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CN120398830A - Kif18a抑制剂 - Google Patents

Kif18a抑制剂

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CN120398830A
CN120398830A CN202510528492.XA CN202510528492A CN120398830A CN 120398830 A CN120398830 A CN 120398830A CN 202510528492 A CN202510528492 A CN 202510528492A CN 120398830 A CN120398830 A CN 120398830A
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A·E·米纳蒂
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Abstract

提供给了如本文定义的式(I)的化合物：(I)及其合成中间体，所述式(I)的化合物能够调节KIF18A蛋白，从而影响细胞周期和细胞增殖过程以治疗癌症和癌症相关疾病。本发明还包括包含所述化合物的药物组合物以及用于治疗与KIF18A活性相关的病况的方法。

Description

KIF18A抑制剂
本发明涉及药物试剂领域，更具体地，涉及用于调节KIF18A的化合物和组合物以及用于管理细胞增殖和治疗癌症的用途和方法。
背景技术
癌症是折磨人类最普遍的疾病之一，并且是世界范围内的主要死亡原因。在努力寻找针对许多不同癌症中的一种或更多种的有效治疗或治愈中，在过去的几十年中，许多小组已经投入大量的时间、精力和财力。然而，迄今为止，在可用的癌症治疗和疗法中，只有少数提供相当程度的成功。
癌症的特征通常在于不受调节的细胞增殖。对细胞途径负责的一个或更多个基因(通过细胞周期和中心体循环控制增殖的进展)的损坏可以引起细胞增殖的正常调节丧失。这些失调的基因可以编码各种肿瘤抑制物或癌基因蛋白，它们参与一系列事件，导致未经检查的细胞周期进展和细胞增殖。各种激酶和驱动蛋白已经被鉴定在正常分裂的细胞和癌细胞的细胞周期和有丝分裂调节和进展中起关键作用。
驱动蛋白是在细胞分裂和细胞内囊泡和细胞器运输中起重要作用的分子马达。有丝分裂驱动蛋白在纺锤体组件、染色体分离、中心体分离和动力学的多个方面起作用(在O.Rath和F.Kozielski，Nature Review Cancer[自然癌症综述],12:527-39,2012中评述的)。基于所谓的“马达结构域”内的序列同源性，人驱动蛋白被分类为14个亚家族，该结构域ATP酶活性驱动沿着微管(MT)单向运动。这些蛋白质的非马达结构域负责货物附接；“货物”可以包括各种不同的膜状细胞器、信号转导支架系统和染色体中的任何一种。驱动蛋白使用ATP水解能量来沿着极化微管移动货物。因此，驱动蛋白通常被称为“正端”或“负端”定向马达。
KIF18A基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一个正端定向马达。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A的耗尽在HeLa宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡(chromosomeoscillation)以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活(MI Mayr等人，Current Biology[当代生物学]17,488-98,2007)。KIF18A似乎是癌症治疗的可行靶标。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或KIF18A抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制KIF18A来诱导有丝分裂细胞停滞，这是一种已知的弱点，其可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。因此，对寻找KIF18A蛋白的抑制剂存在着强烈的兴趣。
因此，KIF18A ATP酶活性的抑制是一种有前途的开发新的抗癌剂的方法。
发明内容
本发明提供了一类新的化合物，所述化合物单独或在与微管的结合复合物中用于调节KIF18A蛋白，用以治疗KIF18A介导的病症和/或疾病，包括癌症、炎症或纤毛病理学。
本发明提供的化合物具有基于MT的KIF18A调节活性，特别地，具有KIF18A抑制活性。为此，本发明还提供了这些化合物及其药学上可接受的盐在制备和制造用于治疗性、预防性、急性或慢性治疗KIF18A介导的疾病和障碍(包括但不限于癌症)的药物组合物或药物中的用途。因此，本发明的化合物可用于制造抗癌药物。本发明还提供了用于制备式I化合物的方法，以及在此类方法中可用的中间体。
在实施例1中，本发明提供了一种式(I)化合物，一种式I化合物：
或其任何药学上可接受的盐，其中：
X1为N或-CR6；
R1为-CN或基团-Z-R12，其中Z为-C0-4烷基-、-NR11-、-NR11SO2-、-SO2NR11-、-NR11-S(＝O)(＝NH)、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、C0-4烷基-O-、-(C＝O)-、-(C＝O)NR11-、-C＝N(OH)-或-NR11(C＝O)；或
基团-Z-R12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-4烷基-、-N(C0-1烷基)-C0-4烷基-、-C(＝O)NRaRa(C1-4烷基)、-O-C0-4烷基-、S、S＝O、S(＝O)2、-SO2NR13或-S(＝O)(＝NH)-；
R3为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4为H、卤素、R4a或R4b；
R5为H、卤素、C1-8烷基或C1-4卤代烷基；
R6为H、卤素、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-8烷基或-O-R6a，其中R6a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R7为H、卤素、C1-8烷基或C1-4卤代烷基；
R8为H、卤素、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-O-R8a或-O-R8b；
R9为H、卤素、C1-8烷基或C1-4卤代烷基；
Rx选自由以下组成的组：
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j中的每一个为H、卤素、R10k或R10l；
或可替代地，R10a和R10b对、R10c和R10d对、R10e和R10f对、R10g和R10h对或R10i和R10j对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环为被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
R11为H、R11a或R11b；
R12为H、R12a或R12b；
R13为R13a或R13b；
R4a、R8a、R10k、R11a、R12a和R13a在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R4b、R8b、R10l、R11b、R12b和R13b在每种情况下独立地选自由以下组成的组：被选自F、Cl、Br、-ORa、-OC1-4卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基；
R14在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb,-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
Ra在每种情况下独立地为H或Rb；并且
Rb在每种情况下独立地为C1-6烷基、苯基或苄基，其中C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；并且苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在实施例2中，本发明提供了化合物，其中X1为N；具有式(Ia)：
在实施例3中，本发明提供了化合物，其中X1为-CR6；具有式(Ib)：
在实施例4中，本发明提供了化合物，其中R3为H或甲基；优选地，R3为H。
在实施例5中，本发明提供了化合物，其中R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j中的每一个为H、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；并且R10a和R10b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的饱和3元、4元或5元单环；其中所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子。
在实施例6中，本发明提供了化合物，其中R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j中的每一个为H、甲基或乙基；并且R10a和R10b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的环丙基、环丁基或环戊基环。
在实施例7中，本发明提供了根据实施例1至6的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述基团选自
在实施例8中，本发明提供了根据实施例1至7的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述基团为
在实施例9中，本发明提供了根据实施例1至8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CN或基团-Z-R12，其中Z为键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；并且R12选自：
(a)H；
(b)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、咪唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、
其中每个所述环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：OH、F、甲基、-CH2OH、-C(＝O)OCH3、
-C(＝O)OC(CH3)3、NH2、CN和氧代；或
(c)被0、1、2或3个OH、F、-C(＝O)OCH3、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2取代的C1-6烷基。
在实施例10中，本发明提供了根据实施例1至9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CN或基团-Z-R12，其中Z为无、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；并且
(a)R12为H；
(b)R12为氧杂环丁烷基、环丙基；或
(c)R12为被0、1、2或3个OH基团取代的C1-6烷基。
在实施例11中，本发明提供了根据实施例1至10的化合物或其药学上可接受的盐，其中基团-Z-R12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；其选自：
在实施例12中，本发明提供了根据实施例1至11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为基团-Z-R12，其中Z为-NHSO2-或
-SO2NH-；并且R12为氧杂环丁烷基、环丙基，或R12为被0、1、2或3个OH基团取代的C1-6烷基。
在实施例13中，本发明提供了根据实施例1至12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为基团-Z-R12，其中Z为-NHSO2-，并且R12为-CH2-CH2-OH。
在实施例14中，本发明提供了根据实施例1至13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为键、-NH-、-NH-(CH2)0-4-或-O-(CH2)0-4；并且R13为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-4卤代烷基、CN、R14和氧代；或
R13为被选自F、Cl、Br、-OH、-OC1-4卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基。
在实施例15中，本发明提供了根据实施例1至14的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为饱和5元或6元单环，其中每个所述环含有0、1或2个N原子和0或1个O原子，并且其中每个所述环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-4卤代烷基、CN、R14和氧代。
在实施例16中，本发明提供了根据实施例1至15的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为(a)卤素；(b)基团-Y-R13，其中Y为键；并且R13为吗啉基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌嗪基、四氢呋喃基、
其中每个所述环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、甲基、CF3、-OH、-OCHF2、CN和氧代；或(c)基团-Y-R13，其中Y为NH、-O-、-O-(CH2)-、-O-(CH2)-(CH2)-或-O-(CH2)-(CH2)-(CH2)-，并且其中R13为或R13为被选自F、Cl、Br、甲基、CF3、-OH或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基。
在实施例17中，本发明提供了根据实施例1至16的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被选自F、Cl、Br、甲基、CF3、-OH、-OCHF2、CN或氧代的0、1、2或3个基团取代的吗啉基或哌啶基。
在实施例18中，本发明提供了根据实施例1至17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被1、2或3个甲基基团取代的吗啉基。
在实施例19中，本发明提供了根据实施例1至18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被1、2或3个氟基团取代的哌啶基。
在实施例20中，本发明提供了根据实施例1至19的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为
在实施例21中，本发明提供了根据实施例1至20的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-N＝S(＝O)<(Ra)2(其中每个R11独立地选自由以下组成的组：H、甲基或异丙基)、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-。
在实施例22中，本发明提供了根据实施例1至21的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12选自(a)H；(b)被选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3或环丙基的0、1、2或3个基团取代的C1-6烷基；或(c)含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-C1-6烷基OH、-OH、-OCH3、-NH2或氧代。
在实施例23中，本发明提供了根据实施例1至22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12选自环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或1,3,4-氧杂噻嗪烷基。
在实施例24中，本发明提供了根据实施例1至23的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自(a)H；(b)被0、1、2或3个OH基团取代的C1-6烷基；或(c)环丙基。
在实施例25中，本发明提供了根据实施例1至24的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基。
在实施例26中，本发明提供了根据实施例1至25的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H。
在实施例27中，本发明提供了根据实施例1至26的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H或F。
在实施例28中，本发明提供了根据实施例1至27的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H或F。
在实施例29中，本发明提供了根据实施例1至28的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为H。
在实施例30中，本发明提供了根据实施例1至29的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为H。
在实施例31中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，选自：
或其任何药学上可接受的盐。
在子实施例31a中，本发明提供了N-(2-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31b中，本发明提供了N-(2-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31c中，本发明提供了N-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31d中，本发明提供了N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-4-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31e中，本发明提供了N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-甲基环丙烷)-1-磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31f中，本发明提供了(R)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-N-(6-甲基-2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31g中，本发明提供了N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31h中，本发明提供了(R)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基-1-甲基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31i中，本发明提供了(S)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基-1-甲基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31j中，本发明提供了N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31k中，本发明提供了N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31l中，本发明提供了(R)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-4-((2-羟基-1-甲基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31m中，本发明提供了(S)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-4-((2-羟基-1-甲基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31n中，本发明提供了(R)-N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基丙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31o中，本发明提供了(S)-N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基丙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31p中，本发明提供了N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31q中，本发明提供了(S)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟基丙烷-2-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31r中，本发明提供了(R)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟基丙烷-2-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31s中，本发明提供了N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31t中，本发明提供了N-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31u中，本发明提供了(R)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-氟-1-(羟基甲基)乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31v中，本发明提供了(S)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-氟-1-(羟基甲基)乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31w中，本发明提供了N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-4-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31x中，本发明提供了2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-(R-环丙基磺酰亚胺基)-N-(2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-4-嘧啶基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31y中，本发明提供了2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-(S-环丙基磺酰亚胺基)-N-(2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-4-嘧啶基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31z中，本发明提供了(N1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)对苯二甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31aa中，本发明提供了4-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在子实施例31ab中，本发明提供了N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在实施例32中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施例1至31中任一个的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
在实施例33中，本发明提供了一种用于治疗可用KIF18a抑制剂治疗的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1至31的化合物或根据实施例31的组合物。
在实施例34中，本发明提供了根据实施例33的方法，其中所述病症为选自由以下组成的组的癌症：(a)选自以下癌症的实体瘤或血液源性肿瘤：膀胱癌、子宫内膜癌、肺鳞细胞癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌；(b)选自以下的淋巴系的造血肿瘤：白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；(c)选自以下的骨髓系的造血肿瘤：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；(d)选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤的间质来源的肿瘤；(e)选自星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤的中枢和周围神经系统的肿瘤；或(f)黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤。
在子实施例34a中，本发明提供了根据实施例33的方法，其中所述病症为选自由以下组成的组的癌症：黑素瘤、前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、肉瘤或白血病。参见：ZhangC.等人,“Kif18A is involved in human breast carcinogenesis[Kif18A参与人乳腺癌的致癌作用]”,Carcinogenesis[癌症学],2010.09；31(9):1676-84.doi:10.1093/carcin/bgq134.Epub 2010Jul 1。还参见：(1)https://www.proteinatlas.org/ENSG00000121621-KIF18A/pathology；(2)Nagahara,M.等人,“Kinesin 18A expression:clinicalrelevance to colorectal cancer progression[驱动蛋白18A表达：与大肠癌进展的临床相关性]”,Int.J.Cancer[国际癌症]:129,2543-2552(2011)VC 2011UIC；和(3)Yu,Y.等人,“The Role of Kinesin Family Proteins in Tumorigenesis and Progression-Potential Biomarkers and Molecular Targets for Cancer Therapy[驱动蛋白家族蛋白在肿瘤发生和发展中的作用-潜在的生物标志物和分子靶标的癌症治疗]”,Cancer[癌症]2010；116:5150-60。VC 2010American Cancer Society[美国癌症协会]。在子实施例34b中，本发明提供了根据实施例33的方法，其中所述病症为实施例(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中指定的癌症中任一种。
在实施例35中，本发明提供了一种用于在受试者中减小实体瘤大小的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施例1至31中任一个的化合物或根据实施例32的组合物。
在实施例36中，本发明提供了一种用于在受试者中治疗细胞增殖障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施例1至31中任一个的化合物或根据实施例32的组合物。
在实施例37中，本发明提供了一种用于在细胞中抑制KIF18A的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施例1至31中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例32的组合物接触。
在实施例38中，本发明提供了根据实施例1至31中任一个的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或根据实施例32的药物组合物在制备用于治疗可用KIF18a抑制剂治疗的病症的药物中的用途。
在实施例39中，本发明提供了根据实施例38的用途，其中所述病症为选自由以下组成的组的癌症：(a)选自以下癌症的实体瘤或血液源性肿瘤：膀胱癌、子宫内膜癌、肺鳞细胞癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌；(b)选自以下的淋巴系的造血肿瘤：白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；(c)选自以下的骨髓系的造血肿瘤：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；(d)选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤的间质来源的肿瘤；(e)选自星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤的中枢和周围神经系统的肿瘤；或(f)黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤。
在子实施例39a中，本发明提供了根据实施例33的用途，其中所述病症为实施例(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中指定的癌症中任一种。
在实施例40中，本发明提供了根据实施例1至31中任一个的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或根据实施例32的药物组合物在制备用于在受试者中减小实体瘤大小的药物中的用途。
在实施例41中，本发明提供了根据实施例1至31中任一个的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或根据实施例32的药物组合物在制备用于在受试者中治疗细胞增殖障碍的药物中的用途。
在实施例42中，本发明提供了根据实施例1至31中任一个的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或根据实施例32的药物组合物在制备用于在细胞中抑制KIF18A的药物中的用途。
在实施例43中，本发明提供了一种用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法。
在实施例44中，本发明提供了一种在制备如本文所述的式(I)化合物的方法中使用的中间体化合物。
应理解，对任何实施例的以上引用旨在包括其任何和所有子实施例。例如，对实施例31的引用包括对子实施例31a至31ab的引用。
本发明包括本发明的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子替代。
适用于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括但不限于，氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氯的同位素，例如38Cl；氟的同位素，例如18F；碘的同位素，例如123I和125I；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O；磷的同位素，例如32P和硫的同位素，例如35S。
本发明的某些同位素标记的化合物，例如并入放射性同位素的化合物可用于药物及/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚，即3H，及碳-14，即14C因其易于并入及现有检测手段而特别适用于此目的。
用较重同位素(例如氘，即2H)取代可以提供源自较高代谢稳定性的某些治疗优势(例如，延长的体内半衰期或降低的剂量要求)，并且因此在一些情况下是优选的。
用正电子发射同位素，诸如11C、18F、15O及13N取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究中以检查底物受体占有率。
本发明的同位素标记的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过所附实例及制备中所描述的方法类似的方法，使用适当同位素标记的试剂代替先前采用的未标记的试剂来制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明的特定实施例包括以下实例中示例的化合物以及它们的药学上可接受的盐、复合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物、前药及其其他衍生物。
除非另有说明，以下定义适用于本说明书和权利要求书中出现的术语：
“Cα-β烷基”意指在支链或线性关系或这三者的任意组合中包含最小α个和最大β个碳原子的烷基，其中α和β表示整数。在该部分中描述的烷基还可以含有一个或两个双键或三键。C0烷基的指定表示直连键。C1-6烷基的实例包括但不限于以下：
单独或以组合的“苯并基团”意指二价基团C4H4＝，其中一个表示是-CH＝CH-CH＝CH-，当邻位附接到另一环时形成苯状环——例如四氢萘、吲哚等。
术语“氧代”和“硫代”分别表示＝O(如羰基)和＝S(如硫代羰基)。
“卤代”或“卤素”意指选自F、Cl、Br和I的卤素原子。
“Cα-β卤代烷基”意指如上所述的烷基，其中，任意数量(至少一个)的附接到烷基链的氢原子被F、Cl、Br或I替代。
N(Ra)Ra基团等包括其中两个Ra基团一起形成环(任选地包含N、O或S原子)的取代基，并且包括以下基团，例如：
基团N(Cα-β烷基)Cα-β烷基(其中α和β是如上文定义的)包括其中两个Cα-β烷基基因一起形成环(任选地包含N、O或S原子)的取代基，并且包括以下基团，例如：
“双环”意指具有两个连接环的基团。双环可以为碳环(所有环原子为碳原子)或杂环(除了碳原子之外，环原子包括例如1、2或3个杂原子，例如N、O或S)。这两个环都可以是脂肪族的(例如萘烷和降冰片烷)，或可以是芳香族(例如萘)，或脂肪族和芳香族的组合(例如四氢化萘)。双环包括(a)螺环化合物，其中两个环只共享一个单原子(螺原子，其通常为季碳)。螺环化合物的实例包括但不限于：
(b)稠合的双环化合物，其中两个环共享两个相邻原子。换句话说，环共享一个共价键，即桥头原子直接连接(例如α-崖柏烯和萘烷)。稠合的双环的实例包括但不限于：
；和(c)桥联的双环化合物，其中两个环共享三个或更多个原子，并通过包含至少一个原子的桥将两个桥头原子隔开。例如，降冰片烷，也称为双环[2.2.1]庚烷，可以被认为是一对环戊烷环，每个环共享它们的五个碳原子中的三个。桥联的双环的实例包括但不限于：
除非另有说明，“碳环”或“碳环的”意指本身或与其他术语组合包含的环，表示“Cα-β烷基”的环状形式。碳环的实例包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、亚环丁基、亚环己基等。
“杂环”或“杂环的”意指包含至少一个碳原子和至少一个选自N、O和S的其他原子的环。可在权利要求书中出现的杂环的实例包括但不限于以下：
“药学上可接受的盐”意指通过常规方式制备的盐，并且是本领域技术人员众所周知的。“药学上可接受的盐”包括无机和有机酸的碱性盐，所述无机和有机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。当本发明的化合物包含酸性官能团如羧基时，然后羧基的合适的药学上可接受的阳离子对是本领域技术人员众所周知的，并且包括碱金属、碱土金属、铵、季铵阳离子等。对于另外的“药学上可接受的盐”的实例，参见下文和Berge等人，J.Pharm.Sci.[药学科学杂志]66:1(1977)。
“饱和的、部分饱和的或不饱和的”包括被氢饱和的取代基、完全被氢不饱和的取代基和部分被氢饱和的取代基。
“离去基团”通常是指容易被亲核试剂置换的基团，例如胺、硫醇或醇亲核试剂。此类离去基团是本领域众所周知的。此类离去基团的实例包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。优选的离去基团在适当时在本文中指出。
“保护基团”通常是指本领域众所周知的基团，其用于防止所选反应性基团例如羧基、氨基、羟基、巯基等发生不期望的反应，例如亲核、亲电、氧化、还原等。优选的保护基团在适当时在本文中指出。氨基保护基团的实例包括但不限于芳烷基、经取代的芳烷基、环烯基烷基和经取代的环烯烷基、烯丙基、经取代的烯丙基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、甲硅烷基等。芳烷基的实例包括但不限于苄基、邻-甲基苄基、三苯甲基和二苯甲基，其可以任选地被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、酰基氨基、酰基等以及盐(例如磷盐和铵盐)取代。芳基的实例包括苯基、萘基、茚满基、蒽基、9-(9-苯基芴基)、菲基、杜烯基等。环烯基烷基或经取代的环烯基烷基基团的实例优选地具有6至10个碳原子，包括但不限于环己烯基甲基等。合适的酰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧羰基、苯甲酰基、经取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基等。保护基团的混合物可以用于保护同一氨基，例如伯氨基可以被芳烷基和芳烷氧羰基二者保护。氨基保护基团也可以与它们所附接的氮形成杂环，例如，1,2--双(亚甲基)苯、邻苯二甲酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基等，并且其中这些杂环基团可以进一步包含邻接的芳基和环烷基环。此外，杂环基团可以是单-、二-或三-取代的，例如硝基邻苯二甲酰亚胺基。氨基也可以通过形成加成盐(例如盐酸盐、对甲苯磺酸、三氟乙酸等)防止不希望的反应，例如氧化。许多氨基保护基团也适用于保护羧基、羟基和巯基。例如，芳烷基。烷基也是适用于保护羟基和巯基的基团，例如叔丁基。
甲硅烷基保护基团是任选地被一个或更多个烷基、芳基和芳烷基取代的硅原子。合适的甲硅烷基保护基团包括但不限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、1,2-双(二甲基甲硅烷基)苯、1,2-双(二甲基甲硅烷基)乙烷和二苯基甲基甲硅烷基。氨基的甲硅烷基化提供了单-或二-甲硅烷基氨基。氨基醇化合物的甲硅烷基化可以导致N,N,O-三甲硅烷基衍生物。从甲硅烷基醚官能除去甲硅烷基官能容易通过用例如金属氢氧化物或氟化铵试剂的处理来完成，其作为单独的反应步骤或在与醇基团反应期间原位进行。合适的甲硅烷基化剂为例如三甲基甲硅烷基氯化物、叔丁基-二甲基甲硅烷基氯化物、苯基二甲基甲硅烷基氯化物、二苯基甲基甲硅烷基氯化物或其与咪唑或DMF的组合产物。用于胺的甲硅烷基化并除去甲硅烷基保护基团的方法是本领域技术人员众所周知的。用于从相应氨基酸、氨基酸酰胺或氨基酸酯制备这些胺衍生物的方法也是有机化学领域技术人员众所周知的，包括氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化学。
保护基团在不会影响分子剩余部分的条件下被除去。这些方法是本领域众所周知的，并且包括酸水解、氢解等。优选的方法涉及除去保护基团，例如通过利用在合适的溶剂系统(例如醇、乙酸等或其混合物)中的钯碳氢解除去苄氧基羰基。叔丁氧基羰基保护基团可以利用在合适的溶剂系统(例如二噁烷或二氯甲烷)中的无机或有机酸(例如HCl或三氟乙酸)除去。所得的氨基盐可以容易地被中和以得到游离胺。羧基保护基团(例如甲基、乙基、苄基、叔丁基、4-甲氧基苯基甲基等)可以在本领域技术人员众所周知的水解和氢解条件下被除去。
应注意，本发明的化合物可以含有可以互变异构形式存在的基团，例如环状和非环状的脒和胍基、经杂原子取代的杂芳基(Y'＝O、S、NR)等，其在以下实例中说明：
尽管本文命名、描述、显示和/或要求保护一种形式，但是所有互变异构形式都旨在固有地包括在此名称、描述、显示和/或要求保护中。
本发明还考虑了本发明的化合物的前药。前药是活性或非活性化合物，其在将前药施用到患者后通过体内生理作用例如水解、代谢等而被化学修饰成本发明化合物。涉及制备和使用前药的适用性和技术是本领域技术人员众所周知的。对于涉及酯的前药的一般性讨论，参见Svensson和Tunek,Drug Metabolism Reviews[药物代谢综述]165(1988)和Bundgaard,Design ofProdrugs[前药设计]，Elsevier(1985)。掩蔽的羧酸根阴离子的实例包括多种酯，例如烷基(例如甲基、乙基)、环烷基(例如环己基)、芳烷基(例如苄基、对甲氧基苄基)和烷基羰基氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)。胺已被掩蔽为经芳基羰氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离的药物和甲醛(Bungaard J.Med.Chem.[药物化学杂志]2503(1989))。同样，含有酸性NH基团(例如咪唑、酰亚胺、吲哚等)的药物已被N-酰氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard Design of Prodrugs[前药设计],Elsevier(1985))。羟基已被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little,4/11/81)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
本说明书和权利要求书包含使用“选自……和……”和“为……或……”语言的种类列表(有时称为马库什组)。当在本申请中使用该语言时，除非另有说明，否则意指包括该组作为整体，或其任何单个成员，或其任何子组。该语言的使用仅出于速记目的，并不意指以任何方式限制根据需要除去单个要素或子组。
药物组合物、给药及施用途径
本文还提供了药物组合物，这些药物组合物包含如本文所披露的化合物以及药学上可接受的赋形剂，例如稀释剂或载体。适用于本发明中的化合物及药物组合物包括可以按有效量施用该化合物以实现其预定目的的那些化合物及药物组合物。以下将更详细地描述该化合物的施用。
适合药物配制品可以由技术人员根据施用途径及所需剂量决定。参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],1435-712(第18版,宾夕法尼亚州伊斯顿市马克出版公司(Mack Publishing Co),1990)。配制品可以影响所施用的药剂的物理状态、稳定性、或体内释放速率及活体内清除速率。取决于施用途径，可以根据体重、体表面积或器官大小来计算适合剂量。本领域普通技术人员在不进行过度实验的情况下，尤其根据本文所披露的剂量信息和测定以及可通过动物或人类临床试验获得的药物代谢动力学数据，以常规方式进行决定适当治疗剂量所需计算的进一步精化。
短语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指在施用动物或人类时不产生不良反应、过敏反应或其他不利反应的分子实体和组合物。如本文所使用，“药学上可接受”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类赋形剂用于药学活性物质的使用是本领域所熟知的。除了任何常规介质或剂与治疗组合物不相容的情况外，其在治疗组合物中的使用是有所考虑的。还可以将补充性活性成分掺入组合物中。在示例性实施例中，配制品可以包含玉米糖浆固体、高油酸红花油、椰子油、大豆油、L-亮氨酸、磷酸三钙、L-酪氨酸、L-脯氨酸、乙酸L-赖氨酸、DATEM(乳化剂)、L-谷氨酰胺、L-缬氨酸、磷酸氢二钾、L-异亮氨酸、L-精氨酸、L-丙氨酸、甘氨酸、L-天冬酰胺一水合物、L-丝氨酸、柠檬酸钾、L-苏氨酸、柠檬酸钠、氯化镁、L-组氨酸、L-甲硫氨酸、抗坏血酸、碳酸钙、L-谷氨酸、L-胱氨酸二盐酸盐、L-色氨酸、L-天冬氨酸、氯化胆碱、牛磺酸、m-肌醇、硫酸亚铁、抗坏血酸棕榈酸酯、硫酸锌、L-肉碱、α-生育酚乙酸酯、氯化钠、烟酰胺、混合生育酚、泛酸钙、硫酸酮、氯化硫胺素盐酸盐、维生素A棕榈酸酯、硫酸锰、核黄素、盐酸吡哆辛、叶酸、β-胡萝卜素、碘化钾、叶绿醌、生物素、硒酸钠、氯化铬、钼酸钠、维生素D3和氰钴胺。
化合物可以作为药学上可接受的盐存在于药物组合物中。如本文所使用，“药学上可接受的盐”包括例如碱加成盐和酸加成盐。
药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。化合物的药学上可接受的盐也可以用药学上可接受的阳离子来制备。适合的药学上可接受的阳离子是本领域技术人员熟知的且包括碱金属、碱土金属、铵及四级铵阳离子。碳酸盐或碳酸氢盐也有可能。用作阳离子的金属的实例是钠、钾、镁、铵、钙或三价铁等。适合的胺的实例包括异丙胺、三甲胺、组氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
药学上可接受的酸加成盐包括无机酸盐或有机酸盐。适合的酸盐的实例包括盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、硝酸盐、磷酸盐。其他适合的药学上可接受的盐是本领域技术人员所熟知的并且包括例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸或扁桃酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；与有机羧酸、磺酸、磺酸基酸或磷酸基酸或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、三氟乙酸(TFA)、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、草酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扑酸、烟酸或异烟酸的盐；以及与氨基酸，例如在自然界中参与蛋白质合成所涉及的20种α氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸，以及与苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘2-磺酸、萘1,5-二磺酸、2-磷酸甘油酸或3-磷酸甘油酸、葡萄糖6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(用于环己氨磺酸盐的形成)，或与其他酸性有机化合物，例如抗坏血酸的盐。
含有本文所披露的化合物的药物组合物能以常规方式来制造，例如通过常规混合、溶解、造粒、糖衣丸制备、磨细、乳化、囊封、捕集或冻干工艺。适当的配制品取决于所选的施用途径。
对于口服施用，可以通过将本文所披露的化合物与本领域熟知的药学上可接受的赋形剂(例如载体)组合来容易地配制适合的组合物。此类赋形剂和载体使得能将本发明化合物配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供要治疗的患者口服摄食。用于口服使用的药物制剂可以通过以下方式来获得：向如本文所披露的化合物添加固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并且在添加适合的辅助剂后(如果需要)加工颗粒混合物，获得片剂或糖衣丸核心。适合赋形剂包括例如填充剂及纤维素制剂。必要时，可以添加崩解剂。用于各种类型的配制品的药学上可接受的成分是熟知的，并且可以是例如用于各种配制品类型的粘合剂(例如，天然或合成聚合物)、润滑剂、表面活性剂、甜味和矫味剂、包衣材料、防腐剂、染料、增稠剂、佐剂、抗微生物剂、抗氧化剂和载体。
在口服施用治疗有效量的本文所披露的化合物时，组合物典型地呈固体(例如，片剂、胶囊、丸剂、粉末或糖锭)或液体配制品(例如，水性悬浮液、溶液、酏剂或糖浆)的形式。
在以片剂形式施用时，组合物可以另外含有功能性固体和/或固体载体，例如明胶或佐剂。片剂、胶囊和粉末可以含有约1％至约95％化合物，并且优选地约15％至约90％化合物。
在以液体或悬浮液形式施用时，可以添加功能性液体和/或液体载体，例如水、石油或动物或植物来源的油。组合物的液体形式可以进一步含有生理盐水溶液、糖醇溶液、右旋糖或其他糖溶液或二醇。在以液体或悬浮液形式施用时，组合物可以含有以重量计约0.5％至约90％的本文所披露的化合物，并且优选地约1％至约50％的本文所披露的化合物。在考虑到的一个实施例中，液体载体是非水性的或基本上非水性的。对于以液体形式施用，组合物可以作为快速溶解的固体配制品来供应，用于在即将施用前溶解或悬浮。
在通过静脉内、经皮肤或皮下注射施用治疗有效量的本文所披露的化合物时，组合物呈无热原、肠胃外可接受的水溶液的形式。此类肠胃外可接受的溶液的制备应充分考虑pH、等渗性、稳定性等，是在本领域技术范围的。除了本文所披露的化合物以外，用于静脉内、经皮肤或皮下注射的优选组合物典型地含有等渗媒剂。此类组合物可以经制备用于作为与表面活性剂(例如羟丙基纤维素)适当混合的游离碱或药理学上可接受的盐于水中的溶液来施用。还可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中以及在油中制备分散液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可以任选地含有防腐剂以防止微生物生长。
可注射组合物可以包括无菌水性溶液、悬浮液或分散液，以及用于临时制备无菌可注射溶液、悬浮液或分散液的无菌粉末。在所有实施例中，该形式必须是无菌的，并且流动性必须达到存在易可注射性的程度。其必须在制造和储存条件下稳定，并且必须通过任选地包括防腐剂来抵抗微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合的混合物以及植物油。在考虑到的一个实施例中，载体是非水性的或基本上非水性的。适当流动性可以例如通过以下方式来维持：通过使用包衣，例如卵磷脂；在分散液的实施例中通过维持化合物的所需粒径；以及通过使用表面活性剂。对微生物作用的防止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多实施例中，包括等渗剂(例如，糖或氯化钠)将是优选的。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用吸收延迟剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现。
无菌可注射溶液通过以下方式来制备：将活性化合物以所需量掺入视需要含有上文所列举的各种其他成分的适当溶剂中，之后过滤灭菌。通常，分散液通过以下方式来制备：将各种经灭菌活性成分掺入无菌媒剂中，该媒剂含有基础分散介质和来自上文所列举的那些的其他所需成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的实施例中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加来自其预先经无菌过滤的溶液的任何所需的其他成分的粉末。
还可以制备缓慢释放或持续释放配制品，以实现在胃肠道中与体液接触的活性化合物的受控释放，并且在血浆中提供基本上恒定且有效的活性化合物水平。例如，可以通过溶解、扩散和离子交换中的一种或多种来控制释放。另外，缓慢释放方法可以通过胃肠道内的可饱和或限制途径促进吸收。例如，出于这个目的，可以将化合物包埋于生物可降解聚合物、水溶性聚合物或二者的混合物以及任选地适合的表面活性剂的聚合物基质中。在这种情况下，包埋可以意指在聚合物基质中掺入微粒。还通过经由已知的分散液或乳液包衣技术囊封经分散的微粒或经乳化的微滴来获得受控释放配制品。
对于通过吸入施用，本发明的化合物便捷地以气溶胶喷雾呈递的形式从加压包装或雾化器使用适合的推进剂来递送。在加压气溶胶的实施例中，可以通过提供阀来确定剂量单位，以递送经计量的量。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒可以经配制含有化合物与适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
本文所披露的化合物可以经配制用于通过注射(例如，通过推注或连续输注)肠胃外施用。注射用配制品能以单位剂型(例如，于安瓿中或于多剂量容器中)呈现，并添加有防腐剂。组合物可以采取诸如以下等形式：于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物配制品包括呈水溶性形式的化合物的水溶液。另外，可以将化合物的悬浮液制备为适当的油性注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或媒剂包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可以含有提高悬浮液粘度的物质。任选地，悬浮液还可以含有适合的稳定剂或提高化合物的溶解度并允许制备高度浓缩的溶液的剂。可替代地，本发明组合物可以呈粉末形式以供在使用前用适合的媒剂(例如，无菌无热原水)构造。
本文所披露的化合物还可以配制于直肠组合物中，例如栓剂或滞留型灌肠剂(例如，含有常规栓剂基质)。除了先前所述的配制品以外，还可以将化合物配制为长效制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，化合物可以用适合的聚合或疏水材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物(例如，作为微溶盐)来配制。
特别地，本文所披露的化合物能以含有赋形剂(例如淀粉或乳糖)的片剂的形式，或以单独的或与赋形剂混合的胶囊或珠囊(ovule)，或以含有矫味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式，口服、经颊或舌下施用。此类液体制剂可以用药学上可接受的添加剂(例如悬浮剂)来制备。还可以肠胃外注射化合物，例如静脉内、肌内、皮下或冠状动脉内。对于肠胃外施用，化合物最佳地以无菌水溶液的形式来使用，其可以含有其他物质，例如盐或糖醇(例如甘露醇)或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
对于兽用，本文所披露的化合物根据正规兽医实践作为适合地可接受的配制品来施用。兽医可以容易地确定对于特定动物最合适的给药方案和施用途径。
在一些实施例中，可以将用于使用如本文所披露的化合物(单独的或与传统地用于治疗这种疾病的另一种药剂或干预组合的)治疗KIF18A相关障碍的所有所需组分包装至剂盒中。具体地，本发明提供了用于疾病的治疗干预的剂盒，该剂盒包含经包装的成套药物，包括本文所披露的化合物以及用于制备所述药物的可递送形式的缓冲液和其他组分；和/或用于递送此类药物的装置；和/或用于与本文所披露的化合物的组合疗法的任何药剂；和/或与药物一起包装的疾病治疗说明书。说明书可以固定于任何可触摸介质中，例如印刷纸张、或计算机可读取的磁性或光学介质、或参考远程计算机数据源的说明，例如可通过互联网访问的万维网网页。
“治疗有效量”意指有效治疗或预防所治疗受试者的已有症状的发展或减轻已有症状的量。尤其根据本文所提供的详细披露，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。通常，“治疗有效剂量”是指导致实现所需效果的化合物的量。例如，在一个优选实施例中，本文所披露的化合物的治疗有效量使KIF18A活性相较于对照组降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％。
所施用的化合物的量可以取决于所治疗的受试者、受试者的年龄、健康状况、性别和体重、并行治疗(如果有)的种类、病情的严重程度、所需效果的性质、治疗的方式和频率以及开处方医师的判断。给药频率亦可取决于针对动脉血氧压力的药效学作用。虽然个体需求不同，但化合物的有效量的最佳范围的确定是在本领域技术范围的。此类剂量能以单一剂量来施用，或可以将其分为多个剂量。
当在本文中使用时，术语“癌症”和“癌性的”是指或描述在哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理病症。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、肉瘤、母细胞瘤和白血病。此类癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌以及头颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌。尽管如本文所使用，术语“癌症”不限于该疾病的任一特定形式，但是认为本发明的方法对于发现伴有不受调节的KIF18A水平或依赖于KIF18A的癌症特别有效，KIF18A用于哺乳动物中的正确进行染色体分离和存活。
如本文所使用，术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指疗法，包括但不限于治愈性疗法、预防性疗法和预防疗法。预防性治疗通常包括完全预防个体疾病的发作或延迟个体障碍的临床前明显阶段的发作。
如本文所使用，术语“患者”、“受试者”或“哺乳动物”是指任何“患者”、“受试者”或“哺乳动物”，包括人、牛、马、狗和猫。在本发明的一个实施例中，哺乳动物为人。
术语“包括/包含”意指开放式的，包括所指出的一个或更多个组分，但不排除其他要素。
术语“式I”包括任何子式，例如(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)等。
使用KIF18A抑制剂的方法
本披露提供了一般性具有基于MT的KIF18A调节活性，特别是具有抑制活性的化合物。在本发明的一个实施例中，提供了一种用于在受试者中调节KIF18A蛋白的方法，所述方法包括向受试者施用有效剂量的式I化合物。因此，本发明的化合物可以用于治疗细胞增殖障碍，包括不受控制的细胞生长、异常的细胞周期调节、中心体异常(结构和/或数量上，片段化)。与额外中心体(>2)累积相关的其他疾病或障碍包括人乳头瘤病毒(HPV)感染，包括与HPV相关的肿瘤。所述化合物还可用于纤毛相关疾病以及消融可用作男性避孕剂的单倍体生殖细胞群。
此外，本发明的化合物可用于但不限于预防或治疗癌症和其他KIF18A介导的疾病或病症。例如，本发明的化合物可用于治疗多种实体瘤或血液源性肿瘤，例如癌，包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括鳞状细胞癌和小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系的造血肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤)；骨髓系的造血肿瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病)；间质来源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其他肉瘤，例如软组织和骨)；中枢和周围神经系统肿瘤(包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤)；以及其他肿瘤(包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤)。
本发明的化合物还可用于治疗癌症相关适应症，例如实体瘤、肉瘤(特别是尤因氏肉瘤和骨肉瘤)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、造血性恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)、肿瘤引起的胸膜或心包积液和恶性腹水。
基于调节驱动蛋白影响血管生成的能力，本发明的化合物也可用于增殖性疾病的治疗和疗法。特别地，这些化合物可以用于治疗炎性疾病，尤其是治疗运动器的表现，例如多种炎性类风湿性疾病，尤其是慢性多发性关节炎，包括类风湿性关节炎、青少年关节炎或牛皮癣关节炎；肿瘤伴随综合征或肿瘤引起的炎性疾病、浑浊的积液、胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、系统性硬皮病或混合性胶原性疾病；感染后关节炎(在身体患处或其中找不到活的病原性生物)、血清阴性的脊椎关节炎，例如强直性脊椎炎；血管炎、结节病或关节病；或其进一步的任意组合。
本发明的化合物还可以用作针对此类病况的活性剂，如关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管瘤、心肌血管生成、冠状动脉和脑侧突、胶体局部缺血血管生成、伤口愈合、消化性溃疡、幽门螺杆菌相关疾病、骨折、猫抓热、潮红、新生血管性青光眼和视网膜病(例如与糖尿病性视网膜病变或黄斑变性相关的视网膜病)。此外，这些化合物中的一些可以用作针对实体瘤、恶性腹水、造血癌症和过度增生性障碍(例如甲状腺增生(尤其是格雷夫斯病))和囊肿(例如卵巢基质的血管过度增生、多囊卵巢综合征的特征(Stein-Leventhal综合征))的活性剂，因为此类疾病需要血管细胞增殖才能生长和/或转移。
这些化合物除了可用于人治疗外，还可用于兽医治疗伴侣动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿类动物等。例如，可以用本发明提供的化合物治疗包括马、狗和猫的动物。
组合
尽管本发明的化合物可以作为唯一的活性药物试剂进行给药或施用，但是它们还可以与一种或更多种本发明的化合物组合使用或与其他试剂联合使用。当组合施用时，可以将治疗剂配制成分开的组合物，所述组合物同时施用或在不同时间依次施用，或可以将治疗剂作为单一组合物给予。
在定义本发明的化合物和另一种药物试剂的使用中，短语“共同疗法”(或“组合疗法”)旨在包括以提供有益的药物组合效果的方案以顺序方式施用每种试剂，并且还旨在包括以基本上同时的方式共同施用这些试剂，例如以具有固定比例的这些活性试剂的单个胶囊或以每种试剂的多个单独的胶囊。
具体地，本发明的化合物的施用可以与本领域技术人员已知的预防或治疗癌症的其他疗法联合，例如放射疗法、小分子靶向剂(例如PARP抑制剂、激酶抑制剂)、具有肿瘤或细胞毒性剂的治疗性抗体(例如裸露的和与药物偶联的)免疫疗法抗体(检查点抑制剂、双特异性T细胞接合剂)。
如果配制成固定剂量，则此类组合产品在可接受的剂量范围内采用本发明的化合物。当组合配制品不合适时，式I化合物也可以与已知的抗癌剂或细胞毒性剂依次施用。本发明不限于施用顺序；本发明的化合物可以在已知的抗癌剂或细胞毒性剂施用之前、同时或之后施用。
存在大量的在商用上使用、在临床评估和临床前开发上可用的抗癌剂，它们可以通过组合药物化学疗法被选择用于治疗肿瘤。此类药剂分为几大类，例如抗生素类药剂、烷基化和类烷基化药剂、抗有丝分裂剂、小分子靶向剂、抗代谢药、激素剂、免疫剂、抗血管发生剂、干扰素类药剂和杂项药剂类。
本披露还提供了用于组合疗法的方法，其中将已知可调节其他途径或相同途径的其他组分、或甚至靶标酶的重叠集合的药剂与本披露的化合物或其药学上可接受的盐组合使用。在一个方面中，这种疗法包括但不限于一种或多种本披露的化合物与化学治疗剂、治疗性抗体、小分子靶向剂和辐射治疗的组合，以提供协同或累加的治疗效果。
许多化学治疗剂目前是本领域已知的，并且可以与本披露的化合物组合使用。在一些实施例中，化学治疗剂选自由以下组成的组：抗有丝分裂剂、烷基化剂、抗代谢药、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗激素药、血管发生抑制剂和抗雄激素。非限制性实例是化学治疗剂、细胞毒性剂和非肽小分子，例如(甲磺酸伊马替尼)、(卡非佐米(carfilzomib))、(硼替佐米)、Casodex(比卡鲁胺)、(吉非替尼)和阿霉素(Adriamycin)以及多种化学治疗剂。化学治疗剂的非限制性实例包括烷基化剂，例如噻替派和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，例如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，例如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；氮芥，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸甲氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，例如阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、卡奇霉素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌菌素(carzinophilin)、CasodexTM、色霉素、更生霉素、道诺霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨(azacitidine)、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷，雄激素例如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药，例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；贝曲布昔(bestrabucil)；比生群；伊达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨丙吖啶(nitracrine)；喷司他汀；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK；丙亚胺；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加赛特辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如紫杉酚和多西他赛、白蛋白结合型紫杉酚(Nab-paclitaxel)；视黄酸；埃斯波霉素(esperamicins)；卡培他滨；以及上述任何一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
作为适合的化学治疗性细胞调理剂还包括用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素药，包括例如他莫昔芬(NolvadexTM)、雷洛昔芬、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、可莫昔芬(keoxifene)、LY 117018、奥那司酮和托瑞米芬(法乐通)；和抗雄激素药，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲胺喋呤；铂类似物，例如顺铂、奥沙利铂和卡铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春碱、长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺安托(novantrone)；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐；拓扑替康；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。
如果需要，本披露的化合物或药物组合物可以与通常开具的抗癌药物组合使用，例如 Abraxane、ABVD、阿维金(AVICINE)、阿巴伏单抗(Abagovomab)、吖啶羧酰胺(Acridine carboxamide)、阿德木单抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、阿法雷丁(Alpharadin)、阿瓦昔地(Alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛氨基硫脲、氨萘非特(Amonafide)、蒽二酮(Anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤药、抗肿瘤发生草药(Antitumorigenic herbs)、阿帕兹醌(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、贝洛替康(Belotecan)、苯达莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比立考达(Biricodar)、伯斯塔利辛(Brostallicin)、苔藓抑素(Bryostatin)、丁硫氨酸亚砜胺(Buthionine sulfoximine)、CBV(化学疗法)、花萼海绵诱癌素(Calyculin)、细胞周期非特异性抗肿瘤剂、二氯乙酸、圆皮海绵内酯(Discodermolide)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依诺他滨(Enocitabine)、埃博霉素(Epothilone)、艾日布林(Eribulin)、依维莫司(Everolimus)、依沙替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、铁锈醇(Ferruginol)、氟罗德辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化学治疗方案、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚并咔唑(Indolocarbazole)、伊罗夫文(Irofulven)、拉尼喹达(Laniquidar)、拉洛他赛(Larotaxel)、来那度胺(Lenalidomide)、硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、马磷酰胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘福昔定(Nafoxidine)、奈达铂(Nedaplatin)、奥拉帕尼(Olaparib)、他拉唑帕尼(Talazoparib)、尼拉帕利(Niraparib)、沃塔紫杉醇(Ortataxel)、PAC-1、木瓜(Pawpaw)、匹杉琼(Pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(Rebeccamycin)、瑞喹莫德(Resiquimod)、鲁比特康(Rubitecan)、SN-38、盐孢菌酰胺A(Salinosporamide A)、沙帕他滨(Sapacitabine)、斯坦福V(StanfordV)、苦马豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、塔利喹达(Tariquidar)、优福定(Tegafur-uracil)、特莫多(Temodar)、替司他赛(Tesetaxel)、四硝酸三铂(Triplatin tetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(Troxacitabine)、乌拉莫司汀(Uramustine)、瓦帝莫泽(Vadimezan)、长春氟宁(Vinflunine)、ZD6126或唑喹达(Zosuquidar)、CDK4/6抑制剂(帕博西林(Palbociclib)，Ibrance；瑞博西林(Ribociclib)，Kisqali；玻玛西林(Abemaciclib)，Verzenio)。
本披露进一步涉及使用本文所提供的化合物或药物组合物与放射疗法的组合在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增生障碍的方法。施用放射疗法的技术是本领域已知的，并且这些技术可以用于本文所述的组合疗法中。这种组合疗法中本披露的化合物的施用可以如本文所述来确定。
放射疗法可以通过若干种方法之一或方法的组合来施用，包括但不限于外射束疗法、内放射疗法、植入物放射、立体定位性放射外科手术、全身放射疗法、放射疗法和永久性或临时性间质近距离放射疗法。如本文所使用，术语“近距离放射疗法”是指通过空间受限的放射性材料递送的放射疗法，该放射性材料是在肿瘤或其他增生性组织患病位点处或附近插入体内的。该术语意图不受限制地包括暴露于放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)。用作本披露的细胞调理剂的适合的放射源包括固体和液体。通过非限制性实例，放射源可以是放射性核素，例如作为固体来源的I-125、I-131、Yb-169、Ir-192，作为固体来源的I-125，或发射光子、β粒子、γ辐射或其他治疗性射线的其他放射性核素。放射性材料还可以是从一种或多种放射性核素的任何溶液(例如，I-125或I-131的溶液)制备的流体，或放射性流体可以使用含有固体放射性核素(例如Au-198、Y-90)的小颗粒的适合的流体的浆液产生。此外，可以将一种或多种放射性核素包埋于凝胶或放射性微球中。
本披露的化合物或药物组合物可以与一定量的一种或多种选自以下的物质组合使用：抗血管发生剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自体吞噬抑制剂。
抗血管发生剂可以结合本披露的化合物和本文所述的药物组合物使用，这些抗血管发生剂是例如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧酶11)抑制剂。抗血管发生剂包括例如雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus，CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗。有用COX-II抑制剂的实例包括阿来昔布(alecoxib)、伐地昔布和罗非昔布。有用基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于以下专利中：WO 96/33172、WO 96/27583、欧洲专利公开案EP 0818442、欧洲专利公开案EP1004578、WO 98/07697、WO 98/03516、WO 98/34918、WO 98/34915、WO 98/33768、WO 98/30566、欧洲专利公开案606046、欧洲专利公开案931788、WO 90/05719、WO 99/52910、WO99/52889、WO 99/29667、WO 1999007675、欧洲专利公开案EP 1786785、欧洲专利公开案号EP1181017、美国公开案号US20090012085、美国公开案US 5863949、美国公开案US 5861510和欧洲专利公开案EP 0780386，将所有这些专利通过引用以其整体并入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有极小或无抑制MMP-1的活性的那些。更优选的是相对于其他基质金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的那些。可用于本披露中的MMP抑制剂的一些具体实例是AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。
本发明化合物还可以用于与其他抗瘤剂的共同疗法中，这些其他抗瘤剂是例如醋孟南(acemannan)、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、ANCER、安西司亭(ancestim)、阿加来必(ARGLABIN)、三氧化二砷、BAM 002(诺夫洛斯公司(Novelos))、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、溴尿苷、卡培他滨、西莫白介素、西曲瑞克、克拉屈滨、克霉唑、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、DA 3030(Dong-A)、达克珠单抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生、地拉卓(dilazep)、多西他赛、二十二醇、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷、多柔比星、溴隐亭、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯酚酸、干扰素-α、道诺霉素、多柔比星、维甲酸、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙嘧替氟、表柔比星、红细胞生成素β、磷酸依托泊苷、依西美坦、依昔舒林(exisulind)、法倔唑、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺、磷酸氟达拉滨、福美司坦(formestane)、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabzogamicin)、吉美拉西(gimeracil)/奥替拉西(oteracil)/替加氟组合、格莱克滨(glycopine)、戈舍瑞林、庚铂(heptaplatin)、人绒毛膜促性腺素、人类胎儿甲胎蛋白、伊班膦酸、伊达比星、咪喹莫特、干扰素-α、干扰素-α、天然干扰素-α-2、干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-N1、干扰素-α-n3、干扰素alfacon-1、干扰素α、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、天然干扰素γ-1a、干扰素γ-1b、白介素-1β、碘苄胍、伊立替康、伊索拉定(irsogladine)、兰瑞肽(lanreotide)、LC 9018(养乐多集团(Yakult))、来氟米特、来格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖、来曲唑、白细胞α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛铂、氯尼达明、洛伐他汀、马索罗酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米非司酮、米替福新、米立司亭、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林、纳洛酮+喷他佐辛、那托司亭(nartograstim)、奈达铂、尼鲁米特(nilutamide)、那可丁、新颖红细胞生成刺激蛋白、NSC 631570奥曲肽、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙特隆、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉酚、帕米膦酸(pamidronic acid)、培门冬酶、聚乙二醇干扰素-α-2b、木聚硫钠(pentosan polysulfate sodium)、喷司他丁、毕西巴尼(picibanil)、吡柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素-α-2a、卟吩姆钠、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉斯伯门特(rasburiembodiment)、羟乙膦酸铼(Re 186)、RII维甲酰酚胺(RII retinamide)、利妥昔单抗、罗莫肽、来昔决南钐(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃、索布佐生、索纳明(sonermin)、氯化锶-89、苏拉明、他索那明(tasonermin)、他扎罗汀、替加氟、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺、替尼泊苷、四氯十氧化物、沙利度胺、胸腺法新、促甲状腺素α、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)-碘131、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、肿瘤坏死因子α、天然乌苯美司、膀胱癌疫苗、丸山(Maruyama)疫苗、黑色素瘤裂解物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、维替泊芬、长春瑞滨、维鲁利秦(VIRULIZIN)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑来膦酸；阿巴瑞克；AE 941(依特纳公司(Aeterna))、氨莫司汀(ambamustine)、反义寡核苷酸、bcl-2(珍塔公司(Genta))、APC 8015(丹德里昂公司(Dendreon))、西妥昔单抗、地西他滨(decitabine)、德氨鲁米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌、EL 532(义隆公司(Elan))、EM 800(英杜里奇公司(Endorecherche))、恩尿嘧啶、依他硝唑、芬维A铵(fenretinide)、非格司亭SD01(安进公司(Amgen))、氟维司群、加洛他滨、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因疗法(伟科公司(Vical))、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、组胺二盐酸盐、替伊莫单抗、伊洛马司他、IM 862(兴创公司(Cytran))、白介素-2、艾泼昔芬(iproxifene)、LDI 200(米克豪公司(Milkhaus))、来立司亭(leridistim)、林妥珠单抗(lintuzumab)、CA 125MAb(巴米拉公司(Biomira))、癌症MAb(日本制药发展公司(Japan Pharmaceutical Development))、HER-2和Fc MAb(梅达拉公司(Medarex))、独特型105AD7 MAb(CRC技术公司(CRC Technology))、独特型CEA MAb(特里莱公司(Trilex))、LYM-1-碘131MAb(特尼克隆公司(Techniclone))、多态性上皮粘液素-钇90MAb(安特索玛公司(Antisoma))、马立马司他(marimastat)、美诺立尔、米妥莫单抗(mitumomab)、莫特沙芬钆(motexafin gadolinium)、MX 6(高德美公司(Galderma))、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、P 30蛋白、培维索孟(pegvisomant)、培美曲塞、泊非霉素(porfiromycin)、普马司他(prinomastat)、RL 0903(夏尔公司(Shire))、鲁吡替康、沙铂(satraplatin)、苯乙酸钠、斯帕磷酸(sparfosic acid)、SRL 172(SR制药公司(SRPharma))、SU 5416(苏根公司(SUGEN))、TA 077(田边公司(Tanabe))、四硫钼酸盐、厚果糖松草碱(thaliblastine)、血小板生成素、本紫红素乙酯锡(tin ethyl etiopurpurin)、替拉扎明、癌症疫苗(巴米拉公司)、黑色素瘤疫苗(纽约大学(New York University))、黑色素瘤疫苗(斯隆-凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute))、黑色素瘤肿瘤裂解物疫苗(纽约医学院(New YorkMedical College))、病毒黑色素瘤细胞裂解物疫苗(皇家纽卡斯尔医院(Royal Newcastle Hospital))或伐司朴达(valspodar)。
本发明的化合物可以进一步与VEGFR抑制剂一起使用。以下专利和专利申请案中所述的其他化合物可以用于组合疗法中：US 6,258,812、US2003/0105091、WO 01/37820、US6,235,764、WO 01/32651、US 6,630,500、US 6,515,004、US 6,713,485、US 5,521,184、US5,770,599、US 5,747,498、WO 02/68406、WO 02/66470、WO 02/55501、WO 04/05279、WO 04/07481、WO 04/07458、WO 04/09784、WO 02/59110、WO 99/45009、WO 00/59509、WO 99/61422、US 5,990,141、WO 00/12089和WO 00/02871。
在一些实施例中，该组合包含本发明的组合物与至少一种抗血管发生剂的组合。药剂包括但不限于在体外以合成方式制备的化学组合物、抗体、抗原结合区、放射性核素及其组合和缀合物。药剂可以是激动剂、拮抗剂、变构调节剂、毒素，或更通常地，可以用于抑制或刺激其靶标(例如，受体或酶激活或抑制)，并且由此促进细胞死亡或阻止细胞生长。
示例性抗血管发生剂包括ERBITUXTM(IMC-C225)、KDR(激酶结构域受体)抑制剂(例如，特异性结合至激酶结构域受体的抗体和抗原结合区)、抗VEGF剂(例如，特异性结合VEGF的抗体或抗原结合区、或可溶VEGF受体或其配体结合区)(例如AVASTINTM或VEGF-TRAPTM)和抗VEGF受体剂(例如，与其特异性结合的抗体或抗原结合区)、EGFR抑制剂(例如，与其特异性结合的抗体或抗原结合区)(例如维克替比(Vectibix)(帕尼单抗)、IRESSATM(吉非替尼)、TARCEVATM(厄洛替尼)、抗Ang1剂和抗Ang2剂(例如，与其或与其受体(例如Tie2/Tek)特异性结合的抗体或抗原结合区)以及抗Tie2激酶抑制剂(例如，与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。本发明的药物组合物还可以包含一种或多种特异性结合生长因子并抑制生长因子的活性的药剂(例如，抗体、抗原结合区或可溶受体)，例如肝细胞生长因子(HGF，还称为散射因子)的拮抗剂、以及特异性结合其受体“c-met”的抗体或抗原结合区。
其他抗血管发生剂包括阿仑单抗(Campath)、IL-8、B-FGF、Tek拮抗剂(Ceretti等人,美国公开案号2003/0162712；美国专利号6,413,932)、抗TWEAK剂(例如特异性结合抗体或抗原结合区、或可溶性TWEAK受体拮抗剂；参见，Wiley，美国专利号6,727,225)、ADAM解整联蛋白结构域拮抗整联蛋白与其配体的结合(Fanslow等人，美国公开案号2002/0042368)、特异性结合抗-eph受体和/或抗-ephrin抗体或抗原结合区(美国专利号5,981,245、5,728,8135,969,110、6,596,852、6,232,447、6,057,124及其专利家族成员)、抗PDGF-BB拮抗剂(例如，特异性结合抗体或抗原结合区)以及特异性结合PDGF-BB配体的抗体或抗原结合区和PDGFR激酶抑制剂(例如，与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。
其他抗血管发生/抗肿瘤剂包括：SD-7784(美国辉瑞公司(Pfizer,USA))；西仑吉肽(cilengitide)(德国默克集团(Merck KGaA,Germany),EPO 770622)；哌加他尼八钠(pegaptanib octasodium)(美国吉利德科学公司(Gilead Sciences,USA))；阿尔法他汀(Alphastatin)(英国BioActa公司(BioActa,UK))；M-PGA(美国新基公司(Celgene,USA),US5712291)；伊洛马司他(ilomastat)(美国爱瑞发公司(Arriva,USA),US 5892112)；依马西尼(emaxanib)(美国辉瑞公司(Pfizer,USA),US 5792783)；瓦他拉尼(vatalanib)(瑞士诺华公司(Novartis,Switzerland))；2-甲氧基雌二醇(美国恩特尔公司(EntreMed,USA))；TLC ELL-12(爱尔兰义隆公司(Elan,Ireland))；阿奈可他乙酸酯(anecortave acetate)(美国爱尔康公司(Alcon,USA))；α-D148 Mab(美国安进公司(Amgen,USA))；CEP-7055(美国塞法隆公司(Cephalon,USA))；抗-Vn Mab(荷兰克鲁赛尔公司(Crucell,Netherlands))DAC:抗血管发生剂(加拿大康古公司(ConjuChem,Canada))；安吉西丁(Angiocidin)(美国英肯制药公司(InKine Pharmaceutical,USA))；KM-2550(日本协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko,Japan))；SU-0879(美国辉瑞公司(Pfizer,USA))；CGP-79787(瑞士诺华公司(Novartis,Switzerland),EP 970070)；ARGENT技术(美国阿瑞雅德公司(Ariad,USA))；YIGSR-Stealth(美国强生公司(Johnson&Johnson,USA))；纤维蛋白原E片段(英国BioActa公司(BioActa,UK))；血管发生抑制剂(英国特里根公司(Trigen,UK))；TBC-1635(美国恩赛斯夫制药公司(Encysive Pharmaceuticals,USA))；SC-236(美国辉瑞公司(Pfizer,USA))；ABT-567(美国雅培公司(Abbott,USA))；转移抑素(美国恩特尔公司(EntreMed,USA))；血管发生抑制剂(瑞典特里普公司(Tripep,Sweden))；丝氨酸蛋白酶抑制剂(maspin)(日本创生公司(Sosei,Japan))；2-甲氧基雌二醇(美国肿瘤科学公司(Oncology SciencesCorporation,USA))；ER-68203-00(美国安维世公司(IVAX,USA))；氟草胺(美国莱恩实验室(Lane Labs,USA))；Tz-93(日本津村公司(Tsumura,Japan))；TAN-1120(日本武田公司(Takeda,Japan))；FR-111142(日本藤泽公司(Fujisawa,Japan),JP 02233610)；血小板因子4(美国瑞普利金公司(RepliGen,USA),EP 407122)；血管内皮生长因子拮抗剂(丹麦波登公司(Borean,Denmark))；贝伐单抗(pINN)(美国基因泰克公司(Genentech,USA))；血管发生抑制剂(美国苏根公司(SUGEN,USA))；XL 784(美国伊克力西斯公司(Exelixis,USA))；XL647(美国伊克力西斯公司(Exelixis,USA))；MAb，α5β3整联蛋白，第二代(美国应用分子进化公司(Applied Molecular Evolution,USA)和美国医学免疫公司(MedImmune,USA))；基因疗法，视网膜病(英国牛津生物技术公司(OxfordBioMedica,UK))；盐酸泽兰素(USAN)(美国礼来公司(Lilly,USA))；CEP 7055(美国赛福龙公司(Cephalon,USA)和法国赛诺菲圣德拉堡(Sanofi-Synthelabo,France))；BC 1(意大利热那亚癌症研究院(Genoa Instituteof Cancer Research,Italy))；血管发生抑制剂(澳大利亚Alchemia公司(Alchemia,Australia))；VEGF拮抗剂(美国再生元制药公司(Regeneron,USA))；rBPI 21和BPI-衍生的抗血管生成剂(XOMA,USA)；PI 88(澳大利亚培罗成公司(Progen,Australia))；西仑吉肽(cilengitide)(pINN)(德国默克集团(Merck KGaA,Germany)；德国慕尼黑工业大学(Munich Technical University,Germany)；美国斯克里普斯诊所和研究基金会(ScrippsClinic and Research Foundation,USA))；西妥昔单抗(cetuximab)(INN)(法国安万特公司(Aventis,France))；AVE 8062(日本味子素公司(Ajinomoto,Japan))；AS1404(新西兰癌症研究实验室(Cancer Research Laboratory,New Zealand))；SG 292(美国特留斯公司(Telios,USA))；内皮他丁(Endostatin)(美国波士顿儿童医院(Boston ChildrensHospital,USA))；ATN 161(美国艾登公司(Attenuon,USA))；血管抑制素(美国波士顿儿童医院(Boston Childrens Hospital,USA))；2-甲氧基雌二醇(美国波士顿儿童医院(BostonChildrens Hospital,USA))；ZD 6474(英国阿斯利康公司(AstraZeneca,UK))；ZD 6126(英国Angiogene制药公司(Angiogene Pharmaceuticals,UK))；PPI 2458(美国普雷西斯公司(Praecis,USA))；AZD 9935(英国阿斯利康公司(AstraZeneca,UK))；AZD 2171(英国阿斯利康公司(AstraZeneca,UK))；瓦他拉尼(pINN)(瑞士诺华公司(Novartis,Switzerland)和德国先灵制药公司(Schering AG,Germany))；组织因子途径抑制剂(美国恩特尔公司(EntreMed,USA))；哌加他尼(pegaptanib)(Pinn)(美国吉利德科学公司(GileadSciences,USA))；束骨姜黄醇(韩国延世大学(Yonsei University,South Korea))；疫苗，基于基因的，VEGF-2(美国斯克里普斯诊所和研究基金会(Scripps Clinic and ResearchFoundation,USA))；SPV5.2(加拿大苏拉特(Supratek,Canada))；SDX 103(美国加州大学圣地亚哥分校(University ofCalifornia at San Diego,USA))；PX 478(美国派克斯公司(ProlX,USA))；转移抑素(美国恩特尔公司(EntreMed,USA))；肌钙蛋白I(美国哈佛大学(Harvard University,USA))；SU 6668(美国苏根公司(SUGEN,USA))；OXI 4503(OXiGENE,USA)；o-胍类促进剂(美国三维制药公司(Dimensional Pharmaceuticals,USA))；莫曲霉胺C(motuporamine C)(加拿大不列颠哥伦比亚大学(British Columbia University,Canada))；CDP 791(英国希尔泰克公司(Celltech Group,UK))；阿替莫德(atiprimod)(pINN)(英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline,UK))；E 7820(日本卫材公司(Eisai,Japan))；CYC 381(美国哈佛大学(Harvard University,USA))；AE 941(加拿大依特钠公司(Aeterna,Canada))；疫苗，血管发生抑制剂(美国恩特尔公司(EntreMed,USA))；尿激酶致纤溶酶原激活物抑制剂(美国特拉华公司(Dendreon,USA))；oglufanide(pINN)(Melmotte,USA)；HIF-1α抑制剂(英国诺瓦公司(Xenova,UK))；CEP 5214(美国赛福龙公司(Cephalon,USA))；BAY RES2622(德国拜耳公司(Bayer,Germany))；安吉西丁(Angiocidin)(美国英肯公司(InKine,USA))；A6(Angstrom,USA)；KR 31372(韩国化学技术研究所(Korea ResearchInstitute ofChemical Technology,South Korea))；GW 2286(英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline,UK))；EHT 0101(法国埃克森希特公司(ExonHit,France))；CP 868596(美国辉瑞公司(Pfizer,USA))；CP 564959(OSI,USA)；CP 547632(美国辉瑞公司(Pfizer,USA))；786034(英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline,UK))；KRN 633(日本麒麟麦酒株式会社(Kirin Brewery,Japan))；药物递送系统内，眼内，2-甲氧基雌二醇(美国恩特尔公司(EntreMed,USA))；吡卡酯(anginex)(荷兰马斯特里赫特大学(Maastricht University,Netherlands)和美国明尼苏达大学(Minnesota University,USA))；ABT 510(美国雅培公司(Abbott,USA))；AAL 993(瑞士诺华公司(Novartis,Switzerland))；VEGI(美国ProteomTech公司(ProteomTech,USA))；肿瘤坏死因子-α抑制剂(美国国家老龄研究所(National Institute on Aging,USA))；SU 11248(美国辉瑞公司(Pfizer,USA)和美国苏根公司(SUGEN,USA))；ABT 518(美国雅培公司(Abbott,USA))；YH16(中国烟台荣昌公司(Yantai Rongchang,China))；S-3APG(美国波士顿儿童医院(Boston ChildrensHospital,USA)和美国恩特尔公司(EntreMed,USA))；MAb,KDR(美国英克隆公司(ImCloneSystems,USA))；MAb,α5β1(美国蛋白质设计(Protein Design,USA))；KDR激酶抑制剂(英国希尔泰克公司(Celltech Group,UK)和美国强生公司(Johnson&Johnson,USA))；GFB 116(美国南佛罗里达大学(South Florida University,USA)和美国耶鲁大学(YaleUniversity,USA))；CS 706(日本三共株式会社(Sankyo,Japan))；康他汀A4前药(美国亚利桑那州立大学(Arizona State University,USA))；软骨素酶AC(IBEX,加拿大(Canada))；BAY RES2690(德国拜耳公司(Bayer,Germany))；AGM 1470(美国哈佛大学(HarvardUniversity,USA)、日本武田公司(Takeda,Japan)和美国TAP公司(TAP,USA))；AG 13925(美国阿古伦公司(Agouron,USA))；四硫钼酸盐(Tetrathiomolybdate)(美国密西根大学(University ofMichigan,USA))；GCS100(美国韦恩州立大学(Wayne State University,USA))CV 247(英国常青藤医学团体(Ivy Medical,UK))；CKD 732(韩国钟根堂公司(ChongKun Dang,South Korea))；MAb，血管内皮生长因子(英国诺瓦公司(Xenova,UK))；伊索拉定(irsogladine)(INN)(日本新药株式会社(Nippon Shinyaku,Japan))；RG 13577(法国安万特公司(Aventis,France))；WX 360(德国威尔克斯公司(Wilex,Germany))；角鲨胺(squalamine)(pINN)(美国金纳莱公司(Genaera,USA))；RPI 4610(美国锡尔纳公司(Sirna,USA))；癌症疗法(澳大利亚马里诺娃公司(Marinova,Australia))；类肝素酶抑制剂(以色列InSight公司(InSight,Israel))；KL 3106(韩国科隆公司(Kolon,SouthKorea))；和厚朴酚(Honokiol)(美国埃默里大学(Emory University,USA))；ZK CDK(德国先灵公司(Schering AG,Germany))；ZK Angio(德国先灵公司(Schering AG,Germany))；ZK229561(瑞士诺华公司(Novartis,Switzerland)和德国先灵公司(Schering AG,Germany))；XMP 300(XOMA,USA)；VGA 1102(日本大正公司(Taisho,Japan))；VEGF受体调节剂(Pharmacopeia,USA[美国药典])；VE-钙黏着蛋白-2拮抗剂(美国英克隆公司(ImCloneSystems,USA))；血管形成抑制素(美国国立卫生研究院(National Institutes ofHealth,USA))；疫苗，Flk-1(美国英克隆公司(ImClone Systems,USA))；TZ 93(日本津村公司(Tsumura,Japan))；肿瘤抑素(TumStatin)(美国贝斯以色列医院(Beth IsraelHospital,USA))；短的可溶性FLT 1(血管内皮生长因子受体1)(美国默克公司(Merck&Co,USA))；Tie-2配体(美国再生元制药公司(Regeneron,USA))；和血小板反应蛋白1抑制剂(美国阿勒格尼健康、教育和研究基金会(Allegheny Health,Education and ResearchFoundation,USA))。
自体吞噬抑制剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟氯喹(PlaquenilTM)、巴弗洛霉素A1(bafilomycin A1)、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖核苷(AICAR)、冈田酸、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自体吞噬抑制性海藻毒素、cAMP类似物以及升高cAMP水平的药物例如腺苷、LY204002、N6-巯嘌呤核糖核苷和长春碱。另外，还可以使用抑制蛋白质表达的反义或siRNA，这些蛋白质包括但不限于ATG5(其参与自体吞噬)。
可以用于治疗癌症并且可以与本发明的一种或多种化合物组合使用的其他药学活性化合物/药剂包括：阿法依伯汀(epoetin alfa)；阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)；帕尼单抗；培非格司亭(pegfilgrastim)；帕利夫明(palifermin)；非格司亭；地诺单抗(denosumab)；安西司亭；AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG 655；AMG 745；AMG 951；及AMG706或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，将本文所提供的组合物与化学治疗剂联合施用。适合的化学治疗剂可以包括天然产物，例如长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉酚、表鬼臼毒素(Epidipodophyllotoxin)(例如，依托泊苷和替尼泊苷)、抗生素(例如，更生霉素(放线菌素D)、道诺霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)、丝裂霉素、酶(例如，L-天冬酰胺酶，其系统性地代谢L-天冬酰胺并剥夺不具有合成自身天冬酰胺的能力的细胞)、抗血小板剂、抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂(例如氮芥，例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺和类似物、美法仑和苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如，六甲基蜜胺(hexaamethylmelaamine)和噻替派)、CDK抑制剂(例如，塞利西利(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、迪那西利(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638和SCH727965)、烷基磺酸酯(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)和类似物和链脲霉素)、三氮烯-达卡巴嗪(Trazenes-dacarbazinine)(DTIC)、抗增殖/抗有丝分裂抗代谢药例如叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、依西美坦和来曲唑)和铂配位络合物(例如，顺铂和卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂(例如，曲古抑菌素、丁酸钠、阿匹西坦(apicidan)、辛二酰苯胺异羟肟酸(hydroamic acid)、伏立诺他(vorinostat)、LBH 589、罗米地辛(romidepsin)、ACY-1215和帕比司他(panobinostat))、mTor抑制剂(例如，替西罗莫司、依维莫司、地磷莫司(ridaforolimus)和西罗莫司)、KSP(Eg5)抑制剂(例如，Array 520)、DNA结合剂(例如，扎利普斯(Zalypsis))、PI3Kδ抑制剂(例如，GS-1101和TGR-1202)、PI3Kδ和γ抑制剂(例如，CAL-130)、多激酶抑制剂(例如，TG02和索拉非尼)、激素(例如，雌激素)和激素激动剂例如黄体化激素释放激素(LHRH)激动剂(例如，戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林)、BAFF中和性抗体(例如，LY2127399)、IKK抑制剂、p38MAPK抑制剂、抗IL-6(例如，CNTO328)、端粒酶抑制剂(例如，GRN 163L)、极光激酶抑制剂(例如，MLN8237、AMG 900、AZD-1152)、细胞表面单克隆抗体(例如，抗CD38(HUMAX-CD38)、抗CS1(例如，埃罗妥珠单抗(elotuzumab))、HSP90抑制剂(例如，17AAG和KOS 953)、P13K/Akt抑制剂(例如，哌立福辛(perifosine))、Akt抑制剂(例如，GSK-2141795)、PKC抑制剂(例如，恩扎妥林)、FTI(例如，ZarnestraTM)、抗CD138(例如，BT062)、Torc1/2特异性激酶抑制剂(例如，INK128)、激酶抑制剂(例如，GS-1101)、ER/UPR靶向剂(例如，MKC-3946)、cFMS抑制剂(例如，ARRY-382)、JAK1/2抑制剂(例如，CYT387)、PARP抑制剂(例如，奥拉帕尼、他拉唑帕尼(Talazoparib)、尼拉帕利(Niraparib)和维利帕尼(veliparib)(ABT-888))、BCL-2拮抗剂。其他化学治疗剂可以包括二氯甲基二乙胺、喜树碱、异环磷酰胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他滨、诺维本、索拉非尼或前述项的任何类似物或衍生物变体。
本发明化合物亦可与放射疗法、激素疗法、手术及免疫疗法结合使用，这些疗法是本领域技术人员熟知的。
在某些实施例中，将本文所提供的药物组合物与类固醇联合施用。适合的类固醇可以包括但不限于21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟孕甾丁酯(difuprednate)、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松、氟考丁酯(fluocortinbutyl)、氟可龙、氟米龙(fluorometholone)、醋酸甲氟龙(fluperolone acetate)、醋酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松、福莫可他(formocortal)、氯氟舒松(halcinonide)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、卤米松(halometasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate)、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙(methylprednisolone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松龙25-二乙氨基乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)及其盐和/或衍生物。在一个特定实施例中，本发明的化合物还可以与治疗恶心的其他药学活性剂组合使用。可以用于治疗恶心的药剂的实例包括：屈大麻酚(dronabinol)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司琼(ondansetron)及丙氯拉嗪(prochlorperazine)、或其药学上可接受的盐。
本披露的化合物或药物组合物还可以与一定量的一种或多种选自以下的物质组合使用：EGFR抑制剂、MEK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、TOR抑制剂和免疫疗法，包括抗PD-1、抗PDL-1、抗CTLA4、抗LAG1和抗OX40剂、GITR激动剂、CAR-T细胞和BiTE。
EGFR抑制剂包括但不限于小分子拮抗剂、抗体抑制剂或特定反义核苷酸或siRNA。有用的EGFR抗体抑制剂包括西妥昔单抗(爱必妥)、帕尼单抗(维克替比)、扎鲁木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)和马妥珠单抗(matuzumab)。EGFR的小分子拮抗剂包括吉非替尼、厄洛替尼(特罗凯(Tarceva))和最近的拉帕替尼(lapatinib)(泰克博(TykerB))。参见例如Yan L等人，Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In OncologyTherapeutic Antibody Development[肿瘤治疗抗体开发中的药物遗传学和药物基因组学],BioTechniques[生物技术]2005；39(4):565-8和Paez J G等人，EGFR Mutations InLung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy[肺癌中的EGFR突变与对吉非替尼疗法的临床反应的相关性],Science[科学]2004；304(5676):1497-500。
小分子EGFR抑制剂的非限制性实例包括以下专利公开案中描述的任何EGFR抑制剂、以及所述EGFR抑制剂的所有药学上可接受的盐和溶剂化物：欧洲专利申请案EP520722，1992年12月30日公开；欧洲专利申请案EP 566226，1993年10月20日公开；PCT国际公开案WO 96/33980，1996年10月31日公开；美国专利号5,747,498，1998年5月5日授权；PCT国际公开案WO 96/30347，1996年10月3日公开；欧洲专利申请案EP 787772，1997年8月6日公开；PCT国际公开案WO 97/30034，1997年8月21日公开；PCT国际公开案WO 97/30044，1997年8月21日公开；PCT国际公开案WO 97/38994，1997年10月23日公开；PCT国际公开案WO 97/49688，1997年12月31日公开；欧洲专利申请案EP 837063，1998年4月22日公开；PCT国际公开案WO 98/02434，1998年1月22日公开；PCT国际公开案WO 97/38983，1997年10月23日公开；PCT国际公开案WO 95/19774，1995年7月27日公开；PCT国际公开案WO 95/19970，1995年7月27日公开；PCT国际公开案WO 97/13771，1997年4月17日公开；PCT国际公开案WO 98/02437，1998年1月22日公开；PCT国际公开案WO 98/02438，1998年1月22日公开；PCT国际公开案WO 97/32881，1997年9月12日公开；德国申请案DE 19629652，1998年1月29日公开；PCT国际公开案WO 98/33798，1998年8月6日公开；PCT国际公开案WO 97/32880，1997年9月12日公开；PCT国际公开案WO 97/32880，1997年9月12日公开；欧洲专利申请案EP 682027，1995年11月15日公开；PCT国际公开案WO 97/02266，197年1月23日公开；PCT国际公开案WO 97/27199，1997年7月31日公开；PCT国际公开案WO 98/07726，1998年2月26日公开；PCT国际公开案WO 97/34895，1997年9月25日公开；PCT国际公开案WO 96/31510'，1996年10月10日公开；PCT国际公开案WO 98/14449，1998年4月9日公开；PCT国际公开案WO 98/14450，1998年4月9日公开；PCT国际公开案WO 98/14451，1998年4月9日公开；PCT国际公开案WO 95/09847，1995年4月13日公开；PCT国际公开案WO 97/19065，1997年5月29日公开；PCT国际公开案WO98/17662，1998年4月30日公开；美国专利号5,789,427，1998年8月4日授权；美国专利号5,650,415，1997年7月22日授权；美国专利号5,656,643，1997年8月12日授权；PCT国际公开案WO 99/35146，1999年7月15日公开；PCT国际公开案WO 99/35132，1999年7月15日公开；PCT国际公开案WO 99/07701，1999年2月18日公开；和PCT国际公开案WO 92/20642，1992年11月26日公开。小分子EGFR抑制剂的其他非限制性实例包括描述于Traxler,P.,1998,Exp.Opin.Ther.Patents[治疗术专利专家评述]8(12):1599-1625中的任何EGFR抑制剂。
基于抗体的EGFR抑制剂包括可以部分或完全阻断EGFR被其天然配体激活的任何抗EGFR抗体或抗体片段。基于抗体的EGFR抑制剂的非限制性实例包括以下文献中描述的那些：Modjtahedi,H.等人,1993,Br.J.Cancer[英国癌症杂志]67:247-253；Teramoto,T.等人,1996,Cancer[癌症]77:639-645；Goldstein等人,1995,Clin.CancerRes.[临床癌症研究]1:1311-1318；Huang,S.M.等人,1999,Cancer Res.[癌症研究]15:59(8):1935-40；和Yang,X.等人,1999,Cancer Res.[癌症研究]59:1236-1243。因此，EGFR抑制剂可以是单克隆抗体Mab E7.6.3(Yang,1999，同上)、或Mab C225(ATCC登录号HB-8508)、或具有其结合特异性的抗体或抗体片段。
MEK抑制剂包括但不限于CI-1040、AZD6244、PD318088、PD98059、PD334581、RDEA119、ARRY-142886、ARRY-438162和PD-325901。
PI3K抑制剂包括但不限于渥曼青霉素、WO 06/044453中描述的17-羟基渥曼青霉素类似物、4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(还称为GDC 0941，并且描述于PCT公开案号WO 09/036,082和WO 09/055,730中)、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(还称为BEZ 235或NVP-BEZ 235，并且描述于PCT公开案号WO 06/122806中)、(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(描述于PCT公开案号WO 2008/070740中)、LY294002(2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，可从艾克松医学化学公司(Axon Medchem)获得)、PI103盐酸盐(3-[4-(4-吗啉基吡啶并-[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚盐酸盐，可从艾克松医学化学公司获得)、PIK 75(N'-[(1E)-(6-溴代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚甲基]-N,2-二甲基-5-硝基苯磺酰基-酰肼盐酸盐，可从艾克松医学化学公司获得)、PIK 90(N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢-咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-烟酰胺，可从艾克松医学化学公司获得)、GDC-0941二甲磺酸盐(2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶二甲磺酸盐，可从艾克松医学化学公司获得)、AS-252424(5-[1-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮，可从艾克松医学化学公司获得)以及TGX-221(7-甲基-2-(4-吗啉基)-9-[1-(苯基氨基)乙基]-4H-吡啶并-[1,2-a]嘧啶-4-酮，可从艾克松医学化学公司获得)、XL-765和XL-147。其他PI3K抑制剂包括去甲氧基绿胶霉素(demethoxyviridin)、哌立福辛、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、帕罗米德529(Palomid 529)、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TG100-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907和AEZS-136。
AKT抑制剂包括但不限于Akt-1-1(抑制Akt1)(Barnett等人(2005)Biochem.J.[生物化学杂志],385(Pt.2),399-408)；Akt-1-1,2(抑制Ak1和2)(Barnett等人(2005)Biochem.J.[生物化学杂志]385(Pt.2),399-408)；API-59CJ-Ome(例如，Jin等人(2004)Br.J.Cancer[英国癌症杂志]91,1808-12)；1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基化合物(例如，WO05011700)；吲哚-3-甲醇及其衍生物(例如，美国专利号6,656,963；Sarkar和Li(2004)JNutr.[营养杂志]134(12增刊),3493S-3498S)；哌立福辛(perifosine)(例如，干扰Akt膜定位；Dasmahapatra等人,(2004)Clin.CancerRes.[临床癌症研究]10(15),5242-52,2004)；磷脂酰肌醇醚脂质类似物(例如Gills和Dennis(2004)Expert.Opin.Investig.Drugs[研究药物专家评论]13,787-97)；和曲西立滨(triciribine)(TCN或API-2或NCI鉴定剂：NSC 154020；Yang等人,2004,CancerRes.[癌症研究]64,4394-9)。
TOR抑制剂包括但不限于，抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、替西罗莫司、ATP竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30和托林1(Torin 1)。其他TOR抑制剂包括FKBP12增强剂；雷帕霉素及其衍生物，包括：CCI-779(替西罗莫司)、RAD001(依维莫司；WO 9409010)和AP23573；雷帕霉素类似物(rapalog)，例如如WO98/02441和WO 01/14387中所披露，例如AP23573、AP23464或AP23841；40-(2-羟乙基)雷帕霉素、40-[3-羟基(羟甲基)甲基丙酸酯]-雷帕霉素(还称为CC1779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(还称为ABT578)、32-脱氧雷帕霉素、16-戊炔氧基-32(S)-二氢雷帕霉素和WO05005434中披露的其他衍生物；以下专利中披露的衍生物：美国专利号5,258,389、WO 94/090101、WO 92/05179、美国专利号5,118,677、美国专利号5,118,678、美国专利号5,100,883、美国专利号5,151,413、美国专利号5,120,842、WO 93/111130、WO 94/02136、WO 94/02485、WO 95/14023、WO 94/02136、WO 95/16691、WO 96/41807、WO 96/41807和美国专利号5,256,790；含磷雷帕霉素衍生物(例如，WO 05016252)；4H-1-苯并吡喃-4-酮衍生物(例如，美国临时申请案号60/528,340)。
免疫疗法包括但不限于抗PD-1剂、抗PDL-1剂、抗CTLA-4剂、抗LAG1剂和抗OX40剂。示例性抗PD-1抗体及其使用方法描述于以下文献中：Goldberg等人,Blood[血液]110(1):186-192(2007)；Thompson等人,Clin.Cancer Res.[临床癌症研究]13(6):1757-1761(2007)；和Korman等人,国际申请案号PCT/JP 2006/309606(公开案号WO 2006/121168A1)，将其各自通过引用明确并入本文。包括：YervoyTM(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美目单抗(Tremelimumab)(针对CTLA-4)、加利昔单抗(galiximab)(针对B7.1)、BMS-936558(针对PD-1)、MK-3475(针对PD-1)、AMP224(针对B7DC)、BMS-936559(针对B7-H1)、MPDL3280A(针对B7-H1)、MEDI-570(针对ICOS)、AMG557(针对B7H2)、MGA271(针对B7H3)、IMP321(针对LAG-3)、BMS-663513(针对CD137)、PF-05082566(针对CD137)、CDX-1127(针对CD27)、抗OX40(普罗维登斯卫生服务(Providence Health Services))、huMAbOX40L(针对OX40L)、阿塞西普(Atacicept)(针对TACI)、CP-870893(针对CD40)、鲁卡木单抗(Lucatumumab)(针对CD40)、达西珠单抗(Dacetuzumab)(针对CD40)、莫罗单抗-CD3(Muromonab-CD3)(针对CD3)、伊匹单抗(针对CTLA-4)。免疫疗法还包括遗传工程化的T细胞(例如，CAR-T细胞)和双特异性抗体(例如，BiTE)。
GITR激动剂包括但不限于GITR融合蛋白和抗GITR抗体(例如二价抗GITR抗体)，例如美国专利号6,111,090box.c、欧洲专利号：090505B1、美国专利号8,586,023、PCT公开号：WO 2010/003118和2011/090754中所述的GITR融合蛋白，或例如在以下中描述的抗GITR抗体：美国专利号7,025,962、欧洲专利号：1947183B1、美国专利号7,812,135、美国专利号8,388,967、美国专利号8,591,886、欧洲专利号：EP 1866339、PCT公开号：WO 2011/028683、PCT公开号：WO 2013/039954、PCT公开号：WO 2005/007190、PCT公开号：WO2007/133822、PCT公开号：WO 2005/055808、PCT公开号：WO 99/40196、PCT公开号：WO 2001/03720、PCT公开号：WO99/20758、PCT公开号：WO 2006/083289、PCT公开号：WO 2005/115451、美国专利号7,618,632和PCT公开号：WO 2011/051726。
本文所述的化合物可以与本文所披露的药剂或其他适合的药剂组合使用，这取决于所治疗的病症。因此，在一些实施例中，本披露的一种或多种化合物将与如上所述的其他药剂共施用。在用于组合疗法中时，本文所述的化合物与第二药剂同时或分开施用。这种组合施用可以包括以相同剂型同时施用两种药剂、以单独剂型同时施用和分开施用。也就是说，本文所述的化合物和上述任何药剂可以一起配制于相同剂型中并同时施用。可替代地，本披露的化合物和上述任何药剂可以同时施用，其中两种药剂存在于单独配制品中。在另一个替代方案中，可以在施用本披露的化合物后立即施用上述任何药剂，或反之亦然。在单独施用方案的一些实施例中，本披露的化合物和上述任何药剂的施用相隔几分钟，或相隔几小时，或相隔几天。
由于本发明的一个方面考虑了用可以分开施用的药学活性化合物的组合治疗疾病/病症，本发明进一步涉及以试剂盒形式组合单独的药物组合物。该试剂盒包含两种单独的药物组合物：本发明的化合物和第二药物化合物。该试剂盒包含用于容纳单独组合物的容器，例如分开的瓶子或分开的箔袋。容器的其他实例包括注射器、盒和袋。在一些实施例中，该试剂盒包含单独组分的使用说明。在优选地以不同剂型(例如，口服和肠胃外)施用单独组分时，以不同剂量间隔施用时，或在开方的医护专业人员需要组合中个别组分的滴定时，试剂盒形式特别有利。
实验
缩写：在本文可以使用以下缩写：
除非另有说明，否则所有材料均从市场供应商获得，并且不经进一步纯化即可使用。除非另有说明，所有份均以重量计，温度以摄氏度为计。所有微波辅助反应均使用BiotageTM的Smith SynthesizerTM进行。所有化合物均显示与其指定结构一致的NMR光谱。熔点是在Buchi装置上确定的，并且未校正。质谱数据通过电喷雾电离技术确定。如通过高效液相色谱法确定，所有实施例均纯化至>90％的纯度。除非另有说明，否则反应在室温下进行。
在合成本发明的化合物中，可以期望使用某些离去基团。术语“离去基团”(“LG”)通常是指可被亲核试剂置换的基团。此类离去基团是本领域已知的。离去基团的实例包括但不限于卤化物(例如I、Br、F、Cl)、磺酸盐/酯例如甲磺酸盐/酯、甲苯磺酸盐/酯)、硫化物(例如SCH3)、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑等。亲核试剂的实例包括但不限于胺、硫醇、醇、格氏试剂、阴离子种类(例如醇盐、酰胺、碳负离子)等。
下文所呈现的实例说明本发明的具体实施例。这些实例是代表性的，无意以任何方式限制权利要求书的范围。
应注意，当关于液体使用百分比(％)时，这是相对于溶液的体积百分比。当与固体一起使用时，这是相对于固体组合物的百分比。从市场供应商获得的材料通常不经进一步纯化即可使用。涉及空气或湿气敏感试剂的反应通常在氮气或氩气气氛下进行。纯度使用高效液相色谱法(HPLC)系统用在254nm和215nm处的UV检测(系统A：Agilent ZorbaxEclipse XDB-C84.6 x 150mm,5μm，5％至100％CH3CN(在含0.1％TFA的H2O中)，15min，1.5mL/min；系统B：Zorbax SB-C8，4.6x 75mm，10％至90％CH3CN(在含0.1％甲酸的H2O中)，12min，1.0mL/min)(加利福尼亚州圣克拉拉市安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Santa Clara，CA))来测量。硅胶色谱法通常使用预装的硅胶筒(瑞典乌普萨拉Biotage(Biotage,Uppsala,Sweden)或内布拉斯加州林肯Teledyne-Isco(Teledyne-Isco，Lincoln，NE))进行。1H NMR光谱在环境温度下在Bruker AV-400(400MHz)光谱仪(威斯康星州麦迪逊布鲁克公司(Bruker Corporation，Madison，WI))或Varian(加利福尼亚州圣克拉拉市安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Santa Clara，CA))400MHz光谱仪上记录。所有观察到的质子均以四甲基硅烷(TMS)或其他内部参照在指定的适当溶剂中的低磁场以百万分率(ppm)报告。数据报告如下：化学位移、多重性(s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br＝宽峰，m＝多重峰)、耦合常数和质子数。低分辨质谱(MS)数据是在Agilent1100系列(加利福尼亚州圣克拉拉市安捷伦科技公司(Agilent Technologies，SantaClara，CA))LC/MS上用在254nm和215nm处的UV检测和低共振电喷雾模式(ESI)确定的。
在该一般合成部分中出于清楚目的，在本发明的发明内容中定义的式(I)化合物可以示意性地绘制以包含Ar1环和Ar2环，如下：
其中基团-NR3-(C＝O)-为接头，Ar1环位于接头左侧，并且Ar2环位于接头右侧。
通常，式(I)化合物可以通过以下三个一般步骤如下合成：
步骤1：制备环Ar1化合物
步骤2：制备环Ar2化合物
步骤3：将环Ar1化合物与环Ar2化合物偶联
下文的一般方案A-E意指向普通合成化学家提供指导，他们将容易了解，可以视需要修改溶剂、浓度、试剂、保护基团、合成步骤的顺序、时间、温度等，这些完全在普通技术人员的技术和判断范围内。
方案A
根据方案A，在一个实施例中如本文所披露的式(I)化合物可以如下合成：
步骤1a：制备环Ar1化合物
步骤1a：制备环Ar1化合物可以在合适的碱存在下在合适的有机溶剂例如NMP、二噁烷、乙腈、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷等中将化合物A-1(其中W1为卤素，例如氟或氯)与含R2基团的试剂反应以形成化合物A-2。化合物A-1可商购获得或可以由本领域技术人员通过已知方法合成。化合物A-1的实例包括但不限于2-氯嘧啶-4-胺、2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺、2-氟-6-甲基吡啶-4-胺、2-氯吡啶-4-胺、2-氯-6-甲基吡啶-4-胺、2-氯-6-乙基嘧啶-4-胺或2-氯-6-环丙基嘧啶-4-胺。R2试剂的实例包括但不限于(1)(R)-2-甲基吗啉、(2)4,4-二氟哌啶盐酸盐、(3)3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐或(4)3,3,3-三氟丙烷-1-醇。碱的实例包括但不限于二异丙基乙胺、碳酸钾或氢化钠。
步骤1b：制备环Ar1化合物
可替代地，可以通过与合适的有机硼R2试剂(R2-BY2，其中Y为有机官能团，例如2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷或2-(4-氟环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷)和合适的钯催化剂和碱(例如PdCl2(dppf)-DCM加合物和磷酸三钾)进行铃木交叉偶联反应将入步骤1a中定义的化合物A-1转化为如步骤1a中定义的化合物A-2。该步骤之后，在氢气存在下用合适的钯催化剂和氢气源(例如Pd/C)进行还原以形成化合物A-2。当R2基团通过碳-碳键与Ar1环连接时，可以使用该可替代的铃木反应。
步骤2a：制备环Ar2化合物
在步骤2a中，可以在合适的有机溶剂(例如NMP、乙腈、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、DMSO等)中将化合物A-3(其中W2和W3中每一个独立地为卤素，例如氟、氯、溴或碘)与Rx试剂(例如(1)6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐、(2)4,4-二甲基哌啶盐酸盐、(3)3,4,4-三甲基哌啶盐酸盐、(4)4-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐或(5)7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐)反应以形成化合物A-4。
步骤3a：将环Ar1化合物与环Ar2化合物偶联，随后引入R1：
在步骤3a中，可以在合适的有机溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷等)中将从步骤2a获得的化合物A-4与活化剂(例如酰基氯(COCl)2或SOCl2)反应以形成酰基氯衍生物，然后可以将其与化合物A-2反应形成化合物A-5。可替代地，可以在偶联试剂(例如N,N'-二异丙基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺、苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基六氟磷酸鏻、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'四甲基脲六氟磷酸盐、羰基二咪唑和多膦酸酐)存在下在合适的有机溶剂(例如乙腈、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷等)中将化合物A-2与从步骤2a获得的化合物A-4直接偶联。那些普通合成化学家将容易理解，可以使用其他偶联剂。可以通过在合适的有机溶剂(例如DMSO、乙腈、四氢呋喃、DMF等)中在金属催化剂和R1试剂存在下的转化反应(例如金属催化的磺酰胺化、硫化或磺酰化)进一步处理卤素基团W3来形成化合物(I)，该R1试剂例如(1)1-甲基环丙烷-1-磺酰胺、(2)3-甲基氧杂环丁烷-3-胺、(3)叔丁基3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸酯、(4)2-氨磺酰基丙酸乙酯、(5)2-羟基丙烷-1-磺酰胺、(6)2-羟基乙烷-1-磺酰胺、(7)碘乙酸乙酯、(8)2-巯基丙烷-1-醇、(9)2-巯基-2-甲基丙烷-1-醇、(10)2-氨基乙-1-醇或(11)环丙烷硫醇。那些普通化学家将容易理解，偶联反应(例如如步骤3a所示的)可以在多达中已知条件下进行。
方案B
步骤1a或1b：制备环Ar1化合物参见以上方案A
步骤2b：制备环Ar2化合物
方案B提供用于形成本文所披露的式(I)的化合物的替代性方法。在如方案A中描述的步骤1a或步骤1b之后，可以可替代地将R1基团在步骤2b中引入到环Ar2中，而不是在方案A的步骤3a中引入。根据步骤2b，可以在碱(例如碳酸钾)存在下将化合物B-1(其中W4和W5中每一个独立地为卤素，例如氟、氯、溴或碘)与适当的羧酸保护基团(PG1试剂，例如碘甲烷)反应以形成甲酯或在合适的有机溶剂(例如NMP、乙腈、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷等)中与其他合适的保护基团反应以形成其他酯(例如苄基酯)，以形成化合物B-2，其中W4和W5中每一个如化合物B-1中定义的。然后，可以在合适的有机溶剂(例如NMP、乙腈、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、DMSO等)中将化合物B-2与Rx试剂(例如6-氮杂螺[2.5]辛烷)反应以形成化合物B-3，其中W5是如化合物B-1中定义的。然后，可以在金属催化剂(例如碘化铜、Pd2(dba)3)存在下在合适的有机溶剂(例如DMSO、乙腈、四氢呋喃、DMF等)中通过转化反应(例如金属催化的磺酰胺化、硫化或磺酰化)将化合物B-3与R1试剂反应以形成化合物B-4，然后可以将其与适当的羧酸脱保护剂进一步反应以形成化合物B-5。适当的羧酸保护基团和脱保护剂是本领域技术人员已知的，例如如有机合成中的Greene保护基团中所讨论的。
步骤3b：将环Ar1化合物与环Ar2化合物偶联
步骤3b与如以上在步骤3a中所述的偶联反应类似。
方案C
方案C提供用于形成本文所披露的式(I)的化合物的另一替代性方法。根据方案C，步骤1a可以如在方案A中所述的进行，随后进行如在方案B中所述的步骤2b。
步骤3c：将环Ar1化合物与环Ar2化合物偶联
在步骤3c中，可以在与以上步骤3a和3b类似的条件下在活化剂存在下将化合物A-1a(其为方案A的化合物A-1，其中X1为N且W1为卤素，例如氟或氯)与从方案B的步骤2b获得的化合物B-5反应以形成化合物C-1，其中W1是如化合物A-1a中定义的，然后可以在合适的碱(例如二异丙基乙胺、碳酸钾或氢化钠)存在下在合适的有机溶剂(例如NMP、二噁烷、乙腈、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷等)中将其与含R2基团的试剂反应以形成式(I)的化合物，该含R2基团的试剂例如(1)(R)-2-甲基吗啉、(2)4,4-二氟哌啶盐酸盐、(3)3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐或(4)3,3,3-三氟丙-1-醇。
方案D
方案D提供用于形成本文所披露的式(I)的化合物的另一替代性方法。根据方案D，步骤1a或1b可以如在方案A中所述的进行，随后进行如在方案B中所述的步骤2b。
步骤3d：将环Ar1化合物与环Ar2化合物偶联
在步骤3d中，可以在与以上步骤3a和3b类似的条件下在活化剂存在下将化合物A-1a(其为方案A的化合物A-1，其中X1为N并且W1为卤素，例如氟或氯)可以与从方案A的步骤2a获得的化合物A-4反应以形成化合物D-1，其中W1是如化合物A-1a中定义的并且W3是如化合物B-5中定义的，然后可以任选地在合适的碱(例如二异丙基乙胺、碳酸钾或氢化钠)存在下在合适的有机溶剂(例如NMP、二噁烷、乙腈、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷等)中将其与含R2基团的试剂(例如(1)(R)-2-甲基吗啉、(2)4,4-二氟哌啶盐酸盐、(3)3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐或(4)3,3,3-三氟丙烷-1-醇)反应以形成化合物A-5a，即化合物A-5，其中X1为N并且W3是如化合物B-5中定义的，然后可以在金属催化剂的存在下在合适的有机溶剂(例如DMSO、乙腈、四氢呋喃、DMF等)中通过转化反应(例如金属催化的磺酰胺化、硫化或磺酰化)将其与含R1基团的试剂反应以形成式(I)化合物。
方案E
方案E提供用于形成本文所披露的式(I)的化合物的另一替代性方法。根据方案E，步骤1a或1b可以如在方案A中所述的进行以制备化合物A-2。化合物E-1(其中W6为卤素，例如氟或氯，其包括但不限于2-氟-4-硝基苯甲酸、2,5-二氟-4-硝基苯甲酸或2,6-二氟-4-硝基苯甲酸)是可商购获得的或可以由本领域技术人员根据已知方法合成。
步骤3e：将环Ar1化合物与环Ar2化合物偶联
在步骤3e中，可以与以上步骤3a和3b类似的条件下在活化剂存在下将化合物A-2与化合物E-1反应以形成化合物E-2，然后可以将其以与步骤2a中所述方式类似的方式与Rx试剂反应以形成化合物E-3。然后可以通过与还原剂(其包括但不限于钯碳和氢气)反应将化合物E-3上的硝基转化为氨基以形成化合物E-4，然后可以在金属催化剂的存在下在合适的有机溶剂(如DMSO、乙腈、四氢呋喃、DMF等)中通过转化反应(例如金属催化的磺酰胺化、硫化或磺酰化)将其与R1试剂反应以形成化合物(I)，该R1试剂例如(1)1-甲基环丙烷-1-磺酰胺、(2)3-甲基氧杂环丁烷-3-胺、(3)叔丁基3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸酯、(4)2-氨磺酰基丙酸乙酯、(5)2-羟基丙烷-1-磺酰胺、(6)2-羟基乙烷-1-磺酰胺、(7)碘乙酸乙酯、(8)2-巯基丙烷-1-醇、(9)2-巯基-2-甲基丙烷-1-醇、(10)2-氨基乙-1-醇或(11)环丙烷硫醇。
实例
合成中间体的制备
环AR1中间体：
中间体1：(R)-2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-胺
将在NMP(600mL)中的2-氯嘧啶-4-胺(60.0g，463mmol，加利福尼亚圣地亚哥康比乐公司(Combi-Blocks,San Diego,CA))、(R)-2-甲基吗啉(65.6g，648mmol，药明康德公司(Wuxi Apptec))和DIPEA(243mL，1389mmol)置于高压釜中，并在150℃下加热36h。将反应混合物冷却至室温，用水(1L)淬灭并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。将有机层用盐水溶液(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕黄色油的粗物质。将该粗物质吸附到硅胶塞上，并通过柱色谱法在硅胶(60-120目)上进行纯化，用在己烷中的50％至100％乙酸乙酯梯度洗脱，以得到黄色固体。将该固体进一步用己烷(300mL)研磨，过滤并在真空中干燥，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(70g，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.75(d,J＝5.6Hz,1H),6.42(s,2H),5.75(d,J＝5.6Hz,1H),4.26-4.49(m,2H),3.83(ddd,J＝11.4,3.6,1.4Hz,1H),3.31-3.50(m,2H),2.78(ddd,J＝13.2,11.8,3.5Hz,1H),2.42-2.48(m,1H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H)。m/z(ESI):195.2(M+H)+。
中间体2：(R)-6-甲基-2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-胺
将2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(30.0g，209mmol，加利福尼亚圣地亚哥康比乐公司(Combi-Blocks,San Diego,CA))、(R)-2-甲基吗啉(40.3g，293mmol，中国药明康德公司(Wuxi Apptec,PR China))和DIPEA(109mL，627mmol)置于高压釜(600mL)中，并在150℃下加热12h。将反应混合物用水(500mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 1500mL)萃取。将有机层用盐水溶液(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过柱色谱法在硅胶(60-120目)上使用在己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(25.0g，57％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.28(s,2H),5.62(s,1H),4.45-4.31(m,2H),3.83(ddd,J＝11.4,3.5,1.3Hz,1H),3.42(ddt,J＝14.4,9.7,2.8Hz,2H),2.78-2.70(m,1H),2.43(dd,J＝13.0,10.3Hz,1H),2.05(s,3H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H)。m/z(ESI):209.2(M+H)+。
中间体3：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-胺
在玻璃微波反应容器中依次装入在NMP(12mL)中的2-氯-4-氨基嘧啶(1.0g，7.7mmol，加利福尼亚圣地亚哥康比乐公司(Combi-Blocks,San Diego,CA))、4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.82g，11.58mmol，加利福尼亚圣地亚哥康比乐公司(Combi-Blocks,San Diego,CA))和DIPEA(4.04mL，23.2mmol)。将反应混合物搅拌并在200℃下微波加热1h。将该反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30x 2mL)萃取。有机萃取物用盐水(30x mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，以得到呈褐色粘稠液体的粗物质。将该粗物质吸附到硅胶塞上，并通过快速色谱法经Redi-Sep预填充硅胶柱(40g)进行纯化，用在庚烷中的0％至100％乙酸乙酯洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(6.02g，91％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.21(d,J＝5.6Hz,1H),6.46(br s,2H),5.77(d,J＝5.6Hz,1H),3.80(t,J＝5.6Hz,4H),1.85-1.90(m,4H)。m/z(ESI):215.2(M+H)+。
中间体4：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺
将在NMP(460mL，10.00mL/g)中的2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(46g，320mmol，加利福尼亚圣地亚哥康比乐公司(Combi-Blocks,San Diego,CA))、4,4-二氟哌啶盐酸盐(76g，481mmol，加利福尼亚圣地亚哥康比乐公司(Combi-Blocks,San Diego,CA))和DIPEA(166mL，961mmol)置于高压釜(1L)中，并在180℃下加热30h。将反应混合物冷却至室温并用水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x 1000mL)萃取。将有机层用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将该粗物质吸附到硅胶塞上，并通过柱色谱法在硅胶(60-120目)上进行纯化，用在己烷中的50％至100％乙酸乙酯作为洗脱液洗脱，以得到产物。将其重溶解于乙酸乙酯(500mL)，用水(2x 500mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将黄色固体再次悬浮在己烷(400mL)中，并搅拌30min。将浆料过滤，用己烷(100mL)洗涤，在真空中干燥，以提供呈浅黄色固体的标题化合物(58g，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.33(s,2H),5.63(s,1H),3.80-3.78(dd,J＝6.8,4.7Hz,4H),2.06(s,3H),1.95-1.85(tt,J＝14.2,5.7Hz,4H)。m/z(ESI):229.2(M+H)+。
中间体5：2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-胺
将在二噁烷(25mL)中的2-氯-4-氨基嘧啶(5.0g，38.6mmol，加利福尼亚圣地亚哥康比乐公司(Combi-Blocks,San Diego,CA))、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(7.50g，57.9mmol，加利福尼亚圣地亚哥康比乐公司(Combi-Blocks,SanDiego,CA))和碳酸钾(5.33g，38.6mmol)在95℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温并将悬浮液过滤。将该粗物质吸附到硅胶塞上，并通过快速色谱法经Redi-Sep预填充硅胶柱(40g)进行纯化，用在DCM中的10％MeOH洗脱，以提供呈浅棕色固体的标题化合物(6.1g，85％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.29-8.66(m,2H),7.81(d,J＝7.05Hz,1H),6.22(d,J＝7.26Hz,1H),4.61(t,J＝12.23Hz,4H)。m/z(ESI):187.2(M+H)+。
中间体6：2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-胺
步骤1：向在1,4-二噁烷(560mL)和水(210mL)中的2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(70.0g，488mmol，加利福尼亚圣地亚哥康比乐公司(Combi-Blocks,San Diego,CA))溶液中添加2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(119g，488mmol，加利福尼亚圣地亚哥康比乐公司(Combi-Blocks,San Diego,CA))和磷酸三钾(310g，1463mmol)。将反应混合物脱气并用氮气吹扫5min。向该反应混合物中添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(39.8g，48.8mmol)，并在100℃下搅拌16h。通过床过滤深色的不均匀混合物，并用乙酸乙酯(2x 1000mL)洗涤滤饼。将滤液用1NNaOH溶液(300mL)洗涤，随后用水(500mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物吸附到硅胶塞上，并通过柱色谱法在硅胶(60-120目)上进行纯化，用在己烷中的50％至60％乙酸乙酯梯度洗脱，以得到呈浅黄色固体的2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(70g，64％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.85(br s,1H),6.59(br s,2H),6.13(s,1H),2.62-2.80(m,4H),2.19(s,3H),2.04-2.17(m,2H)。m/z(ESI):226.2(M+H)+。
步骤2：向在EtOH(700mL)中的2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(70.0g，311mmol)溶液中在氮气下添加在碳上的10％Pd(33.1g，155mmol)。将反应混合物在氢压(1atm)下在室温下搅拌16h。通过床过滤反应混合物，并用乙酸乙酯和乙醇的混合物(1:1，500mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶(60-120目)上使用在己烷中的50％乙酸乙酯进行纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(58.5g，83％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.61(s,2H),6.09(s,1H),2.56-2.67(m,1H),2.16(s,3H),1.72-2.10(m,8H)。m/z(ESI):228.1(M+H)+。
中间体7：2-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-4-胺
在0℃下，向在30mL THF中的3,3,3-三氟丙-1-醇(1.99g，17.44mmol，康比乐公司(Combi-Blocks))溶液中添加氢化钠(在矿物油中的60重量％，0.79g，19.82mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后用2-氟-6-甲基吡啶-4-胺(1.00g，7.93mmol，爱斯特公司(AstaTech Inc))处理。将混合物在油浴中在65℃下加热5h。将其冷却至室温，用水(10mL)淬灭并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油的粗物质。将粗物质吸附到硅胶塞上，并在硅胶柱上(在庚烷中的15％至30％EtOAc)纯化，以得到呈浅黄色油的2-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-4-胺(0.47g，2.13mmol，27％产率)。m/z(ESI):221.1(M+H)+。
表1：以下中间体按照中间体7的类似程序来制备：
中间体8：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-胺
将在NMP(6mL)中的2-氯吡啶-4-胺(2.00g，15.56mmol，康比乐公司(Combi-Blocks))、DIPEA(6.03g，46.70mmol，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))和4,4-二氟哌啶(2.45g，20.22mmol，恩纳公司(Enamine))的混合物在200℃下微波加热6h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机萃取物浓缩。残余物通过硅胶色谱法(在庚烷中的20％至70％EtOAc)纯化，以提供呈浅黄色固体的2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-胺(2.91g，13.65mmol，88％产率)。m/z(ESI):(M+H)+214.1。
表2：以下中间体按照如关于中间体8所述的类似程序来制备：
中间体9：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-胺
步骤1：在-60℃下向在四氢呋喃(50mL)中的二异丙基胺(5.85mL,41.0mmol)的溶液中逐滴添加正丁基锂(在己烷中2M，20.52mL，41.0mmol)。将反应混合物缓慢温热至0℃，并在相同温度下搅拌45min。在另一个圆底烧瓶中，在-78℃下向在四氢呋喃(50mL)中的2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(3.9g，20.52mmol)的溶液中逐滴添加以上制备的LDA溶液。将反应所得的反应混合物在相同温度下搅拌45min，然后逐滴添加在THF(40mL)中的碘(10.42g，41.0mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1h。反应完成后，将其用饱和氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的2-溴-3-氟-4-碘-6-甲基吡啶(6g，18.99mmol，93％产率)。产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.53(d,J＝3.8Hz,1H),2.52(s,3H)。m/z(ESI):315.8,317.8(M+H)+。
步骤2：将在1,4-二噁烷(30mL)中的2-溴-3-氟-4-碘-6-甲基吡啶(1.5g，4.75mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(0.782g，5.70mmol)、碳酸铯(4.64g，14.24mmol)、Xantphos(0.549g，0.950mmol)和Pd2(dba)3(0.065g，0.071mmol)的混合物在环境温度下搅拌16h。然后将反应混合物通过塞过滤，并用EtOAc稀释滤液。将所得溶液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过快速柱色谱法使用在石油醚中的0％至18％乙酸乙酯的梯度进行纯化，以得到呈浅黄色固体的2-溴-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-4-胺(0.7g，2.15mmol，45％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.38(s,1H),7.21-7.31(m,2H),6.84-6.95(m,2H),6.52(d,J＝6.0Hz,1H),4.32(d,J＝6.3Hz,2H),3.72(s,3H),2.20(s,3H)。m/z(ESI):325.0,327.0(M+H)+。
步骤3：将在1,4-二噁烷(15mL)中的2-溴-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-4-胺(0.7g，2.153mmol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(0.407g，2.58mmol)、碳酸铯(2.81g，8.61mmol)、Xantphos(0.249g，0.431mmol)和Pd2(dba)3(0.030g，0.032mmol)的混合物在密封管中在100℃下搅拌16h。然后将反应混合物通过塞过滤，并用EtOAc稀释滤液。将所得溶液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过快速柱色谱法使用在石油醚中的0％至6％乙酸乙酯的梯度进行纯化，以得到呈浅黄色固体的2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-4-胺(0.67g，1.83mmol，85％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.19-7.29(m,2H),6.83-6.93(m,2H),6.75(m,1H),6.13(d,J＝5.4Hz,1H),4.26(d,J＝6.3Hz,2H),3.72(s,3H),3.40(d,J＝11.5Hz,4H),1.92-2.14(m,7H)。m/z(ESI):366.1(M+H)+。
步骤4：在环境温度下向在二氯甲烷(3mL)中的2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-4-胺(0.3g，0.821mmol)的溶液中添加苯甲醚(0.179mL，1.642mmol)和TFA(1.5mL，19.47mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌2.5h。然后将反应混合物用水淬灭，并用10％碳酸氢钠溶液将pH调节至8，然后将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过快速柱色谱法使用在石油醚中的20％乙酸乙酯的梯度进行纯化，以得到呈黄色油的2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-胺(0.17g，0.69mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.15(d,J＝5.5Hz,1H),5.79(s,2H),3.40(t,J＝5.6Hz,4H),2.13(s,3H),2.02(tt,J＝14.2,5.6Hz,4H)。m/z(ESI):246.2(M+H)+。
中间体10：2-(6-氨基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)丙-2-醇
步骤1：在0℃下向在四氢呋喃(200mL)中的2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(20.00g，97mmol)的溶液中添加(3,5-二甲氧基苯基)甲胺(19.39g，116mmol)和DIPEA(33.7mL，193mmol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌16h，然后用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将浓缩物用DCM和己烷研磨，以得到呈灰白色固体的2-氯-6-((3,5-二甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(19.5g，57.7mmol，59.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.52(t,J＝5.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,2H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.40(d,J＝5.4Hz,2H),3.82(d,J＝14.5Hz,6H),3.75(d,J＝5.8Hz,3H).m/z(ESI):338.1(M+H)+。
步骤2：将在DMF(30mL)中的2-氯-6-((3,5-二甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(3g，8.88mmol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(2.10g，13.32mmol)和DIPEA(3.44g，26.6mmol)的溶液在密封管中在90℃下搅拌16h。然后将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法使用在石油醚中的50％至60％乙酸乙酯的梯度进行纯化，以提供呈浅黄色固体的2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-((3,5-二甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(2.6g，6.15mmol，69.3％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.74(s,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(dd,J＝8.3,2.4Hz,2H),4.39(s,2H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),3.33(m,4H),1.85-2.00(m,4H)。
步骤3：在0℃下向在DCM(10mL)中的2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-((3,5-二甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1g，2.367mmol)的溶液中逐滴添加硫酸(0.126mL，2.37mmol)。然后使混合物温热至室温，并通过TLC监测反应进程。起始材料完成后，将反应混合物用冰水淬灭，并通过使用10％NaHCO3溶液将pH调节至9。然后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供呈灰白色固体的6-氨基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.45g，1.653mmol，69.8％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 6.90(br s,2H),6.39(s,1H),3.85-3.83(m,4H),3.79(s,3H),1.99-1.35(m,4H).m/z(ESI):273.1(M+H)+。
步骤4：在0℃下向在四氢呋喃(5mL)中的6-氨基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-嘧啶-4-甲酸甲酯(0.45g，1.653mmol)的溶液中添加甲基溴化镁(2.0M二乙醚)(2.07mL，4.13mmol)并在室温下搅拌2h。起始材料消耗后，将反应混合物用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过快速柱色谱法使用在石油醚中的0％至90％乙酸乙酯的梯度进行纯化，以提供呈浅黄色固体的2-(6-氨基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)丙-2-醇(0.35g，1.28mmol，78％产率)。m/z(ESI):273.1(M+H)+。
表3：以下中间体按照如关于中间体10所述的类似程序来制备
中间体11：2-(4-氨基-6-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇
步骤1：在室温下将在四氢呋喃(100mL)中的2,4-二氯-6-甲基嘧啶(3.0g，18.40mmol，美国密苏里州圣路易斯奥德里奇公司(Aldrich,St.Louis,MO,USA))、双(4-甲氧基苄基)-胺(7.10g，27.6mmol，美国加利福尼亚圣地亚哥康比乐公司(Combi-BlocksInc.,San Diego,CA,USA))、碳酸钾(7.63g，55.2mmol，美国密苏里州圣路易斯奥德里奇公司(Aldrich,St.Louis,MO,USA))的混合物搅拌72h。将反应混合物用水(50mL)稀释并然后用EtOAc(2x 100mL)萃取。然后将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并在真空中浓缩。色谱纯化残余物(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)，提供呈灰白色固体的2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-胺(3.11g，8.10mmol，44.0％)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 7.16(br d,J＝6.2Hz,4H),6.89(d,J＝8.7Hz,4H),6.60(s,1H),4.39-4.84(m,4H),3.73(s,6H),2.20(s,3H).m/z(ESI):384.2(M+H)+。
步骤2：使在乙醇(0.5mL)中的2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-胺(1.0g，2.61mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(64.5mg，0.156mmol，美国密苏里州圣路易斯奥德里奇公司(Aldrich,St.Louis,MO,USA))、草酸二乙酯(0.529mL，3.91mmol，美国密苏里州圣路易斯奥德里奇公司(Aldrich,St.Louis,MO,USA))、反-二氯双(三苯基膦)钯(ii)(54.9mg，0.078mmol，美国马萨诸塞州纽伯里波特斯特伦(Strem Chemicals Inc.,Newburyport,MA,USA))和4-(二甲基氨基)吡啶(477mg，3.91mmol，美国密苏里州圣路易斯奥德里奇公司(Aldrich,St.Louis,MO,USA))在140℃下经历微波照射20min。然后将反应混合物用水(50mL)稀释并然后用EtOAc(2x 50mL)萃取。然后将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并在真空中浓缩。色谱纯化残余物(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)，提供呈浅黄色固体的4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-甲酸乙酯(274g，0.650mmol，24.95％产率)。1HNMR(甲醇-d4)δppm 7.29(br s,4H),6.97(d,J＝8.5Hz,4H),6.68(s,1H),4.78-4.93(m,4H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,6H),2.43(s,3H),1.53(t,J＝7.0Hz,3H)。m/z(ESI):422.1(M+H)+。
步骤3：在N2下于0℃下向在2-甲基四氢呋喃(7mL)中的4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-甲酸乙酯(396mg，0.940mmol)的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(在2-甲基四氢呋喃中的3.4M)(0.829mL，2.82mmol，美国密苏里州圣路易斯奥德里奇公司(Aldrich,St.Louis,MO,USA))。添加后，然后将混合物在0℃下搅拌3.5h。然后将混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭并然后用EtOAc(2x 50mL)萃取。然后将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并在真空中浓缩。色谱纯化残余物(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)，提供呈黄色固体的2-(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇(307mg，0.753mmol，80％产率)。m/z(ESI):408.2(M+H)+。
步骤4：使在三氟乙酸(10mL，美国密苏里州圣路易斯奥德里奇公司(Aldrich,St.Louis,MO,USA))中的2-(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇(300mg，0.736mmol)的溶液在110℃下经历微波照射30min。然后将混合物在减压下浓缩。然后将粗产物溶解于DCM(10mL)中，并然后用饱和Na2CO3(15mL)淬灭。然后将该混合物用EtOAc(2x 50mL)萃取。然后将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并在真空中浓缩。色谱纯化残余物(硅胶，0％至100％EtOAc:EtOH(3:1)/庚烷)提供呈浅黄色固体的2-(4-氨基-6-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇(123mg)。m/z(ESI)：168.2(M+H)+。
环Ar2中间体的制备
中间体12：4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸
在20℃下向在DMSO(2.10L)中的2-氟-4-碘苯甲酸(300g，1.13mol，加利福尼亚圣地亚哥康比乐公司(Combi-Blocks,San Diego,CA))的溶液中添加6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(216g，1.47mol，药明康德公司(Wuxi AppTec))。然后添加K2CO3(468g，3.38mol)，并将反应溶液在N2下于140℃下搅拌48h。将反应溶液缓慢倒入冰水(4.20L)中，然后用己烷(2.00Lx 3)萃取。分离水相，并用HCl(2.00mol/L，水溶液)调节pH＝6。沉淀出固体并收集。用水(700mL x 3)洗涤固体并过滤。将湿的固体散布在大的观察玻璃上，并在25℃下在空气中干燥72h。获得呈浅黄色固体的4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(280g，777mmol，68.9％产率)。400MHz DMSO-d6δppm 8.07(s,1H),7.76-7.66(m,2H),3.10(t,J＝5.2Hz,4H),1.55(br s,4H),0.41(s,4H)。
表4：以下中间体按照中间体12的类似程序来制备：
中间体13：4-(甲基磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸
步骤1：在0℃下向在N,N-二甲基甲酰胺(1.0L)中的2-氟-4-(甲基磺酰基)苯甲酸(90.0g，412.1mmol)的溶液中添加苄基溴(78.1g，454.0mmol)和碳酸钠(52.5g，495mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(1L)淬灭并用MTBE(3x 1L)萃取。将合并的有机层用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过柱色谱法在硅胶上使用在己烷中的0％至30％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到呈白色固体的2-氟-4-(甲基磺酰基)苯甲酸苄酯(100g，79％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.16(dd,J＝8.2,6.9Hz,1H),7.98-7.86(m,2H),7.48-7.31(m,5H),5.40(s,2H),3.33(s,3H)。
步骤2：向在二甲基亚砜(550mL)中的2-氟-4-(甲基磺酰基)苯甲酸苄酯(55g，178mmol)的溶液中添加DIPEA(57.6g，446mmol)，随后添加6-氮杂螺[2.5]辛烷(29.8g，268mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌24h。将反应混合物用水(1L)淬灭并用MTBE(3x1L)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶(230-400目)上使用在己烷中的0％至10％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到呈白色固体的4-(甲基磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸苄酯(55g，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.45(m,4H),7.43-7.35(m,3H),5.35(s,2H),3.25(s,3H),3.05(t,J＝5.3Hz,4H),1.36(t,J＝5.3Hz,4H),0.30(s,4H)。m/z(ESI):400.1(M+H)+。
步骤3：在60℃下向在四氢呋喃(108mL)和甲醇(36mL)中的4-(甲基磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸苄酯(65g，163mmol)的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(407mL，407mmol)，并将反应混合物搅拌12h。在减压下浓缩该反应混合物以除去THF和甲醇。将剩余的水溶液用1.5N HCl溶液酸化至pH～2。将沉淀出的固体过滤，用水(200mL)洗涤，随后用己烷(200mL)洗涤，在真空中干燥12h，以得到呈灰白色固体状的4-(甲基磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(42g，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 16.13(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),3.29(s,3H),3.17(b s,4H),1.55(b s,4H),0.41(s,4H)。m/z(ESI):310.1(M+H)+。
中间体14：4-((1-甲基环丙烷)-1-磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸
步骤1：在0℃下向在DMF(500mL)中的4-溴-2-氟苯甲酸(50.0g，228mmol，中国氟化工公司(F Chemicals,China))的溶液中添加碳酸钠(31.5g，297mmol)，随后添加苄基溴(43.0g，251mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物用水(1000mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 2000mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过柱色谱法在硅胶上使用在己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到呈无色粘稠油的4-溴-2-氟苯甲酸苄酯(65g，92％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.91(t,J＝8.4Hz,1H),7.47(dt,J＝6.0,1.5Hz,2H),7.43(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),7.41(q,J＝1.5Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.02(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.79(s,1H),5.38(s,2H)。m/z(ESI):310.2(MH)+。
步骤2：向在DMSO(200mL)中的4-溴-2-氟苯甲酸苄酯(60.0g，194mmol)的溶液中添加在DMSO(200mL)和DIPEA(30g，291mmol)中的6-氮杂螺[2.5]辛烷(32.4，291mmol，药明康德公司(Wuxi Apptec))，并在100℃下搅拌12h。将反应混合物用水(2000mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 2000mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过柱色谱法在硅胶上使用在己烷中的10％乙酸乙酯进行纯化，以得到呈黄色油的4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸苄酯(70g，90％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.60(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.49-7.28(m,3H),7.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.07(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.36(s,2H),3.12-3.02(m,4H),1.47(t,J＝5.3Hz,4H),0.33(d,J＝1.8Hz,4H)。m/z(ESI):398.1,400.1(M+H)+。
步骤3：向250mL的密封管中添加在1,4-二噁烷(90mL)中的4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]正辛-6-基)苯甲酸苄酯(9g，22.48mmol)、1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(3.95g，29.2mmol，加利福尼亚圣地亚哥康比乐公司(Combi-Blocks,San Diego,CA))和K2CO3(6.21g，45.0mmol)，使反应脱气并用氮气吹扫5min。向该反应混合物中添加Xantphos(1.301g，2.248mmol)，随后添加Pd2(dba)3(1.03g，1.12mmol)，将密封管关闭并在110℃下搅拌18h。将反应混合物用水(250mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取。将有机层用水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过柱色谱法在硅胶上用在己烷中的0％至15％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，以得到呈橙色油的4-((1-甲基环丙烷)-1-磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸苄酯(6.1g，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.06(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.48-7.31(m,5H),6.98(s,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),5.27(s,2H),2.92(t,J＝4.96Hz,4H),1.40-1.30(m,7H),1.16(dd,J＝6.4,4.7Hz,2H),0.81(dd,J＝6.4,4.7Hz,2H),0.28(s,4H)。m/z(ESI):455.2(M+H)+。
步骤4：在氮气气氛下向在甲醇(20mL)和乙酸乙酯(10mL)中的4-((1-甲基环丙烷)-1-磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸苄酯(2.1g，4.62mmol)的溶液中添加10％Pd-C(1.05g，50％wt/wt)。使反应混合物脱气并在氢压(1atm，气球压力)下搅拌4h。通过床过滤该反应混合物，并用甲醇(20mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用Et2O(50mL)研磨，以得到呈灰白色固体的4-((1-甲基环丙烷)-1-磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(1.2g，71％产率))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.20(s,1H),10.33(s,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),2.99(s,4H),1.56(s,4H),1.39(s,3H),1.18(t,J＝4.8Hz,2H),0.83(t,J＝4.7Hz,2H),0.42(s,4H)。m/z(ESI):363.2(M+H)+。
中间体15：4-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6- 基)苯甲酸
步骤1：在0℃下向在DCM(200mL)中的3-甲基-3-氧杂环丁胺盐酸盐(5.50g，44.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(23.26mL，134mmol)的溶液中添加4-(氯磺酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(12.37g，49.0mmol)，并将混合物从0℃至室温搅拌1h。将该混合物用1.0NHCl(200mL)稀释并用二氯甲烷(150mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物用Biotage SNAP 100g柱用在庚烷中的0％至30％3:1EtOAc-EtOH洗脱进行纯化，以得到呈白色固体的2-氟-4-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(13.59g，44.8mmol，100％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(s,1H),8.11(t,J＝7.37Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.69-7.76(m,1H),4.56(d,J＝6.23Hz,2H),4.18(d,J＝6.75Hz,2H),3.90(s,3H),1.42(s,3H)。
步骤2：将在无水1,4-二噁烷中的N,N-二异丙基乙胺(16.23mL，93mmol)、6-氮杂螺[2.5]辛烷(6.22g，55.9mmol)和2-氟-4-(N-(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(14.13g，46.6mmol)的混合物在100℃下搅拌20h。将混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并在减压下蒸发至干燥。将粗产物使用Biotage SNAP 340g柱用在庚烷中的0％至40％3:1EtOAc-EtOH洗脱进行纯化，以得到呈灰白色固体的4-(N-(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸甲酯(14.15g，35.9mmol，77％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.42(s,1H),7.72(d,J＝8.04Hz,1H),7.47(d,J＝1.56Hz,1H),7.36(dd,J＝1.82,8.04Hz,1H),4.55(d,J＝5.97Hz,2H),4.14(d,J＝6.49Hz,2H),3.85(s,3H),3.02-3.09(m,4H),1.44-1.50(m,4H),1.42(s,3H),0.35(s,4H)。
步骤3：将在THF-水-MeOH(1:1:1，300mL)中的4-(N-(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛基-6-基)苯甲酸甲酯(14.15g，35.9mmol)和氢氧化锂一水合物(22.58g，538mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩该混合物以部分除去有机溶剂。用2N HCl将溶液酸化至pH<3。将沉淀出的固体过滤并在空气中干燥，以得到呈白色固体的4-(N-(3-甲基氧杂环丁-3-基)氨磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(9.94g，26.1mmol,72.8％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.51(s,1H),8.04(d,J＝8.04Hz,1H),7.89(d,J＝1.30Hz,1H),7.66(dd,J＝1.69,8.17Hz,1H),4.55(d,J＝6.23Hz,2H),4.09-4.17(m,2H),3.06-3.19(m,4H),1.56(t,J＝5.19Hz,4H),1.40(s,3H),0.36-0.46(s,4H)。
中间体16：4-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5] 辛-6-基)苯甲酸
步骤1：将在1,4-二噁烷中的4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸甲酯(10.50g，32.4mmol，中间体12-2)、DIPEA(8.37mL，64.8mmol)、Xantphos(1.874g，3.24mmol)和Pd2(dba)3(2.97g，3.24mmol)的混合物中用氩气鼓泡，然后添加3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7.66mL，40.5mmol)。将混合物在100℃下搅拌18h。将混合物冷却至室温，浓缩并通过Biotage SNAP用在庚烷中的0％至25％的3:1EtOAc-EtOH的梯度洗脱进行纯化，以提供呈浅黄色粘性固体的3-((4-(甲氧基羰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)硫)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(13.85g，32.0mmol，99％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.55(d,J＝8.04Hz,1H),6.79(s,1H),6.76(d,J＝8.14Hz,1H),4.34-4.43(m,2H),4.27-4.34(m,1H),3.79(s,3H),3.70(dd,J＝4.67,8.56Hz,2H),2.97-3.04(m,4H),1.41-1.51(m,4H),1.38(s,9H),0.29-0.37(m,4H)。
Step2：向在1,4-二噁烷(300mL)中的3-((4-(甲氧基羰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)硫)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(13.85g，32.0mmol)的溶液中添加在150mL水中的Oxone单过硫酸氢盐(39.4g，64.0mmol)。将混合物在室温下搅拌5h，并添加150mL乙酸乙酯和150mL水，将混合物搅拌10min。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗产物通过Biotage SNAP 340g柱用在庚烷中的0％至25％EtOAc-EtOH(3:1)梯度洗脱进行纯化，以得到呈灰白色固体的3-((4-(甲氧基羰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12.77g，27.5mmol，86％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.04Hz,1H),7.44-7.50(m,2H),4.48-4.55(m,1H),4.09(br s,2H),3.97-4.02(m,2H),3.86(s,3H),3.04-3.17(m,4H),1.42-1.51(m,4H),1.38(s,9H),0.35(s,4H)。
步骤3：将在THF-水-MeOH(1:1:1，230mL)中的3-((4-(甲氧基羰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12.77g，27.5mmol)和氢氧化锂一水合物(11.53g，275mmol)的混合物在室温下搅拌15h。在减压下浓缩该混合物以除去一些有机溶剂。用2N HCl将溶液酸化至pH<3。将沉淀出的固体过滤并干燥，以得到呈灰白色固体的4-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(10.6g，23.53mmol，86％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(d,J＝8.30Hz,1H),7.93(d,J＝1.82Hz,1H),7.72(dd,J＝1.69,8.17Hz,1H),4.48-4.60(m,1H),4.10(br.s.,2H),3.99-4.06(m,3H),3.14-3.22(m,4H),1.49-1.59(m,4H),1.38(s,9H),0.41(s,4H)。
具有AR1和AR2环的中间体化合物
中间体17：N-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰 胺
将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(在EtOAc中的50wt％溶液，12.50mL，21.00mmol)和三乙胺(2.93mL，21.00mmol)添加到在DCE(20mL)中的4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(3.0g，8.40mmol，中间体12)和2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(1.45g，10.08mmol，奥兰医药公司(Aurum Pharmtech Inc.))的悬浮液中。将混合物在85℃下加热24h，然后冷却至室温。添加水(10mL)，分离各层，并将水层用DCM(1x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到固体。将固体悬浮在1:1EtOAc/庚烷中并过滤，以提供呈灰白色固体的N-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(3.61g，7.48mmol，89％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 13.53(br s,1H)8.11(s,1H)7.92(d,J＝8.29Hz,1H)7.70(s,1H)7.65-7.69(m,1H)3.05(t,J＝5.39Hz,4H)2.53(s,3H)1.61-1.88(m,4H)0.44(s,4H)。m/z(ESI):483.0(M+H)+。
中间体18：(R)-4-溴-N-(6-甲基-2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺 [2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
步骤1：向100mL的圆底烧瓶中添加在DCM(8mL)中的4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛基-6-基)苯甲酸(0.9g，2.90mmol，中间体12-1)、吡啶(0.657mL，8.12mmol)和2,2,2-三氟乙酸全氟苯基酯(0.717g，3.77mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h，并在真空中除去溶剂，以得到粗产物，将其不经纯化即可用于下一步骤。m/z(ESI):476和478(M+1)。
步骤2：向50mL的圆底烧瓶中添加溶解于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的(R)-6-甲基-2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-胺(0.223g，1.15mmol，中间体2)，随后在氮气气氛下在室温下添加氢化钠(0.084g，2.1mmol)。将该反应混合物搅拌10min，然后将其在氮气气氛下在室温下用4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸全氟苯基酯(0.5g，1.050mmol)处理。将所得反应混合物在室温下再搅拌2h。将该反应混合物用DCM(2x 30mL)萃取，分离，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干燥，以得到粗物质。然后将其吸附到硅胶塞上，并通过硅胶快速柱色谱法用30％至50％EtOAc/己烷洗脱进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.20g，0.40mmol，38％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 13.19(bs,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),4.45(t,J＝12Hz,2H),3.88(m,1H),3.52-3.48(m,2H)3.10-2.90(m,6H),2.30(s,3H),1.71-1.62(m,4H),1.14(d,J＝6Hz,3H),0.36(s,4H)。m/z(ESI):500和502(M+1)。
中间体19：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺 [2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
在氩气下将4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(150.0g，420mmol，中间体12)悬浮于二氯甲烷(1000mL)中。添加催化DMF(1.0mL)，随后在10min内逐滴添加在二氯甲烷(500mL)中的亚硫酰氯(54.6g，28mL，459mmol，西格玛奥德里奇公司(Sigma-AldrichCorporation))的溶液。在环境温度下搅拌30min后，将混合物在减压下蒸发至干燥。将该粗产物与甲苯(2x 300mL)共沸，并在氩气下将其悬浮于二氯甲烷(300mL)中。添加磷酸三钾(267g，1.26mol，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Corporation))，随后添加在DCM(300mL，在5min内添加)中的2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(100g，438mmol，中间体4)和N,N-二异丙基乙胺(200mL，1.14mol，西格玛奥德里奇公司(Sigma-AldrichCorporation))的溶液。将黄色混合物在环境温度下搅拌3h，然后在减压下蒸发至干燥。将粗固体悬浮于二氯甲烷(1L)中并搅拌10min。将混合物通过玻璃料过滤，并将固体用另外的二氯甲烷(2x 100mL)洗涤。丢弃固体，并将滤液在减压下蒸发至干燥。将粗残余物悬浮于乙腈(750mL)中，并在环境温度下搅拌15min。将该悬浮液通过玻璃料过滤，并将固体用另外的乙腈(75mL)洗涤。将固体在氮气流下干燥，以得到N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(186g，328mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.38(br s,1H)7.72-7.87(m,3H)7.39(s,1H)3.91(br s,4H)2.99-3.06(m,4H)2.32(s,3H)1.92-2.07(m,4H)1.62-1.85(m,4H)0.38(s,4H)。m/z(ESI):568.0(M+H)+。
中间体20：4-溴-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-6-(6-氮 杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
步骤1：向在THF(50mL)中的4-溴-2,6-二氟苯甲酸(3.0g，12.7mmol，阿波罗科技有限公司(Apollo Scientific Ltd.))的溶液中添加草酰氯(1.7mL，19.0mmol)，随后添加1滴DMF。将混合物搅拌1h，然后在真空中除去溶剂，以得到固体，其不经进一步表征即可直接用于下一阶段。将固体溶解于DCM(50mL)和无水吡啶(4.31mL，50.6mmol)中，随后添加2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(2.89g，12.7mmol，中间体4)，并将混合物在室温搅拌16h。添加EtOAc(200mL)，并将混合物用饱和NH4Cl(1x)、水(1x)、盐水(1x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到油。该油通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至40％EtOAc/庚烷洗脱，以提供呈白色固体的4-溴-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯甲酰胺(1.36g，3.04mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.24(s,1H)7.64(d,J＝7.05Hz,2H)7.19-7.37(m,1H)3.86(br s,4H)2.32(s,3H)1.98(br d,J＝11.40Hz,4H)。m/z(ESI):447.0,449.0(M+H)+。
步骤2：将在DMSO(2.5mL)中的4-溴-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯甲酰胺(0.65g，1.45mmol)、6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.18g，1.60mmol，药明康德公司(Wuxi App Tech))和DIPEA(0.31mL，1.74mmol)加热至100℃持续8h，然后冷却至室温。添加水，将所得悬浮液过滤，并将获得的固体干燥。该固体通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至15％EtOAc/庚烷洗脱，以提供呈白色固体的4-溴-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-6-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.23g，0.43mmol，28.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.86(br s,1H)7.30(br s,1H)7.21(br d,J＝9.12Hz,1H)7.10(br s,1H)3.88(br s,4H)3.05(br s,4H)2.32(br s,3H)1.77-2.04(m,4H)1.36(brs,4H)0.27(s,4H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-94.88(s,1F)-113.60(s,1F)。m/z(ESI):538.2,540.2(M+H)+。
中间体21：4-氨基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-2-(6- 氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
步骤1：将三乙胺(3.11mL，22.2mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(在EtOAc中的50wt％，13.2mL，22.2mmol)添加到在DCE(15mL)中的2,5-二氟-4-硝基苯羧酸(1.5g，7.39mmol，康比乐公司(Combi-Blocks Inc.))和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(1.69g，7.39mmol，中间体4)的溶液，将混合物加热至85℃持续2h，然后冷却至室温。添加水(15mL)，分离所得两相混合物，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到固体。将该固体悬浮于DCM(15mL)中，过滤并干燥，以提供呈黄色固体的N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氟-4-硝基苯甲酰胺(3.05g，4.55mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.15(s,1H)8.27(dd,J＝8.81,5.91Hz,1H)7.99(dd,J＝10.57,5.39Hz,1H)7.23(br s,1H)3.85(br s,3H)2.33(s,4H)1.89-2.05(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-95.11(s,1F)-123.35(s,1F)-123.40(s,1F)。m/z(ESI):414.2(M+H)+。
步骤2：将N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氟-4-硝基苯甲酰胺(1.0g，2.42mmol)和钯(在活性炭上的10wt％，0.45g，0.42mmol)置于氩气气氛下，然后添加EtOH(15mL)，随后添加甲酸铵(0.76g，12.1mmol)。将混合物在75℃下搅拌10min，然后冷却至室温。使用过滤出钯，并将滤液在真空中浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc(10mL)中，并将溶液用水(2x 10mL)、盐水(1x 10mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供呈白色固体的4-氨基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺(0.93g，2.19mmol，91％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.68-9.80(m,1H)7.40(dd,J＝11.61,6.84Hz,1H)7.28(s,1H)6.54(dd,J＝13.48,7.26Hz,1H)6.26(s,2H)3.83-3.90(m,4H)2.30(s,3H)1.92-2.05(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-95.07(s,1F)-116.10(s,1F)-140.24(s,1F)。m/z(ESI):384.2(M+H)+。
步骤3：将在NMP(4mL)中的4-氨基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺(0.80g，2.09mmol)、6-氮杂螺[2.5]辛烷(0.70g，6.26mmol，药明康德公司(Wuxi App Tech))和DIPEA(1.1mL，6.26mmol)在微波反应器中加热至200℃持续4h。添加水(4mL)，并将所得悬浮液搅拌30min，过滤，将收集的固体干燥以得到白色固体。将该固体溶解于DCM中，熔于硅胶并通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至50％EtOAc/庚烷洗脱，以提供呈白色固体的4-氨基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(702g，1.48mmol，70.9％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.77(s,1H)7.64(d,J＝12.85Hz,1H)7.38(s,1H)6.83(d,J＝8.09Hz,1H)6.04(s,2H)3.90(br t,J＝5.39Hz,4H)2.91(br s,4H)2.29(s,3H)1.88-2.04(m,4H)0.37(s,4H)。(注意：4个质子未观察到)19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-94.73(s,1F)-138.31(s,1F)。m/z(ESI):475.2(M+H)+。
表5：中间体21-1至21-20按照中间体17至21的类似程序来制备：
中间体22：2-氨磺酰基丙酸乙酯
步骤1：在-78℃下向在四氢呋喃(4000mL)中的N,N-双(4-甲氧基苄基)乙烷磺酰胺(200.0g，572.0mmol)的溶液中缓慢添加nBuLi(在己烷中1.6M，608.0mL，973.0mmol)，并搅拌30min。向反应混合物中添加在THF(50mL)中的乙基氯甲酸酯(92.0mL，973.0mmol)，并在-78℃下搅拌1h。将反应混合物用HCl(1.5N，3000mL)淬灭并用EtOAc(2x 3000mL)萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油的2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)丙酸乙酯(250.0g，60％纯度)的粗物质。1H-NMR显示期望的峰，并且不经任何纯化即可进行下一步骤。
步骤2：向在三氟乙酸(2.50L，32.45mol)中的2-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)丙酸乙酯(600.0g，1.4mol)的溶液中添加苯甲醚(500.0mL，4.57mol)并在室温下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，用10％冷的NaHCO3水溶液(3L)淬灭并用EtOAc(2x 3L)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗残余物通过柱色谱法在硅胶上使用在己烷中的25％乙酸乙酯进行纯化，以得到浅黄色固体(168g)，将其溶解于DCM(1L)中并通过添加己烷(3000mL)进行沉淀。将固体过滤，在真空中干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(109.0g，42％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.14(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(q,J＝7.0Hz,1H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。m/z(ESI):180.1(M+H)+。
中间体23：2-羟基丙烷-1-磺酰胺
步骤1：在5min内将甲磺酰氯(1.73mL，22.3mmol)逐滴添加至在DCM(40mL)中的双(4-甲氧基苄基)胺(5.0g，19.4mmol，康比乐公司(Combi-Blocks Inc.))和三乙胺(8.12mL，58.3mmol)的0℃溶液中。然后将混合物在室温下搅拌2h，然后添加1N HCl(50mL)。分离各层，并将有机层用盐水(1x 50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并然后在真空中浓缩，以得到棕色油。将该油溶解于MeOH(50mL)中，并在真空中部分浓缩直到形成浓稠的悬浮液。将悬浮液搅拌30min，过滤并将收集的固体在真空中干燥，以提供呈白色固体的N,N-双(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(5.11g，15.2mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.19(d,J＝8.50Hz,4H)6.90(d,J＝8.50Hz,4H)4.19(s,4H)3.75(s,6H)2.89(s,3H)。
步骤2：在-78℃下将正丁基锂(4.10mL，6.56mmol)逐滴添加至在THF(15mL)中的N,N-双(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(2.0g，5.96mmol)的溶液中。将混合物搅拌10min，之后逐滴添加乙醛(0.37mL，6.56mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌5min，然后用0℃浴代替-78℃浴。将混合物搅拌15min并然后将反应用饱和NH4Cl淬灭。添加EtOAc，分离所得两相混合物，将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到油。该油通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至70％EtOAc/庚烷梯度洗脱，以提供呈油的2-羟基-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(1.84g，4.85mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.16(d,J＝8.50Hz,4H)6.80-6.92(m,4H)4.99(d,J＝5.18Hz,1H)4.15-4.28(m,4H)4.01-4.13(m,1H)3.74(s,6H)3.16(dd,J＝13.99,6.53Hz,1H)3.04(dd,J＝13.89,5.39Hz,1H)1.12-1.27(m,3H)。m/z(ESI):402.2(M+Na)+。
步骤3：将在TFA(10mL)中的2-羟基-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(1.84g，4.85mmol)和苯甲醚(1.06mL，9.70mmol)的混合物在室温下搅拌2h，然后在真空中除去挥发物。所得油通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至100％EtOAc/庚烷梯度洗脱，以提供呈无色油的2-羟基丙烷-1-磺酰胺(592g，4.25mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.70(s,2H)4.02-4.13(m,1H)3.50-3.25(br s,1H)3.07-3.15(m,1H)2.98-3.06(m,1H)1.20(d,J＝6.22Hz,3H)。
实例1：N-(2-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(甲基磺 酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将在NMP(1mL)中的N-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(200mg，0.46mmol，中间体21-19)、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(180uL，1.80mmol，密苏里州圣路易斯西格玛奥德里奇公司(Aldrich,St.Louis,MO))和DIPEA(200uL，1.14mmol)的混合物在130℃下加热60h。将反应混合物冷却至室温并用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将有机层用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗物质吸附到硅胶塞上，并通过柱色谱法在硅胶(60-120目)上进行纯化，用在己烷中的0％至70％乙酸乙酯洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(111mg，49％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.65-11.96(m,1H),8.07-8.25(m,1H),7.82-7.87(m,1H),7.75-7.81(m,1H),7.32-7.41(m,1H),6.13-6.24(m,1H),4.73-4.91(m,1H),3.42-3.54(m,2H),3.30-3.33(m,3H),3.01-3.16(m,4H),2.18-2.28(m,3H),1.55-1.75(m,4H),1.25-1.42(m,6H),0.27-0.40(m,4H)。m/z(ESI):487.4(M+H)+。
表6：实例1-1至1-7按照如关于实例1所述的类似程序来制备：
实例2：N-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨 磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
在0℃下向在二氯甲烷(2.6mL)中的4-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(150mg，0.394mmol，中间体15)和2-(4-氨基嘧啶-2-基)丙烷-2-醇(91mg，0.591mmol，美国宾夕法尼亚州布里斯托尔爱斯特公司(AstaTech,Bristol,PA,USA)的溶液中添加1-丙烷膦酸酐(在乙酸乙酯中的50％，0.469mL，0.789mmol，奥德里奇公司(Aldrich))，随后添加DIPEA(0.207mL，1.18mmol，奥德里奇公司(Aldrich))。然后将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)稀释，随后用饱和NH4Cl(7mL)稀释。然后将该混合物用EtOAc(2x 15mL)萃取。然后将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。色谱纯化残余物(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)，以提供呈浅黄色固体的N-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(45mg，0.087mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.52(brs,1H),8.76(d,J＝5.6Hz,1H),8.54(br d,J＝3.5Hz,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(brd,J＝5.4Hz,1H),7.86(d,J＝1.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),4.96(s,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),4.13(d,J＝6.4Hz,2H),3.08(br t,J＝5.2Hz,4H),1.70(br s,4H),1.51(s,6H),1.41(s,3H),0.38(s,4H)。m/z(ESI):516.2(M+H)+。
表7：实例2-1至2-8按照如关于实例2所述的类似程序来制备：
实例3：(R)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-N-(6-甲基-2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4- 基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将磷酸三钾(9.89g，46.6mmol，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))、碘化亚铜(I)(0.710g，3.73mmol，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))、2-羟基乙烷-1-磺酰胺(1.166g，9.32mmol，中国药明康德公司(Wuxi Apptec,China))、肌氨酸(0.830g，9.32mmol)和(R)-4-碘-N-(6-甲基-2-(2-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(5.1g，9.32mmol，中间体21-2)在氩气下合并在三颈烧瓶中。添加干燥的脱气的DMF(20mL)，并在架空搅拌下将混合物加热至110℃持续45min。将反应混合物冷却至环境温度，并添加饱和的氯化铵(75mL)、水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)。混合并分离各相，并且将有机层用盐水(75mL)干燥，然后在减压下蒸发至干燥。将粗固体在沸腾的乙醇(15mL)中搅拌10m，然后冷却至环境温度，并通过烧结的玻璃料过滤。将固体在玻璃料上干燥，然后悬浮于水(75mL)中，并加热至80℃。10min后，将混合物冷却至环境温度，并通过烧结的玻璃料过滤。将固体在氮气流下干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(3.3g，6.06mmol，65.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.23(bs,1H),10.26(bs,1H),8.05(m,1H),7.37(s,1H),7.26(s,1H),7.13(s,1H),4.95(bs,1H),4.50-4.42(m,2H),3.84(m,1H),3.76-3.74(m,2H),3.51-3.45(m,2H),3.00-2.82(m,6H),2.61-2.58(m,2H),2.31(s,3H),1.91-1.65(m,4H),1.17(d,J＝6.0Hz,3H),0.39(s,4H).m/z(ESI):545.2(M+H)+。
实例4：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺 基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将在100mL的圆底烧瓶中的2-羟基乙烷-1-磺酰胺(1.28g，10.3mmol，药明康德公司(Wuxi AppTec))、碘化亚铜(I)(0.49g，2.56mmol)、磷酸三钾(5.44g，25.6mmol)和肌氨酸(0.48g，5.13mmol)的混合物置于氩气气氛下。添加无水DMF(20mL)，并将混合物温热至50℃持续5min。添加呈固体的N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(2.91g，5.13mmol，中间体19)，并将混合物加热至100℃并搅拌2h，然后冷却至室温。添加EtOAc(20mL)和水(20mL)，分离所得两相混合物，并将水层用EtOAc(3x)萃取。然后将合并的有机萃取物用水(2x)、9:1NH4Cl/NH4OH(水溶液)、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到油。该油通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至50％EtOAc/庚烷梯度洗脱，然后用50％EtOAc/庚烷等度洗脱，以提供灰白色固体。将该固体悬浮于甲醇中，过滤，并干燥，以得到白色固体。然后将该固体悬浮于水中，搅拌24h，过滤并在真空中干燥以提供呈白色固体的N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(1.55g，2.75mmol，54％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.37(s,1H)10.03-10.52(m,1H)8.06(d,J＝8.71Hz,1H)7.41(s,1H)7.28(d,J＝1.87Hz,1H)7.15(dd,J＝8.71,1.87Hz,1H)4.73-5.14(m,1H)3.92(brt,J＝5.39Hz,4H)3.77(t,J＝6.43Hz,2H)3.34-3.40(m,2H)2.98(brt,J＝4.56Hz,4H)2.32(s,3H)1.93-2.07(m,4H)1.58-1.85(m,4H)0.40(s,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-94.74(s,1F)。m/z(ESI):565.2(M+H)+。
实例5-1和5-2：(R)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟 基-1-甲基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺和(S)-N-(2-(4,4-二氟 哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基-1-甲基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5] 辛-6-基)苯甲酰胺
步骤1：将在DMF(15mL)中的2-氨磺酰基丙酸乙酯(1.44g，7.93mmol，中间体22)、碘化亚铜(I)(0.503g，2.64mmol，斯特伦公司(Strem))、肌氨酸(0.47g，5.29mmol，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Corporation))和磷酸钾(4.49g，21.2mmol)的混合物置于氩气气氛下，并温热至50℃持续5min。添加N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(3.0g，5.29mmol，中间体19)，并将混合物加热至100℃持续3h，然后冷却至室温。添加EtOAc(50mL)、IPA(5mL)和水(50mL)，并将混合物剧烈搅拌5min。将所得两相混合物转移至分液漏斗且分离各层。将水层用EtOAc(2x 20mL)萃取，然后将合并的萃取物用水(2x 50mL)、9:1NH4Cl/NH4OH(1x 50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到油。该粗油通过硅胶色谱法使用Redi-Sep预装硅胶柱(80g)进行纯化，用0％至50％EtOAc/庚烷梯度洗脱，以提供呈白色固体的2-(N-(4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)氨磺酰基)丙酸乙酯(2.76g，4.45mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.35(s,1H)10.69(brs,1H)8.07(d,J＝8.71Hz,1H)7.40(s,1H)7.31(d,J＝1.87Hz,1H)7.17(dd,J＝8.60,1.97Hz,1H)4.06(qd,J＝7.08,4.87Hz,2H)3.92(br t,J＝5.49Hz,4H)2.98(br t,J＝4.77Hz,4H)2.32(s,3H)1.85-2.06(m,5H)1.73(br s,4H)1.48(d,J＝6.84Hz,3H)1.14(t,J＝7.05Hz,3H)0.39(s,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-94.75(s,1F)。m/z(ESI):621.2(M+H)+。
步骤2：向250mL的圆底烧瓶中添加在THF(100mL)中的2-(N-(4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)氨磺酰基)丙酸乙酯(10.39g，16.74mmol)和硼氢化锂溶液(在THF中2.0M，16.7mL，33.5mmol，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Corporation))。在5min内缓慢添加甲醇(4.29mL，134mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌30min。缓慢添加1N HCl(20mL)，随后添加EtOAc(20mL)，并将所得两相混合物转移至分液漏斗中，分离各相。将水层用EtOAc(1x 25mL)萃取，并将合并的萃取物用饱和的NaHCO3(1x 50mL)、盐水(1x50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到8.9g的外消旋混合物。通过制备型SFC使用Chiral TechAD柱(250X 30mm，5mm)用150mL/min流速的85％液态CO2和具有0.2％TEA的15％MeOH的流动相分离该物质，以得到：
实例5-1：(R)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基-1-甲 基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺。第一个洗脱峰(3.50g，6.05mmol，36.1％产率，>99％ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.36(s,1H)8.05(d,J＝8.50Hz,1H)7.40(s,1H)7.31(d,J＝1.87Hz,1H)7.17(dd,J＝8.71,2.07Hz,1H)3.88-3.97(m,4H)3.84(dd,J＝10.99,4.35Hz,1H)3.37-3.54(m,1H)3.25-3.30(m,1H)2.97(br t,J＝4.77Hz,4H)2.32(s,3H)1.84-2.06(m,4H)1.57-1.84(br s,4H)1.30(d,J＝6.84Hz,3H)0.39(s,4H)。2个可交换的质子未观察到。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-94.74(s,1F)。m/z(ESI):579.2(M+H)+。
实例5-2：(S)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基-1-甲 基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺。第二个洗脱峰(2.66g，4.60mmol，27.5％产率，98.9％ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.35(s,1H)8.05(d,J＝8.50Hz,1H)7.40(s,1H)7.31(d,J＝2.07Hz,1H)7.17(dd,J＝8.60,1.97Hz,1H)3.88-3.97(m,4H)3.84(dd,J＝10.99,4.35Hz,1H)3.50(dd,J＝10.99,7.46Hz,1H)3.25-3.32(m,1H)2.97(brt,J＝4.77Hz,4H)2.31(s,3H)1.83-2.06(m,4H)1.73(br s,4H)1.30(d,J＝6.84Hz,3H)0.39(s,4H)。2个可交换的质子未观察到。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-94.75(s,1F)。m/z(ESI):579.2(M+H)+。立体化学是任意确定的。
表8：实例6-1至6-40按照实例3至5-2的类似程序来制备：
实例7：N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基) 磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
步骤1：将在DMF(0.5mL)和乙醇(1mL)中的N-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-硝基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.3mg，0.747mmol，中间体21-18)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.145g，1.120mmol，康比乐公司(Combi-Blocks))和DIPEA(0.261mL，1.49mmol)的溶液在80℃下加热4h。然后将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过快速柱色谱法用在石油醚中的30％至50％乙酸乙酯洗脱进行纯化，以提供呈黄色固体的N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-硝基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(180g，0.393mmol，52.6％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.47(d,J＝8.7Hz,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.68(s,1H),3.79-3.66(m,4H),3.17(t,J＝5.4Hz,4H),2.60(s,3H),1.28(s,4H),0.50(s,4H)。m/z(ESI):459.2(M+H)+。
步骤2：向在乙醇(8mL)和水(8mL)中的N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-硝基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.18g，0.39mmol)的溶液中添加铁粉(0.066g，1.18mmol)和氯化铵(0.063g，1.18mmol)。然后将混合物在90℃下加热3h，然后将其通过床过滤并用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤。滤液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供呈浅黄色固体的4-氨基-N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.12g，0.280mmol，71.3％产率)。其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。m/z(ESI):429.2(M+H)+。
步骤3：在0℃下向在DCM(5mL)中的4-氨基-N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.120g，0.280mmol)的溶液中添加Et3N(0.078mL，0.560mmol)和2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(0.058g，0.336mmol，康比乐公司(Combi-Blocks))。将混合物在室温下搅拌4h，然后将其用水(50mL)淬灭并用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈浅黄色固体的2-(N-(4-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯(140g，0.25mmol，89％产率)。其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z(ESI):565.2(M+H)+。
步骤4：在-30℃下将在THF(5mL)中的2-(N-(4-((2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)氨磺酰基)乙酸甲酯(130mg，0.230mmol)的溶液用LiBH4(230μl，0.460mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后将其在0℃下用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(2x 10mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过快速柱色谱法用在己烷中的20％至100％EtOAc梯度洗脱进行纯化，以提供呈白色固体的N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(60mg，0.112mmol，48.6％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.55(s,1H),10.28(s,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.95(s,1H),4.45(d,J＝12.3Hz,4H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.64(s,1H),3.57(s,1H),2.97(t,J＝5.4Hz,4H),2.34(s,3H),1.74(br s,4H),0.40(s,4H)。m/z(ESI):537.2(M+H)+。
实例8-1和8-2：(R)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-4- ((2-羟基-1-甲基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺和(S)-N-(2-(4, 4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-4-((2-羟基-1-甲基乙基)磺酰胺基)-2-(6- 氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
步骤1：在0℃下向在DCM(3mL)中的4-氨基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.41g，0.86mmol，中间体21)和三乙胺(0.18mL，1.30mmol)的溶液中添加2-(氯磺酰基)丙酸甲酯(177mg，0.95mmol，恩纳公司(Enamine))。将混合物搅拌1h，然后在真空中浓缩混合物，通过硅胶色谱法使用Redi-Sep预装硅胶柱(12g)进行纯化，用25％EtOAc/庚烷梯度洗脱，以提供呈白色固体的2-(N-(4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)氨磺酰基)丙酸甲酯(0.54g，0.48mmol，54.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.71(s,1H)10.66(br s,1H)7.88(d,J＝11.61Hz,1H)7.60(d,J＝7.26Hz,1H)7.39(s,1H)4.38(d,J＝7.05Hz,1H)3.88-3.96(m,4H)3.57(s,3H)2.98(br t,J＝4.56Hz,4H)2.33(s,3H)1.92-2.07(m,4H)1.57-1.91(m,4H)1.52(d,J＝6.84Hz,3H)0.40(s,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-94.77(s,1F)-126.39(s,1F)。m/z(ESI):625.2(M+H)+。
步骤2：向2-(N-(4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)氨磺酰基)丙酸甲酯(192mg，0.31mmol)和硼氢化锂(在THF中2.0M，0.35mL，0.69mmol)的THF(2.5mL)溶液中逐滴添加甲醇(0.10mL，2.52mmol)。将混合物搅拌30min，然后添加水性NH4Cl。将产物萃取到EtOAc(2x)中，并将合并的萃取物用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈固体的外消旋产物。通过制备型SFC使用OD柱(250X 21mm，5mm)和OD柱(150X 21mm，5mm)用80mL/min流速的90％液态CO2和10％EtOH/0.2％三乙胺的流动相分离该物质，以得到：
实例8-1：(R)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-4-((2-羟 基-1-甲基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺。第一个洗脱峰(94mg，0.16mmol，33.2％产率，>99％ee)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.74(s,1H)7.82(d,J＝11.82Hz,1H)7.58(d,J＝7.26Hz,1H)7.39(s,1H)3.77-3.96(m,6H)3.37-3.54(m,1H)3.22-3.30(m,1H)2.88-3.05(m,4H)2.32(s,3H)1.92-2.05(m,4H)1.73(br s,4H)1.31(d,J＝6.84Hz,3H)0.40(s,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-94.77(s,1F)-127.36(s,1F)。m/z(ESI):597.2(M+H)+。
实例8-2：(S)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-氟-4-((2-羟 基-1-甲基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺。第二个洗脱峰(102mg，0.17mmol，36.1％产率，>98.4％ee)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.74(s,1H)7.82(d,J＝11.82Hz,1H)7.58(d,J＝7.26Hz,1H)7.39(s,1H)3.77-3.96(m,6H)3.37-3.54(m,1H)3.22-3.30(m,1H)2.88-3.05(m,4H)2.32(s,3H)1.92-2.05(m,4H)1.73(br s,4H)1.31(d,J＝6.84Hz,3H)0.40(s,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-94.76(s,1F)-127.73(s,1F)。m/z(ESI):597.2(M+H)+。立体化学是任意确定的。
表9：实例9-1至9-2按照实例8-1和8-2的类似程序来制备：
实例10-1和10-2：(R)-N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4- ((2-羟基丙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺和(S)-N-(2-(3,3-二氟氮 杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基丙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛- 6-基)苯甲酰胺
步骤1：将在NMP(10mL)中的N-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(2.0mg，4.14mmol，中间体17)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.07g，8.29mmol，康比乐公司(Combi-Blocks Inc.))和碳酸钾(1.72g，12.4mmol，康比乐公司(Combi-Blocks Inc.))的溶液加热至90℃持续24h。将混合物冷却至室温，添加EtOAc(10mL)，然后用水(1x 10mL)、1NHCl(1x 10mL)和盐水(1x 10mL)洗涤混合物。然后将混合物经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到固体。然后将该固体悬浮于MeOH中，过滤并在真空中干燥以提供浅棕色固体的N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(1.16g，2.15mmol，51.9％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.53(br s,1H)7.79-7.86(m,2H)7.73-7.77(m,1H)7.49(s,1H)4.43(t,J＝12.44Hz,4H)3.02(brt,J＝5.08Hz,4H)2.31-2.38(m,3H)1.65-1.82(m,4H)0.39(s,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-99.09(s,1F)。m/z(ESI):540.0(M+H)+。
步骤2：将2-羟基丙烷-1-磺酰胺(206mg，1.48mmol，中间体23)、碘化亚铜(I)(71mg，0.37mmol)、肌氨酸(66mg，0.74mmol)和磷酸钾(787mg，3.71mmol)置于氩气气氛下，溶于无水DMF(3mL)中，并温热至50℃持续5min。一次添加N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.40g，0.74mmol)，并将混合物加热至100℃持续2.5h，然后冷却至室温。添加水且将产物萃取到EtOAc(2x)中。然后将合并的萃取物用水(2x)、9:1饱和NH4Cl/NH4OH(1x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈油的外消旋产物。通过制备型SFC使用IF柱(250X 301mm，5mm)用130mL/min流速的75％液态CO2和25％MeOH的流动相分离该物质，以得到：
实例10-1：(R)-N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟 基丙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺。第一个洗脱峰(88mg，0.16mmol，21.6％产率，>99％ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.54(s,1H)8.05(d,J＝8.71Hz,1H)7.51(s,1H)7.27(d,J＝1.87Hz,1H)7.14(dd,J＝8.71,1.87Hz,1H)4.44(t,J＝12.44Hz,4H)4.07-4.15(m,1H)3.22-3.29(m,2H)2.97(br t,J＝4.87Hz,4H)2.34(s,3H)1.74(br s,4H)1.19(d,J＝6.22Hz,3H)0.40(s,4H)。2个可交换的质子未观察到。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-99.08(s,1F)。m/z(ESI):551(M+H)+。
实例10-2：(S)-N-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟 基丙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺。第二个洗脱峰(89mg，0.162mmol，21.8％产率，>99％ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.55(s,1H)8.05(d,J＝8.71Hz,1H)7.51(s,1H)7.26(d,J＝1.87Hz,1H)7.14(dd,J＝8.71,1.87Hz,1H)4.43(t,J＝12.44Hz,4H)4.11(d,J＝6.01Hz,1H)3.21-3.31(m,2H)2.97(br t,J＝4.87Hz,4H)2.34(s,3H)1.53-2.01(m,4H)1.19(d,J＝6.43Hz,3H)0.40(s,4H)。2个可交换的质子未观察到。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-99.09(s,1F)。m/z(ESI):551(M+H)+。立体化学是任意确定的。
表10：实例11-1至11-83按照实例10的类似程序来制备：
实例12：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰 基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
步骤1：将在二甲基亚砜(3mL)中的N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(500mg，0.881mmol，中间体19)、三苯基膦(34.7mg，0.132mmol，美国密苏里州圣路易斯奥德里奇公司(Aldrich,St.Louis,MO USA))、1,10-二氮杂菲(23.82mg，0.132mmol，美国密苏里州圣路易斯奥德里奇公司(Aldrich,St.Louis,MO USA))、乙酸钯(II)(9.89mg，0.044mmol，美国马萨诸塞州纽伯里波特斯特伦(Strem Chemicals Inc.,Newburyport,MA USA))、甲酸钠(132mg，1.939mmol，美国纽约州格兰德岛的赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific,Grand Island,NY USA))和四丁基溴化铵(426mg，1.322mmol，美国密苏里州圣路易斯奥德里奇公司(Aldrich,St.Louis,MO USA))的混合物在N2下于70℃下搅拌45min。然后，将混合物冷却至室温，并添加碘乙酸乙酯(0.157mL，1.322mmol，美国密苏里州圣路易斯奥德里奇公司(Aldrich,St.Louis,MO USA))。然后将混合物在室温下搅拌10min。然后将反应混合物用水(20mL)稀释并然后用EtOAc(2x 40mL)萃取。然后将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。色谱纯化残余物(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)，以提供呈浅黄色固体的2-((4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)磺酰基)乙酸乙酯(330mg，0.558mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.14(br s,1H),8.27(br d,J＝8.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(br d,J＝7.7Hz,1H),7.40(s,1H),4.80(s,2H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(br s,4H),3.03-3.13(m,4H),2.34(s,3H),1.90-2.07(m,4H),1.71(br s,4H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H),0.39(s,4H)。m/z(ESI):592.3(M+H)+。
步骤2：在N2下于0℃下向在2-甲基四氢呋喃(3.5mL)中的2-((4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯基)磺酰基)乙酸乙酯(320mg，0.541mmol)的溶液中逐滴添加硼氢化锂溶液(在四氢呋喃中2.0M，0.541mL，1.082mmol，美国密苏里州圣路易斯奥德里奇公司(Aldrich,St.Louis,MO USA))。添加后，将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物用饱和NH4Cl(18mL)淬灭并在室温下搅拌15min。然后将该混合物用EtOAc(2x 30mL)萃取。然后将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。色谱纯化残余物(硅胶，0％至100％EtOAc/庚烷)，以提供N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(60mg，0.109mmol，20％产率)，呈白色固体的N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(60mg，0.109mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.17(br s,1H),8.25(br d,J＝8.3Hz,1H),7.93(br s,1H),7.82(br d,J＝8.3Hz,1H),7.40(br s,1H),4.91(br t,J＝5.0Hz,1H),3.92(br s,4H),3.68-3.77(m,2H),3.52-3.60(m,2H),3.09(br s,4H),2.34(s,3H),1.87-2.08(m,4H),1.70(brd,J＝1.0Hz,4H),0.39(s,4H)。19F NMR(DMSO-d6)δppm-94.76(s,2F)。m/z(ESI):550.1(M+H)+。
实例13-1和13-2：(S)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟 基丙-2-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺和(R)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1- 基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟基丙-2-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰 胺
步骤1：将在4mL DMSO中的N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(1.08g，1.90mmol，中间体19)、2-巯基丙-1-醇(0.48g，5.21mmol，Enamine)和碳酸钾(0.237mL，3.91mmol)的溶液在密封瓶中于90℃下加热4h。将混合物冷却至室温，添加50mL乙酸乙酯和10mL盐水。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥并蒸发。将所得产物吸附到硅胶塞上，并通过硅胶色谱法进行纯化(在庚烷中的0％至30％EtOAc)，以得到呈黄色固体的N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟基丙-2-基)硫)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.39-0.44(m,4H)1.37-1.43(m,3H)1.55-1.60(m,4H)1.96-2.04(m,4H)2.35-2.41(m,3H)3.01-3.11(m,4H)3.46-3.78(m,3H)3.96-4.05(m,4H)7.28-7.36(m,2H)7.48-7.53(m,1H)8.12-8.32(m,1H)13.01-13.37(m,1H)。m/z(ESI):531.4(M+H)+。
步骤2：向在15mL THF中的N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟基丙-2-基)硫)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.62g，1.17mmol)中添加在5mL水中的oxone(r)单过硫酸氢盐化合物(0.72g，1.17mmol)。搅拌1.5h后，LCMS显示形成了砜和亚砜的混合物。添加另外的在3mL水中的0.4g oxone。再搅拌2h后，向反应混合物中添加EtOAc(50mL)和盐水(20mL)，并收集有机层，用盐水洗涤，干燥并蒸发。粗产物通过制备型SFC使用(S,S)Whelk-01(250X 21mm，5mm)柱用80mL/min流速的60％液态CO2和40％MeOH的流动相进行纯化，以得到N-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟基丙-2-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(337mg，0.58mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.30-0.57(m,4H)1.27-1.37(m,3H)1.59-1.72(m,4H)1.94-2.10(m,4H)2.40-2.54(m,3H)2.55-2.97(m,1H)3.05-3.23(m,4H)3.28-3.41(m,1H)3.84-4.06(m,6H)7.63-7.86(m,2H)8.13-8.37(m,1H)11.08-11.59(m,1H)。m/z(ESI):598.3(M+H)+。通过制备型SFC使用OD(250X 21mm，5mm)用90mL/min流速的85％液态CO2和15％iPrOH的流动相分离该外消旋混合物，以产生：
实例13-1：(S)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟基丙 烷-2-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺。第一洗脱峰(85mg，>99％ee)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 12.74-13.01(m,1H),8.36-8.54(m,1H),7.69-8.03(m,2H),7.41-7.58(m,1H),3.83-4.06(m,6H),3.25-3.43(m,1H),3.03-3.17(m,4H),2.50-2.81(m,1H),2.31-2.42(m,3H),1.93-2.10(m,4H),1.61-1.90(m,4H),1.28-1.36(m,3H),0.35-0.50(m,4H)。m/z(ESI):563.2(M+H)+。
实例13-2：(R)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟基丙 烷-2-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺。第二洗脱峰(84mg，97％ee)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 12.71-13.05(m,1H),8.39-8.56(m,1H),7.74-8.03(m,2H),7.38-7.54(m,1H),3.81-4.04(m,6H),3.26-3.39(m,1H),3.03-3.19(m,4H),2.48-2.83(m,1H),2.33-2.41(m,3H),1.92-2.10(m,4H),1.60-1.90(m,4H),1.28-1.33(m,3H),0.36-0.46(m,4H)。m/z(ESI):563.2(M+H)+。立体化学是任意确定的。
实例14：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟基-2-甲基丙 烷-2-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
步骤1：将在3mL二噁烷中的N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.55g，0.967mmol，中间体19)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基-呫吨(0.034g，0.058mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(0.035g，0.034mmol)、DIPEA(0.4mL，2.29mmol)和2-巯基-2-甲基丙-1-醇(0.134g，1.29mmol)在密封管中通入N25min。将混合物在90℃下加热3h并冷却至室温。将所得粗产物吸附到硅胶塞上，并通过硅胶色谱法进行纯化(在DCM中的0％至7％EtOAc)，以得到N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.38-0.47(m,4H)1.25-1.31(m,6H)1.56-1.56(m,4H)1.94-2.04(m,4H)2.35-2.41(m,3H)3.03-3.12(m,4H)3.31-3.38(m,2H)3.95-4.04(m,4H)7.41-7.47(m,2H)7.48-7.52(m,1H)8.14-8.32(m,1H)12.96-13.41(m,1H)。4H与水峰重叠。m/z(ESI)：546.2(M+H)+。
步骤2：向冷却至0℃的在THF(15mL)中的N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.36g，0.66mmol)添加在水(5mL)中的oxone(r)单过硫酸氢盐化合物(0.52g，0.85mmol)。将混合物在从0℃至室温下搅拌2.5h。添加另外的0.35g oxone。1h后，Icms显示亚砜几乎被消耗。添加乙酸乙酯(40mL)和盐水(20mL)，分离有机层，干燥并蒸发。粗混合物通过制备型SFC使用(S,S)Whelk-01(250x 21mm，5mm)用80mL/min流速的60％液态CO2和40％MeOH的流动相进行纯化，以得到N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.15-8.73(m,1H),7.64-7.90(m,2H),7.41-7.52(m,1H),3.94-4.07(m,4H),3.70-3.83(m,2H),3.04-3.20(m,4H),2.34-2.47(m,3H),1.96-2.12(m,4H),1.47-1.95(m,4H),1.30-1.41(m,6H),0.37-0.52(m,4H)。19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-96.68(br s,1F)。m/z(ESI):578.2(M+H)+。
表11：实例14-1至14-9按照实例12至14的类似程序来制备：
实例15：N-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺 基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
将在DMF(1.5mL)中的4-溴-N-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.055g，0.106mmol，中间体21-13)、2-羟基乙烷-1-磺酰胺(0.020g，0.159mmol，药明康德公司(Wuxi))、磷酸三钾(0.045g，0.212mmol)、碘化亚铜(I)(0.020g，0.106mmol)和(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(7.53mg，0.053mmol，康比乐公司(Combi-Blocks))的混合物在90℃下加热16h。然后将反应混合物通过垫的垫过滤，并用EtOAc稀释滤液。将所得溶液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC使用在水(0.1％TFA)中的60％ACN梯度进行纯化，以得到呈白色固体的N-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.025g，0.044mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.70(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.16-7.08(m,1H),3.75(t,J＝6.3Hz,2H),3.03-2.85(m,6H),2.44(d,J＝4.5Hz,5H),2.05(s,5H),1.92(d,J＝11.7Hz,4H),1.72(s,4H),0.38(s,4H)。m/z(ESI):564.1(M+H)+。
实例16-1和16-2：(S)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2- 氟-1-(羟基甲基)乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺和(R)-N-(2-(4, 4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-氟-1-(羟基甲基)乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮 杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
步骤1：在室温下向在THF中的1-(苄氧基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)丙烷-2-磺酰胺(0.803g，2.23mmol)的溶液中添加四丁基氟化铵溶液(2.75mL，2.75mmol，在THF中的1M)。将反应搅拌1h，然后在减压下浓缩。所得物质立即用于下一步骤。
步骤2：向装有前一步骤的磺酰胺的压力释放瓶中添加碘化亚铜(I)(0.196g，1.03mmol)、甲基甘氨酸(0.128g，1.440mmol)、磷酸三钾(0.934g，4.40mmol)和N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.975g，1.72mmol，中间体19)。将该瓶密封并抽空/用氮气回填，然后添加DMF(7mL)。盖上盖子，并将反应在预热的100℃油浴中搅拌16h。将反应混合物在饱和NH4Cl:NH4OH(9:1)和EtOAc之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤并在真空中浓缩。该物质通过硅胶色谱法(在庚烷中的20％至100％EtOAc)进行纯化，以得到4-((2-(苄氧基)-1-(羟基甲基)乙基)磺酰胺基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛基-6-基)苯甲酰胺(0.635g，0.927mmol，54.0％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 13.11(br dd,J＝4.66,2.38Hz,1H)8.14(d,J＝8.50Hz,1H)7.49(br s,1H)7.31-7.44(m,5H)7.13(d,J＝1.87Hz,1H)6.83(dd,J＝8.60,2.18Hz,2H)4.49-4.62(m,2H)4.08(dt,J＝11.77,5.83Hz,1H)3.94-4.03(m,5H)3.88-3.93(m,1H)3.95(br s,1H)3.45-3.55(m,1H)2.96(br t,J＝4.98Hz,4H)2.29-2.49(m,4H)1.95-2.07(m,4H)1.57(br s,4H)1.18-1.35(m,2H)0.85-0.91(m,1H)0.40(s,4H)。m/z(ESI,+ve离子):683.8(M+H)+。
步骤3：在盐水/冰浴中向在DCM(6mL)中的xtalfluor-m(0.351g，1.446mmol)的溶液中通过加料漏斗逐滴添加三乙胺三氟化氢(0.262mL，1.61mmol)，随后添加在DCM(10mL)中的4-((2-(苄氧基)-1-(羟基甲基)乙基)磺酰胺基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛基-6-基)苯甲酰胺(0.55g，0.803mmol)。将反应逐渐温热至室温并搅拌16h。将反应用饱和碳酸氢钠(水溶液)淬灭，并用水和DCM稀释。将有机相分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。粗物质通过硅胶色谱法(在庚烷中的20％至100％EtOAc)进行纯化，以得到外消旋-4-((2-(苄氧基)-1-(氟甲基)乙基)磺酰胺基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺和4-((1-((苄氧基)甲基)乙烯基)磺酰胺基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的1:0.8混合物(265mg)。该混合物不经进一步纯化即继续使用。
步骤4：向在EtOH(20mL)中的265mg来自前一步骤的产物混合物和在碳上的氢氧化钯(0.135g，0.193mmol)的悬浮液中添加AcOH(0.033mL，0.579mmol)。将反应在55psi氢气下在室温下氢化24h。用氮气冲洗反应后，添加另外部分的在碳上的氢氧化钯(0.135mL，0.193mmol)，随后添加另外的AcOH(0.033mL，0.579mmol)。将反应容器用N2冲洗，然后用55psi氢气置换气氛。将反应在室温下继续另外的48h。将反应用氮气冲洗，然后经过滤并在真空中浓缩滤液。通过制备型SFC使用IE(250x 21mm，5mm)用80％液态CO2和20％MeOH的流动相(80mL/min的流速)分离外消旋混合物，以得到：
实例16-1：(S)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-氟-1-(羟 基甲基)乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺。第一洗脱峰1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.35(s,1H),10.21-10.84(m,1H),8.06(d,J＝8.50Hz,1H)7.40(s,1H),7.29(d,J＝2.07Hz,1H),7.16(dd,J＝8.50,2.07Hz,1H),5.12-5.38(m,1H),4.88-4.97(m,1H)4.71-4.84(m,1H),3.85-4.01(m,5H),3.74(dd,J＝11.30,7.98Hz,1H),3.51-3.63(m,1H)2.98(br t,J＝4.77Hz,4H),2.32(s,3H),1.93-2.07(m,4H),1.51-1.91(m,4H),0.40(s,4H)。m/z(ESI,+ve离子):597.2(M+H)+。
实例16-2：(R)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-氟-1-(羟 基甲基)乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺。第二洗脱峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.35(s,1H)10.32-10.70(m,1H)8.05(d,J＝8.71Hz,1H)7.40(s,1H)7.29(d,J＝2.07Hz,1H)7.16(dd,J＝8.71,2.07Hz,1H)5.14-5.40(m,1H)4.85-4.97(m,1H)4.73-4.84(m,1H)3.87-3.98(m,5H),3.74(dd,J＝11.09,7.98Hz,1H)3.48。m/z(ESI,+ve离子):597.2(M+H)+。立体化学是任意确定的。
实例17：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-4-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)- 2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
在玻璃管中将在IPA(3mL)中的N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(212mg，0.384mmol，中间体21-14)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)加合物(DABSO)(55mg，0.23mmol，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Corporation))、二乙酰氧基钯(13mg，0.06mmol，斯特伦公司(Strem))、((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)((3S,5S,7S)金刚烷-1-基)(丁基)膦(28mg，0.08mmol，斯特伦公司(Strem))和三乙胺(107uL，0.77mmol)的混合物脱气3min。将该管密封，然后在油浴中于85℃加热3h。将非均相混合物冷却至室温，用2-氨基乙-1-醇(47mg，0.77mmol，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))处理，随后用次氯酸钠溶液(10wt％，571mg，0.77mmol，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))处理，并在室温下搅拌18h。将混合物用2-氨基乙-1-醇(23mg)处理，随后用次氯酸钠溶液(10wt％，275mg)处理，然后在室温下搅拌5h。向非均相混合物中添加EtOAc(20mL)和水(5mL)，并滤出不溶性固体。将滤饼用水(2x 2mL)洗涤，随后用EtOAc(2x 4mL)洗涤。取有机溶液并在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(在庚烷中的10％至60％EtOAc)进行纯化，以得到呈灰白色固体的N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-4-(N-(2-羟基乙基)氨磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(100mg，0.18mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.99-8.14(m,2H),7.79(s,1H),7.68(d,J＝7.88Hz,1H),7.47(s,1H),7.01(d,J＝4.77Hz,1H),3.76(t,J＝5.29Hz,4H),3.58(t,J＝5.91Hz,2H),3.16(t,J＝5.08Hz,4H),3.02(t,J＝5.80Hz,2H),1.98-2.11(m,4H),1.62(s,4H),0.42(s,4H)。m/z(ESI):(M+H)+550.1。
表12：实例17-1至17-8按照实例17的类似程序来制备：
实例18-1和18-2：2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-(R-环丙基磺酰亚胺基)-N-(2- (4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-4-嘧啶基)苯甲酰胺和2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-(S- 环丙基磺酰亚胺基)-N-(2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲基-4-嘧啶基)苯甲酰胺
步骤1：将N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(1.00g，1.762mmol，中间体19)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.161g，0.176mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基-呫吨(0.102g，0.176mmol)，随后1,4-二噁烷(10mL)置于20mL微波容器中。将所得混合物搅拌并用氮气吹扫5min，然后在氮气下添加1,1'-二甲基三乙胺(0.616mL，3.52mmol)，随后添加环丙烷硫醇(0.142mL，1.939mmol)。将容器密封并再次经受微波条件(10h，90℃)。将粗混合物直接负载到硅胶预柱上，并在40-gISCO金柱上进行combi-快速柱色谱法，用MeOH/DCM(5min在0％，25min从0％至6％)洗脱两次，以得到呈灰白色固体的4-(环丙基硫)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.92g，1.791mmol，102％产率)。1HNMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 13.33(s,1H),8.15(d,J＝8.29Hz,1H),7.48(s,1H),7.22-7.35(m,2H),3.91-4.09(m,4H),3.06(br t,J＝5.18Hz,4H),2.35(s,3H),2.17-2.28(m,1H),1.62-2.10(m,6H),1.52(s,2H),1.13-1.21(m,2H),0.68-0.76(m,2H),0.40(s,4H)。m/z(ESI):514.1(M+H)+。
步骤2：向在MeOH(4.5mL)和二氯甲烷(9.0mL)中的4-(环丙基硫)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.89g，1.733mmol)和碳酸铵(0.250g，2.60mmol)的搅拌溶液中一次添加呈固体的(乙酰氧基)(苯基)-碘乙酸酯(1.284g，3.99mmol)。将所得混合物在开放空气下在室温下搅拌18h。将所得混合物直接负载到硅胶预柱(25g)上，并在40-g ISCO金柱上进行combi-快速柱色谱法，用MeOH/DCM(3min在0％，25min从0％至14％)洗脱，以得到呈灰白色固体的4-(环丙烷磺酰亚胺基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的外消旋混合物(0.95g，1.744mmol，101％产率)。通过制备型SFC使用Regis(S,S)Whelk-01(250X 21mm，5mm)用60mL/min流速的50％液态CO2和50％MeOH的流动相分离对映异构体，以产生：
实例18-1：2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-(R-环丙基磺酰亚胺基)-N-(2-(4,4-二 氟-1-哌啶基)-6-甲基-4-嘧啶基)苯甲酰胺。第一洗脱峰，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm13.20(br d,J＝3.73Hz,1H),8.44(d,J＝8.29Hz,1H),7.96(d,J＝1.45Hz,1H),7.87(dd,J＝1.66,8.29Hz,1H),7.52(s,1H),4.03(br s,4H),3.14(t,J＝5.29Hz,4H),2.53-2.63(m,1H),2.44(br s,3H),1.95-2.10(m,4H),1.53-1.89(m,5H),1.45(tdd,J＝5.08,6.92,10.29Hz,1H),1.20-1.30(m,1H),1.07-1.17(m,1H),0.93-1.03(m,1H),0.44(s,4H)。m/z(ESI):545.2(M+H)+。
实例18-2：2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-(S-环丙基磺酰亚胺基)-N-(2-(4,4-二 氟-1-哌啶基)-6-甲基-4-嘧啶基)苯甲酰胺。第二洗脱峰。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm13.20(br d,J＝3.73Hz,1H),8.44(d,J＝8.29Hz,1H),7.96(d,J＝1.45Hz,1H),7.87(dd,J＝1.66,8.29Hz,1H),7.52(s,1H),4.03(br s,4H),3.14(t,J＝5.29Hz,4H),2.53-2.63(m,1H),2.44(br s,3H),1.95-2.10(m,4H),1.53-1.89(m,5H),1.45(tdd,J＝5.08,6.92,10.29Hz,1H),1.20-1.30(m,1H),1.07-1.17(m,1H),0.93-1.03(m,1H),0.44(s,4H)。m/z(ESI):545.2(M+H)+。立体化学确定是任意的。
表13：实例19-1至19-9按照关于实例18-1和18-2所述的程序来制备：
实例20：(N1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5] 辛-6-基)对苯二甲酰胺
步骤1：向在DMF(2.5mL)中的4-溴-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(250mg，0.48mmol，中间体21-3)的溶液中添加Pd(PPh3)4(6mg，4.8μmol)和Zn(CN)2(113mg，0.961mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌16h。然后将反应混合物用EtOAc稀释并通过床过滤。将滤液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并通过快速柱状色谱法使用在石油醚中的30％EtOAc梯度进行纯化，以提供呈灰白色固体的4-氰基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(160mg，0.343mmol，71.4％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.20(s,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(s,1H),4.00-3.80(m,4H),3.07(t,J＝5.2Hz,4H),2.34(s,3H),1.99(tt,J＝13.3,5.7Hz,4H),1.69(s,4H),0.38(s,4H)。m/z(ESI):467.2(M+H)+。
步骤2：在0℃下向在二甲亚砜(2mL)中的4-氰基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(110mg，0.236mmol)的溶液中添加K2CO3(6.52mg，0.047mmol)和H2O2(103μL，1.179mmol)，并将反应混合物搅拌1h，然后将其用水淬灭并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱状色谱法使用在二氯甲烷中的10％甲醇梯度进行纯化，以提供呈灰白色固体的N1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)对苯二甲酰胺(108mg，0.223mmol，95％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.75(s,1H),8.26(m,1H),8.17(m,1H),8.00(s,1H),7.89-7.78(m,1H),7.61(s,1H),7.42(s,1H),3.94(d,J＝5.8Hz,4H),3.06(d,J＝6.0Hz,4H),2.34(d,J＝2.3Hz,3H),2.01(q,J＝8.5,8.1Hz,4H),1.74(s,4H),0.41(d,J＝2.3Hz,4H)。m/z(ESI):485.2(M+H)+。
实例21：4-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶- 4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
向在DMF(35mL)中的4-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(2.54g，5.64mmol，中间体16)和HATU(3.22g，8.46mmol，坎佩公司(ChemPep))的溶液中添加2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(1.93g，8.46mmol，中间体4)和DIPEA(2.46mL，14.09mmol)。将混合物在室温下搅拌18h。用饱和Na2CO3和EtOAc稀释混合物。分离有机物，并用Na2CO3、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱法进行纯化：在庚烷中的0％至30％至60％EtOAc。m/z(ESI):661.3(M+H)+。将残余物在室温下用DCM(8mL)和TFA(4mL)处理30min，并在真空中浓缩。将所得固体悬浮于EtOAc中，并用1N NaOH溶液洗涤，将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱法进行纯化：具有2％NH4OH的DCM中的0％至20％MeOH，以得到呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.35(d,J＝8.09Hz,1H),7.90(d,J＝1.24Hz,1H),7.81(dd,J＝1.66,8.09Hz,1H),7.46(s,1H),4.46-4.60(m,1H),3.97-4.06(m,6H),3.76-3.86(m,2H),3.10-3.21(m,4H),2.37(s,3H),1.93-2.01(m,4H),1.73-1.88(m,4H),0.45(s,4H)。m/z(ESI):561.2(M+H)+。
实例22：4-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((1-甲基氮杂环丁 烷-3-基)磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺
向4-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(0.045g，0.080mmol，实例21)、MeOH(1mL)和具有10％至15％MeOH的甲醛(0.016g，0.482mmol，飞世尔公司(Fisher))的混合物中添加AcOH(0.037mL，0.642mmol，奥德里奇公司(Aldrich))，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.204g，0.963mmol，奥德里奇公司(Aldrich))。将混合物在室温下搅拌18h，并在真空中浓缩。用1NNaOH溶液中和酸，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化：庚烷中的0％至100％EtOAc/EtOH(3/1)，以得到呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 12.82(br s,1H),8.44(d,J＝8.29Hz,1H),7.82(d,J＝1.66Hz,1H),7.73(dd,J＝1.76,8.19Hz,1H),7.46(s,1H),3.97-4.11(m,5H),3.60-3.90(m,4H),3.12(t,J＝5.29Hz,4H),2.44-2.57(m,3H),2.39(s,3H),1.68-2.06(m,8H),0.43(s,4H)。m/z(ESI):575.3(M+H)+。
生物学实例
以下测定法用于测试本发明的示例性化合物。根据下述程序测试的那些实例的数据示于下表A中。
KIF18A酶测定：使用微管刺激的ATP酶活性测定测量用化合物处理后的KIF18A酶活性。在22个浓度点范围内，将化合物在DMSO(西格玛公司(Sigma Inc))中连续稀释2倍。使用杆状病毒系统表达重组人KIF18A(1-467His-标记的)蛋白，并通过安进公司(AmgenInc.)的亲和色谱法进行纯化。使用ADP-GloTM激酶/ATP酶测定试剂盒(普罗米加公司(Promega Inc))对反应中的KIF18A蛋白、微管(MT)和ATP的浓度进行优化以进行标准化的同质酶测定。该测定测量由ATP酶反应形成的ADP。制备反应缓冲液[(15mM Tris，pH7.5(泰克诺瓦公司(Teknova Inc))，10mM MgCl2(JT贝克公司(JT Baker Inc))，0.01％PluronicF-68(生命技术公司(Life Technologies Inc))，1μM紫杉醇(Cytoskeleton公司(Cytoskeleton Inc))和30μg/mL猪微管(Cytoskeleton公司(Cytoskeleton Inc))]。向制备的反应缓冲液中添加化合物和KIF18A蛋白(30nM)并在室温下孵育15min，接下来向反应混合物中添加ATP(Km，75μM)，在室温下再孵育15min。将5μl的ADP-GloTM试剂和2.5μl的反应混合物混合并在室温下孵育40min。添加10μl ADP-GloTM检测试剂，并在室温下孵育40min。使用带有超发光模块(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer Inc))的EnVision酶标仪(microplate reader)读取发光。使用带有四参数逻辑回归拟合模型的基因数据筛选(Genedata Screener)软件(版本15.0.1，基因数据公司(Genedata Inc))进行浓度-反应曲线拟合和IC50确定。
表A提供了本申请及其优先权文件中示例的化合物的数据，作为本发明的代表性化合物，如下：化合物名称和生物学数据。(如果有的话，IC50以μM计。实例#是指实例编号)
表A：生物学数据
出于清楚和理解的目的，已经通过说明和实例的方式详细地描述了前述发明。本领域技术人员理解，可以在所附权利要求书的范围内进行改变和修改。因此，应理解，以上描述旨在是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围不应参考上文的描述来确定，而应参考以下所附权利要求书以及此权利要求书所赋予的等同方案的全部范围来确定。
出于所有目的，本文引用的所有专利、专利申请和出版物在此通过引用整体并入本文，其程度就好像每个单独的专利、专利申请或出版物被如此单独地表示。

Claims (10)

1.一种式I的化合物：
或其任何药学上可接受的盐，其中：
X1为N或-CR6；
R1为-CN或基团-Z-R12，其中Z为-C0-4烷基-、-NR11-、-NR11SO2-、-SO2NR11-、-NR11-S(＝O)(＝NH)、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、C0-4烷基-O-、-(C＝O)-、-(C＝O)NR11-、-C＝N(OH)-或-NR11(C＝O)；或
所述基团-Z-R12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-4烷基-、-N(C0-1烷基)-C0-4烷基-、-C(＝O)NRaRa(C1-4烷基)、-O-C0-4烷基-、S、S＝O、S(＝O)2、-SO2NR13或-S(＝O)(＝NH)-；
R3为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4为H、卤素、R4a或R4b；
R5为H、卤素、C1-8烷基或C1-4卤代烷基；
R6为H、卤素、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-8烷基或-O-R6a，其中R6a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R7为H、卤素、C1-8烷基或C1-4卤代烷基；
R8为H、卤素、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-O-R8a或-O-R8b；
R9为H、卤素、C1-8烷基或C1-4卤代烷基；
Rx选自由以下组成的组：
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j中的每一个为H、卤素、R10k或R10l；
或可替代地，R10a和R10b对、R10c和R10d对、R10e和R10f对、R10g和R10h对或R10i和R10j对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
R11为H、R11a或R11b；
R12为H、R12a或R12b；
R13为R13a或R13b；
R4a、R8a、R10k、R11a、R12a和R13a在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R4b、R8b、R10l、R11b、R12b和R13b在每种情况下独立地选自由以下组成的组：被选自F、Cl、Br、-ORa、-OC1-4卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基；
R14在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
Ra在每种情况下独立地为H或Rb；并且
Rb在每种情况下独立地为C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N；具有式(Ia)：
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为-CR6；具有式(Ib)：
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H或甲基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j中的每一个为H、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；并且R10a和R10b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的饱和3元、4元或5元单环；其中所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j中的每一个为H、甲基或乙基；并且R10a和R10b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的环丙基、环丁基或环戊基环。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述基团选自：
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述基团为
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CN或基团-Z-R12，其中Z为键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；并且
R12选自：
(a)H；
(b)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、咪唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、
其中每个所述环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：其中每个环被0、1、2或3个OH、F、甲基、-CH2OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OC(CH3)3、NH2、CN和氧代取代；或
(c)被0、1、2或3个OH、F、-C(＝O)OCH3、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2取代的C1-6烷基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CN或基团-Z-R12，其中Z为键、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；并且
(a)R12为H；
(b)R12为氧杂环丁烷基、环丙基；或
(c)R12为被0、1、2或3个OH基团取代的C1-6烷基。
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