+

FI81340B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI81340B
FI81340B FI854258A FI854258A FI81340B FI 81340 B FI81340 B FI 81340B FI 854258 A FI854258 A FI 854258A FI 854258 A FI854258 A FI 854258A FI 81340 B FI81340 B FI 81340B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
carbon atoms
found
oxindole
benzoyl
Prior art date
Application number
FI854258A
Other languages
English (en)
Other versions
FI81340C (fi
FI854258L (fi
FI854258A0 (fi
Inventor
Jr Lawrence Sherman Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/666,953 external-priority patent/US4644005A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI854258A0 publication Critical patent/FI854258A0/fi
Publication of FI854258L publication Critical patent/FI854258L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81340B publication Critical patent/FI81340B/fi
Publication of FI81340C publication Critical patent/FI81340C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 81340
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten oksin-dolikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten oksindolikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 3' .CONHAr <.-Cd R5 jossa R^ on oksindolin 5-, 6- tai 7-asemassa sijaitseva substi-tuentti, jona voi olla 2-6 hiiliatomia sisältävä alka-15 noyyli, 4-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkanoyyli, 2-tenoyyli, bentsoyyli, fenyyliasetyyli tai substituoitu bentsoyyli, jossa substituenttina on fluori, kloori, metyyli tai syaani; R5 on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja 20 Ar on fenyyli, fluorifenyyli, trifluorimetyylifenyyli, difluorifenyyli tai pyridyyli.
Nivelreumalle, jota esiintyy 3-4 %:lla väestöstä, on tunnusomaista nivelten tulehtuminen ja nivelkipu. Vaikka nivelreuman etiologiaa ei tunneta, sekä steroidi-25 että ei-steroidihoitoa on käytetty tämän sairauden oireiden lievittämiseen. Tämän keksinnön mukaisesti saatavat kaavan 3' mukaiset yhdisteet kuuluvat juuri tähän jälkimmäiseen kemoterapeuttisten aineiden ryhmään.
Voimakasta ei-steroidista anti-inflammatorista ai-30 netta piroksikaamia, 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli) -2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksia, selostettiin US-patenttijulkaisussa 3 591 584. Vielä lyhyempi aika on siitä, kun yksinkertaisilla ei-steroidisilla oksindoli-3-karboksamideilla havaittiin olevan anti-in-35 flammatorista aktiivisuutta (US-patenttijulkaisu 3 634 453).
2 81 340
Nyt on todettu, että joukko uudenlaisia oksindoli-karboksamidijohdannaisia, joilla on kaava 3', ja niiden suolat ovat kelpoisia anti-inflammatorisina aineina nisäkkäissä esiintyvien tulehdussairauksien hoidossa.
5 Edullisia kaavan 3' mukaisia yhdisteitä ovat sel laiset, joissa Rj- on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja R4 on bentsoyyli. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa Rg on etyyli, R^ on oksindolin 5-asemassa sijaitseva bentsoyyli ja Ar on 4-fluorifenyyli. Myös yhdiste, 10 jossa Rg on metyyli, Ar on 4-fluorifenyyli ja R^ on oksindolin 5-asemassa sijaitseva bentsoyyli, on erityisen edullinen.
Toisen edullisen yhdisteryhmän muodostavat yhdisteet, joissa R5 on vety ja R^ on bentsoyyli. Erityisen 15 edullinen on yhdiste, jossa R^ on oksindolin 5-asemassa sijaitseva bentsoyyli ja Ar on 2,4-difluorifenyyli.
Kolmannen edullisen yhdisteryhmän muodostavat yh-deet, joissa Rg on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja R^ on 2-tenoyyli. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, 20 joissa Rj- on etyyli, R4 on oksindolin 5-asemassa sijaitseva 2-tenoyyli ja Ar on 4-fluorifenyyli tai 2,4-difluorifenyyli.
Neljännen edullisen yhdisteryhmän muodostavat yhdisteet, joissa Rg on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli 25 ja R^ on asetyyli. Erityisen edullinen on yhdiste, jossa Rg on etyyli, R^ on oksindolin 5-asemassa sijaitseva ase-tyyli ja Ar on 2,4-difluorifenyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan 3' mukaisten oksindolikarboksamidijohdannaisten valmistami-30 seksi on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava Ε*-ζΧΧ R5 3 81340 saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jolla on kaava
ArNCO
5 reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa, jolloin reaktio-olosuhteissa inertti liuotin on edullisesti dimetyyliformamidi tai dietyyliformamidi, N-metyyli-2-pyrrolidoni tai dimetyylisulfoksidi ja emäs on edullisesti alkalimetallihydridi, tai 10 b) yhdiste, jolla on kaava 4'
COOR
"<XX.
15 R5 jossa R on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 20 Ar-NH2 aromaattisessa liuottimessa, edullisesti bentseenissä, mainitun liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa, kunnes reaktio on mennyt suurin piirtein loppuun.
25 Menetelmä a) toteutetaan reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa. Edullisia liuottimia ovat polaariset aproottiset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dietyyliformamidi, N-metyyli-2-pyrrolidoni ja dimetyyli-sulfoksidi. Lisäksi on edullista toteuttaa reaktio emäk-30 sen läsnäollessa. Sellaisia emäksiä ovat alkali- ja maa-alkalimetallihydridit sekä tertiäärinen orgaaninen amiini. Edullisin emäs on natriumhydridi.
Käytännössä isosyanaatti lisätään liuokseen, joka sisältää oksindolijohdannaisen ja emäksen asianmukaisessa 35 liuottimessa. On edullista käyttää suunnilleen ekviva- 4 81 340 lenttista moolimäärää isosyanaattia ja emästä, mutta parhaat tulokset saavutetaan käytettäessä kumpaakin niinkin paljon kuin 50 % ylimäärin. On edullista saattaa reagens-sit yhteen kylmässä, yleensä -10 - 0°:ssa, ja antaa reak-5 tioseoksen lämmetä huoneen lämpötilaan. Huoneen lämpötilan ja 45 °C:n välillä reaktio menee loppuun ajassa, joka vaihtelee isosyanaatin reaktiivisuudesta riippuen muutamasta minuutista yön yli ulottuvaan aikaan asti.
Reaktion päätyttyä tuote eristetään lisäämällä 10 seos jääveteen ja käsittelemällä sitä riittävällä määrällä happoa pH:n säätämiseksi alueelle 2-5. Tuote voidaan suodattaa tai uuttaa jollakin veteen sekoittumattomalla liuottimena.
Puhdistus voidaan suorittaa kromatografisesti tai 15 kiteyttämällä tuote uudelleen jostakin sopivasta liuotti-mesta.
Menetelmä b) toteutetaan myös reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa. Edullisia liuottimia ovat aproot-tiset aromaattiset liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni 20 ja ksyleeni.
Käytännössä reagenssit saatetaan yhteen asianmukaisessa liuottimessa ja kuumennetaan liuottimen palautus jäähdytyslämpötilaan. Tämän aminolyysireaktion toteutuksessa on edullista käyttää vähintään ekvivalenttista 25 moolimäärää esteriä ja amiinia, vaikkakin amiiniylimäärä, esimerkiksi kaksi ekvivalenttia, on erityisen edullista. Reaktiossa sivutuotteena muodostuvan alkoholisivutuotteen poiston helpottamiseksi reaktiojäähdyttäjään asennetaan molekyyliseuloja sisältävä Soxhlet -laite. Liuottimien 30 palautusjäähdytyslämpötiloja käytettäessä reaktio menee yleensä loppuun 45 - 60 minuutissa.
Tuote voidaan eristää jäähdyttämällä reaktioseos ja suodattamalla tuote tai lisäämällä reaktioseos hapo-tettuun vesiliuokseen, jonka jälkeen tuote uutetaan ja 35 liuotin poistetaan.
5 81 340
Puhdistus voidaan suorittaa uudelleenkiteyttämällä tai kromatografisesti.
Näihin menetelmiin tarvittavat oksindolilähtöai-neet valmistetaan tässä kuvattuja menettelytapoja käyttä-5 en. Tarvittavat isosyanaatit ovat joko kaupan olevia yhdisteitä tai valmistettavissa tavanomaisin menetelmin, jotka ovat alalla tunnettuja, esim. Zook ja Wagner, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1956, sivu 640.
10 Valmistettaessa oksindoliesterivälituotetta 4', jossa on 5- tai 6-asemassa sijaitseva alkanoyyli, al-kanoyyliryhmän karbonyyli on edullista suojata ketaalin muodostuksella dialkyylikarbonaatin ja alkanoyyliosan al-kyyliryhmän välisen vuorovaikutuksen minimoiseksi. Ketaa-15 liryhmä voidaan hydrolysoida, sen jälkeen kun oksindoli-esterin on annettu reagoida asianmukaisen amiinin kanssa.
On merkillepantavaa, että eräs yhteinen ominaisuus monilla ei-steroidisilla anti-inflammatorisilla aineilla on niiden hapan luonne. Kaikilla kaavan 3' mukaisilla 20 oksindolikarboksamideilla on tämä ominaisuus, ja kukin niistä on tehokas protonilähde.
Myös kaavan 3' mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat terapeuttisia aineita ammonium-, natrium- ja kaliumionien ollessa edullisia kationeja 25 mainituissa suoloissa. Tässä kuvattujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja valmistetaan tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi lisäämällä happo vesiliuokseen, joka sisältää ekvivalenttisen määrän farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä, so. emästä, joka sisältää jonkin edellä 30 mainituista edullisista kationeista, ja väkevöimällä sen jälkeen tuloksena oleva seos halutun tuotteen saamiseksi. Emäksinä voidaan käyttää hydroksideja, oksideja tai karbonaatteja.
Kaavan 3' mukaisten yhdisteiden esiasteet, joilla 35 on vähemmän gastrointestinaalisia sivuvaikutuksia, hajoa- 6 81 340 vat in situ kantayhdisteeksi.
Kuten edellä on mainittu, kaavan 3' mukaiset oksindolikarboksamidit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia anti-inflammatorisia 5 aineita. Nämä yhdisteet ovat arvokkaita lievitettäessä turvotusta ja tulehdusta, jotka ovat nivelreuman ja sille sukua olevien, anti-inflammatorisilla aineilla annettavaan hoitoon reagoivien sairauksien oireita. Sekä yksittäisinä terapeuttisina aineina että terapeuttisten ainei-10 den seoksina niitä voidaan antaa pelkästään, mutta yleensä ne annetaan yhdessä farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka valitaan ottamalla huomioon käytettävä anto-tie ja tavanomainen farmaseuttinen käytäntö. Ne voidaan esimerkiksi antaa suun kautta tabletteina tai kapseleina, 15 jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuin tärkkelys, maitosokeri, tietyntyyppiset savet, jne. Niitä voidaan antaa suun kautta tinktuuroina tai oraalisesti käytettäväksi tarkoitettuina suspensioina, joissa vaikuttaviin aineosiin on yhdistetty emulgointi- ja/tai suspendointi-20 aineita. Ne voidaan antaa parenteraalisina ruiskeina, ja tätä käyttöä varten ne tai niiden sopivat johdannaiset voidaan formuloida steriilien vesiliuosten muotoon. Sellaisten vesiliuosten tulisi olla tarvittaessa sopivalla tavalla puskuroituja ja sisältää muita liuenneita ainei-25 ta, kuten suolaa tai glukoosia, niiden tekemiseksi isotonisiksi. Farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen ja yhdisteen painosuhde voi olla alueella 1:4 - 20:1.
Tulehduksen tai turvotuksen vähentämiseen artriit-tia sairastavissa kohteissa vaadittava annostus määräytyy 30 oireiden luonteen ja määrän mukaan. Yleensä aluksi edellytetään pieniä annoksia, joita lisätään asteittain, kunnes saavutetaan optimitaso. Yleensä havaitaan, että suun kautta koostumusta annettaessa vaaditaan suurempia määriä vaikuttavaa aineosaa saman tason saavuttamiseen kuin 35 parenteraalisesti annettaessa. Yleensä noin 10 - 300 mg 7 81340 vaikuttavaa aineosaa kehon painokiloa kohden, suun kautta yhtenä tai useana annoksena annettuna, vähentää tehokkaasti tulehdusta ja turvotusta. Parenteraalisesti annettaessa saman päätepisteen saavuttamiseen vaaditaan noin 5 5 - 200 mg vaikuttavaa aineosaa.
Tavanomainen menettely anti-inflammatorisen vaikutuksen toteamiseksi ja vertailemiseksi on karrageenilla aiheutettua rotan tassun turvotusta mittaava testi, jonka ovat esittäneet C.A. Winter et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. 10 III (1962) 544.
Uusilla kaavan 3' mukaisilla yhdisteillä on edullisempi, ts. pienempi IC^q -arvo (ts. pitoisuus, jolla saavutetaan 50 %:n esto) syklo-oksygenaasille (CO) ja li-poksygenaasille (5-LO) kuin US-patenttijulkaisusta 15 3 634 453 tunnetulla standardiyhdisteellä CP-17 406 ja US-patenttijulkaisusta 3 749 731 tunnetulla standardiyhdisteellä CP-61 481. Mainittujen tunnettujen vertailuyh-disteiden kaavat ja ICj-q -arvot on esitetty taulukossa I ja eräiden uusien kaavan 3' mukaisten yhdisteiden IC^q 20 -arvot on puolestaan esitetty taulukossa II.
Esitettyjen koetulosten perusteella on ilmeistä, että kaikilla kaavan 3' mukaisilla yhdisteillä on samat yllättävät ja arvokkaat ominaisuudet, jotka ovat selvästi edullisemmat kuin läheistä tekniikkaa edustavilla yhdis-25 teillä.
8 81 340
Taulukko I
IC50
F \_ CO/5-LO
Br r C0NH^>-F 2f 42/5, 98 L jO* C 2H5 CP-17,406 IC50
/N\ CO/5-LO
CONH —& I
O P|-r \s^J 20/60 CH3 CP-61,481
II
9 81340
Taulukko II
^CONH-Ar 4 R5 IC50
R. Rc Ar CO/5-LO
4 5 _ _ 7-0CO H 4-FCgH4 2, 4/0, 4 5-0CO C.Hc 4-FC-H, 29/2, 3 2 5 6 4 5-0CO C2H5 2,4-F2CgH3 19/1,5 0 5- JLc- C2H5 2-pyridyl >50/5,2
S
5-0-co S"^LU C2H5 4-FCgH4 23/1,2 5- [j^"jX_CO C2H5 2,4-F2CgH3 23,7/1,3 7-0CO H CgH5 10,9/1,3 7-0CO H 2,4-F2CgH3 5,2/1,1 7-0CO H 4-FCgH4 11/3,1 6- 0CO C2H5 2,4-F2CgH3 12,3/2,3 5-CH3(CH2)4CO- C2Hs 2,4-F2CgH3 50/1,8 5-CgH5CH2CO C2H5 2,4-F2CgH3 50/2,6 10 81 340 IC50
d Ar CO/5-LO
K4 5 _ _ S-(CH3)2CHCO C2Hs 3-CF3CgH4 50/4,28 5-CH3(CH2)4CO C2Hs 2,5-F2CgH3 3,4/1,53 5-(CH3)2CHCO C2H5 3-CF3CgH4 50/4,28 5-CH3(CH2)4CO C2H5 2,5-F2CgH3 3,4/1,53 5-CH., (CH_) .CO C-.Hc 4-FC.H. 8,14/2,38 5-(£-ClCgH4CO) C2H5 2,4-F2CgH3 50/1,6 5-(CH3)3CCH2CO C2H5 2,5-F2CgH3 50/5,11 5- (£ -ClCgH4CO) C2H5 4-FCgH4 45,5/1,06 5-(£-FCgH4CO) C2H5 2,4-F2CgH3 41,8/0,9 5-(£-FCgH4CO) C2H5 4-FCgH4 50/0,83 5-(CH,)..CCH-CO C_Hc 2-FC..H. 23/0,43 5-(£-FCgH4CO) C2H5 3-CF3CgH4 25,7/1,07 5-(£-CH3CgH4CO) C2H5 2,4-F2CgH3 23,1/0,76 5-(£-CH3CgH4CO) C2H5 4-FCgH4 49,1/2,0 5-(£-CH3CgH4CO) C2H5 3-CF3CgH4 50/0,87 5-j^)-CO C2H5 2,4-F2CgH3 20, 1/0,90 5-(CH3)3CCH2CO C2H5 3-CF3CgH4 16,1/0,58 5-(£-NCCgH4CO) C2H5 2,4-F2CgH3 41,5/1,82 5-(£-NCCgH4CO) C2H5 2-FCgH4 16,8/1,19 5-0CH7CO C2H5 4_FC6H4 50/3,4 11 81340
Anti-inflammatorisina aineina käyttökelpoisuutensa lisäksi kaavan 3' mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää astman, bronkiitin ja psoriasiksen hoidossa sekä myös analgaattisina aineina.
5 Seuraavat esimerkit esitetään ainoastaan lisäva laistuksen tarjoamiseksi. Ydinmagneettiset resonanssi-spektrit (NMR -spektrit) mitattiin kenttävoimakkuudella 60 MHz deuterokloroformiin (CDClg), perdeuterodimetyyli-sulfoksidiin (DMSO-dg) tai deuteriumoksidiin (D2O) teh-10 dyistä liuoksista tai muussa tapauksessa siitä mainitaan erikseen, ja huippujen sijainnit miljoonaasosina (ppm) alenevan kenttävoimakkuuden suuntaan tetrametyylisilaani-tai natrium-2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5-sulfonaatti-piikistä. Piikkien muodoista käytetään seuraavia lyhen-15 teitä: s, singletti; d, dupletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti; b, leveä.
Esimerkki 1 N-(4-fluorifenyyli)-l-etyyli-5-bentsoyylioksindoli-3-kar-boksamidi (3', Ar = 4-fluorifenyyli, = 5-bentsoyyli, 20 R5 = etyyli)
Seosta, joka sisälsi 1,0 g (2,96 mmol) etyyli-5-bentsoyylioksindoli-3-karboksylaattia ja 560 μΐ (5,92 mmol) 4-fluorianiliinia 50 ml:ssa bentseeniä, refluksoi-tiin 4 A:n molekyyliseuloilla täytetyn Soxhlet -laitteen 25 läpi 45 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin jäissä ja 200 ml metyleenikloridia. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,26 g raakatuotetta, joka kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteri-metyleenikloridiseoksesta; 611 mg 30 (saanto 51,3 %), sp. 125 - 128 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24Hi9°3N2F:
Laskettu: C 71,6; H 4,8; N 7,0 Todettu: C 71,8; H 5,0; N 6,9.
i2 81 340
Esimerkki 2 Käyttämällä lähtöaineina sopivaa etyleenibentsoyy-lioksindoli-3-karboksylaattia ja amiinia ja käyttämällä esimerkin 1 mukaista menettelytapaa valmistettiin seuraa-5 vat yhdisteet: ^<κχγ
x I
R5 10
Ar Substituu- X Rg sp. (°C) F tioasema — F 5- -C2H5 147 - 149 15
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24Hi8°3N2F2:
Laskettu: C 68,6; H 4,3; N 6,7.
Todettu: C 68,6; H 4,4; N 6,7.
20 5" H' ~C2H5 242 ‘ 245
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^23**19^3Ν3:
Laskettu: C 71,7; H 5,0; N 10,9.
Todettu: C 71,7; H 5,0; N 10,9.
25 —\ —r n— F 7- H- -H 195 - 200
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^22H14°3N2F2:
Laskettu: C 67,4; H 3,6; N 7,1.
30 Todettu: C 66,9; H 3,9; N 7,1.
F 7- H- -H 213 - 217
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H15^3N2F: 35 Laskettu: C 70,6; H 4,0; N 7,5.
Todettu: C 70,3; H 4,2; N 7,4.
i3 81 340
Esimerkki 2 (jatkoa)
Ar Substituu- X R,_ sp. ( °C) tioasema — —7- H- -H 194 - 195
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H16°2H2:
Laskettu: C 74,2; H 4,5; N 7,9.
10 Todettu: C 74,0; H 4,6; N 7,7.
—F 5- 4-Cl _C2H5 170 " 174 <haj°aa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^^H^gO^^FCl: 15 Laskettu: C 66,0; H 4,2; N 6,4.
Todettu: C 66,5; H 4,2; N 6,3.
F
F 5- 4-Cl “C2H5 169 " 174 (hai°aa> 20 Alkuaineanalyysi yhdisteelle
Laskettu: C 63,4; H 3,8; N 6,2.
Todettu: C 63,9; H 3,8; N 6,0.
F
/ \_ f 5~ 4-F "C2H5 185 ' 187 (hai°aa) 25
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^24H17°3N2F3:
Laskettu: C 65,8; H 3,9; N 6,4.
Todettu: C 65,4; H 3,8; N 6,2.
30 —F 5~ 4~F ~C2H5 181 “ 184 (ha3oaa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C:24H1gOgN2F2:
Laskettu: C 68,6; H 4,3; N 6,7.
Todettu: C 68,5; H 4,4; N 6,6.
i4 81 3 40
Esimerkki 2 (jatkoa)
Ar Substituu- X R_ sp. ( °C) tioasema — 5 CF3 ^ 5- 4-F _C2H5 85 " 90 (ha3°aa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25Hi8°3N2F4*
Laskettu: C 63,8; H 3,9; N 6,0.
10 Todettu: C 64,0; H 3,9; N 5,6.
F
/~\ „ 5- 4-CHq 161 - 163 (h ajoaa) ~\j/~ F 3 2 5
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H20^3N2F2: 15 Laskettu: C 69,1; H 4,6; N 6,5.
Todettu: C 68,9; H 4,5; N 6,4.
—F 5- 4~CH3 -C2H5 176 - 178 (hajoaa) 20 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H21°3N2F:
Laskettu: C 72,1; H 5,1; N 6,7.
Todettu: C 71,7; H 4,9; N 6,6.
CF3 /'=\ 5- 4-CH0 136 - 139 (hajoaa) 25
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^26821^3^2F3*
Laskettu: C 67,0; H 4,5; N 6,0.
Todettu: C 66,7; H 4,4; N 5,8.
is 81340
Esimerkki 3 N-(4-fluorifenyyli)-l-metyyll-7-bentsoyylioksindoli-3-karboksamidl (31, Ar = 4-fluorifenyyli, = 7-bentsoyy- li, r5 = ch3) 5 Suspensioon, joka sisälsi 191 mg natriumhydridiä 1,5 mlrssa dimetyyliformamidia ja jota jäähdytettiin jää-hauteessa, lisättiin 1,0 mg (3,98 mmol) 1-metyyli-7-bent-soyylioksindolia 2 ml:ssa samaa liuotinta. Vetykaasun kehityksen lakattua (15 minuutin kuluttua) lisättiin 644 μΐ 10 (5,97 mmol) 4-fluorifenyyli-isosyanaattia, ja reaktio- seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin seokseen, joka sisälsi 250 ml jäitä ja 2 N suolahappoa sekä 100 ml metyleenikloridia. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin 15 jäljelle jäi 2,0 g:n jäännös, joka käsiteltiin kromato-grafisesti käyttäen adsorbenttina 80 g silikageeliä ja eluenttina metyleenikloridia. Tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteri-metyleenikloridi-20 seoksesta; 631 mg (saanto 41 %), sp. 173 - 177 °C.
NMR-spektrissä (CDClg) esiintyi absorptiota kohdissa 3,09 (s, CH3), 4,43 (s, CH), 6,8 - 8,0 (ArH) ja 9,53 (s, NH) ppm.
Samalla tavalla valmistettiin 25 N-(4-fluorifenyyli)-l-etyyli-5-(4-syaanibentsoyyli)oksin- doli-3-karboksamidi, sp. 168 - 171 *C; N-(2-fluorifenyyli)-l-etyyli-5-(4-syaanibentsoyyli)oksin-doli-3-karboksamidi, sp. 165 - 167 °C; N-(2,4-difluorifenyyli)-1-etyyli-5-(4-syaanibentsoyyli)-30 oksindoli-3-karboksamidi, sp. 196 - 198 °C; ja N-(4-fluorifenyyli)-l-etyyli-5-fenyyliasetyylioksindoli- 3-karboksamidi, sp. 179 - 180 °C.
i6 81 340
Esimerkki 4 N-(2,4-difluorifenyyli)-l-etyyli-6-bentsoyyliokslndoli-3-karboksamidi (31, Ar = 2,4-difluorifenyyli, R^ = 6-bent- soyyli, Rg = C2Hg) 5 Suspensioon, joka sisälsi 48 mg (2 mmol) natrium- hydridiä 2 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 300 mg (1,13 mmol) l-etyyli-6-bentsoyylioksindolia ja 20 minuuttia myöhemmin 310 mg (2 mmol) 2,4-difluorifenyyli-isosya-naattia. 30 minuutin sekoituksen jälkeen reaktioseos li-10 sättiin 2 N suolahapon ja metyleenikloridin seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetterimetyleenikloridiseoksesta, jolloin saatiin 371 mg (saanto 78 %) haluttua tuotetta, 15 sp. 149 - 151 °C.
NMR-spektrissä (CDCl^) esiintyi absorptiota kohdissa 1,31 (t, J = 7 Hz, CH3), 3,92 (q, J = 7 Hz, CH2), 4,45 (s, CH), 6,6 - 8,4 (m, ArH) ja 9,85 (bs, NH) ppm.
Esimerkki 5 20 N-(2,4-difluorifenyyli)-l-etyyll-5-(2-tenoyyll)oksindoli- 3-karboksamidi (3’, Ar = 2,4-difluorifenyyli, = 5-te-noyyli, R5 = C2H5)
Seosta, joka sisälsi 1,0 mg (2,91 mmol) etyyli-1-etyyli-5-(2-tenoyyli)-oksindoli-3-karboksylaattia ja 750 25 mg (5,82 mmol) 2,4-difluorianiliinia 50 ml:ssa bentsee-niä, refluksoitiin 4 A:n molekyyliseuloilla täytetyn Soxhlet -laitteen läpi 45 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin seokseen, joka sisälsi 400 ml 2 N suolahappoa ja 200 ml metyleenikloridia. Orgaaninen kerros erotettiin, kui-30 vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Kiteytettäessä jäännös uudelleen di-isopro-pylieetteri-metyleenikloridiseoksesta saatiin 714 mg (saanto 57,6 %) haluttua tuotetta, sp. 165 - 168 eC.
NMR-spektrissä (CDCl^) esiintyi absorptiota koh-35 dissa 1,32 (t, J = 7 Hz, CHg), 3,87 (q, J = 7 Hz, CH2), 17 81 340 4,5 (s, CH), 6,6 -7,3 (m, ArH), 7,6 - 8,4 (ArH) ja 9,68 (s, NH) ppm.
Esimerkki 6 Käyttäen lähtöaineina sopivaa amiinia ja etyyli-1-5 etyyli-5-(2-tenoyyli)-oksindoli-3-karboksylaattia ja käyttäen esimerkin 5 mukaista menettelytapaa valmistettiin seuraavat yhdisteet:
O
"γγ—p-coNHAr 10 Λ·η I ° C2H5
Ar sp. ( °C) NMR, ppm.
15 =\ Ηλ F 92-95 a _/N 'v 235 (hajoaa) b
~\J
20 a(CDCl3) 1,31 (t, J = 7 Hz, CH3), 3,84 (q, J = 7 Hz, CH2), 4,41 (s, CH), 6,8 - 8,4 (m, ArH) ja 9,5 (s, NH).
b(DMSO-dg + NaOD) 1,19 (t, J = 7 Hz), 3,93 (q, J * 7 Hz, CH2), ja 6,7 - 8,4 (ArH).
25 Esimerkki 7 N-(2-pyridyyli)-7-asetyylioksindoli-3-karboksamidi (3',
Ar = 2-pyridyyli, = 7-asetyyli, = H)
Seosta, joka sisälsi 800 mg (3,2 mmol) etyyli-7-asetyylioksindoli-3-karboksylaattia ja 1,22 g (12,7 mmol) 30 2-aminopyridiiniä 3,2 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennettiin 80 °C:ssa typpiatmosfäärin alla 24 tunia. Reak-tioseos lisättiin 100 ml:aan 2 N suolahappoa, ja kiintoaine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin; 670 mg. Kiintoainetta trituroitiin metyleenikloridin kanssa, se 35 pestiin vedellä ja liuotettiin 50 ml:aan vettä, johon li- 18 81 340 sättiin 1 N natriumhydroksidia, kunnes tuloksena oli liukeneminen. Tuote seostettiin lisäämällä 4 N suolahappoa ja eristettiin sentrifugoimalla; 219 mg (saanto 23 %), 240 °C (hajoaa).
5 NMR-spektrissä (DMSO-dg + NaO) esiintyi absorptiota kohdissa 2,52 (s, CH^) ja 6,6 - 8,4 (m, ArH) ppm.
Esimerkki 8 N-(4-fluorifenyyli)-7-asetyyliokslndoli-3-karboksamidi (31, Ar = 4-fluorlfenyyli, = 7-asetyyll, = H) 10 Seosta, joka sisälsi 1,0 g (4,0 mmol) etyyli-7- asetyylioksindoli-3-karboksylaattia ja 1,79 g (16,2 mmol) 4-fluorianiliinia 4 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennettiin 80 °C:ssa typpiatmosfäärin alla 1 tunti. Reaktio-seos kaadettiin 600 ml:aan kylmää 2 N suolahappo, ja syn-15 tynyt sakka suodatettiin ja kuivattiin alipaineessa; 1,1 g. Epäpuhdas materiaali kiteytettiin uudelleen di-isopro-pyylieetteri-metyleenikloridiseoksesta; 297 mg (saanto 23,5 %), sp. 226 - 229 °C.
NMR-spektrissä (DMSO-dg) esiintyi absorptiota koh-20 dissa 2,6 (s, CHg), 7,0 - 8,0 (m, ArH) ja 10,5 (bs) ppm. Esimerkki 9 N-(2,4-difluorifenyyll)-l-etyyli-5-asetyylioksindoli-3-karboksamidi (3', Ar - 2,4-difluorifenyyll, R^ = 5-ase- tyyii, R5 = c2h5) 25 A. N-(2,4-difluorifenyyli)-l-etyyli-5-(2-metyyli-4,5-di-hydro-1,3-dioksol-2-yyli)oksindoli-3-karboksamidi
Seosta, joka sisälsi 1,0 g (3,1 mmol) etyyli-1-etyyli-5-(2-metyyli-4,5-dihydro-l,3-dioksol-2-yyli)oksin-doli-3-karboksylaattia ja 809 mg (6,3 mmol) 2,4-difluori-30 aniliinia 40 mltssa bentseeniä, refluksoitiin 4 A:n mole-kyyliseuloilla täytetyn Soxhlet -laitteen läpi 45 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin seokseen, joka sisälsi 400 ml 2 N suolahappoa ja 100 ml etyleeni-kloridia. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magne-35 siumsulaatilla ja haihdutettiin jolloin jäljelle jäi i9 81 340 kiinteä 1,24 g:n jäännös. Kiteytettäessä se uudelleen di-isopropyylieetteri-metyleenikloridista saatiin 1,0 g tuotetta (saanto 80 %), sp. 166 - 170 eC.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^21^20^^2^21 5 Laskettu: C 62,7; H 5,0; N 7,0.
Todettu: C 62,6; H 5,0; N 7,0.
B. N-(2,4-difluorlfenyyli-l-etyyli-5-asetyyliokslndoli-3-karboksamidi N-(2,4-difluorifenyyli)-l-etyyli-5-(2-metyyli-4,5-10 dihydro-1,3-dioksol-2-yyli)oksindoli-3-karboksamidi (636 mg, 1,58 mmol) liuotettiin 15 ml:aan tetrahydrofuraania, johon lisättiin 10 ml 1 N suolahappoa. Liuosta sekoitettiin 1 tunti, jonka jälkeen siihen lisättiin yhtä suuri tilavuusmäärä vettä. Syntynyt sakka suodatettiin, kuivat-15 tiin alipaineessa ja kiteytettiin uudelleen di-isopropyy-lieetteri-metyleenikloridiseoksesta; 412 mg (saanto 73 %), sp. 160 - 161 eC.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle cigHi6°3N2F2:
Laskettu: C 63,7; H 4,5; N 7,8.
20 Todettu: C 63,5; H 4,5; N 7,7.
Esimerkki 10 Käyttäen lähtöaineina sopivaa amiinia ja alkyyli- l-etyyli-5-(2-alkyyli-4,5-dihydro-l,3-dioksol-2-yyli)ok-sindoli-3-karboksylaattia ja käyttäen esimerkin 9 kohtien 25 A ja B mukaista menettelytapaa valmistettiin seuraavat tuotteet:
O
_ll Y ^ CONHAr 30 I ° R5 20 81 340
Esimerkki 10 (jatkoa) Y Ar Rr sp. ( °C) _ CF_^ -5 - CH0 /=\ 100 - 105 (hajoaa)
5 ~\J
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C20H17O3N2F3:
Laskettu: C 61,5; H 4,4; N 7,2.
Todettu: C 61,4; H 4,6; N 7,0.
10 CH0 /r\ coHc 178 - 182 (hajoaa) 3 2
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^gH^yOg^F:
Laskettu: C 67,1; H 5,0; N 8,2.
Todettu: C 66,8; H 5,1; N 8,1.
15 *>=\ CH3 °2Η5 215 " 218 (ha^oaa)
F
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci9Hi6^3N2F2:
Laskettu: C 63,7; H 4,5; N 7,8.
20 Todettu: C 63,5; H 4,7; N 7,7.
F
ch3 C2H5 210 ” 212 (ha^oaa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle : 25 Laskettu: C 63,7; H 4,5; N 7,8.
Todettu: C 63,7; H 4,7; N 7,7.
CH3 _^_F C2H5 116 - 120 (hajoaa) 30 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^gH^OgNjF:
Laskettu: C 67,1; H 5,0; N 8,2.
Todettu: C 66,8; H 5,2; N 8,1.
F
CH3 C2H5 174 - 176,5 (hajoaa) 2i 81340
Esimerkki 10 (jatkoa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle Laskettu: C 67,1; H 5,0; N 8,2.
Todettu: C 66,6; H 5,0; N 8,1.
5 Y Ar Rg sp. ( °C) CH3 C2H5 190 - 192 (hajoaa) 10 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H 18^3N2*
Laskettu: C 70,8; H 5,6; N 8,7.
Todettu: C 70,8; H 5,6; N 8,8.
F
CH3(CH2)4 _)/ \\ F C-H- 119 - 120 (hajoaa) 15 \=/
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2gH24N203F2:
Laskettu: C 66,7; H 5,8; N 6,8.
Todettu: C 66,7; H 5,7; N 6,6.
F
20 CH3(CH2)4 C2Hg 127 - 128 (hajoaa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H2gN203Fl/2 H20: Laskettu: C 68,1; H 6,5; N 6,9.
Todettu: C 68,5; H 6,3; N 6,9.
25 CF3 ch3(ch2)4 C2H5 129 - 131
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^24Η25Ν2°3Ρ3:
Laskettu: C 64,6; H 5,6; N 6,3.
30 Todettu: C 64,4; H 5,8; N 6,2.
ch3(ch2)4 C2H5 174 - 175
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^23^7^31^^1 22 81340
Esimerkki 10 (jatkoa)
Laskettu: C 69,7; H 6,4; N 7,1.
Todettu: C 68,9; H 6,2; N 6,9.
5 Y Ar R5 sp. ( °C) F ~ / ch3(ch2)4 -^”/) C2H5 119 “ 120
F
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H24N2°3F2: 10 Laskettu: C 66,7; H 5,8; N 6,8.
Todettu: C 66,7; H 5,8; N 6,7.
—<CFs (CH3)2CH X\ C2H5 132 - 135 15 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H2^N203F3: Laskettu: C 63,2; H 5,1; N 6,7.
Todettu: C 63,5; H 5,2; N 6,6.
F
(CH3)2CH \_F C2H5 125,5 - 127,5 20 \J/
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^23H2gO^N2F2: Laskettu: C 65,3; H 5,2; N 7,3.
Todettu: C 65,4; H 5,3; N 7,1.
F
25 (CH3)2CH C2H5 133 - 135
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2iH2lN2^3F: Laskettu: C 68,5; H 5,8; N 7,6.
Todettu: C 68,4; H 5,7; N 7,5.
F
30 \ 0CH2 —/ C2H5 118 - 120
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25Ii20^3fi2F2: Laskettu: C 69,1; H 4,6; N 6,5.
35 Todettu: C 69,2; H 4,5; N 5,8.
23 81 340
Esimerkki 10 (jatkoa) X Ar Rg sp. ( °C) F ~ <ch3)3cch2 ^
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H27N2°3F2: Laskettu C 66,2; H 6,5; N 6,7.
Todettu C 66,1; H 5,7; N 6,7.
F
10 (ch3)3cch2 _^=\ C2„5 133 . 135
F
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H24N2°3F2: Laskettu: C 66,7; H 5,8; N 6,4.
Todettu: C 66,5; H 5,9; N 6,6.
15 CF3 (CH3)3CCH2 C2H5 120 - 122
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H25N2^3F3: Laskettu: C 64,6; H 5,7; N 6,3.
20 Todettu: C 64,3; H 5,7; N 6,1.
(ch3)3cch2 F c2h5 153 _ 155
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H25N2°3F: 25 Laskettu: C 69,7; H 6,4; N 7,0.
Todettu: C 69,6; H 6,2; N 7,1.
F
(CH3)3CCH2 __C2H5 135 ' 137 30 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H2gN203F: Laskettu: C 69,2; H 6,4; N 7,2.
Todettu: C 69,7; H 6,3; N 7,0.
24 81340
Esimerkki 11 N-(2,4-difluorifenyyli)-l-etyyll-5-syklopentyylikarbonyy-lioksindoli-3-karboksamidi (3', Ar = 2,4-difluorimetyyli, = syklopentyylikarbonyyll, ^ 5 Seosta, joka sisälsi 1,0 g (3,04 mmol) etyyli-1- etyyli-5-syklopentyylikarbonyylioksindoli-3-karboksylaat-tia ja 0,62 (6,08 mmol) 2,4-difluorianiliinia 50 ml:ssa bentseeniä, refluksoitiin 4 A:n molekyyliseuloilla täytetyn Soxhlet -laitteen läpi 3 tuntia. Liuos väkevöitiin 10 tummaksi öljyksi, joka liuotettiin metyleenikloridiin ja lisättiin 1 N suolahappoon. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella ja väkevöitiin öljyksi. Jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään metyleenikloridia ja lisättiin samalla se-15 koittaen yhteen ekvivalenttiin dimetyyliaminopyridiiniä, joka oli liuotettu 100 ml:aan dietyylieetteriä. Syntynyt sakka liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin 2 N suolahapolla, vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja väkevöitiin öljyk-20 si. Heksaanilla ja dietyylieetterillä käsitteleminen antoi tulokseksi 142 mg tuotetta, sp. 148 - 150 eC. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2gH22N2°3F2H20:
Laskettu: C 64,2; H 5,6; N 6,5.
Todettu: C 64,4; H 5,1; N 6,4.
25 Samalla tavalla valmistettiin N-(4-fluori fenyy1i)-1-etyy1i-5-syklopentyy1ikarbonyy1iok-sindoli-3-karboksamidi, sp. 170 - 172 °C; N-(2,4-difluorifenyyli)-l-etyyli-5-syklopropyylikarbonyy-lioksindoli-3-karboksamidi, sp. 179 - 180 °C; 30 N-(4-fluorifenyyli)-l-etyyli-5-syklopropyylioksindoli-3- karboksamidi, sp. 169 - 170 °C; N-(2,4-difluorifenyyli)-1-etyyli-5-metoksikarbonyyliok-sindoli-3-karboksamidi, sp. 147 - 153 °C; ja N-(4-fluorifenyyli)-l-etyyli-5-metoksikarbonyylioksindo-35 li-3-karboksamidi, sp. 159 - 164 °C.

Claims (2)

  1. 25 81 340 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten oksindolikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi, joil-5 la on kaava 3', CONHAr io i R5 jossa R^ on oksindolin 5-, 6- tai 7-asemassa sijaitseva substi-tuentti, jona voi olla 2-6 hiiliatomia sisältävä alka-noyyli, 4-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkanoyyli, 2-15 tenoyyli, bentsoyyli, fenyyliasetyyli tai substituoitu bentsoyyli, jossa substituenttina on fluori, kloori, metyyli tai syaani; Rg on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja Ar on fenyyli, fluorifenyyli, trifluorimetyylifenyyli, 20 difluorifenyyli tai pyridyyli; tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava *<-€CC R5 saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jolla on kaava
  2. 30 ArNCO reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa, jolloin reaktio-olosuhteissa inertti liuotin on edullisesti dimetyyliformamidi tai dietyyliformamidi, 35 N-metyyli-2-pyrrolidoni tai dimetyylisulfoksidi ja emäs 26 81 340 on edullisesti alkalimetallihydridi, tai b) yhdiste, jolla on kaava 4', COOR , „,x R5 jossa R on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, saatetaan 10 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Ar-NH2 aromaattisessa liuottimessa, edullisesti bentseenissä, 15 mainitun liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa, kunnes reaktio on mennyt suurin piirtein loppuun. li 27 81 340 Patervtkrav Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara oxindolkarboxamidderivat med formeln 3', 5 CONHAr sy n-f r4—b I X (3'> 10 väri R5 R4 är en i 5-, 6- eller 7-ställning av oxindolet belägen substituent i form av alkanoyl med 2-6 kolatomer, cyk-loalkanoyl med 4-6 kolatomer, 2-tenoyl, bensoyl, fenyl-acetyl eller substituerad bensoyl, väri substituenten be- 15 stär av fluor, klor, metyl eller cyan; Rg är väte eller alkyl med 1-3 kolatomer; och Ar är fenyl, fluorfenyl, trifluormetylfenyl, difluorfenyl eller pyridyl; kännetecknat därav, att 20 a) en förening med formeln -S* R4— I I Rc 25 5 omsätts med ett isocyanat med formeln ArNCO 30. ett reaktionsinert lösningsmedel i närvaro av en bas, varvid det reaktionsinerta lösningsmedlet är företrädes-vis dimetylformamid eller dietylformamid, N-metyl-2-pyr-rolidon eller dimetylsulfoxid och basen är företrädesvis en alkalimetallhydrid, eller 28 81 340 b) en förening med formeln 4', C00R , . , . -<TX R5 väri R är alkyl med 1-3 kolatomer, omsätts med en förening med formeln 10 Ar-NH2 i ett aromatiskt lösningsmedel, företrädesvis i bensen, vid äterloppstemperaturen av det nämnda lösningsmedlet, 15 tills reaktionen har väsentligen gätt till slut.
FI854258A 1984-10-31 1985-10-30 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat. FI81340C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66695384 1984-10-31
US06/666,953 US4644005A (en) 1984-10-31 1984-10-31 Oxindole antiinflammatory agents
US06/762,998 US4686224A (en) 1984-10-31 1985-08-06 Oxindole antiinflammatory agents
US76299885 1985-08-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI854258A0 FI854258A0 (fi) 1985-10-30
FI854258L FI854258L (fi) 1986-05-01
FI81340B true FI81340B (fi) 1990-06-29
FI81340C FI81340C (fi) 1990-10-10

Family

ID=27099577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI854258A FI81340C (fi) 1984-10-31 1985-10-30 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4686224A (fi)
EP (1) EP0181136B1 (fi)
KR (1) KR870001269B1 (fi)
AU (1) AU555051B2 (fi)
CA (1) CA1247099A (fi)
DE (1) DE3585719D1 (fi)
DK (1) DK163990C (fi)
ES (1) ES8707731A1 (fi)
FI (1) FI81340C (fi)
GR (1) GR852629B (fi)
HU (1) HU194168B (fi)
IE (1) IE58207B1 (fi)
IL (1) IL76854A (fi)
PH (3) PH20985A (fi)
PL (2) PL150842B1 (fi)
PT (1) PT81393B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU215112B (hu) * 1989-01-10 1998-12-28 Pfizer Inc. Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására
US5128352A (en) * 1989-01-10 1992-07-07 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-oxindole-3-carboxamides
JPH0717589B2 (ja) * 1990-01-22 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
CH687764A5 (de) * 1992-07-02 1997-02-14 Lonza Ag Gampel Wallis Geschof Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen.
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
GB9414139D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN102050758A (zh) * 2000-09-14 2011-05-11 田边三菱制药株式会社 酰胺衍生物及其制备药物的用途
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
ATE445838T1 (de) 2001-07-25 2009-10-15 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
WO2005041957A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
NZ616673A (en) 2009-02-20 2014-08-29 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
MX376331B (es) 2009-05-06 2025-03-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administracion dermica que comprenden complejos de particulas de fosfato de calcio-agente activo y metodos para utilizar las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN104130176A (zh) * 2014-06-13 2014-11-05 天津科技大学 一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
DE3114351A1 (de) * 1981-04-09 1982-11-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel mit neuroanaboler wirkung"
AU8509882A (en) * 1981-06-30 1983-01-06 Merck & Co., Inc. Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids
DE3568776D1 (en) * 1984-02-07 1989-04-20 Pfizer 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
CA1250832A (en) * 1984-03-19 1989-03-07 Pfizer Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
DK497685D0 (da) 1985-10-30
FI81340C (fi) 1990-10-10
PH20985A (en) 1987-06-18
KR860003260A (ko) 1986-05-21
AU555051B2 (en) 1986-09-11
IL76854A (en) 1989-05-15
ES8707731A1 (es) 1987-08-16
HUT39428A (en) 1986-09-29
KR870001269B1 (ko) 1987-06-30
EP0181136B1 (en) 1992-03-25
DK497685A (da) 1986-05-01
IE58207B1 (en) 1993-07-28
EP0181136A2 (en) 1986-05-14
FI854258L (fi) 1986-05-01
PT81393A (en) 1985-11-01
GR852629B (fi) 1986-03-04
PT81393B (pt) 1988-02-17
DK163990C (da) 1992-09-21
PH23130A (en) 1989-05-05
AU4918985A (en) 1986-05-08
IL76854A0 (en) 1986-02-28
HU194168B (en) 1988-01-28
PH24091A (en) 1990-03-05
PL262327A1 (en) 1987-11-02
ES554609A0 (es) 1987-08-16
PL145239B1 (en) 1988-08-31
DE3585719D1 (de) 1992-04-30
PL255990A1 (en) 1987-03-23
EP0181136A3 (en) 1987-10-28
IE852703L (en) 1986-04-30
FI854258A0 (fi) 1985-10-30
US4686224A (en) 1987-08-11
PL150842B1 (en) 1990-07-31
DK163990B (da) 1992-04-27
CA1247099A (en) 1988-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81340B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat.
US5942535A (en) a!-Annelated pyrrole derivatives and pharmaceutical use thereof
US5767283A (en) 7-Amino-1H-indoles
EP0208510B1 (en) 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents
US5721246A (en) Heterobicyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
AU635593B2 (en) Azaoxindole derivatives
EP1353905A2 (en) Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase
US4482555A (en) Substituted 1H-pyrazolo (1,5-a) pyrimidines and process for their preparation
WO1992006088A1 (en) Indole derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents
EP0337767B1 (en) Cyclic amides
US5811432A (en) Azaoxindole derivatives
KR870001144B1 (ko) 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법
CA1309407C (en) Cinnoline-carboxamides and process for their preparation
EP0337766A1 (en) Hetera-aliphatic carboxamides
JPH0378854B2 (fi)
US4192880A (en) 2-Substituted benzimidazole compounds
US4539400A (en) Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives
US4420476A (en) Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
FI84477C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla diazin-etenylfenyloxamsyror.
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
US4431657A (en) Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
US5041460A (en) Heter-aliphatic carboxamides
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
US5047402A (en) Cyclic amides as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载