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WO2018134953A1 - ヒドロゲル組成物およびその製造方法 - Google Patents

ヒドロゲル組成物およびその製造方法 Download PDF

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WO2018134953A1
WO2018134953A1 PCT/JP2017/001795 JP2017001795W WO2018134953A1 WO 2018134953 A1 WO2018134953 A1 WO 2018134953A1 JP 2017001795 W JP2017001795 W JP 2017001795W WO 2018134953 A1 WO2018134953 A1 WO 2018134953A1
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hydrogel
hydrogel composition
block chain
gel
polymer
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PCT/JP2017/001795
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勇人 松井
隆志 川辺
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株式会社島津製作所
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Definitions

  • the present invention relates to a hydrogel composition and a method for producing the same.
  • Patent Document 1 discloses a gel composition for subcutaneous injection in which a lactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA) is dissolved in a water-soluble solvent such as N-methylpyrrolidone (NMP).
  • a gel composition having sustained drug release can be obtained by dissolving PLGA in a mixed solvent of a water-insoluble solvent such as ethyl benzoate and a water-soluble solvent such as N-methylpyrrolidone. Is disclosed.
  • Patent Document 3 a water-soluble drug is dispersed in an organogel of a biodegradable block polymer, then a solvent (dispersion medium) is removed from the organogel to form a xerogel, and the xerogel is swollen in an aqueous solution to thereby release the drug slowly. It is disclosed that a hydrogel having can be obtained.
  • the drug sustained-release gel composition as described above stays in the body for several days to several months after being administered in vivo, it may cause inflammation at the administration site. For this reason, in applications such as a carrier substrate for cell transplantation, there is a demand for the development of a fast-acting degradable gel composition that rapidly degrades after acting as a carrier for delivering a target substance into the living body.
  • amphiphilic polymer used as a gel material is generally poorly soluble in water
  • a water-soluble organic solvent such as NMP or lower alcohol
  • these organic solvents may cause inflammation at the administration site. Therefore, there is a demand for a gel composition that does not substantially contain an organic solvent such as a lower alcohol.
  • an object of the present invention is to provide a gel composition that can be prepared without using an organic solvent and that quickly degrades after introduction into a living body.
  • the present invention relates to a hydrogel composition and a method for producing the same.
  • the hydrogel composition of the present invention contains an amphiphilic block polymer having a hydrophilic block chain having 20 or more sarcosine units and a hydrophobic block chain having 10 or more lactic acid units, and water as a dispersion medium To do.
  • the amphiphilic block polymer is preferably present as hydrogel fine particles having a particle diameter of 100 nm or less.
  • the hydrogel composition does not substantially contain an organic solvent.
  • the content of the organic solvent in the hydrogel composition is preferably 0.1% by weight or less.
  • the content of the lower alcohol in the hydrogel composition is preferably 0.01% by weight or less.
  • the hydrogel composition of the present invention has a short residence time in a living body because the gel structure disappears in a short time when injected into water.
  • the hydrogel composition of the present invention can be prepared without using an organic solvent such as a lower alcohol. Therefore, the hydrogel composition of the present invention has a small burden on a living body and is suitable for administration to a living body as a carrier substrate for cell transplantation.
  • FIG. 2 is a photograph of a gel obtained in an experimental example (Production Examples 1 to 3).
  • 3 is a TEM observation image of the hydrogel of Experimental Example 1.
  • 4 is a TEM observation image of the hydrogel of Experimental Example 2. It is a photograph which shows the mode of Experimental example 2 (inject
  • FIG. It is a TEM observation image of the water which inject
  • the hydrogel composition of the present invention contains an amphiphilic block polymer having a hydrophilic block chain and a hydrophobic block chain, and water as a dispersion medium.
  • the hydrogel composition of the present invention is a composition mainly composed of an amphiphilic block polymer having a hydrophilic block chain and a hydrophobic block chain.
  • the hydrophilic block chain of the amphiphilic block polymer has a sarcosine unit as a monomer unit, and the hydrophobic block chain has a lactic acid unit as a monomer unit.
  • the hydrophobic block chain contains 10 or more lactic acid units.
  • Polylactic acid has excellent biocompatibility and stability. Moreover, since polylactic acid has excellent biodegradability, it is rapidly metabolized and has low accumulation in vivo. Therefore, an amphiphilic block polymer having polylactic acid as a building block is useful in applications to living bodies, particularly the human body. In addition, since polylactic acid is crystalline, even when the hydrophobic block chain is short, the hydrophobic block chain aggregates in the presence of the dispersion medium and a physical gel is easily formed.
  • the upper limit of the number of lactic acid units in the hydrophobic block chain is not particularly limited, but is preferably 1000 or less from the viewpoint of stabilizing the gel structure in the dispersion medium.
  • the number of lactic acid units in the hydrophobic block is preferably 10 to 1,000, more preferably 15 to 500, and still more preferably 20 to 100.
  • the lactic acid unit constituting the hydrophobic block chain may be L-lactic acid or D-lactic acid. Moreover, L-lactic acid and D-lactic acid may be mixed. In the hydrophobic block chain, all lactic acid units may be continuous, or the lactic acid units may be discontinuous.
  • the monomer unit other than lactic acid contained in the hydrophobic block chain is not particularly limited, for example, hydroxy acid such as glycolic acid, hydroxyisobutyric acid, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, methionine, tyrosine, tryptophan,
  • hydroxy acid such as glycolic acid, hydroxyisobutyric acid, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, methionine, tyrosine, tryptophan
  • hydrophobic amino acids or amino acid derivatives such as glutamic acid methyl ester, glutamic acid benzyl ester, aspartic acid methyl ester, aspartic acid ethyl ester, and aspartic acid benzyl ester.
  • the hydrophilic block chain contains 20 or more sarcosine units (N-methylglycine units). Sarcosine is highly water soluble. In addition, since polysarcosine has an N-substituted amide, cis-trans isomerization is possible, and since there is little steric hindrance around the ⁇ -carbon, it has high flexibility. Therefore, by using a polysarcosine chain as a structural unit, a hydrophilic block chain having both high hydrophilicity and flexibility is formed.
  • the hydrophilic blocks of the adjacent block polymer are likely to aggregate together, so that a gel is easily formed in the presence of water as a dispersion medium.
  • the upper limit of the number of sarcosine units in the hydrophilic block chain is not particularly limited.
  • the number of sarcosine units in the hydrophilic block chain is preferably 300 or less from the viewpoint of stabilizing the gel structure by agglomerating the adjacent hydrophobic blocks of the polymer.
  • the number of sarcosine units is more preferably 25 to 200, and even more preferably 30 to 100.
  • all sarcosine units may be continuous, or the sarcosine units may be discontinuous as long as the properties of the above polysarcosine are not impaired.
  • the hydrophilic block chain has a monomer unit other than sarcosine, the monomer unit other than sarcosine is not particularly limited, and examples thereof include a hydrophilic amino acid or an amino acid derivative.
  • Amino acids include ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, and ⁇ -amino acids, and are preferably ⁇ -amino acids.
  • hydrophilic ⁇ -amino acids include serine, threonine, lysine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the hydrophilic block may have a sugar chain, a polyether or the like.
  • the hydrophilic block preferably has a hydrophilic group such as a hydroxyl group at the terminal (terminal opposite to the linker part with the hydrophobic block).
  • the amphiphilic block polymer is obtained by bonding a hydrophilic block chain and a hydrophobic block chain.
  • the hydrophilic block chain and the hydrophobic block chain may be bonded via a linker.
  • the linker includes a lactic acid monomer (lactic acid or lactide), which is a structural unit of a hydrophobic block chain, or a functional group (for example, a hydroxyl group, an amino group, etc.) capable of binding to a polylactic acid chain and a sarcosine, which is a structural unit of a hydrophilic block.
  • a monomer for example, sarcosine or N-carboxysarcosine anhydride
  • a functional group for example, an amino group
  • the method for synthesizing the amphiphilic block polymer is not particularly limited, and a known peptide synthesis method, polyester synthesis method, depsipeptide synthesis method, or the like can be used.
  • an amphiphilic block polymer can be synthesized with reference to WO2009 / 148121 and the like.
  • the chain length of polylactic acid in the hydrophobic block chain and the ratio of the chain length of the hydrophobic block chain to the hydrophilic block chain (number of lactic acid units and sarcosine units) It is preferable to adjust the number ratio).
  • the chain lengths of the polysarcosine chain and the polylactic acid chain can be adjusted by adjusting conditions such as the ratio of the initiator and the monomer in the polymerization reaction, the reaction time, and the temperature.
  • the chain length of the hydrophilic block chain and a hydrophobic block chain (molecular weight of the amphiphilic block polymer), for example can be confirmed by 1 H-NMR.
  • the weight average molecular weight is preferably 10,000 or less, and more preferably 9000 or less.
  • the amphiphilic block polymer used in the present invention may form chemical crosslinks between molecules for the purpose of promoting the formation of a gel and improving the stability of the gel.
  • aqueous liquid is used as a dispersion medium for the hydrogel.
  • the aqueous liquid is water or an aqueous solution.
  • a biochemically and pharmaceutically acceptable aqueous solution such as distilled water for injection, physiological saline and buffer solution is preferably used.
  • the aqueous liquid as the dispersion medium does not substantially contain an organic solvent.
  • the organic solvent content of the dispersion medium is preferably 0.1% by weight or less, more preferably 0.05% by weight or less, and further preferably 0.01% by weight or less. It is preferable that the dispersion medium does not substantially contain an organic solvent from the viewpoint of accelerating the decomposition of the gel due to a change in concentration and imparting immediate degradability.
  • a hydrogel composition is obtained by mixing the amphiphilic block polymer with an aqueous liquid.
  • a solution or an organogel is formed by dissolving or swelling the amphiphilic polymer in an organic solvent, and then the organic solvent is replaced with the aqueous liquid; and solid ( A method in which an amphiphilic block polymer in the form of a powder) is swollen in an aqueous liquid.
  • a hydrogel in which an amphiphilic block polymer forms a rod-like molecular assembly is easily obtained.
  • the hydrogel (hydrogel fine particles) formed of nanoparticles forms a gel in which the outer circumferences of the nanoparticles are linked by physical crosslinking.
  • the hydrophobic block chain easily aggregates in the presence of the dispersion medium.
  • the hydrophilic block chains are aggregated to form a core, the hydrophilic block chains are directed outward and the molecules are self-assembled to form spherical micelles. If water as a dispersion medium is present on the outer periphery of the micelle, it is considered that the micelles form a physical cross-link and form a gel due to the hydrophilic interaction between the hydrophilic block chain of the adjacent micelle and the water as the dispersion medium. .
  • the particle diameter is preferably 100 nm or less, more preferably 5 to 70 nm, and even more preferably 10 to 50 nm.
  • the particle diameter of the nanoparticles can be adjusted by the composition and molecular weight of the amphiphilic block polymer, the ratio of the amphiphilic block polymer to the dispersion medium, and the like.
  • the hydrogel composition of the present invention When the amount of water as a dispersion medium increases, the distance between adjacent micelles increases, so the physical cross-linking force due to the hydrophilic interaction between micelles is weakened, the gel structure disappears, and nanoparticles and string-like structures Is converted to Therefore, when the hydrogel composition of the present invention is administered into a living body, the gel structure disappears in a short time due to the influence of moisture in the living body.
  • the hydrogel composition of the present invention preferably loses its gel structure within 24 hours after contact with water.
  • the ratio of the amphiphilic block polymer to water in the hydrogel is not particularly limited, and may be set within a range in which the polymer can be wetted according to the molecular weight or mass of the amphiphilic block polymer.
  • the amount of water may be adjusted so that the viscosity of the hydrogel is injectable.
  • the amount of water in the hydrogel composition is preferably 4000 parts by weight or less, more preferably 2000 parts by weight or less, more preferably 1000 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the amphiphilic block polymer. Part or less is more preferable, and 500 parts by weight or less is particularly preferable.
  • the amount of water in the hydrogel composition is 100 parts by weight of the amphiphilic block polymer. 100 parts by weight or more is preferable, 150 parts by weight or more is more preferable, and 200 parts by weight or more is more preferable.
  • the hydrogel composition of the present invention may contain additional components other than the amphiphilic block polymer and the dispersion medium.
  • the hydrogel composition can include a drug as an additional component.
  • the drug is not particularly limited as long as it acts on the living body and is physiologically acceptable, and is an anti-inflammatory agent, analgesic agent, antibiotic, cell cycle inhibitor, local anesthetic agent, vascular endothelial growth factor, immunosuppression Drugs, chemotherapeutic agents, steroids, hormones, growth factors, psychotropic drugs, anticancer drugs, angiogenesis agents, angiogenesis inhibitors, antiviral drugs, ophthalmic drugs, proteins (enzymes, antibodies, etc.), nucleic acids, etc. Can be mentioned.
  • the hydrogel composition contains additional components other than drugs such as preservatives, plasticizers, surfactants, antifoaming agents, stabilizers, buffering agents, pH adjusting agents, osmotic pressure adjusting agents, and isotonic agents. It may be. Is mentioned.
  • additional components may be added at any stage of the hydrogel composition preparation.
  • an additional component may be included in the aqueous liquid as the dispersion medium, and the additional component may be added when the amphiphilic block polymer and the aqueous liquid are mixed. Further, after preparing the hydrogel, additional components may be added and mixed.
  • the hydrogel composition preferably has as little organic solvent content as possible. As described above, in the method in which the solid amphiphilic block polymer is swollen into an aqueous liquid, an organic solvent is not used for preparing the hydrogel composition, so that a hydrogel composition substantially free of an organic solvent is obtained. . In addition, even if it is contained in the hydrogel composition as long as it is about the residual organic solvent used at the time of the synthesis of the amphiphilic polymer.
  • the content of the organic solvent in the hydrogel composition is preferably 0.1% by weight or less, and more preferably 0.05% by weight or less.
  • the content of lower alcohols in the hydrogel composition is preferably 0.01% by weight or less, and 0.005% by weight or less. Is more preferable, and 0.0001% by weight or less is more preferable. If a lower alcohol is not used in the synthesis of the amphiphilic polymer, an alcohol-free hydrogel composition substantially free of alcohol can be prepared.
  • the hydrogel composition of the present invention can be administered to a living body for the purpose of treatment or examination.
  • the living body to be administered can be a human or non-human animal.
  • the method for administering the hydrogel composition to the living body is not particularly limited.
  • the administration method includes transmucosal, oral, eye drop, transdermal, nasal, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal, intraocular, intraocular, intraventricular, intramural, intraoperative, intraperitoneal, intraperitoneal, intrapleural, lung And intrathecal, intrathecal, intrathoracic, intratracheal, intratympanic, intrauterine, and the like.
  • the hydrogel composition of the present invention maintains a gel state before administration to a living body, and when administered into a living body, the gel structure disappears in a short time due to contact with a body fluid. Therefore, if the administration target substance is administered in vivo in a state of being encapsulated or mixed in the hydrogel composition, the administration target substance can be allowed to act in the living body in a short time.
  • transplanted cells can be used as the administration target substance. That is, the hydrogel composition of the present invention can also be used as a carrier substrate for cell transplantation. In cell transplantation into a living body, the engraftment rate is low when the cells are dispersed. Therefore, in order to improve the engraftment rate, it is desired to introduce the cells into the living body in a state where a plurality of cells are fixed to the carrier base material.
  • the hydrogel composition of the present invention can be administered in vivo in a state where a plurality of cells are supported without being dispersed.
  • the gel structure disappears in a short time, so that it is unlikely to be a factor that inhibits cell engraftment. Moreover, since organic solvents, such as alcohol, are not included substantially, the inflammation in a transplant site
  • part can be suppressed and the load to a biological body can be reduced.
  • the hydrogel composition of the present invention can be used as a filler even when it does not contain drugs or cells.
  • the hydrogel composition of the present invention can be expected not only for pharmaceutical use but also for applications in the fields of cosmetics, food, agriculture, and the like.
  • Example 1 Preparation of hydrogel (Production Example 1: Example) To 100 mg of the polymer powder obtained in the synthesis example, 400 ⁇ L of distilled water was added and mixed with a spatula to swell the polymer, thereby obtaining a white wet gel having no fluidity (FIG. 1A).
  • FIG. 2 is a TEM observation image of the hydrogel of Preparation Example 1, in which a structure in which nanoparticles having a particle diameter of about 10 to 30 nm are connected at the outer peripheral portion was observed.
  • FIG. 3 is a TEM observation image of the hydrogel of Preparation Example 2. A structure in which rod-like molecular assemblies having a width of about 30 to 50 nm and a length of about 1 to 3 ⁇ m overlapped was observed.
  • Example 2 Hydrogel degradability confirmation test
  • 200 mg of the hydrogel obtained in Preparation Examples 1, 2, and 4 was loaded into a 2.5-mL Luer lock syringe (FIG. 4A).
  • the hydrogel in the syringe was injected into a vial containing 10 mL distilled water (FIG. 4B). Thereafter, the vial was allowed to stand, and photographs were taken immediately after injection of the hydrogel, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes and 24 hours later, and changes in the shape of the hydrogel were observed. An appearance photograph is shown in FIG.
  • the hydrogel of Preparation Example 2 As for the hydrogel of Preparation Example 2, a white gel was confirmed 60 minutes after injection, and a gel-like precipitate was confirmed at the bottom of the vial even 24 hours later. On the other hand, in the hydrogel of Production Example 1, the gel became thin 15 minutes after injection and almost disappeared after 30 minutes.
  • the PLGA gel of Production Example 4 was dispersed in a cloudy state immediately after injection into water, and did not remain in the form of a gel, and some solid matter remained in water. This solid substance remained as a solid substance even 24 hours after the injection.
  • FIGS. 6 and 7 show TEM observation images of water collected from the vials into which the gels of Preparation Example 1 and Preparation Example 2 were injected, respectively.

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Abstract

本発明のヒドロゲル組成物は、２０個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と１０個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマー、および分散媒としての水を含有する。ヒドロゲル組成物中では、両親媒性ブロックポリマーが、粒子径１００ｎｍ以下のヒドロゲル微粒子として存在することが好ましい。ヒドロゲルは、両親媒性ブロックポリマーを水系液体と混合することにより調製できる。ヒドロゲルは、有機溶媒を実質的に含有しないことが好ましい。

Description

ヒドロゲル組成物およびその製造方法
　本発明は、ヒドロゲル組成物およびその製造方法に関する。
　医療、食品、化粧品等の分野において、生分解性を有するポリマーのゲルが用いられている。例えば、特許文献１では、乳酸‐グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）をＮ‐メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の水溶性溶媒に溶解させた皮下注射用のゲル組成物が開示されている。このゲル組成物を皮下注射により生体内に導入すると、溶媒が生体内の水と置換され、水分によりポリマーが固化し、薬剤徐放性を有するデポ剤として機能する。特許文献２では、ＰＬＧＡを、安息香酸エチル等の非水溶性溶媒とＮ‐メチルピロリドン等の水溶性溶媒との混合溶媒に溶解することにより、薬剤徐放性を有するゲル組成物が得られることが開示されている。
　特許文献３は、生分解性ブロックポリマーのオルガノゲルに水溶性薬剤を分散させた後、オルガノゲルから溶媒（分散媒）を除去してキセロゲルを形成し、キセロゲルを水溶液に膨潤させることにより薬剤徐放性を有するヒドロゲルが得られることを開示している。
ＷＯ９０／３７６８号パンフレット ＷＯ９８／２７９６３号パンフレット ＷＯ２０１３／８６０１５号パンフレット
　上記のような薬剤徐放性のゲル組成物は、生体内に投与後、数日～数カ月体内に滞留するため、投与部位での炎症を惹起する場合がある。そのため、細胞移植用のキャリア基材等の用途において、生体内への目的物質を送達するキャリアとして作用した後は、速やかに分解する即効分解性のゲル組成物の開発が求められている。
　また、ゲル材料として用いられる両親媒性ポリマーは一般に水には難溶であるため、ゲルの調製には、ＮＭＰや低級アルコール等の水溶性有機溶媒（両親媒性溶媒）が用いられる場合が多く、これらの有機溶媒が投与部位での炎症を惹起する場合がある。そのため、低級アルコール等の有機溶媒を実質的に含まないゲル組成物に対する要求がある。
　上記に鑑み、本発明は、有機溶媒を用いずに調製可能であり、生体内へ導入後は速やかに分解するゲル組成物の提供を目的とする。
　本発明は、ヒドロゲル組成物およびその製造方法に関する。本発明のヒドロゲル組成物は、２０個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と１０個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマー、および分散媒としての水を含有する。ヒドロゲル組成物中で、両親媒性ブロックポリマーは、粒子径１００ｎｍ以下のヒドロゲル微粒子として存在することが好ましい。
　ヒドロゲル組成物は有機溶媒を実質的に含有しないことが好ましい。ヒドロゲル組成物中の有機溶媒の含有量は０.１重量％以下が好ましい。ヒドロゲル組成物中の低級アルコールの含有量は０．０１重量％以下が好ましい。
　本発明のヒドロゲル組成物は、水に注入すると短時間でゲル構造が消失するため、生体中での滞留時間が短い。また、本発明のヒドロゲル組成物は、低級アルコール等の有機溶媒を使用せずに調製可能である。そのため、本発明のヒドロゲル組成物は、生体への負荷が小さく、細胞移植のためのキャリア基材等としての生体への投与に適している。
実験例（作製例１～３）で得られたゲルの写真である。 実験例１のヒドロゲルのＴＥＭ観察像である。 実験例２のヒドロゲルのＴＥＭ観察像である。 実験例２（水中へのゲルの注入）の様子を示す写真である。 水中へのゲルの注入後の経時変化を示す写真である。 作製例１のヒドロゲルを注入した水のＴＥＭ観察像である。 作製例２のヒドロゲルを注入した水のＴＥＭ観察像である。
　本発明のヒドロゲル組成物は、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマー、および分散媒としての水を含む。
［両親媒性ブロックポリマー］
　本発明のヒドロゲル組成物は、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマーを主要構成要素とする組成物である。両親媒性ブロックポリマーの親水性ブロック鎖はモノマー単位としてサルコシン単位を有し、疎水性ブロック鎖はモノマー単位として乳酸単位を有する。
（疎水性ブロック鎖）
　疎水性ブロック鎖は、１０個以上の乳酸単位を含む。ポリ乳酸は、優れた生体適合性および安定性を有する。また、ポリ乳酸は、優れた生分解性を有することから、代謝が早く、生体内での集積性が低い。そのため、ポリ乳酸を構成ブロックとする両親媒性ブロックポリマーは、生体、特に人体への応用において有用である。また、ポリ乳酸は結晶性であるため、疎水性ブロック鎖が短い場合でも、分散媒の存在下で疎水性ブロック鎖が凝集して、物理ゲルが形成されやすい。
　疎水性ブロック鎖中の乳酸単位の数の上限は特に制限されないが、分散媒中でのゲルの構造を安定化させる観点からは１０００個以下が好ましい。疎水性ブロックにおける乳酸単位の数は、１０～１０００個が好ましく、１５～５００個がより好ましく、２０～１００個がさらに好ましい。
　疎水性ブロック鎖を構成する乳酸単位は、Ｌ‐乳酸でもＤ‐乳酸でもよい。また、Ｌ‐乳酸とＤ‐乳酸が混在していてもよい。疎水性ブロック鎖は、全ての乳酸単位が連続していてもよく、乳酸単位が非連続であってもよい。疎水性ブロック鎖に含まれる乳酸以外のモノマー単位は特に限定されないが、例えば、グリコール酸、ヒドロキシイソ酪酸等のヒドロキシ酸や、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、グルタミン酸メチルエステル、グルタミン酸ベンジルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸エチルエステル、アスパラギン酸ベンジルエステル等の疎水性アミノ酸あるいはアミノ酸誘導体が挙げられる。
（親水性ブロック鎖）
　親水性ブロック鎖は、２０個以上のサルコシン単位（Ｎ－メチルグリシン単位）を含む。サルコシンは、水溶性が高い。また、ポリサルコシンはＮ置換アミドを有することからシス－トランス異性化が可能であり、かつ、α炭素まわりの立体障害が少ないことから、高い柔軟性を有する。そのため、ポリサルコシン鎖を構成単位として用いることにより、高い親水性と柔軟性とを併せ持つ親水性ブロック鎖が形成される。
　親水性ブロック鎖のサルコシン単位が２０個以上であれば、隣接して存在するブロックポリマーの親水性ブロック同士が凝集しやすいため、分散媒としての水の存在下でゲルが形成されやすい。親水性ブロック鎖中のサルコシン単位の数の上限は特に制限されない。隣接して存在するポリマーの疎水性ブロック同士を凝集させてゲルの構造を安定化する観点から、親水性ブロック鎖中のサルコシン単位の数は３００個以下が好ましい。サルコシン単位の数は、２５～２００個がより好ましく、３０～１００個がさらに好ましい。
　親水性ブロック鎖は、全てのサルコシン単位が連続していてもよく、上記のポリサルコシンの特性を損なわない限りにおいてサルコシン単位が非連続であってもよい。親水性ブロック鎖がサルコシン以外のモノマー単位を有する場合、サルコシン以外のモノマー単位は特に限定されないが、例えば親水性アミノ酸あるいはアミノ酸誘導体が挙げられる。アミノ酸は、α－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸を含み、好ましくは、α－アミノ酸である。親水性のα－アミノ酸としては、セリン、スレオニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。また、親水性ブロックは、糖鎖やポリエーテル等を有していてもよい。親水性ブロックは、末端（疎水性ブロックとのリンカー部と反対側の末端）に、水酸基等の親水性基を有することが好ましい。
（両親媒性ブロックポリマーの構造および合成方法）
　両親媒性ブロックポリマーは、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを結合させたものである。親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とは、リンカーを介して結合していてもよい。リンカーとしては、疎水性ブロック鎖の構成単位である乳酸モノマー（乳酸やラクチド）またはポリ乳酸鎖と結合可能な官能基（例えば、水酸基、アミノ基等）と、親水性ブロックの構成単位であるサルコシンモノマー（例えばサルコシンやＮ－カルボキシサルコシン無水物）またはポリサルコシンと結合可能な官能基（例えばアミノ基）とを有するものが好ましく用いられる。リンカーを適宜に選択することにより、親水性ブロック鎖や疎水性ブロック鎖の分枝構造を制御できる。
　両親媒性ブロックポリマーの合成法は、特に限定されず、公知のペプチド合成法、ポリエステル合成法、デプシペプチド合成法等を用いることができる。詳細には、ＷＯ２００９／１４８１２１号等を参照して、両親媒性ブロックポリマーを合成することができる。
　ゲルの安定性や生分解性を調整するためには、疎水性ブロック鎖におけるポリ乳酸の鎖長や、疎水性ブロック鎖と親水性ブロック鎖の鎖長の比（乳酸単位の数とサルコシン単位の数の比）を調整することが好ましい。ポリ乳酸の鎖長の制御を容易とするためには、両親媒性ブロックポリマーの合成の際に、一端にリンカーが導入されたポリ乳酸を先に合成した後、ポリサルコシンを導入することが好ましい。重合反応における開始剤とモノマーとの仕込み比、反応時間、温度等の条件を調整することにより、ポリサルコシン鎖およびポリ乳酸鎖の鎖長を調整できる。親水性ブロック鎖および疎水性ブロック鎖の鎖長（両親媒性ブロックポリマーの分子量）は、例えば１Ｈ‐ＮＭＲによって確認できる。両親媒性ブロックポリマーの生分解性を高める観点から、重量平均分子量は、１００００以下が好ましく、９０００以下がより好ましい。本発明に用いられる両親媒性ブロックポリマーは、ゲルの形成促進や、ゲルの安定性向上等の目的で、分子間に化学架橋を形成してもよい。
［分散媒］
　ヒドロゲルの分散媒としては水系液体が用いられる。水系液体は、水または水溶液である。水溶液としては、注射用蒸留水、生理食塩水および緩衝液等の生化学的および薬学的に許容し得る水溶液が好ましく用いられる。
　生体への毒性や刺激性を低減する観点から、分散媒としての水系液体は、有機溶媒を実質的に含有しないことが好ましい。分散媒の有機溶媒含有量は、０．１重量％以下が好ましく、０．０５重量％以下がより好ましく、０．０１重量％以下がさらに好ましい。濃度変化によるゲルの分解を促進し、即時分解性を持たせる観点からも、分散媒は有機溶媒を実質的に含有しないことが好ましい。
［ヒドロゲル組成物の調製］
　両親媒性ブロックポリマーを水系液体と混合することにより、ヒドロゲル組成物が得られる。両親媒性ブロックポリマーと水系液体とを混合する方法としては、両親媒性ポリマーを有機溶媒に溶解または膨潤させて溶液またはオルガノゲルを形成した後、有機溶媒を水系液体と置換する方法；および固体（粉体）状の両親媒性ブロックポリマーを、水系液体に膨潤させる方法が挙げられる。前者の方法では、両親媒性ブロックポリマーが棒状の分子集合体を形成したヒドロゲルが得られやすい。後者の方法では、両親媒性ブロックポリマーが粒子状の分子集合体（ナノ粒子）を形成したヒドロゲルが得られやすい。
　ナノ粒子により形成されるヒドロゲル（ヒドロゲル微粒子）は、ナノ粒子の外周同士が物理架橋により連なってゲルを形成している。上記の様に、両親媒性ブロックポリマーは、分散媒の存在下では、疎水性ブロック鎖が凝集しやすい。疎水性ブロック鎖が凝集してコアを形成すると、親水性ブロック鎖を外側に向けて、分子が自己組織化し、球状のミセルを形成する。ミセルの外周に、分散媒としての水が存在すると、隣接するミセルの親水性ブロック鎖と分散媒としての水の親水性相互作用により、ミセル同士が物理架橋を形成し、ゲルを構成すると考えられる。
　ヒドロゲル中で両親媒性ブロックポリマーがナノ粒子の集合体として存在する場合、粒子径は１００ｎｍ以下が好ましく、５～７０ｎｍがより好ましく、１０～５０ｎｍがさらに好ましい。ナノ粒子の粒子径は、両親媒性ブロックポリマーの組成や分子量、両親媒性ブロックポリマーと分散媒との比率等により調整できる。
　分散媒としての水の量が多くなると、隣接するミセル間の距離が大きくなるため、ミセル間の親水性相互作用による物理架橋力が弱められ、ゲル構造が消失し、ナノ粒子や紐状構造物に変換される。そのため、本発明のヒドロゲル組成物は、生体内に投与されると、生体内の水分の影響により、短時間でゲル構造が消失する。本発明のヒドロゲル組成物は、水と接触後２４時間以内にゲル構造が消失することが好ましい。
　ヒドロゲルにおける両親媒性ブロックポリマーと水の比は特に限定されず、両親媒性ブロックポリマーの分子量や質量等に応じて、ポリマーを湿潤可能な範囲で設定すればよい。また、注射により生体内にヒドロゲルを導入する場合は、ヒドロゲルが注射可能な粘度範囲となるように、水の量を調整すればよい。
　物理架橋によるゲル状態を維持する観点から、ヒドロゲル組成物中の水の量は、両親媒性ブロックポリマー１００重量部に対して、４０００重量部以下が好ましく、２０００重量部以下がより好ましく、１０００重量部以下がさらに好ましく、５００重量部以下が特に好ましい。ポリマーの湿潤によるヒドロゲル粒子の形成促進や注射等による体内への導入に適した粘度のヒドロゲルを調製する観点から、ヒドロゲル組成物における水の量は、両親媒性ブロックポリマー１００重量部に対して、１００重量部以上が好ましく、１５０重量部以上がより好ましく、２００重量部以上がさらに好ましい。
　両親媒性ブロックポリマーを固体状態で水に膨潤させてヒドロゲルを形成後に、水を除去してキセロゲルを形成してもよい。キセロゲルを再び水に膨潤させることによりヒドロゲルが得られる。
＜組成物を構成する他の成分＞
　本発明のヒドロゲル組成物は、上記の両親媒性ブロックポリマーおよび分散媒以外の付加的成分を含有していてもよい。例えば、ヒドロゲル組成物に、付加的成分として薬剤を含めることができる。薬剤としては、生体に作用し生理的に許容し得るものであれば特に限定されず、抗炎症剤、鎮痛剤、抗生物質、細胞周期阻害剤、局所麻酔剤、血管内皮細胞増殖因子、免疫抑制剤、化学療法剤、ステロイド剤、ホルモン剤、成長因子、向精神薬、抗癌剤、血管新生剤、血管新生阻害剤、抗ウィルス薬、の眼科用薬剤、タンパク質（酵素、抗体等）、核酸等が挙げられる。また、薬剤として蛍光標識剤等のシグナル剤を含めることにより、蛍光イメージングや超音波イメージング、光音響イメージング等の生体イメージングのプローブとしての適用も期待できる。ヒドロゲル組成物中には、防腐剤、可塑剤、界面活性剤、消泡剤、安定剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調整剤、等張化剤等の薬剤以外の付加的成分が含まれていてもよい。
が挙げられる。
　上記の付加的成分は、ヒドロゲル組成物調製のいずれの段階で添加してもよい。例えば、分散媒としての水系液体に付加的成分を含めておいてもよく、両親媒性ブロックポリマーと水系液体とを混合する際に付加的成分を添加してもよい。また、ヒドロゲルを調製後に、付加的成分を添加して混合してもよい。
　ヒドロゲル組成物は、有機溶媒の含有量が極力少ないことが好ましい。前述のように、固体状の両親媒性ブロックポリマーを、水系液体に膨潤させる方法では、ヒドロゲル組成物の調製に有機溶媒を使用しないため、有機溶媒を実質的に含まないヒドロゲル組成物が得られる。なお、両親媒性ポリマーの合成時に用いた残存有機溶媒程度であれば、ヒドロゲル組成物中に含まれていても許容できる。ヒドロゲル組成物中の有機溶媒の含有量は、０.１重量％以下が好ましく、０．０５重量％以下がより好ましい。有機溶媒の中でも、炭素数１～６の低級アルコールは、生体に炎症を惹起しやすいため、ヒドロゲル組成物中の低級アルコールの含有量は０．０１重量％以下が好ましく、０．００５重量％以下がより好ましく、０．０００１重量％以下がさらに好ましい。両親媒性ポリマーの合成に低級アルコールを使用しなければ、アルコールを実質的に含有しないアルコールフリーのヒドロゲル組成物を調製できる。
［ヒドロゲル組成物の用途］
　本発明のヒドロゲル組成物は、治療や検査等の目的で生体に投与することができる。投与対象の生体は、ヒトまたは非ヒト動物であり得る。ヒドロゲル組成物の生体への投与方法は特に限定されない。投与方法としては、経粘膜、経口、点眼、経皮、経鼻、筋肉内、皮下、腹腔内、関節内、眼内、小室内、壁内、術中、頭頂内、腹膜内、胸膜内、肺内、髄腔内、胸腔内、気管内、鼓室内、子宮内等が挙げられる。
　本発明のヒドロゲル組成物は、生体への投与前はゲル状態を保持しており、生体内に投与されると体液との接触により短時間でゲル構造が消失する。そのため、投与対象物質をヒドロゲル組成物に内包または混合した状態で生体内に投与すれば、短時間で投与対象物質を生体内で作用させることができる。
　上記の各種薬剤の他に、移植用細胞を投与対象物質とすることもできる。すなわち、本発明のヒドロゲル組成物は細胞移植用のキャリア基材として用いることもできる。生体への細胞移植では、細胞が分散した状態では生着率が低い。そのため、生着率を向上するためには、キャリア基材に複数の細胞を固定した状態で生体内へ導入することが望まれる。本発明のヒドロゲル組成物は、複数の細胞を分散させることなく担持した状態で生体内に投与可能である。生体内への投与後は、短時間でゲル構造が消失するため、細胞の生着を阻害する要因となり難い。また、アルコール等の有機溶媒を実質的に含まないため、移植部位での炎症を抑制でき、生体への負荷を低減できる。
　本発明のヒドロゲル組成物は、薬剤や細胞等を含まない場合でも、充填剤等として利用できる。本発明のヒドロゲル組成物は、医薬用途だけでなく、化粧品、食品、農産業等の分野での応用も期待できる。
　以下、実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
［合成例：両親媒性ブロックポリマーの合成］
　ＷＯ２００９／１４８１２１号に記載の方法を参照して、サルコシン無水物およびアミノ化ポリＬ－乳酸をモノマー成分として、グリコール酸、Ｏ‐（ベンゾトリアゾル‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いて、サルコシン単位１０８個からなる親水性ブロックとＬ‐乳酸単位３２個からなる疎水性ブロックとを有する直鎖状の両親媒性ブロックポリマー（ＰＬＡ３２－ＰＳａｒ１０８）を合成した。
［実施例１：ヒドロゲルの調製］
（作製例１：実施例）
　合成例で得られたポリマーの粉体１００ｍｇに蒸留水４００μＬを加え、スパーテルで混合してポリマーを膨潤させ、流動性を有さない白色の湿潤ゲルを得た（図１Ａ）。
（作製例２：参考例）
　合成例で得られたポリマーの粉体２００ｍｇにエタノール１０００μＬを加え、７０℃に加温したところ、ポリマーが溶解し、乳白色の溶液が得られた。この溶液を４℃で１時間冷却し、流動性を有さない白色の湿潤ゲルを得た。このオルガノゲルをデシケータにセットし、一晩（約１２時間）減圧乾燥したところ、溶媒が除去されたゲルの乾燥物（キセロゲル）が得られた。このキセロゲルに蒸留水１０００μＬを加え、室温で４時間静置したところ、ゲルが湿潤し、流動性を有する乳白色のヒドロゲルが得られた（図１Ｂ）。
（作製例３：比較例）
　重量平均分子量約５０００のＰＬＧＡ（Ｌ‐乳酸とグリコール酸のモル比１：１のランダム共重合体；和光純薬製　ＰＬＧＡ５００５）１００ｍｇに、蒸留水４００μＬを加え、スパーテルで混合したところ、ポリマーは溶解も膨潤もせず、ポリマーの固相と水の液相に完全に分離していた（図１Ｃ）。
（作製例４：比較例）
　重量平均分子量約５０００のＰＬＧＡ１００ｍｇに、Ｎ－メチルピロリドン１２２．５μＬおよび蒸留水２７７．５μＬを加え、スパーテルで混合してポリマーを膨潤させ、粘稠性を有するゲルを得た。
（ヒドロゲルの顕微鏡観察）
　作製例１，２で得られたヒドロゲルの微細構造を確認するために、ゲルを乾燥させて水分を除去した後に、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）による観察を行った。図２は作製例１のヒドロゲルのＴＥＭ観察像であり、粒子径が１０～３０ｎｍ程度のナノ粒子が外周部分で連なった構造が観察された。図３は作製例２のヒドロゲルのＴＥＭ観察像であり、幅が３０～５０ｎｍ程度、長さ１～３μｍ程度の棒状の分子集合体が重なり合った構造が観察された。
　作製例１と作製例２のヒドロゲルは同一のポリマーを原料としているが、両者の微視構造には明確な差異が確認された。ポリマーを有機溶媒に溶解させた溶液から作製したオルガノゲルは、両親媒性ポリマーの疎水性ブロック部分が凝集した構造を取りやすいため、ポリマーを直接水に膨潤させたヒドロゲルに比べて、より大きな分子集合体が形成されやすいと考えられる。作製例２のように、オルガノゲルの分散媒（有機溶媒）を除去したキセロゲルからヒドロゲルを作製する場合は、両親媒性ポリマーの親水性ブロック鎖部分に水が浸透しやすいため、作製例２では、オルガノゲルと同様のポリマーマトリクス構造を維持したヒドロゲルが形成されたと考えられる。一方、作製例１では、分散媒として水が存在するために、疎水性ブロック鎖の凝集に引き続いて親水性ブロック鎖の凝集が生じやすいために、球状のミセル同士が物理架橋して連なったヒドロゲルが形成されたと考えられる。
［実施例２：ヒドロゲルの分解性確認試験］
　作製例１，２，４で得られたヒドロゲル２００ｍｇを、容量２．５ｍＬのルアーロックシリンジに装填した（図４Ａ）。シリンジ中のヒドロゲルを、１０ｍＬの蒸留水を入れたバイアルに注入した（図４Ｂ）。その後、バイアルを静置し、ヒドロゲルの注入直後、１５分後、３０分後、６０分後、２４時間後に写真撮影を行い、ヒドロゲルの形状の変化を観察した。外観写真を図５に示す。
　作製例２のヒドロゲルは、注入から６０分後も白色のゲルが確認され、２４時間後でもバイアルの底にゲル状の沈殿物が確認された。一方、作製例１のヒドロゲルは、注入から１５分後にはゲルが細くなり、３０分後にはほとんどゲルが消失していた。作製例４のＰＬＧＡのゲルは、水への注入直後に白濁状態で分散し，ゲルとしての形態をとどめておらず、一部の固形物が水中に残存していた。この固形物は注入から２４時間後も固形物として残存していた。
　作製例１および作製例２のヒドロゲルについて、写真撮影時（ゲルの注入直後、１５分後、３０分後、６０分後、２４時間後）にバイアル中の水を回収して、ＴＥＭ観察を実施した。作製例１および作製例２のゲルを注入したバイアルから回収した水のＴＥＭ観察像を、それぞれ図６および図７に示す。
　作製例２（図７）では、ゲルの注入直後に棒状の構造物が観察され、ナノ粒子はほとんど観察されなかった。１５分から６０分経過後も、棒状の構造物が確認された。２４時間経過後には、棒状の構造物に加えて、粒子径１０～２０ｎｍ程度のナノ粒子が観察された。
　作製例１（図６）では、ゲルの注入直後から、水中に粒子径１０～３０ｎｍのナノ粒子が分散する様子が確認され、時間の経過とともに水中に分散する粒子の数が増大する様子が確認された。２４時間経過後には、ナノ粒子に加えて、幅１０ｎｍ程度の紐状の構造物も確認された。図５と図６の結果を総合すると、作製例１のヒドロゲルは、水中への注入直後から、ゲルを構成するナノ粒子間の相互作用の低下によりゲル構造が崩れて、ナノ粒子が水中に遊離していることが分かる。
　以上の結果から、作製例１のゲルは、作製例２のゲルに比べて、ゲル構造が短時間で消失し、生体内での滞留時間が短いことが示された。

Claims (5)

  1. 　２０個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と１０個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマー、および分散媒としての水を含有する、ヒドロゲル組成物。
  2. 　前記両親媒性ブロックポリマーが、粒子径１００ｎｍ以下のヒドロゲル微粒子として存在する、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
  3. 　有機溶媒の含有量が０．１重量％以下である、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
  4. 　低級アルコールの含有量が０．０１重量％以下である、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項に記載のヒドロゲル組成物を調製する方法であって、
    　２０個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と１０個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマーを、有機溶媒の含有量が０．１重量％以下である水系液体と混合する、ヒドロゲル組成物の製造方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117720801A (zh) * 2024-02-18 2024-03-19 苏州盛虹纤维有限公司 一种聚乳酸基复合材料及其制备方法和应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114259460B (zh) * 2020-09-16 2024-03-15 苏州大学 基于免疫佐剂的水凝胶组合物及其应用
GB2624638A (en) * 2022-11-22 2024-05-29 Landa Labs 2012 Ltd Nano-Carriers for Drug Delivery and Methods of Preparing the Same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009148121A1 (ja) * 2008-06-05 2009-12-10 株式会社 島津製作所 新規な分子集合体、それを用いた分子イメージング用分子プローブ及び薬剤搬送システム用分子プローブ、並びに分子イメージングシステム及び薬剤搬送システム
WO2016125272A1 (ja) * 2015-02-04 2016-08-11 株式会社島津製作所 分子集合体の製造方法および分子集合体製造装置
WO2017017969A1 (ja) * 2015-07-28 2017-02-02 株式会社島津製作所 ゲル組成物、およびゲル組成物の製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009148121A1 (ja) * 2008-06-05 2009-12-10 株式会社 島津製作所 新規な分子集合体、それを用いた分子イメージング用分子プローブ及び薬剤搬送システム用分子プローブ、並びに分子イメージングシステム及び薬剤搬送システム
WO2016125272A1 (ja) * 2015-02-04 2016-08-11 株式会社島津製作所 分子集合体の製造方法および分子集合体製造装置
WO2017017969A1 (ja) * 2015-07-28 2017-02-02 株式会社島津製作所 ゲル組成物、およびゲル組成物の製造方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117720801A (zh) * 2024-02-18 2024-03-19 苏州盛虹纤维有限公司 一种聚乳酸基复合材料及其制备方法和应用
CN117720801B (zh) * 2024-02-18 2024-06-04 苏州盛虹纤维有限公司 一种聚乳酸基复合材料及其制备方法和应用

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