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WO2025033367A1 - 抗腫瘍剤併用療法 - Google Patents

抗腫瘍剤併用療法 Download PDF

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WO2025033367A1
WO2025033367A1 PCT/JP2024/027809 JP2024027809W WO2025033367A1 WO 2025033367 A1 WO2025033367 A1 WO 2025033367A1 JP 2024027809 W JP2024027809 W JP 2024027809W WO 2025033367 A1 WO2025033367 A1 WO 2025033367A1
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WO
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methyl
carboxamide
formula
piperidin
antitumor
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Application number
PCT/JP2024/027809
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English (en)
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Inventor
太一 上嶋
友亮 佐貫
朋則 山口
Original Assignee
湧永製薬株式会社
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to antitumor drug combination therapy using pyridone carboxylic acid derivatives.
  • Certain pyridone carboxylic acid derivatives are known to have antitumor and anticancer activity. For example, it has been reported that pyridone carboxylic acid derivatives having a 2-thiazolyl group have antitumor activity (Patent Document 1, Patent Document 2).
  • Patent Document 1 1,4-dihydro-7-(3-methoxy-4-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid described in Patent Document 1 has been confirmed to have excellent antitumor effects in vitro and in vivo against human cancer cells (Non-Patent Documents 1, 2), and it has also been reported that in a phase III trial, when used in combination with cytarabine, it showed a significant therapeutic effect against relapsed/refractory acute myeloid leukemia in patients 60 years of age or older, compared to the placebo group (Non-Patent Document 3).
  • pyridone carboxylic acid compounds having a substituted azetidinyl group at the 7-position have excellent antitumor activity and are useful as antitumor agents (Patent Document 3).
  • Patent Document 3 5-methyl-7- ⁇ 3-[(oxan-2-ylmethyl)carbamoyl]azetidin-1-yl ⁇ -4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid has excellent proliferation inhibitory activity against acute myeloid leukemia (AML) cells, non-small cell lung cancer, prostate cancer cells, etc.
  • AML acute myeloid leukemia
  • Patent No. 5079612 International Publication No. 2011/056566 International Publication No. 2018/174266
  • the present invention relates to providing an antitumor drug combination therapy that uses pyridone carboxylic acid derivatives and has a high antitumor effect.
  • the inventors conducted extensive research to further enhance the antitumor effect of 5-methyl-7- ⁇ 3-[(oxan-2-ylmethyl)carbamoyl]azetidin-1-yl ⁇ -4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and discovered that a superior antitumor effect can be achieved by combining the compound with a specific antitumor agent.
  • an antitumor agent comprising, as an active ingredient, a compound represented by the following formula (1) or a salt thereof, which is administered in combination with another antitumor agent, wherein the other antitumor agent is selected from the group consisting of cytarabine, venetoclax, azacitidine, gilteritinib, virabresib, vorinostat, 1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-[6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-1H-indole-4-carboxamide, 6-bromo-3-(1-methyl-1H-pyrazolidin-2-yl)methyl, 1-methyl-2-( ...
  • An antitumor effect enhancer of another antitumor agent comprising a compound represented by the following formula (1) or a salt thereof as an active ingredient , wherein the other antitumor agent is cytarabine, venetoclax, azacitidine, gilteritinib, virabresib, vorinostat, 1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-[6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-1H-indole-4-carboxamide, 6-bromo-3-(1-methyl-1H-pyrazole-4-yl)-1H-pyrazole-4-yl
  • antitumor agents include 1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-[6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-1H-indole-4-carboxamide, 6-bromo-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-[(3R)-piperidin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine, 3-(carbamoylamino)-5-(3-fluorophenyl)-N-[(3S)-piperidin-3-yl]thiophene-2-carboxamide, ravusertib, dabrafenib, vemurafenib, olaparib, adavosertib, alisertib, decitabine, midostaurin and 17
  • octadecane-1 (36), 4 (38), 6, 11, 14, 16, 18, 20, 23, 29 (37), 30, 32, 34-tridecaene-23-carboxylic acid, or one or more thereof.
  • octadecane-1 (36), 4 (38), 6, 11, 14, 16, 18, 20, 23, 29 (37), 30, 32, 34-tridecaene-23-carboxylic acid, or one or more selected from the group consisting of octadecane-1 (36), 4 (38), 6, 11, 14, 16, 18, 20, 23, 29 (37), 30, 32, 34-tridecaene-23-carboxylic acid.
  • octatriacarter 1 (36), 4 (38), 6, 11, 14, 16, 18, 20, 23, 29 (37), 30, 32, 34-tridecaene-23-carboxylic acid or a salt thereof.
  • An anticancer therapy comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by the following formula (1) or a salt thereof and another antitumor agent, wherein the other antitumor agent is cytarabine, venetoclax, azacitidine, gilteritinib, virabresib, vorinostat, 1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-[6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-1H-indole-4-carboxamide, 6-bromo-3-(1-methyl-1H-pyrazole-4-yl)methyl, 1-methyl-2-( ...
  • a method for enhancing the antitumor effect of another antitumor agent comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by the following formula (1) or a salt thereof, wherein the other antitumor agent is cytarabine, venetoclax, azacitidine, gilteritinib, virabresib, vorinostat, 1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-[6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-1H-indole-4-carboxamide, 6-bromo-3-(1-methyl-1H-pyrazole- 4-
  • the antitumor agent of the present invention makes it possible to carry out cancer treatment that has a high antitumor effect while suppressing the onset of side effects, thereby resulting in long-term survival of patients.
  • the compound represented by formula (1) of the present invention is a pyridone carboxylic acid derivative named 5-methyl-7- ⁇ 3-[(oxan-2-ylmethyl)carbamoyl]azetidin-1-yl ⁇ -4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (Patent Document 3, Compound 078), which has excellent proliferation inhibitory effect against various tumor cells such as acute myeloid leukemia (AML) cells, non-small cell lung cancer, and prostate cancer, and is particularly effective against acute myeloid leukemia (AML) cells, and is useful as a therapeutic agent for acute myeloid leukemia (AML).
  • AML acute myeloid leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • AML acute myeloid
  • the compounds represented by formula (1) include stereoisomers of 5-methyl-7-(3- ⁇ [(2R)-oxan-2-ylmethyl]carbamoyl ⁇ azetidin-1-yl)-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (referred to as "(R)-WAC-224"), in which the steric configuration of the oxan-2-ylmethyl group is the R configuration, and 5-methyl-7-(3- ⁇ [(2S)-oxan-2-ylmethyl]carbamoyl ⁇ azetidin-1-yl)-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, in which the steric configuration of the oxan-2-ylmethyl group is the S configuration.
  • the compound represented by formula (1) can be produced, for example, according to the method described in Patent Document 3.
  • the compound represented by formula (1) can form a base addition salt.
  • This salt also includes a chelate salt with a boron compound.
  • base addition salts include (A) salts with alkali metals such as sodium and potassium, (B) salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, (C) ammonium salts, (D) trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, 2-aminoethane-1-ol, N-methylaminoethanol, N,N-dimethylaminoethanol, 1,1,3,3-tetramethylethanol, and (E) tetramethylethanol.
  • salts include salts with nitrogen-containing organic bases such as methylguanidine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, cyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine, N,N'-dibenzylethylenediamine, glucamine, N-methylglucamine, and 1-carbamimidamido-N,N-dimethylmethanimidamide, and salts with basic amino acids such as (E) arginine, lysine, and ornithine.
  • boron compounds include boron halides such as boron fluoride, and lower acyloxyborons such as acetoxyboron.
  • the compounds of the present invention or salts thereof can exist not only in unsolvated form, but also as hydrates or solvates.
  • the compounds of the present invention or salts thereof include all crystal forms and hydrates or solvates thereof.
  • the other antitumor agent means a drug (also called a "concomitant drug") having an antitumor effect different from the compound represented by the above formula (1)
  • examples of the other antitumor agent include cytarabine, venetoclax, azacitidine, gilteritinib, virabresib, vorinostat, 1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-[6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-1H-indole-4-carboxamide (GSK126), 6-bromo-3-(1-methyl-1H-pyrazole-4 3-(carbamoylamino)-5-(3-fluorophenyl)-N-[(3S)-piperidin-3-yl]thiophene-2-carboxamide (AZD7762
  • octatriacontour 1 (36), 4 (38), 6, 11, 14, 16, 18, 20, 23, 29 (37), 30, 32, 34-tridecaene-23-carboxylic acid (AZD5991).
  • a compound may form a salt with a pharma- ceutically acceptable acid or base, so long as it is used as an antitumor agent.
  • Tables 1-1 to 1-2 below The substance information regarding such drugs is shown in Tables 1-1 to 1-2 below, and all of them are commercially available as medicines or reagents.
  • cytarabine is a DNA polymerase inhibitor
  • venetoclax is a BCL-2 (B-cell/CLL lymphoma-2) inhibitor
  • azacitidine is a DNA methyltransferase inhibitor
  • gilteritinib is an FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) inhibitor
  • virabresib is a BRD (bromodomain-containing protein) 2,3,4 inhibitor
  • vorinostat is an HDAC (histone deacetylase) inhibitor
  • GSK126 is an EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) inhibitor
  • MK-8776, AZD7762, and ravusertib are CHK1 (Checkpoint kinase 1) inhibitors
  • dabrafenib and vemurafenib are BRAF (B-Raf) V600E inhibitors
  • olaparib is a PARP (Poly (ADP-ribose) polymerases) 1,2 inhibitor
  • adavosertib is a Wee1 inhibitor
  • alisertib is an Aurora Kinase A inhibitor
  • decitabine is a DNA demethylating agent
  • midostaurin is a multikinase inhibitor
  • AZD5991 is an MCL1 (Myeloid cell leukemia 1) inhibitor.
  • the compound represented by formula (1) exerts a significantly stronger cell proliferation inhibitory effect (cytotoxic activity) when administered in combination with another antitumor agent than when administered alone.
  • the cell proliferation inhibitory effect is a synergistic effect with a combination index (CI) of 0.9 or less in an evaluation of the combined effect calculated by the isobologram method (Cancer Chemother Pharmacol 31:259-264, 1993). Therefore, the combined administration of the compound represented by formula (1) or a salt thereof with another antitumor agent of the present invention is useful as an excellent anticancer therapy, and the compound represented by formula (1) or a salt thereof is useful as an antitumor agent combined with the other antitumor agent in anticancer therapy. Also, the compound represented by formula (1) or a salt thereof is useful as an antitumor effect enhancer for enhancing the antitumor effect of the other antitumor agent in anticancer therapy.
  • Cancers that can be treated or prevented by the antitumor agent of the present invention are not particularly limited, and examples thereof include carcinoma, lymphoma, blastoma, sarcoma, and leukemia or lymphatic malignancies. More specific examples thereof include neuroblastoma, intestinal cancer, such as rectal cancer, colon cancer, familial polyposis coli cancer and hereditary nonpolyposis, colorectal cancer, esophageal cancer, lip cancer, laryngeal cancer, hypopharyngeal cancer, tongue cancer, salivary gland cancer, gastric cancer, malignant adenoma, medullary thyroid cancer, papillary thyroid cancer, kidney cancer, renal parenchymal cancer, ovarian cancer, head and neck cancer, uterine cancer, endometrial cancer, choriocarcinoma, pancreatic cancer, prostate cancer, testicular cancer, breast cancer, bladder cancer, malignant melanoma, brain tumors, such as glioblastoma, astrocytoma, meningi
  • the antitumor agent of the present invention is suitable for treating or preventing leukemia, colon cancer, kidney cancer, ovarian cancer, breast cancer, bladder cancer, malignant melanoma, lung cancer, fibrosarcoma, etc., and is particularly suitable for treating or preventing acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome (MDS), particularly acute myeloid leukemia (AML) resistant to treatment with venetoclax and myelodysplastic syndrome (MDS) resistant to treatment with venetoclax.
  • AML acute myeloid leukemia
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • AML Acute myeloid leukemia
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • antitumor agents to be used together with the compound represented by formula (1) or a salt thereof include, for example, 1) when the purpose is to treat or prevent acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS), it is preferable to use one or more selected from cytarabine, venetoclax, azacitidine, gilteritinib, virabresib, vorinostat, decitabine, midostaurin, and AZD5991; 2) when the purpose is to treat or prevent colorectal cancer, it is preferable to use one or more selected from dabrafenib, vemurafenib, adavosertib, alisertib, and vorinostat; 3) when the purpose is to treat or prevent ovarian cancer, it is preferable to use one or more selected from GSK126, ravusertib, MK-8776, and olaparib; and 4) when the purpose is to treat or prevent ovarian cancer,
  • the antitumor agent of the present invention may be a combination drug in which the compound represented by formula (1) or a salt thereof and another antitumor agent are each formulated in an effective amount in a single dosage form at an appropriate mixing ratio (single-dose form), or may be a single drug formulation containing effective amounts of each of the above components so that they can be used simultaneously or separately with an interval between them (multiple-dose form).
  • the dosage form of the above preparation is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Specific examples include oral preparations (tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, liquids, etc.), injections, suppositories, patches, ointments, etc.
  • the compound represented by formula (1) or a salt thereof and the other antitumor agent may be administered in different dosage forms or in the same dosage form.
  • the formulations containing the compound represented by formula (1) or its salt and/or other antitumor agents of the present invention can be prepared by a commonly known method using a pharmacologically acceptable carrier.
  • a pharmacologically acceptable carrier include various types commonly used in ordinary pharmaceuticals, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, solubilizers, suspending agents, isotonicity agents, pH adjusters, buffers, stabilizers, colorants, flavorings, odorants, etc.
  • excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, maltose, mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, inositol, dextran, sorbitol, albumin, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, methylcellulose, glycerin, sodium alginate, gum arabic, and mixtures thereof.
  • lubricants include purified talc, stearates, borax, polyethylene glycol, and mixtures thereof.
  • binders include simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, ethylcellulose, water, ethanol, potassium phosphate, and mixtures thereof.
  • disintegrants include dry starch, sodium alginate, powdered agar, powdered laminaran, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, and mixtures thereof.
  • diluents include water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and mixtures thereof.
  • stabilizers include sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid, thiolactic acid, and mixtures thereof.
  • isotonicity agents include sodium chloride, boric acid, glucose, glycerin, and mixtures thereof.
  • pH adjusters and buffers include sodium citrate, citric acid, sodium acetate, sodium phosphate, and mixtures thereof.
  • soothing agents include procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, and mixtures thereof.
  • the amounts of the compound represented by formula (1) or a salt thereof and other antitumor agents in the above-mentioned preparation can be appropriately determined, but generally, the compound represented by formula (1) or a salt thereof in the preparation is present in an amount, calculated as the amount of the compound represented by formula (1), of 0.1 to 4000 mg/m 2 (body surface area), preferably 1 to 1000 mg/m 2 (body surface area), more preferably 10 to 400 mg/m 2 (body surface area) per day.
  • the dose of other antitumor agents is appropriately set within the range permitted for each drug.
  • the dose is 0.1 to 4000 mg/m 2 (body surface area), preferably 1 to 1000 mg/m 2 (body surface area), more preferably 10 to 400 mg/m 2 (body surface area), for azacitidine, the dose is 0.1 to 4000 mg/m 2 (body surface area), preferably 1 to 1000 mg/m 2 (body surface area), more preferably 10 to 400 mg/m 2 (body surface area), for venetoclax, the dose is 0.1 to 4000 mg, preferably 1 to 2000 mg, more preferably 10 to 800 mg per day.
  • the agent containing the compound represented by formula (1) or its salt formulated as described above and the other antitumor agent can be packaged separately, and each pharmaceutical preparation can be taken out of its respective package at the time of administration. Also, each pharmaceutical preparation can be packaged in a form suitable for combined administration each time.
  • the dosage of the antitumor agent of the present invention is not particularly limited as long as the compound represented by formula (1) or a salt thereof and the other antitumor agent can exert a synergistic antitumor effect to effectively treat cancer, and is appropriately set depending on the patient's age, type of cancer, stage of disease, presence or absence of metastasis, treatment history, presence or absence of other drugs, etc., but the compound represented by formula (1) or a salt thereof is administered in an amount equivalent to the compound represented by formula (1) per day of 0.1 to 4000 mg/m 2 (body surface area), preferably 1 to 1000 mg/m 2 (body surface area), more preferably 10 to 400 mg/m 2 (body surface area).
  • the dose of other antitumor agents is appropriately set within the range permitted for each drug.
  • the dose is 0.1 to 4000 mg/m 2 (body surface area), preferably 1 to 1000 mg/m 2 (body surface area), more preferably 10 to 400 mg/m 2 (body surface area), for azacitidine, the dose is 0.1 to 4000 mg/m 2 (body surface area), preferably 1 to 1000 mg/m 2 (body surface area), more preferably 10 to 400 mg/m 2 (body surface area), for venetoclax, the dose is 0.1 to 4000 mg, preferably 1 to 2000 mg, more preferably 10 to 800 mg per day.
  • each individual preparation may be administered simultaneously or at intervals.
  • HEL92.1.7 and MOLM13 were cultured in RPMI-1640 medium (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 10% fetal bovine serum (FBS) (GIBCO Co., Ltd.), TF-1 in RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum and 2 ng/mL recombinant human GM-CSF (BioLegend Co., Ltd.), KG-1 and HL-60 in IMDM medium containing 20% FBS (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and MV4-11 in IMDM medium containing 10% FBS to prepare cell suspensions.
  • RPMI-1640 medium Fejifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • FBS fetal bovine serum
  • TF-1 in RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum and 2 ng/mL recombinant human GM-CSF
  • BioLegend Co., Ltd. BioLegend Co., Ltd.
  • each tumor cell line (other than AML cell line) UM-UC-3, a bladder cancer cell line, 786-O, a kidney cancer cell line, SK-OV-3, an ovarian cancer cell line, A375, SK-MEL5, and SK-MEL28, which are malignant melanoma cell lines, RKO and HCT116, MDA-MB-462, MDA-MB-436, and MDA-MB-468, which are breast cancer cell lines, NCI-H460, which is a lung cancer cell line, and HT1080, which is a fibrosarcoma cell line, were used (Table 3 below).
  • UM-UC-3, A375, SK-MEL5, SK-MEL28, RKO, MDA-MB-436, MDA-MB-468, and HT1080 were cultured in 10% FBS-containing DMEM medium (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 786-O and NCI-H460 in 10% FBS-containing RPMI-1640 medium, and SK-OV-3 and HCT116 in 10% FBS-containing McCoy's 5a medium (ThermoFisher Scientific, Inc.), and cell suspensions were prepared.
  • AML human-derived acute myeloid leukemia
  • the EC50 for venetoclax was measured using RPMI-1640 medium (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 10% fetal bovine serum (FBS) (GIBCO) for HEL92.1.7 and MOLM13, RPMI-1640 medium (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 10% fetal bovine serum and 2 ng/mL recombinant human GM-CSF (BioLegend) for TF-1, IMDM medium (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 20% FBS for KG-1 and HL- 60 , and IMDM medium containing 10% FBS for MV4-11.
  • Concomitant medications cytarabine (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), venetoclax (Combi-Blocks, Inc.), azacitidine (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), gilteritinib (Medchemexpress, Inc.), decitabine (Angened, Inc.), midostaurin (BLD
  • the following drugs were purchased and used: AZD5991 (MCE), virabresib (Chemexpress), vorinostat (Abcam), AZD7762 (Funakoshi), ravusertib (Funakoshi), MK-8776 (Cosmo Bio), dabrafenib (Selleck), vemurafenib (ChemieTek), olaparib (Selleck), adavosertib (ChemieTek), alisertib (adooq bio), and vorinostat (Abcam).
  • Example 1 Evaluation of tumor cell proliferation inhibitory effect by drug combinations
  • Cell suspensions were seeded into 96-well plates at 25,000 to 50,000 cells/well for AML cells including venetoclax-resistant strains, and at 4,000 to 5,000 cells/well for other cells.
  • Drug solutions adjusted to the concentrations shown in (1) to (5) below were added to the cell culture medium.
  • the maximum concentrations of each compound alone and in combination were 40 ⁇ mol/L for (R)-WAC-224, 200 ⁇ mol/L for cytarabine, 40 ⁇ mol/L for venetoclax, 200 ⁇ mol/L for azacitidine, 0.08 ⁇ mol/L for gilteritinib, 160 ⁇ mol/L for decitabine, 2 ⁇ mol/L for midostaurin, 16 ⁇ mol/L for AZD5991, 16 ⁇ mol/L for virabresib, 1.6 ⁇ mol/L for vorinostat, and
  • the compound solutions used were 1 ⁇ mol/L for AZD7762, 6.5 ⁇ mol/L for rabuseritib, 13 ⁇ mol/L for SCH900776, 3.2 ⁇ mol/L for dabrafenib, 11 ⁇ mol/L for vemurafenib, 50 ⁇ mol/L for olaparib, 16 ⁇ mol/L for adavoserti
  • the combined effect was evaluated according to the following CI value grading: A CI value of ⁇ 0.9 indicates a synergistic effect, and a lower value indicates a stronger synergistic effect.
  • the CI value for SK-MEL5 was 0.29, indicating that the combined effect against malignant melanoma was a strong synergistic effect; the CI value for RKO was 0.43, indicating that the combined effect against colorectal cancer was a synergistic effect; and the CI value for SK-MEL28 was 0.77, indicating that the combined effect against malignant melanoma was a mild synergistic effect.
  • the CI value for MDA-MB-462 was 0.61, indicating that the combined effect against ovarian cancer was a synergistic effect, and the CI value for SK-OV-3 was 0.77, indicating that the combined effect against breast cancer was a mild synergistic effect.
  • the CI values for HT1080 and MDA-MB-436 were 0.55 and 0.62, respectively, indicating that the combined effect against fibrosarcoma and breast cancer was a synergistic effect
  • the CI values for HCT116 and NCI-H460 were 0.71 and 0.75, respectively, indicating that the combined effect against colorectal cancer and lung cancer was a mild synergistic effect.
  • the CI values for HT1080, MDA-MB-468, and NCI-H460 were 0.33, 0.57, and 0.68, respectively, indicating that the combined effect against fibrosarcoma, breast cancer, and lung cancer was a synergistic effect, and the CI value for HCT116 was 0.81, indicating that the combined effect against colorectal cancer was a mild synergistic effect.

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Abstract

ピリドンカルボン酸誘導体を用いた、高い抗腫瘍効果を奏する抗腫瘍剤併用療法を提供する。　他の抗腫瘍剤と併用投与されることを特徴とする、下記式（１）： 〔式中、波線は立体配置がＲ配置又はＳ配置を表す。〕 で表される化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、ＧＳＫ１２６、ＭＫ－８７７６、ＡＺＤ７７６２、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及びＡＺＤ５９９１から選ばれる１種以上である、抗腫瘍剤。

Description

抗腫瘍剤併用療法
　本発明は、ピリドンカルボン酸誘導体を用いる抗腫瘍剤併用療法に関する。
　ある種のピリドンカルボン酸誘導体は、抗腫瘍活性や抗がん活性を有することが知られており、例えば、２－チアゾリル基を有するピリドンカルボン酸誘導体が抗腫瘍作用を有することが報告されている（特許文献１、特許文献２）。このうち特許文献１に記載の、１，４－ジヒドロ－７－（３－メトキシ－４－メチルアミノ－１－ピロリジニル）－４－オキソ－１－（２－チアゾリル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸は、ヒトがん細胞に対して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで優れた抗腫瘍効果が確認され（非特許文献１、非特許文献２）、また、第III相試験において、シタラビンとの併用でプラセボ群と比較して、６０歳以上の再発性／難治性急性骨髄性白血病に対し有意な治療効果を示すことが報告されている（非特許文献３）。
　また、本出願人は、７位に置換アゼチジニル基を有するピリドンカルボン酸化合物が優れた抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍剤として有用であることを見出している（特許文献３）。中でも、５－メチル－７－｛３－［（オキサン－２－イルメチル）カルバモイル］アゼチジン－１－イル｝－４－オキソ－１－（１，３－チアゾ－ル－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞や非小細胞肺癌、前立腺癌細胞等に対して優れた増殖抑制作用を有している。
特許第５０７９６１２号公報 国際公開第２０１１／０５６５６６号 国際公開第２０１８／１７４２６６号
Journal of Medicinal Chemistry 47, 2097 (2004) Cancer Chemotherapy and Pharmacology 64, 53 (2009) Expert Review of Hematology 9, 529 (2016)
　本発明は、ピリドンカルボン酸誘導体を用いた、高い抗腫瘍効果を奏する抗腫瘍剤併用療法を提供することに関する。
　本発明者らは、５－メチル－７－｛３－［（オキサン－２－イルメチル）カルバモイル］アゼチジン－１－イル｝－４－オキソ－１－（１，３－チアゾ－ル－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の抗腫瘍効果を更に高めるべく研究を重ねた結果、当該化合物に特定の抗腫瘍剤を併用することにより、優れた抗腫瘍効果が得られることを見出した。
　すなわち本発明は、以下の１）～１５）の発明に係るものである。
　１）他の抗腫瘍剤と併用投与されることを特徴とする、下記式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、抗腫瘍剤。
　２）下記式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分とする、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、抗腫瘍効果増強剤。
　３）式（１）で表される化合物が５－メチル－７－（３－｛［（２Ｒ）－オキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝アゼチジン－１－イル）－４－オキソ－１－（１，３－チアゾ－ル－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸である、１）又は２）に記載の剤。
　４）他の抗腫瘍剤が、シタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ及びボリノスタットから選ばれる１種以上である、１）～３）のいずれかに記載の剤。
　５）急性骨髄性白血病若しくは骨髄異形成症候群を治療又は予防するための、４）に記載の剤。
　６）他の抗腫瘍剤が、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、１）～３）のいずれかに記載の剤。
　７）大腸がん、腎臓がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、悪性黒色腫、肺がん又は線維肉腫を治療又は予防するための、６）に記載の剤。
　８）式（１）で表される化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に患者に投与される、１）～７）のいずれかに記載の剤。
　９）式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、式（１）で示される化合物として１日０．１ｍｇ～４０００ｍｇを投与する、１）～８）のいずれかに記載の剤。
　１０）他の抗腫瘍剤と併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、下記式（１）で表される化合物又はその塩の使用であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、使用。
　１１）他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤を製造するための、下記式（１）で表される化合物又はその塩の使用であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、使用。
　１２）他の抗腫瘍剤と併用投与するための、下記式（１）で表される化合物又はその塩であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、化合物又はその塩。
　１３）他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための、下記式（１）で表される化合物又はその塩であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、化合物又はその塩。
　１４）下記式（１）で表される化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を患者に治療有効量投与する抗がん療法であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、方法。
　１５）下記式（１）で表される化合物又はその塩を患者に治療有効量投与する他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強方法であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 〔式中、波線は立体配置がＲ配置又はＳ配置を表す。〕
　本発明の抗腫瘍剤によれば、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果を奏するがん治療を行うことが可能であり、よって患者の長期間の生存をもたらす。
　本発明の式（１）で表される化合物は、５－メチル－７－｛３－［（オキサン－２－イルメチル）カルバモイル］アゼチジン－１－イル｝－４－オキソ－１－（１，３－チアゾ－ル－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸と命名されるピリドンカルボン酸誘導体であり（前記特許文献３、化合物０７８）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、非小細胞肺癌、前立腺癌等の様々な腫瘍細胞に対して優れた増殖抑制作用を有し、中でも急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞に有効であり、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）治療薬として有用である。
　当該式（１）で表される化合物には、オキサン－２－イルメチル基の立体配置がＲ配置である、５－メチル－７－（３－｛［（２Ｒ）－オキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝アゼチジン－１－イル）－４－オキソ－１－（１，３－チアゾ－ル－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（「（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４」と称する）と、Ｓ配置である５－メチル－７－（３－｛［（２Ｓ）－オキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝アゼチジン－１－イル）－４－オキソ－１－（１，３－チアゾ－ル－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の立体異性体が包含される。本発明においては、その何れでもあってもよく、両者の混合物（「ＷＡＣ－２２４」と称する）であってもよいが、好ましくは２Ｒ体（（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４）である。
　式（１）で表される化合物は、例えば前記特許文献３に記載の方法に準じて製造することができる。
　式（１）で表される化合物は、塩基付加塩を形成することができる。なお、この塩にはホウ素化合物とのキレ－ト塩を形成したものも含まれる。塩基付加塩としては、例えば、（Ａ）ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、（Ｂ）カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、（Ｃ）アンモニウム塩、（Ｄ）トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、２－アミノエタン－１－オ－ル、Ｎ－メチルアミノエタノ－ル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエタノ－ル、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、ジエタノ－ルアミン、トリエタノ－ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、１－カルバムイミドアミド－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド等の含窒素有機塩基との塩、（Ｅ）アルギニン、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。また、ホウ素化合物としては、フッ化ホウ素等のハロゲン化ホウ素、アセトキシホウ素等の低級アシルオキシホウ素が挙げられる。
　本発明の化合物又はその塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物又はその塩は、そのすべての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を包含する。
　本発明において、他の抗腫瘍剤とは、前記の式（１）で表される化合物とは異なる、抗腫瘍効果を有する薬剤（「併用薬」とも称する）という意味であり、シタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（ＧＳＫ１２６）、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（ＭＫ－８７７６）、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド（ＡＺＤ７７６２）、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸（ＡＺＤ５９９１）から選ばれる１種以上である。なお、斯かる化合物は、抗腫瘍剤として使用される限り、薬学的に許容される酸や塩基と塩を形成していてもよい。
　斯かる薬剤に関する物質情報は以下の表１－１～１－２に示すとおりであり、何れも医薬品又は試薬として市販されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　ここで、シタラビンはＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ベネトクラクスはＢＣＬ－２（Ｂ－ｃｅｌｌ／ＣＬＬ　ｌｙｍｐｈｏｍａ－２）阻害剤、アザシチジンはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ギルテリチニブはＦＬＴ３（ＦＭＳ－ｌｉｋｅ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　３）阻害剤、ビラブレシブはＢＲＤ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）２，３，４阻害剤、ボリノスタットはＨＤＡＣ（Ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）阻害剤であり、このうち、シタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブは、ＡＭＬの標準治療薬とされている。
　ＧＳＫ１２６はＥＺＨ２（Ｅｎｈａｎｃｅｒ　ｏｆ　ｚｅｓｔｅ　ｈｏｍｏｌｏｇ　２）阻害剤、ＭＫ－８７７６、ＡＺＤ７７６２、ラブセルチブはＣＨＫ１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ　ｋｉｎａｓｅ　１）阻害剤、ダブラフェニブ、ベムラフェニブはＢＲＡＦ（Ｂ－Ｒａｆ）Ｖ６００Ｅ阻害剤、オラパリブはＰＡＲＰ（Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）　ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ）１，２阻害剤、アダボセルチブはＷｅｅ１阻害剤、アリセルチブはＡｕｒｏｒａ　Ｋｉｎａｓｅ　Ａ阻害剤、デシタビンはＤＮＡ脱メチル化剤、ミドスタウリンはマルチキナーゼ阻害剤、ＡＺＤ５９９１はＭＣＬ１（Ｍｙｅｌｏｉｄ　ｃｅｌｌ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　１）阻害剤である。
　後述する実施例に記載のとおり、式（１）で表される化合物と他の抗腫瘍剤を併用投与することにより、単剤投与した場合よりも顕著に強い細胞増殖抑制作用（細胞傷害活性）を発揮する。当該細胞増殖抑制作用は、Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　３１：２５９－２６４，１９９３）により算出される併用効果の評価（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ：ＣＩ）において、ＣＩが０．９以下の相乗効果を示す。
　したがって、式（１）で表される化合物又はその塩と本発明の他の抗腫瘍剤の併用投与は優れた抗がん療法として有用であり、式（１）で表される化合物又はその塩は、抗がん療法において、当該他の抗腫瘍剤と併用投与される抗腫瘍剤として有用である。また、式（１）で表される化合物又はその塩は、抗がん療法において、当該他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための抗腫瘍効果増強剤として有用である。
　本発明の抗腫瘍剤によって治療又は予防に応用できるがん（癌）としては特に制限されるものではないが、例えば、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性悪性疾患が挙げられ、より具体的な例として、神経芽細胞腫、腸がん、例えば直腸がん、大腸がん、家族性大腸ポリポーシスがん及び遺伝性非ポリポーシス、結腸直腸がん、食道がん、唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、悪性腺腫、延髄甲状腺がん、乳頭の甲状腺がん、腎臓がん、腎臓実質性がん、卵巣がん、頭頸部がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛膜がん、膵臓がん、前立腺がん、睾丸がん、乳がん、膀胱がん、悪性黒色腫、脳腫瘍、例えばグリア芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支喘息がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜悪性黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫及び形質細胞腫、並びに原発不明がんが挙げられる。
　このうち、併用効果の点から、本発明の抗腫瘍剤は、白血病、大腸がん、腎臓がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、悪性黒色腫、肺がん、線維肉腫等に対する治療又は予防に適し、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療又は予防に適し、特にベネトクラクスによる治療に耐性を示す急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ベネトクラクスによる治療に耐性を示す骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療又は予防に適する。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は骨髄中でがん化した骨髄芽球が異常増殖する特徴を有しており、治療により寛解が得られるが、一部の患者では再発し、難治性化する予後不良疾患である。また、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は血液細胞のもととなる造血幹細胞に異常が起きることで正常な血液細胞が作られなくなる疾患であり、一部の患者では白血病に進行することが知られている化学療法による寛解率が低い難治性疾患である。
　本発明の抗腫瘍剤において、式（１）で表される化合物又はその塩と共に用いられる他の抗腫瘍剤としては、例えば、１）急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）若しくは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療又は予防を目的とする場合、シタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、デシタビン、ミドスタウリン及びＡＺＤ５９９１から選ばれる１種以上を用いるのが好ましく、２）大腸がんの治療又は予防を目的とする場合、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、アダボセルチブ、アリセルチブ及びボリノスタットから選ばれる１種以上を用いるのが好ましく、３）卵巣がんの治療又は予防を目的とする場合、ＧＳＫ１２６、ラブセルチブ、ＭＫ－８７７６及びオラパリブから選ばれる１種以上を用いるのが好ましく、４）肺がんの治療又は予防を目的とする場合、アダボセルチブ及びボリノスタットから選ばれる１種以上を用いるのが好ましく、５）悪性黒色腫の治療又は予防を目的とする場合、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ及びアリセルチブから選ばれる１種以上を用いるのが好ましく、６）腎臓がんの治療又は予防を目的とする場合、ラブセルチブ及びＭＫ－８７７６から選ばれる１種以上を用いるのが好ましく、７）膀胱がんの治療又は予防を目的とする場合、ＡＺＤ７７６２及びラブセルチブから選ばれる１種以上を用いるのが好ましく、８）線維肉腫の治療又は予防を目的とする場合、アダボセルチブ及びボリノスタットから選ばれる１種以上を用いるのが好ましく、９）乳がんの治療又は予防を目的とする場合、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ及びボリノスタットから選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。
　本発明の抗腫瘍剤は、配合剤として、式（１）で表される化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤それぞれの有効量を適当な配合比において一の剤型に製剤化したもの（単剤型形態）でも、同時に又は間隔を空けて別々に使用できるように上記各成分のそれぞれの有効量を含有する薬剤を単独に製剤化したもの（多剤型形態）であってもよい。
　上記製剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。式（１）で表される化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤は、異なる投与形態であっても同一の投与形態であっても良い。
　本発明における式（１）で表される化合物又はその塩、及び／又は他の抗腫瘍剤を含有する製剤は、薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルト－ス、マンニト－ル、エリスリト－ル、キシリト－ル、マルチト－ル、イノシト－ル、デキストラン、ソルビト－ル、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ－ス、ケイ酸、メチルセルロ－ス、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコ－ル及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコ－ル、ポリビニルエ－テル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ－ス、セラック、メチルセルロ－ス、エチルセルロ－ス、水、エタノ－ル、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコ－ル、マクロゴ－ル、プロピレングリコ－ル、エトキシ化イソステアリルアルコ－ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコ－ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコ－ル酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。
　尚、上記製剤中における式（１）で表される化合物又はその塩、及び他の抗腫瘍剤の配合量は適宜設定できるが、一般には、製剤中に式（１）で表される化合物又はその塩は、式（１）で表される化合物換算量で１日当り０．１～４０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、好ましくは１～１０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、より好ましくは１０～４００ｍｇ／ｍ２（体表面積）である。
　他の抗腫瘍剤は、各薬剤において許容されている範囲内で適宜設定される。例えば、シタラビンであれば、１日当り０．１～４０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、好ましくは１～１０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、より好ましくは１０～４００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、アザシチジンであれば、１日当り０．１～４０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、好ましくは１～１０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、より好ましくは１０～４００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、ベネトクラクスであれば、１日当り０．１～４０００ｍｇ、好ましくは１～２０００ｍｇ、より好ましくは１０～８００ｍｇである。
　本発明の抗腫瘍剤を多剤型形態とする場合、以上のごとく製剤化された式（１）で表される化合物又はその塩を含有してなる薬剤、及び他の抗腫瘍剤をそれぞれ別個にパッケ－ジして、投与時にそれぞれのパッケ－ジから各々の医薬品製剤を取り出して使用するように設計することができる。また、それぞれの医薬品製剤を、１回毎の併用投与に適した形態でパッケ－ジしておくこともできる。
　本発明の抗腫瘍剤の投与量は、式（１）で表される化合物又はその塩、及び他の抗腫瘍剤が相乗的に抗腫瘍効果を発揮し有効にがんを治療できる量であれば特に制限されず、患者の年齢、がん種、病期、転移の有無、治療暦、他の薬剤の有無などにより適宜設定されるが、式（１）で表される化合物又はその塩は、式（１）で表される化合物換算量で、１日当り０．１～４０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、好ましくは１～１０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、より好ましくは１０～４００ｍｇ／ｍ２（体表面積）である。
　他の抗腫瘍剤は、各薬剤において許容されている範囲内で適宜設定される。例えば、シタラビンであれば、１日当り０．１～４０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、好ましくは１～１０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、より好ましくは１０～４００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、アザシチジンであれば、１日当り０．１～４０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、好ましくは１～１０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、より好ましくは１０～４００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、ベネトクラクスであれば、１日当り０．１～４０００ｍｇ、好ましくは１～２０００ｍｇ、より好ましくは１０～８００ｍｇが例示できる。
　本発明における式（１）で表される化合物又はその塩、及び他の抗腫瘍剤の投与順序や投与間隔は、相乗効果が得られる範囲であれば特に制限されない。また、多剤型形態とする場合は、それぞれ単独の製剤を、同時に或いは間隔を空けて投与してもよい。
＜材料及び実験方法＞
１．細胞培養と細胞懸濁液の調製
１－１．ヒト由来急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株の調製
　ヒト由来急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株として、ＨＥＬ９２．１．７、ＴＦ－１、ＫＧ－１、ＨＬ－６０、ＭＶ４－１１、及びＭＯＬＭ１３（下記表２）を用い、ＨＥＬ９２．１．７、ＭＯＬＭ１３は１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ社）含有ＲＰＭＩ－１６４０培地（富士フィルム和光純薬社）中で、ＴＦ－１は１０％ウシ胎児血清、２ｎｇ／ｍＬリコンビナントヒトＧＭ－ＣＳＦ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社）含有ＲＰＭＩ－１６４０培地中で、ＫＧ－１、ＨＬ－６０は２０％ＦＢＳ含有ＩＭＤＭ培地（富士フィルム和光純薬社）中で、ＭＶ４－１１は１０％ＦＢＳ含有ＩＭＤＭ培地中でそれぞれ培養し、細胞懸濁液を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
１－２．各腫瘍細胞株（ＡＭＬ細胞株以外）の調製
　膀胱がん細胞株であるＵＭ－ＵＣ－３、腎臓がん細胞株である７８６－Ｏ、卵巣がん細胞株であるＳＫ－ＯＶ－３、悪性黒色腫細胞株であるＡ３７５、ＳＫ－ＭＥＬ５及びＳＫ－ＭＥＬ２８、大腸がん細胞であるＲＫＯ及びＨＣＴ１１６、乳がん細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－４６２、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６及びＭＤＡ－ＭＢ－４６８、肺がん細胞株であるＮＣＩ－Ｈ４６０、線維肉腫細胞株であるＨＴ１０８０を用いた（下記表３）。
　ＵＭ－ＵＣ－３、Ａ３７５、ＳＫ－ＭＥＬ５、ＳＫ－ＭＥＬ２８、ＲＫＯ、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、及びＨＴ１０８０は１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地（富士フィルム和光純薬社）中で、７８６－Ｏ及びＮＣＩ－Ｈ４６０は１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ－１６４０培地中で、ＳＫ－ＯＶ－３及びＨＣＴ１１６は１０％ＦＢＳ含有ＭｃＣｏｙ’ｓ　５ａ培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）中で、それぞれ培養し、細胞懸濁液を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
１－３．ベネトクラクス耐性ヒト由来急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株の調製
　ベネトクラクス耐性ヒト由来急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株は、ＨＥＬ９２．１．７、ＴＦ－１、ＫＧ－１、ＨＬ－６０、ＭＶ４－１１、及びＭＯＬＭ１３（上記表２）を用い、ＨＥＬ９２．１．７、ＭＯＬＭ１３は１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ社）含有ＲＰＭＩ－１６４０培地（富士フィルム和光純薬社）、ＴＦ－１は１０％ウシ胎児血清、２ｎｇ／ｍＬリコンビナントヒトＧＭ－ＣＳＦ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社）含有ＲＰＭＩ－１６４０培地中、ＫＧ－１、ＨＬ－６０は２０％ＦＢＳ含有ＩＭＤＭ培地（富士フィルム和光純薬社）、ＭＶ４－１１は１０％ＦＢＳ含有ＩＭＤＭ培地を使用して、それぞれベネトクラクスに対するＥＣ５０（ＨＥＬ９２．１．７：５μＭ、ＴＦ－１:５μＭ、ＫＧ－１: １．５μＭ、ＨＬ－６０: ０．０２μＭ、ＭＶ４－１１: ０．０２μＭ、ＭＯＬＭ１３:０．０２μＭ）を初期濃度としたベネトクラクス含有培地にて培養を開始し、濃度を徐々に上げながら長期培養によって取得した。取得した耐性株（下記表４）におけるベネトクラクスのＥＣ５０はいずれもベネトクラクス未処置群（以降、親株）と比較して上昇し、ベネトクラクスに対する感受性が低下していることが認められた。なお、取得した耐性株は以下、細胞名の接尾にＶＲ（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）と表記し、以降の培養では親株と同様の条件にて実施し、細胞懸濁液を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
２．薬剤
（１）「（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４」（５－メチル－７－（３－｛［（２Ｒ）－オキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝アゼチジン－１－イル）－４－オキソ－１－（１，３－チアゾ－ル－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸）、「ＷＡＣ－２２４」（５－メチル－７－（３－｛［（２Ｒ）－オキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝アゼチジン－１－イル）－４－オキソ－１－（１，３－チアゾ－ル－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸と、５－メチル－７－（３－｛［（２Ｓ）－オキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝アゼチジン－１－イル）－４－オキソ－１－（１，３－チアゾ－ル－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の混合物）を、前記特許文献３に記載の方法に準じて合成して使用した。
（２）比較対照化合物
　「ボサロキシン（Ｖｏｓａｒｏｘｉｎ）」（１，４－ジヒドロ－７－（３－メトキシ－４－メチルアミノ－１－ピロリジニル）－４－オキソ－１－（２－チアゾリル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸）を、前記特許文献１に記載の方法に準じて合成して使用した。
（３）併用薬
　シタラビン（富士フィルム和光純薬社）、ベネトクラクス（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ社）、アザシチジン（富士フィルム和光純薬社）、ギルテリチニブ（Ｍｅｄｃｈｅｍｅｘｐｒｅｓｓ社）、デシタビン（Ａｎｇｅｎｅｄ社）、ミドスタウリン（ＢＬＤ　Ｐｈａｒｍ社）、ＡＺＤ５９９１（ＭＣＥ社）、ビラブレシブ（Ｃｈｅｍｅｘｐｒｅｓｓ社）、ボリノスタット（Ａｂｃａｍ社）、ＡＺＤ７７６２（フナコシ社）、ラブセルチブ（フナコシ社）、ＭＫ―８７７６（コスモバイオ社）、ダブラフェニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋ社）、ベムラフェニブ（ＣｈｅｍｉｅＴｅｋ社）、オラパリブ（Ｓｅｌｌｅｃｋ社）、アダボセルチブ（ＣｈｅｍｉｅＴｅｋ社）、アリセルチブ（ａｄｏｏｑ　ｂｉｏ社）、ボリノスタット（Ａｂｃａｍ社）を購入して使用した。
実施例１　薬剤併用による腫瘍細胞増殖抑制作用の評価
　９６ウェルプレ－ト内にベネトクラクス耐性株を含むＡＭＬ細胞については２５０００～５００００細胞／ウェルで、その他の細胞については４０００～５０００細胞／ウェルの細胞懸濁液を播種した。
　以下の（１）～（５）に示す濃度に調整した薬剤溶液を細胞培養液に添加した。単独ならびに併用時の各化合物の最高濃度は、（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４は４０μｍｏｌ／Ｌ、シタラビンは２００μｍｏｌ／Ｌ、ベネトクラクスは４０μｍｏｌ／Ｌ、アザシチジンは２００μｍｏｌ／、ギルテリチニブは０．０８μｍｏｌ／Ｌ、デシタビンは１６０μｍｏｌ／Ｌ、ミドスタウリンは２μｍｏｌ／Ｌ、ＡＺＤ５９９１は１６μｍｏｌ／Ｌ、ビラブレシブは１．６μｍｏｌ／Ｌ、ボリノスタットは８μｍｏｌ／Ｌ、ＡＺＤ７７６２は１μｍｏｌ／Ｌ、Ｒａｂｕｓｅｒｉｔｉｂは６．５μｍｏｌ／Ｌ、ＳＣＨ９００７７６は１３μｍｏｌ／Ｌ、ダブラフェニブは３．２μｍｏｌ／Ｌ、ベムラフェニブは１１μｍｏｌ／Ｌ、オラパリブは５０μｍｏｌ／Ｌ、アダボセルチブは１６μｍｏｌ／Ｌ、アリセルチブは８μｍｏｌ／Ｌ、ボリノスタットは２０μｍｏｌ／Ｌであり、それぞれ１．３３、２あるいは４倍希釈系列の濃度の化合物溶液を用いた。
　３７℃、５％のＣＯ２条件下で７２時間のインキュベ－ション後、Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８試薬（同仁化学研究所社）を１０μＬ／ウェル添加した。２時間のインキュベ－ション後、プレ－トリ－ダ－（ＴＥＣＡＮ社）にて４５０ｎｍの波長における吸光度を測定し、細胞数を５０％減少させる化合物濃度であるＥＣ５０値をＫｙｐｌｏｔ　Ｓｆｏｔｗａｒｅ（ＫｙｅｎｓＬａｂ社）を用いて算出した。例えば、（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４と併用薬剤とのＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）値を以下の式より算出した。
（数１）
　ＣＩ＝（併用時の（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４のＥＣ５０／単剤での（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４のＥＣ５０）＋（併用時の併用化合物のＥＣ５０／単剤での併用化合物のＥＣ５０）
　併用効果の評価は、以下に示すＣＩ値によるグレ－ド分けに従った。ＣＩ値は＜０．９の場合は相乗効果があることを示し、数値が低くなるにつれて相乗効果がより強く発揮されることを示す。
　＜０．１　　　　　：非常に強い相乗効果
　　０．１～０．３　：強い相乗効果
　　０．３～０．７　：相乗効果
　　０．７～０．８５：穏やかな相乗効果
　　０．８５～０．９：わずかな相乗効果
　　０．９～１．１　：相加効果
　＞１．１　　　　　：拮抗効果
（１）ＡＭＬ細胞に対する増殖抑制作用＜１＞
　（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とＡＭＬ治療薬（ＡＭＬ標準治療薬）をＤＭＳＯに溶解し、下記表５－１～５－２に示す条件で混合した。単剤時は併用時と同じ濃度を単剤で使用、併用時は標記された濃度になるよう混和した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
＜結果＞
　結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　１）（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とシタラビンとの併用において、ＭＯＬＭ１３及びＨＬ－６０に対するＣＩ値がそれぞれ０．４７及び０．５８であったことから、併用で得られる効果は相乗効果であることが、ＫＧ－１及びＨＥＬ－９２．１，７に対するＣＩ値がそれぞれ０．７３及び０．７７であったことから、併用で得られる効果が穏やかな相乗効果であることが、ＭＶ４－１１に対するＣＩ値が０．８７であったことから、併用で得られる効果はわずかな相乗効果であることが確認された。
　２）（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とベネトクラクスとの併用において、ＭＯＬＭ１３に対するＣＩ値が０．２５であったことから、併用で得られる効果は強い相乗効果であることが、ＴＦ－１及びＫＧ－１に対するＣＩ値がそれぞれ０．３４及び０．６９であったことから、併用で得られる効果が相乗効果であることが、ＭＶ４－１１及びＨＬ－６０に対するＣＩ値がそれぞれ０．７３及び０．７６であったことから、併用で得られる効果が穏やかな相乗効果であることが確認された。
　３）（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とアザシチジンとの併用において、ＭＶ４－１１に対するＣＩ値が０．６２であったことから、併用で得られる効果は相乗効果であることが、ＨＥＬ－９２．１．７、ＫＧ－１、及びＭＯＬＭ１３に対するＣＩ値がそれぞれ０．８０、０．８５、及び０．８５であったことから、併用で得られる効果は穏やかな相乗効果であることが、ＴＦ－１に対するＣＩ値が０．８６であったことから、併用で得られる効果はわずかな相乗効果であることが確認された。
　４）（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とギルテリチニブとの併用において、ＭＯＬＭ１３に対するＣＩ値が０．６１であったことから、併用で得られる効果は相乗効果であることが、ＭＶ４－１１に対するＣＩ値が０．７２であったことから、併用で得られる効果が穏やかな相乗効果であることが確認された。
　５）（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とデシタビンとの併用において、ＫＧ－１に対するＣＩ値がであったことから、併用で得られる効果は相乗効果であることが、ＭＯＬＭ１３、及びＨＥＬ－９２．１．７に対するＣＩ値がそれぞれ０．７６、及び０．７１であったことから、併用で得られる効果は穏やかな相乗効果であることが確認された。
　６）（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とミドスタウリンとの併用において、ＭＶ４－１１に対するＣＩ値が０．８８であったことから、併用で得られる効果はわずかな相乗効果であることが、ＭＯＬＭ１３に対するＣＩ値が１．０５であったことから、併用で得られる効果が相加効果であることが確認された。
（２）ＡＭＬ細胞に対する増殖抑制作用＜２＞
　ボサロキシン（比較化合物）とＡＭＬ治療薬をＤＭＳＯに溶解し、下記表７に示す条件で混合した。単剤時は併用時と同じ濃度を単剤で使用、併用時は標記された濃度になるよう混和した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
＜結果＞
　結果を表８―１、表８―２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４は、ボサロキシンに比べて優れた腫瘍細胞増殖抑制活性の相乗効果が認められた。
（３）ＡＭＬ細胞に対する増殖抑制作用＜３＞
　（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とＡＭＬ治療薬（ＡＭＬ非標準治療薬）を下記表９に示す条件で混合した。単剤時は併用時と同じ濃度を単剤で使用、併用時は標記された濃度になるよう混和した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
＜結果＞
　結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　１）（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とビラブレシブとの併用において、ＫＧ－１に対するＣＩ値が０．３９であったことから、併用で得られる効果が相乗効果であることが、ＨＬ－６０に対するＣＩ値が０．７８であったことから、併用で得られる効果が穏やかな相乗効果であることが確認された。
　２）（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とボリノスタットとの併用において、ＭＶ４－１１及びＫＧ－１に対するＣＩ値がそれぞれ０．７０及び０．７２であったことから、併用で得られる効果が穏やかな相乗効果であることが確認された。
（４）各種腫瘍細胞に対する増殖抑制作用
　ＷＡＣ－２２４と他の抗腫瘍剤を下記表１１－１、表１１－２、表１１－３に示す条件で混合した。単剤時は併用時と同じ濃度を単剤で使用、併用時は標記された濃度になるよう混和した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
＜結果＞
　結果を表１２－１、表１２－２、表１２－３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　１）ＷＡＣ－２２４とＡＺＤ７７６２との併用において、ＵＭ－ＵＣ－３に対するＣＩ値が０．８３であったことから、膀胱がんに対して併用で得られる効果が穏やかな相乗効果であることが確認された。
　２）ＷＡＣ－２２４とラブセルチブとの併用において、７８６－Ｏに対するＣＩ値が０．６８であったことから、腎臓がんに対して併用で得られる効果が相乗効果であることが、ＵＭ－ＵＣ－３に対するＣＩ値が０．７５であったことから、膀胱がんに対して、併用で得られる効果が穏やかな相乗効果であることが、ＳＫ－ＯＶ－３に対するＣＩ値が０．８７であったことから、卵巣がんに対して、併用で得られる効果がわずかな相乗効果であることが、確認された。
　３）ＷＡＣ－２２４とＭＫ－８７７６との併用において、７８６－Ｏ及びＳＫ－ＯＶ－３に対するＣＩ値がそれぞれ０．７３及び０．７８であったことから、腎臓がん及び卵巣がんに対して併用で得られる効果が穏やかな相乗効果であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　１）ＷＡＣ－２２４とダブラフェニブとの併用において、ＳＫ－ＭＥＬ５及びＲＫＯに対するＣＩ値がそれぞれ０．１８及び０．１７であったことから、悪性黒色腫及び大腸がんに対して併用で得られる効果が強い相乗効果であることが、ＳＫ－ＭＥＬ２８及びＡ３７５に対するＣＩ値がそれぞれ０．６９及び０．８５であったことから、悪性黒色腫に対して併用で得られる効果が穏やかな相乗効果であることが確認された。
　２）ＷＡＣ－２２４とベムラフェニブとの併用において、ＳＫ－ＭＥＬ５に対するＣＩ値が０．２９であったことから、悪性黒色腫に対して併用で得られる効果が強い相乗効果であることが、ＲＫＯに対するＣＩ値が０．４３であったことから、大腸がんに対して併用で得られる効果が相乗効果であることが、ＳＫ－ＭＥＬ２８に対するＣＩ値が０．７７であったことから、悪性黒色腫に対して併用で得られる効果が穏やかな相乗効果であることが確認された。
　３）ＷＡＣ－２２４とオラパリブとの併用において、ＭＤＡ－ＭＢ－４６２に対するＣＩ値が０．６１であったことから、卵巣がんに対して併用で得られる効果が相乗効果であることが、ＳＫ－ＯＶ－３に対するＣＩ値が０．７７であったことから、乳がんに対して併用で得られる効果が穏やかな相乗効果であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　１）ＷＡＣ－２２４とアダボセルチブとの併用において、ＨＴ１０８０及びＭＤＡ－ＭＢ－４３６に対するＣＩ値がそれぞれ０．５５及び０．６２であったことから、線維肉腫及び乳がんに対して併用で得られる効果が相乗効果であることが、ＨＣＴ１１６及びＮＣＩ－Ｈ４６０に対するＣＩ値がそれぞれ０．７１及び０．７５であったことから、大腸がん及び肺がんに対して併用で得られる効果が穏やかな相乗効果であることが確認された。
　２）ＷＡＣ－２２４とアリセルチブとの併用において、ＨＣＴ１１６及びＡ３７５に対するＣＩ値がそれぞれ０．１７及び０．２１であったことから、大腸がん及び悪性黒色腫に対して併用で得られる効果が強い相乗効果であることが、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６に対するＣＩ値が０．５５であったことから、乳がんに対して併用で得られる効果が相乗効果であることが確認された。
　３）ＷＡＣ－２２４とボリノスタットとの併用において、ＨＴ１０８０，ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、及びＮＣＩ－Ｈ４６０に対するＣＩ値がそれぞれ０．３３、０．５７、及び０．６８であったことから、線維肉腫、乳がん及び肺がんに対して併用で得られる効果が相乗効果であることが、ＨＣＴ１１６に対するＣＩ値が０．８１であったことから、大腸がんに対して併用で得られる効果が穏やかな相乗効果であることが確認された。
（５）ベネトクラクス耐性ＡＭＬ細胞に対する増殖抑制作用
　（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とＡＭＬ治療薬（ＡＭＬ標準治療薬）をＤＭＳＯに溶解し、下記表１３－１～１３－２に示す条件で混合した。単剤時は併用時と同じ濃度を単剤で使用、併用時は標記された濃度になるよう混和した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
＜結果＞
　結果を表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　１）（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とシタラビンとの併用において、ＫＧ－１－ＶＲ、ＭＶ４－１１－ＶＲ及びＨＬ－６０－ＶＲに対するＣＩ値がそれぞれ０．４５、０．６５、０．６３であったことから、併用で得られる効果は相乗効果であることが確認された
　２）（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とベネトクラクスとの併用において、ＭＯＬＭ１３―ＶＲに対するＣＩ値が０．２０であったことから、併用で得られる効果は強い相乗効果であることが、ＭＶ４－１１－ＶＲ、ＨＥＬ－９２．１．７－ＶＲ及びＨＬ－６０－ＶＲに対するＣＩ値がそれぞれ０．３７、０．５８及び０．５８であったことから、併用で得られる効果が相乗効果であることが、ＴＦ－１－ＶＲに対するＣＩ値が１．０３であったことから、併用で得られる効果が相加効果であることが確認された。
　３）（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とアザシチジンとの併用において、ＭＶ４－１１－ＶＲ、ＨＥＬ－９２．１．７－ＶＲ及びＨＬ－６０－ＶＲに対するＣＩ値がそれぞれ０．７０、０．３０及び０．３１であったことから、併用で得られる効果は相乗効果であることが、ＴＦ－１－ＶＲに対するＣＩ値が０．８５であったことから、併用で得られる効果は穏やかな相乗効果であることが、ＭＯＬＭ１３－ＶＲに対するＣＩ値が０．８６であったことから、併用で得られる効果はわずかな相乗効果であることが、ＫＧ－１－ＶＲに対するＣＩ値が１．０２であったことから、併用で得られる効果は相加効果であることが確認された。
　４）（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とギルテリチニブとの併用において、ＭＶ４－１１－ＶＲに対するＣＩ値が０．６９であったことから、併用で得られる効果が相乗効果であることが、ＭＯＬＭ１３－ＶＲに対するＣＩ値が０．７９であったことから、併用で得られる効果は穏やかな相乗効果であることが確認された。
　５）（Ｒ）－ＷＡＣ－２２４とＡＺＤ５９９１との併用において、ＭＶ４－１１－ＶＲに対するＣＩ値が０．４５であったことから、併用で得られる効果が相乗効果であることが、ＭＯＬＭ１３－ＶＲに対するＣＩ値が０．７９であったことから、併用で得られる効果は穏やかな相乗効果であることが、ＫＧ－１－ＶＲに対するＣＩ値が０．９８であったことから、併用で得られる効果は相加効果であることが確認された。
 

Claims (15)

  1. 　他の抗腫瘍剤と併用投与されることを特徴とする、下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、波線は立体配置がＲ配置又はＳ配置を表す。〕
    で表される化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、抗腫瘍剤。
  2. 　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、波線は立体配置がＲ配置又はＳ配置を表す。〕
    で表される化合物又はその塩を有効成分とする、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、抗腫瘍効果増強剤。
  3. 　式（１）で表される化合物が５－メチル－７－（３－｛［（２Ｒ）－オキサン－２－イルメチル］カルバモイル｝アゼチジン－１－イル）－４－オキソ－１－（１，３－チアゾ－ル－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸である、請求項１又は２に記載の剤。
  4. 　他の抗腫瘍剤が、シタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ及びボリノスタットから選ばれる１種以上である、請求項１～３のいずれか１項に記載の剤。
  5. 　急性骨髄性白血病若しくは骨髄異形成症候群を治療又は予防するための、請求項４に記載の剤。
  6. 　他の抗腫瘍剤が、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、請求項１～３のいずれか１項に記載の剤。
  7. 　大腸がん、腎臓がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、悪性黒色腫、肺がん又は線維肉腫を治療又は予防するための、請求項６に記載の剤。
  8. 　式（１）で表される化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤が同時又は間隔を空けて別々に患者に投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の剤。
  9. 　式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、式（１）で示される化合物として１日０．１ｍｇ～４０００ｍｇを投与する、請求項１～８のいずれか１項に記載の剤。
  10. 　他の抗腫瘍剤と併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、波線は立体配置がＲ配置又はＳ配置を表す。〕
    で表される化合物又はその塩の使用であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、使用。
  11. 　他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強する抗腫瘍効果増強剤を製造するための、下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中、波線は立体配置がＲ配置又はＳ配置を表す。〕
    で表される化合物又はその塩の使用であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、使用。
  12. 　他の抗腫瘍剤と併用投与するための、下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、波線は立体配置がＲ配置又はＳ配置を表す。〕
    で表される化合物又はその塩であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、化合物又はその塩。
  13. 　他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための、下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     〔式中、波線は立体配置がＲ配置又はＳ配置を表す。〕
    で表される化合物又はその塩であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、化合物又はその塩。
  14. 　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     〔式中、波線は立体配置がＲ配置又はＳ配置を表す。〕
    で表される化合物又はその塩と他の抗腫瘍剤を患者に治療有効量投与する抗がん療法であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、方法。
  15. 　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     〔式中、波線は立体配置がＲ配置又はＳ配置を表す。〕
    で表される化合物又はその塩を患者に治療有効量投与する他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強方法であって、他の抗腫瘍剤がシタラビン、ベネトクラクス、アザシチジン、ギルテリチニブ、ビラブレシブ、ボリノスタット、１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］－３－メチル－６－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン、３－（カルバモイルアミノ）－５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド、ラブセルチブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、オラパリブ、アダボセルチブ、アリセルチブ、デシタビン、ミドスタウリン及び１７―クロロー５，１３，１４，２２―テトラメチルー２８―オキサー２，９―ジチアー５，６，１２，１３，２２―ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンター１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４―トリデカエンー２３―カルボン酸から選ばれる１種以上である、方法。
     
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