+

WO2024056063A1 - 含六氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]的化合物 - Google Patents

含六氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]的化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2024056063A1
WO2024056063A1 PCT/CN2023/119057 CN2023119057W WO2024056063A1 WO 2024056063 A1 WO2024056063 A1 WO 2024056063A1 CN 2023119057 W CN2023119057 W CN 2023119057W WO 2024056063 A1 WO2024056063 A1 WO 2024056063A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkylene
compound
independently selected
alkyl
alternatively
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2023/119057
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
徐招兵
胡利红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medshine Discovery Inc
Original Assignee
Medshine Discovery Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medshine Discovery Inc filed Critical Medshine Discovery Inc
Priority to CN202380065695.9A priority Critical patent/CN119894892A/zh
Publication of WO2024056063A1 publication Critical patent/WO2024056063A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present disclosure relates to a series of compounds containing hexahydrospirocycle [cyclopropane-1,2'-pyrrozine], specifically to the compound represented by formula (III), its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • KRAS is one of the widely expressed RAS protein family members (KRAS, NRAS and HRAS). It participates in the transduction regulation of extracellular signals to intracellular downstream signals by binding to GTP (on) or GDP (off).
  • GTP on
  • GDP off
  • protein mutations It often destroys its own GTP hydrolase activity, causing its own long-term activation, causing excessive activation of downstream molecules, thereby promoting abnormal cell proliferation and the transformation of cancer cells.
  • Due to the shallow pocket of the KRAS protein and strong GTP binding ability cells contain a large amount of GTP. Therefore, even though researchers have been exploring for more than 30 years, they still cannot develop an effective KRAS targeted inhibitor, so that the KRAS gene is called “Untargetable” genes.
  • the G12D mutation is a relatively common subtype of KRAS gene mutations, which refers to the mutation of glycine (G) on No. 12 to aspartic acid (D).
  • KRAS G12D mutation is the most common in pancreatic cancer. According to the data reported in the literature (Nat Rev Drug Discov 2014; 13:828-851), about 46% of pancreatic cancer, 15% of colorectal cancer and 5% of non-small cell Lung cancer can develop KRAS G12D mutations.
  • KRAS G12D mutant protein As a cutting-edge target, KRAS G12D mutant protein has not yet entered clinical research with small molecule inhibitors, and only a few preclinical studies have been reported.
  • MIRATI THERAPEUTICS, INC published a patent for KRAS G12D small molecule inhibitors in 2021 (WO2021041671). The patent disclosed a series of pyridopyrimidine compounds with high KRAS G12D activity.
  • n is selected from 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • R 6 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, or halo C 1-6 alkoxy;
  • R 7 is selected from H, -NR 7a R 7b , -C(O)R 7b , -C(O)OR 7b , -C(O)OC 1-6 alkylene OC(O)R 7b , -C( O)OC 1-6 alkylene NR 7a C(O)R 7b , -C(O)NR 7a R 7b , -C(O)NR 7a C 1-6 alkyleneNR 7a C(O)R 7b , or -C(O)NR 7a C 1-6 alkylene OC( O)R 7b ;
  • R 7a is independently selected from H, or C 1-6 alkyl
  • R 7b is independently selected from H, or the following groups optionally substituted by one or more R 7c : C 1-12 alkyl, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 3-12 Cycloalkyl C 1-6 alkylene, or 3-12 membered heterocyclyl C 1-6 alkylene;
  • Each R 7c is independently selected from deuterium, oxo, halogen, -OH, -CN, -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1 -4 -alkylamino, di-C 1-4 alkylamino, halo - C 1-4 alkyl, halo-C 1-4 alkoxy, halo-C 1-4 alkylthio, halo-C 1-4 Alkylamino, or halogenated di-C 1-4 alkylamino;
  • Each R 8 is independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH 2 , or the following groups optionally substituted by one or more R 8a : C 1-6 alkyl, C 2-6 alkene Base, C 2-6 alkynyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, tri-C 1-6 alkyl silicone base, C 1-3 alkoxy C 1-3 alkylene , C 1-3 alkylthio C 1-3 alkylene, C 1-3 alkylamino C 1-3 alkylene , di - C 1 -3 alkylamino C 1-3 alkylene group, or tri-C 1-3 alkylsilyl C 1-3 alkylene group;
  • Each R 8a is independently selected from deuterium, oxo, halogen, -OH, -NH 2 , or -CN;
  • Each R 9 is independently selected from deuterium, oxo, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, or the following groups optionally substituted by one or more R 9a : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, or di-C 1-6 alkylamino;
  • Each R 9a is independently selected from deuterium, oxo, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylamino, or DiC 1-4 alkylamino.
  • n is selected from 0, 1, 2, 3, or 4.
  • n is selected from 1, 2, 3, or 4.
  • n is selected from 3 or 4.
  • m is selected from 0, 1, 2, 3, or 4.
  • m is selected from 1, 2, 3, or 4.
  • m is selected from 1 or 2.
  • the R6 is selected from H, halogen , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, haloC 1-4 alkyl, or haloC 1-4 Alkoxy.
  • the R 6 is selected from H, halogen , -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, haloC 1-3 alkyl, or haloC 1-3 Alkoxy.
  • R is selected from H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, methyl, methoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, or trifluoromethyl Oxygen group.
  • the R6 is selected from H, halogen. In some embodiments, the R6 is selected from H, -F, or -Cl.
  • the R6 is selected from halogen. In some embodiments, the R6 is selected from -F, or -Cl.
  • the R 7 is independently selected from H, -NR 7a R 7b , -C(O)R 7b , -C(O)OR 7b , -C(O)OC 1-4 alkylene OC(O)R 7b , -C(O)OC 1-4 alkyleneNR 7a C(O)R 7b , -C(O)NR 7a R 7b , -C(O)NR 7a C 1-4 Alkyl NR 7a C(O)R 7b , or -C(O)NR 7a C 1-4 alkylene OC(O)R 7b .
  • the R 7 is independently selected from H, -NR 7a R 7b , -C(O)R 7b , -C(O)OR 7b , or -C(O)OC 1-4 alkylene Base OC(O)R 7b .
  • the R 7 is independently selected from H, -NR 7a R 7b , -C(O)OR 7b , or -C(O)OC 1-4alkyleneOC (O)R 7b .
  • the R 7 is independently selected from H, or -C(O)OC 1-4 alkylene OC(O)R 7b .
  • the R 7 is independently selected from H, -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 ,
  • the R 7 is independently selected from H, -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 ,
  • the R 7 is independently selected from H. In some embodiments, the R 7 is independently selected from
  • the R 7 is independently selected from
  • the R 7 is independently selected from H, -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 ,
  • the R 7 is independently selected from H,
  • the R 7a is independently selected from H, or C 1-4 alkyl.
  • the R 7a is independently selected from H, or C 1-3 alkyl.
  • said R 7a is independently selected from H, methyl, ethyl, or isopropyl.
  • the R 7a is independently selected from H or methyl.
  • the R 7b is independently selected from H, or the following groups optionally substituted by one or more R 7c : C 1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 4-6 Membered heterocyclyl, 3-6-membered cycloalkyl C 1-3 alkylene, or 4-6-membered heterocyclyl C 1-3 alkylene.
  • the R 7b is independently selected from the following groups optionally substituted with one or more R 7c : C 1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, or 3-6 membered ring Alkyl C 1-3 alkylene.
  • the R 7b is independently selected from C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more R 7c .
  • the R 7b is independently selected from H, or the following groups optionally substituted by one or more R 7c : methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, Tetrahydropyranyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxolyl, cyclopropyl C 1-3 alkylene, cyclobutyl C 1-3 alkylene, cyclopentyl C 1- 3 alkylene, cyclohexyl C 1-3 alkylene, azetidinyl C 1-3 alkylene, oxetanyl C
  • the R 7b is independently selected from H, or the following groups optionally substituted by one or more R 7c : methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclopentyl C 1-3 alkylene, tetrahydropyranyl C 1-3 alkylene, or dioxolyl C 1 -3 alkylene.
  • the R 7b is independently selected from H, or the following groups optionally substituted by one or more R 7c : methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclopentylmethylene,
  • R 7b is independently selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Cyclopentyl, cyclopentylmethylene,
  • the R 7b is independently selected from H, or C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more R 7c .
  • the R 7b is independently selected from H, or the following groups optionally substituted by one or more R 7c : methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, sec-butyl, or tert-butyl.
  • the R 7b is independently selected from H, methyl, ethyl, or isopropyl.
  • R 7b is independently selected from methyl, or isopropyl.
  • each R 7c is independently selected from deuterium, oxo, halogen, -OH, -CN, -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1 -3 alkylthio, C 1-3 alkylamino, di -C 1-3 alkylamino, halo C 1-3 alkyl, halo C 1-3 alkoxy, halo C 1-3 alkylthio group, halogenated C 1-3 alkylamino, or halogenated di-C 1-3 alkylamino.
  • each R 7c is independently selected from deuterium, oxo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NH 2 , methyl, ethyl, iso Propyl, methoxy, methylthio, methylamino, dimethylamino, diethylamino, fluoromethyl, or fluoromethoxy.
  • each R 7c is independently selected from deuterium, oxo, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , methyl, methoxy, methylthio, methyl Amino, dimethylamino, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy.
  • each R 7c is independently selected from deuterium, oxo, -F, -Cl, -OH, -NH 2 , or methyl.
  • each R 8 is independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH 2 , or C 1-4 alkane optionally substituted with one or more R 8a Base, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino, tri C 1-4 alkylsilyl, C 1-2 alkoxy C 1-2 alkylene , C 1-2 alkylthio C 1-2 alkylene, C 1-2 alkylamino C 1-2 Alkylene, di-C 1-2 alkylamino C 1-2 alkylene, or tri-C 1-2 alkylsilyl C 1-2 alkylene.
  • each R 8 is independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH 2 , or C 1-4 alkane optionally substituted with one or more R 8a base, C 1-4 alkoxy group, tri-C 1-4 alkylsilyl group, C 1-2 alkylthio C 1-2 alkylene group, di-C 1-2 alkylamino C 1-2 alkylene group , or tri-C 1-2 alkylsilyl C 1-2 alkylene.
  • each R 8 is independently selected from halogen, -CN, -OH, -NH 2 , or C 1-4 alkane optionally substituted with one or more R 8a group or C 1-4 alkoxy group.
  • each R 8 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH 2 , or optionally substituted with one or more R 8a
  • the following groups methyl, ethyl, isopropyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylthio, methylamino, di Methylamino, trimethylsilyl, methoxymethylene, methylthiomethylene, methylaminomethylene, dimethylaminomethylene, trimethylsilylmethylene.
  • each R 8 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH 2 , or optionally substituted with one or more R 8a
  • each R8 is independently selected from -F, -Cl, -NH2 , or methyl or methoxy optionally substituted with one or more R8a .
  • each R is independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , methyl, ethyl, isopropyl, vinyl , propenyl, ethynyl, propynyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trimethylsilyl base,
  • each R is independently selected from -F, -Cl, -OH, -NH2 , methyl, methoxy, trimethylsilyl, trifluoromethyl, trifluoromethyl Oxygen group,
  • each R 8 is independently selected from -F, -Cl, -NH 2 , methyl, trimethylsilyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
  • each R 8 is independently selected from -F, -Cl, -NH 2 , methyl, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy.
  • each R 8a is independently selected from deuterium, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , or -CN.
  • each R 8a is independently selected from -F, -Cl, -Br, or methyl.
  • each R 8a is independently selected from halogen.
  • each R 8a is independently selected from -F or -Cl.
  • the structural units Selected from In some embodiments, the structural units Selected from
  • each R 9 is independently selected from deuterium, oxo, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, or optionally substituted with one or more R 9a : C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylamino, or di-C 1-4 alkylamino.
  • each R is independently selected from deuterium, oxo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2 , -CN, or is optionally replaced by one or Multiple R 9a substituted groups include: methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, methylthio, methylamino, ethylamino, or dimethylamino.
  • each R 9 is independently selected from deuterium, oxo, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -CN, methyl, methoxy, methylamino , dimethylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, or dimethylaminomethylene.
  • each R is independently selected from halogen. In some embodiments, each R is independently selected from -F or -Cl.
  • each R 9a is independently selected from deuterium, oxo, halogen, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1-3 alkylamino, or di-C 1-3 alkylamino.
  • each R 9a is independently selected from deuterium, oxo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH 2 , -CN, methoxy, ethoxy , methylthio, methylamino, ethylamino, dimethylamino, or diethylamino.
  • each R 9a is independently selected from -F or -Cl.
  • the structural units Selected from In some embodiments, the structural units Selected from
  • the structural units Selected from In some embodiments, the structural units Selected from
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above for R 8 ;
  • R 4 and R 5 are as defined above as R 9 ;
  • R 6 and R 7 are as defined above.
  • R 1 and R 2 are independently selected from -NH 2 , halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, The C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl and C 2-4 alkynyl groups are optionally substituted by 1, 2, 3 and 4 halogens;
  • R 3 is selected from -NH 2 ;
  • R 4 and R 5 are independently selected from H, halogen, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy, and the C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy are optionally replaced by 1, 2, 3 and 4 halogen substitutions;
  • R 6 is selected from halogen
  • Each R 10 is independently selected from H and C 1-4 alkyl.
  • the present disclosure also provides compounds of formula (II), stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R 1 is selected from -CF 3 , -OCF 3 , and -NH 2 ;
  • R 2 is selected from -CH 3 , -Cl and
  • R 3 is selected from -NH 2 ;
  • R 4 is selected from H and -F;
  • R 5 is selected from H and -F;
  • R 6 is selected from -F
  • the present disclosure also provides compounds of formula (II), stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R 1 is selected from -CF 3 , -OCF 3 ,
  • R 2 is selected from -CH 3 , -Cl and
  • R 3 is selected from -NH 2 ;
  • R4 is selected from H and -F;
  • R 5 is selected from H and -F;
  • R 6 is selected from -F
  • the present disclosure also provides compounds of formula (II), stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R 1 is selected from -CF 3 and -OCF 3 ;
  • R 2 is selected from -CH 3 and -Cl
  • R 3 is selected from -NH 2 ;
  • R 4 is selected from H and -F;
  • R 5 is selected from H and -F;
  • R 6 is selected from -F
  • the present disclosure also provides compounds of formula (II), stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R 1 is selected from -CF 3 and -OCF 3 ;
  • R2 is selected from -CH3 and -Cl
  • R 3 is selected from -NH 2 ;
  • R 4 is selected from H and -F;
  • R 5 is selected from H and -F;
  • R 6 is selected from -F
  • the present disclosure also provides a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from -CF 3 and -OCF 3 ;
  • R 2 is selected from -CH 3 and -Cl
  • R 3 is selected from -NH 2 ;
  • R 4 is selected from H and -F;
  • R 5 is selected from H and -F;
  • R 6 is selected from -F.
  • R 1 is selected from -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCH(CH 3 ) 2 , -CF 3 , -OCF 3 ,
  • Other variables are as defined in this disclosure.
  • the above-mentioned R 2 is selected from -NH 2 , -F, -Cl, -Br, -I, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCH(CH 3 ) 2 , -CF 3 , -OCF 3 ,
  • Other variables are as defined in this disclosure.
  • R 1 is selected from -CF 3 , -OCF 3 , and -NH 2 , other variables are as defined in this disclosure.
  • R 2 is selected from -CF 3 , -OCF 3 , and -NH 2 , other variables are as defined in this disclosure.
  • the above-mentioned R 4 is selected from H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -OCH 3 , - OCH 2 CH 3 , -OCH(CH 3 ) 2 , -CF 3 and -OCF 3 , other variables are as defined in this disclosure.
  • the above-mentioned R 5 is selected from H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -OCH 3 , - OCH 2 CH 3 , -OCH(CH 3 ) 2 , -CF 3 and -OCF 3 , other variables are as defined in this disclosure.
  • R 4 is selected from H and -F, and other variables are as defined in the present disclosure.
  • R5 is selected from H and -F, and other variables are as defined in the disclosure.
  • Other variables are as defined in this disclosure.
  • the C 1-12 is selected from C 1-10 , C 1-8 , C 1-6 , C 1-4 , C 1-3 , or C 1-2 .
  • the C 1-6 alkyl is selected from C 1-4 alkyl, C 1-3 alkyl, or C 1-2 alkyl.
  • the C 1-6 alkylene is selected from C 1-4 alkylene, C 1-3 alkylene, or C 1-2 alkylene.
  • the halogen is selected from -F, -Cl, -Br, or -I.
  • the halogen is selected from fluoro, chloro, or bromo. In some embodiments, the halo is selected from fluoro or chloro. In some embodiments, the halo is selected from fluoro.
  • the 3-12 yuan is selected from the group consisting of 3-10 yuan, 3-8 yuan, 3-6 yuan, 4-10 yuan, 4-9 yuan, 4-8 yuan, 4-7 yuan, 4 -6 yuan, 5-10 yuan, 5-8 yuan, or 5-6 yuan.
  • the heterocyclyl group contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, or S.
  • the heterocyclyl group contains 1 or 2 N atoms.
  • the heterocyclyl group contains 1 N atom and 1 O atom.
  • the heterocyclyl group contains 1 N atom and 1 S atom.
  • the heterocyclyl group is selected from a monocyclic ring, a spirocyclic ring, a bridged ring, or a bridged ring.
  • the heterocyclyl group is selected from heterocycloalkenyl or heterocycloalkyl.
  • the present disclosure also provides compounds, stereoisomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, selected from,
  • the above-mentioned compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is selected from,
  • the compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from Compound 3 of one of the following structures:
  • the configuration of Compound 3 is consistent with Compound 3-3A.
  • Compound 3 is synthesized via Compound 3-3A.
  • Compound 3-3A is one of the following structures:
  • compound 3-3A is the compound with the shortest retention time in chiral chromatography among the following compounds:
  • the chiral chromatography uses a DAICEL CHIRALPAK IE model chiral chromatography column.
  • the chiral chromatography uses n-hexane as mobile phase A and ethanol containing 0.1% ammonia water as mobile phase B.
  • compound 3-3A is detected in chiral HPLC (column model: DAICEL CHIRALPAK IE (50*250mm, 10 ⁇ m); mobile phase A: n-hexane: mobile phase B: ethanol containing 0.1% ammonia water; gradient (B %): The retention time in 50%-50%) is 1.739min.
  • the compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from a compound of one of the following structures Object 7:
  • the configuration of Compound 7 is consistent with Compound 3-3A.
  • Compound 7 is synthesized via Compound 3-3A.
  • the compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from compound 8 having one of the following structures:
  • the configuration of Compound 8 is consistent with Compound 3.
  • the configuration of Compound 8 is consistent with Compound 3-3A.
  • Compound 8 is synthesized from Compound 3.
  • Compound 8 is synthesized via Compound 3-3A.
  • the compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from compound 9 having one of the following structures:
  • the configuration of Compound 9 is consistent with Compound 7.
  • the configuration of Compound 9 is consistent with Compound 3-3A.
  • Compound 9 is synthesized from Compound 7.
  • Compound 9 is synthesized via Compound 3-3A.
  • the compound, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from compound 10 having one of the following structures:
  • the configuration of Compound 10 is consistent with Compound 3-3A.
  • Compound 10 is synthesized via Compound 3-3A.
  • the compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from Compound 11 having one of the following structures:
  • the configuration of Compound 11 is consistent with Compound 3-3A.
  • Compound 11 is synthesized via Compound 3-3A.
  • the compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from a compound of one of the following structures Object 12:
  • the configuration of Compound 12 is consistent with Compound 7.
  • the configuration of Compound 12 is consistent with Compound 3-3A.
  • Compound 12 is synthesized via Compound 7.
  • Compound 12 is synthesized via Compound 3-3A.
  • the compound, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from Compound 13 having one of the following structures:
  • the configuration of Compound 13 is consistent with Compound 3-3A.
  • Compound 13 is synthesized via Compound 3-3A.
  • the compound, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from Compound 14 of one of the following structures:
  • the configuration of Compound 14 is consistent with Compound 3-3A.
  • Compound 14 is synthesized via Compound 3-3A.
  • the configuration of the compounds of the present disclosure is consistent with Compound 3-3A. In some embodiments, the configuration of the compound of Formula (I) or the compound of Formula (II) or the compound of Formula (III) of the present disclosure is consistent with Compound 3-3A.
  • the present disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of the present disclosure, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition further includes pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present disclosure also provides a method for treating mammalian diseases, which includes administering a therapeutically effective amount of a compound described in the present disclosure, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a mammal in need of such treatment, preferably a human. or pharmaceutical compositions.
  • the present disclosure also provides the use of the compounds described in the present disclosure, their stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical compositions of the present disclosure in the preparation of medicaments for treating diseases.
  • the present disclosure also provides the use of the compounds of the present disclosure, their stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical compositions of the present disclosure in treating diseases.
  • the present disclosure also provides the compound of the present disclosure, its stereoisomer, or its pharmaceutically acceptable salt, or the pharmaceutical composition of the present disclosure for use in treating a disease.
  • the above-mentioned diseases are selected from diseases associated with KRAS G12D mutations.
  • KRAS G12D mutation-related diseases are selected from KRAS G12D mutation cancers (such as pancreatic cancer or colorectal cancer).
  • the disclosed compound shows high anti-proliferation inhibitory activity against KRAS G12D mutant colorectal cancer cell GP2D.
  • the disclosed compound has good pharmacokinetic properties and good oral bioavailability; it shows significant anti-tumor effect in in vivo efficacy experiments and has good animal tolerance.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue. , without undue toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the present disclosure prepared from a compound having specific substituents discovered in the present disclosure and a relatively non-toxic acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of base in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salts or similar salts.
  • acid addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydriodic acid, phosphorous acid, etc.; and organic acid salts, including acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid and methanesulfonic acid; also include salts of amino acids (such as arginine, etc.) , and salts of organic acids such as glucuronic acid. Certain compounds of the present disclosure contain both basic and acidic functional groups and thus
  • salts of the present disclosure can be synthesized by conventional chemical methods from parent compounds containing acid groups or bases.
  • such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • substituted means that a specified atom or group may be replaced by a specified other atom or group.
  • 1, 2 or 3 -CH 2 - in -CH 2 CH 2 CH 2 - can be replaced by O, S, NH to obtain -O-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -, - CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -O-, -O-, etc.
  • the term "optionally” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes both the occurrence and absence of the stated event or circumstance.
  • the ethyl group is "optionally" substituted by halogen, which means that the ethyl group can be unsubstituted (CH 2 CH 3 ), mono-substituted (such as CH 2 CH 2 F), or poly-substituted (such as CHFCH 2 F, CH 2 CHF 2 etc.) or completely substituted (CF 2 CF 3 ). It will be understood by those skilled in the art that any substitution or substitution pattern that is sterically impossible and/or cannot be synthesized will not be introduced for any group containing one or more substituents.
  • the “configuration consistent with compound 3-3A” mentioned in the present disclosure means that it has a configuration consistent with the hexahydrospirocyclic [cyclopropane-1,2'-pyrrolazine] moiety in compound 3-3A.
  • “the configuration of compound 3 is consistent with compound 3-3A” means that the configuration of the hexahydrospirocycle [cyclopropane-1,2'-pyrrolazine] part in compound 3 is consistent with the hexahydrospirocycle [ The configuration of the cyclopropane-1,2'-pyrrozine] moiety is consistent.
  • Compounds of the present disclosure may exist in specific geometric or stereoisomeric forms. This disclosure contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereoisomers isomer, the (D)-isomer, the (L)-isomer, as well as their racemic mixtures and other mixtures, such as enantiomeric or diastereomerically enriched mixtures, all of which belong to the present invention. within the public scope. Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of this disclosure.
  • enantiomers or “optical isomers” refer to stereoisomers that are mirror images of each other.
  • cis-trans isomers or “geometric isomers” refers to the inability of the double bonds or single bonds of the carbon atoms in the ring to rotate freely.
  • diastereomer refers to stereoisomers whose molecules have two or more chiral centers and are in a non-mirror image relationship between the molecules.
  • wedge-shaped solid line keys and wedge-shaped dotted keys Represents the absolute configuration of a three-dimensional center
  • using straight solid line keys and straight dotted keys Represent the relative configuration of the three-dimensional center with a wavy line
  • wedge-shaped solid line key or wedge-shaped dotted key or use tilde Represents a straight solid line key or straight dotted key
  • Optically active pure forms can be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral starting materials or chiral reagents.
  • tautomer or "tautomeric form” means that at room temperature, isomers with different functional groups are in dynamic equilibrium and can quickly convert into each other. If tautomers are possible (eg in solution), a chemical equilibrium of tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also called proton transfer tautomers
  • proton transfer tautomers include interconversions by proton migration, such as keto-enol isomerization and imine-enol isomerization. Amine isomerization.
  • Valence tautomers include interconversions through the reorganization of some bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the tautomerization between pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • Atropisomers which, unless otherwise stated, refers to the photoactive isomer resulting from obstruction of free rotation between single bonds.
  • Compounds of the present disclosure containing a chiral axis can be isolated in racemic form. Dangben It is disclosed that when the energy barrier for the free rotation of a single bond of a compound containing a chiral axis is high enough, its atropisomer can be separated in a photoactive pure form.
  • the terms “enriched in an isomer,” “enantiomerically enriched,” “enriched in an enantiomer,” or “enantiomerically enriched” refer to one of the isomers or enantiomers.
  • the content of the enantiomer is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is greater than or equal to 60%, or greater than or equal to 70%, or greater than or equal to 80%, or greater than or equal to 90%, or greater than or equal to 95%, or greater than or equal to 96%, or greater than or equal to 97%, or greater than or equal to 98%, or greater than or equal to 99%, or greater than or equal to 99.5%, or greater than or equal to 99.6%, or greater than or equal to 99.7%, or greater than or equal to 99.8%, or greater than or equal to 99.9%.
  • isomeric excess or “enantiomeric excess” refers to the difference between the relative percentages of two isomers or two enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90% and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, then the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80% .
  • Compounds of the present disclosure may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • compounds can be labeled with radioactive isotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or C-14 ( 14 C).
  • deuterated drugs can be replaced by heavy hydrogen to form deuterated drugs. The bond between deuterium and carbon is stronger than the bond between ordinary hydrogen and carbon. Compared with non-deuterated drugs, deuterated drugs can reduce side effects and increase drug stability. , enhance efficacy, extend drug biological half-life and other advantages. All variations in the isotopic composition of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are included within the scope of the present disclosure.
  • the present disclosure also includes isotopically labeled compounds that are the same as those described herein, but in which one or more atoms are replaced by an atom having an atomic weight or mass number different from that typically found in nature.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 respectively N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I and 36 Cl, etc.
  • isotopically labeled compounds of the present disclosure can be used in compound and/or substrate tissue distribution analyses. Tritiated (ie 3 H) and carbon-14 (ie 14 C) isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability. Positron-emitting isotopes such as 15 O, 13 N, 11 C, and 18 F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy. Isotopically labeled compounds of the present disclosure can generally be prepared by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent by following procedures similar to those disclosed in the Schemes and/or Examples below.
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium may provide certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability (such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements) and, therefore, in certain situations
  • deuterium substitution may be partial or complete, partial deuterium substitution meaning that at least one hydrogen is replaced by at least one deuterium.
  • any variable e.g., R
  • its definition in each instance is independent.
  • said group may optionally be substituted by up to two R's, with independent options for R in each case.
  • substituents and/or variants thereof are permitted only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it means that the linking group is a single bond.
  • the linking group L is -M-W-, which means that the structure can be A-M-W-Z or A-W-M-Z.
  • any one or more sites of the group can be connected to other groups through chemical bonds.
  • connection mode of the chemical bond is non-positioned and there are H atoms at the connectable site, when the chemical bond is connected, the number of H atoms at the site will be reduced correspondingly with the number of connected chemical bonds and become the corresponding valence. group.
  • the chemical bond connecting the site to other groups can be a straight solid line bond straight dashed key or wavy lines express.
  • the straight solid line bond in -OCH 3 means that it is connected to other groups through the oxygen atom in the group;
  • the straight dashed bond in represents the bond through the nitrogen atom in the group Both ends are connected to other groups;
  • the wavy lines in indicate that the phenyl group is connected to other groups through the 1 and 2 carbon atoms in the phenyl group;
  • R can be connected at both ends of the double bond arbitrarily, which means When a substituent's bond is cross-linked to two atoms on a ring, the substituent can be bonded to any atom on the ring.
  • structural unit Indicates that it
  • C n-n+m or C n -C n+m includes any specific case of n to n+m carbons, for example, C 1-12 includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 , C10 , C11 , and C12 , also include any range from n to n+m, for example, C1-12 includes C1-3 , C 1-6 , C 1-9 , C 3-6 , C 3-9 , C 3-12 , C 6-9 , C 6-12 , and C 9-12 , etc.; similarly, n yuan to n The +m member indicates that the number of atoms in the ring is n to n+m.
  • a 3-12 membered ring includes a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, an 8-membered ring, and a 9-membered ring.
  • 3-membered ring includes 3-6-membered ring, 3-9-membered ring, 5-6-membered ring ring, 5-7 membered ring, 6-7 membered ring, 6-8 membered ring, and 6-10 membered ring, etc.
  • halogen or halogen by itself or as part of another substituent means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • alkylene refers to a saturated linear or branched divalent hydrocarbon group with the general formula C n H 2n , usually having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1-6 alkylene refers to an alkylene group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alkylene include, but are not limited to, methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 CH 2 -), propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 - or -CH 2 CH(CH 3 )-), butylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )CH 2 - or -CH 2 CH 2 CH(CH 3 )-), etc.
  • the alkylene group is optionally substituted with one or more substituents selected from: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, Alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy base, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • substituents selected from: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, Alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocycly
  • alkyl refers to a saturated hydrocarbon group of the general formula C n H 2n+1 , usually having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms.
  • the alkyl group may be straight or branched, typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • C 1 -6 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.).
  • 1 to 6 carbon atoms e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.
  • the alkyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkyl amino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy , heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • the alkyl portion (ie, alkyl) of alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, and alkylthio has the same definition as above.
  • alkoxy refers to an -O-alkyl group, typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms.
  • the alkyl moiety is optionally substituted by one or more substituents selected from the following: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, Alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy base, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryl Oxygen group.
  • alkylamino refers to an -NH-alkyl group, typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms. Wherein, the alkyl moiety is optionally substituted by one or more substituents selected from the following: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, Alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy base, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • dialkylamino refers to -N(alkyl) 2 , typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms.
  • the alkyl moiety is optionally substituted by one or more substituents selected from the following: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, Alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy base, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • trialkylsilyl refers to -Si(alkyl) 3 , typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms .
  • the alkyl moiety is optionally substituted by one or more substituents selected from the following: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, Alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy base, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • alkylthio refers to an -S-alkyl group, typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms.
  • the alkyl moiety is optionally substituted by one or more substituents selected from the following: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, Alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy base, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • alkenyl refers to a straight-chain or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group with at least one double bond composed of carbon atoms and hydrogen atoms, usually with 2 to 12, 2 to 8, 2 to 6, 2 to 4 or 2 to 3 carbon atoms.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • the alkenyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl base, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • substituents selected from: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hetero
  • alkynyl refers to a straight-chain or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group with at least one triple bond composed of carbon atoms and hydrogen atoms, usually with 2 to 12, 2 to 8, 2 to 6, 2 to 4 or 2 to 3 carbon atoms.
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), 1-propynyl (-C ⁇ C-CH 3 ), 2-propynyl (-CH 2 -C ⁇ CH), 1,3-butadiynyl (-C ⁇ CC ⁇ CH), etc.
  • the alkynyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl base, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • substituents selected from: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycl
  • cycloalkyl refers to a carbocyclic ring that is fully saturated and may exist as a monocyclic, bridged or spirocyclic ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is generally a 3- to 10-membered ring, a 4- to 8-membered ring, a 5- to 8-membered ring, or a 5- to 6-membered ring.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo[2.2.2] Octyl, adamantyl, etc.
  • the cycloalkyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl Oxygen, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, carboxyl, -C(O)O-alkyl, -OC(O)-alkyl, -C(O)NH 2 , -C(O)NH-alkyl, -C(O)N(alkyl) 2 , -NHC(O)-alkyl, -C(O)-alkyl, -S(O)-alkyl , -S(O) 2 -alkyl, -S(O) 2 NH 2 , -S(O) 2 NH-alkyl, -S(O) 2 N(alkyl
  • heterocyclyl refers to a non-aromatic ring that is fully saturated or partially unsaturated (but not fully unsaturated heteroaromatic) and may exist as a monocyclic, bridged, branched or spirocyclic ring.
  • the heterocycle is generally a 3- to 12-membered, 3- to 12-membered, heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen, nitrogen, phosphorus, silicon and/or boron. 3 to 10 yuan, 4 to 8 yuan, 5 to 8 yuan, 5 to 6 yuan, 3 to 7 yuan or 4 to 6 yuan.
  • heterocyclyl include, but are not limited to, oxiryl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, pyrrolidyl, N-methylpyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl , pyrazolidinyl, 4H-pyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothienyl, etc.
  • the heterocyclic group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl Oxygen, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, carboxyl, -C(O)O-alkyl, -OC(O)-alkyl, -C(O)NH 2 , -C(O)NH-alkyl, -C(O)N(alkyl) 2 , -NHC(O)-alkyl, -C(O)-alkyl, -S(O)-alkyl , -S(O) 2 -alkyl, -S(O) 2 NH 2 , -S(O) 2 NH-alkyl, -S(O) 2 N(al
  • heterocycloalkyl refers to a cyclic group that is fully saturated and may exist as a monocyclic, bridged or spirocyclic ring.
  • the heterocyclic ring is generally a 3- to 12-membered, 3- to 12-membered, heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from the group consisting of sulfur, oxygen, nitrogen, phosphorus, silicon and/or boron. 3 to 10 yuan, 4 to 8 yuan, 5 to 8 yuan, 5 to 6 yuan, 3 to 7 yuan or 4 to 6 yuan.
  • 3-membered heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, oxirane, ethylene sulfide, and azidoethyl
  • 4-membered heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, azetidinyl, oxetane
  • Examples of cyclyl, thibutylcyclyl, and 5-membered heterocycloalkyl include but are not limited to tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, and thiazolidine
  • examples of 7-membered heterocycloalkyl examples include But it is not limited to azepanyl, oxeptanyl, and
  • the heterocycloalkyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, Haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halogenated dialkylamino, carboxyl, -C(O)O-alkyl, -OC(O)-alkyl, -C(O) NH 2 , -C(O)NH-alkyl, -C(O)N(alkyl) 2 , -NHC(O)-alkyl, -C(O)-alkyl, -S(O)-alkyl base, -S(O) 2 -alkyl, -S(O) 2 NH 2 , -S(O) 2 NH-alkyl, -S(O) 2 N(alkyl) 2
  • heterocycloalkenyl refers to a non-aromatic ring that is partially unsaturated (but not fully unsaturated heteroaromatic) and may exist as a monocyclic, bridged, branched or spirocyclic ring.
  • the heterocycle is generally a 3- to 12-membered, 3- to 12-membered, heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen, nitrogen, phosphorus, silicon and/or boron. 3 to 10 yuan, 4 to 8 yuan, 5 to 8 yuan, 5 to 6 yuan, 3 to 7 yuan or 4 to 6 yuan.
  • heterocycloalkenyl include, but are not limited to, dihydrofuryl, dihydropyrrolyl, dioxolyl, and the like.
  • the heterocyclenyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from the following: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, Haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halogenated dialkylamino, carboxyl, -C(O)O-alkyl, -OC(O)-alkyl, -C(O) NH 2 , -C(O)NH-alkyl, -C(O)N(alkyl) 2 , -NHC(O)-alkyl, -C(O)-alkyl, -S(O)-alkyl base, -S(O) 2
  • treating means administering a compound or formulation of the present disclosure to ameliorate or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • prevention means administering a compound or formulation of the present disclosure to prevent a disease or one or more symptoms associated with said disease, including preventing the occurrence of a disease or disease state in a mammal, particularly when such disease A mammal is susceptible to the disease state but has not yet been diagnosed as having the disease state.
  • terapéuticaally effective amount means (i) treating or preventing a specified disease, condition, or disorder, (ii) alleviating, ameliorating, or eliminating one or more symptoms of a specified disease, condition, or disorder, or (iii) preventing or delaying An amount of a compound of the present disclosure that is associated with the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder described herein.
  • the amount of a compound of the present disclosure that constitutes a "therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by one skilled in the art. based on its own knowledge and the contents of this disclosure.
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present disclosure or salts thereof and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the purpose of pharmaceutical compositions is to facilitate administration of the compounds of the present disclosure to an organism.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients that have no obvious irritating effect on the organism and do not impair the biological activity and performance of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, etc. for the pharmaceutical combinations of the present invention.
  • the compound can be prepared by combining the compound of the present invention with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, it can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders, granules, and ointments. , emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols, etc.
  • Typical routes of administration of the compounds of the invention, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, Intramuscular, subcutaneous, and intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be manufactured by methods well known in the art, such as conventional mixing methods, dissolving methods, granulation methods, sugar-coated pill making methods, grinding methods, emulsification methods, freeze-drying methods, etc.
  • the pharmaceutical composition is in an oral form.
  • the pharmaceutical compositions may be formulated by mixing the active compounds with pharmaceutically acceptable excipients well known in the art. These excipients enable the compounds of the present invention to be formulated into tablets, pills, lozenges, sugar-coated agents, capsules, gels, slurries, suspensions, etc. for oral administration to patients.
  • Solid oral compositions may be prepared by conventional mixing, filling or tableting methods. For example, it can be obtained by the following method: mixing the active compound with solid excipients, optionally grinding the resulting mixture, adding other suitable excipients if necessary, and then processing the mixture into granules to obtain tablets Or sugar-coated core.
  • suitable excipients include, but are not limited to: binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners or flavoring agents, etc.
  • compositions may also be suitable for parenteral administration as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in suitable unit dosage forms.
  • the daily dosage is 0.01 to 200 mg/kg body weight.
  • the compounds of the present disclosure can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific implementations listed below. The preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present disclosure.
  • the compounds of the present disclosure can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by their combination with other chemical synthesis methods, and methods well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present disclosure.
  • X is selected from halogen, such as -Cl, -Br, or -I; Y is selected from -Br, -I, or -OTf; R' is selected from amino protecting group, such as tert-butoxycarbonyl;
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , n and m are as defined in this disclosure.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the nitrogen position of an amino group.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to: formyl; acyl, such as alkanoyl (such as acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, such as tert-butoxycarbonyl (Boc) ; Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); Arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups, such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldimethylsilyl (TBS) and so on.
  • acyl such as alkanoyl (such as acetyl,
  • Each product obtained by the reaction in the above route can be obtained through traditional separation techniques, which include but are not limited to filtration, distillation, crystallization, chromatographic separation, etc.
  • Starting materials can be synthesized by oneself or purchased from commercial institutions (such as, but not limited to, Adrich or Sigma). These raw materials can be characterized using conventional means, such as physical constants and spectroscopic data.
  • the compounds described in this disclosure can be synthesized using synthetic methods to obtain single isomers or mixtures of isomers.
  • the structure of the compounds of the present disclosure can be confirmed by conventional methods well known to those skilled in the art. If the present disclosure relates to the absolute configuration of the compound, the absolute configuration can be confirmed by conventional technical means in the art.
  • single crystal X-ray diffraction uses a Bruker D8 venture diffractometer to collect diffraction intensity data on the cultured single crystal.
  • the light source is CuK ⁇ radiation.
  • the scanning method is: After scanning and collecting relevant data, the direct method (Shelxs97) is further used to analyze the crystal structure, and the absolute configuration can be confirmed.
  • TMS trimethylsilyl group (-Si(CH 3 ) 3 );
  • Pd(dppf)Cl 2 is dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene ] Palladium;
  • NIS represents N-iodosuccinimide;
  • NMP is N-methylpyrrolidone;
  • TLC is a thin layer chromatography plate; Boc is tert-butyl; Boc anhydride is di-tert-butyl dicarbonate.
  • Solvents used in this disclosure are commercially available.
  • Example 1 Compound 3, Compound 4, Compound 5 and Compound 6
  • Lithium aluminum tetrahydrogen (371.42 mg) was added to a solution of compound 3-1 (0.6 g) in tetrahydrofuran (15 ml) at 0°C, and stirred at 70°C. Mix for 2 hours.
  • the reaction solution was cooled to 0°C, sodium sulfate decahydrate (3.7 g) was added to the reaction solution to quench the reaction, and stirred at 20°C for 30 minutes.
  • Anhydrous sodium sulfate was added to the above mixture to dry it, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • Compound 3-2 was obtained.
  • Compound 3-3C and compound 3-3D were detected by analytical SFC (column model: Chiralpak AD-3 50 ⁇ 4.6mm I.D., 3um; mobile phase: phase A is supercritical carbon dioxide, phase B is ethanol containing 0.05% diethylamine ;Gradient (B%): 5%-40%): the retention time of compound 3-3C is 1.311min, and the e.e. value is 100%; the retention time of compound 3-3D is 1.471min, and the e.e. value is 100%.
  • compound 3-3A 80 mg, and compound 1-11 (82.58 mg,), potassium phosphate (84.35 mg) and 1,1-di(tert-butylphosphorus) ferrocene palladium chloride were added.
  • Anhydrous sodium sulfate was added to the reaction solution, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • compound 3-3A 150 mg
  • compound 1-12 162.10 mg
  • potassium phosphate 160.53 mg
  • 1,1-di(tert-butylphosphorus)ferrocene palladium chloride 32.86
  • a mixed solution of dioxane (3 ml) and water (1 ml) was heated to 90°C. Stir for 12 hours.
  • Anhydrous sodium sulfate was added to the reaction solution, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • Zinc powder 60 mg was added to a mixed solution of compound 10-3 (0.13 g) in acetic acid (0.5 ml) and water (0.5 ml) at 20° C., and the mixture was stirred at 20° C. for 1 hour.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was passed through the prepared HPLC (column model: Phenomenex Luna C18150*25mm*10um; mobile phase A: aqueous solution containing formic acid; mobile phase B: acetonitrile; gradient (B%): 7%-37%, 10 minutes) to obtain the formate salt of compound 10.
  • Zinc powder (211.76 mg) was added to a mixed solution of compound 10-2 (0.4 g) in water (2 ml) and acetic acid (2 ml) at 20°C, and the mixture was stirred at 20°C for 1 hour.
  • the reaction liquid was filtered, and the pH of the filtrate was adjusted to 8-9 with saturated aqueous sodium carbonate solution, and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (10 ml*2).
  • the combined organic phases were washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • compound 11-2 25 mg
  • compound 1-11 27.98 mg
  • 1,1-di(tert-butylphosphorus) ferrocene palladium chloride 6.06 mg
  • potassium phosphate 29.59 mg
  • dioxane 1.2 ml
  • water 0.4 ml
  • the crude product obtained was first passed through preparative HPLC (column model: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; mobile phase A: aqueous solution containing formic acid; mobile phase B: acetonitrile; gradient (B%): 26%-56%; 10 minutes), the crude product was purified by preparative HPLC (column model: Welch Ultimate XB-CN 250*50*10um; mobile phase A: n-hexane; mobile phase B: ethanol; gradient (B%): 20%- 60%; 15 minutes) to obtain compound 12.
  • Iron powder (3.24 g) and ammonium chloride (3.11 g) were added to a mixed solution of compound 13-4 (3.8 g) in ethanol (40 ml) and water (20 ml), and the reaction solution was reacted at 90°C for 1 hour. .
  • the reaction solution was filtered, the filter cake was washed with methanol (50 ml), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (50 ml) was added to the residue, extracted with ethyl acetate (50 ml*3), and the combined organic phases were concentrated under reduced pressure.
  • This experiment aims to verify the inhibitory effect of the disclosed compound on the proliferation of GP2D cells with KRAS G12D mutation.
  • DMEM medium penicillin/streptomycin antibiotics were purchased from Gibco, and fetal calf serum was purchased from Hyclone.
  • GP2D cell line DMEM+10% FBS+1% penicillin/streptomycin was purchased from ECACC, Envision multi-label analyzer (PerkinElmer).
  • the cells were seeded in an ultra-low adsorption 96-well U-shaped plate, with 80 ⁇ L of cell suspension per well containing 1,000 cells.
  • the cell plate was cultured overnight in a carbon dioxide incubator.
  • IC 50 can be obtained by curve fitting with four parameters ("log(inhibitor) vs. in GraphPad Prism. response--Variable slope" mode).
  • the disclosed compound shows high cell anti-proliferative activity against KRAS G12D mutated GP2D cells.
  • mice Male CD-1 (ICR) mice were used as test animals, and the LC-MS/MS method was used to determine the drug concentration in the plasma of mice at different times after intravenous and gavage administration of test compounds. Study the pharmacokinetic behavior of the test compound in mice and evaluate its pharmacokinetic characteristics.
  • mice 5 healthy adult male CD-1 (ICR) mice, divided into 2 groups according to the principle of similar weight, Group IV (Group 1) with 2 mice in each group. PO group (group 1) has 3 animals in each group. Animals were purchased from Beijing Vitong Lihua Experimental Animal Co., Ltd.
  • Group IV Weigh an appropriate amount of sample, add an appropriate amount of Solutol (polyethylene glycol-15 hydroxystearate), SLS (sodium lauryl sulfate) and water in sequence according to the volume ratio of 10:0.5:89.5, stir at room temperature and reach Clear state of 1.50mg/mL.
  • Solutol polyethylene glycol-15 hydroxystearate
  • SLS sodium lauryl sulfate
  • PO group Weigh an appropriate amount of sample, add an appropriate amount of Solutol (polyethylene glycol-15 hydroxystearate), SLS (sodium lauryl sulfate) and water in sequence according to the volume ratio of 10:0.5:89.5, stir at room temperature and reach Clear state of 2.0 mg/mL.
  • Solutol polyethylene glycol-15 hydroxystearate
  • SLS sodium lauryl sulfate
  • the IV group was administered intravenous administration with a dosage volume of 2 mL/kg and a dose of 3 mg/kg; the PO group was administered intragastric administration with a dosage volume of 10 mL/kg and a dosage of 20 mg/kg. .
  • mice in the intravenous injection group were given test compounds respectively, and about 25 ⁇ l of blood was collected at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours, and placed in a chamber pre-added with EDTA-K2.
  • EDTA-K2 dipotassium ethylenediaminetetraacetate
  • the LC-MS/MS method was used to determine the content of the test compound in the plasma of mice after intravenous and intragastric administration.
  • the linear range of the method is 2.00 ⁇ 2000nmol/L; plasma samples are analyzed after being treated with acetonitrile to precipitate proteins.
  • the disclosed compound has good pharmacokinetic properties and shows high oral absorption exposure and oral bioavailability.
  • test compounds To evaluate the in vivo efficacy of the test compounds on the colorectal cancer GP2D cell BALB/c nude mouse subcutaneous allograft tumor model.
  • TGI (%) [(1-(Average tumor volume at the end of administration in a certain treatment group - Average tumor volume at the beginning of administration in this treatment group)/(Average tumor volume at the end of treatment in the solvent control group) -Average tumor volume in the solvent control group at the beginning of treatment)] ⁇ 100%.
  • the disclosed compound showed good in vivo efficacy in the GP2D subcutaneous allograft tumor model of colorectal cancer, had significant tumor inhibition and even tumor shrinkage effects, and was well tolerated by animals.
  • TGI (%) [(1-(Average tumor volume at the end of administration in a certain treatment group - Average tumor volume at the beginning of administration in this treatment group)/(Average tumor volume at the end of treatment in the solvent control group) -Average tumor volume in the solvent control group at the beginning of treatment)] ⁇ 100%.
  • the disclosed compound exhibits good in vivo efficacy in the subcutaneous allograft tumor model of pancreatic cancer and has significant tumor inhibitory effects. It is well tolerated by animals.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本申请属于医药领域，涉及一系列含六氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]的化合物，具体涉及式(III)所示化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，以及所述化合物的制备方法、药物组合物以及其在治疗疾病中的用途。

Description

含六氢螺环[环丙烷-1,2′-吡咯嗪]的化合物
本发明主张如下优先权：
CN202211130261.6，申请日：2022年9月16日；
CN202211644282.X，申请日：2022年12月20日；
CN202211718544.2，申请日：2022年12月29日；
CN202310075954.8，申请日：2023年01月16日；
CN202310172820.8，申请日：2023年02月27日；
CN202311162136.8，申请日：2023年09月08日。
技术领域
本公开涉及一系列含六氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]的化合物，具体涉及式(III)所示化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐。
背景技术
KRAS是广泛表达的RAS蛋白家族成员(KRAS，NRAS和HRAS)之一，通过与GTP(开启)或GDP(关闭)结合的方式参与细胞外信号向胞内下游信号的转导调控，而蛋白突变往往破坏自身GTP水解酶活性，引起自身长时间激活，引发下游分子过度活化，从而促进细胞的异常增殖及癌细胞的转变。由于KRAS蛋白口袋较浅，GTP的结合能力强，细胞中却含有大量的GTP，因此即使研究者探索三十余年，依然无法开发出有效的KRAS靶向抑制剂，以至于KRAS基因被称为“不可靶向”基因。KRAS突变靶向治疗研究的徘徊不前，导致KRAS突变患者的治疗方案仍以传统放化疗为主，患者无法享受当今精准医疗的福利。近年来，随着药物研发技术的进步和新方法的涌现，国外KRAS G12C突变共价抑制剂被成功开发，这又重新点燃了科学家们直接靶向KRAS开发抑制剂的希望。对于KRAS突变，最为常见的突变出现在12号甘氨酸(G12)，13号甘氨酸(G13)和61号谷氨酰胺(Q61)残基上，其中G12突变占到83％。G12D突变是KRAS基因突变中比较常见的一个亚型，它是指12号甘氨酸(G)突变为天冬氨酸(D)。KRAS G12D突变在胰腺癌中最为常见，根据文献(Nat Rev Drug Discov 2014；13:828-851)报道的数据推算，约46％的胰腺癌、15％的结直肠癌和5％的非小细胞肺癌会发生KRAS G12D突变。
KRAS G12D突变蛋白作为一个前沿靶点，还没有小分子抑制剂进入临床研究，仅有很少的临床前研究被报道。MIRATI THERAPEUTICS,INC在2021年公开了一篇KRAS G12D小分子抑制剂的专利(WO2021041671)，该专利公开了一系列具有高KRAS G12D活性的吡啶并嘧啶类化合物。
发明内容
本公开提供式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
n选自0、1、2、3、4、或5；
m选自0、1、2、3、4、5、或6；
R6选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、或卤代C1-6烷氧基；
R7选自H、-NR7aR7b、-C(O)R7b、-C(O)OR7b、-C(O)OC1-6亚烷基OC(O)R7b、-C(O)OC1-6亚烷基NR7aC(O)R7b、 -C(O)NR7aR7b、-C(O)NR7aC1-6亚烷基NR7aC(O)R7b、或-C(O)NR7aC1-6亚烷基OC(O)R7b；
R7a独立地选自H、或C1-6烷基；
R7b独立地选自H、或任选被一个或多个R7c取代的如下基团：C1-12烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基C1-6亚烷基、或3-12元杂环基C1-6亚烷基；
每个R7c独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基氨基、或卤代二C1-4烷基氨基；
每个R8各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个R8a取代的如下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、三C1-6烷基硅基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、C1-3烷硫基C1-3亚烷基、C1-3烷基氨基C1-3亚烷基、二C1-3烷基氨基C1-3亚烷基、或三C1-3烷基硅基C1-3亚烷基；
每个R8a独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-NH2、或-CN；
每个R9各自独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、或任选地被一个或多个R9a取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、或二C1-6烷基氨基；
每个R9a独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、或二C1-4烷基氨基。
在一些实施方案中，n选自0、1、2、3、或4。
在一些实施方案中，n选自1、2、3、或4。
在一些实施方案中，n选自3或4。
在一些实施方案中，m选自0、1、2、3、或4。
在一些实施方案中，m选自1、2、3、或4。
在一些实施方案中，m选自1或2。
在一些实施方案中，所述R6选自H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、或卤代C1- 4烷氧基。
在一些实施方案中，所述R6选自H、卤素、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、或卤代C1- 3烷氧基。
在一些实施方案中，所述R6选自H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，所述R6选自H、卤素。在一些实施方案中，所述R6选自H、-F、或-Cl。
在一些实施方案中，所述R6选自卤素。在一些实施方案中，所述R6选自-F、或-Cl。
在一些实施方案中，所述R7独立地选自H、-NR7aR7b、-C(O)R7b、-C(O)OR7b、-C(O)OC1-4亚烷基OC(O)R7b、-C(O)OC1-4亚烷基NR7aC(O)R7b、-C(O)NR7aR7b、-C(O)NR7aC1-4亚烷基NR7aC(O)R7b、或-C(O)NR7aC1-4亚烷基OC(O)R7b。
在一些实施方案中，所述R7独立地选自H、-NR7aR7b、-C(O)R7b、-C(O)OR7b、或-C(O)OC1-4亚烷基OC(O)R7b。
在一些实施方案中，所述R7独立地选自H、-NR7aR7b、-C(O)OR7b、或-C(O)OC1-4亚烷基OC(O)R7b。
在一些实施方案中，所述R7独立地选自H、或-C(O)OC1-4亚烷基OC(O)R7b。
在一些实施方案中，所述R7独立地选自H、-NH2、-N(CH3)2、
在一些实施方案中，所述R7独立地选自H、-NH2、-N(CH3)2、
在一些实施方案中，所述R7独立地选自H。在一些实施方案中，所述R7独立地选自
在一些实施方案中，所述R7独立地选自
在一些实施方案中，所述R7独立地选自H、-NH2、-N(CH3)2、
在一些实施方案中，所述R7独立地选自H、
在一些实施方案中，所述R7a独立地选自H、或C1-4烷基。
在一些实施方案中，所述R7a独立地选自H、或C1-3烷基。
在一些实施方案中，所述R7a独立地选自H、甲基、乙基、或异丙基。
在一些实施方案中，所述R7a独立地选自H或甲基。
在一些实施方案中，所述R7b独立地选自H、或任选被一个或多个R7c取代的如下基团：C1-6烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环基、3-6元环烷基C1-3亚烷基、或4-6元杂环基C1-3亚烷基。
在一些实施方案中，所述R7b独立地选自任选被一个或多个R7c取代的如下基团：C1-6烷基、3-6元环烷基、或3-6元环烷基C1-3亚烷基。
在一些实施方案中，所述R7b独立地选自任选被一个或多个R7c取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，所述R7b独立地选自H、或任选被一个或多个R7c取代的如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、二氧杂环戊烯基、环丙基C1-3亚烷基、环丁基C1-3亚烷基、环戊基C1-3亚烷基、环己基C1-3亚烷基、氮杂环丁基C1-3亚烷基、氧杂环丁基C1-3亚烷基、吡咯烷基C1-3亚烷基、四氢呋喃基C1-3亚烷基、哌啶基C1-3亚烷基、四氢吡喃基C1-3亚烷基、哌嗪基C1-3亚烷基、吗啉基C1-3亚烷基、或二氧杂环戊烯基C1-3亚烷基。
在一些实施方案中，所述R7b独立地选自H、或任选被一个或多个R7c取代的如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环戊基C1-3亚烷基、四氢吡喃基C1-3亚烷基、或二氧杂环戊烯基C1-3亚烷基。
在一些实施方案中，所述R7b独立地选自H、或任选被一个或多个R7c取代的如下基团：甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环戊基亚甲基、
在一些实施方案中，所述R7b独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环戊基亚甲基、
在一些实施方案中，所述R7b独立地选自H、或任选被一个或多个R7c取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，所述R7b独立地选自H、或任选被一个或多个R7c取代的如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基。
在一些实施方案中，所述R7b独立地选自H、甲基、乙基、或异丙基。
在一些实施方案中，所述R7b独立地选自甲基、或异丙基。
在一些实施方案中，所述每个R7c独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、卤代C1-3烷硫基、卤代C1-3烷基氨基、或卤代二C1-3烷基氨基。
在一些实施方案中，所述每个R7c独立地选自氘、氧代、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氟代甲基、或氟代甲氧基。
在一些实施方案中，所述每个R7c独立地选自氘、氧代、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，所述每个R7c独立地选自氘、氧代、-F、-Cl、-OH、-NH2、或甲基。
在一些实施方案中，所述每个R8独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个R8a取代的如下基团：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、三C1-4烷基硅基、C1-2烷氧基C1-2亚烷基、C1-2烷硫基C1-2亚烷基、C1-2烷基氨基C1-2亚烷基、二C1-2烷基氨基C1-2亚烷基、或三C1-2烷基硅基C1-2亚烷基。
在一些实施方案中，所述每个R8独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个R8a取代的如下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、三C1-4烷基硅基、C1-2烷硫基C1-2亚烷基、二C1-2烷基氨基C1-2亚烷基、或三C1-2烷基硅基C1-2亚烷基。
在一些实施方案中，所述每个R8独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个R8a取代的如下基团：C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，所述每个R8独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个R8a取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、三甲基硅基、甲氧基亚甲基、甲硫基亚甲基、甲氨基亚甲基、二甲基氨基亚甲基、三甲基硅基亚甲基。
在一些实施方案中，所述每个R8独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个R8a取代的如下基团：甲基、乙基、甲氧基、三甲基硅基、甲硫基亚甲基、二甲基氨基亚甲基、三甲基硅基亚甲基。
在一些实施方案中，所述每个R8独立地选自-F、-Cl、-NH2、或任选地被一个或多个R8a取代的如下基团：甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，所述每个R8独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三甲基硅 基、
在一些实施方案中，所述每个R8独立地选自-F、-Cl、-OH、-NH2、甲基、甲氧基、三甲基硅基、三氟甲基、三氟甲氧基、在一些实施方案中，所述每个R8独立地选自-F、-Cl、-NH2、甲基、三甲基硅基、三氟甲基、三氟甲氧基、在一些实施方案中，所述每个R8独立地选自-F、-Cl、-NH2、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，所述每个R8a独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、或-CN。
在一些实施方案中，所述每个R8a独立地选自-F、-Cl、-Br、或甲基。
在一些实施方案中，所述每个R8a独立地选自卤素。
在一些实施方案中，所述每个R8a独立地选自-F或-Cl。
在一些实施方案中，结构单元选自
在一些实施方案中，结构单元选自
在一些实施方案中，结构单元选自 在一些实施方案中，结构单元选自
在一些实施方案中，所述每个R9独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、或任选地被一个或多个R9a取代的如下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、或二C1-4烷基氨基。
在一些实施方案中，所述每个R9独立地选自氘、氧代、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-CN、或任选地被一个或多个R9a取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、或二甲基氨基。
在一些实施方案中，所述每个R9独立地选自氘、氧代、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或二甲基氨基亚甲基。
在一些实施方案中，所述每个R9独立地选自卤素。在一些实施方案中，所述每个R9独立地选自-F或-Cl。
在一些实施方案中，所述每个R9a独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基氨基、或二C1-3烷基氨基。
在一些实施方案中，所述每个R9a独立地选自氘、氧代、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-CN、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基。
在一些实施方案中，所述每个R9a独立地选自-F或-Cl。
在一些实施方案中，结构单元选自
在一些实施方案中，结构单元选自在一些实施方案中，结构单元选自
在一些实施方案中，结构单元选自在一些实施方案中，结构单元选自
本公开提供式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2和R3如上R8的定义；
R4、R5如上R9的定义；
R6、R7如上定义。
本公开提供式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1和R2分别独立地选自-NH2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、 所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基任选被1、2、3和4个卤素取代；
R3选自-NH2；
R4和R5分别独立地选自H、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任选被1、2、3和4个卤素取代；
R6选自卤素；
R7选自H、-N(R10)2、-C(＝O)OC1-4烷基和-C(＝O)OC1-4亚烷基-OC(＝O)C1-4烷基，所述C1-4烷基任选被1、2、3和4个卤素取代；
每个R10各自独立地选自H和C1-4烷基。
本公开还提供式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自-CF3、-OCF3、和-NH2；
R2选自-CH3、-Cl和
R3选自-NH2；
R4选自H和-F；
R5选自H和-F；
R6选自-F；
R7选自H、-NH2、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2和-C(＝O)OCH2OC(＝O)CH3。
本公开还提供式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自-CF3、-OCF3、
R2选自-CH3、-Cl和
R3选自-NH2；
R4选自H和-F；
R5选自H和-F；
R6选自-F；
R7选自H、-NH2、-C(＝O)OCH2CH3和-C(＝O)OCH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2。
本公开还提供式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自-CF3和-OCF3；
R2选自-CH3和-Cl；
R3选自-NH2；
R4选自H和-F；
R5选自H和-F；
R6选自-F；
R7选自H、-NH2、-C(＝O)OCH2CH3和-C(＝O)OCH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2。
本公开还提供式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自-CF3和-OCF3；
R2选自-CH3和-Cl；
R3选自-NH2；
R4选自H和-F；
R5选自H和-F；
R6选自-F；
R7选自-NH2、-C(＝O)OCH2CH3和-C(＝O)OCH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2。
本公开还提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自-CF3和-OCF3；
R2选自-CH3和-Cl；
R3选自-NH2；
R4选自H和-F；
R5选自H和-F；
R6选自-F。
在本公开的一些方案中，上述R1选自-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-OCF3、其他变量如本公开所定义。
在本公开的一些方案中，上述R2选自-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、 -OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-OCF3、其他变量如本公开所定义。
在本公开的一些方案中，上述R1选自-CF3、-OCF3、和-NH2，其他变量如本公开所定义。
在本公开的一些方案中，上述R2选自-CF3、-OCF3、和-NH2，其他变量如本公开所定义。
在本公开的一些方案中，上述R4选自H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3和-OCF3，其他变量如本公开所定义。
在本公开的一些方案中，上述R5选自H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3和-OCF3，其他变量如本公开所定义。
在本公开的一些方案中，上述R4选自H和-F，其他变量如本公开所定义。
在本公开的一些方案中，上述R5选自H和-F，其他变量如本公开所定义。
在本公开的一些方案中，上述R7选自H、-NH2、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2和-C(＝O)OCH2OC(＝O)CH3，其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，所述C1-12选自C1-10、C1-8、C1-6、C1-4、C1-3、或C1-2。
在一些实施方案中，所述C1-6烷基选自C1-4烷基、C1-3烷基、或C1-2烷基。
在一些实施方案中，所述C1-6亚烷基选自C1-4亚烷基、C1-3亚烷基、或C1-2亚烷基。
在一些实施方案中，所述卤素选自-F、-Cl、-Br、或-I。
在一些实施方案中，所述卤代选自氟代、氯代、或溴代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代或氯代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代。
在一些实施方案中，所述3-12元选自3-10元、3-8元、3-6元、4-10元、4-9元、4-8元、4-7元、4-6元、5-10元、5-8元、或5-6元。
在一些实施方案中，所述杂环基含有1个或2个选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，所述杂环基含有1个或2个N原子。
在一些实施方案中，所述杂环基含有1个N原子和1个O原子。
在一些实施方案中，所述杂环基含有1个N原子和1个S原子。
在一些实施方案中，所述杂环基选自单环、螺环、并环或桥环。
在一些实施方案中，所述杂环基选自杂环烯基或杂环烷基。
本公开还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
本公开还提供了化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐，其选自，
在本公开的一些方案中，上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自，



在一些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自以下结构之一的化合物3： 在一些实施方案中，化合物3的构型与化合物3-3A一致。在一些实施方案中，化合物3经化合物3-3A合成。
在一些实施方案中，化合物3-3A为以下结构之一：
在一些实施方案中，化合物3-3A为以下化合物里在手性色谱中保留时间最短的化合物： 在一些实施方案中，所述手性色谱使用DAICEL CHIRALPAK IE型号的手性色谱柱。在一些实施方案中，所述手性色谱以正己烷为流动相A，以含0.1％氨水的乙醇为流动相B。在一些实施方案中，化合物3-3A在手性HPLC(柱型号：DAICEL CHIRALPAK IE(50*250mm,10μm)；流动相A：正己烷：流动相B：含0.1％氨水的乙醇；梯度(B％)：50％-50％)中的保留时间为1.739min。
在一些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自以下结构之一的化合 物7： 在一些实施方案中，化合物7的构型与化合物3-3A一致。在一些实施方案中，化合物7经化合物3-3A合成。
在一些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自以下结构之一的化合物8： 在一些实施方案中，化合物8的构型与化合物3一致。在一些实施方案中，化合物8的构型与化合物3-3A一致。在一些实施方案中，化合物8经化合物3合成。在一些实施方案中，化合物8经化合物3-3A合成。
在一些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自以下结构之一的化合物9： 在一些实施方案中，化合物9的构型与化合物7一致。在一些实施方案中，化合物9的构型与化合物3-3A一致。在一些实施方案中，化合物9经化合物7合成。在一些实施方案中，化合物9经化合物3-3A合成。
在一些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自以下结构之一的化合物10： 在一些实施方案中，化合物10的构型与化合物3-3A一致。在一些实施方案中，化合物10经化合物3-3A合成。
在一些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自以下结构之一的化合物11： 在一些实施方案中，化合物11的构型与化合物3-3A一致。在一些实施方案中，化合物11经化合物3-3A合成。
在一些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自以下结构之一的化合 物12： 在一些实施方案中，化合物12的构型与化合物7一致。在一些实施方案中，化合物12的构型与化合物3-3A一致。在一些实施方案中，化合物12经化合物7合成。在一些实施方案中，化合物12经化合物3-3A合成。
在一些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自以下结构之一的化合物13： 在一些实施方案中，化合物13的构型与化合物3-3A一致。在一些实施方案中，化合物13经化合物3-3A合成。
在一些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自以下结构之一的化合物14： 在一些实施方案中，化合物14的构型与化合物3-3A一致。在一些实施方案中，化合物14经化合物3-3A合成。
在一些实施方案中，本公开化合物的构型与化合物3-3A一致。在一些实施方案中，本公开式(I)化合物或式(II)化合物或式(III)化合物的构型与化合物3-3A一致。
本公开还提供了药物组合物，其包含本公开所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在本公开的一些方案中，上述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
本公开还提供了治疗哺乳动物疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本公开所述化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或药物组合物。
本公开还提供了本公开所述化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物在制备治疗疾病的药物中的用途。
本公开还提供了本公开所述化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物在治疗疾病中的用途。
本公开还提供了用于治疗疾病的本公开所述化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在本公开的一些方案中，上述疾病选自KRAS G12D突变相关的疾病。
在本公开的一些方案中，上述KRAS G12D突变相关的疾病选自KRAS G12D突变的癌症(例如胰腺癌或结直肠癌)。
技术效果
本公开化合物对KRAS G12D突变型结直肠癌细胞GP2D显示了较高的抗增殖抑制活性。本公开化合物药代动力学性质佳，具有较好的口服生物利用度；在体内药效实验中体现出显著的抑瘤作用，且动物耐受性良好。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的盐，由本公开发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本公开的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本公开的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。 本公开的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本公开的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
术语“被置换”指特定的原子或基团可以被替换为指定的其他原子或基团。例如-CH2CH2CH2-中的1个或2个或3个-CH2-可被O、S、NH置换得到-O-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-O-等。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本公开中所述的“构型与化合物3-3A一致”是指，具有与化合物3-3A中六氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]部分一致的构型。例如化合物3的构型与化合物3-3A一致”是指，化合物3中六氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]部分的构型与化合物3-3A中六氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]部分的构型一致。
本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键或直形虚线键
本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本公开化合物可以具有一个或多个阻转异构体，除非另有说明，所述阻转异构体是指由于单键之间的自由旋转受阻而产生的光活性异构体。本公开的含有手性轴的化合物可以以外消旋形式被分离出来。当本 公开含有手性轴化合物的单键自由旋转的能垒足够高时，其阻转异构体可以以光活性纯的形式被分离出来。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
本公开的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本公开化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，比如A-L-Z中，连接基团L为-M-W-，此时表示该结构可以为A-M-W-Z或者A-W-M-Z。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键或波浪线表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的 两端与其他基团相连；中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括 这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是仍包括这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基；表示R可以任意连接在双键的两端，即表示当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1- 3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
术语“亚烷基”是指通式为CnH2n的饱和直链或支链二价烃基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。例如，术语“C1-6亚烷基”指含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-)等。所述亚烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的饱和烃基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。该烷基可以是直链或支链的，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个或1至3个碳原子。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。所述烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。其中，烷基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基 氧基。
术语“烷基氨基”指-NH-烷基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。其中，烷基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“二烷基氨基”指-N(烷基)2，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。其中，烷基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“三烷基硅基”指-Si(烷基)3，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。其中，烷基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“烷硫基”指-S-烷基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。其中，烷基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基，通常具有2至12个、2至8个、2至6个、2至4个或2至3个碳原子。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。所述烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基，通常具有2至12个、2至8个、2至6个、2至4个或2至3个碳原子。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。所述炔基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环、4至8元环、5至8元环或5至6元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。所述环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环、并环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧、氮、磷、硅和/或硼的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至12元、3至10元、4至8元、5至8元、5至6元、3至7元或4至6元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。所述杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧、氮、磷、硅和/或硼的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至12元、3至10元、4至8元、5至8元、5至6元、3至7元或4至6元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。所述杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
术语“杂环烯基”是指部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环、并环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧、氮、磷、硅和/或硼的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至12元、3至10元、4至8元、5至8元、5至6元、3至7元或4至6元环。杂环烯基的非限制性实例包括但不限于二氢呋喃基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烯基等。所述杂环烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
术语“治疗”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。构成“治疗有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。
本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。
本公开的式(III)化合物可参考以下路线合成：
其中，X选自卤素，例如-Cl、-Br、或-I；Y选自-Br、-I、或-OTf；R’选自氨基保护基，例如叔丁氧羰基；
R6、R7、R8、R9、n和m如本公开所定义。
术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
上述路线中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于Adrich或Sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本公开所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本公开涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本公开缩略词如下：TMS为三甲基硅基团(-Si(CH3)3)；Pd(dppf)Cl2为二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯；NIS代表N-碘代丁二酰亚胺；NMP为N-甲基吡咯烷酮；TLC为薄层层析板；Boc为叔丁基；Boc酸酐为二碳酸二叔丁酯。
本公开所使用的溶剂可经市售获得。
具体实施方式
下面通过实施例对本公开进行详细描述，但并不意味着对本公开任何不利限制。本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本公开精神和范围的情况下针对本公开具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：中间体1-12
第一步：
在氮气氛围下，向二(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(510.97毫克)和4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(413.79毫克)的混合物中加入化合物1-1(10克)和频哪醇硼烷(14.80克)。反应液在90℃下反应14个小时。反应液浓缩，残余物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到化合物1-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.77(s,1H),1.31(s,12H)。
第二步：
在氧气氛围下，向化合物1-2(22克)的甲酰胺(440毫升)溶液中依次加入碳酸钾(7.89克)和一水合醋酸铜(1.14克)，反应液在25℃氧气氛围(15psi)下反应14小时。向反应液中加入氨水(40毫升)和水(200毫升)，用乙酸乙酯(200毫升*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200毫升*2)洗涤，有机相浓缩，残余物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到化合物1-3。
第三步：
在90℃下，向化合物1-3(11克)的乙醇(120毫升)溶液中依次加入水(30毫升)和浓硫酸(50.60克)，反应液在90℃下反应2小时。反应液缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液(300毫升)中，减压浓缩除去乙醇，残余物用乙酸乙酯(200毫升*2)萃取，合并有机相浓缩，残余物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到5/1)纯化，得到化合物1-4。LC-MS(ESI)m/z:274.0,276.0(M+1)+。
第四步：
在氮气氛围下，向化合物1-4(2克)的1,4-二氧六环(40毫升)溶液中依次加入双联频哪醇硼酯(5.55克)，Pd(dppf)Cl2(533.19毫克)和醋酸钾(2.15克)，反应液在80℃下反应14小时。反应液浓缩，残余物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到化合物1-12。LC-MS(ESI)m/z:320.0(M-1)-；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.73(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(d,J＝2.3Hz,1H),3.99(br s,2H),1.36(s,12H)。
参考例2：中间体1-11
第一步：
在20-30℃下，向化合物1-5(5克)的DMF(50毫升)溶液中加入NIS(6.05克)。反应液在25℃下反应12小时。将反应液加入到水(150毫升)中，然后用乙酸乙酯(150毫升*2)萃取，合并有机相，用饱和亚硫酸钠溶液(150毫升)淬灭，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩。残余物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1到10/1)纯化，得到化合物1-6。LC-MS(ESI)m/z:311.8,313.7(M+1)+。
第二步：
在0℃下，向化合物1-6(6.9克)的二氯甲烷(70毫升)溶液中加入三乙胺(4.48克)，然后缓慢加入乙酰氯(2.08克)。反应液在25℃下反应12小时。将反应液加入到水(70毫升)中，过滤，收集固体并干燥，得到化合物1-7。LC-MS(ESI)m/z:353.9(M+1)+。
第三步：
在20-30℃下，向化合物1-7(3.5克)的NMP(70毫升)溶液中加入六甲基磷酰胺(8.7克)，碘化亚铜(9.24克)和氟磺酰二氟乙酸甲酯(9.32克)。将反应液用氮气置换3次，并在80℃下反应12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50毫升)，过滤，滤液用饱和食盐水(50毫升*2)洗涤，有机相浓缩。残余物经制备HPLC(柱型号：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10μm，流动相A：水(甲酸)，流动相B：乙腈，梯度(B％)：40％-65％，21分钟)纯化，得到化合物1-8。LC-MS(ESI)m/z:295.8(M+1)+。
第四步：
在20-30℃下，向化合物1-8(2克)的乙醇(70毫升)溶液中加入盐酸(6摩尔/升，20毫升)。反应液在25℃下反应12小时。反应液浓缩得到残余物，向残余物中加入饱和碳酸钠溶液至pH～8，并用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得到化合物1-10。LC-MS(ESI)m/z:253.8(M+1)+。
第五步：
在氮气保护下，向化合物1-10(1克)的二氧六环(20毫升)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(288.02毫克)，醋酸钾(1.16克)和双频哪醇硼酯(3克)，并将反应液在100℃下反应12小时。将反应液浓缩，残余物经制备HPLC(柱型号：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10μm，流动相A：正己烷，流动相B：乙醇，梯度(B％)：1％-30％，20分钟)纯化，得到化合物1-11。LCMS(ESI)m/z:301.9(M+1)+。
实施例1：化合物3、化合物4、化合物5和化合物6
第一步：
在0℃且在氮气保护下，向(三氟甲基)三甲基硅烷(3.64克)和碘化钠(1.54克)的四氢呋喃(40毫升)溶液中加入化合物2-1(2克)，70℃下搅拌2小时。向反应液中加入水(30毫升)，并用乙酸乙酯(30毫升*2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得到的粗产品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，得到化合物3-1。LC-MS(ESI)m/z:246.1(M+1)+.
第二步：
在0℃下，向化合物3-1(0.6克)的四氢呋喃(15毫升)溶液中加入四氢铝锂(371.42毫克)，70℃下搅 拌2小时。将反应液冷却至0℃，向反应液中加入十水合硫酸钠(3.7克)淬灭反应，并在20℃下搅拌30分钟。向上述混合物中加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。得到化合物3-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.45-3.21(m,2H),3.19-2.91(m,2H),2.88-2.62(m,2H),2.08-1.64(m,6H),1.40-1.20(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z:204.2(M+1)+.
第三步：
在0℃且在氮气保护下，向化合物1-9(1克)和化合物3-2(458.38毫克)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入钠氢(180.44毫克)，25℃下搅拌1小时。将反应液用水(10毫升)淬灭，水相用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(30毫升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩。得到的粗产品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，得到异构体1(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.15)和异构体2(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.05)。将异构体1通过制备的手性HPLC(柱型号：DAICEL CHIRALPAK IE(50*250mm,10μm)；流动相A：正己烷：流动相B：含0.1％氨水的乙醇；梯度(B％)：50％-50％，15分钟)纯化，得到化合物3-3A(LC-MS(ESI)m/z:595.1(M+1)+)和化合物3-3B(LC-MS(ESI)m/z:595.1(M+1)+)。将异构体2通过制备SFC(柱型号：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相A：含0.1％氨水的乙醇；流动相B：超临界二氧化碳；梯度(A％)：25％-25％，3.5分钟)纯化，得到化合物3-3C(LC-MS(ESI)m/z:595.3(M+1)+)和化合物3-3D(LC-MS(ESI)m/z:595.3(M+1)+)。
化合物3-3A和化合物3-3B经手性HPLC分析检测(柱型号：DAICEL CHIRALPAK IE(50*250mm,10μm)；流动相A：正己烷：流动相B：含0.1％氨水的乙醇；梯度(B％)：50％-50％)得到：化合物3-3A的保留时间为1.739min，e.e.值为100％；化合物3-3B的保留时间为2.059min，e.e.值为100％。
化合物3-3C和化合物3-3D经分析SFC检测(柱型号：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为含0.05％二乙胺的乙醇；梯度(B％)：5％-40％)得到：化合物3-3C的保留时间为1.311min，e.e.值为100％；化合物3-3D的保留时间为1.471min，e.e.值为100％。
第四步：
在氮气保护下，将化合物3-3A(80毫克，)和化合物1-11(82.58毫克，)，磷酸钾(84.35毫克)和1,1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(17.27毫克)的二氧六环(1.6毫升)和水(0.8毫升)的混合溶液加热至90℃，搅拌16小时。向反应液中加入无水硫酸钠，过滤，滤液浓缩，得到的粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物3-4。LC-MS(ESI)m/z:734.3(M+1)+。
参考化合物3-4的合成方法，使用化合物3-3B代替化合物3-3A，合成得到化合物4-1。LC-MS m/z(ESI):734.3(M+1)+
参考化合物3-4的合成方法，使用化合物3-3C代替化合物3-3A，合成得到化合物5-1。LC-MS m/z(ESI):734.2(M+1)+
参考化合物3-4的合成方法，使用化合物3-3D代替化合物3-3A，合成得到化合物6-1。LC-MS m/z(ESI):734.2(M+1)+
第五步：
向化合物3-4(70毫克，95.40微升)的乙酸乙酯(2毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4摩尔/升， 2毫升)，25℃下搅拌0.5小时。将反应液在20℃下浓缩。得到的粗产品通过制备的HPLC(柱型号：Waters Xbridge C18 150*50mm*10um；流动相A：含碳酸氢铵的水溶液；流动相B：乙腈；梯度(B％)：38％-68％，9分钟)纯化，得到化合物3。
参考化合物3的合成方法，使用化合物4-1代替化合物3-4，合成得到化合物4。
参考化合物3的合成方法，使用化合物5-1代替化合物3-4，合成得到化合物5。
参考化合物3的合成方法，使用化合物6-1代替化合物3-4，合成得到化合物6。
化合物3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),6.60(s,1H),6.31(d,J＝2.0Hz,1H),5.89(s,2H),4.38(br d,J＝11.8Hz,2H),4.27-4.07(m,2H),3.63-3.49(m,4H),3.34-3.23(m,1H),3.14-2.93(m,2H),2.70(d,J＝11.9Hz,1H),2.55-2.51(m,1H),2.35(br d,J＝2.0Hz,3H),2.10-2.02(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.87(d,J＝13.3Hz,1H),1.85-1.39(m,9H).LC-MS(ESI)m/z:634.2(M+1)+。
化合物4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),6.61(s,1H),6.33(d,J＝1.9Hz,1H),5.90(s,2H),4.39(br d,J＝12.0Hz,2H),4.25-4.09(m,2H),3.66-3.51(m,4H),3.33-3.31(m,1H),3.13-2.94(m,2H),2.75-2.69(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.37(br d,J＝1.9Hz,3H),2.11-2.03(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.89(d,J＝13.3Hz,1H),1.83-1.51(m,8H),1.51-1.41(m,1H).LC-MS m/z(ESI):634.2(M+1)+。
化合物5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),6.63(s,1H),6.33(d,J＝1.2Hz,1H),5.93(s,2H),4.61(br t,J＝11.6Hz,2H),4.45-4.08(m,4H),3.90(br d,J＝10.8Hz,2H),3.19-2.73(m,5H),2.37(br d,J＝1.8Hz,3H),2.21(br d,J＝13.6Hz,1H),2.09-1.77(m,9H),1.64(br s,2H).LC-MS(ESI)m/z:634.3(M+1)+。
化合物6：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),6.63(s,1H),6.33(s,1H),5.92(s,2H),4.54(br t,J＝12.4Hz,2H),4.17-3.93(m,4H),3.81(br t,J＝11.9Hz,2H),3.10-2.95(m,3H),2.80(br dd,J＝5.8,10.5Hz,1H),2.74-2.66(m,1H),2.37(br d,J＝1.8Hz,3H),2.17-2.07(m,1H),1.97-1.75(m,9H),1.62-1.49(m,2H).LC-MS(ESI)m/z:634.3(M+1)+。
实施例2：化合物7
第一步：
在氮气保护下，将化合物3-3A(150毫克)，化合物1-12(162.10毫克)，磷酸钾(160.53毫克)和1,1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(32.86毫克)的二氧六环(3毫升)和水(1毫升)的混合溶液加热至90℃， 搅拌12小时。向反应液中加入无水硫酸钠，过滤，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物7-1。LC-MS(ESI)m/z:754.4(M+1)+。
第二步：
在25℃下，向化合物7-1(0.1克)的乙酸乙酯(2毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4摩尔/升，3毫升)，25℃下搅拌0.5小时。将反应液在20℃下浓缩，残余物通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相A：含甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度(B％)：9％-39％；10分钟)纯化，得到化合物7的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.20(br s,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.33(s,2H),4.42(br d,J＝12.2Hz,2H),4.25-4.13(m,2H),3.61(br s,4H),3.12-3.06(m,1H),3.01(ddd,J＝9.5,6.2,3.5Hz,1H),2.72(d,J＝11.9Hz,1H),2.54(br s,1H),2.12-2.03(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.90(br d,J＝13.4Hz,1H),1.86-1.41(m,10H).LC-MS(ESI)m/z:654.3(M+1)+。
实施例3：化合物8
在0℃且在氮气保护下，向化合物3(0.1克)和三乙胺(23.95毫克)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加 入氯甲酸乙酯(15.41毫克)，0℃下反应1小时。向反应液中加入水(5毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(5毫升*2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(30毫升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩。得到的粗产品通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相A：含甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度(B％)：22％-52％；10分钟)纯化，得到化合物8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),6.62(s,1H),6.33(s,1H),5.89(s,2H),4.51(br s,2H),4.36(br s,2H),4.27-4.17(m,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(br s,2H),3.12(br dd,J＝6.5,11.6Hz,1H),3.07-3.00(m,1H),2.74(br d,J＝11.9Hz,1H),2.60-2.54(m,1H),2.37(br s,3H),2.14-2.05(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.94-1.43(m,10H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).LC-MS(ESI)m/z:706.3(M+1)+。
实施例4：化合物9
在25℃下，向化合物7(1.8克)的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入化合物9-1(1.64克)和三乙胺(2.78克)，25℃下搅拌12小时。将反应液在20℃下浓缩，得到的粗产品通过制备的HPLC(柱型号：Kromasil Eternity XT 250*80mm*10um；流动相A：含碳酸氢铵的水溶液；流动相B：乙腈；梯度(B％)：60％-90％，20分钟)纯化，得到化合物9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),6.89(d,J＝1.96Hz,1H),6.74(q,J＝5.38Hz,1H),6.47(d,J＝2.08Hz,1H),6.34(s,2H),4.61-4.44(m,2H),4.37(br s,2H),4.27-4.14(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.10(br dd,J＝11.49,6.85Hz,1H),3.01(ddd,J＝9.48,5.99,3.73Hz,1H),2.72(d,J＝11.74Hz,1H),2.57-2.53(m,2H),2.07(dd,J＝13.45,5.62Hz,1H),2.02-1.96(m,1H),1.90(br d,J＝13.57Hz,1H),1.87-1.78(m,3H),1.77-1.67(m,3H),1.65-1.52(m,2H),1.51-1.44(m,4H),1.10(br d,J＝6.85Hz,7H).LC-MS(ESI)m/z:812.4(M+1)+。
实施例5：化合物10
第一步：
向化合物3-3A(0.6克)的乙酸乙酯(5毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4摩尔/升，5毫升)，20℃下搅拌0.5小时。再向反应液中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4摩尔/升，5毫升)，20℃下搅拌1.5小时。将反应液浓缩，得到化合物10-1的盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z:495.2(M+1)+。
第二步：
在20℃下，向化合物10-1的盐酸盐(0.7克)和醋酸(158.20毫克)的水溶液(7毫升)中加入亚硝酸钠(136.34毫克)，20℃下搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(15毫升)，用乙酸乙酯(15毫升*2)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(30毫升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得到化合物10-2。LC-MS(ESI)m/z:524.2(M+1)+。
第三步：
在氮气保护下，将化合物10-2(0.2克)，化合物1-11(225.91毫克)，磷酸钾(238.88毫克)和1,1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(48.90毫克)的二氧六环(3毫升)和水(1毫升)的混合溶液加热至90℃，搅拌12小时。向反应液中加入无水硫酸钠，过滤，滤液浓缩。残余物通过制备的TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物10-3。LC-MS(ESI)m/z:663.3(M+1)+。
第四步：
在20℃下，向化合物10-3(0.13克)的醋酸(0.5毫升)和水(0.5毫升)的混合溶液中加入锌粉(60毫克)，20℃下搅拌1小时。将反应液过滤，滤液通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相A：含甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度(B％)：7％-37％，10分钟)纯化，得到化合物10的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.18(s,1H),6.62(s,1H),6.33(d,J＝1.6Hz,1H),5.89(br s,2H),4.51-4.32(m,2H),4.26-4.13(m,2H),3.76-3.63(m,3H),3.31(br s,2H),3.15-3.09(m,1H),3.02(ddd,J＝9.3,5.9,3.6Hz,1H),2.72(d,J＝11.9Hz,1H),2.59-2.54(m,1H),2.37(br d,J＝1.9Hz,3H),2.12-1.67(m,8H),1.66-1.43(m,5H)；LC-MS(ESI)m/z:649.4(M+1)+。
实施例6：化合物11
第一步：
在20℃下，向化合物10-2(0.4克)的水(2毫升)和醋酸(2毫升)混合溶液中加入锌粉(211.76毫克)，20℃下搅拌1小时。将反应液过滤，用饱和碳酸钠水溶液将滤液调节pH至8-9，水相用二氯甲烷(10毫升*2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩。得到的粗产品通过制备的TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物11-1。LC-MS(ESI)m/z:510.1(M+1)+
第二步：
在20℃下，将化合物11-1(40毫克)，甲醛水溶液(纯度：37％，25.46毫克)和醋酸(942.08微克)的乙腈(2毫升)溶液搅拌1小时。然后向上述反应液中加入氰基硼氢化钠(9.86毫克)，并搅拌1小时。将反应液通过制备的TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物11-2。LC-MS(ESI)m/z:538.3(M+1)+。
第三步:
在氮气保护下，将化合物11-2(25毫克)，化合物1-11(27.98毫克)，1,1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(6.06毫克)和磷酸钾(29.59毫克)的二氧六环(1.2毫升)和水(0.4毫升)的混合溶液加热至90℃，搅拌2小时。向反应液中加入无水硫酸钠，过滤，滤液浓缩。残余物先通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/0至10/1)纯化，再通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相A：含甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度(B％)：9％-39％，10分钟)纯化，得到化合物11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),6.62(s,1H),6.33(d,J＝1.6Hz,1H),5.88(s,2H),4.33(br d,J＝11.6Hz,2H),4.25-4.10(m,2H),3.79(br d,J＝11.5Hz,2H),3.69(br s,2H),3.10(br dd,J＝11.9,6.6Hz,1H),3.02(dt,J＝6.2,3.0Hz,1H),2.72(d,J＝12.0Hz,1H),2.57-2.53(m,1H),2.41-2.32(m,9H),2.07(br dd,J＝13.6,5.7Hz,1H),2.03-1.94(m,1H),1.89(br d,J＝13.4Hz,1H),1.86-1.69(m,4H),1.64-1.44(m,5H).LC-MS(ESI)m/z:677.4(M+1)+。
实施例7：化合物12
第一步：
在0℃且在氮气保护下，向化合物7(0.2克)和三乙胺(61.89毫克)的二氯甲烷(4毫升)溶液中加入化合物12-1(59.14毫克)，0℃反应0.5小时。将反应液用水(5毫升)淬灭，分液后水相用二氯甲烷(5毫升)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(10毫升)洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗产品通过制备的TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物12-2。LC-MS(ESI)m/z:746.1(M+1)+。
第二步：
将化合物12-2(70毫克)和醋酸钾(46.01毫克)的N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)溶液在20℃下搅拌0.5小时。向上述反应液中补加醋酸钾(18.41毫克)，20℃下搅拌0.5小时。向上述反应液中加入水(5毫升)，并用乙酸乙酯(5毫升*2)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(10毫升)洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。得到的粗产品先通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相A：含甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；梯度(B％)：26％-56％；10分钟)纯化，得到的粗产品再通过制备的HPLC(柱型号：Welch Ultimate XB-CN 250*50*10um；流动相A：正己烷；流动相B：乙醇；梯度(B％)：20％-60％；15分钟)纯化，得到化合物12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),6.47(d,J＝2.1Hz,1H),6.35(s,2H),5.74(s,2H),4.66-4.45(m,2H),4.44-4.33(m,2H),4.28-4.17(m,2H),3.76-3.52(m,2H),3.17-2.98(m,2H),2.81-2.69(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.14-2.05(m,4H),2.04-1.95(m,1H),1.95-1.68(m,7H),1.67-1.40(m,3H).LC-MS(ESI)m/z:770.3(M+1)+。
实施例8：化合物13
第一步：
向化合物13-1(5克)的N,N-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中加入碘代丁二酰亚胺(6.22克)。反应液在20℃下反应16小时。向反应液中加入碘代丁二酰亚胺(5.18克)，继续在20℃下反应3小时。向反应液中加入200毫升水，用乙酸乙酯(200毫升)萃取两次，合并有机相用水(300毫升)和饱和食盐水(300毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液浓缩，残余物经快速硅胶柱(硅胶柱：40gSilica Flash Column，洗脱剂：0-20％的乙酸乙酯/石油醚，流速：100毫升/分钟)纯化，得到化合物13-2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.17(d,J 2.7Hz,1H),6.86(d,J＝2.7Hz,1H),4.07(br s,2H).LC-MS(ESI)m/z:344.9(M+3)+。
第二步：
将化合物13-2(6.2克)的乙酸酐(32.70克)溶液在80℃下反应2小时。反应液减压浓缩，残余物用二氯甲烷(10毫升)和水(10毫升)搅拌1小时，过滤，滤饼减压干燥，得到化合物13-3。LC-MS(ESI)m/z:382.7,384.7(M-1)-。
第三步：
在氮气氛围下，向化合物13-3(5.5克)的N-甲基吡咯烷酮(50毫升)溶液中加入氟磺酰二氟乙酸甲酯(13.72克)，碘化亚铜(13.61克)和六甲基磷酰三胺(12.80克)，60℃下反应14小时。向反应液中加入水(200毫升)和氨水(100毫升)，用乙酸乙酯(200毫升*3)萃取，将合并的有机相依次用水(300毫升)和饱和食盐水(300毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物13-4。LC-MS(ESI)m/z:324.8(M-1)-。
第四步：
向化合物13-4(3.8克)的乙醇(40毫升)和水(20毫升)的混合溶液中加入铁粉(3.24克)和氯化铵(3.11克)，反应液在90℃下反应1小时。反应液过滤，滤饼用甲醇(50毫升)洗涤，滤液减压浓缩。向残余物中加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，将合并的有机相减压浓缩。残余物用快速硅胶柱(硅胶柱：40gSilica Flash Column，洗脱剂：0-25％的乙酸乙酯/石油醚，流速：100毫 升/分钟)纯化，得到化合物13-5。LC-MS(ESI)m/z:294.8(M-1)-。
第五步：
向化合物13-5(3克)的乙腈(60毫升)溶液中加入溴化亚铜(4.35克)和亚硝酸异丙酯(3.55克)，60℃下反应1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩。残余物用快速硅胶柱(硅胶柱：40gSilica Flash Column，洗脱剂：0-25％的乙酸乙酯/石油醚，流速：100毫升/分钟)纯化，得到化合物13-6。LC-MS(ESI)m/z:357.8,359.9(M-1)-。
第六步：
向化合物13-6(7.1克)的乙醇(60毫升)和水(15毫升)的混合溶液中加入浓硫酸(27.60克)，80℃下反应1.5小时。将反应液减压浓缩除去反应液中的乙醇，向残余物中加入水(100毫升)，用乙酸乙酯(100毫升*3)萃取，将合并的有机相减压浓缩。残余物用快速硅胶柱(硅胶柱：80gSilica Flash Column，洗脱剂：0-10％的乙酸乙酯/石油醚，流速：100毫升/分钟)纯化，得到化合物13-7。LC-MS(ESI)m/z:315.8,317.8(M-1)-。
第七步：
向化合物13-7(1.5克)和Boc酸酐(3.08克)的乙酸乙酯(30毫升)溶液中加入4-二甲胺基吡啶(57.46毫克)和N,N-二异丙基乙基胺(1.82克)，70℃下反应0.5小时。将反应液减压浓缩，残余物用快速硅胶柱(硅胶柱：40gSilica Flash Column，洗脱剂：0-5％的乙酸乙酯/石油醚，流速：100毫升/分钟)纯化，得到化合物13-8。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.55(s,2H),1.49(s,18H)。
第八步：
在氮气氛围及0℃条件下，向化合物13-8(0.4克)的四氢呋喃(8毫升)溶液中加入三甲基氯硅烷(418.54毫克)，随后向反应液中滴加正丁基锂(2.5摩尔/升，678.03微升)，20℃下反应16小时。将反应液滴加到水(20毫升)中，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物13-9。
第九步：
向化合物13-9(0.45克)的乙酸乙酯(2毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔/升，5.40毫升)，20℃下反应1小时。将反应液减压浓缩，残余物用快速硅胶柱(硅胶柱：25gSilica Flash Column，洗脱剂：0-15％的乙酸乙酯/石油醚，流速：80毫升/分钟)纯化，得到化合物13-10。LC-MS(ESI)m/z:312.1,314.1(M+1)+。
第十步：
在氮气氛围下，向化合物13-10(60毫克)和双联频哪醇硼酸酯(146.41毫克)的二氧六环(2毫升)溶液中加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(14.06毫克)和醋酸钾(56.58毫克)，反应液在110℃下反应5小时。将反应液减压浓缩，残余物经制备TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物13-11。LC-MS(ESI)m/z:360.3(M+1)+。
第十一步：
在氮气氛围下，向化合物3-3A(45毫克)和化合物13-11(31.04毫克)的二氧六环(0.8毫升)和水(0.2毫升)的混合溶液中加入[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(9.38毫克)和磷酸钾(45.85毫克)，85℃下反应3小时。将反应液减压浓缩，余物用制备TLC板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物13-12。LC-MS(ESI)m/z:792.4(M+1)+。
第十二步：
向化合物13-12(40毫克)的乙酸乙酯(1毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4摩尔/升，1毫升)。反应液在20℃下反应0.5小时。将反应液在25℃下减压浓缩，残余物用制备的HPLC(柱型号：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um，流动相A：含甲酸的水溶液；流动相B：乙腈，梯度(B％)：18％-48％，9分钟)纯化，得到化合物13的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.23(br s,1H),7.03(s,1H),6.50(d,J＝1.5Hz,1H),5.94(br s,2H),4.41(br d,J＝11.9Hz,2H),4.23-4.12(m,1H),4.13-4.12(m,1H),3.61(br d,J＝11.0Hz,5H),3.09(br dd,J＝11.9,6.7Hz,1H),3.00(ddd,J＝9.3,5.9,3.7Hz,1H),2.71(br d,J＝11.9Hz,1H),2.07(br dd,J＝13.3,5.7Hz,1H),2.02-1.94(m,1H),1.89(br d,J＝13.2Hz,1H),1.84-1.77(m,1H),1.76-1.51(m,7H),1.46(ddd,J＝12.4,8.3,3.9Hz,1H),1.16(dd,J＝14.1,5.6Hz,1H),0.31(s,9H). LC-MS(ESI)m/z:692.4(M+1)+。
实施例9：化合物14
第一步：
参考化合物10-3的合成方法，以化合物1-12代替化合物1-11，合成得到化合物14-1。LC-MS(ESI)m/z:683.1(M+1)+。
第二步：
参考化合物10的甲酸盐的合成方法，以化合物14-1代替化合物10-3，合成得到化合物14的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.16(s,1H),6.88(d,J＝1.7Hz,1H),6.47(d,J＝2.1Hz,1H),6.32(s,2H),4.50-4.33(m,2H),4.24-4.14(m,2H),3.74-3.61(m,4H),3.31(br s,2H),3.10(br dd,J＝6.8,11.9Hz,1H),3.01(ddd,J＝3.7,6.1,9.4Hz,1H),2.72(d,J＝12.0Hz,1H),2.57-2.52(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.03-1.66(m,6H),1.65-1.42(m,5H).LC-MS(ESI)m/z:669.2(M+1)+。
实验例1：GP2D细胞增殖实验
实验目的：
本实验旨在验证本公开化合物对KRAS G12D突变的GP2D细胞的增殖抑制效果。
实验材料：
DMEM培养基，盘尼西林/链霉素抗生素购自Gibco，胎牛血清购自Hyclone。3D CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。GP2D细胞系(DMEM+10％FBS+1％盘尼西林/链霉素)购自ECACC，Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将细胞种于超低吸附96孔U型板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含1000个细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进5倍稀释8个浓度，即从2mM稀释至25.6nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至0.128nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养5天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。
向细胞板中加入每100μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育30分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"模式得出)。
实验结果：
本公开化合物对KRAS G12D突变的GP2D细胞的抗增殖活性IC50的数据在表1中展示。
表1.化合物对KRASG12D突变的GP2D细胞抗增殖活性
注：A表示IC50≤10nM。
实验结论：本公开化合物对于KRAS G12D突变的GP2D细胞显示了较高的细胞抗增殖活性。
实验例2：小鼠药代动力学评价实验
实验目的：
以雄性CD-1(ICR)小鼠为受试动物，应用LC-MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给与受试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究受试化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：
试验动物：健康成年雄性CD-1(ICR)小鼠5只，按照体重相近的原则分成2组，IV组(1组)每组2只， PO组(1组)每组3只。动物购买自北京维通利华实验动物有限公司。
药物配制：
IV组：称取适量样品，按照体积比10:0.5:89.5依次加入适量Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)，SLS(十二烷基硫酸钠)和水，常温搅拌后达到1.50mg/mL的澄清状态。
PO组：称取适量样品，按照体积比10:0.5:89.5依次加入适量Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)，SLS(十二烷基硫酸钠)和水，常温搅拌后达到2.0mg/mL的澄清状态。
给药：禁食一夜后，IV组进行静脉给药，给药体积为2mL/kg，剂量为3mg/kg；PO组进行灌胃给药，给药体积为10mL/kg，剂量为20mg/kg。
实验操作：
雄性CD-1(ICR)小鼠静脉注射组分别给与受试化合物后，在0.083，0.25，0.5，1，2，4，8及24小时采血约25μl，置于预先加有EDTA-K2的商品化抗凝管中。灌胃给药组分别给与受试化合物后，分别在0.25，0.5，1，2，4，8及24小时采血约25μl，置于预先加有EDTA-K2(乙二胺四乙酸二钾)的商品化抗凝管中。将试管离心10分钟分离血浆，并于-60℃保存。给药4小时后动物可进食。用LC-MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中的受试化合物含量。方法的线性范围为2.00～2000nmol/L；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
实验结果：
本公开化合物的药代动力学结果见表2。
表2.本公开化合物的药代动力学结果
注：Cl：清除率；Vd：分布容积；AUC0-last：暴露量；T1/2：半衰期；Cmax：口服给药后化合物浓度最大值；Tmax：达到Cmax的时间；F：生物利用度。
实验结论：本公开化合物药代动力学性质佳，显示出较高的口服吸收暴露量和口服生物利用度。
实验例3：GP2D体内药效实验
实验目的：
评价受试化合物在结直肠癌GP2D细胞BALB/c裸小鼠皮下异体移植肿瘤模型上的体内药效。
实验操作：
BALB/c裸小鼠，雌性，6周龄。共需36只。由北京维通利华实验动物有限公司提供。在小鼠皮下接种GP2D细胞，接种量为2×106/0.2mL，肿瘤平均体积达到约130mm3时开始进行随机分组给药，口服灌胃给药频率及给药剂量如表3所示。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：实验结果见表3。
表3.受试物在结直肠癌GP2D细胞BALB/c裸小鼠皮下异体移植肿瘤模型中对动物的影响
实验结论：本公开化合物在结直肠癌GP2D皮下异体移植肿瘤模型中展示出良好的体内药效，具有显著的抑瘤甚至缩瘤作用，且动物耐受性良好。
实验例4：PK59体内药效实验
实验目的：
评价受试化合物在胰腺癌PK59细胞BALB/c裸小鼠皮下异体移植肿瘤模型上的体内药效。
实验操作：
BALB/c裸小鼠，雌性，5周龄。共需36只。由北京维通利华实验动物有限公司提供。在小鼠皮下接种PK59细胞，接种量为1×106/0.2mL，肿瘤平均体积达到约110mm3时开始进行随机分组给药，口服灌胃给药频率及给药剂量如表4所示。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：实验结果见表4。
表4.受试物在胰腺癌PK59细胞BALB/c裸小鼠皮下异体移植肿瘤模型中对动物的影响
实验结论：本公开化合物在胰腺癌皮下异体移植肿瘤模型中展示出良好的体内药效，具有显著的抑瘤作用， 且动物耐受性良好。

Claims (15)

  1. 式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，
    n选自0、1、2、3、4、或5；
    m选自0、1、2、3、4、5、或6；
    R6选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、或卤代C1-6烷氧基；
    R7选自H、-NR7aR7b、-C(O)R7b、-C(O)OR7b、-C(O)OC1-6亚烷基OC(O)R7b、-C(O)OC1-6亚烷基NR7aC(O)R7b、-C(O)NR7aR7b、-C(O)NR7aC1-6亚烷基NR7aC(O)R7b、或-C(O)NR7aC1-6亚烷基OC(O)R7b；
    R7a独立地选自H、或C1-6烷基；
    R7b独立地选自H、或任选被一个或多个R7c取代的如下基团：C1-12烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基C1-6亚烷基、或3-12元杂环基C1-6亚烷基；
    每个R7c独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1- 4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基氨基、或卤代二C1-4烷基氨基；
    每个R8各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个R8a取代的如下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、三C1-6烷基硅基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基、C1-3烷硫基C1-3亚烷基、C1-3烷基氨基C1-3亚烷基、二C1-3烷基氨基C1-3亚烷基、或三C1-3烷基硅基C1-3亚烷基；
    每个R8a独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-NH2、或-CN；
    每个R9各自独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、或任选地被一个或多个R9a取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、或二C1-6烷基氨基；
    每个R9a独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、或二C1-4烷基氨基。
  2. 根据权利要求1所述的式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述R6选自H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、或卤代C1-4烷氧基；
    或者，所述R6选自H、卤素、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、或卤代C1-3烷氧基；
    或者，所述R6选自H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基；
    或者，所述R6选自H、卤素。
  3. 根据权利要求1或2所述的式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述R7独立地选自H、-NR7aR7b、-C(O)R7b、-C(O)OR7b、-C(O)OC1-4亚烷基OC(O)R7b、-C(O)OC1-4亚烷基NR7aC(O)R7b、-C(O)NR7aR7b、-C(O)NR7aC1-4亚烷基NR7aC(O)R7b、或-C(O)NR7aC1-4亚烷基OC(O)R7b；
    或者，所述R7独立地选自H、-NR7aR7b、-C(O)R7b、-C(O)OR7b、或-C(O)OC1-4亚烷基 OC(O)R7b；
    或者，所述R7独立地选自H、-NR7aR7b、-C(O)OR7b、或-C(O)OC1-4亚烷基OC(O)R7b；
    或者，所述R7独立地选自H、-NH2、-N(CH3)2、
  4. 根据权利要求1～3任意一项所述的式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述R7a独立地选自H、或C1-4烷基；
    或者，所述R7a独立地选自H、或C1-3烷基；
    或者，所述R7a独立地选自H、甲基、乙基、或异丙基；
    或者，所述R7b独立地选自H、或任选被一个或多个R7c取代的如下基团：C1-6烷基、3-6元环烷基、4-6元杂环基、3-6元环烷基C1-3亚烷基、或4-6元杂环基C1-3亚烷基；
    或者，所述R7b独立地选自任选被一个或多个R7c取代的如下基团：C1-6烷基、3-6元环烷基、或3-6元环烷基C1-3亚烷基；
    或者，所述R7b独立地选自H、或任选被一个或多个R7c取代的如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、二氧杂环戊烯基、环丙基C1-3亚烷基、环丁基C1-3亚烷基、环戊基C1-3亚烷基、环己基C1-3亚烷基、氮杂环丁基C1-3亚烷基、氧杂环丁基C1-3亚烷基、吡咯烷基C1-3亚烷基、四氢呋喃基C1-3亚烷基、哌啶基C1-3亚烷基、四氢吡喃基C1-3亚烷基、哌嗪基C1-3亚烷基、吗啉基C1-3亚烷基、或二氧杂环戊烯基C1-3亚烷基；
    或者，所述R7b独立地选自H、或任选被一个或多个R7c取代的如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环戊基亚甲基、或者，所述R7b独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环戊基亚甲基、
    或者，所述每个R7c独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、卤代C1-3烷硫基、卤代C1-3烷基氨基、或卤代二C1-3烷基氨基；
    或者，所述每个R7c独立地选自氘、氧代、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氟代甲基、或氟代甲氧基；
    或者，所述每个R7c独立地选自氘、氧代、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
  5. 根据权利要求1～4任意一项所述的式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述每个R8独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个R8a取代的如下基团：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、三C1-4烷基硅基、C1-2烷氧基C1-2亚烷基、C1-2烷硫基C1-2亚烷基、C1-2烷基氨基C1-2亚烷基、二C1-2烷基氨基C1-2亚烷基、或三C1-2烷基硅基C1-2亚烷基；
    或者，所述每个R8独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个R8a取代的如下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、三C1-4烷基硅基、C1-2烷硫基C1-2亚烷基、二C1-2烷基氨基C1-2亚烷基、或三C1-2烷基硅基C1-2亚烷基；
    或者，所述每个R8独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个R8a取代的如下基团：C1-4烷基或C1-4烷氧基；
    或者，所述每个R8独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个R8a取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、三甲基硅基、甲氧基亚甲基、甲硫基亚甲基、甲氨基亚甲基、二甲基氨基亚甲基、三甲基硅基亚甲基；
    或者，所述每个R8独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个R8a取代的如下基团：甲基、乙基、甲氧基、三甲基硅基、甲硫基亚甲基、二甲基氨基亚甲基、三甲基硅基亚甲基；
    或者，所述每个R8独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三甲基硅基、
  6. 根据权利要求1～5任意一项所述的式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述每个R8a独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、或-CN；
    或者，所述每个R8a独立地选自-F、-Cl、-Br、或甲基。
  7. 根据权利要求1～6任意一项所述的式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述每个R9独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、或任选地被一个或多个R9a取代的如下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、或二C1-4烷基氨基；
    或者，所述每个R9独立地选自氘、氧代、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-CN、或任选地被一个或多个R9a取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、或二甲基氨基；
    或者，所述每个R9独立地选自氘、氧代、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或二甲基氨基亚甲基；
    或者，所述每个R9独立地选自卤素。
  8. 根据权利要求1～7任意一项所述的式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述每个R9a独立地选自氘、氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基氨基、或二C1-3烷基氨基；
    或者，所述每个R9a独立地选自氘、氧代、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、-CN、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基；
    或者，所述每个R9a独立地选自-F或-Cl。
  9. 根据权利要求1～8任意一项所述式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式 (II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，
    R1、R2和R3如权利要求1～8任意一项中R8的定义；
    R4、R5如权利要求1～8任意一项中R9的定义；
    R6、R7如权利要求1～8任意一项所定义。
  10. 根据权利要求1～9任意一项所述的式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，
    R1和R2分别独立地选自-NH2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、 所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基任选被1、2、3和4个卤素取代；
    R3选自-NH2；
    R4和R5分别独立地选自H、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任选被1、2、3和4个卤素取代；
    R6选自卤素；
    R7选自H、-N(R10)2、-C(＝O)OC1-4烷基和-C(＝O)OC1-4亚烷基-OC(＝O)C1-4烷基，所述C1-4烷基任选被1、2、3和4个卤素取代；
    每个R10各自独立地选自H和C1-4烷基。
  11. 根据权利要求10所述的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-OCF3、
    或者，R1选自-CF3、-OCF3、和-NH2；
    或者，R2选自-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-OCF3、
    或者，R2选自-CF3、-OCF3、和-NH2；
    或者，R4选自H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3和-OCF3；
    或者，R4选自H和-F；
    或者，R5选自H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3和-OCF3；
    或者，R5选自H和-F；
    或者，R7选自H、-NH2、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2和-C(＝O)OCH2OC(＝O)CH3。
  12. 根据权利要求1～11任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

  13. 根据权利要求1～12任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：




  14. 一种药物组合物，其包含权利要求1～13所述任意一项的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
  15. 权利要求1～13任意一项所述的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或者权利要求14所述的药物组合物在制备治疗疾病的药物中的用途。
PCT/CN2023/119057 2022-09-16 2023-09-15 含六氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]的化合物 Ceased WO2024056063A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202380065695.9A CN119894892A (zh) 2022-09-16 2023-09-15 含六氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]的化合物

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211130261 2022-09-16
CN202211130261.6 2022-09-16
CN202211644282 2022-12-20
CN202211644282.X 2022-12-20
CN202211718544.2 2022-12-29
CN202211718544 2022-12-29
CN202310075954.8 2023-01-16
CN202310075954 2023-01-16
CN202310172820 2023-02-27
CN202310172820.8 2023-02-27
CN202311162136 2023-09-08
CN202311162136.8 2023-09-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024056063A1 true WO2024056063A1 (zh) 2024-03-21

Family

ID=90274292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/119057 Ceased WO2024056063A1 (zh) 2022-09-16 2023-09-15 含六氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]的化合物

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN119894892A (zh)
TW (1) TW202416976A (zh)
WO (1) WO2024056063A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022047260A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN114615981A (zh) * 2019-08-29 2022-06-10 米拉蒂治疗股份有限公司 Kras g12d抑制剂
WO2022173870A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2022192790A1 (en) * 2021-03-12 2022-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Kras inhibitors
WO2022192794A1 (en) * 2021-03-12 2022-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Kras g12d inhibitors
WO2022228568A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 劲方医药科技(上海)有限公司 吡啶或嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
WO2023138583A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 上海湃隆生物科技有限公司 杂环类化合物、药物组合物及其应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114615981A (zh) * 2019-08-29 2022-06-10 米拉蒂治疗股份有限公司 Kras g12d抑制剂
WO2022047260A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2022173870A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2022192790A1 (en) * 2021-03-12 2022-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Kras inhibitors
WO2022192794A1 (en) * 2021-03-12 2022-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Kras g12d inhibitors
WO2022228568A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 劲方医药科技(上海)有限公司 吡啶或嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
WO2023138583A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 上海湃隆生物科技有限公司 杂环类化合物、药物组合物及其应用

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TW202416976A (zh) 2024-05-01
CN119894892A (zh) 2025-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2024056063A1 (zh) 含六氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]的化合物
JP7514025B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤化合物及びその使用
CN113801114B (zh) 稠合二环杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113993860B (zh) 作为kras g12c突变蛋白抑制剂的七元杂环类衍生物
EP4365178A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound, and preparation method therefor, intermediate thereof, and application thereof
AU2020446002A1 (en) Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use
TW202513571A (zh) 吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物
CN111788205B (zh) 吡唑并嘧啶衍生物及其用途
JP7374532B2 (ja) 選択性の高いｒｏｓ１阻害剤としての化合物、及びその使用
JP7311207B2 (ja) Ｍｎｋ阻害剤としてのピロロトリアジン系化合物
WO2023179629A1 (zh) 取代桥环类抑制剂及其制备方法和应用
CN118434747A (zh) 一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用
KR20210123360A (ko) c-Met억제제로서 피리미디닐기를 포함하는 삼환식 화합물
WO2021104488A1 (zh) 作为jak抑制剂的三并杂环类化合物及其应用
WO2019056950A1 (zh) 噻吩并二氮杂卓衍生物及其应用
CN112955453B (zh) 作为选择性Trk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物
CN118696044A (zh) 吡唑类衍生物、药物组合物及应用
WO2022063308A1 (zh) 一类1,7-萘啶类化合物及其应用
CN112752749B (zh) 作为pd-l1免疫调节剂的氟乙烯基苯甲酰胺基化合物
RU2771201C2 (ru) ПИРИДОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ВЫПОЛНЯЮЩИЕ ФУНКЦИЮ ДВОЙНЫХ ИНГИБИТОРОВ mTORC 1/2
CN118344386A (zh) 取代桥环类抑制剂及其制备方法和应用
CN113631559B (zh) 同时具有BET Bromodomain蛋白抑制和PD-L1基因调控作用的化合物
CN113286594B (zh) 吡啶并嘧啶类化合物在制备治疗鼻咽癌药物中的应用
TWI830024B (zh) 作為jak抑制劑的三並雜環類化合物及其應用
TWI890960B (zh) 吡咯并吡唑螺環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23864792

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202380065695.9

Country of ref document: CN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 202380065695.9

Country of ref document: CN

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 23864792

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载