+

WO2025148979A1 - 吡啶并嘧啶类衍生物的晶型、制备方法及其应用 - Google Patents

吡啶并嘧啶类衍生物的晶型、制备方法及其应用

Info

Publication number
WO2025148979A1
WO2025148979A1 PCT/CN2025/071520 CN2025071520W WO2025148979A1 WO 2025148979 A1 WO2025148979 A1 WO 2025148979A1 CN 2025071520 W CN2025071520 W CN 2025071520W WO 2025148979 A1 WO2025148979 A1 WO 2025148979A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crystal form
compound
formula
radiation
angles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2025/071520
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
付志飞
罗妙荣
张杨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medshine Discovery Inc
Original Assignee
Medshine Discovery Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medshine Discovery Inc filed Critical Medshine Discovery Inc
Publication of WO2025148979A1 publication Critical patent/WO2025148979A1/zh
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present disclosure provides a crystal form, a preparation method and an application of a pyridopyrimidine derivative, and specifically discloses a crystal form, a preparation method and an application of a compound of formula (I).
  • KRAS protein is a small GTPase with GTP hydrolysis activity, and participates in a variety of cell survival and growth-related signal transduction.
  • KRAS is in an activated state when bound to GTP (guanosine triphosphate), which can activate a series of downstream pathways. After the bound GTP is hydrolyzed into GDP (guanosine diphosphate), KRAS is in an inactive state. Under normal circumstances, after KRAS is activated, it will be immediately inactivated by its own hydrolase.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned A crystal form with Cu K ⁇ radiation has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 8.09° ⁇ 0.2°, 9.46° ⁇ 0.2°, 12.10° ⁇ 0.2°, 13.95° ⁇ 0.2°, 15.28° ⁇ 0.2°, 16.39° ⁇ 0.2°, 17.12° ⁇ 0.2°, 19.18° ⁇ 0.2°, 19.49° ⁇ 0.2°, 20.82° ⁇ 0.2°, 21.34° ⁇ 0.2°, 22.22° ⁇ 0.2°, 24.74° ⁇ 0.2°, 25.26° ⁇ 0.2°, 27.99° ⁇ 0.2°, and 28.32° ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned A crystal form with Cu K ⁇ radiation has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 8.09°, 9.46°, 12.10°, 13.95°, 15.28°, 16.39°, 17.12°, 19.18°, 19.49°, 20.82°, 21.34°, 22.22°, 24.74°, 25.26°, 27.99°, and 28.32°.
  • the XRPD pattern of the above-mentioned Form A is basically as shown in Figure 1.
  • the XRPD diffraction peak data of the above-mentioned Form A are shown in Table 1.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the above-mentioned Form A has an exothermic peak at 204.65 ⁇ 3.00°C.
  • the DSC spectrum of the above-mentioned crystal form A is basically as shown in Figure 2.
  • thermogravimetric analysis (TGA) curve of the above-mentioned Form A shows a weight loss of 4.502% at 220.00 ⁇ 3.00°C.
  • the TGA spectrum of the above-mentioned Form A is basically as shown in Figure 3.
  • the present disclosure also provides a pharmaceutical composition comprising the crystal form A of the compound of formula (I) above.
  • the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of the crystal form A of the compound of formula (I) above and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present disclosure also provides the above-mentioned crystal form A of the compound of formula (I) or its pharmaceutical composition for treating solid tumors with KRAS G12D mutation.
  • the present disclosure also provides the use of the above-mentioned crystal form A of the compound of formula (I) in the preparation of drugs for treating solid tumors with KRAS G12D mutation.
  • the crystalline form of the disclosed compound has good stability and good hygroscopicity, has good cell proliferation inhibitory activity against KRAS G12D mutated tumor cells, effectively inhibits p-ERK, has good PK properties, and has significant tumor suppressive effects.
  • intermediate compounds disclosed herein can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and equivalent substitutions well known to those skilled in the art. Preferred embodiments include but are not limited to the examples disclosed herein.
  • the compound of formula (I) (37 g) was added to 250 mL of methyl tert-butyl ether, suspended and stirred at 45°C for 4 hours, and then stirred at 20°C for 16 hours. The mixture was filtered, and the filter cake was rinsed with 30 mL of methyl tert-butyl ether. The filter cake was dried under reduced pressure to obtain a solid, which was a crystalline form of the compound of formula (I), and its XRPD spectrum was shown in Figure 1. Its DSC spectrum was shown in Figure 2, and its TGA spectrum was shown in Figure 3.
  • the DVS spectrum of the crystal form A of the compound of formula (I) is shown in FIG4 .
  • ⁇ W 1.606%.
  • the purpose of this experiment is to investigate the pharmacokinetic characteristics of the disclosed compounds in CD-1 mice after oral and intravenous administration.
  • the test compound was mixed with 10% dimethyl sulfoxide + 90% (10% hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (HP- ⁇ -CD) aqueous solution), vortexed and sonicated to prepare 0.6, 3.0 and 10.0 mg/mL clear solutions, respectively.
  • Male CD-1 mice aged 7 to 10 weeks were selected and intravenously (i.v.) injected with the candidate compound solution at a dose of 3 mg/kg (dosing concentration 0.6 mg/mL).
  • the candidate compound solution was administered orally (p.o.) at a dose of 30 mg/kg (dosing concentration 3.0 mg/mL) or 100 mg/kg (dosing concentration 10.0 mg/mL).
  • Whole blood was collected for a certain period of time to prepare plasma, and the drug concentration was analyzed by LC-MS/MS method, and the pharmacokinetic parameters were calculated using Phoenix WinNonlin software (Pharsight, USA).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供了一种吡啶并嘧啶类衍生物的晶型、制备方法、其药物组合物及其应用，具体公开了式(I)化合物的晶型、制备方法、其药物组合物和应用。

Description

吡啶并嘧啶类衍生物的晶型、制备方法及其应用
相关申请的交叉引用
本公开要求于2024年01月10日向中国国家知识产权局提交的第CN202410040440.3号中国发明专利申请和于2025年01月06日向中国国家知识产权局提交的第CN202510018660.0号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将它们的全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本公开提供了一种吡啶并嘧啶类衍生物的晶型、制备方法及其应用，具体公开了式(I)化合物的晶型、制备方法和应用。
背景技术
RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。几乎覆盖了所有的癌症类型，每年在全球造成100万人死亡。其中，KRAS是最常见的致癌基因(所有RAS突变的85％)，存在于90％的胰腺癌中，30-40％的结肠癌中，15-20％的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。根据存在的特定突变，G12C、G12D和G12R是病友们最常见的KRAS突变。除此之外，还有G12A、G12S、G12V等。
KRAS蛋白属于小GTP酶，具有GTP水解活性，参与多种细胞生存和生长相关的信号传导。KRAS在结合GTP(鸟苷三磷酸)时处于活化状态，可以激活一系列的下游通路，而结合的GTP被水解成GDP(鸟苷二磷酸)后，KRAS处于非活化状态。正常情况下，KRAS活化后，会在自身水解酶作用下马上失活。而致癌突变的KRAS，都表现出GTP酶活性的受损，使其更倾向于停留在GTP结合的状态，导致KRAS蛋白持续活化，进而不断激活下游通路如RAF/MEK/ERK及PI3K/Akt通路，使得细胞不断增殖、分化、形成肿瘤并促进肿瘤的发展。KRAS G12D突变占所有KRAS突变肿瘤的20％-50％，但一直以来没有KRAS G12D药物上市，研究可抑制KRAS G12D的小分子口服抑制剂对治疗恶性肿瘤具有极高的价值。
发明内容
本公开提供了式(I)化合物的A晶型，其特征在于，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、21.34°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°，
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、21.34°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.15°、19.18°±0.15°、19.49°±0.15°、21.34°±0.15°、24.74°±0.15°、25.26°±0.15°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、9.46°±0.2°、13.95°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、21.34°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.15°、9.46°±0.15°、13.95°±0.15°、19.18°±0.15°、19.49°±0.15°、21.34°±0.15°、24.74°±0.15°、25.26°±0.15°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、9.46°±0.2°、13.95°±0.2°、15.28°±0.2°、17.12°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、21.34°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.15°、9.46°±0.15°、13.95°±0.15°、15.28°±0.15°、17.12°±0.15°、19.18°±0.15°、19.49°±0.15°、21.34°±0.15°、24.74°±0.15°、25.26°±0.15°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、9.46°±0.2°、13.95°±0.2°、15.28°±0.2°、17.12°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、20.82°±0.2°、21.34°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°、28.32°±0.2°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.15°、9.46°±0.15°、13.95°±0.15°、15.28°±0.15°、17.12°±0.15°、19.18°±0.15°、19.49°±0.15°、20.82°±0.15°、21.34°±0.15°、24.74°±0.15°、25.26°±0.15°、28.32°±0.15°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、9.46°±0.2°、12.10°±0.2°、13.95°±0.2°、15.28°±0.2°、16.39°±0.2°、17.12°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、20.82°±0.2°、21.34°±0.2°、22.22°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°、27.99°±0.2°、28.32°±0.2°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.15°、9.46°±0.15°、12.10°±0.15°、13.95°±0.15°、15.28°±0.15°、16.39°±0.15°、17.12°±0.15°、19.18°±0.15°、19.49°±0.15°、20.82°±0.15°、21.34°±0.15°、22.22°±0.15°、24.74°±0.15°、25.26°±0.15°、27.99°±0.15°、28.32°±0.15°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、9.46°±0.2°、12.10°±0.2°、12.78°±0.2°、13.06°±0.2°、13.95°±0.2°、15.28°±0.2°、16.39°±0.2°、17.12°±0.2°、18.56°±0.2°、18.86°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、19.84°±0.2°、20.82°±0.2°、21.34°±0.2°、22.22±0.2°、22.96°±0.2°、23.58°±0.2°、24.11°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°、27.99°±0.2°、28.32°±0.2°、29.00°±0.2°、30.21°±0.2°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.29°±0.2°、8.09°±0.2°、9.46°±0.2°、9.75°±0.2°、11.06°±0.2°、12.10°±0.2°、12.78°±0.2°、13.06°±0.2°、13.95°±0.2°、14.87°±0.2°、15.28°±0.2°、16.39°±0.2°、17.12°±0.2°、17.54°±0.2°、18.56°±0.2°、18.86°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、19.84°±0.2°、20.82°±0.2°、21.34°±0.2°、22.22°±0.2°、22.96°±0.2°、23.58°±0.2°、24.11°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°、25.73°±0.2°、26.11°±0.2°、26.50°±0.2°、26.64°±0.2°、27.54°±0.2°、27.99°±0.2°、28.32°±0.2°、28.78°±0.2°、29.00°±0.2°、30.21°±0.2°、30.50°±0.2°、31.03°±0.2°、31.99°±0.2°、33.33°±0.2°、33.69°±0.2°、34.01°±0.2°、34.39°±0.2°、34.81°±0.2°、35.48°±0.2°、35.82°±0.2°、36.37°±0.2°、36.63°±0.2°、37.34°±0.2°、37.78°±0.2°、38.39°±0.2°、38.71°±0.2°、39.14°±0.2°、39.57°±0.2°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、21.34°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°、和/或7.29°±0.2°、和/或9.46°±0.2°、和/或9.75°±0.2°、和/或11.06°±0.2°、和/或12.10°±0.2°、和/或12.78°±0.2°、和/或13.06°±0.2°、和/或13.95°±0.2°、和/或14.87°±0.2°、和/或15.28°±0.2°、和/或16.39°±0.2°、和/或17.12°±0.2°、和/或17.54°±0.2°、和/或18.56°±0.2°、和/或18.86°±0.2°、和/或19.18°±0.2°、和/或19.49°±0.2°、和/或19.84°±0.2°、和/或20.82°±0.2°、和/或22.22°±0.2°、和/或22.96°±0.2°、和/或23.58°±0.2°、和/或24.11°±0.2°、和/或25.73°±0.2°、和/或26.11°±0.2°、和/或26.50°±0.2°、和/或26.64°±0.2°、和/或27.54°±0.2°、和/或27.99°±0.2°、和/或28.32°±0.2°、和/或28.78°±0.2°、和/或29.00°±0.2°、和/或30.21°±0.2°、和/或30.50°±0.2°、和/或31.03°±0.2°、和/或31.99°±0.2°、和/或33.33°±0.2°、和/或33.69°±0.2°、和/或34.01°±0.2°、和/或34.39°±0.2°、和/或34.81°±0.2°、和/或35.48°±0.2°、和/或35.82°±0.2°、和/或36.37°±0.2°、和/或36.63°±0.2°、和/或37.34°±0.2°、和/或37.78°±0.2°、和/或38.39°±0.2°、和/或38.71°±0.2°、和/或39.14°±0.2°、和/或39.57°±0.2°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°、9.46°、12.10°、13.95°、15.28°、16.39°、17.12°、19.18°、19.49°、20.82°、21.34°、22.22°、24.74°、25.26°、27.99°、28.32°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.29°、8.09°、9.46°、9.75°、11.06°、12.10°、12.78°、13.06°、13.95°、14.87°、15.28°、16.39°、17.12°、17.54°、18.56°、18.86°、19.18°、19.49°、19.84°、20.82°、21.34°、22.22°、22.96°、23.58°、24.11°、24.74°、25.26°、25.73°、26.11°、26.50°、26.64°、27.54°、27.99°、28.32°、28.78°、29.00°、30.21°、30.50°、31.03°、31.99°、33.33°、33.69°、34.01°、34.39°、34.81°、35.48°、35.82°、36.37°、36.63°、37.34°、37.78°、38.39°、38.71°、39.14°、39.57°。
本公开的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱基本上如图1所示。
本公开的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱衍射峰数据如表1所示。
表1式(I)化合物A晶型的XRPD衍射峰数据
本公开的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线(DSC)在199.55±3.00℃处有放热峰的起始值。
本公开的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线(DSC)在204.65±3.00℃处有放热峰的峰值。
本公开的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱基本上如图2所示。
本公开的一些方案中，上述A晶型的热重分析(TGA)曲线在220.00±3.00℃时失重达4.502％。
本公开的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱基本上如图3所示。
本公开还提供了一种药物组合物，其包含上述式(I)化合物的A晶型。
在一些方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
在一些方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的上述式(I)化合物的A晶型以及药学上可接受的辅料。
本公开还提供了治疗KRAS G12D突变的实体瘤的方法，其包括向有需要的个体(例如哺乳动物，优选人类)给予治疗有效量的上述式(I)化合物的A晶型或其药物组合物。
本公开还提供了用于治疗KRAS G12D突变的实体瘤的上述式(I)化合物的A晶型或其药物组合物。
本公开还提供了上述式(I)化合物的A晶型或其药物组合物在治疗KRAS G12D突变的实体瘤中的应用。
本公开还提供了上述式(I)化合物的A晶型在制备用于治疗KRAS G12D突变的实体瘤药物中的应用。
本公开的一些方案中，上述KRAS G12D突变的实体瘤选自结肠癌和胰腺癌。
技术效果
本公开化合物的晶型具有良好的稳定性，引湿性良好，对KRAS G12D突变的肿瘤细胞具有良好的细胞增殖抑制活性，有效抑制p-ERK，有良好的PK性质，并且有显著的抑瘤作用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本公开的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。
本公开具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本公开的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本公开的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
除非另有说明，在粉末X-射线衍射光谱中，峰的位置或峰的相对强度可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，峰的位置可能存在误差，2θ值的测定误差可以为±0.2°、±0.15°和±0.1°。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本申请的范围。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型。例如，使用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，代表 的混合物；代表的混合物。
下面会通过实施例具体描述本公开，这些实施例并不意味着对本公开的任何限制。
本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本公开涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本公开中，术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，或(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状的药物或药剂的用量。构成“治疗有效量”的本公开式(I)化合物的A晶型或其药物组合物的量取决于该药物或药剂、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的个体的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“治疗”意为将药物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
在本公开中，术语“个体”包括人和动物，例如，哺乳动物(如灵长类动物，牛，马，猪，狗，猫，小鼠，大鼠，兔，山羊，绵羊以及禽类等)。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害活性物质的生物活性及性能的那些辅料。常规的药用辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、载体、稀释剂、等渗调节剂、酸碱度调节剂等。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
给予本公开的式(I)化合物的A晶型或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物可以是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性物质与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本公开的式(I)化合物的A晶型或其药物组合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。
本公开的药物组合物中含有的式(I)化合物的A晶型的治疗有效量选自0.001mg/kg体重到1000mg/kg体重，例如0.01mg/kg体重到500mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本领域技术人员认识到对于同一化合物的给定结晶形式的XRPD峰位置和/或强度的测量数据将在误差范围内变化。本公开中的2θ值涵盖了适当的误差范围，通常该误差范围是由“±”表示。例如，本公开中用具体角度值±0.20°表示的2θ值即代表其中的具体角度值具有±0.20°的误差浮动范围，即8.09°±0.2°表示2θ在7.89°至8.29°范围内。取决于样品制备技术、应用于仪器的校准技术、人类操作偏差等，本领域技术人员认识到对于XRPD衍射角的适当的误差范围可为±0.20°、±0.15°、±0.10°、±0.05°或更小，且峰强度允许一定的可变性。当用于描述XRPD图时，术语“基本上相同”或“基本上如……所示”是指包括至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的衍射角在±0.2°2θ的标准偏差范围内的衍射峰的图。
由于本领域技术人员认识到对于同一化合物的给定结晶形式的DSC谱图的测量数据将在误差容限内变化。峰的起始值和单峰峰值(以摄氏度表示)允许适当的误差范围。通常，误差范围是由“±”表示。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型地在±3.00℃之内。例如，“204.65±3.00℃”的峰值表示在207.65℃至201.65℃范围内。取决于样品制备技术、应用于仪器的校准技术、人类操作偏差等，本领域技术人员认识到对于单峰峰值的适当的误差范围可为±3.0℃、±2.0℃或更小。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本公开采用下述缩略词：
ACN代表乙腈；DMSO代表二甲基亚砜；MTBE代表甲基叔丁基醚；N2：氮气；RH：相对湿度；mL：毫升；L：升；min：分钟；℃：摄氏度；μm：微米；mm：毫米；μL：微升；mol/L：摩尔每升；mg：毫克；s：秒；nm：纳米；MPa：兆帕；lux：勒克斯；μw/cm2：微瓦每平方厘米；h:小时；Kg：千克；nM：纳摩尔；1M代表1moL/L；rpm：转速；XRPD代表X射线粉末衍射；DSC代表差示扫描量热分析；TGA代表热重分析；1H NMR代表核磁共振氢谱。
本公开化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称，本公开所使用的所有溶剂是市售可得的。
仪器及分析方法
本公开X-射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号：布鲁克D2 PHASER X射线粉末衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
射线源：Cu,kα,
光管电压：30kV，光管电流：10mA
发散狭缝：1mm
探测器狭缝：0.075mm
防散射狭缝：3mm
扫描范围：3-40deg
步径：0.02deg
步长：0.3秒
本公开单晶X射线衍射检测分析
仪器型号：Bruker D8 VENTURE
低温设备型号:Oxford Cryostream 800
测试参数：
Cu转靶:功率：2.5kW,
样品到探测器距离:d＝45mm
电压:50kV
电流:50mA
衍射实验温度T＝173K
本公开差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：Discovery 2500差示扫描量热仪
测试方法：精密称取样(2～3mg)置于DSC铝坩锅内，密封，放置于传感器样品端(S)；同法制备空白参比坩埚，并放至传感器参比端(R)。在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从30℃(室温)到400℃。
本公开热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：Discovery 5500热重分析仪
测试方法：取空坩埚置于传感器上，清零；使用内置天平称取5.581mg样品置于坩埚中，测试。在25mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从30℃到400℃。
本公开动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption,DVS)方法
仪器型号：SMSDVS Advantage动态蒸汽吸附仪
测试条件：取样品(10～30mg)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.005％/min(最短：10min，最长：180min)
气体：N2
RH(％)测试梯级：10％(90％-0％-90％)；5％(95％-90％,90％-95％)
RH(％)测试梯级范围：0％-95％-0％
引湿性评价分类如下：
表2.引湿性评价分类
注：ΔW％表示受试品在25±1℃和80±2％ RH下的吸湿增重。
附图说明
图1：式(I)化合物A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2：式(I)化合物A晶型的DSC谱图。
图3：式(I)化合物A晶型的TGA谱图。
图4：式(I)化合物A晶型的DVS谱图。
图5：式(I)化合物单晶的立体结构椭球图。
具体实施方式
下面通过实施例对本公开内容进行详细描述，但并不意味着对本公开任何不利限制。本文已经详细地描述了本公开内容，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本公开精神和范围的情况下针对本公开具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：式(I)化合物的合成
步骤1：中间体2-2的制备
将中间体2-1(50g,418.09mmol)，溶于二氯甲烷(500mL)中，加入三乙胺(84.61g,836.17mmol,)，接着加入二碳酸二叔丁酯(100.37g,459.90mmol)，在25℃下反应16小时。反应液加入100mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1-50/1)分离得中间体2-2。MS:m/z＝206.1[M+Na]+。
步骤2：中间体2-3的制备
将中间体2-2溶于无水(25g,136.43mmol)四氢呋喃中(350mL)中，加入3,7-二丙基-3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(37.31g,177.36mmol)，冷却至-65℃，再缓慢滴加仲丁基锂(1.3M,157.42mL)，反应1小时后，滴加入氯甲酸甲酯(15.73g,166.44mmol)，在-65℃下反应2小时。反应液滴加饱和氯化铵(20mL)萃灭，乙酸乙酯(300mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝50/1-25/1)分离得中间体2-3。MS:m/z＝186.0[M-tBu+H]+。
步骤3：中间体2-4的制备
将中间体2-3(12g,49.73mmol)，溶于四氢呋喃(120mL)中，再加入3-氯-2-氯甲基丙烯(24.87g,198.94mmol)，冷却至-40℃，缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂(1M,99.47mL)，逐渐升温至20℃下反应2小时。反应液滴加饱和氯化铵(20mL)淬灭，乙酸乙酯(150mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(80mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-10/1)分离得相对构型混合物中间体2-4。TLC薄层层析(石油醚:丙酮＝5:1)展开两次，2-4的Rf值为0.5，其异构体的Rf值为0.55。2-4在LCMS(色谱柱：Agilent Poroshell 120EC-C18 2.7μm 3.0*30mm，流动相：A:水(0.037％甲酸)-B:乙腈(0.0187％甲酸)；梯度:B:5％-95％)上的保留时间为0.776min，其异构体的保留时间为0.801min。MS:m/z＝274.0[M-tBu+H]+。
步骤4：中间体2-5的制备
将中间体2-4(3.6g,10.92mmol)，溶于氯化氢/乙酸乙酯(4M,27.29mL)中，20℃下反应2小时。反应液减压浓缩得粗品中间体2-5的盐酸盐。MS:m/z＝230.1[M+H]+。
步骤5：中间体2-6的制备
将中间体2-5的盐酸盐(2.9g)，溶于甲醇(100mL)中，再加入碳酸钾(4.52g,32.69mmol)，20℃下反应2小时。反应液加二氯甲烷(80mL)，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)分离得中间体2-6。MS:m/z＝194.1[M+H]+。
步骤6：中间体2-7的制备
将中间体2-6(1.6g,8.28mmol)，溶于无水四氢呋喃(20mL)中，再加入四氢锂铝(628.51mg,16.56mmol)，0℃下反应2小时。反应液滴加乙酸乙酯(10mL)稀释，滴加水(0.63mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品中间体2-7。MS:m/z＝166.1[M+H]+。
步骤7：中间体1-2的制备
将中间体1-1(25g,99.03mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，冷却至-30℃，随后依次加入N,N-二异丙基乙胺(38.40g,297.08mmol)和1-1B(21.02g,99.03mmol)，-30℃下反应2小时。直接减压浓缩得粗品中间体1-2。MS:m/z＝428.1[M+1]+。
步骤8：中间体1-3A的制备
将中间体1-2(23g)和中间体2-7(9.76g)溶于无水甲苯(300mL)中，在0℃下缓慢加入叔丁醇钠(13.93g,145.00mmol)，0℃下反应0.5小时，再在20℃下反应0.5小时。反应液加乙酸乙酯200mL稀释，饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产物1-3。粗产物1-3经制备SFC(色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*50mm,10μm)；流动相:[A(超临界二氧化碳),B(含有0.1％氨水的乙醇)]；B:40％)纯化得单一异构体1-3A及其异构体。1-3A在分析SFC(色谱柱:Cellulose 2 100mm*4.6mm,3μm)流动相:[A(超临界二氧化碳),B(甲醇(0.05％二乙胺))]；B:40％)条件下的保留时间为4.964min，ee值为95.7％，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),4.98-4.87(m,2H),4.51–4.48(m,3H),4.34-4.29(m,1H),4.27(br s,2H),4.23-4.18(m,1H),3.61–3.58(m,3H),3.12(d,J＝9.5Hz,1H),2.78(br d,J＝16.8Hz,1H),2.71(dd,J＝4.0,9.6Hz,1H),2.45(br d,J＝16.8Hz,1H),1.83–1.72(m,2H),1.75-1.62(m,3H),1.55–1.51(m,1H),1.42(s,9H),0.60(q,J＝4.2Hz,1H),0.47-0.42(m,1H)。MS:m/z＝557.2[M+1]+。其异构体在同样条件下的保留时间为8.382min，ee值为96.5％。
步骤9：中间体1-4的合成
将中间体1-3A(11.3g,20.29mmol)加入水(60mL)和无水二氧六环(240mL)中，再加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(1.48g,2.03mmol)和中间体1-4A(15.38g,24.34mmol)，碳酸铯(13.22g,40.57mmol)，87℃下反应2小时。反应液加乙酸乙酯(200mL)稀释，饱和食盐水(40mLx2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(流动相：二氯甲烷：甲醇＝50:1～20:1)分离得中间体1-4。MS(ESI)m/z:862.4[M+H2O-Ph2CO+1]+。
步骤10：中间体1-5的合成
将中间体1-4(8.4g,8.18mmol)加入到乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)，再加入盐酸/乙酸乙酯(4M,62.37mL)，20℃下反应2小时。反应液加水(30mL)，有机相用水(30mLx2)洗，合并水相，用饱和碳酸氢钠调pH至7-8，用乙酸乙酯(80mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品1-5。MS(ESI)m/z:762.3[M+1]+。
步骤11：式(I)化合物的合成
将中间体1-5(6.2g)加入乙腈(70mL)中，再加入四甲基氟化铵(2.29g,13.83mmol)，60℃下反应1小时。反应液加100mL乙酸乙酯稀释，30mL饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(流动相：二氯甲烷(10％氨气的甲醇溶液)：甲醇＝20:1～10:1)纯化得式(I)化合物。MS(ESI)m/z:606.3[M+1]+，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.01(s,1H),7.76(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H),5.08(br s,1H),5.01(br s,1H),4.70-4.54(m,3H),4.43(dd,J＝7.3,10.0Hz,1H),4.32(dd,J＝6.3,10.3Hz,1H),3.78-3.65(m,5H),3.39-3.34(m,1H),3.23(d,J＝9.5Hz,1H),2.93(br d,J＝17.3Hz,1H),2.82(dd,J＝4.0,9.3Hz,1H),2.56(br d,J＝17.1Hz,1H),1.91-1.76(m,5H),1.64(td,J＝3.6,6.9Hz,1H),0.72(q,J＝4.0Hz,1H),0.61-0.53(m,1H)。
实施例2-1：式(I)化合物A晶型的制备
将式(I)化合物(37g)加入250mL甲基叔丁基醚中，45℃下悬浮搅拌4小时，再在20℃下搅拌16小时。过滤，滤饼用30mL甲基叔丁基醚淋洗，滤饼减压干燥得固体为式(Ⅰ)化合物A晶型，其XRPD谱图如图1所示。其DSC图谱如图2所示，其TGA图谱如图3所示。
实施例2-2：式(I)化合物A晶型的制备
将式(I)化合物(34g)加入60mL乙醇，45℃加热溶解，缓慢加入40mL甲基叔丁基醚，加入晶型A的晶种诱导，45℃搅拌2小时，再缓慢加入200mL甲基叔丁基醚，先45℃搅拌1小时，再降至20℃搅拌16小时。过滤，滤饼用20mL正庚烷淋洗，烘干滤饼得到式(Ⅰ)化合物A晶型。其XRPD图谱与图1基本一致，其DSC图谱基本与图2一致，其TGA图谱基本与图3一致。
实施例2-3：式(I)化合物晶型的制备
取10mg式(I)化合物加入2mL乙醇，搅拌，样品不溶，再滴入0.5ml甲醇后搅拌至样品全部溶解，得到黄色清液，将样品溶液置于4mL半密封样品瓶中，在室温下缓慢挥发。一周后得到无色块状晶体。
实施例3：式(I)化合物A晶型吸湿性研究
实验材料：
SMS DVS Intrinsic动态蒸汽吸附仪
实验方法：
取式(I)化合物A晶型10～30mg置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(I)化合物A晶型的DVS谱图如图4所示，当湿度升至80％时，△W＝1.606％。
实验结论：
式(I)化合物A晶型在25℃和80％RH下的吸湿增重为1.606％，样品略有吸湿性。
实施例4：式(I)化合物的单晶X射线衍射检测分析
取实施例2-3所得无色块状晶体，用单晶X射线衍射仪收集衍射强度数据。该化合物的基本结构信息为：分子式C35H33F2N7O，单斜晶系，空间群P21。晶胞参数 α＝γ＝90°,β＝95.763(3)°,体积绝对构型参数Flack值为0.16(17)。单晶数据可以确定式(I)化合物的绝对构型。式(I)化合物单晶的立体结构椭球图见附图5。式(I)化合物的晶体结构数据和参数见表3、4、5、6、7和8。
表3式(I)化合物单晶的晶体数据

表4式(I)化合物晶体的原子坐标(×104)和等价各向同性移位参数

表5式(I)化合物晶体的键长

表6式(I)化合物单晶的键角(Angle/°)

表7式(I)化合物单晶的扭转角度(Angle/°)

表8式(I)化合物单晶的氢原子坐标(×104)和各向同性移位参数

实施例5：式(I)化合物A晶型的固体稳定性试验
依据《原料药与制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2020版四部通则9001)，为评估式(I)化合物A晶型的固体稳定性。将A晶型分别在高温(60℃，敞口)、高湿(25℃/92.5％相对湿度，敞口)、光照(敞口，在5000±500lux(可见光)与90μw/cm2(紫外)条件下照射10天，所接受总照度不低于1.2×106Lux·hr，近紫外能量不低于200w·hr/m2，遮光对照组样品同时放置并用锡箔纸包裹)。每份样品放置1.5g，放样结束后对所有稳定性样品进行了XRPD测试，结果如表9所示。
表9式(I)化合物A晶型的固体稳定性试验结果
结论：式(I)化合物A晶型在所有稳定性(高温，高湿，光照)条件下晶型均未发生明显变化，具有较好的化学稳定性。
生物测试数据
实验例1：式(I)化合物A晶型对GP2D细胞株增殖抑制作用
一、实验材料
表10.细胞及培养基配制
表11.主要试剂
二、实验方法
实验用细胞培养液：在DMEM细胞培养基中添加终浓度为10％的胎牛血清，1％的青霉素/链霉素溶液，4℃保存备用。
用胰酶消化已达到80％细胞融合的GP2D细胞，离心重悬计数，用培养基制成细胞悬液，96孔板中每孔加入180μL/孔细胞悬液(1000细胞/孔)，置于含5％ CO2的细胞培养箱中37℃培养过夜。
受试化合物用DMSO溶液稀释至200μM，再用完全培养基将其稀释至10μM，并以10μM为起始浓度5×递减稀释9个浓度。细胞培养过夜后将稀释好的混合液分别转移至相应的细胞板中，化合物终浓度为1μM为起始浓度，5×递减稀释9个浓度，混匀，置于含5％ CO2的细胞培养箱中37℃培养5天。
化合物孵育到上述时间后取96孔细胞培养板，弃去50μL上清后加入80μL 3D-CellTiter Glo，室温震荡孵育30分钟。在Envision上进行读板，使用*US LUM-US LUM 96(cps)程序读板。
测得的各组信号值均减去无细胞对照孔信号值进行标化。数据根据如下公式计算化合物处理后的细胞活率：％抑制率＝(1-(RFU化合物-AVER(RFU阴性对照)/(AVER(RFU阳性对照)-AVER(RFU阴性对照)))×100％。阳性对照：0.5％ DMSO处理的细胞；阴性对照：无细胞仅有完全培养基，利用Prism8.3.0作图计算化合物的IC50值,IC50值的计算公式为log(inhibitor)vs.response(three parameters):Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((X-LogIC50)))。
三、实验结果
化合物对细胞增殖抑制的IC50如下表。
表12化合物对GP2D细胞增殖的抑制作用
实验结论：式(I)化合物A晶型对KRAS G12D突变的GP2D细胞有显著的增殖抑制作用。
实验例2：式(I)化合物对PANC04.03细胞株增殖抑制作用
一、实验目的：
本实验旨在验证本公开化合物对KRAS G12D突变的PANC04.03人胰腺癌细胞的增殖抑制效果。
二、实验材料：
细胞株PANC04.03、RPMI-1640培养基购自GIBCO，FBS购自Hyclone，human insulin购自Yeasen。96-孔板购自Ultra Low Cluster，3D Cell Viability Assay(3D细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega，2104EnVision读板器购自PerkinElmer。
三、实验方法：
将PANC04.03细胞按RPMI-1640+15％ FBS+5ug/ml human insulin培养条件在37℃，5％ CO2的培养箱中进行培养。定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板。将PANC04.03细胞种于96孔U底细胞培养板中，135μL细胞悬液每孔，其中包含2000个PANC04.03细胞。将培养板在37℃，5％ CO2，及100％相对湿度的培养箱中培养过夜。将待测化合物用排枪进5倍稀释至第8个浓度，即从200μM稀释至2.56nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是1μM至0.0128nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养7天。加入化合物的细胞板结束孵育后，向细胞板中加入每孔100μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
四、数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"模式得出)。
五、实验结果：
结果见表13。
表13化合物对PANC04.03细胞抗增殖的IC50值
实验结论：式(I)化合物对KRAS G12D突变的PANC04.03细胞具有显著的抗增殖活性。
实验例3.体内药代动力学实验
一、实验目的：
本实验旨在考察本公开化合物在CD-1小鼠口服及静脉注射下的药代动力学特征。
二、实验方法：
受试化合物与10％二甲基亚砜+90％(10％羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)水溶液)混合，涡旋并超声，分别制备得到0.6、3.0和10.0mg/mL澄清溶液。选取7至10周龄的雄性CD-1小鼠，静脉注射(i.v.)给予候选化合物溶液，剂量为3mg/kg(给药浓度0.6mg/mL)。口服(p.o.)给予候选化合物溶液，剂量为30mg/kg(给药浓度3.0mg/mL)或100mg/kg(给药浓度10.0mg/mL)。收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。
三、实验结果：
结果见表14。
表14式(I)化合物在CD-1小鼠体内的PK性质

实验结论：式(I)化合物在小鼠体内具有较好的药代动力学特征。

Claims (15)

  1. 式(I)化合物的A晶型，其特征在于，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、21.34°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°，
  2. 根据权利要求1所述的A晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、21.34°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°。
  3. 根据权利要求2所述的A晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、9.46°±0.2°、13.95°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、21.34°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°。
  4. 根据权利要求3所述的A晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、9.46°±0.2°、13.95°±0.2°、15.28°±0.2°、17.12°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、21.34°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°。
  5. 根据权利要求4所述的A晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、9.46°±0.2°、13.95°±0.2°、15.28°±0.2°、17.12°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、20.82°±0.2°、21.34°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°、28.32°±0.2°。
  6. 根据权利要求5所述的A晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、9.46°±0.2°、12.10°±0.2°、13.95°±0.2°、15.28°±0.2°、16.39°±0.2°、17.12°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、20.82°±0.2°、21.34°±0.2°、22.22°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°、27.99°±0.2°、28.32°±0.2°。
  7. 根据权利要求6所述的A晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.09°±0.2°、9.46°±0.2°、12.10°±0.2°、12.78°±0.2°、13.06°±0.2°、13.95°±0.2°、15.28°±0.2°、16.39°±0.2°、17.12°±0.2°、18.56°±0.2°、18.86°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、19.84°±0.2°、20.82°±0.2°、21.34°±0.2°、22.22±0.2°、22.96°±0.2°、23.58°±0.2°、24.11°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°、27.99°±0.2°、28.32°±0.2°、29.00°±0.2°、30.21°±0.2°。
  8. 根据权利要求7所述的A晶型，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.29°±0.2°、8.09°±0.2°、9.46°±0.2°、9.75°±0.2°、11.06°±0.2°、12.10°±0.2°、12.78°±0.2°、13.06°±0.2°、13.95°±0.2°、14.87°±0.2°、15.28°±0.2°、16.39°±0.2°、17.12°±0.2°、17.54°±0.2°、18.56°±0.2°、18.86°±0.2°、19.18°±0.2°、19.49°±0.2°、19.84°±0.2°、20.82°±0.2°、21.34°±0.2°、22.22°±0.2°、22.96°±0.2°、23.58°±0.2°、24.11°±0.2°、24.74°±0.2°、25.26°±0.2°、25.73°±0.2°、26.11°±0.2°、26.50°±0.2°、26.64°±0.2°、27.54°±0.2°、27.99°±0.2°、28.32°±0.2°、28.78°±0.2°、29.00°±0.2°、30.21°±0.2°、30.50°±0.2°、31.03°±0.2°、31.99°±0.2°、33.33°±0.2°、33.69°±0.2°、34.01°±0.2°、34.39°±0.2°、34.81°±0.2°、35.48°±0.2°、35.82°±0.2°、36.37°±0.2°、36.63°±0.2°、37.34°±0.2°、37.78°±0.2°、38.39°±0.2°、38.71°±0.2°、39.14°±0.2°、39.57°±0.2°。
  9. 根据权利要求8所述的A晶型，其XRPD谱图基本上如图1所示。
  10. 根据权利要求1-9任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热(DSC)曲线在199.55±3.00℃处有放热峰的起始值。
  11. 根据权利要求1-9任意一项所述的A晶型，其DSC谱图基本上如图2所示。
  12. 根据权利要求1-9任意一项所述的A晶型，其热重分析(TGA)曲线在220.00±3.00℃时失重达4.502％。
  13. 根据权利要求12所述的A晶型，其TGA谱图基本上如图3所示。
  14. 药物组合物，其包含权利要求1-13任意一项所述的式(I)化合物的A晶型；任选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
  15. 根据权利要求1-13任意一项所述的式(I)化合物的A晶型或权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗KRAS G12D突变的实体瘤药物中的应用；
    优选地，其中所述KRAS G12D突变的实体瘤选自结肠癌和胰腺癌。
PCT/CN2025/071520 2024-01-10 2025-01-09 吡啶并嘧啶类衍生物的晶型、制备方法及其应用 Pending WO2025148979A1 (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202410040440.3 2024-01-10
CN202410040440 2024-01-10
CN202510018660 2025-01-06
CN202510018660.0 2025-01-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2025148979A1 true WO2025148979A1 (zh) 2025-07-17

Family

ID=96386418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2025/071520 Pending WO2025148979A1 (zh) 2024-01-10 2025-01-09 吡啶并嘧啶类衍生物的晶型、制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2025148979A1 (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022214102A1 (zh) * 2021-04-09 2022-10-13 杭州英创医药科技有限公司 作为kras g12d抑制剂的杂环化合物
CN115304623A (zh) * 2021-04-30 2022-11-08 四川海思科制药有限公司 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用
WO2022247760A1 (zh) * 2021-05-22 2022-12-01 上海科州药物研发有限公司 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途
WO2023020518A1 (en) * 2021-08-18 2023-02-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. N-cyclopropylpyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
WO2024012456A1 (zh) * 2022-07-12 2024-01-18 南京明德新药研发有限公司 哌嗪桥取代的杂环并嘧啶类化合物
WO2024083246A1 (en) * 2022-10-21 2024-04-25 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Kras inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022214102A1 (zh) * 2021-04-09 2022-10-13 杭州英创医药科技有限公司 作为kras g12d抑制剂的杂环化合物
CN115304623A (zh) * 2021-04-30 2022-11-08 四川海思科制药有限公司 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用
WO2022247760A1 (zh) * 2021-05-22 2022-12-01 上海科州药物研发有限公司 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途
WO2023020518A1 (en) * 2021-08-18 2023-02-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. N-cyclopropylpyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
WO2024012456A1 (zh) * 2022-07-12 2024-01-18 南京明德新药研发有限公司 哌嗪桥取代的杂环并嘧啶类化合物
WO2024083246A1 (en) * 2022-10-21 2024-04-25 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Kras inhibitors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3502103B1 (en) Crystal form, salt type of substituted 2-hydro-pyrazole derivative and preparation method therefor
EP3782998B1 (en) Substituted pyrrolotriazine compound, pharmaceutical composition thereof and use thereof
CN106588937B (zh) 咪唑并吡嗪类化合物及其制备方法和应用
US11465986B2 (en) Crystal form of c-MET inhibitor and salt form thereof and preparation method therefor
WO2020114388A1 (zh) 取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途
EP3912976A1 (en) Salt of egfr inhibitor, crystal form, and preparation method therefor
CN117247382A (zh) 吡啶并嘧啶酮化合物的晶型
WO2022242712A1 (zh) 取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途
US20190084988A1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators
Abdelgalil et al. Crizotinib: A comprehensive profile
WO2025148979A1 (zh) 吡啶并嘧啶类衍生物的晶型、制备方法及其应用
CN114728875A (zh) 金属盐及其用途
CN115448874B (zh) 固体形式的周期蛋白依赖性激酶9抑制剂及其用途
CN115724844B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
EP4335850B1 (en) Salt form of pyrrolotriazine compound, crystal form thereof, and preparation method therefor
WO2020224585A1 (zh) 一种mTORC1/2双激酶活性抑制剂的盐型、晶型及其制备方法
US20230365596A1 (en) Crystal forms of pyridopyrazole compounds and preparation method therefor
US20240239802A1 (en) Crystal form of pyrrolopyrimidine compound and preparation method for crystal form
RU2684278C1 (ru) Фумарат пиридиламина и его кристаллы
RU2832707C2 (ru) Кристаллическая форма ингибитора atr и ее применение
WO2025194340A1 (en) Polymorphic forms of kras inhibitors and uses thereof
EP4596553A1 (en) Salt of dioxane quinoline compound, crystal form thereof, preparation methods therefor and uses thereof
JP2025509818A (ja) Ｓｈｐ２阻害剤の結晶性塩形態
WO2024260348A1 (zh) 二氢蝶啶酮类化合物的结晶及其制备方法
CN115894474A (zh) Rad51抑制剂化合物的晶型及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 25738507

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载