WO2018124043A1 - 外用組成物 - Google Patents

Abstract

本発明の目的は、経皮吸収性に優れた外用組成物を提供することである。　水溶性画分が油相に分散してなる外用組成物であって、前記水溶性画分は、水溶性物質が水に溶解した溶解液と界面活性剤を含み、前記水溶性画分中の水の含有量が、外用組成物に対して０．１～２．５重量％である、外用組成物。

Description

外用組成物

　本発明は、外用組成物に関する。具体的には、本発明は、経皮吸収性に優れた外用組成物に関する。

　皮膚の角層は、コレステロールやスフィンゴ脂質などの油性物質で構成され、疎水性で密度が高く、体内からの水分蒸発を防いでいる。一方で、そのような角層の構成は、外用薬が皮膚の内部へ浸透するための障壁となっており、分子量が５００程度より大きい物質は一般的には浸透されにくい。このような肌バリアのために、従来、水溶性物質を経皮吸収させることは極めて困難であった。また、水溶性物質を含む外用剤の剤形として、ローション、ゲル、クリームなどに限られるため、皮膚に塗布しても処方中の水分に保持されてしまい、肝心の皮膚への移行が妨げられ、経皮吸収しにくいといった問題もあった。

　水溶性物質の経皮吸収性を高めるための方法については、これまでに種々研究されている。例えば、特許文献１には、油性基剤中に両親媒性ポリマーを含有してなる油相と、水性溶媒中に水溶性薬物を含有してなる水相とを混合するか、または、油性基剤と、水性溶媒中に両親媒性ポリマーおよび水溶性薬物を含有してなる水相とを混合することにより製造される、親水性セグメントをコアとし、疎水性セグメントをシェルとし、内部に水溶性薬物が封入された高分子逆ミセル含む、経皮吸収に適した皮膚用組成物が開示されている。

　また、例えば、特許文献２には、薬剤含有複合体が油相に溶解または分散しているものを含み、且つ、当該複合体は、親水性薬剤が界面活性剤により被覆されている固体状のものであることを特徴とする経皮吸収性に優れたＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ-ｉｎ－Ｏｉｌ）型外用剤が開示されている。

　しかしながら、これらの外用組成物では、水溶性物質を含む場合の経皮吸収性は未だ不十分であり、改善の余地があった。このような従来技術を背景として、水溶性物質を含む場合であっても、経皮吸収性に優れた外用組成物の開発が切望されている。

国際出願公開第２００６／２５５８３号パンフレット 特許第４８４３４９４号公報

　本発明の目的は、水溶性物質を含み、優れた経皮吸収性を有する外用組成物を提供することである。

　本発明者は、前記課題を解決するために鋭意研究を行ったところ、水溶性画分が油相に分散してなる外用組成物において、前記水溶性画分は、水溶性物質が水に溶解した溶解液と界面活性剤を含み、前記水溶性画分における水の含有量を特定の範囲とすることにより、経皮吸収性に優れた外用組成物となり得ることを見出した。また、本発明者は、本発明の外用組成物は、高分子の水溶性物質を含有する場合であっても、経皮吸収性に優れることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　水溶性画分が油相に分散してなる外用組成物であって、
　前記水溶性画分は、水溶性物質が水に溶解した溶解液と界面活性剤を含み、
　前記水溶性画分中の水の含有量が、外用組成物に対して０．１～２．５重量％である、外用組成物。
項２．　前記界面活性剤が、ノニオン性界面活性剤である、項１に記載の外用組成物。
項３．　前記界面活性剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びショ糖脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１又は２に記載の外用組成物。
項４．　前記界面活性剤の含有量が０．１～２０重量％である、項１～３のいずれかに記載の外用組成物。
項５．　前記水溶性物質が、タンパク質及び多糖類よりなる群から選択される１種である、項１～４のいずれかに記載の外用組成物。
項６．　前記水溶性物質含有量が０．０００１～２．５重量％である、項１～５のいずれかに記載の外用組成物。
項７．　前記油相が液状油を含む、項６に記載の外用組成物。

　本発明によれば、優れた経皮吸収性を有する外用組成物を提供することができる。本発明の外用組成物は、特に高分子の水溶性物質を含む場合であっても、経皮吸収性が優れるので、各種薬物担体として好適に適用することができる。

　本発明の外用組成物は、水溶性画分が油相に分散してなる外用組成物であって、前記水溶性画分は、水溶性物質が水に溶解した溶解液と界面活性剤を含み、前記水溶性画分中の水の含有量が、外用組成物に対して０．１～２．５重量％であることを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。

水溶性画分
　本発明において、水溶性画分は、水溶性物質が水に溶解した溶解液と界面活性剤を含む。水溶性画分は、水溶性物質と水と界面活性剤を主な構成成分とし、水溶性物質が水に溶解した溶解液に、界面活性剤の親水性部分が会合し、当該溶解液の周りを被覆するという粒子の状態、又は被覆せずとも油相に分散した状態であると推測される。本発明の外用組成物の各成分について説明する。

（水溶性物質）
　本発明で使用される水溶性物質は、水溶性を示し、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、１００ｇの水（２０℃）に１ｇ以上溶解するもの、好ましくは３０ｇの水（２０℃）に１ｇ以上溶解するもの、更に好ましくは１０ｇの水（２０℃）に１ｇ以上溶解するものが挙げられる。

　本発明において、水溶性物質は、薬学的又は香粧学的な効能を示し、外用組成物の有効成分として使用されているものが好適に使用される。このような水溶性物質の種類については、特に制限されず、分子量が５００Ｄａ未満程度の低分子物質、又は分子量が５００Ｄａ程度以上高分子物質のいずれであってもよい。

　水溶性物質として使用される低分子物質として、具体的には、Ｌ－アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸モノリン酸エステル、Ｌ－アスコルビン酸－２－硫酸エステル、Ｌ－アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸、コウジ酸モノブチレート、コウジ酸モノカプレート、コウジ酸モノパルミテート、コウジ酸モノステアレート、コウジ酸モノシンナモエート、コウジ酸モノベンゾエート、コウジ酸ジブチレート、コウジ酸ジパルミテート、コウジ酸ジステアレート、コウジ酸ジオレート、トラネキサム酸等の美白剤；グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アラントイン、サリチル酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等の抗炎症剤；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；リドカイン、ジブカイン、プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン等の局所麻酔剤；塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、クロコナゾール塩酸塩、ジンクピリチオン等の殺菌・抗菌剤；ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、セファランチン、塩化カルブロニウム等の血行促進剤；テトラサイクリン塩酸塩等の抗生物質；オキシトシン、コルチコトロピン、バソプレッシン、セクレチン、ガストリン、カルシトニン等のホルモン剤；ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ナイアシン、パントテン酸、パンテノール、ビタミンＢ₆、ビオチン、葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ビタミンＢ₁₂等のビタミンＢ類及びその誘導体；グルコサミン、Ｎ－アセチルグルコサミン、グルコース、フルクトース等の単糖類；マルトース、スクロース、ラクトース、トレハロース等の二糖類；マルトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、アガロオリゴ糖、キシロオリゴ糖等のオリゴ糖；アミノ酸等が挙げられる。これらの低分子化合物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　水溶性物質として使用される高分子物質としては、具体的には、コラーゲン、サイトカイン、抗体、ワクチン抗原、アルブミン、酵素（トリプシン、塩化リゾチーム、キモトリプシン、セミアルカリプロテナーゼ、セラペプターゼ、リパーゼ、ヒアルロニダーゼ等）等のタンパク質；へパリン類似物質、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キトサン、キチン、グリコーゲン、カラギーナン、フコイダン、ポルフィラン、キサンタンガム、チューベロース多糖体、クインスシードエキス、ジェランガム、アルギン酸、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、グアーガム、アガロース、キトサン、プルラン、ローカストビーンガム、ガラクタン、アラビアガム、タラガム、タマリンドシードガム、これらの塩（ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩等）等の多糖類；アロエエキス等が挙げられる。これらの高分子化合物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　これらの水溶性物質は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　従来の経皮吸収技術では、タンパク質や多糖類等の水溶性の高分子物質を経皮吸収させることが極めて困難であったところ、本発明の外用組成物によれば、このような水溶性の高分子物質であっても効果的に経皮吸収させることができる。このような本願発明の効果を鑑みれば、水溶性物質として、好ましくは水溶性の高分子物質、更に好ましくはタンパク質及び多糖類が挙げられる。

　本発明の外用組成物において、水溶性画分は、水溶性物質が水に溶解した溶解液を含む。水溶性画分に含まれる溶解液中の水溶性物質の含有量としては、０．００１～６０重量％、好ましくは０．００１～５０重量％、より好ましくは０．００１～４０重量％、更に好ましくは１～４０重量％、特に好ましくは１０～４０重量％が挙げられる。

　本発明の外用組成物における水溶性物質の含有量は、外用組成物の用途、使用する界面活性剤の種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０００１～２．５重量％、好ましくは０．０００１～２重量％、より好ましくは０．０００１～１．５重量％が挙げられる。

（界面活性剤）
　本発明において使用される界面活性剤としては、油中水型の乳化状態とし得るものであれば、特に制限されず、公知のノニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤が挙げられるが、なかでも、外用組成物の経皮吸収性がより一層優れる点で、ノニオン性界面活性剤であることが好ましい。

　本発明の外用組成を油中水型にする場合に主に使用されるノニオン性界面活性剤としては、例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。

　ポリグリセリン脂肪酸エステルとは、脂肪酸とポリグリセリンとのエステルである。ポリグリセリン脂肪酸エステルにおいて、エステル結合の数（ポリグリセリン１分子当たり、結合している脂肪酸の数）としては、例えば１～１０、好ましくは１～６、更に好ましくは１～３が挙げられる。ポリグリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数としては、例えば、６～２４、好ましくは８～２２、更に好ましくは１２～１８が挙げられる。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルを構成するポリグリセリンの重合度は、例えば、２～３０、好ましくは２～１０が挙げられる。具体的には、ポリグリセリン脂肪酸エステルとして、ステアリン酸ポリグリセリル－２（モノステアリン酸ジグリセリル）、オレイン酸ポリグリセリル－２（モノオレイン酸ジグリセリル）、オレイン酸ポリグリセリル－４（モノオレイン酸テトラグリセリル）、オレイン酸ポリグリセリル－１０（モノオレイン酸デカグリセリル）、トリオレイン酸ポリグリセリル－１０（トリオレイン酸デカグリセリル）、パルミチン酸ポリグリセリル－１０（モノパルミチン酸デカグリセリル）、イソステアリン酸ポリグリセリル－２、トリイソステアリン酸ポリグリセリル－２、ステアリン酸ポリグリセリル－４、トリステアリン酸ポリグリセリル－６、ペンタステアリン酸ポリグリセリル－１０、ペンタヒドロキシステアリン酸ポリグリセリル－１０、ペンタイソステアリン酸ポリグリセリル－１０、ペンタオレイン酸ポリグリセリル－１０、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル－６、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル－１０等が挙げられる。これらのポリグリセリン脂肪酸エステルの中でも、好ましくは、ステアリン酸ポリグリセリル－２、オレイン酸ポリグリセリル－２、オレイン酸ポリグリセリル－４、オレイン酸ポリグリセリル－１０、トリオレイン酸ポリグリセリル－１０、パルミチン酸ポリグリセリル－１０が挙げられる。

　グリセリン脂肪酸エステルとは、脂肪酸とグリセリンとのモノエステル、ジエステル、又はトリエステルである。グリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数としては、例えば、６～２４、好ましくは８～２２、更に好ましくは１２～１８が挙げられる。グリセリン脂肪酸エステルとして、具体的には、モノミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル等が挙げられる。これらのグリセリン脂肪酸エステルの中でも、好ましくは、モノオレイン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリルが挙げられる。

　ソルビタン脂肪酸エステルとは、脂肪酸とソルビタンとのモノエステル、ジエステル、又はトリエステルである。ソルビタン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数としては、例えば、６～２４、好ましくは８～２２、更に好ましくは１２～１８が挙げられる。ソルビタン脂肪酸エステルとして、具体的には、モノステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン等が挙げられる。これらのソルビタン脂肪酸エステルの中でも、好ましくは、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンが挙げられる。

　プロピレングリコール脂肪酸エステルとは、脂肪酸とプロピレングリコールとのモノエステル又はジエステルである。プロピレングリコール脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数としては、例えば、６～２４、好ましくは８～２２、更に好ましくは１２～１８が挙げられる。プロピレングリコール脂肪酸エステルとして、具体的には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノイソステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール等が挙げられる。

　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは、硬化ヒマシ油をポリオキシエチレン鎖でエーテル化した化合物である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油におけるポリオキシエチレン鎖のエチレノキサイドの付加モル数としては、例えば、５～１００、好ましくは１０～８０、更に好ましくは２０～６０が挙げられる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油として、具体的には、ＰＥＧ－５水添ヒマシ油、ＰＥＧ－１０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油(ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０)等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の中でも、好ましくはＰＥＧ－６０水添ヒマシ油が挙げられる。

　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルとは、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン鎖がアルキル基とエーテル結合している化合物である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルとしては、具体的には、ＰＰＧ－４セテス－１等が挙げられる。

　ショ糖脂肪酸エステルとは、脂肪酸とショ糖とのエステルである。ショ糖脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数としては、例えば、６～２４、好ましくは８～２２、更に好ましくは１２～１８が挙げられる。ショ糖脂肪酸エステルとしては、は、具体的には、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル等が挙げられる。これらのショ糖脂肪酸エステルの中でも、好ましくはショ糖エルカ酸エステルが挙げられる。

　これらのノニオン性界面活性剤の中でも、水溶性物質の経皮吸収性をより一層向上させるという観点から、好ましくは、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル；更に好ましくはポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル；特に好ましくはポリグリセリン脂肪酸エステルが挙げられる。

　これらのノニオン性界面活性剤の中でも、好適な具体例として、ステアリン酸ポリグリセリル－２、オレイン酸ポリグリセリル－２、オレイン酸ポリグリセリル－４、オレイン酸ポリグリセリル－１０、トリオレイン酸ポリグリセリル－１０、パルミチン酸ポリグリセリル－１０、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油、ショ糖エルカ酸エステル；更に好ましくは、オレイン酸ポリグリセリル－４、オレイン酸ポリグリセリル－１０、トリオレイン酸ポリグリセリル－１０、パルミチン酸ポリグリセリル－１０、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン；特に好ましくはオレイン酸ポリグリセリル－４、オレイン酸ポリグリセリル－１０、トリオレイン酸ポリグリセリル－１０、パルミチン酸ポリグリセリル－１０、モノオレイン酸グリセリルが挙げられる。

　これらのノニオン性界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　本発明の外用組成物におけるノニオン性界面活性剤の含有量は、使用するノニオン性界面活性剤の種類に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１～２０重量％、好ましくは０．５～１０重量％、より好ましくは１．５～７．５重量％が挙げられる。

（水相基剤）
　本発明の外用組成物には、水溶性画分の水相基剤として水が含まれる。本発明の外用組成物においては、水溶性画分中の水の含有量が、外用組成物に対して０．１～２．５重量％である。本発明の外用組成物は、所定範囲量の水を含有するため、優れた経皮吸収性を有する。水溶性画分中の水の含有量としては、経皮吸収性がより一層優れる点で、外用組成物に対して好ましくは０．５～２重量％、より好ましくは０．７５～１．２５重量％、更に好ましくは０．７５～１重量％が挙げられる。

油相
　本発明の外用組成物における油相基剤としては、液状油、固形油、高級アルコール等の油性成分が挙げられる。

　液状油とは、２５℃において液状の形態を保つ油である。本発明で使用される液状油としては、化粧料や外用医薬品等に通常用いられるものであればよく、例えば、アボガド油、ツバキ油、マカデミアナツツ油、オリーブ油、アルモンド油、ダイズ油、ホホバ油、綿実油、ナタネ油、ゴマ油、シソ油、ケイヒ油、コーン油、ラッカセイ油、サンフラワー油、カカオ油、ハッカ油、ベルガモット油、ウイキョウ油等の植物油；オレイン酸、イソステアリン酸等の脂肪酸；エチルヘキサン酸セチル、パルミチン酸エチルヘキシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジエチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール、トリ２－エチルへキサン酸グリセリル、オレイン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジパラメトキシケイヒ酸－モノエチルへキサン酸グリセリル等のエステル油；ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロジエンポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン等のシリコン油；流動パラフィン、スクワレン、スクワラン等の液状炭化水素油等が挙げられる。これらの液状油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　これらの液状油の中でも、好ましくは、植物油、エステル油、液状炭化水素油；更に好ましくは、アルモンド油、オリーブ油、ダイズ油、ミリスチン酸オクチルドデシル、トリ２－エチルへキサン酸グリセリル、オレイン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソステアリン酸グリセリル、流動パラフィン；特に好ましくはミリスチン酸イソプロピル、オリーブ油、アルモンド油、ダイズ油が挙げられる。

　固形油とは、２５℃において固形の形態を保つ油である。本発明で使用される固形油としては、通常化粧料や外用医薬品等に用いられるものであればよく、例えば、キャンデリラロウ、コメヌカロウ、ミツロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ラノリン、セラックロウ、オゾケライト、セレシン、ポリエチレンワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ワセリン、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ステアリン酸ステアリル、ステアリン酸セチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、パルミチン酸デキストリン、ステアリン酸イヌリン、水素添加ホホバ油、セレシンワックス、固形パラフィンワックス、ポリエチレンワックス、シリコーンワックス等の固形油が挙げられる。これらの固形油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　これらの固形油の中でも、好ましくは、ワセリン、パラフィン、ステアリン酸コレステリル、パルミチン酸デキストリン、マイクロクリスタリンワックス；更に好ましくはワセリン、パルミチン酸デキストリン、マイクロクリスタリンワックスが挙げられる。

　高級アルコールとは、１分子中の炭素原子数が６個以上の１価アルコールである。本発明で使用される高級アルコールにおける１分子中の炭素原子数について、６以上であればよいが、好ましくは６～３４、更に好ましくは１４～２２が挙げられる。

　本発明で使用される高級アルコールとしては、通常化粧料や外用医薬品等に用いられるものであればよく、例えば、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール、セタノール、オレイルアルコール等の直鎖状高級アルコール；ノステアリルグリセリンエーテル（バチルアルコール）、等の分枝鎖状高級アルコールが挙げられる。これらの高級アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　これらの油相基剤の中でも、好ましくは液状油が挙げられる。

　本発明の外用組成物における油相基剤の含有量については、特に制限されず、使用する油相基剤の種類、外用組成物の形態、用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、５０～９９．９重量％、好ましくは６０～９９．９重量％、より好ましくは７０～９９．９重量％が挙げられる。

他の含有成分
　本発明の外用組成物は、必要に応じて、前述した成分以外に、製剤化等に必要とされる他の基剤や添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤については、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８－シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、粘稠剤（カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ－ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ－ソルビトール液、マクロゴール等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アスパラギン酸、ＤＬ－アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。

乳化タイプ・製品形態・用途
　本発明の外用組成物は、水溶性画分が油相に分散している形態であるため、油中水型（Ｗ／Ｏ型）の乳化形態である。本発明の外用組成物は、油中水型であるため、水溶性物質を含む外用組成物の経皮吸収性を効果的に向上させることができる。また、本発明の外用組成物は、更に常法に従って水相に分散することによって、Ｗ／Ｏ／Ｗ型製剤としてもよい。

　本発明の外用組成物は、例えば、化粧料や外用医薬品等の外用剤等として使用することができる。本発明の外用組成物の製品形態については、特に制限されないが、例えば、クリーム剤、軟膏剤、乳液剤、ゲル剤、油剤、ローション剤、リニメント剤、エアゾール剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは、クリーム剤、軟膏剤、乳液剤、油剤、ローション剤が挙げられる。

　本発明の外用組成物の用途は、内包する水溶性物質の成分に応じて、適宜設計することができる。また、本発明の外用組成物は、経皮吸収性に優れ、比較的高分子の水溶性成分を内包することができるので、薬物担体として適用することができる。

製造方法
　本発明の外用組成物は、公知の外用組成物の製剤化手法に従って製造することができる。例えば、本発明の外用組成物の製造方法としては、含有させる成分を水溶性成分と油性成分に分けて、水溶性成分を含む水相と、油性成分を含む油相とを調製し、これらを公知の手法に従って乳化させる方法が挙げられる。具体的には、水溶性物質が水に溶解した溶解液を含む水相を調製し、界面活性剤と油相基剤を含む油相とを調製し、調製された水相と油相とを混合して乳化させることにより本発明の外用組成物を製造することができる。

　次に、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら制限されるものではない。

実験例１
＜外用組成物の調製＞
　チューブに、ヘパリン類似物質を表２～６に示す処方となるよう秤量して精製水を加えて、ボルテックスをかけて溶解させ、ヘパリン類似物質の水溶液を調製した。次いで、ビーカーに油相基剤を表２～６に示す量となるように秤量し、スターラーで撹拌しながら湯浴（８０℃）で５分以上加温した。前記ビーカーに、予め湯浴（７０℃）で加温して溶解させた界面活性剤を表２～６に示す量となるように加え、スターラーで撹拌しながら湯浴（８０℃）で１０分以上加温した。その後、ビーカーを湯浴から取り出し、これに、前記で調製したヘパリン類似物質の水溶液１ｍｌを撹拌しながら、少しずつ滴下した。これを常温になるまで撹拌することにより、水溶性物質を含む油中水型乳化形態の外用組成物を得た。

＜経皮吸収性評価＞
（経皮吸収試験）
　以下の手順で、フランツセルを用いて経皮吸収試験を行った。縦型フランツセル（型式ＴＰ－８Ｓ、ＶＩＤＲＥＸ社製）をスターラーの上に固定し、ウォーターバスにつないで３２℃程度に保った。ヘアレスマウス（Ｈｏｓ：ＨＲ－１）から摘出した皮膚（直径約１．５ｃｍ）をフランツセルに角層が上になるように置いた。その上からフランツセルの蓋を止め金具で固定した。次いで、空気が入らないように、レセプターにリン酸緩衝液（ＰＢＳ）を充填した。そして、前記で得られた外用組成物１ｍｌ（１ｇ）をドナー（１．７７ｃｍ²）に塗布した。サンプリング時間経過後、レセプター液を３００μｌ採取し、代わりに新しいＰＢＳを補充した。これを繰り返し、終了時間（２４時間）まで試験を行った。

（経皮吸収量（ヘパリン類似物質透過量）の測定）
　経皮吸収されたヘパリン類似物質の量について、測定キット「テストチームヘパリンＳ」（積水メディカル株式会社製）を用いて下記に示す比色法により求めた。
（１）試薬の調製
　前記測定キットを用いて、各試薬について下記表１に示すように調製した。

（２）標準溶液の作製
　ＰＢＳを溶媒とし、テストチームヘパリンＳ（積水メディカル株式会社製）を用いて、０、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μｇ／ｍＬの８点についての検量線用の各標準溶液を作製した。

（３）測定方法
　３７℃に加温した９６穴プレートの各ウェルに、アンチトロンビンＩＩＩ液を５μｌずつ添加し、次いで、標準溶液又は試料（レセプター液）をそれぞれ４５μｌずつ添加した。プレートにシールを貼り、プレートシェイカーにて１０秒間混合した後、３７℃で２～６分程度加温した。そして、ファクターＸａ液を、各ウェルに２５μｌずつ添加し、再びプレートシェイカーにて１０秒間混合し、３７℃で約３０秒間加温した。そして、基質液を各ウェルに５０μｌずつ添加し、再びプレートシェイカーにて１０秒間混合し、３７℃で３分間加温した。３分間の加温の後、反応停止液を各ウェルに７５μｌずつ添加し、プレートシェイカーにて１０秒間混合した後、プレートリーダー（ジェニオス、ＴＥＣＡＮ社製）にて、４０５ｎｍの吸光度を測定し、検量線に基づいて、ヘパリン類似物質の濃度を求めた。２４時間後のヘパリン類似物質の透過量が、０μｇを「×」、０超～１．２６μｇを「△」、１．２６μｇ超～２．５２μｇを「○」、２．５２μｇ超を「◎」として経皮吸収性を評価した。

　結果を表２～６に示す。表２～表６から明らかなように、水溶性物質が水に溶解した溶解液を含む水溶性画分が、油相に分散してなる外用組成物において、本発明の外用組成物は経皮吸収性に優れることが確認された。

実験例２
＜外用組成物の調製＞
　表７に示す処方となるように秤量し、ヘパリン類似物質の代わりにフルオレセイン（ウラニン）を使用した以外は、実験例１と同様の方法で、油中水型の外用組成物を得た。

＜経皮吸収性評価＞
　得られた外用組成物について、実験例１と同様の方法により、経皮吸収試験を行った。ウラニン水溶液（１ｍｇ/ｍｌ）を段階希釈して（０．０００１０２４～２００μｇ/ｍｌ）、検量線用の標準溶液を調製した。そして、経皮吸収試験で得られた試料と標準溶液を９６ウェルプレートの各ウェルに２００μｌずつ添加した。そして、プレートリーダー（ジェニオス、ＴＥＣＡＮ社製）にて、励起波長４９２ｎｍで、５３５ｎｍの発光強度を測定し、測定値から、ウラニンの経皮透過量を求めた。また、試験後の皮膚を凍結粉砕して精製水１ｍｌで抽出して得られた抽出液を用いて、同様にウラニンの２４時間皮内貯留量（μg）を求めた。

　結果を表７に示す。表７から明らかなように、水溶性物質としてウラニンを含む場合であっても、本発明の外用組成物は、経皮吸収性に優れることが確認された。

実験例３
＜外用組成物の調製＞
　表８に示す処方となるように秤量し、ヘパリン類似物質の代わりにフルオレセインアミン標識ヒアルロン酸ナトリウム（株式会社PGリサーチ製、製品コード：FAHA-U2、分子量：5400 dalton）を使用した以外は、実験例１と同様の方法で、油中水型の外用組成物を得た。

＜経皮吸収性評価＞
　得られた外用組成物について、実験例１と同様の方法により、経皮吸収試験を行った。フルオレセインアミン標識ヒアルロン酸ナトリウムの標準物質を段階希釈して（０．０２５～１００μｇ/ｍｌ）、検量線用の標準溶液を調製した。そして、経皮吸収試験で得られた試料と標準溶液を９６ウェルプレートの各ウェルに１００μｌずつ添加した。そして、Ｅｎｓｉｇｈｔマルチモードプレートリーダー（株式会社パーキンエルマージャパン製）にて、励起波長４９２ｎｍで、５１８ｎｍの発光強度を測定し、測定値から、フルオレセインアミン標識ヒアルロン酸ナトリウムの経皮透過量を求めた。

　結果を表８に示す。表８から明らかなように、水溶性物質としてヒアルロン酸ナトリウムを含む場合であっても、本発明の外用組成物は、経皮吸収性に優れることが確認された。

実験例４
＜外用組成物の調製＞
　表９に示す処方となるように秤量し、ヘパリン類似物質の代わりにＦＩＴＣ標識オボアルブミンを使用した以外は、実験例１と同様の方法で、油中水型の外用組成物を得た。

　なお、ＦＩＴＣ標識オボアルブミンは、以下の手順で作製した。オボアルブミン３０ｍｇをｐＨ９．３の炭酸バッファー２ｍｌに溶解させ、オボアルブミン溶液を調製した。別途、ＦＩＴＣ ２．６ｍｇをジメチルスルホキシド２０μｌに溶解させ、ＦＩＴＣ溶液を調製した。オボアルブミン溶液とＦＩＴＣ溶液を混合した後に、１２時間室温で静置し反応させた。次いで、ゲルクロマトグラフィー（ＰＤ１０カラム（ＧＥヘルスケア・ジャパン社製））にて、流出してくる橙色の液体を回収した。当該液体を凍結乾燥することにより、ＦＩＴＣ標識オボアルブミンを得た。

＜経皮吸収性評価＞
　以下の手順で、フランツセルを用いて経皮吸収試験を行った。縦型フランツセル（型式ＴＰ－８Ｓ、ＶＩＤＲＥＸ社製）をスターラーの上に固定し、ウォーターバスにつないで３２℃程度に保った。ブタ（ユカタンマイクロピッグ）から摘出した皮膚（約１．５ｃｍ角）をフランツセルに角層が上になるように置いた。その上からフランツセルの蓋を止め金具で固定した。次いで、空気が入らないように、レセプターにリン酸緩衝液（ＰＢＳ）を充填した。そして、前記で得られた外用組成物２００μｌをドナー（１．７７ｃｍ²）に塗布した。

　塗布から２４時間後に、皮膚をフランツセルから取り出し、２０％エタノール水溶液で皮膚表面を洗浄した。その後、皮膚を細断して、抽出溶媒（ＰＢＳ:アセトニトリル:メタノール=２:１:１）５００μｌに24時間浸漬することにより抽出を行った後に、０．２０μmフィルター（Advantec, 13HP020AN）でろ過することにより、皮膚抽出液を得た。

　前記抽出溶媒を用いてＦＩＴＣ標識オボアルブミンの標準物質を段階希釈して（０．０１６～１０μｇ／ｍｌ）、検量線用の標準溶液を調製した。蛍光光度計（Perkin Elmer, LS-55）を用いて、前記で調製した皮膚抽出液と標準溶液のＦＩＴＣの蛍光強度（波長５２２．５ｎｍ）を測定し、皮膚中に浸透したＦＩＴＣ標識オボアルブミン量（24時間皮内貯留量）を定量した。

　結果を表９に示す。表９から明らかなように、水溶性物質としてオボアルブミンを含む場合であっても、本発明の外用組成物は、経皮吸収性に優れることが確認された。

Claims (7)

1. 　水溶性画分が油相に分散してなる外用組成物であって、
   　前記水溶性画分は、水溶性物質が水に溶解した溶解液と界面活性剤を含み、
   　前記水溶性画分中の水の含有量が、外用組成物に対して０．１～２．５重量％である、外用組成物。
2. 　前記界面活性剤が、ノニオン性界面活性剤である、請求項１に記載の外用組成物。
3. 　前記界面活性剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びショ糖脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の外用組成物。
4. 　前記界面活性剤の含有量が０．１～２０重量％である、請求項１～３のいずれかに記載の外用組成物。
5. 　前記水溶性物質が、タンパク質及び多糖類よりなる群から選択される１種である、請求項１～４のいずれかに記載の外用組成物。
6. 　前記水溶性物質含有量が０．０００１～２．５重量％である、請求項１～５のいずれかに記載の外用組成物。
7. 　前記油相が液状油を含む、請求項６に記載の外用組成物。