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WO2018100290A1 - Nouveaux composés pour dialyse péritonéale - Google Patents

Nouveaux composés pour dialyse péritonéale Download PDF

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WO2018100290A1
WO2018100290A1 PCT/FR2017/053287 FR2017053287W WO2018100290A1 WO 2018100290 A1 WO2018100290 A1 WO 2018100290A1 FR 2017053287 W FR2017053287 W FR 2017053287W WO 2018100290 A1 WO2018100290 A1 WO 2018100290A1
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WO
WIPO (PCT)
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peritoneal dialysis
compounds
ppb
preferably less
solution
Prior art date
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Application number
PCT/FR2017/053287
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English (en)
Inventor
Denis Simon
Olaf Haeusler
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Roquette Freres SA
Original Assignee
Roquette Freres SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Roquette Freres SA filed Critical Roquette Freres SA
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    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the present invention relates to the use in peritoneal dialysis of compounds selected from anhydrohexitols and their derivatives, or a mixture thereof.
  • the invention also relates to peritoneal dialysis solutions comprising such compounds.
  • the invention also relates to a process for the preparation of peritoneal dialysis solutions using such compounds.
  • Dialysis is a procedure to supplement or replace kidney function in some patients.
  • the methods mainly used today are hemodialysis and peritoneal dialysis.
  • hemodialysis the patient's blood passes through a kidney dialysis machine that includes a membrane that acts as an artificial kidney, to filter and purify the blood. Because it is an extracorporeal treatment that requires special equipment, hemodialysis inevitably faces some drawbacks such as the availability of dialysis machines and the possibility of infections and contaminations.
  • Peritoneal dialysis does not require such equipment, since it advantageously uses the peritoneum of the patient as a filter membrane.
  • the peritoneum is a membranous abdominopelvic wall covering of the body walls that is able to act as a natural semi-permeable membrane, due to its large number of blood vessels and capillaries.
  • the treatment involves introducing via a catheter a peritoneal dialysis solution into the peritoneal cavity. During a given exposure period, fluid and solute exchange occurs between the solution and the blood until it reaches equilibrium. The dialysis solution or dialysate is then removed from the body by a catheter.
  • Peritoneal dialysis solutions are sterile and typically include water, electrolytes (Na +, Cl-, Ca2 +, Mg2 +), a buffer (lactate and / or carbonate), and an osmotic agent.
  • the role of the osmotic agent is to make the dialysis solution slightly hypertonic. By gradient effect, movements of fluids and solutes are thus effected, from the blood to the dialysate.
  • Conventional solutions use glucose as the osmotic agent, which is an inexpensive compound, and has the advantage of producing high ultrafiltration levels.
  • the GDPs are molecules of low molecular weight, among which are mainly 5-hydroxymethyl furaldehyde (5-HMF), and also for example furaldehyde and 3,4-didesoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE) .
  • the GDPs cause abdominal pain, discomfort during infusion, and are cytotoxic. They inhibit cell proliferation and impair the functions of inflammatory cells.
  • 3,4-DGE for example, is lethal to leucocytes and mesothelial cells at the concentrations usually found in peritoneal dialysis solutions. GDPs also favor the production of advanced glycation end products (AGEs), which cause dysfunctions of proteins and cellular functions.
  • AGEs advanced glycation end products
  • glucose polymers such as icodextrin
  • icodextrin can not be strictly considered biocompatible. Although to a lesser extent, its heat sterilization also leads to the production of toxic GDPs.
  • amino acids they have the particular disadvantage of producing ultrafiltration times too short and cause adverse acidosis in patients.
  • the present invention aims to provide a new agent for peritoneal dialysis that does not have all these disadvantages.
  • the present invention in particular aims to provide compounds that allow the preparation of peritoneal dialysis solutions with extremely low levels of GDPs.
  • the present invention aims to address the aforementioned problems by providing an agent having good pharmacological and pharmacokinetic properties, in particular that allows to obtain an ultrafiltration level at least as high as those of the prior art, or even higher . Presentation of the invention
  • the compounds of the invention are therefore very promising candidates as regards their effectiveness, but also as regards their safety.
  • the results obtained are even better than those obtained with glucose and icodextrin, conventionally used for this application.
  • the present invention thus has for its first object a compound of formula (I) (I)
  • R 'and R independently selected from: hydrogen, halogens, alkyls, preferably having 1, 2 or 3 carbon atoms; a -CO-R1 function, where R1 is alkyl having preferably 1, 2 or 3 carbon atoms for its use in peritoneal dialysis.
  • the subject of the present invention is also a composition comprising a compound of formula (I) for use in peritoneal dialysis.
  • the present invention also relates to a peritoneal dialysis solution comprising a compound of formula (I) or such a composition.
  • the subject of the present invention is also a method for preparing a peritoneal dialysis solution, comprising mixing at least one compound of formula (I) or a composition comprising at least one compound of formula (I), with a solvent.
  • a first subject of the invention relates to a compound of formula (I)
  • R 'and R independently selected from: hydrogen, halogens, alkyls, preferably having 1, 2 or 3 carbon atoms, a -CO-R1 function, where R1 is alkyl preferably having 1, 2 or 3 carbon atoms for its use in peritoneal dialysis.
  • the compounds used according to the invention comprise a dianhydrohexitol unit.
  • the dianhydrohexitol moiety may be selected from dianhydrosorbitol, dianhydro- roitol and dianhydromannitol.
  • the compounds of the invention comprise a dianhydrosorbitol unit, in particular dianhydro-D-sorbitol.
  • Alkyls preferably having 1, 2 or 3 carbon atoms include methyl, ethyl, propryl and isopropyl.
  • At least one of the groups R 'and R " is a hydrogen, preferably both,
  • the compound of the invention is 1, 4, 3, 6-dianhydrosorbitol (also called “Isosorbide", 1, 4,3,6-dianhydro-D-sorbitol or (3R, 3aR, 6S, 6aR) -hexahydrofuro [3,2-b] furan-3,6-diol), CAS No. 652-67
  • the present invention also relates to a composition comprising at least one compound according to the invention for use in peritoneal dialysis.
  • Such a composition may quite include different compounds of formula (I).
  • at least 50% by dry weight of compounds of formula (I) comprise a dianhydrosorbitol unit, preferably at least 60%, preferably at least 70%, preferably at least 80% by weight. %, preferably at least 90%.
  • said composition comprises only compounds of formula (I) having a dianhydrosorbitol unit.
  • At least 50% by dry weight of the compounds of formula (I) have at least one of the groups R 'and R "which is a hydrogen, preferentially both, preferably isosorbide, preferably at least 60%, preferably at least 70%, preferably at least 80%, preferably at least 90%,
  • said composition comprises only compounds of formula (I) in which at least one of the groups R 'and R "is a hydrogen, preferably both.
  • said composition comprises only isosorbide as compounds of formula (I).
  • the compounds which are useful for the invention exhibit, in particular after heat sterilization, in particular at 121 ° C. for 15 minutes:
  • 5-HMF 5-hydroxymethyl furaldehyde
  • 3,4-DGE 3,4-didesoxyglucosone-3-ene
  • the contents of 5-HMF and furaldehyde can be determined by those skilled in the art by liquid chromatography and detection by UV spectrophotometry at 280 nm.
  • the 3,4-DGE content can be determined by those skilled in the art by liquid chromatography, preferably using pyrazinecarboxamide for calibration, and detection by UV spectrophotometry at 230 nm. For example, we can refer to the methods described in the Example in point B.1. below.
  • the compounds of the invention have an osmolality of between 200 and 350 mOsm / kg; said osmolality being determined on the basis of a 0.4% solution of said compounds.
  • This osmolality is for example between 250 and 350 mOsm / kg, or even between 260 and 310 mOsm / kg.
  • the compounds that are useful for the invention have a reducing sugar content of less than 3.5%, this percentage being expressed as the dry weight of reducing sugars relative to the total dry weight of said compounds.
  • This content is preferably less than 2.5%, preferably less than 1.0%, more preferably less than 0.5%. It is generally greater than 0.001%, or even greater than 0.005%.
  • This reducing sugar content can conventionally be determined by those skilled in the art by means of the Bertrand method. For example, we can refer to the method described in the Example in point B.3. below.
  • the present invention also relates to a peritoneal dialysis solution comprising at least one compound of formula (I), said compound of formula (I) being preferably as defined before.
  • the present invention further relates to a peritoneal dialysis solution comprising a composition as defined above.
  • the concentration of compounds of formula (I) is chosen in a range from 1 to 20%, preferably from 1 to 15%, preferably from 1 to 10%. This concentration is preferably at least 2%, preferably at least 3%, preferably at least 4%. It is for example chosen in the range of 4 to 10%, preferably 5 to 9%, preferably 6 to 9%, for example 7 to 8%.
  • Peritoneal dialysis solutions are typically hypertonic. They thus preferably have an osmolality of greater than 280 mOsm / kg, preferably greater than 320 mOsm / kg.
  • the peritoneal dialysis solutions of the invention have a pH chosen in a range from 6.00 to 9.00, preferably from 7.00 to 8.00, in particular from 7.30 to 7.50, for example from 7.35 to 7.45.
  • the peritoneal dialysis solutions of the invention in particular after heat sterilization, have:
  • 5-HMF 5-hydroxymethyl furaldehyde
  • the peritoneal dialysis solutions of the invention comprise other substances, as long as this does not contravene the properties sought in the present invention, particularly in terms of safety and efficacy.
  • these other substances are typically chosen from:
  • Assets other than the compounds of formula (I) of the invention for example icodextrin, glucose, dextrans, hydroxyethyl starch;
  • buffers for example lactate or citrate buffers
  • the compounds of the invention represent at least 50% by dry weight of the active ingredients of the solution, preferably at least 60%, preferably at least 70%, preferably at least 80%, preferably at least 90%.
  • the compounds of the invention are the only active agents of the peritoneal dialysis solution of the invention.
  • the subject of the present invention is a peritoneal dialysis solution comprising:
  • the subject of the invention is also a method for preparing a peritoneal dialysis solution according to the invention, comprising mixing at least one compound of formula (I) with a solvent, preferably water, optionally with at least one least one other substance, such as (s) that defined before. It also relates to a process for preparing a peritoneal dialysis solution according to the invention, comprising mixing a composition comprising at least one compound of formula (I) as described above with a solvent, preferentially some water,
  • this process comprises a step of sterilizing said composition, preferably heat sterilization.
  • the compounds, compositions or peritoneal dialysis solutions of the invention are typically intended for a patient suffering from renal insufficiency, that is to say having a partial or total loss of renal function, consecutive for example to diabetes or infection.
  • the invention thus also relates to the use of compounds of formula (I) or of a composition comprising such compounds, or of a peritoneal dialysis solution according to the invention, as a medicament, in particular intended for the treatment of chronic renal failure. It also relates to the use of compounds of formula (I) or a composition comprising such compounds, for the manufacture of a peritoneal dialysis solution, in particular for the treatment of chronic renal failure.
  • the present invention also relates to a method of treatment, comprising the administration of compounds of formula (I) or of a composition comprising such compounds, or of a peritoneal dialysis solution according to the invention, to a subject requiring it .
  • the present invention relates to a method of treating chronic renal failure by peritoneal dialysis in a subject, comprising administering a peritoneal dialysis solution of the invention to said subject, particularly by injection into the peritoneal cavity. .
  • peritoneal dialysis solutions of the invention can be used in addition to or instead of glucose solutions, typically in the context of continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) or automated peritoneal dialysis (APD).
  • CAPD continuous ambulatory peritoneal dialysis
  • APID automated peritoneal dialysis
  • this concentration expresses well the number of grams of said substance per 100 ml of said solution.
  • This mass in grams is indeed a dry mass, that is to say it excludes in particular the mass of water possibly present in the substance in its powder form, before solubilization.
  • Figure 1 Effect of sterilization on the production of GDPs. GDPs produced after sterilization at 121 ° C for 15 minutes for isosorbide, icodextrin or glucose in 4% solutions.
  • Figure 2 Effect of sterilization on protein reactivity.
  • Figure 3 Reducing sugar levels. Percentage of reducing sugars formed over time for a solution of isosorbide or icodextrin.
  • Figure 4 Glucose level. Percentage of glucose formed over time for a solution of isosorbide or icodextrin.
  • Figure 5 Osmolality. Osmolality over time for a solution of isosorbide or icodextrin at 0.4%.
  • the inventors have studied the influence of sterilization on the production of GDPs, namely 5-hydroxymethyl furaldehyde (5-HMF), furaldehyde, and 3,4-didesoxyglucosone-3-ene (3, 4-DGE), solutions using different substances. 20 ml to 4% solutions of each of the test substances were prepared in osmosis water. The GDPs content was measured after sterilization at 121 ° C for 15 minutes.
  • the content of 5-HMF and furaldehyde was determined by liquid chromatography (using standards of 5-HMF (Merck - Ref.8.206.78.001) or furaldehyde for calibration respectively), and detection by UV spectrophotometry at 280 nm .
  • chromatography a column with a particle size of 9 ⁇ , 8% crosslinking, an internal diameter of 7.8 mm and a length of 300 mm (HPX 87H column - Biorad - Ref.125.0140) was used.
  • the conditions were as follows: eluent H2SO4 5mN (1 N sulfuric acid), flow rate 0.8 mL / min.
  • the 3,4-DGE content was determined by liquid chromatography (using pyrazinecarboxamide (Sigma - Ref P7136) for calibration), and detection by UV spectrophotometry at 230 nm.
  • chromatography a column with a particle size of 5 ⁇ , a pore size of 120 ⁇ , an internal diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm (Supelcosil LC-18 - Supelco - Ref 58230) has been used.
  • the conditions were as follows: Elution solvent H 2 O / MeOH, flow rate 1.0 mL / min.
  • glucose produces a very high content of GDPs.
  • the icodextrin glucose polymer has lower but still high contents.
  • isosorbide very small amounts of furfuraldehyde were produced, and the presence of 5-HMF and 3,4-DGE was not detected. It can be deduced that the compound of the invention has a markedly lower propensity to induce undesirable side effects.
  • the inventors have studied the influence of sterilization on the reactivity towards proteins, solutions using isosorbide or icodextrin.
  • 0.5% solutions of each of the substances to be tested were prepared in a phosphate buffer (pH 7, 200 mM), in the absence or in the presence of 0.5% of L-lysine.
  • the absorbance of the solutions at 284 nm was measured before and after sterilization at 121 ° C for 45 minutes.
  • the phosphate buffer used for the realization of the solutions was used as a negative control, and a glucose solution as a positive control (results not shown).
  • the inventors have studied the level of glucose and reducing sugars formed by isosorbide or icodextrin. When these substances are subject to digestion enzymes. The objective is to give an idea of their life time, and thus of action, as well as to give an idea of their propensity to induce undesirable side effects, because of the production of these metabolites.
  • the substances were digested with porcine pancreatin (P7545, SIGMA).
  • Glucose was used as a positive control (results not shown).
  • the reducing sugar content was determined by the Bertrand method. Specifically, in a 250 mL conical flask was introduced: 20 mL of titrant containing the equivalent of 0.5 to 5.0 mg glucose per mL; 20 mL of cupric solution (4% copper sulfate pentahydrate); 20 mL sodium tartrate solution (20% sodium and potassium double tartrate and 15% sodium hydroxide); some glass balls. The whole was heated to moderate boiling for 3 minutes and then left to settle for 2 minutes. The supernatant was removed, and the Cu 2 0 precipitate was dissolved with 20 mL of ferric liquor (5% ferric sulfate and 20% sulfuric acid). The resulting solution was titrated with 0.1 N potassium permanganate solution and using the Bertrand table.
  • isosorbide subjected to digestive enzymes does not lead to the formation of glucose over time, and produces very little reducing sugars. It can be deduced that the substance of the invention may act longer on the body, with a lower propensity to induce undesirable side effects. 4. Osmolality
  • the osmolality was determined on the basis of an aqueous solution made of osmosis water comprising 0.4% of substance to be tested. The osmolality measurement of this solution was performed using an osmometer (FISKE® ASSOCIATES MARK 3), following the manufacturer's instructions.
  • the osmolality of isosorbide is higher than that of icodextrin. It can be deduced that the substance of the invention, in particular isosorbide, produces higher levels of ultrafiltration for the same content by weight.

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Abstract

La présente invention est relative à un composé de formule (I) avec R' et R'' indépendamment choisis parmi : un hydrogène; les halogènes; les alkyles, ayant de préférence 1, 2 ou 3 atomes de carbone; une fonction –CO-R1, R1 étant un alkyle ayant de préférence 1, 2 ou 3 atomes de carbone, pour son utilisation en dialyse péritonéale.

Description

Nouveaux composés pour dialyse péritonéale
La présente invention se rapporte à l'utilisation en dialyse péritonéale de composés choisis parmi les anhydrohexitols et leurs dérivés, ou l'un de leurs mélanges. L'invention se rapporte aussi à des solutions de dialyse péritonéale comprenant de tels composés. L'invention de rapporte également à un procédé de préparation de solutions de dialyse péritonéale mettant en œuvre de tels composés.
Contexte de l'invention
La dialyse est un procédé visant à compléter ou remplacer la fonction rénale chez certains patients. Pour ce faire, les méthodes principalement utilisées aujourd'hui sont l'hémodialyse et la dialyse péritonéale. En hémodialyse, le sang du patient passe à travers une machine de dialyse rénale comprenant une membrane qui agit comme un rein artificiel, pour filtrer et épurer le sang. Parce qu'il s'agit d'un traitement extracorporel qui nécessite des équipements spéciaux, l'hémodialyse se heurte inévitablement à certains inconvénients tels que la disponibilité des machines de dialyse et la possibilité d'infections et de contaminations.
La dialyse péritonéale ne nécessite pas de tels équipements, puisqu'elle utilise avantageusement le péritoine du patient comme membrane filtrante. Le péritoine est un revêtement membraneux abdominopelvien des parois du corps qui est capable d'agir comme une membrane semi-perméable naturelle, en raison de son grand nombre de vaisseaux et de capillaires sanguins. Le traitement consiste à introduire via un cathéter une solution de dialyse péritonéale dans la cavité péritonéale. Pendant une période d'exposition déterminée, un échange de fluides et de solutés se produit entre la solution et le sang, jusqu'à atteindre l'équilibre. La solution de dialyse ou dialysat est ensuite évacuée de l'organisme par un cathéter.
Les solutions de dialyse péritonéale sont stériles et comprennent classiquement de l'eau, des électrolytes (Na+, Cl-, Ca2+, Mg2+), un tampon (lactate et/ou carbonate), et un agent osmotique. Le rôle de l'agent osmotique est de rendre la solution de dialyse légèrement hypertonique. Par effet de gradient, des mouvements de fluides et de solutés s'opèrent ainsi, du sang vers le dialysat. Les solutions conventionnelles utilisent le glucose comme agent osmotique, qui est un composé peu onéreux, et qui présente l'avantage de produire des taux d'ultrafiltration élevés.
Cependant, un inconvénient majeur est que ces solutions ne sont pas biocompatibles. Le principal facteur à l'origine de ces problèmes de bioincompatibilité tient dans la présence de teneurs élevées en glucose et en produits de dégradation du glucose (GDPs pour « glucose dégradation product »).
Les GDPs sont des molécules de faible masse moléculaire, parmi lesquels on compte principalement le 5-hydroxyméthyl furaldéhyde (5- H M F), et aussi par exemple le furaldéhyde et le 3,4-didesoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE). Les GDPs entraînent douleurs abdominales, sensations d'inconfort durant la perfusion, et sont cytotoxiques. Ils inhibent la prolifération cellulaire et portent atteinte aux fonctions des cellules inflammatoires. Le 3,4-DGE par exemple, est létal pour les leucocytes et les cellules mésothéliales aux concentrations habituellement retrouvées dans les solutions de dialyse péritonéale. Les GDPs favorisent également la production de produits avancés de glycation (AGEs pour « advanced glycation end products »), lesquels provoquent des dysfonctionnements des protéines et des fonctions cellulaires. Afin de minimiser ces défauts, une approche repose sur le développement de nouveaux agents osmotiques qui puissent davantage être considérés comme biocompatibles. A cet égard, mention peut être faite des deux seules alternatives au glucose aujourd'hui disponibles sur le marché : les acides aminés et l'icodextrine, un polymère de glucose appartenant à la famille des maltodextrines, obtenu par hydrolyse de l'amidon.
L'utilisation de polymères de glucose tels que l'icodextrine est une alternative séduisante au glucose. En plus de limiter l'exposition au glucose et aux GDPs, ces composés permettent une ultrafiltration plus durable et linéaire. Cependant l'icodextrine ne peut pas être strictement considérée comme biocompatible. Même si c'est dans une moindre mesure, sa stérilisation à la chaleur conduit également à la production de GDPs toxiques. Quant aux acides aminés, ils présentent notamment l'inconvénient de produire des temps d'ultrafiltration trop courts et de provoquer des acidoses néfastes chez les patients.
La présente invention a pour objectif de fournir un nouvel agent pour dialyse péritonéale qui ne présente pas tous ces inconvénients. La présente invention a en particulier pour ambition de fournir des composés qui permettent la préparation de solutions de dialyse péritonéale présentant des teneurs extrêmement réduites en GDPs. La présente invention a pour objectif de répondre aux problèmes susmentionnés en proposant un agent présentant de bonnes propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques, notamment qui permette d'obtenir un niveau d'ultrafiltration au moins aussi élevé que ceux de l'art antérieur, voire plus élevé encore. Présentation de l'invention
Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir réussi à répondre aux problèmes susmentionnés, grâce à l'utilisation nouvelle de composés présentant un motif dianhydrohexitol de formule (I), en particulier l'isosorbide. Comme il ressort à la lecture des exemples ci-après, ces composés permettent avantageusement la préparation de solutions dans lesquelles en dépit de la stérilisation, la teneur en GDPs et la réactivité vis-à-vis des protéines sont extrêmement faibles (Exemples B.1 . et B.2.). De plus, ces substances produisent peu de métabolites indésirables (Exemple B.3.), et permettent d'obtenir des taux d'ultrafiltration élevés et de longue durée (Exemples B.3. et B.4.).
Les composés de l'invention sont donc des candidats très prometteurs en ce qui concerne leur efficacité, mais également en ce qui concerne leur innocuité. Les résultats obtenus sont en particulier encore meilleurs que ce obtenus avec le glucose et l'icodextrine, classiquement employés pour cette application.
Résumé de l'invention
La présente invention a ainsi pour premier objet un composé de formule (I) (I)
Figure imgf000005_0001
OR avec R' et R" indépendamment choisis parmi : un hydrogène ; les halogènes ; les alkyles, ayant de préférence 1 , 2 ou 3 atomes de carbone ; une fonction -CO-R1 , R1 étant un alkyle ayant de préférence 1 , 2 ou 3 atomes de carbone, pour son utilisation en dialyse péritonéale.
La présente a également pour objet une composition comprenant un composé de formule (I) pour son utilisation en dialyse péritonéale.
La présente invention a également pour objet une solution de dialyse péritonéale comprenant un composé de formule (I) ou une telle composition.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'une solution de dialyse péritonéale, comprenant le mélange d'au moins un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I), avec un solvant.
Description détaillée de l'invention
Un premier objet de l'invention concerne un composé de formule (I)
(I)
Figure imgf000005_0002
O avec R' et R" indépendamment choisis parmi : un hydrogène ; les halogènes ; les alkyles, ayant de préférence 1 , 2 ou 3 atomes de carbone ; une fonction -CO-R1 , R1 étant un alkyle ayant de préférence 1 , 2 ou 3 atomes de carbone, pour son utilisation en dialyse péritonéale.
Les composés utilisés conformément à l'invention comportent un motif dianhydrohexitol. Par exemple, le motif dianhydrohexitol peut être choisi parmi un dianhydrosorbitol, un dianhydroiditol et un dianhydromannitol. De préférence, les composés de l'invention comportent un motif dianhydrosorbitol, en particulier dianhydro-D-sorbitol.
Les alkyles ayant de préférence 1 , 2 ou 3 atomes de carbone comprennent le méthyl, l'éthyl, le propryl et l'isopropyl.
De préférence, au moins l'un des groupements R' et R" est un hydrogène, préférentiellement les deux. Dans ce dernier cas de préférence, le composé de l'invention est le 1 ,4,3,6-dianhydrosorbitol (aussi appelé « isosorbide », 1 ,4,3,6- dianhydro-D-sorbitol ou (3R,3aR,6S,6aR)-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3,6-diol), CAS No 652-67-5). La présente invention est également relative à une composition comprenant au moins un composé selon l'invention pour son utilisation en dialyse péritonéale.
Une telle composition peut tout à fait inclure différents composés de formule (I). De préférence dans la composition utile à l'invention, au moins 50 % en poids sec de des composés de formule (I) comportent un motif dianhydrosorbitol, de préférence au moins 60 %, de préférence au moins 70 %, de préférence au moins 80 %, de préférence au moins 90 %. Très préférentiellement, ladite composition ne comprend que des composés de formule (I) comportant un motif dianhydrosorbitol.
De préférence, dans la composition utile à l'invention, au moins 50 % en poids sec des composés de formule (I) ont au moins l'un des groupements R' et R" qui est un hydrogène, préférentiellement les deux, préférentiellement l'isosorbide, de préférence au moins 60 %, de préférence au moins 70 %, de préférence au moins 80 %, de préférence au moins 90 %. Très préférentiellement, ladite composition ne comprend que des composés de formule (I) dans lesquels au moins l'un des groupements R' et R" est un hydrogène, préférentiellement les deux. Dans ce dernier cas, ladite composition ne comprend que de l'isosorbide en tant que composés de formule (I).
Préférentiellement, les composés utiles à l'invention présentent, en particulier après stérilisation à la chaleur, en particulier à 121 °C pendant 15 minutes :
une teneur en 5-hydroxymethly furaldéhyde (5-HMF) inférieure à 135 ppb, de préférence inférieure à 100 ppb, de préférence inférieure à 50 ppb, de préférence inférieure à 30 ppb, de préférence inférieure à 20 ppb, de préférence inférieure à 10 ppb, de préférence inférieure à 8 ppb, de préférence inférieure à 6 ppb, de préférence inférieure à 4 ppb, de préférence inférieure à 2 ppb, de préférence inférieure à 1 ppb, de préférence égale à 0 ppb ; et/ou,
- une teneur en furfuraldéhyde inférieure à 65 ppb, de préférence inférieure à 50 ppb, de préférence inférieure à 40 ppb, de préférence inférieure à 20 ppb, de préférence inférieure à 15 ppb ; et/ou,
- une teneur en 3,4-didesoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE) inférieure à 20 ppm, de préférence inférieure à 10 ppm, de préférence inférieure à 5 ppm, de préférence inférieure à 2 ppm, de préférence inférieure à 1 ppm, de préférence égale à 0 ppm ; ces teneurs étant exprimées en poids par rapport au poids d'une solution à 4 % desdits composés de l'invention.
Les teneurs en 5-HMF et en furaldéhyde peuvent être déterminées par l'homme du métier par chromatographie liquide et détection par spectrophotométrie UV à 280 nm. La teneur en 3,4-DGE peut être déterminée par l'homme du métier par chromatographie liquide, de préférence en utilisant le pyrazinecarboxamide pour l'étalonnage, et détection par spectrophotométrie UV à 230 nm. On pourra par exemple se référer aux méthodes décrites dans l'Exemple au point B.1 . ci-après.
Généralement, les composés de l'invention présentent une osmolalité comprise entre 200 et 350 mOsm/kg ; ladite osmolalité étant déterminée sur la base d'une solution à 0,4 % desdits composés. Cette osmolalité est par exemple comprise entre 250 et 350 mOsm/kg, voire entre 260 et 310 mOsm/kg.
Cette osmolalité peut classiquement être déterminée par l'homme du métier au moyen d'un osmomètre. On pourra par exemple se référer à la méthode décrite dans l'Exemple B.4. ci-après. De préférence, les composés utiles à l'invention présentent un teneur en sucres réducteurs inférieure à 3,5 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de sucres réducteurs par rapport au poids sec total desdits composés. Cette teneur est de préférence inférieure à 2,5 %, de préférence inférieure à 1 ,0 %, de préférence encore inférieur à 0,5 %. Elle est généralement supérieure à 0,001 %, voire supérieure à 0,005 %.
Cette teneur en sucres réducteurs peut classiquement être déterminée par l'homme du métier au moyen de la méthode de Bertrand. On pourra par exemple se référer à la méthode décrite dans l'Exemple au point B.3. ci-après.
La présente invention a également pour objet une solution de dialyse péritonéale comprenant au moins un composé de formule (I), ledit composé de formule (I) étant préférentiellement tel que défini avant. La présente invention a en outre pour objet une solution de dialyse péritonéale comprenant une composition telle que définie ci-dessus.
Généralement dans cette solution, la concentration en composés de formule (I) est choisie dans une gamme allant de 1 à 20%, de préférence de 1 à 15%, de préférence de 1 à 10%. Cette concentration est de préférence d'au moins 2%, de préférence d'au moins 3%, de préférence d'au moins 4%. Elle est par exemple choisie dans la gamme allant de 4 à 10%, de préférence de 5 à 9%, de préférence de 6 à 9%, par exemple de 7 à 8%.
Les solutions de dialyse péritonéale sont classiquement hypertoniques. Elles présentent ainsi de préférence une osmolalité supérieure à 280 mOsm/kg, de préférence supérieure à 320 mOsm/kg.
De préférence, les solutions de dialyse péritonéale de l'invention présentent un pH choisi dans une gamme allant de 6,00 à 9,00, de préférence de 7,00 à 8,00 en particulier de 7,30 à 7,50, par exemple de 7,35 à 7,45.
Préférentiellement, les solutions de dialyse péritonéale de l'invention, en particulier après stérilisation à la chaleur, présentent :
une teneur en 5-hydroxymethly furaldéhyde (5-HMF) inférieure à 135 ppb, de préférence inférieure à 100 ppb, de préférence inférieure à 50 ppb, de préférence inférieure à 30 ppb, de préférence inférieure à 20 ppb, de préférence inférieure à 10 ppb, de préférence inférieure à 8 ppb, de préférence inférieure à 6 ppb, de préférence inférieure à 4 ppb, de préférence inférieure à 2 ppb, de préférence inférieure à 1 ppb, de préférence égale à 0 ppb ; et/ou,
- une teneur en furfuraldéhyde inférieure à 65 ppb, de préférence inférieure à 50 ppb, de préférence inférieure à 40 ppb, de préférence inférieure à 20 ppb, de préférence inférieure à 15 ppb ; et/ou,
- une teneur en 3,4-didesoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE) inférieure à 20 ppm, de préférence inférieure à 10 ppm, de préférence inférieure à 5 ppm, de préférence inférieure à 2 ppm, de préférence inférieure à 1 ppm, de préférence égale à 0 ppm ; ces teneurs étant exprimées en poids par rapport au poids de ladite solution lorsque la concentration en composés de formule (I) est amenée à 4%.
Généralement, les solutions de dialyse péritonéale de l'invention comprennent d'autres substances, tant que cela ne contrevient pas aux propriétés recherchées dans la présente invention, notamment en matière d'innocuité et d'efficacité. Ces autres substances sont typiquement choisies parmi :
- des actifs autres que les composés de formule (I) de l'invention, par exemple de l'icodextrine, du glucose, des dextranes, de l'hydroxyéthyl-amidon;
- des tampons, par exemple des tampons lactate ou citrate ;
- des électrolytes.
Cependant, de préférence, les composés de l'invention représentent au moins 50 % en poids sec des actifs de la solution, de préférence au moins 60 %, de préférence au moins 70 %, de préférence au moins 80 %, de préférence au moins 90 %. Très préférentiellement, les composés de l'invention sont les seuls actifs de la solution de dialyse péritonéale de l'invention.
Ainsi de préférence, la présente invention a pour objet une solution de dialyse péritonéale comprenant :
- des composés de formule (I), lesdits composés étant préférentiellement tels que définis avant ;
- un tampon ;
- des électrolytes ;
- un solvant, préférentiellement de l'eau. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une solution de dialyse péritonéale selon l'invention, comprenant le mélange d'au moins un composé de formule (I) avec un solvant, préférentiellement de l'eau, éventuellement avec au moins une autre substance, notamment telle(s) que définie(s) avant. Elle a en outre pour objet un procédé de préparation d'une solution de dialyse péritonéale selon l'invention, comprenant le mélange d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) telle que décrite ci-dessus avec un solvant, préférentiellement de l'eau,
De préférence, ce procédé comprend une étape de stérilisation de ladite composition, préférentiellement de stérilisation à la chaleur.
Les composés, les compositions ou les solutions de dialyse péritonéale de l'invention sont typiquement à destination d'un patient souffrant d'insuffisance rénale, c'est-à-dire présentant une perte partielle ou totale de la fonction rénale, consécutive par exemple à un diabète ou à une infection. L'invention porte ainsi également sur l'utilisation de composés de formule (I) ou d'une composition comprenant de tels composés, ou d'une solution de dialyse péritonéale selon l'invention, comme médicament, en particulier destiné au traitement de l'insuffisance rénale chronique. Elle concerne également l'utilisation de composés de formule (I) ou d'une composition comprenant de tels composés, pour la fabrication d'une solution de dialyse péritonéale, en particulier destinée au traitement de l'insuffisance rénale chronique.
La présente invention porte aussi sur une méthode de traitement, comprenant l'administration de composés de formule (I) ou d'une composition comprenant de tels composés, ou d'une solution de dialyse péritonéale selon l'invention, à un sujet le nécessitant. La présente invention porte en particulier sur une méthode de traitement de l'insuffisance rénale chronique par dialyse péritonéale chez un sujet, comprenant l'administration d'une solution de dialyse péritonéale de l'invention audit sujet, en particulier par injection dans la cavité péritonéale.
Les solutions de dialyse péritonéales de l'invention peuvent être utilisées en complément ou à la place de solutions de glucose, typiquement dans le cadre d'une dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou d'une dialyse péritonéale automatisée (DPA). Notons que dans la présente invention, il est entendu que l'expression « compris entre X et Y » couvre une plage de valeurs excluant les bornes citées, tandis que l'expression « choisi dans la gamme allant de X à Y » couvre une plage de valeurs incluant les bornes citées.
Dans la présente invention, il est par ailleurs entendu que lorsque l'on se réfère à une concentration exprimée en pourcentage d'une substance en solution, cette concentration exprime bien le nombre de grammes de ladite substance pour 100 mL de ladite solution. Cette masse en grammes est bien une masse sèche, c'est-à-dire qu'elle exclue notamment la masse d'eau éventuellement présente dans la substance sous sa forme pulvérulente, avant solubilisation.
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent, lesquels se veulent illustratifs et non limitatifs.
Description des Figures
Figure 1 : Effet de la stérilisation sur la production de GDPs. GDPs produits après stérilisation à 121 °C pendant 15 minutes pour l'isosorbide, l'icodextrine ou le glucose en solutions à 4%.
Figure 2 : Effet de la stérilisation sur la réactivité vis-à-vis des protéines.
Absorbance à 284 nm, avant et après stérilisation, en absence et en présence de lysine, pour une solution d'isosorbide ou d'icodextrine à 0,5%.
Figure 3 : Taux de sucres réducteurs. Pourcentage de sucres réducteurs formés au cours du temps pour une solution d'isosorbide ou d'icodextrine.
Figure 4 : Taux de glucose. Pourcentage de glucose formé au cours du temps pour une solution d'isosorbide ou d'icodextrine.
Figure 5 : Osmolalité. Osmolalité au cours du temps pour une solution d'isosorbide ou d'icodextrine à 0,4%. Exemples
A. Substances testées
Dans les exemples qui suivent, les substances suivantes ont été comparées
Isosorbide ;
Icodextrine ; Glucose (dextrose anhydre).
B. Tests des substances
1. Effets de la stérilisation sur la production de GDPs
Dans cet exemple, les inventeurs ont étudié l'influence de la stérilisation sur la production de GDPs, à savoir le 5-hydroxymethyl furaldéhyde (5-HMF), le furaldéhyde, et le 3,4- didesoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE), de solutions utilisant différentes substances. Des solutions de 20 ml_ à 4% de chacune des substances à tester ont été préparées dans de l'eau osmosée. La teneur GDPs a été mesurée après stérilisation à 121 °C pendant 15 minutes.
La teneur en 5-HMF et furaldéhyde a été déterminée par chromatographie liquide (en utilisant des standards de 5-HMF (Merck - Réf.8.206.78.001 ) ou de furaldéhyde pour l'étalonnage respectivement), et détection par spectrophotométrie UV à 280 nm. Pour la chromatographie, une colonne avec une taille de particules de 9 μιη, 8 % de réticulation, un diamètre interne de 7,8 mm et une longueur de 300 mm (colonne HPX 87H - Biorad - Réf.125.0140) a été utilisée. Les conditions étaient les suivantes : éluant H2S04 5mN (acide sulfurique 1 N), débit de 0,8 mL/min.
La teneur en 3,4-DGE a été déterminée par chromatographie liquide (en utilisant le pyrazinecarboxamide (Sigma - Réf. P7136) pour l'étalonnage), et détection par spectrophotométrie UV à 230 nm. Pour la chromatographie, une colonne avec une taille de particules de 5 μιη, une taille de pores de 120 À, un diamètre interne de 4,6 mm et une longueur de 15 cm (Supelcosil LC-18 - Supelco - Réf. 58230) a été utilisée. Les conditions étaient les suivantes : solvant d'élution H20/MeOH, débit de 1 ,0 mL/min.
Les résultats sont présentés Figure 1 .
Comme attendu, le glucose produit un teneur en GDPs très élevée. Le polymère de glucose icodextrine présente des teneurs inférieures mais néanmoins élevées. Pour l'isosorbide en revanche, de très faibles quantités de furfuraldéhyde ont été produites, et la présence de 5-HMF et de 3,4-DGE n'a pas été détectée. Il est possible d'en déduire que le composé de l'invention présente une nettement moindre propension a induire des effets secondaires indésirables.
2. Effet de la stérilisation sur la réactivité vis-à-vis des protéines
Dans cet exemple, les inventeurs ont étudié l'influence de la stérilisation sur la réactivité vis-à-vis des protéines, de solutions utilisant l'isosorbide ou l'icodextrine.
Des solutions à 0,5% de chacune des substances à tester ont été préparées dans un tampon phosphate (pH 7, 200mM), en l'absence ou en présence de 0,5 % de L-lysine.
L'absorbance des solutions à 284 nm a été mesurée avant et après stérilisation à 121 °C pendant 45 minutes. Le tampon phosphate utilisé pour la réalisation des solutions a été utilisé comme témoin négatif, et une solution de glucose comme témoin positif (résultats non présentés).
Les résultats obtenus sont présentés Figure 2. La différence d'absorbance observée entre la substance à tester seule avant et après stérilisation (histogrammes en pointillés) peut être attribuée à la production de produits de dégradation. Les résultats confirment le fait que le composé de l'invention présente une excellente résistance à la dégradation lors de la stérilisation. La différence d'absorbance observée entre la substance à tester en présence et en l'absence de lysine après stérilisation (histogrammes gris) peut être attribuée aux réactions qui se produisent entre la substance à tester et la lysine, traduisant ainsi la réactivité de ces substances vis-à-vis des protéines (réaction de Maillard). Plus la différence d'absorbance est élevée, plus la substance peut être jugée comme réactive vis-à-vis des protéines. Les résultats indiquent que la substance de l'invention est la moins réactive vis-à-vis des protéines. Cette très faible réactivité laisse présager une excellente tolérance de la substance de l'invention.
3. Digestibilité
Dans cet exemple, les inventeurs ont étudié le taux de glucose et de sucres réducteurs formés par l'isosorbide ou l'icodextrine. Lorsque ces substances sont soumises à des enzymes de digestion. L'objectif est de donner une idée de leur temps de vie, et donc d'action, ainsi que de donner une idée de leur propension à induire des effets secondaires indésirables, du fait de la production de ces métabolites. Les substances ont été digérées avec de la pancréatine de porc (réf. P7545, SIGMA).
0,6 g de substance sèche ont été introduits dans 150 mL de tampon maléate de sodium (pH 7 ; 0,1 mol/L). Le mélange a été agité jusqu'à dissolution de la substance, puis les flacons ont été placés au bain marie pendant 15 minutes, afin que la solution ait une température de 37°C. 1 ,5 mL de la solution obtenue ont été prélevés afin d'obtenir un échantillon à t=0. Ensuite, 0,15 g de pancréatine de porc ont été ajoutés. Le mélange a été incubé à 37°C au bain thermostaté sous agitation pendant 5 heures. Des prélèvements de 0,75 mL ont été réalisés aux temps t=15 ; 30 ; 45 ; 60 ; 90 ; 120 ; 180 ; 240 ; 300 minutes. La réaction enzymatique a été arrêtée en plaçant les prélèvements dans un bain sec à 100°C pendant 10 minutes. Les teneurs en glucose et en sucres réducteurs ont été dosés sur les solutions initiales des temps t=0 à t=300 minutes.
Le glucose a été utilisé comme témoin positif (résultats non présentés). La teneur en sucres réducteurs a été déterminée par la méthode de Bertrand. Plus précisément, dans une fiole conique de 250 mL, on a introduit : 20 mL de solution à titrer contenant l'équivalent de 0,5 à 5,0 mg de glucose par mL ; 20 mL de solution cuivrique (4 % de sulfate de cuivre pentahydrate) ; 20 mL de solution tartro-sodique (20 % de tartrate double de sodium et de potassium et 15 % d'hydroxyde de sodium) ; quelques billes de verres. Le tout a été chauffé à ébullition modérée pendant 3 minutes puis laissé à décanter 2 minutes. Le surnageant a été retiré, et le précipité de Cu20 a été dissous avec 20 mL de liqueur ferrique (5 % de sulfate ferrique et 20 % d'acide sulfurique). La solution obtenue a été titrée avec une solution de permanganate de potassium à 0,1 N, et en utilisant la table de Bertrand.
Les résultats sont présentés Figures 3 et 4.
Avantageusement, et en comparaison avec l'icodextrine, l'isosorbide soumis à des enzymes digestives ne conduit pas à la formation de glucose au cours du temps, et produit très peu de sucres réducteurs. Il est possible d'en déduire que la substance de l'invention pourra agir plus longuement sur l'organisme, avec une moindre propension a induire des effets secondaires indésirables. 4. Osmolalité
L'osmolalité a été déterminée sur la base d'une solution aqueuse réalisée en eau osmosée comprenant 0,4 % de substance à tester. La mesure d'osmolalité de cette solution a été effectuée à l'aide d'un osmomètre (FISKE® ASSOCIATES MARK 3), en suivant les indications du constructeur.
Les résultats sont présentés Figure 5.
L'osmolalité de l'isosorbide est plus élevée que celle de l'icodextrine. Il est possible d'en déduire que la substance de l'invention, en particulier l'isosorbide, produit des taux d'ultrafiltration plus élevés pour une même teneur en poids.

Claims

Revendications
1 . Composé de formule (I)
Figure imgf000016_0001
avec R' et R" indépendamment choisis parmi : un hydrogène ; les halogènes ; les alkyles, ayant de préférence 1 , 2 ou 3 atomes de carbone ; une fonction -CO-R1 , R1 étant un alkyle ayant de préférence 1 , 2 ou 3 atomes de carbone, pour son utilisation en dialyse péritonéale.
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il comporte un motif dianhydrosorbitol.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'au moins l'un des groupements R' et R" est un hydrogène.
4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les groupements R' et R" sont des hydrogènes.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isosorbide.
6. Composition comprenant au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour son utilisation en dialyse péritonéale.
7. Solution de dialyse péritonéale comprenant au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou une composition selon la revendication 6.
8. Procédé de préparation d'une solution de dialyse péritonéale, comprenant le mélange d'au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou d'une composition selon la revendication 6, avec un solvant.
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