 혼합물에 (2R)-2-아미노부트-3-엔-1-올(1.57 g, 18.0 mmol), 뒤이어 EDCI. HCl(4.12 g, 21.6 mmol), HOAt(2.94 g, 21.6 mmol) 및 DIEA(6.2 g, 48 mmol)를 첨가하였다. 새로 형성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 DCM으로 희석시키고, 10% 시트르산, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H38F2N4O7에 대해 계산된 H+, 이론치: 652.27, 관측치: 653.03.
단계 4: 3-벤질옥시-N5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-N2-[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴아미노)-4-옥소-피리딘-2,5-디카르복사미드의 합성 :
Tert-부틸 N-[3-벤질옥시-5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-2-[[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]카르바모일]-4-옥소-1-피리딜]-N-(1-메틸알릴)카르바메이트(7.8 g, 12 mmol)를 DCM(70 mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 1,4-디옥산(70 mL) 중 4 N HCl로 처리하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 버블링이 없을 때까지 포화 소듐 비카르보네이트로 서서히 염기성화시킨 다음, 고체 소듐 비카르보네이트를 첨가하여 수성층을 포화시켰다. EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 생성된 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H30F2N4O5에 대해 계산된 H+, 이론치: 552.22, 관측치: 553.09.
단계 5: 5-벤질옥시-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3-[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴)-4,6-디옥소-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성 :
3-벤질옥시-N5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-N2-[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴아미노)-4-옥소-피리딘-2,5-디카르복사미드(1.57 g, 2.84 mmol)를 실온에서 DCE(5.3 mL)와 아세토니트릴(5.3 mL)의 혼합물에 분배하고, 파라포름알데하이드(224 mg)를 첨가하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 88℃로 가열하고, AcOH(0.79 mL)와 TFA(0.79 mL)의 혼합물을 한꺼번에 빠르게 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc에 재용해시키고, 포화 소듐 비카르보네이트, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 그 후에, 잔류물을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 포타슘 카르보네이트(392 mg, 2.84 mmol) 및 벤질 브로마이드(485 mg, 2.84 mmol)로 처리하였다. 그 후에, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하고, 순상 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H30F2N4O5에 대해 계산된 H+, 이론치: 564.22, 관측치: 565.02.
단계 6: 5-벤질옥시-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3-[(1R)-1-(플루오로메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴)-4,6-디옥소-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성 :
5-벤질옥시-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3-[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴)-4,6-디옥소-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(851 mg, 1.51 mmol)를 0℃에서 DCM(12.0 mL)에 용해시켰다. 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(1.33 g, 6.03 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후 반응물을 냉각 배쓰로부터 제거하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 소듐 비카르보네이트로 켄칭하였다. 부가적인 소듐 비카르보네이트 분말을 첨가하여 혼합물을 포화시켰다. 반응물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 순상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H29F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 566.21, 관측치: 566.99.
단계 7: (1S,10R,13R)-6-벤질옥시-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-10-(플루오로메틸)-13-메틸-5,8-디옥소-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6,11-트리엔-4-카르복사미드의 합성 :
DCE(9 mL) 중 5-벤질옥시-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3-[(1R)-1-(플루오로메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴)-4,6-디옥소-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(370 mg, 0.65 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤으로 스파징하였다. 호베이다-그럽스 II 촉매 HG-M720(41 mg, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 또 다른 5분 동안 스파징한 다음, 밀봉하고, 질소 벌룬 하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 그 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 순상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.38 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.55 ― 7.47 (m, 2H), 7.44 ― 7.29 (m, 4H), 6.89 ― 6.76 (m, 2H), 5.83 (dt, J = 10.8, 2.3 ㎐, 1H), 5.62 ― 5.45 (m, 3H), 5.25 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 5.11 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.79 ― 4.65 (m, 1H), 4.65 ― 4.62 (m, 2H), 4.62 ― 4.46 (m, 1H), 4.26 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.77 (tp, J = 6.6, 3.3 ㎐, 1H), 1.41 (d, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H25F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 538.18, 관측치: 539.09.
단계 8: (1S,10R,13R)-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-10-(플루오로메틸)-6-하이드록시-13-메틸-5,8-디옥소-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6,11-트리엔-4-카르복사미드의 합성 :
(1S,10R,13R)-6-벤질옥시-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-10-(플루오로메틸)-13-메틸-5,8-디옥소-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6,11-트리엔-4-카르복사미드(20 mg, 0.037 mmol)를 DCM(1.5 mL)과 TFA(1.5 mL)의 혼합물로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 농축시키고, DMF에 재용해시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. C13에서의 절대 입체형태는 확인되지 않는다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.15 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.44 (td, J = 9.2, 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 7.09 ― 6.88 (m, 2H), 5.81 (dt, J = 11.5, 2.3 ㎐, 1H), 5.66 ― 5.59 (m, 1H), 5.54 ― 5.41 (m, 1H), 5.13 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.80 ― 4.55 (m, 5H), 3.87 (dp, J = 10.1, 3.4 ㎐, 1H), 1.37 (d, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C21H19F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 448.14, 관측치: 449.10.
단계 9: (1S,10R,13R)-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-10-(플루오로메틸)-6-하이드록시-13-메틸-5,8-디옥소-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6-디엔-4-카르복사미드의 합성 :
(1S,10R,13R)-6-벤질옥시-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-10-(플루오로메틸)-13-메틸-5,8-디옥소-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6,11-트리엔-4-카르복사미드(20 mg, 0.037 mmol)를 EtOH(20 mL)에 실온에서 용해시켰다. 10% Pd/C(4 mg)를 첨가하고, 반응물을 탈기시키고, 질소로 3회 플러싱한 다음, 탈기시키고, 수소로 3회 플러싱한 후, 이를 수소 벌룬 하에 1시간 동안 수소화하였다. 그 후에, 반응물을 탈기시키고, 질소로 플러싱하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. C13에서의 절대 입체형태는 확인되지 않는다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.33 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.44 (td, J = 9.2, 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 7.06 ― 6.86 (m, 2H), 4.79 ― 4.39 (m, 7H), 3.63 ― 3.58 (m, 1H), 1.95 ― 1.82 (m, 2H), 1.62 (dt, J = 7.1, 3.5 ㎐, 2H), 1.32 (d, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C21H21F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 450.15, 관측치: 451.12.
실시예 50: (1S,2R,5R)-5-(플루오로메틸)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C50)의 제조:
Figure pct00162
메틸 3-벤질옥시-1-[tert-부톡시카르보닐(1-메틸알릴)아미노]-4-옥소-5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸카르바모일]피리딘-2-카르복실레이트의 합성 :
THF(200 ml) 중 메틸 3-벤질옥시-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸카르바모일]피리딘-2-카르복실레이트(10 g, 17.8 mmol)에 0℃에서 부트-3-엔-2-올(1.93 g, 26.7 mmol)을 첨가하고, 뒤이어 Ph3P(7.0 g, 26.7 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, DIAD(5.4 g, 26.7 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 최대 실온으로 가온시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 615.99 [M+H]+
3-벤질옥시-1-[tert-부톡시카르보닐(1-메틸알릴)아미노]-4-옥소-5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸카르바모일]피리딘-2-카르복실산의 합성 :
MeOH(80 ml) 중 메틸 3-벤질옥시-1-[tert-부톡시카르보닐(1-메틸알릴)아미노]-4-옥소-5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸카르바모일]피리딘-2-카르복실레이트(11 g, 17.9 mmol)에 수성 LiOH 용액(2.5 N)(43 ml, 107 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. MeOH의 제거를 위해 반응 혼합물을 조심스럽게 농축시켰다. 잔류물을 희석시키고, 약간의 물로 헹구고, 1 N HCl로 pH=3으로 산성화시켰다. 추출을 위해 EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 분리하였다. 수성층을 더 많은 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 조 물질을 다음 단계를 위해 취하였다. MS (m/z) 601.84 [M+H]+
tert-부틸 N-[3-벤질옥시-2-[[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]카르바모일]-4-옥소-5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸카르바모일]-1-피리딜]-N-(1-메틸알릴)카르바메이트의 합성 :
DMF(50 ml) 중 3-벤질옥시-1-[tert-부톡시카르보닐(1-메틸알릴)아미노]-4-옥소-5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸카르바모일]피리딘-2-카르복실산(11.2 g, 18.6 mmol)에 DIEA(16.2 ml, 93.1 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 HATU(9.2 g, 24.2 mmol)를 첨가하였다.반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, (2R)-2-아미노부트-3-엔-1-올;하이드로클로라이드(2.9 g, 24.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 2시간 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수성 LiCl로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(1X)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(1X)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 농축시켜, 조 물질을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 670.86 [M+H]+
3-벤질옥시-N2-[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴아미노)-4-옥소-N5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2,5-디카르복사미드의 합성 :
Tert-부틸 N-[3-벤질옥시-2-[[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]카르바모일]-4-옥소-5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸카르바모일]-1-피리딜]-N-(1-메틸알릴)카르바메이트(XX-3)(10 g, 14.9 mmol)를 DCM(50 ml)에 실온에서 용해시켰다. HCl(디옥산 중 4 M)(11.2 mL, 44.7 mmol))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 수행되었음을 보여준다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 그 후에, 잔류물을 EtOAc와 수성 NaHCO3 용액 사이에서 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 571.06 [M+H]+
DMF 중 5-하이드록시-3-[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴)-4,6-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(2 g, 4.06 mmol)의 합성물을 브로모메틸벤젠에 첨가하였다 :
20 ml 마이크로파 반응 바이얼에서 CAN(5 ml) 및 DCE(5 ml) 중 3-벤질옥시-N2-[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴아미노)-4-옥소-N5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2,5-디카르복사미드(XX-4)(0.89 g, 1.56 mmol)에 파라포름알데하이드(93.1 mg, 3.04 mmol), AcOH(0.5 mL)를 첨가하고, 뒤이어 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 첨가 후 바이얼을 캡핑하고, 이를 89℃로 밤새 가열하였다. LCMS는 완전한 반응을 보여주었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물의 조 물질을 얻었고, 다음 단계를 위해 조 물질을 취하였다. MS (m/z) 535.1 [M+H]+
[(2R)-2-[5-벤질옥시-1-(1-메틸알릴)-4,6-디옥소-7-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸카르바모일]-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-3-일]부트-3-에닐] 아세테이트의 합성 :
DMF 중 5-하이드록시-3-[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴)-4,6-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(2 g, 4.06 mmol)에 브로모메틸벤젠(XX-5)(2.08 g, 12.2 mmol)을 첨가하고, 뒤이어 포타슘 카르보네이트(2.93 g, 21.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. Lcms는 완전한 반응을 보여주었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물의 조 물질을 얻었다. MS (m/z) 625 [M+H]+
5-벤질옥시-3-[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴)-4,6-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성 :
MeOH(100 ml) 중 조 [(2R)-2-[5-벤질옥시-1-(1-메틸알릴)-4,6-디옥소-7-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸카르바모일]-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-3-일]부트-3-에닐] 아세테이트(7.61 g, 12.2 mmol)에 NaOH(1 N)(63 ml, 63.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc에 희석시키고, H2O로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (m/z) 583.01 [M+H]+
5-벤질옥시-3-[(1R)-1-(플루오로메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴)-4,6-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성 :
0℃에서, DCM(8 ml) 중 5-벤질옥시-3-[(1R)-1-(하이드록시메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴)-4,6-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(XX-7)(0.82 g, 1.41 mmol)에 톨루엔(2.7 N)(5.21 ml, 14.1 mmol) 중 데옥소-플루오르를 첨가한 다음, 혼합물을 최대 실온으로 서서히 가온시키고, 이를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉(iced) NaHCO3 수성 물질에 서서히 첨가한 다음, DCM으로 추출하였다. DCM 상을 MgSO4로 건조하고, 조 물질을 실리콘 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 585.03 [M+H]+
(1S,10R,13R)-6-벤질옥시-10-(플루오로메틸)-13-메틸-5,8-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6,11-트리엔-4-카르복사미드의 합성 :
5-벤질옥시-3-[(1R)-1-(플루오로메틸)알릴]-1-(1-메틸알릴)-4,6-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-2H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(XX-9)(0.41 g, 0.7 mmol)를 DEC(25 ml)에 용해시키고, 진공에 의해 탈기시킨 다음, 실온에서 N2(x3)로 재충전시켰다. 그 후에, 촉매 HG-II를 용액에 첨가하고, 80℃에서 환기 바늘(vented needle)로 아르곤으로 1.5시간 동안 플러싱하였다. 이후에, 환기 바늘을 제거하고, 반응물을 80℃에서 밤새 아르곤 벌룬과 함께 교반하였다. LCMS는 완전한 반응을 보여주었고, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물(XX-9)을 얻었다. MS (m/z) 556.94 [M+H]+
(1S,2R,5R)-5-(플루오로메틸)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 ( C50 )의 합성:
톨루엔(2 ml) 중 (1S,10R,13R)-6-벤질옥시-10-(플루오로메틸)-13-메틸-5,8-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6,11-트리엔-4-카르복사미드(80 mg, 0.144 mmol)에 TFA(2 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 완전한 반응을 보여주었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 물질을 분취-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(51)을 얻었다. MS (m/z) 467 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.19 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 6.75 ― 6.68 (m, 3H), 5.88 (dt, J = 11.4, 2.3 ㎐, 1H), 5.65 (dt, J = 11.4, 3.5 ㎐, 1H), 5.49 (dd, J = 32.6, 3.1 ㎐, 1H), 5.26 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.84 (dd, J = 9.9, 3.3 ㎐, 1H), 4.77 ― 4.66 (m, 3H), 4.67 ― 4.55 (m, 2H), 3.80 (dq, J = 6.7, 3.4 ㎐, 1H), 1.43 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 51: (1S,2R,5R)-5-(플루오로메틸)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C51)의 제조
(1S,10R,13R)-6-벤질옥시-10-(플루오로메틸)-13-메틸-5,8-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6,11-트리엔-4-카르복사미드(실시예 50으로부터)(520 mg, 0.93 mmol)를 EtOH(100 ml)에 용해시킨 다음, 뒤이어 Pd/C(10% Wt)(7.8 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 진공에 두고, H2로 3회 다시 충전시켰다. 반응물을 H2 하에 밤새 교반하였다. LCMS는 완전한 반응을 보여주었다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하여 Pd/C를 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 조 물질을 분취-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(XX)을 얻었다. MS (m/z) 469.11 [M+H]+ 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.37 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 6.82 ― 6.59 (m, 2H), 4.79 ― 4.44 (m, 7H), 3.64 ― 3.39 (m, 1H), 2.35 ― 2.27 (m, 1H), 2.14 ― 1.86 (m, 1H), 1.71 ― 1.61 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 52: (1S,2R,4S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C52)의 제조:
Figure pct00164
단계 1: (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
이소프로필 알코올(5 mL) 중 실시예 29에 따라 제조된 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(455 mg, 0.85 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. 용액에 페닐실란(189 mg, 1.75 mmol) 및 트리스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오나토)망간(III)(16 mg, 0.026 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 산소 벌룬 하에 실온에서 1일 동안 교반하였다. 그 후에, 10% 소듐 티오설페이트 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 0-100% 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 539.03 [M+H]+.
단계 2: (1S,2R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
DCM(2 mL) 중 (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(20 mg, 0.037 mmol)의 용액에 0℃에서 톨루엔(50%, 0.041 mL, 0.11 mmol) 중 데옥소플루오르 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(0-100% 헥산/EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 540.92 [M+H]+.
단계 3: (1S,2R,4S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
DCM(1 mL) 중 (1S,2R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(13 mg, 0.024 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중 5-100% 아세토니트릴로 용리하는 역상 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 451.12 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.5, 6.4 ㎐, 1H), 7.04 ― 6.90 (m, 2H), 5.13 ― 5.03 (m, 1H), 5.03 ― 4.91 (m, 2H), 4.73 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.50 ― 3.41 (m, 1H), 2.42 (dt, J = 15.8, 7.7 ㎐, 1H), 2.01 ― 1.84 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 7.1, 1.7 ㎐, 3H), 1.41 (dd, J = 7.1, 2.7 ㎐, 3H).
실시예 53: (1S,2R,4R,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C53)의 제조
Figure pct00165
단계 1: (1S,2R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-10-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-4-일 벤조에이트의 제조:
THF(2 mL) 중 실시예 52에 따라 제조된 (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(36.0 mg, 0.067 mmol)의 용액에 벤조산(24.5 mg, 0.201 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(40.6 mg, 0.201 mmol) 및 트리페닐 포스핀(53 mg, 0.201 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 0-100% 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 643.02 [M+H]+.
단계 2: (1S,2R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
MeOH(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (1S,2R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-10-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-4-일 벤조에이트(15 mg, 0.023 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(2.80 mg, 0.117 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3로 세척하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 3 내지 4: (1S,2R,4R,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
(1S,2R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 대신에 (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 52와 유사한 방식으로 (1S,2R,4R,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 제조하였다. MS (m/z) 451.11 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 6.4 ㎐, 1H), 7.04 ― 6.90 (m, 2H), 5.13 ― 5.03 (m, 1H), 5.03 ― 4.91 (m, 2H), 4.72 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.46 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.42 (dt, J = 15.7, 7.9 ㎐, 1H), 2.00 ― 1.84 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 7.0, 1.7 ㎐, 3H), 1.41 (dd, J = 7.0, 2.7 ㎐, 3H).
실시예 54: (1S,2R,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,4-디플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C54)의 제조
Figure pct00166
단계 1: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-4,7,9-트리옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
DCM(2.0 mL) 중 (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 퍼요오디난(94.5 mg, 0.223 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1 N NaS2SO3를 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하고, 혼합물을 포화 NaHCO3에 의해 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 0-100% 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 537.09 [M+H]+.
단계 2: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,4-디플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
DCM(2.0 mL) 중 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-4,7,9-트리옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(35 mg, 0.065 mmol)의 용액에 0℃에서 톨루엔(50%, 0.072 mL, 0.20 mmol) 중 데옥소플루오르 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(50%, 0.072 mL, 0.20 mmol) 중 더 많은 데옥소플루오르 용액을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1일 후에, 혼합물에 톨루엔(50%, 0.072 mL, 0.20 mmol) 중 더 많은 데옥소플루오르 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2주 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가함으로써 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 0-100% 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 559.09 [M+H]+.
단계 3: (1S,2R,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,4-디플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
DCM(1 mL) 및 TFA(1 mL) 중 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,4-디플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(13 mg, 0.023 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5-100% 아세토니트릴/물로 용리하는 역상 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 469.26 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.23 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.7, 6.4 ㎐, 1H), 6.90 ― 6.78 (m, 2H), 5.06 (dp, J = 14.1, 7.1 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.56 (m, 4H), 3.37 (tt, J = 7.9, 5.1 ㎐, 1H), 2.42 ― 2.21 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 7.0, 1.7 ㎐, 3H), 1.44 (dd, J = 7.3, 2.6 ㎐, 3H).
실시예 55: (1S,2R,5S)-4-플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C55)의 제조
Figure pct00167
(1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 대신에 (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 54를 제조하는 것과 유사한 방식으로 (1S,2R,5S)-4-플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 제조하였고, (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-4-플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드는 불소화 반응의 부 생성물이었다. MS (m/z) 467.17 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 10.47 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 5.53 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.33 ― 5.14 (m, 2H), 4.79 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.69 (t, J = 3.5 ㎐, 2H), 3.92 (dq, J = 6.9, 3.5 ㎐, 1H), 1.49 (dd, J = 7.3, 1.8 ㎐, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 56: (1S,2R,4R,5S)-4-(디플루오로메틸)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C56)의 제조
Figure pct00168
단계 1: (1S,2R,5S,E)-8-(벤질옥시)-4-(메톡시메틸렌)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
메탄올(1.5 mL) 중 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-4,7,9-트리옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 1-디아조-1-디메톡시포스포릴-프로판-2-온(96 mg, 0.5 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(85 mg, 0.76 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 0-100% 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 583.06 [M+H]+.
단계 2: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-4-포르밀-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
(1S,2R,5S,E)-8-(벤질옥시)-4-(메톡시메틸렌)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(30 mg, 0.051 mmol)를 마이크로파 바이얼에서 THF(1.5 mL) 및 1 N HCl(1.5 mL)로 처리하였다. 그 후에, 바이얼을 밀봉하고, 55℃로 1일 동안 가열하였다. 반응물을 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0-100% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS (m/z) 569.07 [M+H]+.
단계 3: (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-4-(디플루오로메틸)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
DCM(2.0 mL) 중 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-4-포르밀-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(15 mg, 0.026 mmol)의 용액에 톨루엔(50%, 23 mg, 0.053 mmol) 중 데옥소플루오르를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 0℃에서 서서히 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 0-100% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 591.06 [M+H]+.
단계 4: (1S,2R,4R,5S)-4-(디플루오로메틸)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
DCM(0.5 mL) 및 TFA(0.5 mL) 중 (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-4-(디플루오로메틸)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(5 mg, 0.0085 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중 5-100% 아세토니트릴로 용리하는 역상 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 501.22 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.49 (s, 1H), 6.98 ― 6.85 (m, 2H), 6.02 (td, J = 56.0, 2.8 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.59 (m, 5H), 3.72 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 2.47 (td, J = 8.3, 7.7, 2.8 ㎐, 1H), 1.68 (dd, J = 6.1, 3.3 ㎐, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 57: (1S,2R,4R,5S)-4-(플루오로메틸)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C57)의 제조
Figure pct00169
단계 1: (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-4-(하이드록시메틸)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
MeOH(5 mL) 중 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-4-포르밀-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(20 mg, 0.035 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(0.65 mg, 0.017 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 NaHCO3를 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (m/z) 571.22 [M+H]+.
단계 2 내지 3: (1S,2R,4R,5S)-4-(플루오로메틸)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-4-포르밀-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 대신에 (1S,2R,4R,5S)-8-(벤질옥시)-4-(하이드록시메틸)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56에서와 유사한 방법에서 (1S,2R,4R,5S)-4-(플루오로메틸)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 제조하였다. MS (m/z) 483.29 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.48 (s, 1H), 6.97 ― 6.85 (m, 2H), 4.87 ― 4.72 (m, 2H), 4.69 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.59 ― 4.30 (m, 3H), 3.71 ― 3.63 (m, 1H), 2.28 (dddd, J = 21.6, 16.5, 10.9, 5.9 ㎐, 1H), 1.73 (ddd, J = 14.5, 10.7, 3.4 ㎐, 1H), 1.61 (dd, J = 15.5, 3.2 ㎐, 1H), 1.42 (dd, J = 7.0, 4.4 ㎐, 6H).
실시예 58: (1S,2S,4S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C58)의 제조
Figure pct00170
단계 1: (1S,2S,4R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
i-PrOH(14 mL) 중 실시예 30의 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(0.576 mmol, 300 mg)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 스파징한 다음, 페닐실란(2 당량, 1.15 mmol, 140 uL) 및 트리스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오나토)망간(III) (0.03 당량, 0.017 mmol, 10.5 mg)으로 처리하고, 산소 벌룬으로 부착시켰다(affix). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이때 부가적인 페닐실란(1 당량, 0.576 mmol, 70 uL) 및 트리스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오나토)망간(III)(0.03 당량, 0.017 mmol, 10.5 mg)을 첨가하였다. 부가적인 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 10% 소듐 티오설페이트로 켄칭하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 (1S,2S,4R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 및 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-4,7,9-트리옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. 알코올: MS (m/z) 539.15 [M+H]+. 케톤: MS (m/z) 537.07 [M+H]+.
단계 2: (1S,2S,4S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
폴리프로필렌 튜브에서 CH2Cl2(0.3 mL) 중 (1S,2S,4R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(0.033 mmol, 18 mg)의 용액을 [비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오라이드(톨루엔 중 2.7 M, 2 당량, 0.067 mmol, 25 uL)로 처리하고, 밀봉하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 조심스럽게 켄칭한 다음, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 그대로 진행시켰다. MS (m/z) 541.16 [M+H]+.
단계 3: (1S,2S,4S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
조 (1S,2S,4S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 용액을 톨루엔(0.5 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.5 mL)으로 처리한 다음, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 HPLC(물 중 10-100% MeCN, 0.1% TFA)에 의해 정제한 다음, 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 451.23 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.47 (s, 1H), 7.44 (td, J = 8.4, 6.3 ㎐, 1H), 7.01 ― 6.88 (m, 2H), 5.08 (ddd, J = 48.4, 6.7, 5.0 ㎐, 1H), 4.97 ― 4.89 (m, 1H), 4.89 ― 4.75 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.01 (ddt, J = 14.6, 7.8, 3.9 ㎐, 1H), 2.20 (ddd, J = 16.1, 6.7, 1.8 ㎐, 1H), 1.67 (ddd, J = 35.4, 16.1, 11.7 ㎐, 1H), 1.42 (dd, J = 7.2, 2.3 ㎐, 3H), 1.19 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 59: (1S,2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,4-디플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 C(59)의 제조
Figure pct00171
단계 1: (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,4-디플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
폴리프로필렌 튜브에서 CH2Cl2(0.65 mL) 중 실시예 58에 따라 제조된 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-4,7,9-트리옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(0.065 mmol, 35 mg)의 용액을 [비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오라이드(톨루엔 중 2.7 M, 2 당량, 0.13 mmol, 50 uL)로 처리하고, 밀봉하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 부가적인 부분 [비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오라이드(톨루엔 중 2.7 M, 2 당량, 0.13 mmol, 50 uL)를 첨가하였다. 부가적인 3시간 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 조심스럽게 켄칭한 다음, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 그대로 진행시켰다. MS (m/z) 559.10 [M+H]+.
단계 2: (1S,2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,4-디플루오로-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
조 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,4-디플루오로-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 용액을 톨루엔(1 mL) 및 트리플루오로아세트산(1 mL)으로 처리한 다음, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 HPLC(물 중 10-100% MeCN, 0.1% TFA)에 의해 정제한 다음, 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 469.23 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 7.50 ― 7.41 (m, 1H), 7.03 ― 6.91 (m, 2H), 5.08 ― 4.96 (m, 1H), 4.97 ― 4.79 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.04 ― 3.92 (m, 1H), 2.41 ― 2.10 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 7.2, 2.0 ㎐, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 60: (4R,5S,13S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-10-하이드록시-4,13-디메틸-9,11-디옥소-4,9,11,13-테트라하이드로-1H-5,12-메타노이미다조[4,5-g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-8-카르복사미드 (C60)의 제조
Figure pct00172
단계 1: (1S,2R,3R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-3,4-디하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
아세톤(10 mL) 및 물(1.25 mL) 중 실시예 29에 따라 제조된 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(0.48 mmol, 250 mg)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, N-메틸모르폴린 N-옥사이드(물 중 50 중량%, 1.1 당량, 0.528 mmol, 110 uL)의 용액 및 오스뮴 테트록사이드(tert-부탄올 중 2.5 중량%, 0.04 당량, 0.019 mmol, 195 uL)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온되게 하고, 4일 동안 교반한 다음, 10% 수성 소듐 설파이트로 켄칭하고, 1/1 EtOAc/n-BuOH(2x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0-20% MeOH)에 의해 정제하였다. MS (m/z) 555.12 [M+H]+.
단계 2: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-3,4,7,9-테트라옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
CH2Cl2(3 mL) 중 (1S,2R,3R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-3,4-디하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(0.283 mmol, 157 mg)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(3 당량, 0.85 mmol, 360 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10% 소듐 티오설페이트로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 포화 소듐 비카르보네이트(3x) 및 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0-20% MeOH)에 의해 정제하였다. MS (m/z) 569.18 [M+H3O]+.
단계 3: (4R,5S,13S)-10-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,13-디메틸-9,11-디옥소-4,9,11,13-테트라하이드로-1H-5,12-메타노이미다조[4,5-g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-8-카르복사미드의 제조:
EtOH(0.5 mL) 중 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-3,4,7,9-테트라옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(0.054 mmol, 30 mg)의 용액을 파라포름알데하이드(1.5 당량, 0.082 mmol, 7.4 mg), 암모늄 아세테이트(3 당량, 0.16 mmol, 12.6 mg) 및 아세트산(0.5 당량, 0.027 mmol, 1.6 uL)으로 처리한 다음, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 포화 수성 소듐 비카르보네이트로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 진행시켰다. MS (m/z) 561.23 [M+H]+.
단계 4: (4R,5S,13S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-10-하이드록시-4,13-디메틸-9,11-디옥소-4,9,11,13-테트라하이드로-1H-5,12-메타노이미다조[4,5-g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-8-카르복사미드의 제조:
조 (4R,5S,13S)-10-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,13-디메틸-9,11-디옥소-4,9,11,13-테트라하이드로-1H-5,12-메타노이미다조[4,5-g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-8-카르복사미드의 용액을 톨루엔(1 mL) 및 트리플루오로아세트산(1 mL)으로 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 HPLC(물 중 10-100% MeCN, 0.1% TFA)에 의해 정제한 다음, 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 471.21 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.12 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.47 ― 7.37 (m, 1H), 7.01 ― 6.90 (m, 2H), 5.86 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.06 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.79 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.55 ― 4.45 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 61: (1S,2R,3S,4R,5S)-8-하이드록시-3,4-디메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C61)의 제조
실시예 32에 따라 제조된 (1S,2R,3S,4R,5S)-8-(벤질옥시)-3,4-디메톡시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(20 mg, 0.033 mmol)를 CH3CN(1.2 mL)에 용해시키고, MgBr2(18.4 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z): 511.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 10.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.98 ― 6.73 (m, 2H), 4.67 ― 4.56 (m, 2H), 4.50 (t, J = 14.8 ㎐, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.80 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.61 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 3.46 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.6 ㎐, 6H).
실시예 62: (1S,2R,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,3,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C62)의 제조
Figure pct00174
단계 1: tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)(3-메틸부트-3-엔-2-일)카르바메이트의 제조:
실시예 29에 따라 제조된 tert-부틸 (S)-(3-(벤질옥시)-2-(부트-3-엔-2-일카르바모일)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)카르바메이트(700 mg, 1.20 mmol)를 THF(6.0 mL)에 용해시켰다. 3-메틸부트-3-엔-2-올(186 mg, 2.16 mmol) 및 트리페닐 포스핀(551 mg, 2.10 mmol)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.423 mL, 2.04 mmol)를 주위 온도에서 몇 분에 걸쳐 첨가하였다.1시간 후, 반응물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)(3-메틸부트-3-엔-2-일)카르바메이트를 산출하였다. ES/MS: 651.023 (M+H+).
단계 2: 3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-N5-(2,4-디플루오로벤질)-1-((3-메틸부트-3-엔-2-일)아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드의 제조:
tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)(3-메틸부트-3-엔-2-일)카르바메이트(0.780 g, 1.14 mmol)를 DCM(6.0 mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산(4.00 mol/L, 1.42 mL, 5.69 mmol) 중 하이드로겐 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc)에 의해 정제하여,3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-N5-(2,4-디플루오로벤질)-1-((3-메틸부트-3-엔-2-일)아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드를 산출하였다. ES/MS: 551.183 (M+H+).
단계 3: 3-((S)-부트-3-엔-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-하이드록시-1-(3-메틸부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 제조:
3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-N5-(2,4-디플루오로벤질)-1-((3-메틸부트-3-엔-2-일)아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드(0.630 g, 1.14 mmol)를 1:1 DCE:ACN(3.0 mL)에 용해시켰다. 파라포름알데하이드(309 mg, 3.43 mmol), 아세트산(0.463 mL, 8.01 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.443 mL, 5.72 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 90℃로 밤새(약 12시간) 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 대부분을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 생성된 잔류물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(1 × 20 mL)로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조한 후, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 3-((S)-부트-3-엔-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-하이드록시-1-(3-메틸부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드를 산출하였다. ES/MS: 473.252 (M+H+).
단계 4: 5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-1-(3-메틸부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 제조:
3-((S)-부트-3-엔-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-하이드록시-1-(3-메틸부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(117 mg, 0.247 mmol)를 DMF(2.5 mL)에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(0.205 g, 0.00148 mol), 뒤이어 벤질 브로마이드(0.106 g, 0.617 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시켰다. 반응물을 EtOAc(3 × 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(2 × 10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-1-(3-메틸부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드를 산출하였다. ES/MS: 563.183 (M+H+).
단계 5: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,3,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-1-(3-메틸부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(0.117 g, 0.207 mmol)를 DCE(6 mL)에 용해시키고, 호베이다-그럽스 촉매 2세대(51.9 mg, 0.0828 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 3회 스파징한 다음, 90℃로 밤새(약 12시간) 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다.플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc)에 의한 정제는 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,3,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 산출하였다. ES/MS: 535.102 (M+H+).
단계 6: (1S,2R,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,3,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,3,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(3.10 mg, 5.80 μmol)를 DMF(500 μL)에 용해시키고, 리튬 클로라이드(7.00 mg, 165 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 역상 HPLC(0.1% TFA와 함께 물:ACN)에 의해 정제하여 (1S,2R,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,3,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 산출하였다. ES/MS: 445.213 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.17 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.41 (q, J = 9.0, 8.3 ㎐, 1H), 7.09 ― 6.80 (m, 2H), 5.51 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.15 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.07 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.72 ― 4.40 (m, 3H), 3.83 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.86 ― 1.68 (m, 3H), 1.28 (dd, J = 15.0, 7.0 ㎐, 6H). 19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ -114.02 (p, J = 7.8, 7.4 ㎐), -115.37 ― -118.64 (m).
실시예 63: (1S,2R,5S)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C63)의 제조
Figure pct00175
단계 1: tert-부틸 ((1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르보닐)(2,4,6-트리플루오로벤질)카르바메이트의 제조:
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(837 mg, 1.55 mmol)를 실온에서 톨루엔(12 mL)에 용해시켰다. DMAP(570 mg, 4.66 mmol) 및 (Boc)2O(1.355 g, 6.22 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열한 다음, 농축 건조하였다. 잔류물을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. MS (m/z): 639.2 [M+H]+.
단계 2: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복실산의 제조:
Tert-부틸 ((1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르보닐)(2,4,6-트리플루오로벤질)카르바메이트(635 mg, 0.994 mmol)를 MeOH(12 mL)에 용해시킨 다음, 물(6 mL)을 첨가하였다. 그 후에, NaOH(1 M, 3.5 mL, 3.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 1 N HCl로 pH=3으로 산성화시켰다. EtOAc(50 mL)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 농축으로 조 생성물을 얻었고, 이를 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% 아세토니트릴을 이용한 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z): 396.1 [M+H]+.
단계 3: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복실산(13 mg, 0.0329 mmol)을 DMF(1 mL)에 실온에서 용해시켰다. DIEA(17 mg, 0.132 mmol)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 후에, HATU(18.8 mg, 0.0493 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 최대 실온으로 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에, DMF(0.5 mL) 중 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)메탄아민(8.76 mg, 0.0493 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액(10 mL)과 물(10 mL)의 혼합물로 처리하였다. 그 후에, 유기상을 물(10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 그 후에, 유기상을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. MS (m/z): 555.2 [M+H]+.
단계 4: (1S,2R,5S)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(17 mg, 0.0306 mmol) 를 실온에서 톨루엔(2 mL)에 용해시켰다. TFA(2 mL)를 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 생성물을 얻었다. MS (m/z): 465.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 10.26 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.10 (td, J = 8.7, 1.8 ㎐, 1H), 5.66 (dt, J = 11.4, 2.4 ㎐, 1H), 5.46 ― 5.31 (m, 2H), 5.02 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.58 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.84 (tq, J = 6.7, 3.6 ㎐, 1H), 1.35 (dd, J = 7.1, 2.3 ㎐, 6H).
실시예 64: (1S,2R,5R)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C64)의 제조
단계 4에서 (S)-부트-3-엔-2-아민 하이드로클로라이드 대신에 (R)-부트-3-엔-2-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24와 유사한 방식으로 (1S,2R,5R)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 제조하였다. MS (m/z): 449.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 10.31 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.93 ― 6.81 (m, 2H), 5.80 (ddd, J = 11.7, 2.7, 1.9 ㎐, 1H), 5.45 (ddd, J = 11.7, 4.1, 2.4 ㎐, 1H), 4.82 ― 4.55 (m, 4H), 4.32 (dtt, J = 7.4, 5.0, 2.5 ㎐, 1H), 4.01 (ddt, J = 6.8, 4.5, 2.2 ㎐, 1H), 1.79 (d, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 65: (1S,2R,5R)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C65)의 제조
실시예 64에서 제조된 (1S,2R,5R)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(25 mg, 0.0558 mmol)를 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%)(12 mg)를 첨가하였다. H2 벌룬을 이용한 수소분해를 실온에서 7시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 생성물을 얻는다. MS (m/z): 451.2 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 10.30 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.75 ― 4.51 (m, 4H), 3.60 ― 3.42 (m, 1H), 3.00 (dq, J = 12.2, 6.4 ㎐, 1H), 1.59 ― 1.76 (m, 4H), 1.73 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
실시예 66: (1R,2S,5S)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C66)의 제조
실시예 24에서 제조된 (1R,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(16 mg, 0.0297 mmol)를 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. Pd-C(10%)(12 mg)를 첨가하였다. H2 벌룬을 이용한 수소분해를 실온에서 7시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 생성물을 얻는다. MS (m/z): 451.2 [M+H]. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 10.30 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.75 ― 4.51 (m, 4H), 3.60 ― 3.42 (m, 1H), 3.00 (dq, J = 12.2, 6.4 ㎐, 1H), 1.59 ― 1.76 (m, 4H), 1.73 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
실시예 67: (1S,2R,5R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C67)의 제조
단계 1: (1R,2S,5R)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (A1), (1R,2R,5R)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (B1), 및 (1S,2R,5R)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C1)의 제조:
(S)-부트-3-엔-2-아민 대신에 (R)-부트-3-엔-2-아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 29와 유사한 방식으로 제조된 5-(벤질옥시)-3-((R)-부트-3-엔-2-일)-1-(부트-3-엔-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(390 mg, 0.711 mmol)를 실온에서 디클로로메탄(60 mL)에 용해시켰다. 아르곤을 반응 용액을 통해 20분 동안 버블링시켰다. 그 후에, HG-M720 촉매(44.5 mg, 0.071 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 아르곤을 이용한 퍼징을 10분 동안 계속하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 환류 축합기를 이용하여 아르곤 분위기 하에 24시간 동안 가열하였다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 조 물질을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 3개의 부분입체이성질체를 얻었다. MS (m/z): 521.1 [M+H]+.
단계 2: (1S,2R,5R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
(1S,2R,5R)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(10 mg, 0.019 mmol)를 EtOH(3 mL)에 용해시키고, 10% Pd-C(4 mg, 0.0038 mmol)를 첨가하였다. H2 벌룬을 이용한 수소분해를 실온에서 7시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 50-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z): 433.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.33 (d, J = 30.5 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 19.1 ㎐, 1H), 7.43 (td, J = 9.2, 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 7.06 ― 6.85 (m, 2H), 4.71 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.51 (ddt, J = 11.2, 7.1, 3.5 ㎐, 1H), 3.31-3.01 (m, 1H), 2.07 ― 1.99 (m, 1H), 1.93 ― 1.66 (m, 6H), 1.30 (p, J = 6.6 ㎐, 3H).
실시예 68: (1R,2R,5R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C68)의 제조
실시예 67에서 제조된 (1R,2R,5R)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(21 mg, 0.04 mmol)를 CH3CN(2 mL)에 용해시키고, MgBr2(22.3 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 mL)로 켄칭하여 투명한 용액을 형성하고, 여과하고, 잔류물을 MeOH에서 취하고, 물 중 50-100% CH3CN을 이용한 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z): 431.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.44 (q, J = 9.1, 8.4 ㎐, 1H), 6.98 (tt, J = 10.9, 3.1 ㎐, 2H), 5.69 ― 5.54 (m, 1H), 5.47 ― 5.26 (m, 2H), 4.94 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.73 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.61 (d, J = 5.7 ㎐, 3H), 1.36 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.03 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 69: (1S,2R,5R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C69)의 제조
실시예 67에서 제조된 (1S,2R,5R)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(8 mg, 0.015 mmol)를 CH3CN(2 mL)에 용해시키고, MgBr2(6.2 mg, 0.034 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 mL)로 켄칭하여 투명한 용액을 형성하고, 여과하고, 잔류물을 MeOH에서 취하고, 물 중 50-100% CH3CN을 이용한 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z): 431.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.31 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.44 (h, J = 6.6 ㎐, 1H), 6.98 (dt, J = 13.7, 4.9 ㎐, 2H), 5.89 ― 5.72 (m, 1H), 5.55 ― 5.33 (m, 1H), 4.83 ― 4.67 (m, 2H), 4.66 ― 4.52 (m, 2H), 4.33 (ddd, J = 8.8, 5.6, 3.2 ㎐, 1H), 4.23 ― 3.90 (m, 1H), 1.80 (d, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 70: (1S,2R)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C70)의 제조
단계 4에서 (S)-부트-3-엔-2-아민 하이드로클로라이드 대신에 알릴 암모늄 클로라이드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 24와 유사한 방식으로 (1S,2R)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 제조하였다. ES/MS (m/z): 435.199 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.19 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.85 (t, J = 8.6 ㎐, 2H), 5.74 (dq, J = 11.7, 2.8 ㎐, 1H), 5.43 (ddt, J = 11.8, 3.6, 2.2 ㎐, 1H), 4.95 (dq, J = 18.4, 2.9 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.70 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.64 ― 4.57 (m, 2H), 3.92 ― 3.74 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 71: (1S,2R)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C71)의 제조
바이얼에 실시예 70에 따라 제조된 (1S,13R)-6-하이드록시-13-메틸-5,8-디옥소-N-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸]-1,2,9-트리아자트리사이클로[7.4.1.02,7]테트라데카-3,6,11-트리엔-4-카르복사미드(37.6 mg, 0.086 mmol, 1.0 eq), 백금 (IV) 옥사이드(1 mg, 4.3 umol, 5 몰%) 및 에틸 아세테이트(1.5 mL)를 첨가하였다. 그 후에, 바이얼에 수소 벌룬을 장착시키고, 수소를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응을 수소 분위기 하에 39시간 동안 두었고, 이때 회색 현탁액을 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 분취 HPLC(0.1% TFA 변형제와 함께 0-100% CH3CN/H2O)를 통해 정제하여 (1S,2R)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. ES/MS (m/z): 437.168 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.20 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.66 (t, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.76 ― 4.58 (m, 3H), 4.49 ― 4.36 (m, 2H), 3.26 ― 3.16 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 13.4, 6.5 ㎐, 1H), 1.98 (q, J = 5.5 ㎐, 2H), 1.74 (q, J = 5.0 ㎐, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 72: (1S,2R,5S)-2-에틸-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C72)의 제조
5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-1-(펜트-1-엔-3-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 제조:
THF 중 실시예 46에 따라 제조된 (S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(500 mg, 0.976 mmol)의 용액에 1-에틸알릴 아세테이트(625 mg, 4.88 mmol), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(1.5 g, 9.76 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(225 mg, 0.195 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 가열하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 0-100% 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. MS (m/z) 581.19 [M+H]+.
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2-에틸-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (A) 및 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-에틸-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (B) 의 제조:
DCE(8 mL) 중 (S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(60 mg, 0.103 mmol)의 용액을 Ar로 5분 동안 탈기시켰다. 혼합물에 cat. 호베다-그럽스 II 촉매 M720(6.5 mg, 0.013 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 Ar로 10분 동은 스파징하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 0-100% 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 주 생성물로서 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2-에틸-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (A) 및 부 생성물로서 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-에틸-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (B)를 얻었다.
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2-에틸-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (A): MS (m/z) 553.06 [M+H]+.
(1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-에틸-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (B): MS (m/z) 553.05 [M+H]+.
(1S,2R,5S)-2-에틸-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
DCM(1 mL) 및 TFA(1 mL) 중 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2-에틸-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(15 mg, 0.0258 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 농축시키고, 물 중 5-100% 아세토니트릴 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 462.21 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.01 ― 6.84 (m, 2H), 5.77 (dt, J = 11.6, 2.4 ㎐, 1H), 5.58 ― 5.46 (m, 1H), 5.42 (dt, J = 7.5, 2.8 ㎐, 1H), 5.08 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.75 ― 4.56 (m, 3H), 3.76 (dp, J = 6.7, 3.4 ㎐, 1H), 1.88 ― 1.59 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.08 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 73: (1S,2R,5S)-2-에틸-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C73)의 제조
EtOH(2 ml) 중 실시예 72에 따라 제조된 (1S,2R,5S)-2-에틸-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(5 mg, 0.011 mmol)의 용액에 PtO2(1 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0.1% TFA를 함유하는 역상 HPLC, 5-100% ACN/H2O에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 465.24 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.44 (s, 1H), 6.97 ― 6.87 (m, 2H), 4.80 ― 4.52 (m, 5H), 3.24 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.04 (dt, J = 14.3, 6.9 ㎐, 1H), 1.97 ― 1.66 (m, 3H), 1.63 ― 1.43 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.19 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 74: (1S,2R,5S)-8-하이드록시-2-이소프로필-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C74)의 제조
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2-이소프로필-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
펜트-1-엔-3-일 아세테이트 대신에 메틸 (4-메틸펜트-1-엔-3-일) 카르보네이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 72에서의 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2-에틸-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드와 유사하게 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2-이소프로필-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 제조하였다. MS (m/z) 567.08 [M+H]+.
(1S,2R,5S)-8-하이드록시-2-이소프로필-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
DMF(1 mL) 중 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2-이소프로필-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(10 mg, 0.017 mmol)와 리튬 클로라이드(7.5 mg, 0.17 mmol)의 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용액을 물 중 5-100% 아세토니트릴로 용리하는 역상 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 477.21 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.42 (s, 1H), 6.95 ― 6.86 (m, 2H), 5.83 (dt, J = 11.7, 2.4 ㎐, 1H), 5.56 (dt, J = 11.8, 3.1 ㎐, 1H), 5.42 (dtd, J = 9.9, 7.0, 4.1 ㎐, 1H), 5.05 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.75 ― 4.62 (m, 3H), 3.67 (p, J = 3.3 ㎐, 1H), 2.00 (dtq, J = 10.4, 7.0, 3.9 ㎐, 1H), 1.39 (d, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 0.92 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 75: (1S,2S,5S)-8-하이드록시-2-이소프로필-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C75)의 제조
(1S,2R,5S)-2-에틸-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 대신에 (1S,2R,5S)-8-하이드록시-2-이소프로필-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 73에서와 유사한 방식으로 (1S,2S,5S)-8-하이드록시-2-이소프로필-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 합성하였다. MS (m/z) 479.21 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.43 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 4.82 ― 4.53 (m, 5H), 2.89 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 2.11 ― 1.98 (m, 2H), 1.94 (dp, J = 16.1, 4.4, 3.9 ㎐, 1H), 1.73 (dt, J = 14.7, 10.2 ㎐, 1H), 1.44 (ddd, J = 14.8, 11.0, 3.1 ㎐, 1H), 1.30 (dd, J = 10.4, 6.6 ㎐, 6H), 0.97 (s, 3H).
실시예 76: (1S,2S,5S)-2-(플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C76)의 제조
Figure pct00188
단계 1: 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 합성:
메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(5.9 g, 10.5 mmol)를 100 mL MeOH 및 20 mL 물에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드(1.26 g. 52.5 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 60℃에서 밤새, 그 후에 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 2 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 반응 조 물질을 농축시켰다. 100 mL EtOAc를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물(30 mL 2x)로 세척하였다. 고체를 진공 상에서 건조하여 4.82 g 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (S)-(3-(벤질옥시)-2-(부트-3-엔-2-일카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)카르바메이트의 합성:
3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산(5.2 g, 9.5 mmol) 및 (2S)-부트-3-엔-2-아민 HCl 염(1.23 g, 11.4 mmol)을 0℃로 냉각된 무수 DMF(500 mL)에 용해시켰다. HATU(4.3 g, 11.4 mmol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(388 mg, 2.85 mmol)을 첨가하고, 뒤이어 DIEA(4.96 mL, 28.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 유지시켰다. 10분 후, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc(400 mL 2x)로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, EtOAc/헥산(20-70%)으로 용리하는 실리카 컬럼에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(3-(벤질옥시)-2-(부트-3-엔-2-일카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)카르바메이트를 얻었다. MS (m/z) 601.2 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)((S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성:
Tert-부틸 (S)-(3-(벤질옥시)-2-(부트-3-엔-2-일카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)카르바메이트(5.09 g, 8.48 mmol)를 500 mL 무수 MeCN에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 브로마이드(5.46 g. 17 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 (R,R)-DACH 나프틸 트로스트 리간드(804 mg, 1.02 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(439 mg, 0.424 mmol)을 첨가하였다. Ar로 10분 동안 퍼징한 다음, 부타디엔 모노옥사이드(1.71 mL, 21.2 mmol)를 반응물에 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 조 물질을 농축시키고, EtOAc/헥산(30-70%)으로 용리하는 실리카 컬럼에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)((S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일)카르바메이트를 얻었다. MS (m/z) 671.3 [M+H]+.
단계 4: (S)-2-((3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일 아세테이트의 합성:
Tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)((S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일)카르바메이트(1.54 g, 2.29 mmol)를 피리딘(30 mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물(3.25 mL, 34.4 mmol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(388 mg, 2.85 mmol)을 첨가하고, 뒤이어 DMAP(560 mg, 4.59 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 4일 동안 가열하였다. 반응 조 물질을 농축시키고, EtOAc/헥산(40-70%)으로 용리하는 실리카 컬럼에 의해 정제하여 (S)-2-((3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일 아세테이트를 얻었다. MS (m/z) 713.4 [M+H]+.
단계 5: (S)-2-((3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)아미노)부트-3-엔-1-일 아세테이트의 합성:
(S)-2-((3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일 아세테이트(1.13 g, 2.29 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 디옥산(4 mL) 중 4 N HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하였다. 조 반응물을 농축시키고, EtOAc/헥산(40-80%)으로 용리하는 실리카 컬럼에 의해 정제하여 (S)-2-((3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)아미노)부트-3-엔-1-일 아세테이트를 얻었다. MS (m/z) 613.3 [M+H]+.
단계 6: (S)-2-(3-((S)-부트-3-엔-2-일)-5-하이드록시-4,6-디옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-1-일)부트-3-엔-1-일 아세테이트의 합성:
(S)-2-((3-(벤질옥시)-2-(((S)-부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)피리딘-1(4H)-일)아미노)부트-3-엔-1-일 아세테이트(405 mg, 0.66 mmol)를 1,2-디클로로에탄(17 mL) 및 아세토니트릴(17 mL)에 용해시키고, 파라포름알데하이드(60 mg, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 아세트산(0.265 mL, 4.63 mmol) 및 TFA(0.253 mL, 3.31 mmol)를 반응물에 동시에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 농축시키고, EtOAc/헥산(40-100%)으로 용리하는 실리카 컬럼에 의해 정제하여 (S)-2-(3-((S)-부트-3-엔-2-일)-5-하이드록시-4,6-디옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-1-일)부트-3-엔-1-일 아세테이트를 얻었다. MS (m/z) 535.2 [M+H]+.
단계 7: (S)-2-(5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-1-일)부트-3-엔-1-일 아세테이트의 합성:
(S)-2-(3-((S)-부트-3-엔-2-일)-5-하이드록시-4,6-디옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-1-일)부트-3-엔-1-일 아세테이트(163 mg, 0.3 mmol)를 DMF(3 mL)에 용해시키고, K2CO3(208 mg, 1.5 mmol), 뒤이어 브로모메틸벤젠(0.072 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 조 반응물을 추출하였다. 유기층을 농축시키고, EtOAc/헥산(40-100%)으로 용리하는 실리카 컬럼에 의해 정제하여 (S)-2-(5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-1-일)부트-3-엔-1-일 아세테이트를 얻었다. MS (m/z) 625.3 [M+H]+.
단계 8: ((1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-5-메틸-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트의 합성
(S)-2-(5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-1-일)부트-3-엔-1-일 아세테이트(210 mg, 0.336 mmol)를 1,2-디클로로에탄(17 mL)에 용해시키고, 호베이다-그럽스 촉매 2세대(42 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 농축시키고, EtOAc/헥산(40-100%)으로 용리하는 실리카 컬럼에 의해 정제하여 ((1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-5-메틸-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트를 얻었다. MS (m/z) 597.3 [M+H]+.
단계 9: (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
((1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-5-메틸-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트(135 mg, 0.226 mmol)를 MeOH(3 mL)에 용해시키고, K2CO3(93.8 mg, 0.679 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. EtOAc를 조 반응물에 첨가하였다. 분리 깔때기로 옮기고, 물을 첨가하여 유기층을 2회 세척하였다. 유기층을 농축시키고, EtOAc/헥산(60-100%)으로 용리하는 실리카 컬럼에 의해 정제하여 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 555.3 [M+H]+.
단계 10: (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(플루오로메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
(1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(24 mg, 0.05 mmol)를 얼음 배쓰로 냉각된 DCM(1.5 mL)에 용해시켰다. 데옥소플루오르(톨루엔 중 50%, 2.7 M, 0.39 mL)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 교반한 다음, 최대 실온으로 2시간 동안 가온시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. DCM을 사용하여 추출한다. 유기층을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-60% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여, (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(플루오로메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 557.2 [M+H]+.
단계 11: (1S,2S,5S)-2-(플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
(1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(플루오로메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(15 mg, 0.027 mmol)를 톨루엔(0.5 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-60% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여, (1S,2S,5S)-2-(플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 10.21 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.82 (dt, J = 11.7, 2.8 ㎐, 1H), 5.39 (ddt, J = 14.7, 12.0, 3.4 ㎐, 2H), 4.95 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.70 ― 4.59 (m, 4H), 4.54 ― 4.49 (m, 1H), 4.09 (ddd, J = 18.4, 5.9, 3.0 ㎐, 1H), 1.35 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 77: (1S,2S,5S)-2-(플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C77)의 제조
실시예 76에 따라 제조된 (1S,2S,5S)-2-(플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(6 mg, 0.013 mmol)를 EtOH(5 mL) 및 EtOAc(5 mL)에 용해시켰다. 10% Pd/C(3 mg)를 첨가하고, 수소 벌룬을 적용하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-60% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여, (1S,2S,5S)-2-(플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 469.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.31 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.01 ― 6.80 (m, 2H), 4.77 ― 4.68 (m, 1H), 4.65 ― 4.56 (m, 4H), 4.47 (dd, J = 9.9, 5.4 ㎐, 1H), 3.67 ― 3.45 (m, 2H), 2.06 (dt, J = 13.2, 7.0 ㎐, 1H), 1.84 (ddd, J = 15.5, 7.9, 3.9 ㎐, 1H), 1.75 ― 1.60 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 78: (1S,2S,5S)-2-(디플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C78)의 제조
Figure pct00190
단계 1: ((1S,2S,5S)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트의 합성:
((1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-5-메틸-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트(48 mg, 0.08 mmol)를 EtOH(5 mL) 및 EtOAc(5 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(16 mg)를 첨가하고, 수소 벌룬을 적용하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜, ((1S,2S,5S)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트를 얻었고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다. MS (m/z) 509.2 [M+H]+.
단계 2: ((1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-5-메틸-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트의 합성:
((1S,2S,5S)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트의 조 물질을 DMF(3 mL)에 용해시키고, K2CO3(22 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 BnBr(0.014 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc/포화 NaHCO3를 사용하여 반응물을 추출하고, 유기층을 농축시키고, EtOAc/헥산(60-100%)으로 용리하는 실리카 컬럼에 의해 정제하여, ((1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-5-메틸-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트를 얻었다. MS (m/z) 599.3 [M+H]+.
단계 3: (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
((1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-5-메틸-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트(33 mg, 0.06 mmol)를 MeOH(1 mL)에 용해시키고, K2CO3(24 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. EtOAc를 반응 조 물질에 첨가하였다. 분리 깔때기로 옮기고, 물을 첨가하여 유기층을 2회 세척하였다. 유기층을 농축시키고, EtOAc/헥산(60-100%)으로 용리하는 실리카 컬럼에 의해 정제하여, (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 557.3 [M+H]+.
단계 4: (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-포르밀-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
(1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(22 mg, 0.039 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 퍼요오디난(50 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, 이후에 또 다른 50 mg 데스-마틴 퍼요오디난을 첨가하였다. 반응을 4시간 후에 완료하였다. 10% Na2S2O3 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 조 물질을 DCM을 사용하여 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 다음 단계에 그대로 사용하였다. MS (m/z) 555.3 [M+H]+.
단계 5: (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(디플루오로메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
조 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-포르밀-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 DCM(1.5 mL)에 용해시키고, 데옥소플루오르(톨루엔 중 50%, 2.7 M, 0.043 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, 또 다른 0.043 mL의 데옥소플루오르(톨루엔 중 50%, 2.7 M)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. DCM을 사용하여 추출한다. 유기층을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-60% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여, (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(디플루오로메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 577.3 [M+H]+.
단계 6: (1S,2S,5S)-2-(디플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
(1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(디플루오로메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(15 mg, 0.026 mmol)를 톨루엔(0.5 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-60% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여, (1S,2S,5S)-2-(디플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 487.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.26 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 6.11 (td, J = 55.1, 3.5 ㎐, 1H), 4.72 ― 4.54 (m, 5H), 3.55 (td, J = 14.9, 4.1 ㎐, 1H), 2.23 ― 2.01 (m, 2H), 1.85 (ddd, J = 13.9, 10.5, 7.7 ㎐, 1H), 1.79 ― 1.59 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 79: (1S,2S,5S)-8-하이드록시-2-(메톡시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C79)의 제조
단계 1: (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(메톡시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
실시예 76에 따라 제조된 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(46 mg, 0.083 mmol)를 무수 DMF(2 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NaH(60%, 6 mg, 0.014 mL)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 유지시켰다. 희석된 MeI(1.2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 유지시킨 다음, 최대 실온으로 30분 동안 가온시켰다. 1 방울의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. EtOAc/포화 NaHCO3 용액을 사용하여 조 반응물을 추출하였다. 유기층을 농축시키고, EtOAc/헥산(60-100%)으로 용리하는 실리카 컬럼에 의해 정제하여, (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(메톡시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 569.3 [M+H]+.
단계 2: (1S,2S,5S)-8-하이드록시-2-(메톡시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성 :
(1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-(메톡시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(2 mg, 0.004 mmol)를 톨루엔(0.5 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 10-60% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 분취 HPLC를 통해 정제하여, (1S,2S,5S)-8-하이드록시-2-(메톡시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 479.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.59 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.77 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 5.41 (d, J = 41.9 ㎐, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.67 (d, J = 28.6 ㎐, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.66 ― 3.53 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.47 ― 1.15 (m, 3H).
실시예 80: (1R,2R,5S)-2-(플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C80)의 제조
Figure pct00192
단계 3에서 (R,R)-DACH 나프틸 트로스트 리간드 대신에 (S,S)-DACH 나프틸 트로스트 리간드를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 76에서의 (1S,2S,5S)-2-(플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드와 유사한 방식으로 (1R,2R,5S)-2-(플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 제조하였다. MS (m/z) 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.25 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 6.99 ― 6.80 (m, 2H), 6.03 ― 5.93 (m, 1H), 5.41 (ddd, J = 12.0, 3.6, 2.5 ㎐, 1H), 4.94 ― 4.78 (m, 1H), 4.78 ― 4.57 (m, 5H), 4.37 ― 4.15 (m, 2H), 1.88 ― 1.71 (m, 3H).
실시예 81: (1S,2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(디플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C81)의 제조
Figure pct00193
단계 1: ((1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-10-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-5-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트의 합성:
실시예 76과 유사한 방식으로 제조된 ((1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-10-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트(170 mg, 0.294 mmol)를 5 ml의 에탄올 및 5 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에 스파징하였다. 백금(IV) 옥사이드(34 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기(1 atm, 벌룬) 하에 스파징하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 아르곤으로 스파징한 후, 이를 Celite® 패드를 통해 여과하고, 절대 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축 건조하고, 다음 단계에 그대로 사용하였다. MS (m/z): 581.300 [M+H]+.
단계 2: (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
((1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-10-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-5-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트(170 mg, 0.293 mmol)를 10 ml의 메탄올에 용해시켰다. 여기에 포타슘 카르보네이트(80.9 mg, 0.589 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 고진공 하에 건조하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z): 539.300 [M+H]+.
단계 3: (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-포르밀-5-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
건조 DCM(7 ml) 중 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(68 mg, 0.126 mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(80.3 mg, 0.189 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 유기상을 10% 소듐 티오설페이트 용액으로 2회 그리고 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 건조하고, 증발 건조하고, 다음 단계에 그대로 사용하였다. MS (m/z): 537.288 [M+H]+.
단계 4 내지 5: (1S,2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(디플루오로메틸)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
DCM(2 mL) 중 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-포르밀-5-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(30 mg, 0.0559 mmol)를 0℃에서 아르곤 하에 냉각시켰다. 여기에 데옥소플루오르(톨루엔 중 50%, 0.103 ml, 0.280 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 얼음/물 배쓰에서 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3의 적가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 더 이상 버블링이 없을 때까지 더 많은 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 ACN/물(w/ 0.1% TFA)으로 용리하는 RP-HPLC에 의해 정제하여, (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(디플루오로메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. 잔류물을 1 ml의 톨루엔 및 1 ml의 TFA에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 ACN/물(0.1% TFA와 함께)로 용리하는 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z): 469.200 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.26 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.49 ― 7.38 (m, 1H), 7.03 ― 6.92 (m, 2H), 6.11 (td, J = 55.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.72 ― 4.57 (m, 5H), 3.62 ― 3.49 (m, 1H), 2.18 ― 1.99 (m, 2H), 1.88 ― 1.72 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 82: (1S,2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2-(메톡시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C82)의 제조
단계 1: (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
((1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-10-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-5-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트 대신에 ((1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-10-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-2-일)메틸 아세테이트를 사용하여 실시예 81의 단계 2에서와 유사한 방식으로 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 제조하였다. MS (m/z): 537.300[M+H]+.
단계 2: (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(메톡시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
(1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(25 mg, 0.0466 mmol)로 채워진 유리 바이얼에 아르곤 하에 DMF(2.5 ml)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산액, 2.42 mg, 0.0606 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.0029 ml, 0.0466 mmol)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 조합된 수성상을 더 많은 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z): 551.300[M+H]+.
단계 3: (1S,2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2-(메톡시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
(1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(메톡시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(12 mg, 0.0218 mmol)를 1 ml의 톨루엔 및 1 ml의 TFA에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 461.200[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.23 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.54 ― 7.38 (m, 1H), 6.98 (ddt, J = 13.0, 8.4, 3.1 ㎐, 2H), 5.75 (dt, J = 11.7, 2.7 ㎐, 1H), 5.38 (dt, J = 12.1, 2.8 ㎐, 2H), 4.95 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.65 ― 4.57 (m, 3H), 3.91 (dt, J = 7.8, 4.3 ㎐, 1H), 3.63 ― 3.48 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 83: (1S,2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2-(메톡시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C83)의 제조
실시예 82에서 제조된 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(메톡시메틸)-5-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(9 mg, 0.0163 mmol)를 3 ml의 에탄올 및 3 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에 스파징하였다. 탄소상 팔라듐(10 중량%, 2 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기(1 atm, 벌룬) 하에 스파징하였다. 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 아르곤 분위기 하에 스파징하였다. 이를 Celite® 패드를 통해 여과하고, 절대 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축 건조하였다. 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 463.200[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.44 (td, J = 8.8, 6.7 ㎐, 1H), 7.03 ― 6.91 (m, 2H), 4.66 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.64 ― 4.50 (m, 4H), 3.65 (dd, J = 9.9, 7.0 ㎐, 1H), 3.51 ― 3.34 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 14.7, 7.4 ㎐, 1H), 1.90 ― 1.64 (m, 2H), 1.56 (ddd, J = 15.2, 10.9, 3.3 ㎐, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 84 및 85: (1'S,3S,5'S)-8'-하이드록시-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,5,7',9'-테트라하이드로-2H,5'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드 및 (1'S,3R,5'S)-8'-하이드록시-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,5,7',9'-테트라하이드로-2H,5'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드 (C84 및 C85)의 제조
Figure pct00196
단계 1: 디-tert-부틸 1-(3-포르밀테트라하이드로푸란-3-일)하이드라진-1,2-디카르복실레이트의 제조:
DCE(50 mL) 중 테트라하이드로푸란-3-카르브알데하이드(2.04 g, 0.02 mol), 디-tert-부틸아조디카르복실레이트(3.13 g, 0.014 mol) 및 L(-)-프롤린(0.626 g, 0.54 mmol)의 혼합물을 65℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 0-60% 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 디-tert-부틸 1-(3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)하이드라진-1,2-디카르복실레이트의 제조:
THF(50 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 요오다이드(4.77 g, 11.8 mmol)의 현탁액에 포타슘 tert-부톡사이드(1.32 g, 11.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물에 THF(5 mL) 중 디-tert-부틸 1-(3-포르밀테트라하이드로푸란-3-일)하이드라진-1,2-디카르복실레이트 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-(3-포르밀테트라하이드로푸란-3-일)카르바메이트(1.3 g, 3.93 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 조합된 유기층을 감압 하에 농축시켜, 조 생성물을 얻은 다음, 이를 헥산/아세테이트(0-60%)를 용리제로서 이용한 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: (3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)하이드라진의 제조:
DCM(3 mL) 및 TFA(3 mL) 중 디-tert-부틸 1-(3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)하이드라진-1,2-디카르복실레이트(820 mg, 3.59 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 다음 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 메틸 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1-((3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
MeOH(6 mL) 및 물(1 mL) 중 (3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)하이드라진(460 mg, 3.59 mmol)의 용액에 메틸 3-벤질옥시-4-옥소-5-[(2,4,6-트리플루오로페닐)메틸카르바모일]피란-2-카르복실레이트(1.6 g, 3.59 mmol) 및 소듐 비카르보네이트(1.64 g, 19.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 0-100% 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 558.04 [M+H]+.
단계 5: 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1-((3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 제조:
THF(6 mL), MeOH(6 mL) 및 물(2 mL) 중 메틸 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1-((3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(760 mg, 1.36 mmol)와 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(286 mg, 6.82 mmol)의 반응 혼합물을 60℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1 N HCl로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (m/z) 544.11 [M+H]+.
단계 6: 3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-((3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드의 제조:
DMF(3 mL) 중 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1-((3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산(530 mg, 0.975 mmol)의 용액에 HATU(1.0 g, 2.53 mmol) 및 DIEA(786 mg, 6.09 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, (S)-부트-3-엔-2-아민 HCl 염(315 mg, 2.92 mmol)을 실온에서 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0-80% 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 597.10 [M+H]+.
단계 7: 3-((S)-부트-3-엔-2-일)-5-하이드록시-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-(3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 제조:
DCE(10 mL)/ACN(10 mL) 중 5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-(3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(791 mg, 1.33 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드(139 mg, 4.64 mmol), 아세트산(557 mg, 9.28 mmol) 및 TFA(756 mg, 6.63 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 먼저 실온에서 교반한 다음, 온도를 82℃로 상승되게 하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 1일 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물에 더 많은 파라포름알데하이드(99 mg, 3.31 mmol), 아세트산(557 mg, 9.28 mmol) 및 TFA(756 mg, 6.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 82℃에서 1일 더 가열하였다. 반응물을 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 0-100% 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 519.22 [M+H]+.
단계 8: 5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-(3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 제조:
DMF(10 mL) 중 3-((S)-부트-3-엔-2-일)-5-하이드록시-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-(3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(690 mg, 1.33 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(920 mg, 6.65 mmol) 및 벤질 브로마이드(683 mg, 3.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0-100% 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 609.12 [M+H]+.
단계 9: (1'S,3S,5'S)-8'-(벤질옥시)-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,5,7',9'-테트라하이드로-2H,5'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드 (A) 및 (1'S,3R,5'S)-8'-(벤질옥시)-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,5,7',9'-테트라하이드로-2H,5'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드 (B) 의 제조:
DCE(10 mL) 중 5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-(3-비닐테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(370 mg, 0.608 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 스파징하였다. 그 후에, 혼합물에 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(II)(86.5 mg, 0.091 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 스파징하였다. 혼합물을 80℃에서 1일 동안 교반하였다. 혼합물에 더 많은 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](3-페닐-1H-인덴-1-일리덴)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(II)(86.5 mg, 0.091 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 스파징하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1주일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 0-100% 헥산/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2개의 원하는 화합물이 반응에서 형성되었다. 주 생성물은 0-100% 헥산/EtOAc를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 단일 부분입체이성질체로서 순수하게 단리될 수 있다. 부 생성물은 SFC 키랄 분리를 통해 부분입체이성질체로서 순수하게 단리되었다.
주 부분입체이성질체: MS (m/z) 581.13 [M+H]+.
부 부분입체이성질체: MS (m/z) 581.09 [M+H]+.
단계 10: (1'S,3S,5'S)-8'-하이드록시-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,5,7',9'-테트라하이드로-2H,5'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드 및 (1'S,3R,5'S)-8'-하이드록시-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,5,7',9'-테트라하이드로-2H,5'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드의 제조:
DMF 중 (1'S,3S,5'S)-8'-(벤질옥시)-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,5,7',9'-테트라하이드로-2H,5'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드(A)의 용액에 LiCl(10 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용액을 물 중 5-100% 아세토니트릴로 용리하는 역상 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (1'S,3S,5'S)-8'-(벤질옥시)-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,5,7',9'-테트라하이드로-2H,5'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드 (A) 대신에 (1'S,3R,5'S)-8'-(벤질옥시)-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,5,7',9'-테트라하이드로-2H,5'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드 (B)를 사용하는 점을 제외하고는 유사한 방식으로 (1'S,3R,5'S)-8'-하이드록시-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,5,7',9'-테트라하이드로-2H,5'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드를 합성하였다.
주 부분입체이성질체: MS (m/z) 491.19 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 5.68 (dd, J = 12.3, 2.7 ㎐, 1H), 5.53 (dd, J = 12.3, 2.2 ㎐, 1H), 5.50 ― 5.38 (m, 1H), 5.19 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.77 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 8.7, 1.3 ㎐, 1H), 3.79 (pd, J = 8.9, 6.0 ㎐, 2H), 3.67 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 1.94 (ddd, J = 14.8, 9.3, 5.8 ㎐, 1H), 1.51 (dt, J = 14.5, 7.4 ㎐, 1H), 1.40 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
부 부분입체이성질체: MS (m/z) 491.16 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.52 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 5.80 (dd, J = 12.5, 3.7 ㎐, 1H), 5.48 ― 5.38 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 12.5, 1.7 ㎐, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.31 ― 4.21 (m, 1H), 4.11 (td, J = 8.9, 2.6 ㎐, 1H), 3.49 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 3.32 ― 3.26 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 13.2, 7.0 ㎐, 1H), 2.25 (dt, J = 13.2, 9.3 ㎐, 1H), 1.43 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 86: (1'S,5'S)-8'-하이드록시-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,4',5,5',7',9'-헥사하이드로-2H,3'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드 (C86)의 제조
EtOH(1 mL) 중 실시예 84 및 85의 단계 9에 따라 제조된 주 부분입체이성질체인 (1'S,5'S)-8'-(벤질옥시)-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4,5,7',9'-테트라하이드로-2H,5'H-스피로[푸란-3,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드(10 mg, 0.017 mmol)의 용액에 백금 디옥사이드(2 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 물 중 5-100% 아세토니트릴로 용리하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 493.17 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.44 (s, 1H), 6.97 ― 6.87 (m, 2H), 4.81 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.75 ― 4.60 (m, 3H), 4.16 (q, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.95 (td, J = 8.9, 5.0 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 2.18 (dt, J = 14.6, 6.5 ㎐, 1H), 1.92 ― 1.56 (m, 6H), 1.30 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 87: (1S,5S)-8-하이드록시-2,2,5-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C87)의 제조
(1S,5S)-8-하이드록시-2,2,5-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
실시예 48에 따라 제조된 (1S,5S)-8-(벤질옥시)-2,2,5-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(0.005 g, 0.009 mmol, 1 당량)를 메탄올(1 mL)에 용해시키고, 백금(IV) 옥사이드(0.2 mg, 0.001 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고, 비운 다음, 수소 가스로 다시 충전시켰다(2회 반복). 반응 혼합물을 수소 가스로 5분 동안 스파징하고, 1 atm의 수소 가스 하에 4시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 얻었고, 이를 MeCN에 용해시키고, 여과하고, 농축시키고, 물(0.1% TFA) 중 5-100% 아세토니트릴(0.1% TFA)로 용리하는 HPLC(컬럼, Gemini 10 μ C18 110A, AXI/; 250 × 21.2 mm)에 의해 20분에 걸쳐 정제하였다. 조합된 분획을 동결건조하여, (1S,5S)-8-하이드록시-2,2,5-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z) 465.21 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 4.79 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 4.53 ― 4.44 (m, 1H), 1.96 ― 1.84 (m, 1H), 1.71 ― 1.58 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 15.4, 6.7 ㎐, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.26 ― 1.22 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.92 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6 ) δ -109.16 ― -109.37 (m), -112.53 (t, J = 7.3 ㎐).
실시예 88 및 89: (1aS,2R,3S,11S,11aR)-8-하이드록시-2,11-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1a,2,7,9,11,11a-헥사하이드로-1H-3,10-메타노사이클로프로파[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-6-카르복사미드 및 (1aS,2R,3R,11S,11aR)-8-하이드록시-2,11-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1a,2,7,9,11,11a-헥사하이드로-1H-3,10-메타노사이클로프로파[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-6-카르복사미드 (C88 및 C89)의 제조
Figure pct00199
단계 1: (S)-부트-3-엔-2-일 페닐 ((S)-부트-3-엔-2-일)포스포라미데이트의 제조:
40 mL DCM 중 (S)-부트-3-엔-2-아민 하이드로클로라이드(1 당량, 23.2 mmol, 2.5 g) 및 페닐 포스포로디클로리데이트(1 당량, 23.2 mmol, 3.47 mL)의 현탁액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(2 당량, 46.5 mmol, 6.5 mL)을 적가하고, 실온으로 밤새 서서히 가온되게 하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, (S)-부트-3-엔-2-올(1.5 당량, 34.9 mmol, 2.5 g)로 처리하고, 뒤이어 10 mL DCM 중 NMI(2 당량, 46.5 mmol, 3.7 mL)을 적가하고, 실온으로 밤새 서서히 가온되게 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 인 부분입체이성질체의 약 1:1 혼합물로서 얻었다. MS (m/z) 281.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.36 ― 7.18 (m, 4H), 7.17 ― 7.09 (m, 1H), 5.96 ― 5.74 (m, 2H), 5.37 ― 4.92 (m, 4H), 4.01 ― 3.81 (m, 1H), 2.75 ― 2.60 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.4 ㎐, 1.5H), 1.38 (d, J = 6.4 ㎐, 1.5H), 1.25 (d, J = 6.9 ㎐, 1.5H), 1.23 (d, J = 6.8 ㎐, 1.5H). 31P NMR (162 ㎒, 클로로포름-d) δ 2.63 ― 1.96 (m).
단계 2: (4S,7S)-4,7-디메틸-2-페녹시-3,4,7-트리하이드로-1,3,2-옥사자포스페핀 2-옥사이드의 제조:
1,2-DCE(470 mL) 중 (S)-부트-3-엔-2-일 페닐 ((S)-부트-3-엔-2-일)포스포라미데이트(11.7 mmol, 3.29 g)의 용액을 아르곤으로 20분 동안 스파징하고, 호베이다-그럽스 촉매 2세대(0.05 당량, 366 mg)로 처리하고, 추가 5분 동안 스파징한 다음, 실온에서 교반하였다. 부가적인 분량의 촉매를 상기와 동일한 방식으로 대략 24시간 내지 48시간째에 첨가하였다. 72시간 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔 상으로 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 별개의 밴드에서 용리된 부분입체이성질체를 조합하고, 농축시켜, 원하는 생성물을 인 부분입체이성질체의 약 1:1 혼합물로서 얻었다. 부분입체이성질체 1 (LCMS Rt = 1.14 min): MS (m/z) 254.19 [M+H]+. 부분입체이성질체 2 (LCMS Rt = 1.20 min): MS (m/z) 254.18 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.37 ― 7.11 (m, 5H), 5.55 ― 5.35 (m, 2.5H), 5.24 ― 5.13 (m, 0.5H), 4.24 (h, J = 7.2 ㎐, 0.5H), 4.13 ― 4.01 (m, 0.5H), 3.30 (dd, J = 11.8, 7.0 ㎐, 0.5H), 3.11 (t, J = 6.7 ㎐, 0.5H), 1.45 (dt, J = 6.9, 1.6 ㎐, 3H), 1.33 (dd, J = 7.1, 2.2 ㎐, 1.5H), 1.25 (dd, J = 7.1, 2.4 ㎐, 1.5H). 31P NMR (162 ㎒, 클로로포름-d) δ 6.08 (s), 4.93 (d, J = 8.8 ㎐).
단계 3: tert-부틸 ((2S,5S,Z)-5-하이드록시헥스-3-엔-2-일)카르바메이트의 제조:
60 mL THF 중 (4S,7S)-4,7-디메틸-2-페녹시-3,4,7-트리하이드로-1,3,2-옥스아자포스페핀 2-옥사이드(6.32 mmol, 1.6 g)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(2 M THF, 3.75 당량, 23.7 mmol, 11 mL)의 용액을 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 가온되게 하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, 1 mL 물, 1 mL 10% 수성 NaOH 및 1.5 mL 물로 조심스럽게 켄칭하고, 실온으로 가온시키고, 마그네슘 설페이트로 처리하고, 부가적인 CH2Cl2와 함께 셀라이트에 걸쳐 여과하였다. 여과물을 농축시켜, (2S,5S,Z)-5-아미노헥스-3-엔-2-올을 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.48 ― 5.31 (m, 2H), 4.66 ― 4.57 (m, 1H), 3.91 (p, J = 6.7 ㎐, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.22 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
(2S,5S,Z)-5-아미노헥스-3-엔-2-올을 함유하는 조 반응 혼합물을 65 mL DCM에 용해시키고, 아르곤 하에 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(2 당량, 12.6 mmol, 1.76 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.5 당량, 9.48 mmol, 2.07 g)로 처리하고, 실온으로 밤새 서서히 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, EtOAc에 다시 용해시키고, 반포화(half-saturated) 소듐 비카르보네이트 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (m/z) 215.76 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.46 (ddd, J = 11.1, 7.3, 1.0 ㎐, 1H), 5.20 (t, J = 10.3 ㎐, 1H), 4.83 ― 4.61 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
단계 4: tert-부틸 ((S)-1-((1R,2S)-2-((S)-1-하이드록시에틸)사이클로프로필)에틸)카르바메이트)의 제조:
CH2Cl2(4 mL) 중 디에틸아연(헥산 중 1 M, 5 당량, 9.41 mmol, 9.4 mL)의 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(4.8 당량, 9.0 mmol, 690 uL)을 적가하여 처리하고, 15분 동안 교반하였다. Di요오도메탄(5 당량, 9.41 mmol, 760 uL)을 적가하고, 반응 혼합물을 부가적인 20분 동안 교반하였다. CH2Cl2(2 mL) 중 tert-부틸 ((2S,5S,Z)-5-하이드록시헥스-3-엔-2-일)카르바메이트(1 당량, 1.88 mmol, 405 mg)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 가온되게 한 다음, 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 229.73 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.57 (s, 1H), 3.80 ― 3.66 (m, 1H), 3.50 ― 3.33 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 0.99 ― 0.79 (m, 2H), 0.74 (td, J = 8.5, 4.5 ㎐, 1H), 0.34 (d, J = 5.7 ㎐, 1H).
단계 5: 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-((1S,2R)-2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)사이클로프로필)에틸)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
THF(3.5 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-((1R,2S)-2-((S)-1-하이드록시에틸)사이클로프로필)에틸)카르바메이트(1.2 당량, 0.427 mmol, 98 mg), 실시예 6에 따라 제조된 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(1 당량, 0.356 mmol, 200 mg) 및 트리페닐포스핀(1.2 당량, 0.427 mmol, 106 mg)의 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시킨 다음, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.2 당량, 0.427 mmol, 85 uL)을 적가하여 처리하고, 실온으로 밤새 서서히 가온되게 하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 부가적인 분량의 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트로 처리하고, 실온으로 밤새 다시 가온시킨 다음, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc), 뒤이어 역상 C18 크로마토그래피(물 중 0-100% MeCN)에 의해 정제하였다. 조합된 깨끗한 분획을 농축시킨 다음, CH2Cl2에 다시 용해시키고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 생성물을 얻었다. MS (m/z) 773.01 [M+H]+.
단계 6: 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-((1S,2R)-2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)사이클로프로필)에틸)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 제조:
3/2/1 THF/MeOH/물(4 mL) 중 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-((1R,2S)-2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)사이클로프로필)에틸)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(0.113 mmol, 87 mg)의 용액을 리튬 하이드록사이드(4 당량, 0.45 mmol, 19 mg)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 부가적인 분량의 리튬 하이드록사이드로 처리하고, 실온에서 추가로 교반한 다음, 1 N HCl을 이용하여 pH 약 3으로 조심스럽게 산성화시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 단계 7로 진행시켰다. MS (m/z) 759.02 [M+H]+.
단계 7: (1aS,2R,11S,11aR)-8-(벤질옥시)-2,11-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1a,2,3,7,9,10,11,11a-옥타하이드로-1H-사이클로프로파[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-6-카르복사미드의 제조:
3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)((R)-1-((1R,2S)-2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)사이클로프로필)에틸)아미노)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산을 함유하는 단계 6의 조 반응 혼합물을 CH2Cl2(200 uL) 및 4 N HCl/디옥산(70 uL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, CH2Cl2에 재용해시키고, 다시 (3x) 농축시켜, 1-(((R)-1-((1R,2S)-2-((S)-1-아미노에틸)사이클로프로필)에틸)아미노)-3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산을 얻었다. MS (m/z) 559.28 [M+H]+. 조 잔류물을 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(5 당량, 0.079 mmol, 14 uL) 및 2-(7-Aza-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.5 당량, 0.024 mmol, 9.0 mg)로 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 소듐 비카르보네이트로 세척한 다음, EtOAc(2x)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 541.10 [M+H]+.
단계 8: (1aS,2R,3S,11S,11aR)-8-(벤질옥시)-2,11-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1a,2,7,9,11,11a-헥사하이드로-1H-3,10-메타노사이클로프로파[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-6-카르복사미드 및 (1aS,2R,3R,11S,11aR)-8-(벤질옥시)-2,11-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1a,2,7,9,11,11a-헥사하이드로-1H-3,10-메타노사이클로프로파[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-6-카르복사미드의 제조:
1/1 MeCN/1,2-DCE(0.8 mL) 중 (1aS,2R,11S,11aR)-8-(벤질옥시)-2,11-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1a,2,3,7,9,10,11,11a-옥타하이드로-1H-사이클로프로파[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-6-카르복사미드(0.044 mmol, 23.7 mg)의 용액을 파라포름알데하이드(3 당량, 0.13 mmol, 12 mg), 아세트산(7 당량, 0.31 mmol, 18 uL) 및 트리플루오로아세트산(5 당량, 0.22 mmol, 17 uL)으로 처리한 다음, 85℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, EtOAc에 다시 용해시키고, 반포화 소듐 비카르보네이트 및 염수로 세척하고, 수성층을 EtOAc(2x)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc), 뒤이어 분취 TLC(EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 분리된 부분입체이성질체로서 얻었다. 부 부분입체이성질체 (LCMS Rt = 1.51 min): MS (m/z) 553.07 [M+H]+. 주 부분입체이성질체 (LCMS Rt = 1.55 min): MS (m/z) 553.09 [M+H]+.
단계 9: (1aS,2R,3S,11S,11aR)-8-하이드록시-2,11-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1a,2,7,9,11,11a-헥사하이드로-1H-3,10-메타노사이클로프로파[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-6-카르복사미드 (C88)의 제조:
DMF(0.15 mL) 중 단계 8의 부 부분입체이성질체인 (1aS,2R,3S,11S,11aR)-8-(벤질옥시)-2,11-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1a,2,7,9,11,11a-헥사하이드로-1H-3,10-메타노사이클로프로파[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-6-카르복사미드(0.0081 mmol, 4.5 mg)를 리튬 클로라이드(10 당량, 0.081 mmol, 3.5 mg)로 처리하고, 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH/MeCN/TFA로 희석시키고, 여과하고, 분취 HPLC(물 중 10-100% MeCN, 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 463.29 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.35 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.73 ― 6.60 (m, 2H), 5.13 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.64 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.49 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.29 (p, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.50 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.23 ― 1.17 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.12 (q, J = 8.0 ㎐, 1H), 0.17 (q, J = 6.9 ㎐, 1H).
단계 10: (1aS,2R,3R,11S,11aR)-8-하이드록시-2,11-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1a,2,7,9,11,11a-헥사하이드로-1H-3,10-메타노사이클로프로파[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-6-카르복사미드 (C89)의 제조:
EtOH(0.2 mL) 중 단계 8의 주 부분입체이성질체인 (1aS,2R,3R,11S,11aR)-8-(벤질옥시)-2,11-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1a,2,7,9,11,11a-헥사하이드로-1H-3,10-메타노사이클로프로파[g]피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-6-카르복사미드(0.01 mmol, 5.5 mg)의 용액을 아르곤으로 퍼징한 다음, 10% 탄소상 팔라듐(2 mg)으로 처리하고, 수소 벌룬으로 부착시키고, 수소(3x)로 퍼징하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 셀라이트에 걸쳐 여과하고, 농축시키고, 분취 HPLC(물 중 10-100% MeCN, 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 463.21 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.40 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.62 (s, 1H), 6.71 ― 6.62 (m, 2H), 4.77 ― 4.59 (m, 3H), 4.44 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.44 ― 4.34 (m, 1H), 3.01 (dq, J = 10.0, 6.8 ㎐, 1H), 1.94 ― 1.86 (m, 1H), 1.85 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.39 (d, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.12 (td, J = 8.8, 5.4 ㎐, 1H), 1.00 (q, J = 5.7 ㎐, 1H), 0.91 (qd, J = 8.7, 5.6 ㎐, 1H).
실시예 90: (1S,2R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C90)의 제조
단계 1: (1S,2R)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (A) , (1R,2S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (B) , 및 (1S,2S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C) 의 제조:
(S)-부트-3-엔-2-아민 대신에 2-메틸부트-3-엔-2-아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 29와 유사한 방식으로 제조된 5-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-3-(2-메틸부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(400 mg, 0.711 mmol)를 실온에서 디클로로메탄(60 mL)에 용해시켰다. 아르곤을 반응 용액을 통해 20분 동안 버블링시켰다. 그 후에, HG-M720 촉매(44.5 mg, 0.071 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 아르곤을 이용한 퍼징을 10분 동안 계속하였다. 그 후에, 환류 축합기(진공, 아르곤을 이용한 3회의 플러싱)와 연결된 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 24시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 조 물질을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 3개의 부분입체이성질체를 얻었다. (1S,2R)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (A): MS (m/z): 535.1 [M+H]+. (1R,2S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (B): MS (m/z): 535.0 [M+H]+. (1S,2S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C): MS (m/z): 535.1 [M+H]+.
단계 2: (1S,2R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 제조:
(1S,2R)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(25 mg, 0.0.56 mmol)를 CH3CN(3 mL)에 용해시키고, MgBr2(38 mg, 0.206 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 mL)로 켄칭하여 투명한 용액을 형성하고, 여과하고, 잔류물을 MeOH에서 취하고, 물 중 50-100% CH3CN을 이용한 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. MS (m/z): 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.39 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.44 (td, J = 9.2, 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 7.03 ― 6.90 (m, 2H), 5.70 ― 5.45 (m, 2H), 5.13 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.59 (dd, J = 13.6, 5.4 ㎐, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.03 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 91 및 92: (1R,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 및 (1S,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C91 및 C92)의 제조
실시예 90에 따라 제조된 (1R,2S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (B)와 (1S,2S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C)(25 mg, 0.0.56 mmol)의 혼합물을 CH3CN(3 mL)에 용해시키고, MgBr2(38 mg, 0.206 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 mL)로 켄칭하여 투명한 용액을 형성하고, 여과하고, 잔류물을 MeOH에서 취하였다. 조 생성물을 물 중 50-100% CH3CN을 이용한 역상 분취-HPLC에 의해 정제하여, 원하는 생성물인 (1R,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 및 (1S,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다.
(1R,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C91): MS (m/z): 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.35 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.44 (td, J = 9.2, 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 6.97 (ddt, J = 13.0, 8.5, 3.0 ㎐, 2H), 5.67 (dd, J = 11.2, 2.5 ㎐, 1H), 5.39 (dd, J = 11.2, 4.1 ㎐, 1H), 5.11 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.51 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.93 (ddd, J = 6.7, 4.1, 2.6 ㎐, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
(1S,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C92): MS (m/z): 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.35 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.52 ― 7.32 (m, 1H), 6.97 (ddt, J = 11.2, 8.6, 3.0 ㎐, 2H), 5.67 (dd, J = 11.2, 2.5 ㎐, 1H), 5.39 (dd, J = 11.2, 4.1 ㎐, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.51 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.93 (ddd, J = 6.6, 4.1, 2.5 ㎐, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
실시예 93 및 94: (1S,2R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 및 (1R,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C93 및 C94)의 제조
실시예 90에 따라 제조된 (1S,2R)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (A)와 (1R,2S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (15 mg, 0.028 mmol)의 혼합물을 EtOH(3 mL)에 용해시키고, 10% Pd-C(6 mg, 0.006 mmol)를 첨가하였다. H2 벌룬을 이용한 수소분해를 실온에서 7시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 50-100% CH3CN을 이용한 역상 분취-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물인 (1S,2R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 및 (1R,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다.
(1S,2R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C93): MS (m/z): 447.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.97 (t, J = 9.9 ㎐, 3H), 5.00 ― 4.43 (m, 4H), 1.88 ― 1.77 (m, 3H), 1.68 (s, 2H), 1.64 ― 1.47 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
(1R,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C94): MS (m/z): 447.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.44 (q, J = 9.3, 8.5 ㎐, 1H), 6.97 (t, J = 10.0 ㎐, 2H), 4.83 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.66 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.74 ― 3.30 (m, 1H), 1.74 ― 1.52 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 95: (1S,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C95)의 제조
실시예 90에 따라 제조된 (1S,2S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C)(20 mg, 0.037 mmol)를 EtOH(3 mL)에 용해시키고, 10% Pd-C(8 mg, 0.0075 mmol)를 첨가하였다. H2 벌룬을 이용한 수소분해를 실온에서 7시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 50-100% CH3CN을 이용한역상 분취-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물인 (1S,2S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5,5-트리메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. MS (m/z): 447.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.57 ― 8.18 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (d, J = 22.1 ㎐, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.78 ― 5.26 (m, 1H), 5.19 ― 4.14 (m, 4H), 3.97 (s, 1H), 1.87 (s, 4H), 1.82 ― 1.67 (m, 3H), 1.46 ― 1.31 (m, 3H), 1.30 (s, 3H).
실시예 96: (1R,2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(플루오로메틸)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C96)의 제조
Figure pct00204
단계 1: 메틸 3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
THF(75 mL) 중 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(8.0 g, 14.7 mmol)와 부트-3-엔-2-올(1.592 g, 22.1 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 트리페닐 포스핀(5.79 g, 22.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(4.46 g, 22.1 mmol)를 첨가하고, 새로 형성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 이를 냉각 배쓰로부터 제거하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 60% EtOAc/헥산으로 헹구고, 여과물을 실리카 겔과 혼합하고, 농축시키고, 순상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H33F2N3O7에 대해 계산된 H+, 이론치: 597.23, 관측치: 597.87.
단계 2: 3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 합성:
메틸 3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(10.0 g, 16.7 mmol)를 MeOH(96 mL), THF(48 mL) 및 물(48 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물에 LiOH-H2O(4.21 g, 100 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 6시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 1 N HCl로 pH 약 4로 산성화시키고, 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H31F2N3O7에 대해 계산된 H+, 이론치: 583.21, 관측치: 583.868.
단계 3: tert-부틸 (3-(벤질옥시)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-(((S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)(부트-3-엔-2-일)카르바메이트의 합성:
DCM(12.0 mL) 중 3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산(1.5 g, 2.57 mmol) 및 (2S)-2-아미노부트-3-엔-1-올;하이드로클로라이드(381 mg, 3.08 mmol)의 혼합물에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 HCl(736 mg, 3.86 mmol), 뒤이어 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(525 mg, 3.86 mmol) 및 DIEA (1.329 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응물을 DCM으로 희석시키고, 10% 시트르산, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 순상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 4: 3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일아미노)-N 5 -(2,4-디플루오로벤질)-N 2 -((S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드의 합성:
tert-부틸 (3-(벤질옥시)-5-((2,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-(((S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일)카르바모일)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)(부트-3-엔-2-일)카르바메이트(700 mg, 1.07 mmol)를 실온에서 DCM(10 mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산(10 mL) 중 4 N HCl로 90분 동안 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(x5)로 공동증발시킨 다음, 아세토니트릴(x5)로 공동증발시켰다. 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 5: 5-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-3-((S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성:
3-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일아미노)-N5-(2,4-디플루오로벤질)-N2-((S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드(300 mg, 0.543 mmol)를 아세토니트릴(1 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 88℃로 가열하였다. 이러한 고온 혼합물에 파라포름알데하이드(42.9 mg, 1.36 mmol), 뒤이어 TFA(0.15 mL)를 첨가하였다. 15시간 동안 연속 가열하였다. 그 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 그 후에, 생성된 잔류물을 DMF(2 mL)에 용해시키고, 벤질 브로마이드(111 mg, 0.652 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(600 mg, 4.34 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 후에, 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 순상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H30F2N4O5에 대해 계산된 H+, 이론치: 564.22, 관측치: 565.102.
단계 6: 5-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-3-((S)-1-플루오로부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성:
5-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-3-((S)-1-하이드록시부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(180 mg, 0.32 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이러한 냉각 혼합물에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(423 mg, 1.91 mmol)를 적가하였다. 첨가 후 반응물을 냉각 배쓰로부터 제거하고, 최대 실온으로 가온되게 하고, 해당 온도에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, 포화 소듐 비카르보네이트를 격렬한 교반으로 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 순상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H29F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 566.21, 관측치: 567.120.
단계 7: (1R,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(플루오로메틸)-2-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
5-(벤질옥시)-1-(부트-3-엔-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-3-((S)-1-플루오로부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(100 mg, 0.177 mmol)를 DCE(3 ml)에 용해시켰다. 호베이다-그럽스 II 촉매(11.1 mg, 0.0177 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징한 다음, 이를 밀봉하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 순상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H25F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 538.18, 관측치: 539.105.
단계 8: (1R,2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(플루오로메틸)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
(1R,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(플루오로메틸)-2-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(20 mg, 0.0371 mmol)를 EtOH(20 mL)에 실온에서 용해시켰다. 이러한 교반된 혼합물에 10% Pd/C(4 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 플러싱하고, 탈기시키고, 수소로 3회 플러싱한 다음, 이를 수소 벌룬 하에 1시간 동안 수소화하였다. 반응물을 탈기시키고, 질소로 플러싱하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C21H21F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 450.15, 관측치: 451.224. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.34 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.6, 6.6 ㎐, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.5, 9.3, 2.6 ㎐, 1H), 7.07 (td, J = 8.6, 2.6 ㎐, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.71 ― 4.43 (m, 6H), 1.94 ― 1.81 (m, 1H), 1.77 ― 1.65 (m, 1H), 1.61 ― 1.39 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 97: (1R,2S,5S)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(플루오로메틸)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C97)의 제조
실시예 96에 따라 제조된 (1R,2S,5S)-8-(벤질옥시)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(플루오로메틸)-2-메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (20 mg, 0.0371 mmol)를 DCM(1.5 mL)과 TFA(1.5 mL)의 혼합물로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C21H19F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 448.14, 관측치: 449.179. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.19 ― 10.11 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.50 ― 7.38 (m, 1H), 7.02 ― 6.92 (m, 2H), 5.81 (dt, J = 11.4, 2.3 ㎐, 1H), 5.66 ― 5.59 (m, 1H), 5.54 ― 5.39 (m, 1H), 5.13 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.80 ― 4.55 (m, 5H), 3.92 ― 3.82 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 98: (1S,2R,5R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(플루오로메틸)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C98)의 제조
단계 3에서 (2S)-2-아미노부트-3-엔-1-올 하이드로클로라이드 대신에 (2R)-2-아미노부트-3-엔-1-올을 사용한 점을 제외하고는 (1S,2R,5R)-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(플루오로메틸)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 실시예 96에 따라 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C21H21F3N4O4에 대해 계산된 H+, 이론치: 450.15, 관측치: 451.12. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.33 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.44 (td, J = 9.2, 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 7.06 ― 6.86 (m, 2H), 4.79 ― 4.39 (m, 7H), 3.63 ― 3.58 (m, 1H), 1.95 ― 1.82 (m, 2H), 1.62 (dt, J = 7.1, 3.5 ㎐, 2H), 1.32 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 99: (1S,2R,4S,5S)-4-플루오로-5-(플루오로메틸)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C99)의 제조
Figure pct00207
단계 1: (1S,2R,4R,5R)-8-(벤질옥시)-5-(플루오로메틸)-4-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
IPA(3 ml) 중 실시예 50에 따라 제조된 (1S,2R,5R)-8-(벤질옥시)-5-(플루오로메틸)-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(116 mg, 0.208 mmol)에 PhSiH3(45.1 mg, 0.417 mmol), 뒤이어 센비 촉매(7.56 mg, 0.0012 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 O2 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 10% 소듐 티오설페이트를 첨가함으로써 켄칭한 다음, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) [M+H]+ 574.98.
단계 2: (1S,2R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-4-플루오로-5-(플루오로메틸)-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
(1S,2R,4R,5R)-8-(벤질옥시)-5-(플루오로메틸)-4-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(30 mg, 0.0522 mmol)에 0℃에서 플라스틱 바이얼에서 DCM(1 ml) 중 데옥소플루오르(톨루엔 중 2.7 N) (0.193 ml, 0.522 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 NaHCO3로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) [M+H]+ 577.4.
단계 3: (1S,2R,4S,5S)-4-플루오로-5-(플루오로메틸)-8-하이드록시-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
(1S,2R,4S,5S)-8-(벤질옥시)-4-플루오로-5-(플루오로메틸)-2-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(66.2 mg, 0.115 mmol)에 톨루엔(0.5 ml)중 TFA(0.5 ml)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 분취-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) [M+H]+ 487.05. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.18 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.80 ― 6.56 (m, 2H), 5.41 ― 5.21 (m, 1H), 5.12 ― 4.88 (m, 2H), 4.86 ― 4.55 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 2.46 ― 2.26 (m, 1H), 2.10 ― 1.86 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 7.3, 2.3 ㎐, 3H), 1.54 ― 1.14 (m, 1H).
실시예 100: (1S,2R,5S)-8-하이드록시-2,5,13-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C100)의 제조
Figure pct00208
단계 1: 1-((R)-부트-3-엔-2-일)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-5-하이드록시-2-메틸-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성:
20 mL 마이크로파 바이얼에, 단계 2에서 부트-3-엔-2-올 대신에 (S)-부트-3-엔-2-올을 사용한 점을 제외하고는 실시예 24와 유사한 방식으로 제조된 3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-1-(((R)-부트-3-엔-2-일)아미노)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드(500 mg, 0.90 mmol, 1.0 eq), 아세트알데하이드(0.5 mL, 8.97 mmol, 10 eq), 디클로로에탄(3.2 mL) 및 아세토니트릴(3.2 mL), 빙초산(354 μL, 6.14 mmol, 6.8 eq) 및 트리플루오로아세트산(354 μL, 4.58 mmol, 5.1 eq)을 순차적으로 첨가하고, 바이얼을 즉시 밀봉하고, 90℃로 예열된 고온 플레이트로 옮겼다. 용액을 90℃에서 16.5시간 동안 교반되게 놔두었고, 이때 바이얼을 열로부터 제거하여 주위 온도로 냉각되게 하였다. 바이얼의 내용물을 100 mL Erlenmeyer 플라스크에서 조합하고, 포화 소듐 비카르보네이트(30 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 30분 동안 교반되게 하였다. 그 후에, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, 1-((R)-부트-3-엔-2-일)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-5-하이드록시-2-메틸-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드를 얻었다. ES/MS: 491.171 [M+H]+.
단계 2: 5-(벤질옥시)-1-((R)-부트-3-엔-2-일)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-2-메틸-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성:
20 mL 바이얼에, 1-((R)-부트-3-엔-2-일)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-5-하이드록시-2-메틸-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(123 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq), 포타슘 카르보네이트(178 mg, 1.3 mmol, 5.1 eq) 및 디메틸포름아미드(6 mL)를 첨가하였다. 현탁액에, 벤질 브로마이드(89 μL, 0.75 mmol, 3.0 eq)를 첨가한 다음, 현탁액을 90℃로 23시간 동안 가열하였고, 이때 반응물을 열로부터 제거하고, 주위 온도로 냉각되게 하였다. 반응 혼합물을 수성 리튬 클로라이드(10% w/w, 10 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(2 × 15 mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물(2 × 15 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, 5-(벤질옥시)-1-((R)-부트-3-엔-2-일)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-2-메틸-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드를 얻었다. ES/MS: 581.182 [M+H]+.
단계 3: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5,13-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
20 mL 바이얼에, 5-(벤질옥시)-1-((R)-부트-3-엔-2-일)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-2-메틸-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(76 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq), 호베이다 그럽스 촉매 2세대(8.3 mg, 0.013 mmol, 10 mol%) 및 디클로로에탄(5 mL)을 첨가하였다. 용액을 탈기시키고, 아르곤 분위기 하에 배치하였다(이를 3벌로 수행하였음). 그 후에, 플라스크에 공기 축합기를 장착하고, 80℃에서 21시간 동안 가열하였고, 이때 이를 열로부터 제거하고, 주위 온도로 냉각되게 하였다. 고체를 여과를 통해 제거하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5,13-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. ES/MS: 553.183 [M+H]+.
단계 4: (1S,2R,5S)-8-하이드록시-2,5,13-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
1 드램 바이얼(dram vial)에, (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5,13-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(43 mg, 0.077 mmol, 1.0 eq), 톨루엔(0.7 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반하였고, 이때 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 분취 HPLC(0.1% TFA 변형제와 함께 0-100% CH3CN/H2O)를 통해 정제하여, (1S,2R,5S)-8-하이드록시-2,5,13-트리메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 얻었다. ES/MS: 463.215 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.25 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 ㎐, 2H), 5.59 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 5.50 ― 5.39 (m, 1H), 5.35 (dt, J = 11.6, 3.0 ㎐, 1H), 5.18 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.75 ― 4.59 (m, 2H), 3.66 (dt, J = 6.8, 3.3 ㎐, 1H), 1.38 (dd, J = 7.1, 5.9 ㎐, 6H), 1.28 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
실시예 101: (1S,2R,5S)-13-에틸-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C101)의 제조
단계 1에서 아세트알데하이드 대신에 프로파날을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 100과 유사한 방식으로 (1S,2R,5S)-13-에틸-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드를 제조하였다. ES/MS: 477.186 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.24 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 ㎐, 2H), 5.66 ― 5.50 (m, 1H), 5.50 ― 5.42 (m, 1H), 5.34 (dt, J = 11.6, 3.0 ㎐, 1H), 4.83 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.74 ― 4.58 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 6.6, 3.3 ㎐, 1H), 1.52 (ddp, J = 21.9, 14.5, 7.5 ㎐, 2H), 1.38 (dd, J = 10.5, 7.1 ㎐, 6H), 0.96 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 102: (1S,2R,5S)-N-((4-클로로-3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C102)의 제조
Figure pct00210
단계 1: (4-클로로-3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민의 합성:
4
Figure pct00211
분자 체(1 g)를 4 mL의, MeOH 중 7 N NH3에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한다. 분자 체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 실온에서 4-클로로-3,5-디플루오로피콜린알데하이드(202 mg, 1.14 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(65 mg, 1.71 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 이내에 반응물을 포화 NaHCO3(10 mL)에 의해 켄칭하였다. 조 생성물의 추출을 위해 EtOAc(2 × 10 mL)를 첨가하였다. 그 후에, 유기층을 1 N HCl(10 mL)로 처리하였다. 수성층을 수집하고, NaHCO3(포화)로 처리하여 pH=8로 만들었다. Me-THF(1 × 10 mL)를 생성물의 추출에 사용하였다. 유기상을 분리하고, 농축 건조하여 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용할 수 있다. MS (m/z): 179.0 [M+H]+.
단계 2: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-((4-클로로-3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
실시예 63에 따라 제조된 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복실산(150 mg, 0.379 mmol)을 실온에서 DMF(1 mL)에 용해시켰다. DIEA(0.264 mL, 1.52 mmol)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 후에, HATU(216 mg, 0.569 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 최대 실온으로 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에, DMF(0.5 mL) 중 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)메탄아민(102 mg, 0.569 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액(10 mL)과 물(10 mL)의 혼합물로 처리하였다. 그 후에, 유기상을 물(10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 그 후에, 유기상을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. MS (m/z): 556.1 [M+H]+.
단계 3: (1S,2R,5S)-N-((4-클로로-3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-((4-클로로-3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(100 mg, 0.180 mmol)를 실온에서 톨루엔(2 mL)에 용해시켰다. TFA(2 mL)를 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH에서 취하고, 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 생성물을 얻었다. MS (m/z): 466.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.43 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 5.67 (dt, J = 11.4, 2.5 ㎐, 1H), 5.40 (ddt, J = 16.9, 10.3, 5.3 ㎐, 2H), 5.02 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.78 (dd, J = 5.7, 1.8 ㎐, 2H), 4.58 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.84 (tt, J = 6.7, 3.4 ㎐, 1H), 1.35 (dd, J = 7.1, 2.9 ㎐, 6H).
실시예 103: (1S,2R,5S)-N-(3-클로로-2,4,6-트리플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C103)의 제조
Figure pct00212
단계 1: (3-클로로-2,4,6-트리플루오로페닐)메탄아민의 합성:
4 분자 체(1 g)를 4 mL의, MeOH 중 7 N NH3에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한다. 분자 체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 실온에서 3-클로로-2,4,6-트리플루오로벤즈알데하이드(1000 mg, 5.14 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(292 mg, 7.71 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 이내에 반응물을 포화 NaHCO3(10 mL)에 의해 켄칭하였다. 조 생성물의 추출을 위해 EtOAc(2 × 10 mL)를 첨가하였다. 그 후에, 유기층을 1 N HCl(10 mL)로 처리하였다. 수성층을 수집하고, NaHCO3(포화)로 처리하여 pH=8로 만들었다. Me-THF(1 × 10 mL)를 생성물의 추출에 사용하였다. 유기상을 분리하고, 농축 건조하여 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용할 수 있다. MS (m/z): 196.0 [M+H]+.
단계 2: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(3-클로로-2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
실시예 63에 따라 제조된 (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복실산(200 mg, 0.506 mmol)을 실온에서 DMF(1 mL)에 용해시켰다. DIEA(0.35 mL, 2.02 mmol)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 후에, HATU(250 mg, 0.658 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 생성된 반응 혼합물을 최대 실온으로 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에, DMF(0.5 mL) 중 (3-클로로-2,4,6-트리플루오로페닐)메탄아민(148 mg, 0.759 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액(10 mL)과 물(10 mL)의 혼합물로 처리하였다. 그 후에, 유기상을 물(10 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 그 후에, 유기상을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. MS (m/z): 572.9 [M+H]+.
단계 3: (1S,2R,5S)-N-(3-클로로-2,4,6-트리플루오로벤질)-8-하이드록시-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
(1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-N-(3-클로로-2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5-디메틸-7,9-디옥소-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(130 mg, 0.227 mmol)를 실온에서 DMF(2 mL)에 용해시켰다. LiCl(58 mg, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, NH4Cl(포화 수성)(10 mL) 및 1 N HCl(10 mL)로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기물 추출의 농축으로 조 생성물을 얻었다. 실리카 겔 컬럼(0-100% EtOAc / Hex)을 이용한 추가 정제로 생성물을 얻었다. MS (m/z): 483.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 10.26 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.05 (td, J = 9.5, 2.2 ㎐, 1H), 5.66 (dt, J = 11.4, 2.4 ㎐, 1H), 5.46 ― 5.32 (m, 2H), 5.01 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.56 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.83 (tt, J = 7.0, 3.6 ㎐, 1H), 1.37 ― 1.28 (m, 6H).
실시예 104: (1'S,5'S)-8'-하이드록시-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-7',9'-디하이드로-5'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드 (C104)의 제조
Figure pct00214
단계 1: 디-tert-부틸 1-(1-포르밀사이클로부틸)하이드라진-1,2-디카르복실레이트의 합성:
사이클로부탄카르브알데하이드(1.64 g, 19.5 mmol) 및 디-tert-부틸-디아젠-1,2-디카르복실레이트(3 g, 13 mmol)를 DCM에 용해시켰다. 그 후에, L-프롤린(0.15 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 5시간 동안 가열하였다. 로토뱁(rotovap)을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이에서 분배하였다. 염수를 첨가하여 분리를 용이하게 하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 분리하고 농축시켜, 담황색 고체를 얻었다. Hex 중 0-100% EtOAc를 이용한 실리카 겔 컬럼 상에서의 정제로 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 9.99 ― 9.39 (br, 1H), 7.69 ― 6.55 (br, 1H), 2.48 ― 2.20 (m, 4H), 1.82 (d, J = 15.2 ㎐, 2H), 1.61 ― 1.34 (m, 18H).
단계 2: 디-tert-부틸 1-(1-비닐사이클로부틸)하이드라진-1,2-디카르복실레이트의 합성:
THF(25 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 요오다이드(5.56 g, 13.5 mmol)의 현탁액에 0℃에서 KOtBu(1.51 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중 디-tert-부틸 1-(1-포르밀사이클로부틸)하이드라진-1,2-디카르복실레이트(2.12 g, 6.74 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 교반한 후 17시간째에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. EtOAc(20 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(10 mL) 및 물(10 mL)로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 7.01 (br, 1H), 6.14 (dd, J = 17.4, 10.6 ㎐, 1H), 5.31 ― 4.97 (m, 2H), 2.53 ― 2.22 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.83 ― 1.64 (m, 2H), 1.44 (d, J = 16.0 ㎐, 18H).
단계 3: 2-(1-비닐사이클로부틸)하이드라진-1-이윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성:
디-tert-부틸 1-(1-비닐사이클로부틸)하이드라진-1,2-디카르복실레이트(1.25 g, 4 mmol)를 DCM(15 mL)에 실온에서 용해시키고, 아르곤 하에 얼음물 배쓰로 냉각시켰다. TFA(15 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 17시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 고진공 하에 5시간 동안 두어, 생성물을 얻었다. MS (m/z): 113.0 [M+H]+.
단계 4: 메틸 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1-((1-비닐사이클로부틸)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
2-(1-비닐사이클로부틸)하이드라진-1-이윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트(900 mg, 4 mmol)를 MeOH(20 mL)에 용해시켰다. 그 후에, NaHCO3(1.4 g, 16.8 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 그 후에, 메틸 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-4H-피란-2-카르복실레이트(1.5 g, 3.35 mmol)를 고체로서 한꺼번에 첨가하였다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 55℃에서 17시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 염수(20 mL) 및 물(20 mL)로 처리하였다. 유기상을 분리하고 농축시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z): 542.0 [M+H]+.
단계 5: 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1-((1-비닐사이클로부틸)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 합성:
메틸 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1-((1-비닐사이클로부틸)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(1.82 g, 3.36 mmol)를 실온에서 MeOH(30 mL), 물(15 mL) 및 THF(10 mL)에 용해시켰다. LiOH(물 중 5 M, 5.38 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. MeOH의 제거를 위해 반응 혼합물을 조심스럽게 농축시켰다. 잔류물을 희석시키고, 약간의 물(30 mL)로 헹구고, 1 N HCl로 pH=3으로 산성화시켰다. EtOAc(50 mL)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 분리하였다. 수성층을 더 많은 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 산 생성물을 얻었다. MS (m/z): 527.9 [M+H]+.
단계 6: (S)-3-(벤질옥시)-N2-(부트-3-엔-2-일)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-((1-비닐사이클로부틸)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드의 합성:
3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1-((1-비닐사이클로부틸)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산(1.71 g, 3.24 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 DMF(20 mL)에 용해시켰다. DIEA(2.82 mL, 16.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음물 배쓰로 냉각시켰다. 그 후에, HATU(1.946 g, 4.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 저온에서 5분 동안 교반되게 한 다음, 냉각 배쓰를 제거한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, (S)-부트-3-엔-2-아민 HCl 염(0.816 g, 7.59 mmol)을 실온에서 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(50 ml)로 희석시키고, NaHCO3(포화)(20 mL)/ 물(20 mL), NH4Cl(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z): 581.0 [M+H]+.
단계 7: (S)-3-(부트-3-엔-2-일)-5-하이드록시-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-(1-비닐사이클로부틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성:
(S)-3-(벤질옥시)-N2-(부트-3-엔-2-일)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-((1-비닐사이클로부틸)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드(1.8 g, 3.1 mmol)를 ACN(6 mL) 및 DCE(6 mL)에 용해시켰다. 파라포름알데하이드(245 mg, 7.75 mmol)를 첨가하였다. AcOH(0.86 mL) 및 TFA(0.86 mL)를 교반 없이 순차적으로 적가하였다. 반응물을 아르곤 하에 교반하면서 85℃로 가열하고, 해당 조건 하에 24시간 동안 유지시켰다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. MS(m/z): 503.2 [M+H]+.
단계 8: (S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-(1-비닐사이클로부틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성:
(S)-3-(부트-3-엔-2-일)-5-하이드록시-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-(1-비닐사이클로부틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(1.16 g, 2.31 mmol)를 실온에서 DMF(5 mL)에 용해시켰다. K2CO3(2.44 g, 17.7 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, BnBr(1.38 g, 8.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 73℃(배쓰 온도)로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물(20 mL)로 처리하였다. 유기상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상의 농축으로 조 생성물을 얻었다. 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼 상에서의 추가 정제로 생성물을 얻었다. MS (m/z): 593.1 [M+H]+.
단계 9: (1'S,5'S)-8'-(벤질옥시)-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-7',9'-디하이드로-5'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드의 합성:
(S)-5-(벤질옥시)-3-(부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-(1-비닐사이클로부틸)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(0.5 g, 0.85 mmol)를 디클로로에탄(15 mL)에 용해시켰다. 용액을 아르곤 가스로 10분 동안 버블링하였다. 그럽스 촉매 M202(211 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 아르곤을 이용한 퍼징을 10분 동안 다시 적용하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 또 다른 라운드의 그럽스 M202(211 mg, 0.22)의 첨가를 적용하고, 뒤이어 아르곤 가스로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 다시 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. MS (m/z): 565.1 [M+H]+.
단계 10: (1'S,5'S)-8'-하이드록시-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-7',9'-디하이드로-5'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드의 합성:
(1'S,5'S)-8'-(벤질옥시)-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-7',9'-디하이드로-5'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드(12 mg, 0.0213 mmol)를 톨루엔(8 mL)에 용해시켰다. TFA(9 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 생성물을 얻었다. MS(m/z): 475.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 10.23 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.05 ― 6.82 (m, 2H), 6.05 (dd, J = 11.8, 2.6 ㎐, 1H), 5.64 (dd, J = 11.8, 2.3 ㎐, 1H), 5.43 ― 5.23 (m, 1H), 5.00 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.73 ― 4.59 (m, 2H), 4.55 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 2.45 ― 2.32 (m, 1H), 2.32 ― 2.22 (m, 1H), 1.86 ― 1.57 (m, 4H), 1.32 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 105: (1'S,5'S)-8'-하이드록시-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4',5',7',9'-테트라하이드로-3'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드 (C105)의 제조
실시예 104에 따라 제조된 (1'S,5'S)-8'-(벤질옥시)-5'-메틸-7',9'-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-7',9'-디하이드로-5'H-스피로[사이클로부탄-1,2'-[1,6]메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌]-10'-카르복사미드(10 mg, 0.0177 mmol)를 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%)(12 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 벌룬 분위기 하에 6시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과물을 농축 건조하였다. 잔류물을 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 생성물을 얻었다. MS (m/z): 477.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 10.35 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.64 ― 4.57 (m, 4H), 4.45 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 2.21 ― 2.00 (m, 4H), 1.85 (dt, J = 15.4, 5.0 ㎐, 2H), 1.74- 1.39 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 106: (1S,2S,5S)-2-에틸-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C106)의 제조
DMF(1 mL) 중 실시예 72의 단계 2에 따라 부 생성물 (B)로서 제조된 (1S,2S,5S)-8-(벤질옥시)-2-에틸-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(8 mg, 0.0145 mmol)와 리튬 클로라이드(6.1 mg, 0.145 mmol)의 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물 중 5-100% 아세토니트릴로 용리하는 역상 HPLC 크로마토그래피 상에 로딩하여 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 463.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.51 (s, 1H), 6.98 ― 6.86 (m, 2H), 5.74 (ddd, J = 12.3, 3.1, 1.8 ㎐, 1H), 5.57 (ddd, J = 12.4, 4.7, 2.1 ㎐, 1H), 5.45 ― 5.38 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.69 (d, J = 2.3 ㎐, 2H), 4.47 (dd, J = 6.6, 3.1 ㎐, 1H), 1.61 (tt, J = 12.3, 7.3 ㎐, 1H), 1.41 (d, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.24 (ddd, J = 13.3, 9.4, 7.0 ㎐, 1H), 0.82 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 107: (1S,2R,5S)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C107)의 제조:
Figure pct00217
단계 1: 디-tert-부틸 1-(4,4,4-트리플루오로-1-옥소부탄-2-일)하이드라진-1,2-디카르복실레이트의 합성:
4,4,4-트리플루오로부타날(2.46 g, 19.5 mmol) 및 디-tert-부틸-디아젠-1,2-디카르복실레이트(3 g, 13 mmol)를 DCM(100 mL)에 용해시켰다. 그 후에, L-프롤린(0.15 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 17시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 hex 중 0-100% EtOAc를 이용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 9.66 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 7.70 ― 7.37 (m, 1H), 4.67 ― 4.62 (m, 1H), 2.87 (dtt, J = 15.5, 12.0, 5.8 ㎐, 1H), 2.63 ― 2.44 (m, 1H), 1.51 ― 1.40 (m, 18H).
단계 2: 디-tert-부틸 1-(5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)하이드라진-1,2-디카르복실레이트의 합성:
THF(100 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 요오다이드(7.03 g, 17 mmol)의 현탁액에 0℃에서 KOtBu(2.0 g, 17.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 황색 현탁액으로 되었고, 30분 동안 교반되었다. THF(27 mL) 중 디-tert-부틸 1-(4,4,4-트리플루오로-1-옥소부탄-2-일)하이드라진-1,2-디카르복실레이트(2.5 g, 7.02 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 교반한 후 17시간째에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc(20 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(10 mL) 및 물(10 mL)로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 농축시켜, 주황색 거품형 오일(foamy oil)을 얻었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 7.31 ― 6.47 (m, 1H), 6.05 ― 5.78 (m, 1H), 5.38 ― 5.12 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 2.83 ― 2.36 (m, 2H), 1.45 (d, J = 3.4 ㎐, 18H).
단계 3: (5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산 염의 합성:
디-tert-부틸 1-(5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)하이드라진-1,2-디카르복실레이트(1.76 g, 4.97 mmol)를 DCM(40 mL)에 실온에서 용해시키고, 아르곤 하에 얼음물 배쓰로 냉각시켰다. TFA(20 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 17시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하고, 잔류물을 고진공 하에 5시간 동안 배치하여 생성물을 얻었다. MS (m/z) 155.1 [M+H]+.
단계 4: 메틸 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1-((5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
(5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)하이드라진 트리플루오로아세트산 염(1.32 g, 4.96 mmol)을 MeOH(30 mL)에 용해시켰다. 그 후에, NaHCO3(3.474 g, 41.4 mmol)를 고체로서 첨가하였고, 약간의 버블이 출현하였다. 메틸 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-4H-피란-2-카르복실레이트(1.85 g, 4.14 mmol)를 고체로서 한꺼번에 첨가하였다. 물(15 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 55℃에서 17시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 염수(20 mL) 및 물(20 mL)로 처리하였다. 유기상을 분리하고 농축시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 584.3 [M+H]+.
단계 5: 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1-((5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 합성:
메틸 3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1-((5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실레이트(2.41 g, 4.13 mmol)를 실온에서 MeOH(30 mL), 물(10 mL) 및 THF(15 mL)에 용해시켰다. LiOH(물 중 5 M)(6.61 mL, 33.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. MeOH의 제거를 위해 반응 혼합물을 조심스럽게 농축시켰다. 잔류물을 희석시키고, 약간의 물(30 mL)로 헹군 다음, 1 N HCl로 pH=3으로 산성화시켰다. EtOAc(50 mL)를 첨가하고, 유기상을 EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 570.2 [M+H]+.
단계 6: 3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-((5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드의 합성:
3-(벤질옥시)-4-옥소-5-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-1-((5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산(2.35 g, 4.13 mmol)을 실온에서 아르곤 하에 DMF(20 mL)에 용해시켰다. DIEA(3.59 mL, 20.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 후에, HATU(2.478 g, 6.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 5분 동안 교반한 후, 냉각 배쓰를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, (S)-메틸 알릴아민 HCl 염(1.05 g, 9.78 mmol)을 실온에서 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, NaHCO3(포화)(20 mL), 물(20 mL), NH4Cl(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 생성물을 얻었다. MS (m/z) 623.3 [M+H]+.
단계 7: 3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-(((R)-5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드의 합성:
3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-((5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드의 2개 부분입체이성질체의 혼합물을 ADH-25를 이용한 키랄 SFC 및 IPA-NH3을 이용한 용리를 받게 하여, 3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-(((R)-5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드를 제1 피크로서 얻었다. MS (m/z) 623.3 [M+H]+.
단계 8: 3-((S)-부트-3-엔-2-일)-5-하이드록시-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-((R)-5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성:
3-(벤질옥시)-N2-((S)-부트-3-엔-2-일)-4-옥소-N5-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-(((R)-5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)아미노)-1,4-디하이드로피리딘-2,5-디카르복사미드(0.5 g, 0.803 mmol)를 ACN(3 mL) 및 DCE(3 mL)에 용해시켰다. 파라포름알데하이드(63.4 mg, 2.01 mmol)를 첨가하였다. AcOH(0.223 mL) 및 TFA(0.223 mL)를 교반 없이 순차적으로 적가하였다. 반응물을 아르곤 하에 교반하면서 85℃로 가열하고, 해당 조건 하에 24시간 동안 유지시켰다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. MS(m/z) 545.1 [M+H]+.
단계 9: 5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-((R)-5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드의 합성:
3-((S)-But-3-엔-2-일)-5-하이드록시-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-((R)-5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(70 mg, 0.129 mmol)를 실온에서 DMF(5 mL)에 용해시켰다. K2CO3(136 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 벤질 브로마이드(77 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 73℃(배쓰 온도)로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물(20 mL)로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상의 농축으로 조 생성물을 얻었다. 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼 상에서의 추가 정제로 생성물을 얻었다. MS (m/z) 635.0 [M+H]+.
단계 10: (1S,2R,5S)-8-(벤질옥시)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
5-(벤질옥시)-3-((S)-부트-3-엔-2-일)-4,6-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1-((R)-5,5,5-트리플루오로펜트-1-엔-3-일)-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복사미드(40 mg, 0.063 mmol)를 디클로로에탄(5 mL)에 용해시켰다. 그럽스 촉매 M720(8.14 mg, 0.0124 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 아르곤을 이용한 퍼징을 10분 동안 적용하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 0-100% EtOAc / Hex를 이용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. MS (m/z) 607.0 [M+H]+.
단계 11: (1S,2R,5S)-8-하이드록시-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드의 합성:
(1R,2R,5S)-8-(벤질옥시)-5-메틸-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5,7,9-테트라하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드(38 mg, 0.0627 mmol)를 DMF(3 mL)에 용해시켰다. LiCl(34.2 mg, 0.807 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 교반하면서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시킨 다음, 1 N HCl(10 mL)로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기상을 농축시켜, 잔류물을 얻었고, 이를 0.1% TFA와 함께 물 중 0-100% CH3CN을 이용하는 역상 분취-HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 동결건조로 원하는 생성물을 얻었다. MS(m/z) 517.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 10.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.88 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 5.79 (dt, J = 11.8, 2.6 ㎐, 1H), 5.50 (dt, J = 11.6, 3.1 ㎐, 1H), 5.38 (h, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.98 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.71 ― 4.56 (m, 3H), 4.17 (tq, J = 6.1, 3.0 ㎐, 1H), 2.68 (dddd, J = 15.8, 13.2, 10.3, 5.4 ㎐, 2H), 1.36 (d, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 108 및 109: (1R)-8-하이드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 및 (1S)-8-하이드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9-헥사하이드로-1,6-메타노피리도[1,2-b][1,2,5]트리아조닌-10-카르복사미드 (C108 및 C109)의 제조
단계 3의 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민 대신에 (2,4,6-트리플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 WO2019160783호의 실시예 2에 따라 제조하였다. 40% 메탄올을 사용한 키랄 SFC에 의해 분리하여 피크 1 및 피크 2를 얻었다.
피크 1: MS-ESI (m/z) 423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.23 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 6.66 (t, J=8.0 ㎐, 2H), 4.82-4.61 (m, 3H), 4.42-4.36 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.23 -2.20 (m, 1H), 1.95-1.89 (m,1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 1H).
피크 2: MS-ESI (m/z) 423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.25 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.66 (t, J=8.0 ㎐, 2H), 4.82-4.61 (m, 3H), 4.44-4.36 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.23 -2.20 (m, 1H), 1.95-1.89 (m,1H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 1H).
실시예 110: HIV MT-4 항바이러스 및 세포독성 검정
MT-4 세포에서의 항바이러스 검정
화합물을 MT-4 세포에서 HIV-1(IIIB)의 복제를 저해하는 능력에 대해 하이-스루풋(high-throughput) 384-웰 검정 포맷으로 시험하였다. 화합물을 384-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 DMSO로 연속 희석(1:3)시키고, 추가로 Biotek Micro Flow 및 Labcyte ECHO 어쿠스틱 디스펜서(acoustic dispenser)를 사용하여 완전 RPMI 배지(10% FBS, 1% P/S)로 200배 희석시켰다. 각각의 플레이트는 음성(비약물 대조군) 및 5 μM AZT 양성 대조군과 함께, 최대 8개의 시험 화합물을 함유하였다. MT-4 세포를 10 μL의 RPMI(모의 감염) 또는 HIV-1 IIIB 농축 바이러스 스톡의 신선한 1:250 희석물로 사전-감염시켰다. 감염 MT-4 세포 및 비감염 MT-4 세포를 추가로 완전 RPMI 배지에서 희석시키고, Micro Flow 디스펜서를 사용하여 각각의 플레이트에 첨가하였다. 습윤되고 온도 제어된 인큐베이터(37℃)에서 5일 인큐베이션한 후, Cell Titer Glo(Promega)를 검정 플레이트에 첨가하고, Envision 플레이트-판독기를 사용하여 화학발광을 판독하였다. EC50 값을 발광 신호의 50% 저하를 야기하는 화합물 농도로서 정의하고, 곡선 적합(curve fit)을 생성하기 위해 S자형 용량-반응 모델을 사용하여 계산하였다.
MT-4 세포에서의 세포독성 검정
비감염 MT-4 세포를 시험 화합물을 함유하는 각각의 웰에 첨가한 점을 제외하고는, 검정을 상기와 같이 수행하였다. 이에 더하여, 10 μM 퓨로마이신을 각각의 검정 플레이트의 마지막 컬럼에 첨가하여 세포독성의 기준 수준(base level)을 평가하였다.
실시예 111: HIV MT-4 혈청 이동 항바이러스 리포터 검정
인간 혈청에의 단백질 결합의 양을 정량화하기 위해, 화합물을 DMSO에 (1:3) 연속 희석시키고, Labcyte ECHO 로봇을 통해 384-웰 검정 플레이트로 음향적으로(acoustically) 옮겼다. 각각의 플레이트는 음성 대조군 및 양성 대조군(DMSO, 각각 5 μM AZT)을 포함하여 최대 8개의 시험 화합물을 함유하였다. 검정 플레이트를 2벌로 제조하고, CCM(세포 배양 배지) 또는 HS/CCM(인간 혈청/세포 배양 배지) 중 어느 하나에서 시험하였다. MT-4 세포를 처음에 37℃에서 2시간 동안 pLai RLuc 리포터 바이러스로 사전-감염시킨 다음, CCM(RPMI 배지, 10% FBS, 1% P/S) 또는 HS/CCM(RPMI 배지, 10% FBS, 50% HS, 1% P/S) 중 어느 하나에서 추가로 희석시키고, 후속적으로 Biotek Micro Flow 디스펜서를 사용하여 각각의 플레이트에 첨가하였다. 습윤된 및 온도 제어된 인큐베이터(37℃)에서 72시간 인큐베이션한 후, Renilla Glo(Promega)를 모든 검정 플레이트에 첨가하고, Envision 플레이트-판독기를 사용하여 화학발광을 판독하였다. EC50 값을 발광 신호의 50% 저하를 야기하는 화합물 농도로서 정의하고, 곡선 적합을 생성하기 위해 S자형 용량-반응 모델을 사용하여 계산하였다. 단백질 결합의 양을 결정하기 위해, EC50(HS/CCM) / EC50(CCM)을 나누어서 EC50 배수 이동(또는 EC50 이동)을 계산하였다.
본 개시내용의 화합물은 아래 표 1에 제시된 바와 같이 본 검정에서 항바이러스 활성을 실증한다. 이에, 본원에 개시된 구현예의 화합물은 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, AIDS 또는 ARC 증상의 발현을 지연시키는 데 유용할 수 있다.
[표 1]
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
표 1에서의 데이터는 각각의 화합물에 대한 각각의 검정의 시간에 따른 평균을 나타낸다. 특정한 화합물에 대해, 다수의 검정을 실시하였다.
실시예 112: 예시적인 화합물의 반감기
비임상적 생체내 연구
모든 비임상 연구를 미국 국립보건원에서 채택하고 공표한 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 지침에 따라 실시하였고, 기관의 동물 관리 및 사용 위원회 또는 현지 동등 기관의 승인을 받았다.
시험 화합물 PK를 원숭이(Labcorp, 미국 위스콘신주 매디슨 소재) 에서 30분 동안의 단회 용량 정맥내 주입 후 결정하였다. 투여 비히클은 원숭이에서 정맥내 투여를 위한 10% N-메틸피롤리돈; 50% 폴리에틸렌 글리콜 300 및 40% 물(pH 8.3)이었다. 일련의 혈액 시료를 투여전, 투여 후(주입 시작에 기초함) 0.25시간, 0.48시간(주입 전후), 0.58시간, 0.75시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간 및 168시간째에 수집하였고, LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장 시험 화합물 농도를 정량화하였다.
혈장 생물분석
200 μl의 냉각 아세토니트릴/내부 표준 용액을 50 μl의 각각의 혈장 시료 분취물을 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가함으로써 비임상 혈장 시료를 제조하였다. 단백질 침전 후, 각각의 상층액(50 μl)을 깨끗한 96-웰 플레이트로 옮기고, 450 μl의 물로 희석시켰다. 시료 주사 부피는 2 μl였다. 다중 반응 모니터링 LC-MS/MS 방법에 의해 시료를 분석하였다. LC-MS 시스템은 2개의 동일한 DIONEX UltiMate 3000 RS 펌프가 있는 Cohesive LX-2 멀티플렉스, Hypersil Gold C18 HPLC 컬럼(50 × 2.1 mm, 1.9 μm 입자 크기; Thermo Fisher Scientific), 및 ABSciex QTRAP5500 질량 분광계 LC-MS/MS 시스템으로 구성되었다. 수용액 중 0.1% 포름산 및 1% 이소프로필 알코올(MP A) 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 및 1% 이소프로필 알코올(MP B)을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 유속을 0.5 mL/분(구배: 0-0.5분, 5% MP B; 1.83분, 30% MP B; 2.83-3.50분, 95% MP B; 3.5-5분, 5% MP B)에서 유지시켰다.
약동학적 분석
소프트웨어 프로그램 Phoenix WinNonlin 버전 6.3(Pharsight Corporation, 미국 캘리포니아주 마운틴뷰 소재)을 사용한 비구획 분석(noncompartmental analysis)을 통해 원숭이에서 시험 화합물에 대한 혈장 PK 파라미터를 추정하였다. 하기 혈장 PK 파라미터를 비임상 종(적절하다면)에서 추정하였다: 관찰된 피크 혈장 농도(C최대), C최대에 도달하기까지의 시간(T최대), 마지막 정량 가능한 혈장 농도(C마지막), C마지막의 t1/2 시간(T마지막), 0부터 C마지막까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)(AUC마지막), 0부터 무한대까지의 AUC(AUC무한대), CL, 평균 체류 시간(MRT), 및 정상 상태에서의 분포 부피(Vss).
약어
AUC: 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적;
AUC무한대: 0부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적;
CL: 클리어런스;
C최대: 관찰된 피크 혈장 농도;
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피;
LC-MS/MS: 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광법;
PK: 약동학(들);
T최대: 피크 혈장 농도에 도달하기까지의 시간;
Vss: 정상 상태에서의 분포 부피;
Figure pct00222
Figure pct00223
본 명세서에서 인용된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공보는 모두 본 설명과 불일치하지 않는 정도까지 그 전체내용이 본원에 인용되어 포함된다.
상기로부터, 특정 구현예가 예시의 목적을 위해 본원에 기재되어 있지만, 개시내용의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이에, 개시내용은 첨부된 청구범위에 의해 제한되는 것을 제외하고는, 제한되지 않는다.

Claims (135)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    ,
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 화학식 I에서,
    Ar은 C6-C10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이며; 상기 C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R1은 H, C1-C3 알킬 또는 페닐이며;
    R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R3은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
    R4와 R5는 함께 연결되어, 3-6원 카르보환식 고리 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 헤테로환식 고리를 형성하며;
    R6은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R7은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    R8A 및 R8B는 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 벤질이고;
    -X-Y-는 ―(CR13AR13B)p-CR9=CR10-, - 또는 ―(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-이며;
    R9는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬옥시이고;
    R10은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬옥시이거나;
    R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 페닐 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하며; 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R11A, R11B, R12A, R12B, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시; 또는 C1-C6 할로알킬이거나;
    R11A R12A, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이고; R11B와 R12B는 이들이 부착되는 탄소와 함께 3-6원 카르보환식 고리를 형성하며; 상기 3-6원 카르보환식 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    p는 0 또는 1이며;
    q는 0 또는 1이고;
    -X-Y-가 ―(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-일 때:
    (i) R4는 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이며; 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R5는 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나;
    (ii) R4와 R5는 함께 연결되어, 3-6원 카르보환식 고리 또는 1개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 헤테로환식 고리를 형성하거나;
    (iii) R8A는 C1-C3 알킬 또는 벤질이거나;
    (iv) R6은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ia]
    .
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ib]
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 C6-C10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 C6-C10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴 1개 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 C6-C10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고; 상기 C6-C10 아릴 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴은 Cl 및 F로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 하기 화학식의 기이며:
    ;
    상기 화학식에서, Z는 N 또는 CRA이며; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, Z는 CH 또는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, Z는 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, Z는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 이며; n은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐 및 C1-C6 알킬옥시로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 이며; n은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 RA는 독립적으로 할로 또는 -O-C1-4알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제8항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 이며, n은 1, 2 또는 3이고, 각각의 RA는 독립적으로 플루오로 또는 클로로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제9항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II를 가지며:
    [화학식 II]
    ,
    상기 화학식 II에서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제13항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIa를 가지며:
    [화학식 IIa]
    ,
    상기 화학식 IIa에서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제13항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIb를 가지며:
    [화학식 IIb]
    ,
    상기 화학식 IIb에서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, -X-Y-는 ―(CR13AR13B)q-CR9=CR10-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, -X-Y-는 ―CR13AR13B-CR9=CR10-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, -X-Y-는 ―CH2-CR9=CR10-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, -X-Y-는 -CR9=CR10-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 페닐 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하고; 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 페닐 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리를 형성하고; 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 H 또는 할로겐이고; R10은 H 또는 할로겐이거나; R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 페닐을 형성하고, 상기 페닐은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 H 또는 할로겐이고; R10은 H 또는 할로겐이거나; R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 페닐을 형성하고, 상기 페닐은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 C1-C3 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 H 또는 할로겐이고; R10은 H 또는 할로겐이거나; R9와 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 페닐을 형성하고, 상기 페닐은 1개의 할로겐으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III을 가지며:
    [화학식 III]
    ;
    상기 화학식 III에서,
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제26항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIIa를 가지며:
    [화학식 IIIa]
    ;
    상기 화학식 IIIa에서,
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제26항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIIb를 가지며:
    [화학식 IIIb]
    ;
    상기 화학식 IIIb에서,
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 RB는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV를 가지며:
    [화학식 IV]
    ;
    상기 화학식 IV에서, z는 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제26항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IVa를 가지며:
    [화학식 IVa]
    ;
    상기 화학식 IVa에서, z는 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제26항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IVb를 가지며:
    [화학식 IVb]
    ;
    상기 화학식 IVb에서, z는 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, z는 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, z는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제30항에 있어서,
    z는 0이며;
    R1, R2 및 R3은 각각 H이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    R8A와 R8B는 둘 다 H이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    각각의 RA는 독립적으로 플루오로 또는 클로로이고;
    n은 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제30항에 있어서,
    z는 0이며;
    R1, R2 및 R3은 각각 H이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬옥시이며;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R8A와 R8B는 둘 다 H이며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    각각의 RA는 독립적으로 플루오로 또는 클로로이며;
    n은 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제30항에 있어서,
    z는 0이며;
    R1, R2 및 R3은 각각 H이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이며;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고;
    R8A와 R8B는 둘 다 H이며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 RA는 독립적으로 플루오로 또는 클로로이며;
    n은 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, -X-Y-는 ―(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제1항 내지 제17항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, -X-Y-는 ―CR13AR13B-CR11AR11B-CR12AR12B-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제1항 내지 제17항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서 -X-Y-는 -CR11AR11B-CR12AR12B-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제1항 내지 제17항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물이며:
    [화학식 V]
    ;
    상기 화학식 V에서, z'는 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제1항 내지 제17항, 제43항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Va의 화합물이며:
    [화학식 Va]
    ;
    상기 화학식 Va에서, z'는 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  46. 제1항 내지 제17항, 제43항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Vb의 화합물이며:
    [화학식 Vb]
    ;
    상기 화학식 Vb에서, z'는 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, z'는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, z'는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R8B는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R8A는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 둘 다 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R5는 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 C1-C6 알킬은 할로겐, C1-C3 알킬옥시 또는 C1-C3 할로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R5는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  56. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 H, Me, OMe 또는 -CH2F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  57. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R4와 R5는 함께 연결되어 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 헤테로환식 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  59. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, 메틸 또는 CH2F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  61. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로겐 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  65. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 할로겐 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  70. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R11A, R11B, R12A, R12B, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R11A, R11B, R12A, R12B, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R11A, R11B, R12A, R12B, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, R11A, R11B, R12A, R12B, R13A 및 R13B는 각각 독립적으로 H, 플루오로 또는 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  75. 하기 화학식의 화합물:
    또는 ; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  76. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:



    , 및 .
  77. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:





    , 및 .
  78. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:





    , 및 .
  79. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:




    , 및.
  80. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:



    , 및.
  81. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    ,
    , 및.
  82. 제1항에 있어서,
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  83. 제1항에 있어서,
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  84. 제1항에 있어서,
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  85. 제1항에 있어서,
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  86. 제1항에 있어서,
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  87. 제1항에 있어서,
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  88. 제1항에 있어서,
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  89. 제1항에 있어서,
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  90. 제1항에 있어서,
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  91. 제1항에 있어서,
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  92. 제1항에 있어서,
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  93. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:


    , 및 .
  94. 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  95. 제94항에 있어서, 부가적인 치료제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  96. 제95항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 항-HIV 제제인, 약학적 조성물.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드(non-nucleoside) 또는 비뉴클레오타이드(non-nucleotide) 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, 잠복 역전제(latency reversing agent), 캡시드 중합 저해제, HIV bNAb, TLR7 효능제, 약동학적 증진제 또는 이들의 조합인, 약학적 조성물.
  98. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 레나카파비르(lenacapavir), 이슬라트라비르(islatravir) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 조성물.
  99. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 아바카비르(abacavir), 테노포비르 알라펜아미드(tenofovir alafenamide), 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil), 레나카파비르, GS-5894, 이슬라트라비르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 조성물.
  100. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여용인, 약학적 조성물.
  101. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 사용 설명서를 포함하는, 키트.
  102. 제101항에 있어서, 부가적인 치료제를 추가로 포함하는, 키트,
  103. 제102항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 항-HIV 제제인, 키트.
  104. 제102항 또는 제103항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 중합 저해제, HIV bNAb, TLR7 효능제, 약동학적 증진제 또는 이들의 조합인, 키트.
  105. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 레나카파비르, 이슬라트라비르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 키트.
  106. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 치료제 또는 치료제들은 아바카비르, 테노포비르 알라펜아미드, 테노포비르 디소프록실, 레나카파비르, GS-5894, 이슬라트라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 키트.
  107. HIV 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  108. 제107항에 있어서, 치료적 유효량의 부가적인 치료제를 인간에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  109. 제108항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 항-HIV 제제인, 방법.
  110. 제108항 또는 제109항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 중합 저해제, HIV bNAb, TLR7 효능제, 약동학적 증진제 또는 이들의 조합인, 방법.
  111. 제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 레나카파비르, 이슬라트라비르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  112. 제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 치료제 또는 치료제들은 아바카비르, 테노포비르 알라펜아미드, 테노포비르 디소프록실, 레나카파비르, GS-5894, 이슬라트라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  113. 제107항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 경구, 정맥내, 피하 또는 근육내인, 방법.
  114. HIV 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 용도.
  115. 제114항에 있어서, 상기 화합물은 치료적 유효량의 부가적인 치료제와 함께 사용하기 위한, 용도.
  116. 제115항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 항-HIV 제제인, 용도.
  117. 제115항 또는 제116항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 중합 저해제, HIV bNAb, TLR7 효능제, 약동학적 증진제 또는 이들의 조합인, 용도.
  118. 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 레나카파비르, 이슬라트라비르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 용도.
  119. 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 치료제 또는 치료제들은 아바카비르, 테노포비르 알라펜아미드, 테노포비르 디소프록실, 레나카파비르, GS-5894, 이슬라트라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 용도.
  120. 제115항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 경구, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 의해 사용되기 위한, 용도.
  121. 의학 치료법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항의 약학적 조성물.
  122. HIV 감염을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항의 약학적 조성물.
  123. 제122항에 있어서, 치료적 유효량의 부가적인 치료제와 함께 사용하기 위한, 화합물.
  124. 제123항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 항-HIV 제제인, 화합물.
  125. 제123항 또는 제124항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 중합 저해제, HIV bNAb, TLR7 효능제, 약동학적 증진제 또는 이들의 조합인, 화합물.
  126. 제123항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 레나카파비르, 이슬라트라비르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  127. 제123항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 치료제 또는 치료제들은 아바카비르, 테노포비르 알라펜아미드, 테노포비르 디소프록실, 레나카파비르, GS-5894, 이슬라트라비르, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  128. 제122항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 의해 사용되기 위한, 화합물.
  129. HIV 감염을 갖거나 가질 위험에 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 용도.
  130. 제129항에 있어서, 상기 약제는 치료적 유효량의 부가적인 치료제와 함께 사용하기 위한, 용도.
  131. 제130항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 항-HIV 제제인, 용도.
  132. 제130항 또는 제131항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 중합 저해제, HIV bNAb, TLR7 효능제, 약동학적 증진제 또는 이들의 조합인, 용도.
  133. 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 레나카파비르, 이슬라트라비르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 용도.
  134. 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가적인 치료제 또는 치료제들은 아바카비르, 테노포비르 알라펜아미드, 테노포비르 디소프록실, 테나카파비르, GS-5894, 이슬라트라비르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 용도.
  135. 제129항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 경구, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 의해 사용하기 위한, 용도.
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