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WO2018174320A1 - 신규한 피롤로피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

신규한 피롤로피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

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WO2018174320A1
WO2018174320A1 PCT/KR2017/003194 KR2017003194W WO2018174320A1 WO 2018174320 A1 WO2018174320 A1 WO 2018174320A1 KR 2017003194 W KR2017003194 W KR 2017003194W WO 2018174320 A1 WO2018174320 A1 WO 2018174320A1
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formula
compound represented
alkyl
pharmaceutically acceptable
compound
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PCT/KR2017/003194
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김봉진
이일영
김재학
신홍석
손종찬
이종교
김경진
김욱일
남화정
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에스티팜 주식회사
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Definitions

  • the present invention relates to compounds having high selectivity and physiological activity against antiviral compounds, in particular human immunodeficiency virus (HIV), methods for their preparation and use.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • HIV Human Immunodeficiency Virus
  • HIV-1 HIV-2
  • NRTI Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor
  • PI Protease Inhibitor
  • Fusion Inhibitor Fusion Inhibitor
  • Integrase inhibitors are categorized into catalytic site inhibitors and non-catalytic site inhibitors according to their mechanisms, and research on catalytic site integrase inhibitors has been actively conducted and three drugs have been developed and sold on the market. .
  • Raltegravir developed in 2008, is a typical drug.
  • non-catalytic site integrase inhibitory mechanisms have been introduced by Ziger Debyser et al. (Frauke Christ, Zeger Debyser at al., Nature Chemical Biology, 2010, Vol. 6, 442). It has been going on.
  • chemotherapeutic agents are called Highly Active Anti Retroviral Therapies (HAART). It is administered in combination and shows a great effect of life extension.
  • HAART Highly Active Anti Retroviral Therapies
  • the pyrrolopyridine derivative compound of the new skeleton has an effect of inhibiting the proliferation of HIV, thereby completing the present invention.
  • the present invention has the effect of inhibiting the proliferation of HIV-1 by inhibiting the activity of the integrase enzyme of HIV-1, and a novel pyrrolopyridine derivative and its pharmaceutically acceptable, which show excellent results in drug and basic toxicity tests. To provide a salt.
  • Another object of the present invention is to provide a novel pyrrolopyridine derivative and a method for preparing a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the compound as an active ingredient.
  • a first aspect of the invention provides a compound represented by formula (I), racemates, stereoisomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 1 is C 1-6 alkyl, unsubstituted or substituted with halogen atom, C 1-3 alkyl or benzyl, unsubstituted or substituted with halogen, C 1 -C 3 alkyloxymethyl, C 1 -C 3 alkyl carbamate, And sulfonyl unsubstituted or substituted with C 1 -C 3 alkyl,
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or halogen atoms.
  • the invention provides compounds wherein R 1 is C 1-6 alkyl, racemates, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the invention provides compounds wherein R 1 is methyl, R 2 and R 3 are each independently hydrogen, methyl or chloro, racemates, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention provides compounds wherein R 1 is methyl, R 2 and R 3 are all hydrogen, racemates, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • halogen atom means chloro, bromo or fluoro atom.
  • the second aspect of the present invention provides a process for preparing the compound represented by the formula (I) of Scheme 1 below.
  • the method for preparing a compound represented by Formula I includes the following steps:
  • R 1 is C 1-6 alkyl, unsubstituted or substituted with halogen atom, C 1-3 alkyl or benzyl, unsubstituted or substituted with halogen, C 1 -C 3 alkyloxymethyl, C 1 -C 3 alkyl carbamate, And sulfonyl unsubstituted or substituted with C 1 -C 3 alkyl,
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl or a halogen atom
  • R 4 is C 1-6 alkyl
  • X is halogen, methanesulfonyl, toluenesulfonyl or trichloromethanesulfonyl.
  • R 4 may be methyl or ethyl
  • X may be chloro or para-toluenesulfonyl
  • the first step is a molar ratio of the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (III), but is not particularly limited to 1: 2 to 1: 5.
  • the reaction solvent may be performed using dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran or a combination thereof, but is not limited thereto.
  • the first step may be performed for 2 to 18 hours, but is not limited thereto.
  • the first step may be carried out in the presence of sesium carbonate, it is preferable to use dimethylformamide as a solvent.
  • the molar ratio of sesium carbonate used in the first step is preferably used 2 to 5 equivalents based on Formula (II).
  • the reaction temperature is preferably carried out at 40 °C to 100 °C, the reaction time is preferably performed for 4 hours to 18 hours.
  • the compound represented by Formula II which is used as a starting material to prepare the compound represented by Formula I of the present invention, may be prepared according to the method described in the preparation example of International Patent (WO 2013/073875 A1).
  • the second hydrolysis step may include, but is not limited to, lithium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, potassium hydroxide, and preferably potassium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the molar ratio of potassium hydroxide or lithium hydroxide used in the hydrolysis step is not limited thereto, and specifically 3 to 8 equivalents may be used with respect to Formula IV.
  • the hydrolysis step is specifically carried out at room temperature, more specifically 35 °C to 50 °C.
  • the solvent of the hydrolysis step may be performed using water, methanol, tetrahydrofuran or a combination thereof, but is not limited thereto.
  • hydrolysis is performed with lithium hydroxide under a mixed solvent of 4N-sodium hydroxide / methanol or tetrahydrofuran / methanol / water.
  • the hydrolysis step is not limited thereto, but is specifically performed for 6 hours to 18 hours.
  • the third aspect of the present invention provides an antiviral composition
  • the composition is a composition for anti-human immunodeficiency virus (HIV).
  • HIV anti-human immunodeficiency virus
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention is specifically (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1-((1 -Methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid or
  • the compounds of formula (I) of the present invention can form salts, in particular pharmaceutically acceptable salts.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are not particularly limited to those commonly used in the art, such as acid addition salts (see J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1).
  • Preferred pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, orthophosphoric acid or sulfuric acid; Or organic acids such as, for example, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, salicylic acid, maleic acid, glycerophosphoric acid or acetylsalicylic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, orthophosphoric acid or sulfuric acid
  • organic acids such as, for example, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, salicylic acid,
  • the base can also be used to obtain pharmaceutically acceptable metal salts in conventional manner.
  • the compound of formula (I) may be dissolved in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, the insoluble compound salt is filtered off, and the filtrate is evaporated and dried to obtain a pharmaceutically acceptable metal salt.
  • Salts or solvates of compounds of formula (I) that are not pharmaceutically acceptable can be used as intermediates in the preparation of compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates.
  • the compounds of formula (I) of the present invention include both pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as possible solvates and hydrates that may be prepared therefrom. Stereoisomers of the compounds of formula I and intermediates above may be prepared using conventional methods.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be prepared in crystalline or amorphous form, and when the compounds of formula (I) are prepared in crystalline form, they may be optionally hydrated or solvated.
  • the present invention also provides an antiviral composition
  • an antiviral composition comprising the compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • the antiviral composition is an antihuman immunodeficiency virus (HIV).
  • the compound of formula (I) has a low cytotoxicity, excellent HIV inhibitory effect, high physiological activity, showing a safe result for basic toxicity test, and confirmed that it is an excellent substance having solubility suitable for drug resistance It became.
  • compositions of the invention can be formulated in oral or injection dosage forms.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, capsules, and the like, which include, in addition to the active ingredient, diluents (e.g., lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), lubricants (e.g., : Silica, talc, stearic acid and its magnesium calcium salt or polyethylene glycol).
  • diluents e.g., lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine
  • lubricants e.g., : Silica, talc, stearic acid and its magnesium calcium salt or polyethylene glycol.
  • Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose or polyvinylpicolidine, optionally starch, agar, alginic acid or its sodium salt Disintegrating or boiling mixtures such as and / or absorbents, coloring agents, flavoring agents, and sweetening agents.
  • Injectable formulations are preferably aqueous isotonic solutions or suspensions.
  • the composition may contain sterile and / or auxiliaries such as preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, salts for regulating osmotic pressure and / or buffers and other therapeutically useful substances.
  • auxiliaries such as preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, salts for regulating osmotic pressure and / or buffers and other therapeutically useful substances.
  • the formulations may be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods and may contain the active ingredient in the range of about 0.1 to 75% by weight, preferably about 1 to 50% by weight.
  • the unit dosage form for about 50 to 70 kg of mammals contains about 10 to 200 mg of active ingredient.
  • Preferred dosages of the compounds of the present invention depend on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route and duration of administration, and may be appropriately selected by those skilled in the art. Administration can be administered via oral or parenteral routes once or divided daily.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals including rats, mice, livestock and humans by various routes. All modes of administration can be expected, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerbroventricular injections.
  • the compounds of formula (I), racemates, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and solvates thereof of the present invention have high selectivity and low bioactivity and low toxicity against viruses, in particular human immunodeficiency virus (HIV). Therefore, it can be usefully used for the treatment of virus, especially human immunodeficiency virus (HIV) infection.
  • viruses in particular human immunodeficiency virus (HIV). Therefore, it can be usefully used for the treatment of virus, especially human immunodeficiency virus (HIV) infection.
  • Example 1 (S) -2- ( tert - butoxy ) -2- (4- (4 -chlorophenyl ) -2,3,6- trimethyl- 1-((1-methyl-1H-pyrazole- 4-yl) methyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid .
  • Step 1 methyl (S) -2- (tert-butoxy) -2- (4- (4-chlorophenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- 5-yl) acetate (700 mg, 1.69 mmol) was dissolved in dimethylformamide (14 mL), cesium carbonate (2.75 g, 8.45 mmol) and 10 drops of triethylamine were added and the temperature was adjusted to 40 ° C. The compound (560 mg, 3.39 mmol) obtained in Preparation Example 1 was added over 1 hour. The reaction was completed by stirring at the same temperature for 18 hours. After cooling the reaction solution with iced water (50 mL) was added and stirred for 10 minutes.
  • the resulting solid was filtered off and washed with water.
  • Example 2 (S) -2- (tert-butoxy) -2- (1-((5-chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -4- (4-chloro Phenyl) -2,3,6-trimethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) acetic acid.
  • HIV-1 (Wild / Mutant type) inhibitory effect test was performed.
  • MT-4 cells were used as host cells to investigate the extent to which the compounds of the present invention inhibit the cytotoxicity of virus-infected MT-4 cells.
  • MT-4 cells were dispersed in the culture medium at a concentration of 1 ⁇ 10 4 cells / well, and then inoculated with HIV-1 to 500 TCI 50 (a concentration at which 50% of cells are infected) / well.
  • TCI 50 a concentration at which 50% of cells are infected
  • 100 ⁇ L of cell dispersion was transferred to a flat microtiter plate containing a sample of the compound of the present invention and cultured at 17 ° C. for about 4 days to 5 days, and then the virus inhibition effect was determined using the MTT method.
  • the cytotoxicity was determined by measuring the viability of cells infected with the virus by MTT method.
  • As a comparative compound azidomidine (AZT), raltegravir (Raltegravir), dolutegravir and Elbittegravir (Elvitegravir) were used. The results are shown in Table 1 and Table 2 below.
  • HIV-1 Clone Raltegravir resistance mutants (4736_2 / 4736_4 / 8070_1 / 8070_2 / 1556_1)
  • Tubes were inserted into the jugular and femoral veins of rats. Intravenous administration was performed by femoral vein, and oral administration by oral administration.
  • the dose was 1 mg / kg for intravenous administration and 2 mg / kg for oral administration.
  • Blood was centrifuged to separate plasma, and plasma and urine samples were pretreated using an appropriate organic solvent and analyzed by LC-MS / MS.
  • Noncompartmental pharmacokinetic parameters were calculated using WinNonlin (Pharsight, USA) from blood concentration-time data of drugs analyzed after oral and intravenous administration.
  • Metabolic safety tests were performed on the compounds of Example 1 of the present invention. Metabolic safety was measured for half-life in liver microsomal and quantitated by LC-MS / MS by reaction with NADPH using species-specific (rat, dog, monkey, human) liver microsomes containing various metabolizing enzymes. The drug's half life was measured to test the drug's safety.
  • the compound of Example 1 was found to be a compound having a half-life of 2 or 3 hours or more.
  • liver microsomal stability Compound number Rat liver (T 1/2 , Min) Dog liver (T 1/2 , Min) Monkey liver (T 1/2 , Min) Human liver (T 1/2 , Min) Compound of Example 1 > 145 > 145 133.3 135.9 Control (Testosterone) 0.7 23.6 13.0 19.7
  • CYP450 inhibition test was performed on the example compounds of the present invention.
  • Human liver microsomes (0.25 mg / ml), 0.1M phosphate buffer (pH 7.4), 5 drug metabolic enzyme substrates (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYPC19)
  • Drug cocktail (cocktail A: Phenacetin 50 ⁇ M, S- mephenytoin 100 ⁇ M, dextromethorphan 5 nM, midazolam 2.5 ⁇ M: cocktail B: tolbutamide 100 ⁇ M) and the compounds of Example 1 were added at 0 and 10 ⁇ M concentrations, respectively, and incubated at 37 ° C. for 15 minutes.
  • acetonitrile solution containing chlorpropamide was added and centrifuged (14,000 rpm, 4 ° C.) for 5 minutes, and then the supernatant was injected into the LC / MS / MS system to metabolize the substrate drug.
  • Simultaneous analysis of water evaluated the drug metabolism inhibitory ability by the test substance.
  • the compound of Example 1 was evaluated to show no inhibitory activity against the five CYP isoenzymes.
  • HERG K + channel activity test was performed to predict cardiotoxicity against the compounds of the present invention.
  • the hERG activity of the compounds was measured by HERG-HEK293 using an Automated planar patch clamp [PatchXpress 7000A]. This method is the most representative ion channel research method and directly measures the flow of ions through the channel using a voltage clamp.
  • the IC 50 value of the hERG K + channel for the compound of Example 1 was found to be 66.7 ⁇ M, and if the IC 50 value was less than 10 ⁇ M, it was determined that cardiac toxicity was likely. Appeared to confirm that it is a safe compound.

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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 신규한 피롤로피리딘 유도체, 이의 라세미체, 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물은 인간면역결핍바이러스(HIV)에 대한 선택성 및 생리활성도가 높고 독성이 낮으므로 바이러스, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염에 대한 치료제로 유용하다.

Description

신규한 피롤로피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 용도
본 발명은 항바이러스성 화합물, 특히 인간면역결핍바이러스(HIV)에 대한 선택성 및 생리활성도가 높은 화합물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
에이즈(Acquired Immuno Deficiency Syndrome; AIDS)는 인간면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus; HIV)의 감염에 의하여 유발된다. HIV는 HIV-1과 HIV-2의 두 가지 형태가 있는데 전세계에 만연되어 있는 형태는 HIV-1이다. AIDS 치료를 위하여 HIV의 작용기전에 따라 효소 억제제들이 개발되어 왔으며 그의 작용점에 따라 핵산계열의 역전사효소 저해제(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor: NRTI), 프로티아제 저해제(Protease Inhibitor: PI), 퓨전 저해제 (Fusion Inhibitor), 인테그라제 저해제(Integrase Inhibitor)로 분류하고 있다.
인테그라제 저해제에는 그 기전에 따라 catalytic site 저해작용과 non-catalytic site 저해작용으로 작용점을 구분하고 있으며 catalytic site 인테그라제 저해제에 관한 연구는 그간 활발히 진행되어 3종의 약물이 개발되어 시중에 판매되고 있다. 2008년에 개발된 랄테그라비르(Raltegravir)가 대표적인 약물이다. 반면에, non-catalytic site 인테그라제 저해작용기전은 Ziger Debyser 등에 의하여 소개되었으며(Frauke Christ, Zeger Debyser at al., Nature Chemical Biology, 2010, Vol. 6, 442) 이 작용 기전에 대한 저해제 개발이 활발히 진행되어 왔다.
이 외에도 내성이 발현된 바이러스를 효과적으로 치료하기 위한 약물을 개발하기 위하여 다양한 연구들이 진행되고 있는데 이러한 화학요법제들은 Highly Active Anti Retroviral Therapies(HAART)라 하여 서로 다른 기전을 저해하는 2~4종의 약물을 병용 투여하여 수명연장의 큰 효과를 나타내고 있다. 그러나, 이러한 노력에도 불구하고 에이즈가 완치되지 못하고, 심지어 약물들의 독성 문제와 현 치료제들에 대한 내성발현으로 새로운 치료제의 개발은 지속적으로 요구되고 있다.
이러한 문제점들을 해결하기 위한 노력의 일환으로 새로운 에이즈 치료제 개발을 위한 연구를 거듭한 결과, 새로운 골격의 피롤로피리딘 유도체 화합물이 HIV의 증식을 억제하는 효과가 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 HIV-1의 인테그라제 효소의 활성을 저해함으로써 HIV-1의 증식을 억제하는 효과를 가지며 약물성 및 기초독성 시험에서 우수한 결과를 보여주는 신규한 피롤로피리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 피롤로피리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1양태는 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2017003194-appb-I000001
상기 식에서,
R1은 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, C1-3 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 벤질, C1-C3 알킬옥시메틸, C1-C3 알킬 카르바메이트, 및 C1-C3 알킬로 치환되거나 비치환된 술포닐로 구성된 군으로부터 선택되며,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐 원자이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 R1이 C1-6 알킬인 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 R1이 메틸, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 클로로인 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 R1이 메틸, R2 및 R3이 모두 수소인 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
구체적으로, 상기 할로겐 원자는 클로로, 브로모 또는 플루오로 원자를 의미한다.
본 발명의 제2양태는 하기 반응식 1의 화학식 I로 표시되는 화합물에 의한 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017003194-appb-I000002
구체적으로, 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
1) 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 제1단계; 및
2) 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 가수분해시키는 제2단계.
[화학식 I]
Figure PCTKR2017003194-appb-I000003
[화학식 II]
Figure PCTKR2017003194-appb-I000004
[화학식 III]
Figure PCTKR2017003194-appb-I000005
[화학식 IV]
Figure PCTKR2017003194-appb-I000006
상기 식에서,
R1은 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, C1-3 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 벤질, C1-C3 알킬옥시메틸, C1-C3 알킬 카르바메이트, 및 C1-C3 알킬로 치환되거나 비치환된 술포닐로 구성된 군으로부터 선택되며,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐 원자이고,
R4는 C1-6 알킬이며,
X는 할로겐, 메탄설포닐, 톨루엔설포닐 또는 트리플로로메탄설포닐이다.
구체적으로, 상기에서 R4는 메틸 또는 에틸일 수 있으며, X는 클로로 또는 파라-톨루엔설포닐일 수 있다.
상기 화학식 I의 제조방법에서, 제1단계는 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 화합물의 몰 비는 이에 제한되지는 않지만 구체적으로 1:2 내지 1:5이다.
상기 제1단계에서, 반응 용매로는 디클로로메탄, 디메틸포름아마이드, 테트라하이드퓨란 또는 이의 조합을 사용하여 수행될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 제1단계는 2시간 내지 18시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 제1단계는 세시움카보네이트의 존재 하에 수행할 수 있으며 용매로는 디메틸포름아마이드를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 제1단계에서 사용하는 세시움카보네이트의 몰 비는 화학식 II에 대하여 2 내지 5 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
이때 이에 제한되는 것은 아니지만, 반응온도는 40℃ 내지 100℃에서 수행되는 것이 바람직하며, 반응시간은 4시간 내지 18시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
일례로, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는데 출발물질로 사용되는 화학식 II로 표시되는 화합물은 국제특허(WO 2013/073875 A1)의 제조예에서 제시한 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 제2단계인 가수분해 단계는, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화칼륨을 사용 가능하나 이에 제한되는 것은 아니며, 바람직하게는 수산화칼륨 또는 수산화리튬을 사용할 수 있다.
상기 가수분해 단계에서 사용하는 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 몰 비는 이에 제한되는 것은 아니나, 구체적으로 화학식 IV에 대하여 3 내지 8 당량을 사용할 수 있다.
상기 가수분해 단계는 구체적으로는 상온, 보다 구체적으로는 35℃ 내지 50℃에서 수행된다.
상기 가수분해 단계의 용매로는 물, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 이의 조합을 사용하여 수행될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에서, 4N-수산화나트륨/메탄올 또는 테트라하이드로퓨란/메탄올/물의 혼합 용매 하에서 수산화리튬을 사용하여 가수분해를 수행한다.
상기 가수분해 단계는 이에 제한되는 것은 아니나 구체적으로 6시간 내지 18시간 동안 수행된다.
본 발명의 제3양태는 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항바이러스용 조성물을 제공한다.
구체적으로, 상기 조성물은 항인간면역결핍바이러스(HIV)용 조성물이다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 구체적으로 (S)-2-(tert-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산 또는
(S)-2-(tert-부톡시)-2-(1-((5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5일)아세트산이다.
이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 적합한 염은 산 부가 염과 같이, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 제한되는 것은 아니다(문헌[J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1] 참조).
바람직한 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용 가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 I의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용 가능한 금속염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능하지 않은 화학식 I의 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I의 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다. 상기 화학식 I의 화합물 및 중간체들의 입체이성질체는 통상적인 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 I의 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물을 유효성분으로 하는 항바이러스용 조성물을 제공한다. 이때 상기 항바이러스용 조성물은 특히 항인간면역결핍바이러스(HIV)용 조성물이다.
본 발명의 실험 예에서, 상기 화학식 I의 화합물이 세포독성이 낮으면서 HIV 억제효과가 우수하며, 생리활성도가 높고, 기초독성 시험에 안전한 결과를 보여주며, 약물성에 적합한 용해도를 갖는 우수한 물질임이 확인되었다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있으며, 이들 제형은 활성성분 이외에 희석제(예: 락토스, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 칼슘염 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐피콜리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0.1 내지 75 중량 %, 바람직하게는 약 1 ~ 50 중량 %의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70 kg의 포유동물에 대한 단위 제형은 약 10 ~ 200 mg의 활성성분을 함유한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물은 바이러스, 특히 인간면역결핍바이러스(HIV)에 대한 선택성 및 생리활성도가 높고 독성이 낮으므로 바이러스, 특히 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염에 대한 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 4 -( 클로로메틸 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 염산염의 제조
공지의 방법(Frey, R. R,; at al, J. Med. Chem., 2008, 51, 3777-3787)에 따라 제조한 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올(380 mg, 3.39 mmol)을 디클로로메탄(1.8 mL)와 트리에틸아민(2 방울)을 가하고 0℃로 냉각하였다. 여기에 티오닐클로라이드(0.62 mL)을 톨루엔(1.8 mL)에 용해한 용액을 천천히 가하여 주고 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 용매와 과량의 티오닐클로라이드를 제거하여 목적화합물을 얻었다. 이 물질은 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 2: 4 -( 브로모메틸 )-5- 클로로 -1,3-디메틸-1H- 피라졸의 제조
알려진 방법(Attardo, G.; Tripthy, S., PCT Int. Appl. 2010, WO 2010-132999 A1)에 따라 제조한 (5-클로로-1,3-디메틸메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄올 (937 mg, 5.8 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다 여기에 포스포러스트리브로마이드(0.54 mL, 5.8 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 희석한 용액을 첨첨히 가한 후 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 용매를 제거하여 목적화합물을 얻었다. 이 물질은 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 1: (S)-2-( tert - 부톡시 )-2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산.
Figure PCTKR2017003194-appb-I000007
단계 1: 메틸(S)-2-(tert-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (700 mg, 1.69 mmol)를 디메틸포름아미드(14 mL)에 용해시키고, 세시움카보네이트(2.75 g, 8.45 mmol)과 트리에틸아민 10 방울을 가하고 40℃로 온도를 맞추어 준 후 제조예 1에서 수득한 화합물 (560 mg, 3.39 mmol)을 1시간에 걸쳐서 나누어 가하여 주었다. 동 온도에서 18시간 동안 교반하여 반응을 완결 시켰다. 반응액을 얼음물로 냉각한 후 물(50 mL)을 가하고 10분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 얻어진 고체를 건조하지 않고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액: 초산에틸/노르말헥산=1/2 그리고 1/1)로 정제하여 목적화합물(430 mg, 50%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 1.01(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.75(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.11(s, 1H), 5.32(s, 2H), 7.30(m, 2H), 7.44-7.47(m, 4H): MS(EI, m/e)= 509(M+).
단계 2: 단계 1에서 얻은 화합물(369 mg, 0.724 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5.5 mL)에 용해시키고 4N-수산화나트륨/메탄올 용액(0.98 mL)을 가한 후 35℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 10℃로 냉각한 후 4N-염산을 가하여 중화하였다. 반응액을 감압하에서 용매를 제거하고 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄/메탄올=95:/5 그리고 90/10)으로 정제하여 백색고체의 표제화합물(260 mg, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.00(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.14(s, 1H), 5.37(bs, 2H), 7.34-7.53(m, 6H):
MS(EI, m/e)= 495(M+).
실시예 2: (S)-2-(tert-부톡시)-2-(1-((5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산.
Figure PCTKR2017003194-appb-I000008
메틸(S)-2-(tert-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(200 mg, 0.48 mmol)와 제조예 3에서 얻은 화합물(432 mg, 1.44 mmol)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제화합물(30 mg, 44%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 500 MHz) δ 1.00(s, 9H), 1.49(s, 3H), 1.90(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.20(s, 1H), 2.28(dd, J = 40.7, 15.8 Hz, 2H), 7.24(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47-7.39(m, 2H), 7.63(d, J = 7.4 Hz, 1H):
MS(EI, m/e)= 544(M+).
실험예 1: 본 발명 화합물의 HIV-1(Wild/Mutant type) 억제 효과 조사 및 세포독성시험
본 발명의 화합물의 HIV-1(Wild/Mutant type) 억제 효과를 알아보기 위해 공지된 방법(H. Tanaka et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 349)에 따라 하기와 같이 시험관 내 HIV-1(Wild/Mutant type) 억제 효과 시험을 실시하였다. 숙주 세포로는 MT-4 세포를 사용하여 본 발명의 화합물이 바이러스에 감염된 MT-4 세포의 세포독성을 저해하는 정도를 조사하였다.
먼저, 배양 배지에 MT-4 세포를 1 × 104 세포/웰의 농도로 분산시킨 다음, 500 TCI50(세포의 50%가 감염되는 농도)/웰이 되도록 HIV-1을 접종하였다. 접종 즉시 본 발명의 화합물의 시료가 들어있는 편편한 미세역가판에 세포분산액을 100 μL씩 옮기고 약 4일 내지 5일간 17℃에서 배양한 후, MTT 방법을 이용하여 바이러스 억제 효과를 판정하였다. 또한 실험적으로 바이러스를 감염시킨 세포의 생존성을 MTT방법으로 측정하여 세포독성도를 판정하였다. 비교 화합물로는 아지도싸이미딘(AZT), 랄테그라비르(Raltegravir), 돌루테그라비르(Dolutegravir) 및 엘비테그라비르(Elvitegravir)를 사용하였다. 그 결과를 하기 표 1, 표 2에 나타내었다.
실시예 번호 Wild Type HIV-1(IIIB)in MT-4 Cells
EC50 (nM)*
1 3.23
2 25.7
Raltegravir 5.85
AZT 2.24
*EC50: HIV의 감염을 50% 억제하는 농도
　 NL4-3 wt 4736_2* 4736_4* 8070_1* 8070_2* 1556_1*
IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM)
실시예 1 3.6 1.1 3.4 0.9 3.4 3.4
AZT 38.4 29.7 34.6 34.7 57.6 33.1
Raltergravir 4.6 351 351 4,322 3,844 3,757
Dolutegravir 3.2 3.5 3 8.5 4.4 3.2
Elvitegravir < 0.10 410 320 >10,000 N/A 276
* HIV-1 Clone: Raltegravir resistance mutants (4736_2/4736_4/8070_1/8070_2/1556_1)
** IC50: The half maximal inhibitory concentration
실험예 2: 본 발명 화합물의 약동력적 시험( Pharmacokinetics test)
본 발명의 실시예 1의 화합물에 대한 in vivo 흡수, 분포, 대사, 및 배설 등 체내 동태 변화를 확인하는 실험을 실시하였다. Rat의 경정맥 및 대퇴정맥에 tube를 삽입하고 정맥투여의 경우 대퇴정맥으로 약물을 투여하고 경구투여의 경우 구강으로 약물을 투여한 후 경정맥으로부터 정해진 시간에 채혈하였다.
투여농도는 정맥투여는 1 mg/kg, 경구투여는 2 mg/kg으로 하였다. 혈액은 원심분리하여 혈장을 분리하고 적정 유기용매를 사용하여 혈장 및 뇨 시료를 전 처리한 후 LC-MS/MS로 농도를 분석하였다. 경구 및 정맥 투여 후 분석한 약물의 혈중 농도-시간 데이터로부터 WinNonlin(Pharsight, USA)을 이용하여 noncompartmental pharmacokinetic parameter 를 산출하였다.
Pharmacokinetic parameters in male rats
화합물번호 Parameters IV, 1 mg/kg PO, 2 mg/kg
실시예 1의 화합물 Tmax(hr) - 3.2
Cmax(nM) - 914
T1/2 (hr) 8.63 8.66
AUCt(hr*nM) 6,081 8,734
AUC∞(hr*nM) 6,508 10,423
CL (L/kg/hr) 0.323 -
Vss (L/kg) 1.77 -
F (%) 71.8
실험예 3: 본 발명 화합물의 대사안전성 시험(in vitro metabolic stability test)
본 발명의 실시예 1의 화합물에 대한 대사안전성 시험을 실시하였다. 대사안전성은 liver microsomal에서 반감기를 측정하였으며, 다양한 metabolizing 효소를 포함하고 있는 species-specific(rat, dog, monkey, human)liver microsome을 이용하여 NADPH와 반응시킨 후 LC-MS/MS로 분 단위로 정량하여 약물의 반감기를 측정하여 약물의 안전성을 시험하였다. 실시예 1의 화합물은 반감기가 2 또는 3시간 이상의 안정한 화합물임을 알 수 있었다.
Liver microsomal stability (T1/2, Min)
화합물 번호 Rat liver(T1/2, Min) Dog liver(T1/2, Min) Monkey liver(T1/2, Min) Human liver(T1/2, Min)
실시예 1의 화합물 >145 >145 133.3 135.9
Control(Testosterone) 0.7 23.6 13.0 19.7
실험예 4: 본 발명 화합물의 CYP450 억제 시험
본 발명의 실시예 화합물에 대한 CYP450 억제 시험을 실시하였다. Human liver microsomes(0.25 mg/ml)과 0.1M 인산 완충용액(pH 7.4), 5종의 약물대사효소기질(CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYPC19) 약물 칵테일(칵테일 A: Phenacetin 50 μM, S-mephenytoin 100 μM, dextromethorphan 5 nM, midazolam 2.5 μM: 칵테일 B: tolbutamide 100 μM) 및 실시예 1의 화합물을 각각 0, 10 μM 농도로 첨가하고 37℃에서 15분간 배양하였다. 이후 반응을 종결시키기 위하여 내부표준물질 (chlorpropamide)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하고 5분간 원심분리 (14,000 rpm, 4℃)한 후 상층액을 LC/MS/MS 시스템에 주입하여 기질약물의 대사물을 동시에 분석함으로써 시험물질에 의한 약물대사효소 저해능을 평가하였다. 실시예 1의 화합물은 5가지 CYP 동 효소에 대해서는 저해 활성을 나타내지 않는 것으로 평가되었다.
CYP inhibition (% of control activity) at 10 μM
화합물 번호 1A2 2C9 2D6 3A4 2C19
실시예 1의 화합물 113.6 68.5 101.6 92.1 101.6
실험예 5: 본 발명 화합물의 hERG K+ channel 활성 시험
본 발명의 화합물에 대한 심장독성을 예측할 수 있는 hERG K+ channel 활성 시험을 실시하였다. Automated planar patch clamp[PatchXpress 7000A]를 사용하여 HERG-HEK293으로 화합물의 hERG활성을 측정하였다. 이 방법은 가장 대표적인 이온채널 연구방법으로 voltage clamp를 이용하여 채널을 통한 이온의 흐름을 직접 측정하였다. 본 실시예 1의 화합물에 대한 hERG K+ channel의 IC50 값이 66.7 μM로 나타났으며 IC50 값이 10 μM 이하로 나타나면 심장 독성을 나타낼 가능성 있는 것으로 판단하는 기준이므로 실시예 1의 화합물은 그 이상으로 나타나 안전한 화합물임을 확인하였다.
hERG K+ channel 활성 시험(Patch Clamp Recording Method)
화합물 IC50(μM)
실시예 1의 화합물 66.7
Control(Astemizole) 0.079

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2017003194-appb-I000009
    상기 식에서,
    R1은 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, C1-3 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 벤질, C1-C3 알킬옥시메틸, C1-C3 알킬 카르바메이트, 및 C1-C3 알킬로 치환되거나 비치환된 술포닐로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-6 알킬인 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 클로로인 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은
    (S)-2-(tert-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산 또는
    (S)-2-(tert-부톡시)-2-(1-((5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산인 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 단계를 포함하는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조방법:
    1) 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 제1단계; 및
    2) 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 가수분해시키는 제2단계.
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2017003194-appb-I000010
    [화학식 II]
    Figure PCTKR2017003194-appb-I000011
    [화학식 III]
    Figure PCTKR2017003194-appb-I000012
    [화학식 IV]
    Figure PCTKR2017003194-appb-I000013
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 상기 제1항에서 정의한 바와 같으며,
    R4는 C1-6 알킬이고,
    X는 할로겐, 메탄설포닐, 톨루엔설포닐 또는 트리플로로메탄설포닐이다.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항바이러스용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조성물은 항인간면역결핍바이러스(HIV)용 조성물.
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