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WO2019037999A1 - Verfahren und system zur simulation eines menschlichen tumors - Google Patents

Verfahren und system zur simulation eines menschlichen tumors Download PDF

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WO2019037999A1
WO2019037999A1 PCT/EP2018/069936 EP2018069936W WO2019037999A1 WO 2019037999 A1 WO2019037999 A1 WO 2019037999A1 EP 2018069936 W EP2018069936 W EP 2018069936W WO 2019037999 A1 WO2019037999 A1 WO 2019037999A1
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WO
WIPO (PCT)
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tumor
status
cell
tumor status
therapy
Prior art date
Application number
PCT/EP2018/069936
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English (en)
French (fr)
Inventor
Christoph Morhard
Sebastian Richter
Original Assignee
Prokando Gmbh
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Filing date
Publication date
Application filed by Prokando Gmbh filed Critical Prokando Gmbh
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    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients

Definitions

  • the invention relates to a method and a system for simulating a human tumor.
  • Malignant human tumors are complex cell structures consisting, for example, of different sub-clones of a primary tumor. These sub-clones respond
  • Patient-specific tumor can be considered as a black box, because the internal state is not or only partially observed.
  • a large number of therapeutic options for the treatment of a malignant tumor are available.
  • Simulation of a human tumor is to be created, which simulates a patient-specific development of a tumor.
  • the problem underlying the invention is achieved by a
  • a method for simulating a human tumor is proposed. This involves detecting a number of tumor status, the
  • Simulation function is performed, and selecting one of the tumor status, wherein selecting the one
  • Tumor status is performed from the number of tumor statuses by means of a first selection function trained by supervised learning.
  • a system for simulating a human tumor is proposed. This involves detecting a number of tumor status, the
  • Simulation function is performed, and selecting one of the tumor status, wherein selecting the one
  • Tumor status is performed from the number of tumor statuses by means of a first selection function trained by supervised learning.
  • the number of tumor statuses is at least one time prior to at least one determined tumor status, depending on the
  • the tumor status will depend on the number of tumor status
  • the process or system are the essential
  • a therapy proposal is determined, wherein the determination of the
  • Therapy proposal is performed by means of a second selection function, which is trained by reinforcing learning.
  • Treatment goal depending on the at least one partially lying in the past and the tumor therapy measure, and determined depending on the selected tumor status. This gives the second selection function the information to
  • FIG. 2 is a schematic view of a human tumor; Figures 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 and 14 each a
  • FIG. 15 is a schematic sequence diagram; and FIG. 16 shows by way of example a representation of
  • Figure la shows a schematic block diagram.
  • a block 102 determines a number of tumor statuses Sl (t), S2 (t), SN (t) as a function of at least one temporally previously determined tumor status S (t-1), depending on the
  • a block 104 selects one
  • FIG. 1b shows, in addition to FIG. 1a, a schematic block diagram with a block 106, which has a
  • a treatment goal in a malignant tumor disease includes, for example: complete recovery of the patient, low treatment side effects and / or long-term survival of the patient
  • a therapy method relates to a single possible therapy action such as a radiological treatment or a surgical treatment or a drug treatment but not a combination of the aforementioned possible treatments.
  • a therapy proposal concerns a proposal that includes one or more therapeutic methods and that
  • a therapeutic measure relates to a therapy actually performed on the patient, such as
  • a radiological treatment for example, a surgical treatment, a drug treatment or a combination of the aforementioned treatments.
  • a patient history includes information about the patient's age, whether or not the patient was a smoker, information about whether the patient is a city dweller or not. Consequently, the patient history includes data about
  • Diagnostic data D (t) at a time t include, for example, the size and / or shape of the
  • Patients existing tumor This can, for example, via a computed tomography recording - too machine - be determined. Alternatively or
  • a tumor sample is taken from the patient at the beginning of the treatment and a cell culture
  • the tumor cells of the cell culture thus grow parallel to the patient.
  • Time t thus include, for example, a size of the cell culture and / or genetic data of the
  • an analogous therapy measure is applied to the cell culture.
  • FIG. 2 shows a schematic block diagram with a system 200 for carrying out the methods listed in this description.
  • the system 200 includes a
  • central processing unit 202 such as a number of individual systems comprising data center with increased computing capacity and a remote control terminal 204 such as a commercial personal computer.
  • the central processing unit 202 such as a number of individual systems comprising data center with increased computing capacity and a remote control terminal 204 such as a commercial personal computer.
  • the computing unit 202 comprises in a schematic form a first data memory 202M, a first processor unit 202P and a first network interface 2021
  • Operator terminal 204 includes a second
  • Network interface 2041 a second data store 204M, a second processor unit 204P.
  • the operator terminal 204 includes an input interface 204T such as a keyboard and / or a keyboard
  • Input interface 204T and output interface 204S are collectively referred to as user interface I.
  • FIG. 3 shows by way of example a malignant human tumor in the form of a tumor status S in a schematic manner
  • the tumor status S comprises a number of type A cells Ca, a number of type B cells Cb, and a number of types C cells.
  • benign tumors can also be used depending on the patient and
  • FIG. 4 shows a schematic block diagram of a first model.
  • a simulation function SIM determines the tumor status Sl (t), S2 (t), SN (t).
  • the simulation function SIM simulates several times the growth of a tumor, for example, based on a past tumor status Sl (t-1) at time t-1.
  • several tumor statuses may also be available on the basis of which the simulation function SIM determines a number of different tumor statuses.
  • the simulation function SIM determines the tumor status Sl (t), S2 (t), SN (t).
  • the simulation function SIM simulates several times the growth of a tumor, for example, based on a past tumor status Sl (t-1) at time t-1.
  • several tumor statuses may also be available on the basis of which the simulation function SIM determines a number of different tumor statuses.
  • the simulation function SIM determines the tumor status Sl (t), S2 (t), SN (t).
  • Rule-based determines a number of tumor states, with the rules defining a respective one
  • Presently available diagnostic data D (t) which relate to the actual tumor of a patient, are stored in a patient-specific memory area M3
  • Patient history H relates to the condition of the patient before the occurrence of the tumor disease and is stored in a patient-specific memory area M4. Based on the tumor status Sl (t-l), derived from a database DB biological parameters P and at least one lagging ago and the tumor concerned
  • T (tl) is a number of tumor status Sl (t), S2 (t) at time t and a number of tumor status Sl (t + 1), S2 (t + 1), S3 (t + 1 ) and S4 (t + 1) at the time t + 1 determined. Assuming the time t as the present and the time t + 1 as the future, starting from a number of current estimated tumor statuses Sl (t), S2 (t), a number of future estimated tumor status Sl (t +1) to S4 (t + 1) closed.
  • the tumor statuses Sl (t) to S4 (t + 1) are called tree
  • This forest in the form of simulation data SD is patient-individual and is stored in the patient ⁇ individual memory area Ml.
  • a first selection function SEL1 is based on machine learning and, for example, supervised learning
  • the first selection function SELl provides each
  • the first selection function SELl chooses one - from the point of view of the first one
  • Selection function SEL1 also the tumor status S (t + 1) from the number of determined tumor status Sl (t + 1) to S4 (t + 1), which comes closest to a state of the actual tumor in the future.
  • Development process V the selection function SELl the simulation data SD, the patient history H and the diagnostic data D (t) are provided.
  • the most likely course of development V of the simulated tumor will help a treating physician to decide on the next Treatment of the patient brought to the knowledge.
  • the physician can initiate a self-selected therapeutic measure for the patient.
  • a comparison of the current diagnosis data D (t) with the most probable tumor status Sl (t) can be brought to the attention of the attending physician.
  • the size of the actual tumor according to the diagnostic data D (t) with the size of the simulated tumor according to the tumor status Sl (t) are displayed. This display can be done, for example, by a figurative representation or by an estimate error determined from the comparison in the form of a number. Reference is made to the exemplary representation in FIG. 16.
  • diagnostic data D (t) of the respective patient In one embodiment of the first selection function SEL1, diagnostic data D (t) of the respective patient
  • tumor status Sl (t) to S4 (t + 1) is not selected, in which this particular mutation is not
  • FIG. 5 shows a schematic block diagram of a second model.
  • Treatment goal Z (t) can not in
  • a second selection function SEL2 is based on machine learning and is trained, for example, by reinforcing learning.
  • the second selection function SEL2 determines the therapy proposal R (t), which includes one or a number of therapy methods Ma, Mb, Mc, to Mx.
  • Therapy methods Ma to Mx are stored in another database DB2.
  • the second selection function SEL2 selects from the further database the therapy methods Ma to Mx, which depend on the previous ones
  • the selection functions SEL1 and SEL2 are, according to this description, for example, machine-trained neural networks.
  • FIG. 6 shows a schematic block diagram of a third model.
  • the third model of FIG. 6 does not include a first selection function SEL1. The possible
  • Development course V of the simulation function SIM is selected, for example, at random.
  • the second selection function SEL2 selects from the other
  • FIG. 7 shows a schematic flow diagram for
  • a cell is to be understood as a data structure which is a biological structure
  • Cancer cell and its environment such as
  • an initial cell is determined as a function of stochastic mutation probabilities and as a function of the patient's history and added to a list.
  • the next cell of the list is selected for editing.
  • predetermined initialization parameters such as the predetermined tumor size have already been reached. If so, at step 708, the predetermined initialization parameters such as the predetermined tumor size have already been reached.
  • step 900 which is described in greater detail with respect to FIG. 9.
  • Figure 8 shows a schematic flow diagram of
  • Simulation function SIM for existing tumor status in the form of a cell list in a step 802, the cell list with a number of cells
  • step 804 the next cell is selected from the list.
  • step 806 checks whether all cells from the list have already been processed in this simulation step. If this is the case, then in step 808 the determined list is stored as a further tumor status. If this is not the case, it is changed to step 900, which is described in more detail in FIG. 9.
  • Figure 9 shows a schematic flow diagram for
  • a step 904 it is probabilistically determined whether a first cell
  • Zellfitness determined and as a result, whether the first cell dies. For this purpose, first an individual cell fitness is determined and depending on the
  • step 908 first mutation parameters are applied to the first cell when the first cell is not dead.
  • a mutation parameter is applied to the first cell when the first cell is not dead.
  • a step 912 it is probabilistically determined if the first cell splits if the first cell is not dead.
  • a second cell is determined in dependence on the state of the first cell and added to the list
  • step 916 second mutation parameters are applied to the first cell and / or the second cell when the first cell has split.
  • a change of the genome of the first and / or the second cell is effected, which is caused by a cell division.
  • the foregoing mutation parameters are determined, for example, as a function of the biological parameters P and as a function of the therapeutic measure T (t-1).
  • FIG. 10 shows a schematic flowchart which represents the procedure for generating a therapy proposal.
  • a step 1002 at time t
  • present medical history of the patient comprising the patient history and the previously used
  • the diagnostic data is processed, for example, a tumor size and / or a tumor shape becomes
  • step 1004 may also be replaced by a manual entry of the physician.
  • step 1006 the
  • Simulation function SIM performed from the previous figures to a number of different tumor status too determine.
  • the first selection function SEL1 from the previous figures is executed to select the tumor status that best suits the
  • the second selection function SEL2 from the previous figures is executed to select the therapy proposal that best suits the specific patient.
  • Step 1012 visualizes the selected tumor status and the selected therapy proposal.
  • Step 1014 checks whether new diagnostic data is available at a subsequent time. If so, step 1002 is entered. If this is not the case, then a change is made to a step 1200, which is described below in FIG. Alternatively, instead of step 1200, step 1100 is performed
  • FIG. 11 shows a schematic flow diagram for
  • a therapy proposal is manually provided.
  • the simulation function SIM from one of the previous figures is performed and a number of tumor statuses are determined.
  • one of the previously determined tumor status is selected by means of the first selection function SEL1.
  • the selected tumor status that was determined for the manually prescribed therapy proposal is visualized.
  • one Step 1110 checks if there is another one
  • step 1102 is entered. If this is not the case, then a change is made to step 1112 and the method is ended.
  • FIG. 12 shows a schematic flow diagram for
  • the simulation function SIM executed is determined as a number of tumor statuses as a function of a previously determined tumor status.
  • a step 1212 by means of the second selection function SEL2, at least one of the
  • the determined tumor status selected a therapy proposal is updated with the
  • step 1216 it is checked if another pass is required. If this is the case, then the step 1210 is changed. If this is not the case, then a change is made to step 1218 and the process is ended.
  • FIG. 13 shows a schematic flow chart for the training of the first selection function SEL1 through supervised learning.
  • a step 1304 an actual
  • Course of a tumor disease comprising an actual first tumor status and an actual second tumor status SR (t) from a disease database.
  • a number of simulated tumor status is obtained from the first actual tumor status determined.
  • one of the determined simulated tumor status S (t) is selected by means of the first selection function SEL1.
  • the selection function SEL1 is trained by the estimation error.
  • FIG. 14 shows a schematic flow chart for the training of the second selection function SEL2
  • a third tumor status S (t) is determined.
  • a therapy proposal R (t) is determined as a function of the third tumor status S (t).
  • a fourth tumor status S (t + 1) is determined as a function of the third tumor status S (t) and in dependence on the selected therapy proposal R (t).
  • a reward value is determined based on a reward function in response to the fourth tumor status S (t + 1).
  • the second selection function SEL2 becomes dependent on the determined reward value
  • FIG. 15 shows a schematic sequence diagram.
  • a physician A examines a patient P and uses the acquired information to determine patient history H as well
  • Diagnostic data D (t) is provided by the physician via the
  • Input user interface I and are thus the simulation function SIM and the two selection functions SEL1 and SEL2 available.
  • the patient history H and diagnostic data D (t) are used to initialize the
  • Transfer simulation function SIM After initialization, the simulation function requires only the therapeutic measures T and the diagnostic data D (t) performed on the patient P.
  • the simulation function SIM is executed and determines tumor status Sn.
  • the tumor statuses Sn are used by the first selection function SEL1 in a step 1504 to provide one of the delivered tumor statuses Sn as the selected tumor status Ss of the second selection function.
  • Selection function SEL2 determines in step 1506
  • User interface I determines a visualization VIS of the tumor status Ss (t) and the determined mediated therapy proposal R (t), which is made available to the doctor A.
  • the physician A can now decide which therapy measure T (t) he selects P for the patient.
  • the therapy measure T (t) may coincide with the therapy proposal R (t) or not.
  • the doctor A transmits the applied
  • the central processing unit 202 determines the number of tumor statuses Sl (t), S2 (t), SN (t) by means of the
  • the central processing unit 202 transmits the ascertained tumor statuses Sl (t), S2 (t), SN (t) to the operating terminal 204.
  • the remotely located operator terminal 204 selects one of the simulated tumor statuses Sl (t), S2 (t) , SN (t) by means of the first selection function SEL1.
  • the remotely located operator terminal 204 determines the therapy proposal R (t) by means of the second
  • Operator terminal 204 displays the determined tumor status S (t) and the determined therapy proposal R (t) by means of the user interface I.
  • the central processing unit 202 is designed to train the first and / or the second selection function SEL1, SEL2. After completion of the respective training, the central processing unit 202 transmits the trained first and / or second selection function SEL1; SEL2 to the operator terminal 204.
  • the operator terminal 204 replaces a previously used first and / or second selection function SEL1; SEL2 by the transmitted first and / or second selection function SEL1; SEL2.
  • Embodiments 200, 1520, 1530 may be distributed differently to the central processing unit 202 and the operator terminal 204.
  • FIG. 16 shows by way of example a representation of

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Simulation eines menschlichen Tumors vorgeschlagen, welches umfasst: Ermitteln (102) einer Anzahl von Tumor-Status; und Auswählen (104) eines der Tumor-Status.

Description

Verfahren und System zur Simulation eines menschlichen Tumors
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und ein System zur Simulation eines menschlichen Tumors.
Maligne menschliche Tumoren sind komplexe Zellgebilde und bestehen beispielsweise aus unterschiedlichen Sub-Klonen eines primären Tumors. Diese Sub-Klone reagieren
unterschiedlich auf Therapien. Darüber hinaus können einzelne Therapieverläufe zu einer hohen Mutationsrate und einem hohen evolutionären Druck innerhalb des Tumors und damit zu einer Resistenz gegenüber einer Therapieform führen. Diese Entwicklung von Resistenzen ist ein Grund für das Scheitern gewisser Therapieansätze insbesondere in späten Tumorstadien.
Des Weiteren ist bekannt, dass Datenbanken verfügbar sind, welche die Erbgutmutationen von Tumorzellen über einen gesamten Krankheitsverlauf umfassen.
Obschon es neue bildgebende Verfahren und neue
Biopsieverfahren gibt, ist es nicht möglich, den
Gesamtzustand eines im Körper des Patienten verbleibenden Tumors insbesondere dessen Zusammensetzung mit Tumorzellen unterschiedlichen Erbguts zu ermitteln. Ein
patientenindividueller Tumor kann folglich als Blackbox betrachtet werden, da der innere Zustand nicht oder nur abschnittsweise beobachtbar ist. Auf der anderen Seite stehen eine große Anzahl von Therapiemöglichkeiten zur Behandlung eines malignen Tumors zur Verfügung.
Mithin könnte man die objektive technische Aufgabe
dahingehend formulieren, als dass ein Verfahren zur
Simulation eines menschlichen Tumors zu schaffen ist, welches eine patientenindividuelle Entwicklung eines Tumors simuliert . Der Erfindung zugrunde liegende Problem wird durch ein
Verfahren zur Simulation eines menschlichen Tumors nach dem Anspruch 1 und durch ein System zur Simulation eines menschlichen Tumors nach einem nebengeordneten Anspruch gelöst . Gemäß einem ersten Aspekt wird ein Verfahren zur Simulation eines menschlichen Tumors vorgeschlagen. Dieses umfasst das Ermitteln einer Anzahl von Tumor-Status, wobei das
Ermitteln des jeweiligen Tumor-Status mittels einer
Simulationsfunktion durchgeführt wird, und das Auswählen eines der Tumor-Status, wobei das Auswählen des einen
Tumor-Status aus der Anzahl von Tumor-Status mittels einer ersten Auswahlfunktion durchgeführt wird, welche durch überwachtes Lernen trainiert ist.
Gemäß einem zweiten Aspekt wird ein System zur Simulation eines menschlichen Tumors vorgeschlagen. Dieses umfasst das Ermitteln einer Anzahl von Tumor-Status, wobei das
Ermitteln des jeweiligen Tumor-Status mittels einer
Simulationsfunktion durchgeführt wird, und das Auswählen eines der Tumor-Status, wobei das Auswählen des einen
Tumor-Status aus der Anzahl von Tumor-Status mittels einer ersten Auswahlfunktion durchgeführt wird, welche durch überwachtes Lernen trainiert ist.
Dadurch, dass zunächst eine Anzahl von Tumor-Status
ermittelt wird, wird zunächst ein großer Raum von möglichen Tumor-Zuständen bereitgestellt, welcher anschließend durch die erste maschinengelernte Auswahlfunktion eingeschränkt wird. Folglich wird ein Modell geschaffen, welches der Komplexität der Entwicklung eines menschlichen Tumors durch Maschinenlernen begegnet.
Gemäß einer Ausführungsform wird der Anzahl von Tumor- Status in Abhängigkeit von zumindest einem zeitlich zuvor ermittelten Tumor-Status, in Abhängigkeit von die
Tumorentwicklung betreffenden biologischen Parametern und in Abhängigkeit von zumindest einer zumindest teilweise in der Vergangenheit liegenden und den Tumor betreffenden Therapiemaßnahme ermittelt. Der Tumor-Status wird aus der Anzahl von Tumor-Status in Abhängigkeit von
bereitgestellten Diagnose-Daten, in Abhängigkeit von einer Patientenhistorie und in Abhängigkeit von der zumindest einen teilweise in der Vergangenheit liegenden und den Tumor betreffenden Therapiemaßnahme ausgewählt. Damit stehen dem Verfahren bzw. System die wesentlichen
Informationen zur Verfügung, um ein bestmögliches Ergebnis zu liefern.
In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform wird ein Therapievorschlag ermittelt, wobei das Ermitteln des
Therapievorschlags mittels einer zweiten Auswahlfunktion durchgeführt wird, welche durch bestärkendes Lernen trainiert ist.
In einer vorteilhaften Ausführungsform wird der
Therapievorschlag in Abhängigkeit von einem
Behandlungsziel, in Abhängigkeit von der zumindest einen teilweise in der Vergangenheit liegenden und den Tumor betreffenden Therapiemaßnahme, und in Abhängigkeit von dem ausgewählten Tumor-Status ermittelt. Damit erhält die zweite Auswahlfunktion die Informationen, um ein
bestmögliches Ergebnis zu ermitteln. Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung finden sich in der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen der Zeichnung. In der Zeichnung zeigen: Figuren la, lb, 2, 4, 5 und 6 jeweils ein schematisches Blockdiagramm;
Figur 2 einen menschlichen Tumor in schematischer Ansicht; Figuren 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 und 14 jeweils ein
schematisches Ablaufdiagramm;
Figur 15 ein schematisches Sequenzdiagramm; und Figur 16 beispielhaft eine Darstellung von
Simulationsergebnissen .
Figur la zeigt ein schematisches Blockdiagramm. Zur
Simulation eines menschlichen Tumors ermittelt ein Block 102 eine Anzahl von Tumor-Status Sl (t) , S2 (t) , SN(t) in Abhängigkeit von zumindest einem zeitlich zuvor ermittelten Tumor-Status S(t-l), in Abhängigkeit von die
Tumorentwicklung betreffenden biologischen Parametern P und in Abhängigkeit von zumindest einer zumindest teilweise in der Vergangenheit liegenden und den Tumor betreffenden Therapiemaßnahme T(t-l) . Ein Block 104 wählt einen
wahrscheinlichsten der Tumor-Status Sl (t) , S2 (t) oder SN(t) in Abhängigkeit von bereitgestellten Diagnose-Daten D(t), in Abhängigkeit von einer Patientenhistorie H und in
Abhängigkeit von der zumindest einen teilweise in der
Vergangenheit liegenden und den Tumor betreffenden
Therapiemaßnahme T(t-l) aus und stellt diesen als
ausgewählten Tumor-Status S (t) bereit.
Figur lb zeigt in Ergänzung zu Figur la ein schematisches Blockdiagramm mit einem Block 106, welcher einen
Therapievorschlags R(t) zur Anwendung in einem
bevorstehenden Behandlungszeitraum in Abhängigkeit von einem Behandlungsziel Z (t) , in Abhängigkeit von der
zumindest einen teilweise in der Vergangenheit liegenden und den Tumor betreffenden Therapiemaßnahme T(t-l), und in Abhängigkeit von dem ausgewählten Tumor-Status S (t)
ermittelt .
Folgende Definitionen sind auf die ganze vorliegende
Beschreibung anzuwenden: Ein Behandlungsziel bei einer malignen Tumorerkrankung umfasst beispielsweise: vollständige Genesung des Patienten, geringe Nebenwirkungen bei der Behandlung und/oder lange Überlebenswahrscheinlichkeit des
Patienten .
Eine Therapiemethode betrifft eine einzelne mögliche Therapiehandlung wie beispielsweise eine radiologische Behandlung oder eine chirurgische Behandlung oder eine medikamentöse Behandlung aber keine Kombination der vorgenannten möglichen Behandlungen.
Ein Therapievorschlag betrifft einen Vorschlag, eine oder mehrere Therapiemethoden umfasst und der
innerhalb des in dieser Beschreibung vorgeschlagenen Modells eine positive Entwicklung des Tumor-Status im Hinblick auf das Behandlungsziel haben soll.
Eine Therapiemaßnahme betrifft eine tatsächlich am Patienten vorgenommene Therapiehandlung wie
beispielsweise eine radiologische Behandlung, eine chirurgische Behandlung, eine medikamentöse Behandlung oder eine Kombination der vorgenannten Behandlungen. Eine Patientenhistorie umfasst beispielsweise Angaben über das Alter des Patienten, Angaben darüber, ob der Patient Raucher war oder nicht, Angaben darüber, ob der Patient Stadtbewohner ist oder nicht. Folglich umfasst die Patientenhistorie Daten über
Risikoindikatoren für eine jeweilige Krebsart.
Diagnosedaten D(t) zu einem Zeitpunkt t umfassen beispielsweise die Größe und/oder Form des beim
Patienten vorhandenen Tumors. Dies kann beispielsweise über eine Computertomografie-Aufnähme - auch maschinell - ermittelt werden. Alternativ oder
zusätzlich wird dem Patienten zu Beginn der Behanldung eine Tumorprobe entnommen und eine Zellkultur
angelegt. Die Tumorzellen der Zellkultur wachsen somit parallel zum Patienten. Die Diagnosedaten D(t) zu dem
Zeitpunkt t umfassen somit beispielsweise eine Größe der Zellkultur und/oder genetische Daten der
Zellkultur, d.h. eine Zusammensetzung aus
verschiedenartigen Tumorzellen der Zellkultur. Wird in einem Beispiel an dem Patienten eine Therapiemaßnahme durchgeführt, so wird eine analoge Therapiemaßnahme auf die Zellkultur angewandt.
Figur 2 zeigt ein schematisches Blockdiagramm mit einem System 200 zur Ausführung der in dieser Beschreibung aufgeführten Verfahren. Das System 200 umfasst eine
zentrale Recheneinheit 202 wie beispielsweise ein eine Anzahl von Einzelsysteme umfassendes Rechenzentrum mit erhöhter Rechenkapazität und ein entfernt angeordnetes Bedienterminal 204 wie beispielsweise ein handelsüblicher Personal Computer. Die zentrale Recheneinheit 202
kommuniziert über eine Datenverbindung 206, welche über ein Weitverkehrsnetz hergestellt wird, mit dem entfernt
angeordneten Bedienterminal 204.
Die Recheneinheit 202 umfasst in schematischer Form einen ersten Datenspeicher 202M, eine erste Prozessoreinheit 202P und eine erste Netzwerkschnittstelle 2021. Das
Bedienterminal 204 umfasst eine zweite
Netzwerkschnittstelle 2041, einen zweiten Datenspeicher 204M, eine zweite Prozessoreinheit 204P. Des Weiteren umfasst das Bedienterminal 204 eine Eingabeschnittstelle 204T wie beispielsweise eine Tastatur und/oder eine
Computermaus und eine Ausgabeschnittstelle 204S wie
beispielsweise einen Bildschirm. Die Eingabeschnittstelle 204T und die Ausgabeschnittstelle 204S werden gemeinsam auch als Benutzerschnittstelle I bezeichnet.
Figur 3 zeigt beispielhaft einen malignen menschlichen Tumor in Form eines Tumor-Status S in schematischer
Ansicht. Der Tumor-Status S umfasst eine Anzahl von Zellen Ca vom Typ A, eine Anzahl Zellen Cb vom Typ B und eine Anzahl von Zellen Cc vom Typ C. Neben malignen Tumoren können auch gutartige Tumore je nach Patient und
Krankheitsgeschichte von Interesse sein.
Figur 4 zeigt ein schematisches Blockdiagramm eines ersten Modells. Eine Simulationsfunktion SIM ermittelt die Tumor- Status Sl (t) , S2 (t) , SN(t). Die Simulationsfunktion SIM simuliert mehrfach das Wachstum eines Tumors beispielsweise ausgehend von einem zurückliegenden Tumor-Status Sl(t-l) zum Zeitpunkt t-1. Selbstverständlich können auch mehrere Tumor-Status zur Verfügung stehen, auf Basis derer die Simulationsfunktion SIM eine Anzahl von unterschiedlichen Tumor-Status ermittelt. Die Simulationsfunktion SIM
ermittelt regelbasiert eine Anzahl von Tumor-Stati, wobei die Regeln eine jeweilige definierte
Übergangswahrscheinlichkeit von einem Zellstatus zum nächsten Zellstatus umfassen. In einer Ausführungsform der Simulationsfunktion SIM werden Diagnosedaten des jeweiligen Patienten dahingehend
berücksichtigt, als das ein jeweiliger ganz oder teilweise simulierter Tumor-Status nicht als Ergebnis bereitgestellt wird. Falls z. B. ein Biospieerrgebnis vorliegt, aus dem folgt, dass eine bestimmte Mutation vorliegt, wird bei der Simulationsfunktion eine u. U. große Anzahl an ermittelten Ästen verworfen, bei denen diese bestimmte Mutation nicht vorliegt .
Die zeitlich zuletzt angewandte Therapiemaßnahme T(t-l), welche bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt an dem Patienten durchgeführt wurde, wird in einem patienten-individuellen Speicherbereich M2 abgespeichert und steht mit weiteren zeitlich weiter zurückliegenden Therapiemaßnahmen zum Abruf bereit. Gegenwärtig vorliegende Diagnosedaten D(t), welche den tatsächlichen Tumor eines Patienten betreffen, werden in einem patienten-individuellen Speicherbereich M3
abgespeichert und stehen mit weiteren zeitlich weiter zurückliegenden Diagnosedaten zum Abruf bereit. Eine
Patientenhistorie H betrifft den Zustand des Patienten vor Eintritt der Tumorerkrankung und wird in einem patienten- individuellen Speicherbereich M4 abgespeichert. Ausgehend von dem Tumor-Status Sl(t-l), von einer Datenbank DB stammenden biologischen Parametern P und zumindest einer zeitlich zurückliegenden und den Tumor betreffenden
Therapiemaßnahme T(t-l) werden eine Anzahl von Tumor-Status Sl (t) , S2 (t) zum Zeitpunkt t und eine Anzahl von Tumor- Status Sl(t+1), S2(t+1), S3(t+1) und S4(t+1) zum Zeitpunkt t+1 ermittelt. Nimmt man den Zeitpunkt t als die Gegenwart an und den Zeitpunkt t+1 als die Zukunft, so wird ausgehend von einer Anzahl gegenwärtiger geschätzter Tumor-Status Sl (t) , S2 (t) auf eine Anzahl zukünftiger geschätzter Tumor- Status Sl(t+1) bis S4(t+1) geschlossen.
Die Tumor-Status Sl (t) bis S4(t+1) sind als Baum
dargestellt und können eine Anzahl von Bäumen also einen Wald umfassen. Dieser Wald in Form von Simulationsdaten SD ist patienten-individuell und wird in dem patienten¬ individuellen Speicherbereich Ml abgespeichert.
Eine erste Auswahlfunktion SELl ist auf maschinelles Lernen basiert und beispielsweise durch überwachtes Lernen
trainiert. Die erste Auswahlfunktion SELl versieht jede
Kante des Baumes mit einer zugehörigen Wahrscheinlichkeit, wodurch sich ein wahrscheinlichster Entwicklungsverlauf V des tatsächlichen Tumors ergibt. Die erste Auswahlfunktion SELl wählt also einen - aus Sicht der ersten
Auswahlfunktion SELl - wahrscheinlichsten
Entwicklungsverlauf V aus. Folglich wählt die
Auswahlfunktion SELl auch den Tumor-Status S(t+1) aus der Anzahl von ermittelten Tumor-Status Sl(t+1) bis S4(t+1) aus, welcher einem Zustand des tatsächlichen Tumors in der Zukunft am nächsten kommt. Zur Auswahl des
Entwicklungsverlaufs V werden der Auswahlfunktion SELl die Simulationsdaten SD, die Patientenhistorie H sowie die Diagnose-Daten D(t) bereitgestellt. Der wahrscheinlichste Entwicklungsverlauf V des simulierten Tumors wird einem behandelnden Arzt zur Entscheidungshilfe bei der weiteren Behandlung des Patienten zur Kenntnis gebracht. Mithilfe des bereitgestellten Entwicklungsverlaufs V kann der Arzt eine selbst gewählte Therapiemaßnahme für den Patienten einleiten .
In hier nicht gezeigter Form kann dem behandelnden Arzt beispielsweise ein Vergleich der aktuellen Diagnosedaten D(t) mit dem wahrscheinlichsten Tumor-Status Sl (t) zur Kenntnis gebracht werden. Hierbei werden beispielsweise die Größe des tatsächlichen Tumors gemäß der Diagnosedaten D(t) mit der Größe des simulierten Tumors gemäß des Tumor-Status Sl (t) angezeigt. Diese Anzeige kann beispielsweise durch eine figürliche Darstellung oder aber durch einen aus dem Vergleich ermittelten Schätzfehler in Form einer Zahl erfolgen. Hierzu wird auf die exemplarische Darstellung in Figur 16 verwiesen.
In einer Ausführungsform der ersten Auswahlfunktion SEL1 werden Diagnosedaten D(t) des jeweiligen Patienten
dahingehend berücksichtigt, als das ein bereitgestellter simulierter Tumor-Status Sl (t) bis S4(t+1) nicht ausgewählt wird. Falls z. B. ein Biospiergebnis vorliegt, aus dem folgt, dass eine bestimmte Mutation vorliegt, wird
zumindest derjenige Tumor-Status Sl (t) bis S4(t+1) nicht ausgewählt, bei dem diese bestimmte Mutation nicht
vorliegt .
Figur 5 zeigt ein schematisches Blockdiagramm eines zweiten Modells. Zu den mit Figur 4 übereinstimmenden Merkmalen wird auf die dortige Beschreibung verwiesen. Ein Behandlungsziel Z (t) wird vorgegeben, kann in nicht
dargestellter Form auch abgespeichert werden und steht damit auch in Zukunft für zukünftige Berechnungen zur
Verfügung .
Eine zweite Auswahlfunktion SEL2 auf maschinelles Lernen basiert und ist beispielsweise durch bestärkendes Lernen trainiert. Die zweite Auswahlfunktion SEL2 ermittelt den Therapievorschlag R(t), welcher eine oder eine Anzahl von Therapiemethoden Ma, Mb, Mc, bis Mx umfasst. Die
Therapiemethoden Ma bis Mx sind in einer weiteren Datenbank DB2 abgespeichert. Die zweite Auswahlfunktion SEL2 wählt aus der weiteren Datenbank die Therapiemethoden Ma bis Mx aus, welche in Abhängigkeit von den bisherigen
Therapiemaßnahmen T(t-l), dem Entwicklungsverlauf V und der Patientenhistorie H dem Therapieziel Z (t) am besten
entsprechen. Die Auswahlfunktionen SEL1 und SEL2 sind nach dieser Beschreibung beispielsweise maschinen-trainierte neuronale Netzwerke.
Figur 6 zeigt ein schematisches Blockdiagramm eines dritten Modells. Zu den mit den Figur 4 und 5 übereinstimmenden Merkmalen wird auf die dortige Beschreibung verwiesen. Im Unterschied zu Figur 5 umfasst das dritte Modell der Figur 6 keine erste Auswahlfunktion SEL1. Der möglicher
Entwicklungsverlauf V der Simulationsfunktion SIM wird beispielsweise nach dem Zufallsprinzip ausgewählt. Die zweite Auswahlfunktion SEL2 wählt aus der weiteren
Datenbank die Therapiemethoden Ma bis Mx aus, welche in Abhängigkeit von den bisherigen Therapiemaßnahmen T(t-l), dem Entwicklungsverlauf V und der Patientenhistorie H dem Therapieziel Z (t) am besten entsprechen.
Figur 7 zeigt ein schematisches Ablaufdiagramm zur
Initialisierung der Simulationsfunktion SIM aus den Figuren 4-6. In dieser Beschreibung ist unter einer Zelle eine Datenstruktur zu verstehen, welche eine biologische
Krebszelle sowie deren Umgebung, wie beispielsweise
Blutgefäße, nachahmt bzw. deren Eigenschaften insbesondere deren Erbgutinformationen aufweist. In einem Schritt 702 wird eine initiale Zelle in Abhängigkeit von stochastischen Mutationswahrscheinlichkeiten und in Abhängigkeit von der Patientenhistorie ermittelt und zu einer Liste hinzugefügt. In einem Schritt 704 wird die nächste Zelle der Liste zur Bearbeitung ausgewählt. In einem Schritt 706 wird
entschieden, ob vorgegebene Initialisierungsparameter wie beispielsweise die vorgegebene Tumorgröße bereits erreicht sind. Ist dies der Fall, so wird im Schritt 708 die
ermittelte Liste als initialer Tumor-Status abgespeichert. Ist dies nicht der Fall, so wird in einen Schritt 900 gewechselt, welcher zu Figur 9 näher beschrieben ist.
Figur 8 zeigt ein schematisches Ablaufdiagramm der
Simulationsfunktion SIM bei bereits vorhandenem Tumor- Status in Form einer Zellen-Liste. In einem Schritt 802 wird die Zellen-Liste mit einer Anzahl von Zellen
bereitgestellt, wobei die bereitgestellte Zellen-Liste dem zeitlich zuvor ermittelten Tumor-Status entspricht. In einem Schritt 804 wird die nächste Zelle aus der Liste ausgewählt. Einem Schritt 806 wird überprüft, ob bereits alle Zellen aus der Liste in diesem Simulationsschritt prozessiert wurden. Ist dies der Fall, so wird im Schritt 808 die ermittelte Liste als ein weiterer Tumor-Status abgespeichert. Ist dies nicht der Fall, so wird in den Schritt 900 gewechselt, welcher in der Figur 9 näher beschrieben ist.
Figur 9 zeigt ein schematisches Ablaufdiagramm zum
Betreiben der Simulationsfunktion SIM. In einem Schritt 904 wird probabilistisch ermittelt, ob eine erste Zelle
abstirbt. Hierzu werden eine Zellumgebung und die
Zellfitness ermittelt und daraus resultierend, ob die erste Zelle abstirbt. Hierzu wird zunächst eine individuelle Zell-Fitness ermittelt und in Abhängigkeit von der
ermittelten Zell-Fitness dann die Sterbewahrscheinlichkeit. In einem Schritt 908 werden erste Mutationsparameter auf die erste Zelle angewendet, wenn die erste Zelle nicht abgestorben ist. Es wird also im Schritt 908 eine
Veränderung des Erbguts vorgenommen, welche nicht durch eine Zellteilung hervorgerufen wird. In einem Schritt 912 wird probabilistisch ermittelt, ob sich die erste Zelle teilt, wenn die erste Zelle nicht abgestorben ist. In einem Schritt 914 wird eine zweite Zelle in Abhängigkeit von dem Zustand der ersten Zelle ermittelt und zu der Liste
hinzugefügt, wenn die erste Zelle sich geteilt hat. In einem Schritt 916 werden zweite Mutationsparameter auf die erste Zelle und/oder die zweite Zelle angewendet, wenn die erste Zelle sich geteilt hat. Es wird also im Schritt 916 eine Veränderung des Erbguts der ersten und/oder der zweiten Zelle vorgenommen, welche durch eine Zellteilung hervorgerufen wird. Die vorstehenden Mutationsparameter werden beispielsweise in Abhängigkeit von den biologischen Parametern P und in Abhängigkeit von der Therapiemaßnahme T(t-l) ermittelt.
Figur 10 zeigt ein schematisches Ablaufdiagramm, das den Ablauf zur Generierung eines Therapievorschlags darstellt. In einem Schritt 1002 werden die zum Zeitpunkt t
vorliegenden Diagnosedaten und die zum Zeitpunkt t
vorliegende medizinische Historie des Patienten umfassend die Patientenhistorie und die bisher angewendeten
Therapiemaßnahmen bereitgestellt. In einem Schritt 1004 werden die Diagnosedaten verarbeitet, beispielsweise wird eine Tumorgröße und/oder eine Tumorform aus
Computertomografiebildern ermittelt. Optional kann der Schritt 1004 auch durch eine manuelle Eingabe des Arztes ersetzt werden. In einem Schritt 1006 wird die
Simulationsfunktion SIM aus den vorigen Figuren ausgeführt, um eine Anzahl von unterschiedlichen Tumor-Status zu ermitteln. In einem Schritt 1008 wird die erste Auswahlfunktion SEL1 aus den vorigen Figuren ausgeführt, um den Tumor-Status auszuwählen, der am besten zu dem
spezifischen Patienten passt. In einem Schritt 1010 wird die zweite Auswahlfunktion SEL2 aus den vorigen Figuren ausgeführt, um den Therapievorschlag auszuwählen, der am besten zu dem spezifischen Patienten passt. In einem
Schritt 1012 werden der ausgewählte Tumor-Status und der ausgewählte Therapievorschlag visualisiert. In einem
Schritt 1014 wird überprüft, ob neue Diagnosedaten zu einem folgenden Zeitpunkt vorliegen. Ist dies der Fall, wird in den Schritt 1002 gewechselt. Ist dies nicht der Fall, so wird in einen Schritt 1200, welcher nachfolgend in der Figur 12 beschrieben ist gewechselt. Alternativ wird anstatt in den Schritt 1200 in einen Schritt 1100
gewechselt, welcher in der nachfolgenden Figur 11
dargestellt ist.
Figur 11 zeigt ein schematisches Ablaufdiagramm zur
manuellen Vorgabe eines Therapievorschlags, um eine
Entwicklung unter der Anwendung des vorgegebenen
Therapievorschlags zu simulieren. In einem Schritt 1102 wird manuell ein Therapievorschlag bereitgestellt. In einem Schritt 1104 wird die Simulationsfunktion SIM aus einer der vorigen Figuren durchgeführt und eine Anzahl von Tumor- Status ermittelt. In einem Schritt 1106 wird mittels der ersten Auswahlfunktion SEL1 einer der zuvor ermittelten Tumor-Status ausgewählt. In einem Schritt 1108 wird der ausgewählte Tumor-Status, der zu dem manuell vorgegebenen Therapievorschlag ermittelt wurde, visualisiert. In einem Schritt 1110 wird überprüft, ob ein weiterer
Therapievorschlag manuell vorgegeben werden soll. Ist dies der Fall, wird in den Schritt 1102 gewechselt. Ist dies nicht der Fall, so wird in den Schritt 1112 gewechselt und das Verfahren beendet.
Figur 12 zeigt ein schematisches Ablaufdiagramm zur
Generierung eines Therapievorschlags ohne Anwendung der ersten Auswahlfunktion SELl. In einem Schritt 1210 wird die Simulationsfunktion SIM ausgeführt eine Anzahl von Tumor- Status in Abhängigkeit von einem vorab ermittelten Tumor- Status ermittelt. In einem Schritt 1212 wird mittels der zweiten Auswahlfunktion SEL2 zu zumindest einem der
ermittelten Tumor-Status ein Therapievorschlag ausgewählt. In einem Schritt 1214 wird der Tumor-Status mit dem
dazugehörigen Therapievorschlag zum Zeitpunkt t
visualisiert . In einem Schritt 1216 wird überprüft, ob ein weiterer Durchlauf erforderlich ist. Ist dies der Fall, so wird in den Schritt 1210 gewechselt. Ist dies nicht der Fall, so wird in den Schritt 1218 gewechselt und der Ablauf beendet .
Figur 13 zeigt ein schematisches Ablaufdiagramm für das Training der ersten Auswahlfunktion SELl durch überwachtes Lernen. In einem Schritt 1304 wird ein tatsächlicher
Verlauf einer Tumorerkrankung umfassend einen tatsächlichen ersten Tumor-Status und einen tatsächlichen zweiten Tumor- Status SR(t) aus einer Datenbank mit Krankheitsverläufen bereitgestellt. In einem Schritt 1308 wird eine Anzahl von simulierten Tumor-Status ausgehend von dem ersten tatsächlichen Tumor-Status ermittelt. In einem Schritt 1310 wird einer der ermittelten simulierten Tumor-Status S (t) mittels der ersten Auswahlfunktion SEL1 ausgewählt. In einem Schritt 1312 werden der simulierte Tumor-Status S (t) mit dem zweiten tatsächlichen Tumor-Status SR(t)
verglichen, um einen Schätzfehler zu ermitteln. In einem Schritt 1318 wird die erste Auswahlfunktion SEL1 in
Abhängigkeit von dem ermittelten Schätzfehler aktualisiert. Die Auswahlfunktion SEL1 wird mithilfe des Schätzfehlers trainiert.
Figur 14 zeigt ein schematisches Ablaufdiagramm für das Training der zweiten Auswahlfunktion SEL2 durch
bestärkendes Lernen. In einem Schritt 1402 wird ein dritter Tumor-Status S (t) ermittelt. In einem Schritt 1404 wird ein Therapievorschlags R(t) in Abhängigkeit von dem dritten Tumor-Status S (t) ermittelt. In einem Schritt 1406 wird ein vierter Tumor-Status S(t+1) in Abhängigkeit von dem dritten Tumor-Status S (t) und in Abhängigkeit von dem ausgewählten Therapievorschlag R(t) ermittelt. In einem Schritt 1408 wird ein Belohnungswert anhand einer Belohnungsfunktion in Abhängigkeit von dem vierten Tumor-Status S(t+1) ermittelt. In einem Schritt 1416 wird die zweite Auswahlfunktion SEL2 in Abhängigkeit von dem ermittelten Belohnungswert
aktualisiert. Der Belohnungswert wird in Abhängigkeit von einem vorgegebenen Behandlungsziel Z (t) ermittelt. Das bedeutet, dass sowohl das Training als auch der Betrieb der zweiten Auswahlfunktion mehrere Modi in Abhängigkeit vom Behandlungsziel Z (t) hat. Die zweite Auswahlfunktion SEL2 wird mithilfe des Belohnungswerts trainiert. Figur 15 zeigt ein schematisches Sequenzdiagramm. Ein Arzt A untersucht ein Patienten P und ermittelt anhand der erfassten Informationen die Patientenhistorie H sowie
Diagnosedaten D(t) . Die Patientenhistorie H sowie
Diagnosedaten D(t) werden von dem Arzt über die
Benutzerschnittstelle I eingegeben und stehen damit der Simulationsfunktion SIM sowie den beiden Auswahlfunktionen SEL1 und SEL2 zur Verfügung. Die Patientenhistorie H sowie Diagnosedaten D(t) werden zu einer Initialisierung der
Simulationsfunktion SIM übergeben. Nach der Initialisierung benötigt die Simulationsfunktion lediglich die am Patienten P vorgenommenen Therapiemaßnahmen T sowie Diagnosedaten D(t) . In einem Schritt 1502 wird die Simulationsfunktion SIM ausgeführt und ermittelt Tumor-Status Sn. Die Tumor- Status Sn werden von der ersten Auswahlfunktion SEL1 in einem Schritt 1504 dazu verwendet, einen der zugeführten Tumor-Status Sn als ausgewählten Tumor-Status Ss der zweiten Auswahlfunktion bereitzustellen. Die zweite
Auswahlfunktion SEL2 ermittelt in einem Schritt 1506 den
Therapievorschlag R(t). Der ausgewählte Tumor-Status Ss (t) und der ermittelte Therapievorschlag R(t) werden der
Benutzerschnittstelle I zur Verfügung gestellt. Die
Benutzerschnittstelle I ermittelt eine Visualisierung VIS des Tumor-Status Ss (t) und der ermittelten vermittelten Therapievorschlags R(t), welche dem Arzt A zur Verfügung gestellt wird.
Der Arzt A kann nun in Abhängigkeit von den zur Verfügung gestellten Daten entscheiden, welche Therapiemaßnahme T (t) er für den Patienten P auswählt. Die Therapiemaßnahme T (t) kann mit dem Therapievorschlag R(t) übereinstimmen oder nicht. Der Arzt A übermittelt die angewendete
Therapiemaßnahme T (t) an die Benutzerschnittstelle I, womit sie dem Gesamtsystem zur Verfügung steht.
In der Ausführungsform des Systems 200 aus Figur 2
ermittelt die zentrale Recheneinheit 202 die Anzahl von Tumor-Status Sl (t) , S2 (t) , SN(t) mittels der
Simulationsfunktion SIM. Die zentrale Recheneinheit 202 übermittelt die ermittelten Tumor-Status Sl (t) , S2 (t) , SN(t) an das Bedienterminal 204. Das entfernt angeordnete Bedienterminal 204 wählt eines der simulierten Tumor-Status Sl (t) , S2 (t) , SN(t) mittels der ersten Auswahlfunktion SEL1 aus. Das entfernt angeordnete Bedienterminal 204 ermittelt den Therapievorschlag R(t) mittels der zweiten
Auswahlfunktion SEL2. Das entfernt angeordnete
Bedienterminal 204 zeigt den ermittelten Tumor-Status S (t) und den ermittelten Therapievorschlag R(t) mittels der Benutzerschnittstelle I an.
Die zentrale Recheneinheit 202 ist dazu ausgebildet, die erste und/oder die zweite Auswahlfunktion SEL1, SEL2 zu trainieren. Nach dem Abschluss des jeweiligen Trainings übermittelt die zentrale Recheneinheit 202 die trainierte erste und/oder zweite Auswahlfunktion SEL1; SEL2 an das Bedienterminal 204. Das Bedienterminal 204 ersetzt eine zuvor verwendete erste und/oder zweite Auswahlfunktion SEL1; SEL2 durch die übermittelte erste und/oder zweite Auswahlfunktion SEL1; SEL2. Selbstverständlich können die Simulationsfunktion SIM, die beiden Auswahlfunktion SEL 1 und SEL 2 sowie die
Benutzerschnittstelle I in unterschiedlichen
Ausführungsformen 200, 1520, 1530 unterschiedliche auf die zentrale Recheneinheit 202 und das Bedienterminal 204 verteilt sein.
Figur 16 zeigt beispielhaft eine Darstellung von
Simulationsergebnissen, welche gemäß den hier angewandten Verfahren gewonnen wurden.

Claims

Patentansprüche
Ein Verfahren zur Simulation eines menschlichen
Tumors, das Verfahren umfassend:
- Ermitteln (102) einer Anzahl von Tumor-Status, wobei das Ermitteln (102) des jeweiligen Tumor-Status mittels einer Simulationsfunktion (SIM) durchgeführt wird; und
- Auswählen (104) eines der Tumor-Status, wobei das Auswählen (104) des einen Tumor-Status aus der Anzahl von Tumor-Status mittels einer ersten Auswahlfunktion (SEL1) durchgeführt wird, welche durch überwachtes Lernen trainiert ist.
Das Verfahren nach dem Anspruch 1 umfassend:
- Ermitteln (102) der Anzahl von Tumor-Status in
Abhängigkeit von zumindest einem zeitlich zuvor ermittelten Tumor-Status, in Abhängigkeit von die Tumorentwicklung betreffenden biologischen Parametern und in Abhängigkeit von zumindest einer zumindest teilweise in der Vergangenheit liegenden und den Tumor betreffenden Therapiemaßnahme; und
- Auswählen (104) des wahrscheinlichsten Tumor-Status aus der Anzahl von Tumor-Status in Abhängigkeit von bereitgestellten Diagnose-Daten, in Abhängigkeit von einer Patientenhistorie und in Abhängigkeit von der zumindest einen teilweise in der Vergangenheit
liegenden und den Tumor betreffenden Therapiemaßnahme. Das Verfahren nach dem Anspruch 1 oder 2 umfassend:
- Ermitteln (106) eines Therapievorschlags, wobei das Ermitteln (106) des Therapievorschlags (R) mittels einer zweiten Auswahlfunktion (SEL2) durchgeführt wird, welche durch bestärkendes Lernen trainiert ist.
Das Verfahren nach dem Anspruch 3 umfassend:
- Ermitteln (106) eines Therapievorschlags in
Abhängigkeit von einem Behandlungsziel, in
Abhängigkeit von der zumindest einen teilweise in der Vergangenheit liegenden und den Tumor betreffenden Therapiemaßnahme, und in Abhängigkeit von dem
ausgewählten Tumor-Status.
Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Simulationsfunktion (SIM) umfasst:
- Bereitstellen (802) einer Zellen-Liste mit einer Anzahl von Zellen, wobei die bereitgestellte Zellen- Liste dem zeitlich zuvor ermittelten Tumor-Status entspricht ;
- Ermitteln (904), ob eine erste Zelle abstirbt;
- Anwenden (908) von ersten Mutationsparametern auf die erste Zelle, wenn die erste Zelle nicht
abgestorben ist;
- Ermitteln (912), ob sich die erste Zelle teilt, wenn die erste Zelle nicht abgestorben ist;
- Hinzufügen (914) einer zweiten Zelle zu der Liste, wenn die erste Zelle sich geteilt hat; und
- Anwenden (916) von zweiten Mutationsparametern auf die erste Zelle und/oder die zweite Zelle, wenn die erste Zelle sich geteilt hat.
Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Training der ersten Auswahlfunktion (SEL1) durch überwachtes Lernen umfasst:
- Bereitstellen (1304) eines tatsächlichen Verlaufs einer Tumorerkrankung umfassend einen tatsächlichen ersten Tumor-Status und einen tatsächlichen zweiten Tumor-Status ;
- Ermitteln (1308) einer Anzahl von simulierten Tumor Status ausgehend von dem ersten tatsächlichen Tumor- Status ;
- Auswählen (1310) eines der ermittelten simulierten Tumor-Status ;
- Vergleichen (1312) des simulierten Tumor-Status mit dem zweiten tatsächlichen Tumor-Status zur Ermittlung eines Schätzfehlers; und
- Aktualisieren (1318) der ersten Auswahlfunktion (SEL1) in Abhängigkeit von dem ermittelten
Schätzfehler .
Das Verfahren nach dem Anspruch 6, wobei das Training der zweiten Auswahlfunktion (SEL2) durch bestärkendes Lernen umfasst:
- Ermitteln (1402) eines dritten Tumor-Status;
- Ermitteln (1404) eines Therapievorschlags in
Abhängigkeit von dem dritten Tumor-Status;
- Ermitteln (1406) eines vierten Tumor-Status in Abhängigkeit von dem dritten Tumor-Status und in Abhängigkeit von dem ausgewählten Therapievorschlag;
- Ermitteln (1408) eines Belohnungswertes in
Abhängigkeit von dem vierten Tumor-Status;
- Aktualisieren (1416) der zweiten Auswahlfunktion (SEL2) in Abhängigkeit von dem ermittelten
Belohnungswert .
Ein Computerprogrammprodukt, welches zur Ausführung des Verfahrens nach einem der vorstehenden Ansprüche ausgebildet ist. 9. Ein System (200) zur Simulation eines menschlichen Tumors, wobei das System (200) dazu ausgebildet ist:
- einer Anzahl von Tumor-Status zu ermitteln, wobei das Ermitteln des jeweiligen Tumor-Status mittels einer Simulationsfunktion (SIM) durchführbar ist; und
- einen der Tumor-Status auszuwählen, wobei das Auswählen des einen Tumor-Status aus der Anzahl von Tumor-Status mittels einer ersten Auswahlfunktion (SEL1) durchführbar ist, welche durch überwachtes Lernen trainiert ist.
Das System (200) nach dem Anspruch 9, welches dazu ausgebildet ist, das Verfahren nach einem der
Ansprüche 2 bis 7 auszuführen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030144798A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-31 The Regents Of The University Of California Computational model, method, and system for kinetically-tailoring multi-drug chemotherapy for individuals

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