+

WO2018171699A1 - 氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2018171699A1
WO2018171699A1 PCT/CN2018/080118 CN2018080118W WO2018171699A1 WO 2018171699 A1 WO2018171699 A1 WO 2018171699A1 CN 2018080118 W CN2018080118 W CN 2018080118W WO 2018171699 A1 WO2018171699 A1 WO 2018171699A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
cyano
cycloalkyl
mmol
compound
Prior art date
Application number
PCT/CN2018/080118
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
吕贺军
关东亮
白骅
陈明孝
王景录
钱林
Original Assignee
浙江海正药业股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 浙江海正药业股份有限公司 filed Critical 浙江海正药业股份有限公司
Priority to CN201880019232.8A priority Critical patent/CN110431144B/zh
Priority to US16/496,861 priority patent/US11142531B2/en
Publication of WO2018171699A1 publication Critical patent/WO2018171699A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a cyano-substituted heteroaryl-pyridinone derivative, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent, particularly as an acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitor the use of.
  • a cyano-substituted heteroaryl-pyridinone derivative a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent, particularly as an acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitor the use of.
  • ACC acetyl-CoA carboxylase
  • Acetyl-CoA carboxylase is one of the important proteins involved in fatty acid metabolism. It uses biotin as a coenzyme to catalyze the production of malonyl-CoA from acetyl-CoA. This irreversible reaction (malonyl-CoA), in turn, provides a substrate for the synthesis of subsequent fatty acids or modulates the fatty acid oxidation signal, which is the first step of fatty acid metabolism and is a rate limiting step. The catalytic reaction can be divided into two steps, depending on the biotin carboxylase (BC) and carboxyltransferase (CT) activities of ACC.
  • BC biotin carboxylase
  • CT carboxyltransferase
  • ACC1 is a cytosolic enzyme that is mainly expressed in fat synthesis tissues (such as fat and breast tissue); ACC2 is localized in the mitochondrial membrane and is mainly enriched in oxidized tissues (such as the heart). In skeletal muscle, both are expressed at high levels in the liver. Therefore, ACC1 is mainly involved in the regulation of fatty acid synthesis, and ACC2 is mainly responsible for the regulation of the oxidation process of fatty acids.
  • the activity of ACC is regulated by a variety of proteins, cytokines, endocrine hormones and receptors.
  • AMPK is the main substance regulating ACC activity, which can inhibit the activity by direct phosphorylation of ACC; and protein phosphorylase 2 can dephosphorylate ACC, thereby enhancing the effect of ACC.
  • free fatty acids synthesized in the cytosol are transported to the mitochondria via the mitochondrial membrane on carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1) for oxidative energy supply.
  • CPT1 carnitine palmitoyltransferase 1
  • Malonyl-CoA in the cytosol allosterically inhibits CPT1, leaving its activity at a lower level, thereby limiting fatty acid oxidation.
  • the AMPK pathway can be activated immediately, the downstream ACC is inactivated, the level of malonyl-CoA is rapidly decreased, the inhibition of CPT1 is further relieved, and the oxidation of fatty acids is promoted to provide the body with More adenosine triphosphate (ATP).
  • ATP More adenosine triphosphate
  • Increased fatty acid synthesis and fatty acid metabolism disorders caused by impaired fatty acid oxidation are common features of many metabolic diseases, including liver steatosis, dyslipidemia, obesity, metabolic syndrome, nonalcoholic fatty Hepatitis (NASH), type 2 diabetes (T2DM) and atherosclerosis.
  • abnormal fatty acid metabolism is also one of the characteristics of tumor diseases, and participates in the cell proliferation process that regulates abnormal malignant tumors.
  • ACC is a key regulatory protein of lipid metabolism
  • drug inhibition of ACC can stimulate the synthesis of fatty acids in lipid-derived tissues while stimulating the oxidation of fatty acids in oxidized tissues, thus providing treatment for the above-mentioned diseases with abnormal lipid metabolism. A very attractive treatment.
  • ACC inhibitors A series of ACC inhibitor patents have been published, including WO2014182943, WO2014182945, WO2014182950, etc.
  • the drugs currently in clinical phase II are mainly GS-0976.
  • the compounds disclosed in the prior art and the test drugs are still unsatisfactory in terms of effectiveness, safety or applicability.
  • the research on ACC inhibitors is far from enough, and it is still necessary to research and develop new ones. ACC inhibitors to meet the growing medical and health needs of people.
  • the present inventors have unexpectedly found through experimental research that the compound of the following formula (I) can effectively inhibit ACC.
  • the present invention provides a novel class of cyano substituted heteroarylpyrimidinone derivatives of the following formula (I):
  • X is selected from -NH-, -O- or -S-; preferably -S-;
  • L 1 is selected from an alkylene group, a cycloalkylene group or a heterocyclic group
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen, an alkoxy group or a cyano group, wherein the alkyl group or alkoxy group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, and alkane.
  • R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, a nitro group, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -NR 8 R 9 , -C(O) NR 8 R 9 , -C(O)R 6 , -OC(O)R 6 , -S(O) q NR 8 R 9 , -NR 8 S(O) 2 R 9 or -NR 8 C(O) R 9 wherein said alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is further further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkyl , alkoxy, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, -NR
  • R 3 is selected from aryl or heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from R 7 ;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, -OR 6 , -SR 6 , -NR 8 R 9 , -C(O)NR 8 R 9 , -C(O)R 6 , -OC (O) R 6 , -S(O) q NR 8 R 9 , -NR 8 S(O) 2 R 9 or -NR 8 C(O)R 9 ;
  • R 4 and R 5 together with the atom to which they are attached form a 3 to 8 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl group, or form a hetero atom having one or more selected from N, O, S(O) q . a 4 to 8 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group, wherein said cycloalkyl or heterocyclic group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen, a nitro group, a cyano group, an alkyl group, and an alkoxy group.
  • R 7 is each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -NR 8 R 9 , -C (O)NR 8 R 9 , -C(O)R 6 , -OC(O)R 6 , -S(O) q NR 8 R 9 , -NR 8 S(O) 2 R 9 or -NR 8 C (O)R 9 wherein said alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is further further selected from hydroxy, halo, nitro, cyano, alkyl, alkoxy Base, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, -NR 8 R 9 , -C(O
  • R 6 , R 8 and R 9 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, -OR 12 , a cyano group, a hydroxyl group, a halogen, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group Or a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, Substitution of aryl, heteroaryl, -NR 10 R 11 , -C(O)NR 10 R 11 , -C(O)R 12 , -C(O)OR 12 or -NR 10 C(O)R 11 Substituted by
  • R 8 and R 9 together with the N atom to which they are attached form a 4 to 8 membered heterocyclic group wherein the 4 to 8 membered heterocyclic ring contains one or more N, O, S(O) q atoms, and 4
  • R 10 , R 11 and R 12 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group Or an aryl or heteroaryl group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxy Substituted by a substituent of an acid or a carboxylic acid ester;
  • q 0, 1, or 2.
  • the compound of the formula (I) (and the compound of the formula (II) to the formula (IV), the compound of the formula IA, etc.) also includes, in scope, stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof. .
  • the compound of formula (I) has the structure of formula (II):
  • n 1, 2, 3, 4 or 5;
  • L 1 , R 1 , R 2 , R 6 and R 7 are as described in the formula (I).
  • the compound of formula (II) has the structure of formula (III):
  • n 1, 2, 3, 4 or 5;
  • L 1 , R 1 , R 2 , R 6 and R 7 are as described in the formula (I).
  • the compound of formula (II) has the structure of formula (IV):
  • n 1, 2, 3, 4 or 5;
  • L 1 , R 1 , R 2 , R 6 and R 7 are as described in the formula (I).
  • R 2 is selected from the group consisting of tetrazolyl, -C(O)OR 12 or -C(O)NR 8 R 9 ;
  • R 8 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 9 is selected from cyano or -OR 12 ;
  • R 12 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optional Further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid esters Replace.
  • R 7 is selected from alkoxy or halogen, wherein said alkoxy group It is optionally further substituted by halogen or cycloalkyl; R 7 is preferably methoxy, ethoxy, fluoro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, fluoroethoxy or cyclopropylmethoxy.
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • Typical compounds described above include stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I), which process comprises:
  • R 2 is preferably -C(O)OH or -C(O)NR 8 R 9 .
  • the invention further provides a compound of formula (IA):
  • Typical compounds of formula (IA) include, but are not limited to, the following compounds Il:
  • the invention also provides a process for the preparation of a compound of formula (IA), the process comprising:
  • the compound of the formula (Ia) is reacted with a compound of the formula (Ib) in the presence of triphosgene under basic conditions in an ice bath to give a compound of the formula (Ic); and the compound of the formula (Ic) is subjected to basic conditions. Lower reaction to give a compound of formula (IA);
  • R a is selected from an alkyl group
  • X, L 1 , R 1 and R 2 are as defined in formula (I).
  • the basic condition is provided by an organic base or an inorganic base selected from the group consisting of diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, piperidine, N-methylpiperazine, 4-dimethylaminopyridine.
  • an organic base or an inorganic base selected from the group consisting of diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, piperidine, N-methylpiperazine, 4-dimethylaminopyridine.
  • potassium t-butoxide preferably diisopropylethylamine, triethylamine or potassium t-butoxide
  • the inorganic base is selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and hydroxide.
  • Lithium or potassium hydride is preferably triethylamine or sodium hydride.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I), including stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable drugs thereof In the form of a salt or the like), and optionally a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or combination thereof.
  • the invention provides a method of inhibiting ACC comprising contacting ACC with a compound of formula (I) of the invention, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the invention accordingly also provides a method of preventing or treating a disease or condition associated with ACC comprising administering a compound of formula (I) or a pharmaceutical composition according to the invention to a subject in need thereof.
  • the invention provides the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutical composition thereof, for the manufacture of a medicament for use as an ACC inhibitor.
  • the invention also provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutical composition thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease or condition associated with ACC, wherein the disease or condition is preferably a metabolic disease, a cancer, a fungus a parasitic or bacterial infection; wherein the metabolic disease is preferably hepatic steatosis, nonalcoholic fatty liver, obesity, dyslipidemia, hyperlipidemia, type II diabetes or metabolic syndrome, wherein the obesity is preferred Is Prader-Willi syndrome, Bardet-Biedl syndrome or Cohen syndrome or MOMO syndrome, wherein the cancer is preferably liver Cell carcinoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, gastric cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, melanoma, ovarian cancer or cervical cancer, more preferably hepatocellular carcinoma and non-small cell lung cancer.
  • the disease or condition is preferably a metabolic disease, a cancer, a fungus a parasitic or bacterial infection
  • Alkyl as a group or a part of a group means a straight or branched C 1 -C 20 aliphatic hydrocarbon group, preferably a C 1 -C 10 alkyl group, more preferably C 1 -C 6 alkyl, particularly preferably C 1 -C 4 alkyl.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1, 1-di Methylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1 -ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Butyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl Wait.
  • the alkyl group can be substituted or unsubstituted.
  • Alkylene is a divalent alkyl group. It is preferably a C 1 -C 10 alkylene group, more preferably a C 1 -C 6 alkylene group, and particularly preferably a C 1 -C 4 alkylene group. Examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene, ethylene, Acetylene and so on. The alkylene group may be substituted or unsubstituted.
  • Alkenyl refers to an alkyl radical as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, representative examples including, but not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl and the like.
  • a C 2 -C 4 alkylene group is preferred.
  • the alkenyl group can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Alkynyl as a group or part of a group refers to an aliphatic hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond, which may be straight or branched. Preference is given to C 2 -C 10 alkynyl, more preferably C 2 -C 6 alkynyl, most preferably C 2 -C 4 alkynyl. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, and the like. An alkynyl group can be substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkyl means a saturated or partially saturated monocyclic, fused, bridged or spiro carbon ring. It is preferably a C 3 -C 12 cycloalkyl group, more preferably a C 3 -C 8 cycloalkyl group, and most preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • Examples of monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • the alkenyl group, the cyclooctyl group and the like are preferably a cyclopropyl group or a cyclohexenyl group.
  • Cycloalkylene is a divalent cycloalkyl group. It is preferably a C 3 -C 12 cycloalkylene group, more preferably a C 3 -C 8 cycloalkylene group, and most preferably a C 3 -C 6 cycloalkylene group. Examples of alkylene groups include, but are not limited to, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, and the like. A cycloalkylene group can be substituted or unsubstituted.
  • “Spirocycloalkyl” means a polycyclic group of 5 to 18 members having two or more cyclic structures and sharing a carbon atom (referred to as a spiro atom) with each other, and may contain 1 ring in the ring. Or a plurality of double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiro, a spiro- or a spirocycloalkyl group, preferably a mono- and bi-spirocycloalkyl group, preferably 4 yuan/5 yuan, 4, depending on the number of common spiro atoms between the rings. Yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6 yuan.
  • spirocycloalkyl include, but are not limited to, spiro[4.5]decyl, spiro[4.4]decyl, spiro[3.5]decyl, spiro[2.4]heptyl.
  • “Fused cycloalkyl” refers to a 5 to 18 membered all carbon polycyclic group having two or more cyclic structures that share a pair of carbon atoms with each other, wherein one or more of the rings may contain one or more A double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system, preferably 6 to 12 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bicyclic ring a tricyclic ring, a pyridone or a polycyclic fused ring alkyl group, preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring, more preferably a 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl group.
  • fused cycloalkyl include, but are not limited to, bicyclo[3.1.0]hexyl, bicyclo[3.2.0]hept-1-enyl, bicyclo[3.2.0]heptyl, Decalinyl or tetradecafluorophenanyl.
  • “Bridge cycloalkyl” refers to a 5- to 18-membered, all-carbon polycyclic group containing two or more cyclic structures that share two non-directly bonded carbon atoms, wherein one or more rings may contain One or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into bicyclic, tricyclic, pyridone or polycyclic bridged cycloalkyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or pyridone, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl include, but are not limited to: (1s, 4s)-bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[3.2.1]octyl, (1s,5s)-di Ring [3.3.1] fluorenyl, bicyclo [2.2.2] octyl, (1r, 5r)-bicyclo[3.3.2] fluorenyl.
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocyclyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Base, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Heterocyclyl “heterocyclic” or “heterocyclic” are used interchangeably herein to refer to a non-aromatic heterocyclic group wherein one or more of the ring-forming atoms are heteroatoms such as oxygen, Nitrogen, sulfur atoms, etc., including monocyclic, fused, bridged, and spiro rings. It preferably has a 5- to 7-membered monocyclic ring or a 7- to 10-membered double- or tricyclic ring which may contain 1, 2 or 3 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur.
  • heterocyclyl examples include, but are not limited to, morpholinyl, oxetane, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, 1,1-dioxo-thiomorpholinyl, piperidine , 2-oxo-piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxo-pyrrolidinyl, piperazin-2-one, 8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octyl and Piperazinyl.
  • the heterocyclic group may be substituted or unsubstituted.
  • “Spiroheterocyclyl” means a 5- to 18-membered polycyclic group having two or more cyclic structures and sharing one atom between the single rings, and having one or more double bonds in the ring. , but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) q (where q is selected from 0, 1 or 2) heteroatoms, the remainder The ring atom is carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of common spiro atoms between the ring and the ring, and is preferably a monospiroheterocyclic group and a dispiroheterocyclic group. More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6-membered monospiroheterocyclic group.
  • spiroheterocyclyl include, but are not limited to, 1,7-dioxaspiro[4.5]fluorenyl, 2-oxa-7-azaspiro[4.4]decyl, 7-oxo Heterospiro[3.5]decyl and 5-oxaspiro[2.4]heptyl.
  • “Fused heterocyclic group” refers to an all-carbon polycyclic group containing two or more cyclic structures that share a pair of atoms with each other, wherein one or more of the rings may contain one or more double bonds, but none of the rings have A fully conjugated ⁇ -electron aromatic system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) q (where q is selected from 0, 1 or 2) and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bicyclic ring a tricyclic ring, a pyridone or a polycyclic fused heterocyclic group, preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring, and more preferably a 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups include, but are not limited to, octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, octahydro-1H-isoindenyl, 3-azabicyclo[3.1. 0] hexyl, octahydrobenzo[b][1,4]dioxine.
  • “Bridge heterocyclyl” refers to a polycyclic group of 5 to 18 members, preferably 5 to 14 members, containing two or more cyclic structures and sharing two atoms which are not directly bonded to each other, one or more of which A ring may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron aromatic system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) q (where q is selected from 0, 1 or 2) of a hetero atom, the remaining ring atoms being carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bicyclic ring a tricyclic ring, a pyridone or a polycyclic bridged heterocyclic group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a pyridone, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • fused heterocyclic groups include, but are not limited to, 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, 2-azabicyclo[2.2.2]octyl and 2-aza-di Ring [3.3.2] sulfhydryl.
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group.
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Heterocyclylene means a divalent heterocyclic group. It preferably has a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group or a 7 to 10 membered bicyclic heterocyclic group or a tricyclic heterocyclic group which may contain 1, 2 or 3 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur. .
  • the heterocyclylene group may be substituted or unsubstituted.
  • Aryl means a carbocyclic aromatic system containing one or two rings wherein the rings may be joined together in a fused manner.
  • aryl includes aryl groups such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl.
  • the aryl group is a C 6 -C 10 aryl group, more preferably the aryl group is a phenyl group and a naphthyl group, and most preferably a phenyl group.
  • the aryl group can be substituted or unsubstituted.
  • the "aryl” may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl group, wherein the parent structure is attached to an aryl ring, non-limiting examples include, but are not limited to:
  • Heteroaryl means an aromatic 5 to 6 membered monocyclic or 9 to 10 membered bicyclic ring which may contain from 1 to 4 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur.
  • heteroaryl include, but are not limited to, furyl, pyridyl, 2-oxo-1,2-dihydropyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl , oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, benzodiazepine Oxacyclopentenyl, benzimidazolyl, fluorenyl, isodecyl, 1,3-dioxo-isoindenyl, quinoly
  • Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted.
  • the heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a heteroaryl ring, non-limiting examples include, but are not limited to:
  • Alkoxy means a group of (alkyl-O-). Among them, the alkyl group is defined in the relevant definition herein.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is preferred, and a C 1 -C 4 alkoxy group is particularly preferred. Examples thereof include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like.
  • Hydrophilicity refers to an -OH group.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo and iodo, preferably fluoro, chloro and bromo.
  • Amino means -NH 2 .
  • Niro means -NO 2 .
  • Benzyl refers to -CH 2 - phenyl.
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • Carboxylic acid ester group means -C(O)O(alkyl) or (cycloalkyl) wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms are replaced by a corresponding number of substituents independently of one another. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • substituted or “substituted”, unless otherwise indicated, means that the group may be substituted by one or more groups selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to certain salts of the above compounds which retain their original biological activity and are suitable for pharmaceutical use.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I) may be a metal salt, an amine salt formed with a suitable acid, a metal salt preferably an alkali metal or an alkaline earth metal salt, and suitable acids including inorganic acids and organic acids such as acetic acid and benzenesulfonate.
  • Acid benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid, lactic acid, malic acid, maleic acid, mandelic acid , methanesulfonic acid, nitric acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • Particularly preferred are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid, and most preferred is the hydrochloride salt.
  • “Pharmaceutical composition” means containing one or more of the compounds described herein, including pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers, tautomers or prodrugs thereof, and optionally other pharmaceutically active ingredients. A mixture which may contain other components such as pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • the term “plurality” includes two or more, such as two, three, four, and the like.
  • the preparation method of the compound of the formula (I) of the invention comprises the following steps:
  • the compound of the formula (Ia) is reacted with a compound of the formula (Ib) in the presence of triphosgene under basic conditions to give a compound of the formula (Ic); and the compound of the formula (Ic) is reacted under basic conditions to give a compound of the formula (IA) And reacting a compound of the formula (IA) with a compound of the formula (IB) or a salt thereof in the presence of triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate, optionally further ester hydrolysis, or optionally further with NHR 8 R 9 or The salt thereof is reacted to obtain a compound of the formula (I);
  • R a is selected from an alkyl group
  • R 2 is preferably -C(O)OH or -C(O)NR 8 R 9 .
  • the basic condition is provided by an organic base or an inorganic base selected from the group consisting of diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, piperidine, N-methylpiperazine, 4-dimethylaminopyridine.
  • an organic base or an inorganic base selected from the group consisting of diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, piperidine, N-methylpiperazine, 4-dimethylaminopyridine.
  • potassium t-butoxide preferably diisopropylethylamine, triethylamine or potassium t-butoxide
  • the inorganic base is selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and hydroxide.
  • Lithium or potassium hydride is preferably triethylamine or sodium hydride.
  • Mass spectrometry was measured by LC/MS, and the ionization method was ESI or APCI.
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • the argon atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon balloon having a volume of about 1 L.
  • the solution in the reaction means an aqueous solution.
  • the compound is purified by silica gel column chromatography and thin layer chromatography, wherein the eluent or developer system is selected from the group consisting of: A: petroleum ether and ethyl acetate system; B: dichloromethane and methanol system; C: dichloro Methane: ethyl acetate; wherein the volume ratio of the solvent varies depending on the polarity of the compound, and it may be adjusted by adding a small amount of an acidic or alkaline agent such as acetic acid or triethylamine.
  • A petroleum ether and ethyl acetate system
  • B dichloromethane and methanol system
  • C dichloro Methane: ethyl acetate
  • the volume ratio of the solvent varies depending on the polarity of the compound, and it may be adjusted by adding a small amount of an acidic or alkaline agent such as acetic acid or triethylamine.
  • diisopropyl azodicarboxylate (204 ⁇ L, 1.03 mmol) was added, and after the addition was completed, the mixture was allowed to react at room temperature for 18 hours. 8 mL of water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (5 mL ⁇ 3).
  • diisopropyl azodicarboxylate 204 ⁇ L, 1.03 mmol was added. After the addition was completed, the mixture was stirred at 0 ° C for 5 minutes and allowed to react at room temperature for 16 hours.
  • diisopropyl azodicarboxylate 204 ⁇ L, 1.03 mmol was added. After the addition was completed, the mixture was stirred at 0 ° C for 5 minutes and allowed to react to room temperature for 18 hours.
  • tert-Butylthiohypoiodate (7.94 g, 38.9 mmol) and potassium hydroxide (24.7 g, 441.0 mmol) were dissolved in 50 mL of dimethyl sulfoxide, and 5-fluoro-2-methoxybenzaldehyde 4a was added. (5.0 g, 32.4 mmol), heated to 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (EtOAc (EtOAc) Purification by silica gel column chromatography (eluent: A) to give (5-fluoro-2-methoxyphenyl) oxirane 4b (4.5 g, pale yellow oil), yield: 83% .
  • diisopropyl azodicarboxylate 158.6 ⁇ L, 0.80 mmol was added, and after the addition was completed, the mixture was allowed to react at room temperature for 22 hours. 5 ml of water was added to the reaction mixture, and the mixture was combined with methylene chloride (5 mL ⁇ 3).
  • tert-Butylthiohypoiodate (2.45 g, 12.0 mmol) and potassium hydroxide (1.68 g, 30.0 mmol) were dissolved in 30 mL of dimethyl sulfoxide and 2-(difluoromethoxy)benzaldehyde 5a was added. (1.72 g, 10.0 mmol), heated to 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (EtOAc (EtOAc) The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: A) to give 2-(2-(difluoromethoxy)phenyl) oxirane 5b (1.3 g, colorless oil) Rate: 70%.
  • Diisopropyl azodicarboxylate 131 mg, 0.65 mmol was added and allowed to react at room temperature for 18 hours. 50 ml of water was added to the reaction mixture, and the mixture was combined with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2).
  • 2-(2-Ethoxyphenyl)oxirane 6b (5.0 g, 30.5 mmol) was added to stirred tetrahydro-2H-pyran-4-ol 1c (9.3 g, 91.4 mmol) and trifluoro
  • the aluminum methanesulfonate (580 mg, 1.22 mmol) was reacted at room temperature for 1.5 hours. 50 mL of water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3).
  • tert-Butylthiohypoiodate (2.45 g, 12.0 mmol) and potassium hydroxide (1.68 g, 30.0 mmol) were dissolved in 30 mL of dimethyl sulfoxide, and 2-fluoro-6-methoxybenzaldehyde 7a was added. (1.54 g, 10.0 mmol), heated to 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (EtOAc (EtOAc) The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: A) to give 2-(2-fluoro-6-methoxyphenyl) oxirane 7b (1.2 g, colorless oil). Rate: 72%.
  • Diisopropyl azodicarboxylate 131 mg, 0.65 mmol was added and allowed to react at room temperature for 18 hours. Most of the raw materials were detected by TLC, and the temperature was raised to 80 ° C for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (EtOAc m.
  • 4-Fluoro-2-methoxybenzaldehyde 9a (0.50 g, 3.25 mmol) was dissolved in 3 mL of dimethyl sulfoxide, tert-butylthiohypoiodate (0.79 g, 3.89 mmol) was added and heated to 40 Potassium hydroxide (0.55 g, 9.75 mmol) was added at ° C, and the mixture was reacted at 80 ° C for 1.5 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature, and then added with 10 mL of water, and ethyl acetate (6 mL ⁇ 3), and the organic phase was combined, washed with water (5 mL ⁇ 2) and saturated sodium chloride solution (5 mL) (4-Fluoro-2-methoxyphenyl)oxirane 9b (0.50 g, pale yellow oil), yield: 91.5%.
  • 2-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)oxirane 9b (0.50 g, 2.90 mmol) and tetrahydro-2H-pyran-4-ol 1c (0.90 g, 8.90 mmol) were uniformly mixed Thereafter, aluminum triflate (57 mg, 0.12 mmol) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours.
  • tert-Butylthiohypoiodate (1.23 g, 6.0 mmol) and potassium hydroxide (840 mg, 15.0 mmol) were dissolved in 30 mL of dimethyl sulfoxide, and 3-fluoro-2-methoxybenzaldehyde 10a ( 770 mg, 5.0 mmol), heated to 80 ° C for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (EtOAc (EtOAc) 2-(3-Fluoro-2-methoxyphenyl)oxirane 10b (840 mg, colorless oil). Yield: 100%.
  • tert-Butylthiohypoiodate (1.39 g, 6.82 mmol) and potassium hydroxide (955 mg, 17.04 mmol) were dissolved in 30 mL of dimethyl sulfoxide and 2-(cyclopropylmethoxy)benzaldehyde 13c was added. (1.00 g, 5.68 mmol), heated to 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (EtOAc (EtOAc) 2-(2-(cyclopropylmethoxy)phenyl)oxirane 13d (1.00 g, colorless oil), yield: 100%.
  • tert-Butylthiohypoiodate (4.5 g, 22.03 mmol) was dissolved in 12 mL of dimethyl sulfoxide, potassium hydroxide (3.0 g, 55.08 mmol) was added, stirred for 5 minutes, and 5-fluoro-2-( 2-Fluoroethoxy)benzaldehyde 14c (3.4 g, 18.36 mmol) was heated to 70 ° C for 1.5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (3 mL, EtOAc) 5-Fluoro-2-(2-fluoroethoxy)phenyl)oxirane 14d (3.2 g, colorless oil), yield: 87%.
  • Tetrahydro-2H-pyran-4-ol 1c (3.2 g, 31.2 mmol) and aluminum triflate (296 mg, 0.63 mmol) were stirred for 5 minutes, and 2-(5-fluoro-2-(2-) was added. Fluoroethoxy)phenyl)oxirane 14d (2.50 g, 12.5 mmol) was reacted at room temperature for 1.5 hours.
  • tert-Butylthiohypoiodate (1.89 g, 9.28 mmol) and potassium hydroxide (1.30 g, 23.2 mmol) were dissolved in 30 mL of dimethyl sulfoxide, and 2-ethoxy-5-fluorobenzaldehyde 15b was added. (1.30 g, 7.73 mmol), heated to 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (EtOAc (EtOAc) 2-(2-Ethoxy-5-fluorophenyl)oxirane 15c (1.30 g, pale yellow oil). Yield: 92%.
  • 2-(2-Ethoxy-5-fluorophenyl)oxirane 15c (1.30 g, 7.14 mmol) was added to stirred tetrahydro-2H-pyran-4-ol 1c (2.19 g, 21.4 mmol) And aluminum triflate (339 mg, 0.71 mmol), and reacted at room temperature for 3 hours. 50 ml of water was added to the reaction mixture, and the mixture was combined with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2).
  • Methyltriphenylphosphonium bromide (6.75 g, 18.9 mmol) was dissolved in 30 mL of anhydrous tetrahydrofuran, and a solution of potassium tert-butoxide (18.9 mL, 18.9 mmol, 1 M/THF) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • 5-Fluoro-2-hydroxybenzaldehyde 14a (1.15g, 8.2mmol) was dissolved in 5mL of tetrahydrofuran, and was taken up; the reaction solution was cooled to -78 ° C, the above tetrahydrofuran solution was added, and the temperature was naturally raised to room temperature, and the reaction was continued for 4 hours. .
  • Tetrahydro-2H-pyran-4-ol 1c (476 mg, 4.66 mmol) and aluminum triflate (36 mg, 0.075 mmol) were stirred at room temperature for 20 min, then added 2-(4-fluoro-2-( Oxyethane-2-yl)phenoxy)acetonitrile 17d (300 mg, 1.55 mmol). 10 mL of water was added to the reaction mixture, and the mixture was combined with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3).
  • diisopropyl azodicarboxylate (218 mg, 1.08 mmol) was added, and after the addition was completed, the mixture was allowed to react at room temperature for 18 hours. 20 mL of water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3).
  • Tetrahydro-2H-pyran-4-ol 1c (2.3 g, 22.6 mmol) and aluminum triflate (358 mg, 0.754 mmol) were stirred at room temperature for 20 min, then added 2-(5-fluoro-2-( 2-methoxyethoxy)phenyl)oxirane 18c (1.6 g, 7.54 mmol) was stirred at room temperature for 3 hours. 100 mL of water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3).
  • Test Example 1 Determination of IC 50 of inhibition of enzymatic activity of ACC1 and ACC2 by the compound of the present invention
  • the principle of the method is based on the reaction of AMC-catalyzed acetyl-CoA to form malonyl-CoA.
  • ATP is consumed during this reaction and ADP is produced.
  • the resulting reaction can be reconverted to ADP by the kinase using ADP-Glo TM kit from Promega (Promega) to ATP, which may be part of the kit in the ATP luciferase - luciferin reaction, and generates a chemical Illuminated signal. Therefore, by measuring the intensity of the chemiluminescent signal, the amount of ADP produced in the catalytic reaction can be reflected, thereby indirectly determining the enzymatic activity of the ACC protein and the effect of the test compound on the enzyme activity.
  • the main reagents used were: ACC1, ACC2 protein (purchased from BPS bioscience, ACC1 Cat. No. 50200, ACC2 Cat. No. 50201), Acetyl CoA (acetyl-CoA, purchased from Sigma, Cat. No. A2056), NaHCO3 (purchased from Sigma, Cat. No. S6014). ), ADP-Glo TM Kinase assay kit (purchased from Promega, Cat. No. V9102).
  • the 1x buffer required for the reaction was prepared, and its composition was as follows: 50 mM HEPES (pH 7.4 purchased from Invitrogen, Cat. No. 15630), 2 mM magnesium chloride (MgCl 2 , purchased from Sigma, article number M1028), 2 mM lemon Potassium citrate (purchased from Sigma, Cat. No. 89306), 0.01% Brij-35 detergent (available from Merck, Cat. No. 203728), 2 mM DTT (purchased from Sigma, Cat. No. D0632).
  • 50 mM HEPES pH 7.4 purchased from Invitrogen, Cat. No. 15630
  • 2 mM magnesium chloride MgCl 2
  • M1028 2 mM lemon Potassium citrate
  • 0.01% Brij-35 detergent available from Merck, Cat. No. 203728
  • 2 mM DTT purchased from Sigma, Cat. No. D0632.
  • test compound powder was dissolved in DMSO to prepare a stock solution having a concentration of 10 mM, and then subjected to a 3-fold dilution to prepare a concentration required for the test, and each compound was set at 10 concentration points in a concentration range of 10 ⁇ M to 0.5 nM.
  • ACC protein 2nM
  • concentration is provided with a duplicate well control and a solvent control (blank group) ), negative control group (DMSO group).
  • the 384-well plates were then shaken on a microplate shaker and incubated for 15 minutes at room temperature.
  • Inhibition rate % [(negative control well RLU mean - blank well RLU average) - (test well RLU mean - blank well RLU mean)] / (negative control well RLU mean - blank well RLU mean) * 100
  • the compounds of the present invention have a good inhibitory effect on both ACC1 and ACC2 enzymes.
  • Test Example 2 Oral pharmacokinetic study of SD rats of the present invention
  • SD rats were used as test animals, and the compounds of Example 19 were intragastrically administered by LC/MS/MS method. The drug concentrations in plasma and liver were measured at different times. The compounds of the present invention were tested in rats. Generation dynamics.
  • mice Six healthy male Sprague-Dawley rats were divided into two groups. After fasting overnight, the rats were intragastrically administered at a dose of 10 mg/kg, a dose of 10 mL/kg, and a dose of 2 hours after administration.
  • Blood was collected by jugular vein puncture, and about 0.25 mL was collected for each sample. Heparin sodium was anticoagulated and collected on ice. The time of blood collection is as follows:
  • the first group of animals is a group of animals.
  • Blood collection time 0.083 hours, 0.25 hours, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, and 24 hours after administration.
  • Group 2 animals euthanized 0.5 hours after dosing and liver tissue collected, 3/time point.
  • Plasma samples were collected and placed on ice, and plasma was separated by centrifugation (centrifugation conditions: 8000 rpm, 6 minutes, 2-8 ° C). The collected plasma was stored at -80 °C prior to analysis.
  • the content of the test compound in the plasma and liver of the rats after intragastric administration was analyzed by LC-MS/MS.
  • the compound of the present invention 19 has good absorption and good pharmacokinetic properties; after 0.5 hour of administration, the drug concentration in the liver is: 46830 ⁇ 14015 ng/mL, and the compound of Example 19 is better in the liver. Enrichment.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

发明涉及式(I)所示的氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其作为治疗剂的用途，特别是作为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的用途，其中式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
本申请要求于2017年3月24日提交中国专利局、申请号为201710182808.X、发明名称为“氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及一种氰基取代的杂芳基并吡啶酮类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的用途。
背景技术
乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase，ACC)是参与脂肪酸代谢过程的重要蛋白之一，它以生物素(biotin)为辅酶，催化乙酰辅酶A(acetyl-CoA)生成丙二酰辅酶A(malonyl-CoA)这一不可逆反应，进而为后续脂肪酸的合成提供底物或调节脂肪酸氧化信号，该反应为脂肪酸代谢的第一步反应且为限速步骤。该催化反应可分为两步，分别依赖于ACC所具有的生物素羧化酶(biotin carboxylase,BC)和羧基转移酶(carboxyltransferase,CT)活性。
人体中ACC存在2个亚型，分别为ACC1和ACC2，其分别由ACACA和ACACB两个基因单独编码表达。两者在组织分布和细胞内分布上存在差异，ACC1是胞浆酶，主要在脂肪合成组织(如脂肪及乳腺组织)中高水平表达；ACC2定位于线粒体膜，主要富集在氧化组织(如心脏和骨骼肌)中，在肝脏中两者均以高水平表达。因此，ACC1主要参与调节脂肪酸的合成，ACC2主要负责脂肪酸的氧化过程调节。ACC的活性受多种蛋白、细胞因子、内分泌激素及受体调控。其中AMPK是调节ACC活性的主要物质，可通过直接磷酸化ACC以抑制其活性；而蛋白磷酸化酶2可使ACC去磷酸化，从而增强ACC的作用。生理条件下，胞浆中合成的游离脂肪酸通过线粒体膜上的肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)运送至线粒体内进行氧化供能。而胞浆中的丙二酰辅酶A变构抑制CPT1，使其活性处于较低水平，从而限制脂肪酸氧化。当机体处于应激或能量消耗增加时，可立即激活AMPK途径，使其下游ACC失活，丙二酰辅酶A水平迅速下降，进一步解除对CPT1的抑制作用，促进脂肪酸氧化供能，为机体提供更多的三磷酸腺苷(ATP)。
脂肪酸合成的增加和脂肪酸氧化受损所导致的脂肪酸代谢失调是多种代谢 类疾病的共同特点，其涉及的疾病包括：肝脂肪变性、血脂异常、肥胖症、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，2型糖尿病(T2DM)以及动脉粥样硬化。此外，脂肪酸代谢异常也是肿瘤疾病的特征之一，参与调节恶性肿瘤异常的细胞增殖过程。由于ACC作为脂类代谢的关键调节蛋白，药物抑制ACC可在限制脂源组织中的脂肪酸的合成的同时，在氧化组织中刺激促进脂肪酸的氧化，因此为治疗上述存在脂类代谢异常的疾病提供了一种极具吸引力的治疗方式。
目前已经公开了一系列的ACC抑制剂专利，其中包括WO2014182943、WO2014182945、WO2014182950等，目前处于临床II期的药物主要为GS-0976。但这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或适用性等方面仍不能令人满意，目前对于ACC抑制剂的研究也是远远不够的，仍有必要研究和开发新的ACC抑制剂，以满足人们不断增长的医疗和健康需要。
发明内容
本发明人通过实验研究出乎意料地发现，下式(I)的化合物可以有效抑制ACC。
因此，在第一个方面，本发明提供了一类新的如下式(I)所示的氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物：
Figure PCTCN2018080118-appb-000001
其中：
X选自-NH-、-O-或-S-；优选为-S-；
L 1选自亚烷基、亚环烷基或亚杂环基；
R 1选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基或氰基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-S(O) qNR 8R 9、-NR 8S(O) 2R 9或-NR 8C(O)R 9的取代基所取代；
R 2选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-S(O) qNR 8R 9、 -NR 8S(O) 2R 9或-NR 8C(O)R 9，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-C(O)R 12、-C(O)OR 12或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 3选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自R 7的取代基所取代；
R 4和R 5各自独立地选自氢原子、烷基、-OR 6、-SR 6、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-S(O) qNR 8R 9、-NR 8S(O) 2R 9或-NR 8C(O)R 9；
或者，R 4和R 5与其所连接的原子一起形成3～8元饱和或部分不饱和环烷基，或形成具有1个或多个选自N、O、S(O) q的杂原子的4～8元饱和或部分不饱和杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-S(O) qNR 8R 9、-NR 8S(O) 2R 9或-NR 8C(O)R 9的取代基所取代；
R 7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-S(O) qNR 8R 9、-NR 8S(O) 2R 9或-NR 8C(O)R 9，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-S(O) qNR 8R 9、-NR 8S(O) 2R 9或-NR 8C(O)R 9的取代基所取代；
R 6、R 8和R 9各自独立地选自氢原子、烷基、-OR 12、氰基、羟基、卤素、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-C(O)R 12、-C(O)OR 12或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
或者，R 8和R 9与其所连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O) q原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-C(O)R 12、-C(O)OR 12或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 10、R 11和R 12各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳 基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且
q为0、1或2。
在本文中，式(I)化合物(以及式(II)至式(IV)化合物、式IA化合物等)在范围上也包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
在本发明的一些优选方案中，式(I)化合物具有式(II)结构：
Figure PCTCN2018080118-appb-000002
其中：
m为1、2、3、4或5；且
L 1、R 1、R 2、R 6和R 7的定义如式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，所述式(II)化合物具有式(III)的结构：
Figure PCTCN2018080118-appb-000003
其中：
m为1、2、3、4或5；且
L 1、R 1、R 2、R 6和R 7的定义如式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，所述式(II)化合物具有式(IV)的结构：
Figure PCTCN2018080118-appb-000004
其中：
m为1、2、3、4或5；且
L 1、R 1、R 2、R 6和R 7的定义如式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中R 1选自甲基或三氟甲基。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中：
R 2选自四唑基、-C(O)OR 12或-C(O)NR 8R 9；
R 8选自氢原子或烷基；
R 9选自氰基或-OR 12；
R 12选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中R 2为-C(O)OH。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中L 1为：
Figure PCTCN2018080118-appb-000005
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中R 6选自四氢吡喃基。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中R 7选自烷氧基或卤素，其中所述的烷氧基任选进一步被卤素或环烷基所取代；R 7优选为甲氧基、乙氧基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、氟代乙氧基或环丙基甲氧基。
本发明的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2018080118-appb-000006
Figure PCTCN2018080118-appb-000007
Figure PCTCN2018080118-appb-000008
上述典型化合物包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
进一步，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2018080118-appb-000009
使式(IA)化合物与式(IB)化合物或其盐在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯存在下反应，任选进一步酯水解，或者任选进一步与NHR 8R 9或其盐反应，得到式(I)化合物；
其中：X、L 1、R 1～R 5、R 8和R 9的定义如式(I)中所述；
R 2优选为-C(O)OH或-C(O)NR 8R 9。
本发明进一步提供了一种式(IA)所述的化合物：
Figure PCTCN2018080118-appb-000010
其中：X、L 1、R 1和R 2的定义如式(I)中所述。
通式(IA)的典型化合物包括但不限于以下化合物Il：
Figure PCTCN2018080118-appb-000011
本发明还提供了式(IA)化合物的制备方法，所述方法包括：
Figure PCTCN2018080118-appb-000012
在冰浴条件下，使式(Ia)化合物与式(Ib)化合物在三光气存在下，在碱性条件下反应，得到式(Ic)化合物；再使通式(Ic)化合物在碱性条件下反应得到式(IA) 化合物；
其中：
R a选自烷基；且
X、L 1、R 1和R 2的定义如式(I)中所述。
在上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶或叔丁醇钾，优选为二异丙基乙胺、三乙胺或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钾，优选为三乙胺或氢化钠。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的式(I)所述的化合物(包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐等形式)，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在又一方面，本发明提供了一种抑制ACC的方法，包括使ACC与本发明的式(I)化合物或其药物组合物相接触。本发明相应地还提供了一种预防或治疗与ACC相关的疾病或状况的方法，包括向有此需要的对象施用根据本发明的式(I)化合物或药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种式(I)化合物或其药物组合物在制备用作ACC抑制剂的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物或其药物组合物在制备用于治疗或预防与ACC相关的疾病或状况的药物中的用途，其中所述疾病或状况优选为代谢类疾病，癌症，真菌、寄生虫或细菌感染；其中所述代谢类疾病优选为肝脂肪变性、非酒精性脂肪肝、肥胖症、血脂异常、高脂血症、II型糖尿病或代谢综合征，其中所述肥胖症优选为普拉德-威利综合症(Prader-Willi syndrome)、巴德-毕德氏综合征(Bardet-Biedl syndrome)或科恩综合征(Cohen syndrome)或MOMO综合征，其中所述癌症优选为肝细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌或宫颈癌，更优选为肝细胞癌和非小细胞肺癌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括直链或者带有支链的 C 1-C 20脂肪烃基团，优选为C 1-C 10烷基，更优选为C 1-C 6烷基，特别优选为C 1-C 4烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”是二价烷基。优选为C 1-C 10亚烷基，更优选为C 1-C 6亚烷基，特别优选为C 1-C 4亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、
Figure PCTCN2018080118-appb-000013
亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。优选C 2-C 4亚烷基。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个碳碳叁键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C 2-C 10炔基，更优选C 2-C 6炔基，最优选C 2-C 4炔基。炔基基团的实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环或螺环的碳环。优选为C 3-C 12环烷基，更优选为C 3-C 8环烷基，最优选为C 3-C 6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“亚环烷基”是二价环烷基。优选为C 3-C 12亚环烷基，更优选为C 3-C 8亚环烷基，最优选为C 3-C 6亚环烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基等。亚环烷基可以是取代或未取代的。
“亚环丙基”是指
Figure PCTCN2018080118-appb-000014
“亚环丁基”是指
Figure PCTCN2018080118-appb-000015
“螺环烷基”指5至18元的、两个或两个以上环状结构的且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内可含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的彼此共用一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥环烷基，优选为双环、三环或吡啶酮，更优选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，其环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) q(其中q选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7 至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) q(其中q选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至18元、优选5至14元的含有两个或两个以上环状结构且彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) q(其中q选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥杂环基，优选为双环、三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“亚杂环基”是指二价杂环基。优选具有5至7元单环亚杂环基或7至10元双环杂环基或三环亚杂环基，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。亚杂环基可以是取代或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C 6-C 10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2018080118-appb-000016
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2018080118-appb-000017
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C 1-C 6的烷氧基为优先选择，尤其优选C 1-C 4烷氧基。其实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“苄基”指-CH 2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“巯基”指-SH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基替换。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱 和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-OR 6、-SR 6、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-S(O) qNR 8R 9、-C(O)OR 6、-NR 8S(O) 2R 9或-NR 8C(O)R 9，其中，q为0、1或2。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐，金属盐优选碱金属、碱土金属盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物(包括其可药用的盐或立体异构体、互变异构体或前体药物等形式)与任选的其他药物活性成分的混合物，其可以包含其他组分例如可药用的载体和/或赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本文中，用语“多个”包括两个或更多个，例如两个、三个、四个等。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2018080118-appb-000018
使式(Ia)化合物与式(Ib)化合物在三光气存在下，在碱性条件下反应，得到式(Ic)化合物；使式(Ic)化合物在碱性条件下反应得到式(IA)化合物；使式(IA)化合物与式(IB)化合物或其盐在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯存在下反应，任选进一步酯水解，或者任选进一步与NHR 8R 9或其盐反应，得到式(I)化合物；
其中：
R a选自烷基；
X、L 1、R 1～R 5、R 8和R 9的定义如通式(I)中所述；
R 2优选为-C(O)OH或-C(O)NR 8R 9。
在上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶或叔丁醇钾，优选为二异丙基乙胺、三乙胺或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钾，优选为三乙胺或氢化钠。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。 1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。 1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若 提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等。
CD 3OD：氘代甲醇
CDCl 3：氘代氯仿
DMSO-d 6：氘代二甲基亚砜
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析和薄层色谱法，其中洗脱剂或展开剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000019
Figure PCTCN2018080118-appb-000020
第一步
(2-甲氧基苯基)环氧乙烷
将2-甲氧基苯甲醛1a(20.0g，146.9mmol)溶于100mL二甲亚砜中，依次加入叔丁基硫代次碘酸盐(36.0g，173.3mmol)和氢氧化钠(24.7g，441.0mmol)，加热至80℃反应1.5小时。反应液冷却至室温，加入200mL水，用石油醚(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(2-甲氧基苯基)环氧乙烷1b(13.1g，无色油状物)，产率：59.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.27(t,J＝1.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J＝1.2Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),4.22(t,J＝0.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.71(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H)3.14(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H).
第二步
2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1d
将(2-甲氧基苯基)环氧乙烷1b(26.0g，173.0mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(53.1g，519.7mmol)和三氟甲磺酸铝(4.10g，8.65mmol)中，室温反应3小时。向反应液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，分液，有机相减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(展开剂：A体系)纯化，得到(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1d(13.0g，白色固体)，产率：30％。
1d  1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.87-4.00(m,2H),3.83(s,3H),3.62-3.72(m,1H),3.46-3.58(m,2H),3.32-3.43(m,2H), 2.35-2.37(m,1H),1.99-2.03(m,1H),1.77-1.80(m,1H),1.60-1.70(m,2H).
第三步
(S)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1e
(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1f
将(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1d(9.0g)进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱Pheno Lux Cellulose-2,250×30mm I.D.,5μm；60mL/min；流动相A for CO 2and B for iso-propanol)进行拆分，得到(S)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1e(4.00g，白色固体)，产率：30％，100％ee，保留时间：1.521min；(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1f(4.74g，白色固体)，产率：30％，100％ee，保留时间：1.679mim。
第四步
2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯
将3-氨基丁-2-烯腈1g(25.0g，304mmol)、硫粉(9.75g，304mmol)和2-氰基乙酸乙酯1h(32.44mL，304mmol)溶于250mL乙醇中，45℃下加入吡啶(2.58mL，30.4mmol)，加热回流反应10小时。反应液过滤，滤饼用乙醇(5mL×3)洗涤，得到的棕色固体用80mL乙醇重结晶，得到2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯1i(30.0g，棕黄色固体)，产率：47％。
MS m/z(ESI)：210.9[M+1]
第五步
2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)脲基)-5-氰基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
将2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯1i(10.0g，47.56mmol)溶于60mL二氯甲烷中，冰水浴下加入三乙胺(33mL，238mmol)，加入三光气(7.06g，23.8mmol)溶于10mL二氯甲烷的溶液，冰水浴下搅拌1.5小时，加入2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯1j(9.3g，47.56mmol)，室温反应12小时。向反应液中加入250mL水，分层，水相用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(250mL×3)洗涤，减压浓缩，得到的残留物打浆(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)脲基)-5-氰基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯1k(13.0g，浅黄色固体)，产率：72.2％。
MS m/z(ESI)：395.9[M+1]
第六步
2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
将2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)脲基)-5-氰基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯1k(10.0g，25.0mmol)溶于70mL N,N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，加入60％氢化钠(2.02g，50.0mmol)，加完后，升温至90℃反应10分钟。反应液冷却至室温，缓慢倒入250mL饱和氯化铵溶液中，用二氯甲烷(200mL×4)萃取，合并有机相，依次用水(200mL×5)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(3.45g，白色固体)，产率：39.5％。
MS m/z(ESI)：293.9[M-56+1]
第七步
2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(180mg，0.515mmol)、2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1d(263mg，0.973mmol)和三苯基膦(270mg，1.03mmol)溶于5mL无水四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(204μL，1.03mmol)，加完后，升至室温反应18小时。向反应液中加入8mL水，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1m(224mg，白色固体)，产率：74.5％。
MS m/z(ESI)：583.8[M+1]
第八步
2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1m(220mg，0.377mmol)溶于10mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入2mL三氟甲磺酸，加完后，升至室温反应3小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用水(10mL×3)洗涤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层 析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸1(72mg，白色固体)，产率：36.2％。
MS m/z(ESI)：549.9[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),5.43-5.29(m,1H),4.08(m,2H),3.83(s,3H),3.79-3.61(m,2H),3.51-3.40(m,1H),3.39-3.25(m,2H),2.63(s,3H),1.82(d,J＝12.0Hz,6H),1.81-1.62(m,2H),1.49-1.35(m,2H).
实施例2
(S)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000021
第一步
(S)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(180mg，0.515mmol)、(S)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1e(209mg，0.773mmol)和三苯基膦(270mg，1.03mmol)溶于5mL四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(204μL，1.03mmol)，加完后，0℃搅拌5分钟，升至室温反应16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯2a(410mg，白色 粘稠固体)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：605.9[M+23]
第二步
(S)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将(S)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯2a(300mg，0.514mmol)溶于20mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入4mL三氟甲磺酸，加完0℃搅拌5分钟，升至室温反应3小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(S)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸2(82mg，白色固体)，产率：30.2％。
MS m/z(ESI)：549.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.1Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),5.37-5.30(m,1H),4.21-4.01(m,2H),3.83(s,3H),3.79-3.67(m,2H),3.47-3.40(m,1H),3.39-3.29(m,2H),2.64(s,3H),1.82(d,J＝11.5Hz,6H),1.75(d,J＝6.8Hz,2H),1.46-1.36(m,2H).
实施例3
(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000022
第一步
(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(180mg，0.515mmol)、(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1f(209mg，0.773mmol)和三苯基膦(270mg，1.03mmol)溶于5mL四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(204μL，1.03mmol)，加完后，0℃搅拌5分钟，升至室温反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯3a(470mg，白色粘稠固体)，产物未经进一步纯化，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：583.9[M+1]
第二步
(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯3a(300mg，0.514mmol)溶于15mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入3mL三氟甲磺酸，加完0℃搅拌5分钟，升至室温反应2小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，用水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3(64mg，白色固体)，产率：23.6％。
MS m/z(ESI)：549.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50(d,J＝6.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.1Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),5.35-5.30(m,1H),4.15-3.94(m,2H),3.83(s,3H),3.72(dt,J＝16.2,4.9Hz,2H),3.43(dd,J＝8.1,4.1Hz,1H),3.35(tdd,J＝8.6,5.6,2.7Hz,2H),2.63(s,3H),1.82(d,J＝11.6Hz,6H),1.74(s,2H),1.47-1.36(m,2H).
实施例4
2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000023
第一步
(5-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷
将叔丁基硫代次碘酸盐(7.94g，38.9mmol)和氢氧化钾(24.7g，441.0mmol)溶于50mL二甲亚砜中，加入5-氟-2-甲氧基苯甲醛4a(5.0g，32.4mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入200mL水，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(5-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷4b(4.5g，浅黄色油状物)，产率：83％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.85-7.00(m,2H),6.75-6.83(m,1H),4.15-4.20(m,1H),3.84(s,3H),3.10-3.18(m,1H),2.63-2.68(m,1H).
第二步
2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇
将(5-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷4b(1.40g，8.34mmol)加入四氢-2H-吡喃-4-醇1c(2.56g，25.1mmol)和三氟甲磺酸铝(200mg，0.44mmol)，室温反应3小时。向反应液中加入50mL二氯甲烷和50mL水，分去水层，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗 脱剂：A体系)纯化，得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇4c(1.0g，无色油状物)，产率：45％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.10-7.18(m,1H),6.89-6.95(m,1H),6.76-6.81(m,1H),4.90-5.10(m,1H),3.89-3.98(m,2H),3.80(s,3H),3.62-3.70(m,1H),3.30-3.55(m,4H),1.85-2.35(m,2H),1.52-1.68(m,2H).
第三步
2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(140mg，0.40mmol)、2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇4c(162.2mg，0.60mmol)和三苯基膦(209.7mg，0.80mmol)溶于5mL四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(158.6μL，0.80mmol)，加完后，升至室温反应22小时。向反应液中加入5mL水，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯4d(55mg，白色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：623.9[M+23]
第四步
2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯4d(60mg，0.099mmol)溶于4mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入0.8mL三氟甲磺酸，加完后，升至室温反应5小时。向反应液中加入4mL水，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(5mL×3)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸4(33mg，白色固体)，产率：61.1％。
MS m/z(ESI)：543.9[M-1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.23(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),6.98(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),6.79(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),5.31-5.24(m,1H),4.08(s,1H),3.99(s,1H),3.78(s,3H),3.78-3.67(m,2H),3.49-3.40(m,1H),3.40-3.27(m,2H),2.64(s,3H),1.82(d,J＝12.4Hz,6H),1.76(d,J＝13.3Hz,2H),1.47-1.36(m,2H).
实施例5
2-(6-氰基-1-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000024
第一步
2-(2-(二氟甲氧基)苯基)环氧乙烷
将叔丁基硫代次碘酸盐(2.45g，12.0mmol)和氢氧化钾(1.68g，30.0mmol)溶于30mL二甲亚砜中，加入2-(二氟甲氧基)苯甲醛5a(1.72g，10.0mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(2-(二氟甲氧基)苯基)环氧乙烷5b(1.3g，无色油状物)，产率：70％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.20-7.31(m,3H),7.11(d,J＝0.8Hz,1H),6.56(t,J＝7.8Hz,1H),4.15-4.19(m,1H),3.15-3.17(m,1H),2.69-2.71(m,1H).
第二步
2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇
将2-(2-(二氟甲氧基)苯基)环氧乙烷5b(1.30g，6.99mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(2.14g，20.97mmol)和三氟甲磺酸铝(331mg，0.70mmol)中，室温反应2小时。向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇5c(650mg，无色油状物)，产率：28％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.54(dd,J＝0.4,0.8Hz,1H),7.24-7.34(m,2H),7.12(d,J＝0.8Hz,1H),6.57(t,J＝7.8Hz,1H),5.02-5.05(m,1H),3.88-3.98(m,2H),3.35-3.68(m,5H),2.25-2.30(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.61-1.75(m,2H).
第三步
2-(6-氰基-1-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(150mg，0.43mmol)、2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇5c(186mg，0.65mmol)和三苯基膦(169mg，0.65mmol)溶于10mL四氢呋喃中。加入偶氮二甲酸二异丙酯(131mg，0.65mmol)，室温反应18小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯5d(200mg，白色固体)，产率：75.2％。
MS m/z(ESI)：619.9[M+1]
第四步
2-(6-氰基-1-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯5d(200mg，0.323mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸，室温反应1小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析 法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸5(20mg，白色固体)，产率：11％。
MS m/z(ESI)：545.8[M-18]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59(d,J＝0.8Hz,1H),7.27-7.39(m,2H),7.16(d,J＝0.8Hz,1H),6.67(t,J＝7.8Hz,1H),5.30-5.35(m,1H),4.20-4.30(m,2H),3.50-3.70(m,2H),3.30-3.50(m,3H),2.64(s,3H),1.54-1.80(m,7H),1.27-1.54(m,1H),1.24-1.27(m,2H).
实施例6
2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000025
第一步
2-(2-乙氧基苯基)环氧乙烷
将2-乙氧基苯甲醛6a(5.00g，33.3mmol)和叔丁基硫代次碘酸盐(8.16g，39.9mmol)溶于20mL二甲亚砜中，加入氢氧化钾(5.6g，99.9mmol)，加热至80℃反应2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液中加入100mL水，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(40mL×2)和饱和氯化钠溶液(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(2-乙氧基苯基)环氧乙烷6b(5.0g，浅黄色油状物)，产率： 91.6％。
MS m/z(ESI)：165.0[M+1]
第二步
2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇
将2-(2-乙氧基苯基)环氧乙烷6b(5.0g，30.5mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(9.3g，91.4mmol)和三氟甲磺酸铝(580mg，1.22mmol)中，室温反应1.5小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(30mL×2)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇6c(2.5g，暗黄色油状物)，产率：30.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.41(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.27-7.22(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),5.09(dd,J＝8.4,3.3Hz,1H),4.05(qd,J＝7.0,1.7Hz,2H),3.93(ddt,J＝20.5,11.6,4.2Hz,2H),3.69(dd,J＝11.4,3.4Hz,1H),3.58-3.45(m,2H),3.37(ddd,J＝21.9,12.1,2.8Hz,2H),2.18(s,1H),2.05-1.96(m,1H),1.82-1.74(m,1H),1.70-1.57(m,2H),1.41(t,J＝5.7Hz,3H).
第三步
2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(200mg，0.57mmol)、2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇6c(228mg，0.86mmol)和三苯基膦(314mg，1.20mmol)溶于5mL四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(238μL，1.20mmol)，加完后，升至室温反应18小时。LCMS检测显示有一半原料未反应完全。补加(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇6c(152mg，0.57mmol)和三苯基膦(157mg，0.60mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(119μL，0.60mmol)，继续反应22小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL×2)好饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯6d(130mg，白色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：597.9[M+1]
第四步
2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯6d(130mg，0.217mmol)溶于3.5mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入0.7mL三氟乙酸，加完后，升至室温反应3小时。补加0.7mL三氟乙酸和3.5mL二氯甲烷，室温反应15小时。向反应液中加入5mL水，分去水相，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸6(42mg，白色固体)，产率：35.8％。
MS m/z(ESI)：563.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.01(t,J＝7.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),5.33(dd,J＝8.4,3.3Hz,1H),4.28(s,1H),4.08(dt,J＝14.1,7.1Hz,2H),3.88(dd,J＝19.4,12.1Hz,1H),3.79-3.71(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.46-3.38(m,1H),3.39-3.26(m,2H),2.65(s,3H),1.81(d,J＝6.6Hz,6H),1.72(s,2H),1.52(s,1H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H),1.39-1.30(m,1H).
实施例7
2-(6-氰基-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000026
Figure PCTCN2018080118-appb-000027
第一步
2-(2-氟-6-甲氧基苯基)环氧乙烷
将叔丁基硫代次碘酸盐(2.45g，12.0mmol)和氢氧化钾(1.68g，30.0mmol)溶于30mL二甲亚砜中，加入2-氟-6-甲氧基苯甲醛7a(1.54g，10.0mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(2-氟-6-甲氧基苯基)环氧乙烷7b(1.2g，无色油状物)，产率：72％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.25-7.31(m,1H),6.69-6.73(m,2H),4.04-4.08(m,1H),3.91(s,3H),3.30-3.35(m,1H),3.14-3.19(m,1H).
第二步
2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇
将2-(2-氟-6-甲氧基苯基)环氧乙烷7b(1.20g，7.14mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(2.19g，21.4mmol)和三氟甲磺酸铝(339mg，0.714mmol)中，室温反应2小时。向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇7c(1.0g，无色油状物)，产率：52％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.18-7.24(m,1H),6.64-6.71(m,2H),5.17-5.21(m,1H),4.05-4.11(m,1H),3.78-3.96(m,5H),3.60-3.65(m,1H),3.32-3.47(m,3H),2.30-2.36(m,1H),1.67-1.97(m,1H),1.43-1.67(m,2H).
第三步
2-(6-氰基-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(150mg，0.43mmol)、2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇7c(174mg，0.65mmol)和三苯基膦(169mg，0.65mmol)溶于10mL四氢呋喃中。加入偶氮二甲酸二异丙酯(131mg，0.65mmol)，室温反应18小时。TLC检测大部分原料剩余，升温至80℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到粗品2-(6-氰基-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯7d(200mg，白色固体)，产率：77.5％。
MS m/z(ESI)：601.9[M+1]
第四步
2-(6-氰基-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯7d(200mg，0.333mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸，室温反应1小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：C体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸7(8mg，白色固体)，产率：18％。
MS m/z(ESI)：568.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.25-7.29(m,1H),6.70-6.75(m,2H),5.43-5.46(m,1H),4.30-4.33(m,2H),3.87(s,3H),3.60-3.65(m,2H),3.34-3.43(m,3H),2.63(s,3H),1.74-1.83(m,7H),1.60-1.65(m,1H),1.33-1.42(m,2H).
实施例8
2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000028
第一步
(2-甲氧基-5-(三氟甲基))环氧乙烷
将叔丁基硫代次碘酸盐(360mg，1.77mmol)和氢氧化钾(247mg，4.41mmol)溶于30mL二甲亚砜中，加入2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛8a(300mg，1.47mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(2-甲氧基-5-(三氟甲基))环氧乙烷8b(300mg，无色油状物)，产率：94％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.53(d,J＝0.8Hz,1H),7.43(s,1H),6.94(d,J＝0.8Hz,1H),4.19-4.21(m,1H),3.93(s,3H),3.17-3.19(m,1H),2.64-2.70(m,1H).
第二步
2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基))-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇
将(2-甲氧基-5-(三氟甲基))环氧乙烷8b(300mg，1.38mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(423mg，4.14mmol)和三氟甲磺酸铝(66mg，0.138mmol)中，室温反应2小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基))-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇8c(170mg，无色油状物)，产率：39％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.70(s,1H),7.54(d,J＝0.8Hz,1H),6.94(d,J＝0.8 Hz,1H),5.02-5.05(m,1H),3.87-3.98(m,5H),3.70-3.75(m,1H),3.37-3.48(m,4H),2.25-2.28(m,1H),1.90-1.95(m,1H),1.55-1.68(m,2H).
第三步
2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(150mg，0.44mmol)、2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基))-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇8c(170mg，0.53mmol)和三苯基膦(173mg，0.66mmol)溶于10mL四氢呋喃中。加入偶氮二甲酸二异丙酯(134mg，0.66mmol)，加热至50℃反应3小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到粗品2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯8d(170mg，白色固体)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：673.8[M+23]
第四步
2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯8d(170mg，0.261mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸，室温反应1小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸8(5mg，白色固体)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：577.8[M-18]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.78(s,1H),7.60(d,J＝0.8Hz,1H),6.96(d,J＝0.8Hz,1H),5.30-5.35(m,1H),4.15-4.25(m,1H),3.75-4.00(m,4H),3.60-3.80(m,2H),3.25-3.50(m,3H),2.65(s,3H),1.75-1.87(m,8H),1.53-1.59(m,1H),1.39-1.44(m, 1H).
实施例9
2-(6-氰基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000029
第一步
2-(4-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷
将4-氟-2-甲氧基苯甲醛9a(0.50g，3.25mmol)溶于3mL二甲亚砜中，加入叔丁基硫代次碘酸盐(0.79g，3.89mmol)，加热至40℃加入氢氧化钾(0.55g，9.75mmol)，80℃反应1.5小时。反应液冷却至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯(6mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(5mL×2)和饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，减压浓缩，得到2-(4-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷9b(0.50g，浅黄色油状物)，产率：91.5％。
MS m/z(ESI)：169.0[M+1]
第二步
2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷9b(0.50g，2.90mmol)和四氢-2H-吡喃 -4-醇1c(0.90g，8.90mmol)混合均匀后，加入三氟甲磺酸铝(57mg，0.12mmol)，室温反应2小时。加入5mL水，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(5mL×2)和饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇9c(200mg，浅黄色油状物)，产率：25.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.42(m,1H),6.78-6.68(m,1H),6.60(dd,J＝10.7,2.2Hz,1H),5.28-5.22(m,1H),4.09(dd,J＝14.6,5.8Hz,1H),4.03-3.90(m,1H),3.83(s,3H),3.73(dd,J＝16.9,12.2Hz,2H),3.46-3.27(m,3H),2.64(s,3H),1.82(d,J＝10.7Hz,6H),1.73(s,2H),1.52(d,J＝9.0Hz,1H),1.39(d,J＝8.7Hz,1H).
第三步
2-(6-氰基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(118.8mg，0.34mmol)、2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇9c(140mg，0.52mmol)和三苯基膦(178.3mg，0.68mmol)溶于3mL四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(137.5mg，0.80mmol)，加完后，升至室温反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品2-(6-氰基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯9d(200mg，白色泡状固体)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：623.8[M+23]
第四步
2-(6-氰基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯9d(200mg，0.33mmol)溶于6mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入1.2mL三氟甲磺酸，加完后，升至室温反应4小时。向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(5mL×3)洗涤至水相pH约为7，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(4-氟 -2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸9(12mg，白色固体)，产率：9.4％。
MS m/z(ESI)：527.8[M+1-18]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.42(m,1H),6.78–6.68(m,1H),6.60(dd,J＝10.7,2.2Hz,1H),5.28–5.22(m,1H),4.09(dd,J＝14.6,5.8Hz,1H),4.03–3.90(m,1H),3.83(s,3H),3.73(dd,J＝16.9,12.2Hz,2H),3.46–3.27(m,3H),2.64(s,3H),1.82(d,J＝10.7Hz,6H),1.73(s,2H),1.52(d,J＝9.0Hz,1H),1.39(d,J＝8.7Hz,1H).
实施例10
2-(6-氰基-1-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000030
第一步
2-(3-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷
将叔丁基硫代次碘酸盐(1.23g，6.0mmol)和氢氧化钾(840mg，15.0mmol)溶于30mL二甲亚砜中，加入3-氟-2-甲氧基苯甲醛10a(770mg，5.0mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品2-(3-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷10b(840mg，无色油状物)， 产率：100％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.98-7.08(m,2H),6.90-6.95(m,1H),4.17-4.19(m,1H),3.99(s,3H),3.15-3.18(m,1H),2.70-2.74(m,1H).
第二步
2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇
将2-(3-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷10b(840mg，5.0mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(1.53g，15.0mmol)和三氟甲磺酸铝(237mg，0.5mmol)中，室温反应2小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇10c(174mg，无色油状物)，产率：13％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.10-7.20(m,1H),7.01-7.05(m,2H),5.01-5.04(m,1H),3.90-4.00(m,5H),3.36-3.63(m,5H),2.25-2.30(m,1H),1.76-2.02(m,1H),1.70-1.75(m,1H),1.60-1.65(m,1H).
第三步
2-(6-氰基-1-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(150mg，0.43mmol)、2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇10c(174mg，0.65mmol)、三苯基膦(169mg，0.65mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(131mg，0.65mmol)溶于10mL四氢呋喃中，室温反应18小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到粗品2-(6-氰基-1-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯10d(200mg，白色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：623.8[M+23]
第四步
2-(6-氰基-1-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5- 甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯10d(200mg，0.333mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸，室温反应3小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸10(30mg，白色固体)，产率：17％。
MS m/z(ESI)：568.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.24-7.27(m,1H),7.05-7.10(m,2H),5.25-5.28(m,1H),4.10-4.16(m,1H),4.02(s,3H),3.96-4.00(m,1H),3.50-3.70(m,2H),3.32-3.45(m,3H),2.66(s,3H),1.85(s,3H),1.83(s,3H),1.60-1.70(m,1H),1.40-1.55(m,1H),1.30-1.40(m,2H).
实施例11
(R)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
实施例12
(S)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000031
第一步
(R)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
(S)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲 基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将实施例4得到的2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸4(160mg，0.29mmol)进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.,60mL/min；流动相A for CO 2and B for EtOH)进行拆分，得到(R)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸11(74.29mg，白色固体)，产率：46.4％，100％ee，保留时间：2.737min；(S)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸12(59.96mg，白色固体)，产率：37.4％，99.5％ee，保留时间：2.748min。
11
MS m/z(ESI)：567.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.02–6.95(m,1H),6.79(dd,J＝8.9,4.2Hz,1H),5.32–5.25(m,1H),4.11(dd,J＝13.1,10.2Hz,1H),4.05–3.87(m,1H),3.81(s,3H),3.71(d,J＝20.8Hz,2H),3.49–3.41(m,1H),3.33(dd,J＝22.9,4.2Hz,2H),2.64(s,3H),1.83(d,J＝11.3Hz,6H),1.79–1.71(m,2H),1.57(ddd,J＝6.4,5.0,2.3Hz,1H),1.45–1.34(m,1H).
12
MS m/z(ESI)：567.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝11.8Hz,1H),6.90–7.02(m,1H),6.79(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),5.33–5.25(m,1H),4.15–4.05(m,1H),4.03–3.92(m,1H),3.82(s,3H),3.78–3.70(m,2H),3.44(s,1H),3.35(dd,J＝18.7,9.1Hz,2H),2.65(s,3H),1.83(d,J＝11.6Hz,6H),1.78–1.72(m,2H),1.61–1.51(m,1H),1.47-1.32(m,1H).
实施例13
2-(6-氰基-1-(2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000032
第一步
2-(环丙基甲氧基)苯甲醛
将2-(羟基)苯甲醛13a(1.22g，10.0mmol)、(溴甲基)环丙烷13b(1.35g，10.0mmol)和碳酸钾(2.76g，20.0mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至50℃反应6小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(环丙基甲氧基)苯甲醛13c(1.50g，无色油状物)，产率：85％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.57(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(d,J＝8.0Hz,2H),1.30-1.35(m,1H),0.65-0.70(m,2H),0.35-0.40(m,2H).
第二步
2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)环氧乙烷
将叔丁基硫代次碘酸盐(1.39g，6.82mmol)和氢氧化钾(955mg，17.04mmol)溶于30mL二甲亚砜中，加入2-(环丙基甲氧基)苯甲醛13c(1.00g，5.68mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)环氧乙烷13d(1.00g，无色油状物)，产率：100％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.94 (t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.30(t,J＝4.0Hz,1H),3.83-3.93(m,2H),3.16-3.19(m,1H),2.73-2.75(m,1H),1.26-1.32(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.36-0.39(m,2H).
第三步
2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇
将2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)环氧乙烷13d(1.00g，5.26mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(1.62g，15.08mmol)和三氟甲磺酸铝(249mg，0.526mmol)中，室温反应3小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇13e(70mg，无色油状物)，产率：33％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),5.10-5.20(m,1H),3.90-4.00(m,2H),3.60-3.85(m,3H),3.34-3.57(m,3H),2.31-2.34(m,1H),2.00-2.05(m,1H),1.60-1.80(m,3H),1.25-1.30(m,2H),0.60-0.65(m,2H),0.30-0.35(m,2H).
第四步
2-(6-氰基-1-(2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(324mg，0.93mmol)、2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇13e(300mg，1.03mmol)、三苯基膦(406mg，1.55mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(314mg，1.55mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加热至50℃反应8小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到粗品2-(6-氰基-1-(2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯13f(500mg，白色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：623.9[M+1]
第五步
2-(6-氰基-1-(2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯13f(500mg，0.80mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸，室温反应2小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸13(30mg，白色固体)，产率：7％。
MS m/z(ESI)：589.9[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.35-5.40(m,1H),4.05-4.15(m,2H),3.84-3.93(m,2H),3.66-3.78(m,2H),3.30-3.45(m,3H),2.66(s,3H),1.84(s,3H),1.81(s,3H),1.73-1.80(m,2H),1.52-1.57(m,1H),1.27-1.38(m,3H),0.66-0.69(m,2H),0.35-0.39(m,2H).
实施例14
2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000033
第一步
5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯甲醛
将5-氟-2-羟基苯甲醛14a(2.80g，20.0mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(4.14g，30.0mmol)，室温搅拌5分钟，加入1-溴-2-氟乙烷14b(3.5mL，50.0mmol)，加热至65℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用水(30mL×3)洗涤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯甲醛14c(3.60g，浅黄色固体)，产率：97％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.2,3.3Hz,1H),7.30–7.22(m,1H),6.97(dd,J＝9.1,3.8Hz,1H),4.87(dd,J＝4.8,3.3Hz,1H),4.75(dd,J＝4.8,3.3Hz,1H),4.40–4.34(m,1H),4.33–4.27(m,1H).
第二步
2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环氧乙烷
将叔丁基硫代次碘酸盐(4.5g，22.03mmol)溶于12mL二甲亚砜中，加入氢氧化钾(3.0g，55.08mmol)，搅拌5分钟，加入5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯甲醛14c(3.4g，18.36mmol)，加热至70℃反应1.5小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环氧乙烷14d(3.2g，无色油状物)，产率：87％。
MS m/z(ESI)：200.9[M+1]
第三步
2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇
将四氢-2H-吡喃-4-醇1c(3.2g，31.2mmol)和三氟甲磺酸铝(296mg，0.63mmol)搅拌5分钟，加入2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环氧乙烷14d(2.50g，12.5mmol)，室温反应1.5小时。加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇14e(1.9g，无色油状物)，产率：50.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.97–6.86(m,1H),6.77(dd,J＝8.9,4.2Hz,1H),5.03(dd,J＝7.8,3.1Hz,1H),4.78(dd,J＝7.5,3.4Hz,1H),4.66(dd,J＝7.3,3.4Hz,1H),4.22(dd,J＝4.8,3.2Hz,1H),4.19–4.13(m,1H),3.94(dd,J＝8.0,3.7Hz,2H),3.81(d,J＝5.2Hz,1H),3.73–3.62(m,1H),3.54–3.45(m,1H),3.39(dd,J＝8.7,6.3Hz,2H),2.46(dd,J＝9.4,3.6Hz,1H),1.98(ddd,J＝12.9,5.2,3.2Hz,1H),1.80–1.72(m,1H),1.67–1.57(m,2H).
第四步
2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(300mg，0.86mmol)和三苯基膦(450mg，1.72mmol)溶于5mL四氢呋喃中。加入2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇14e(389mg，1.29mmol)于3mL四氢呋喃的溶液，再加入偶氮二甲酸二异丙酯(158.6μL，0.80mmol)，加完后，33℃反应8小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯14f(80mg，黄色油状物)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：633.9[M+1]
第五步
2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯14f(80mg，0.126mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟甲磺酸，加完后，升至室温反应8小时。向反应液中加入5mL水，用二氯甲烷(3mL×2)萃取，合并有机相，用水(3mL×2)洗涤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸14(12mg，类白色固体)，产率：16.4％。
MS m/z(ESI)：599.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.00(td,J＝8.1,3.3Hz,1H),6.83(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),5.32(d,J＝13.3Hz,1H),4.85(dd,J＝43.2,34.0Hz,3H),4.42–4.12(m,2H),3.82–3.61(m,3H),3.47–3.25(m,3H),2.66(s,3H),1.83(d,J＝19.2Hz,6H),1.75(s,2H),1.54(d,J＝8.2Hz,1H),1.34(d,J＝8.8Hz,1H).
实施例15
2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000034
第一步
5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯甲醛
将5-氟-2-羟基苯甲醛14a(1.40g，10.0mmol)、溴乙烷15a(1.31g，12.0mmol)和碳酸钾(2.76g，20.0mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应18小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-乙氧基-5-氟苯甲醛15b(1.30g，白色固体)，产率：78％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.49-7.53(m,1H),7.23-7.27(m,1H),6.93-6.96(m,1H),4.15(q,J＝8.0,16.0Hz,2H),1.48(t,J＝8.0Hz,3H).
第二步
2-(2-乙氧基-5-氟苯基)环氧乙烷
将叔丁基硫代次碘酸盐(1.89g，9.28mmol)和氢氧化钾(1.30g，23.2mmol)溶于30mL二甲亚砜中，加入2-乙氧基-5-氟苯甲醛15b(1.30g，7.73mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品2-(2-乙氧基-5-氟苯基)环氧乙烷15c(1.30g，浅黄色油状物)， 产率：92％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.85-6.92(m,2H),6.78-6.82(m,1H),4.19-4.22(m,1H),4.02-4.10(m,2H),3.15-3.17(m,1H),2.66-2.68(m,1H),1.44(t,J＝8.0Hz,3H).
第三步
2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇
将2-(2-乙氧基-5-氟苯基)环氧乙烷15c(1.30g，7.14mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(2.19g，21.4mmol)和三氟甲磺酸铝(339mg，0.71mmol)中，室温反应3小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇15d(700mg，无色油状物)，产率：35％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.12-7.16(m,1H),6.90-7.00(m,1H),6.70-6.80(m,1H),5.00-5.05(m,1H),3.90-4.05(m,5H),3.65-6.75(m,1H),3.35-3.55(m,4H),2.27-2.30(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.41(t,J＝8.0Hz,3H).
第四步
2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(333mg，0.95mmol)、2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇15d(300mg，1.06mmol)、三苯基膦(417mg，1.59mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(322mg，1.59mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加热至50℃反应8小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯15e(400mg，白色固体)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：615.9[M+1]
第五步
2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯15e(400mg，0.65mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸，30℃反应2小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸15(20mg，白色固体)，产率：6％。
MS m/z(ESI)：582.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.21-7.24(m,1H),6.96-7.01(m,1H),6.80-6.85(m,1H),5.28-5.30(m,1H),4.20-4.30(m,2H),4.01-4.09(m,2H),3.65-3.80(m,2H),3.31-3.45(m,3H),2.66(s,3H),1.70-1.82(m,7H),1.55-1.60(m,1H),1.45(t,J＝8.0Hz,3H),1.25-1.40(m,2H).
实施例16
(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲氧基-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080118-appb-000035
第一步
(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲氧基-2-甲基丙酰胺
氮气保护下，将(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲氧基-2-甲基丙酸3(20mg，0.038mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，加入O-甲基羟胺盐酸盐(19mg，0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(49.1mg，0.38mmol)，搅拌3分钟， 加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(19.3mg，0.076mmol)，30℃反应1小时，补加双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(38.6mg，0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(49.1mg，0.38mmol)，室温反应3小时。加入10mL水，用乙酸乙酯(6mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(5mL×2)和饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲氧基-2-甲基丙酰胺16(5.0mg，白色固体)，产率：24％。
MS m/z(ESI)：578.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.38-7.26(m,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.1Hz,1H),5.41-5.26(m,1H),4.07(s,1H),3.99(s,1H),3.81(s,6H),3.75(d,J＝11.4Hz,2H),3.45(d,J＝11.0Hz,1H),3.35(s,2H),2.61(s,3H),1.80(d,J＝19.6Hz,6H),1.72(s,1H),1.54(s,1H),1.42(s,2H).
实施例17
2-(6-氰基-1-(2-(2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000036
第一步
4-氟-2-乙烯基苯酚
将甲基三苯基溴化膦(6.75g,18.9mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中，加入叔 丁醇钾四氢呋喃溶液(18.9mL,18.9mmol,1M/THF)，室温下搅拌2小时。将5-氟-2-羟基苯甲醛14a(1.15g,8.2mmol)溶于5mL四氢呋喃中，备用；将反应液降温至-78℃，加入上述四氢呋喃溶液，自然升温至室温后，继续反应4小时。向反应液中加入100mL水，以乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，依次以水(80mL×2)和氯化钠饱和溶液(80mL×2)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到4-氟-2-乙烯基苯酚17a(0.96g,黄色蜡状固体)，产率：84％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.10(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),6.94-6.81(m,2H),6.73(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),5.73(d,J＝18.0Hz,1H),5.39(d,J＝10.8Hz,1H),5.07(s,1H).
第二步
2-(4-氟-2-乙烯基苯氧基)乙腈
将4-氟-2-乙烯基苯酚17a(0.4g,2.89mmol)和碳酸钾(0.8g,5.79mmol)溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌5分钟；加入2-溴乙腈17b(520.6mg,4.34mmol)，室温下反应1小时。向反应液中加入10mL水，以乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(4-氟-2-乙烯基苯氧基)乙腈17c(450mg,白色晶体)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：177.9[M+1]
第三步
2-(4-氟-2-(环氧乙烷-2-基)苯氧基)乙腈
将2-(4-氟-2-乙烯基苯氧基)乙腈17c(450mg,2.54mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(1.31g,7.62mmol)，室温下反应3小时。以饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，以二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(4-氟-2-(环氧乙烷-2-基)苯氧基)乙腈17d(300mg,白色晶体)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：194.1[M+1]
第四步
2-(4-氟-2-(2-羟基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)苯氧基)乙腈
将四氢-2H-吡喃-4-醇1c(476mg,4.66mmol)和三氟甲磺酸铝(36mg,0.075mmol)室温下搅拌20分钟，加入2-(4-氟-2-(环氧乙烷-2-基)苯氧基)乙腈17d(300mg,1.55mmol)，室温下继续反应2小时。向反应液中加入10mL水，以乙酸乙 酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以水(10mL×2)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(4-氟-2-(2-羟基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)苯氧基)乙腈17e(160mg,暗黄色油状物)，产率：35％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.22(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),6.92(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),4.98(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),4.81(d,J＝5.2Hz,2H),3.99-3.89(m,2H),3.69-3.63(m,1H),3.55-3.48(m,2H),3.43-3.35(m,2H),2.23(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),2.03-1.99(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.68-1.63(m,2H).
第五步
2-(6-氰基-1-(2-(2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(180mg，0.54mmol)、2-(4-氟-2-(2-羟基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)苯氧基)乙腈17e(160mg,0.54mmol)和三苯基膦(283mg,1.08mmol)溶于3mL无水四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(218mg,1.08mmol)，加完后，升至室温反应18小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯17f(300mg,白色固体)，产率：88.7％。
MS m/z(ESI)：570.8[M-55]
第六步
2-(6-氰基-1-(2-(2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯17f(300mg,0.48mmol)溶于3.5mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入0.7mL三氟甲磺酸，加完后，升至室温反应3小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用水(10mL×3)洗涤，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二 氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸17(40mg，白色固体)，产率：14.6％。
MS m/z(ESI)：552.8[M-H 2O+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),6.97(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),5.29(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.87(d,J＝8.4Hz,2H),4.24-4.20(m,1H),3.80-3.71(m,3H),3.49-3.45(m,1H),3.40-3.32(m,2H),2.65(s,3H),1.85(s,3H),1.81(s,3H),1.82-1.74(m,2H),1.62-1.52(m,1H),1.42-1.36(m,1H).
实施例18
2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000037
第一步
5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛
将5-氟-2-羟基苯甲醛14a(1.40g,10mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷18a(2.08g,15mmol)和碳酸钾(3.45g,25mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，50℃下反应4小时。向反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛18b(1.6g,白色固体)，产率：80％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),6.98(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),4.23(t,J＝4.4Hz,2H),3.80 (t,J＝4.8Hz,2H),3.46(s,3H).
第二步
2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环氧乙烷
将5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛18b(1.6g,8.07mmol)、三甲基碘化硫(1.98g,9.69mmol)和氢氧化钾(1.36g,24.2mmol)溶于30mL二甲亚砜中，80℃下反应1小时。向反应液中加入100mL水，以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环氧乙烷18c(1.6g,浅黄色油状物)，产率：94％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.93-6.88(m,1H),6.86-6.81(m,2H),4.23-4.22(m,1H),4.17-4.10(m,2H),3.76(t,J＝4.8Hz,2H),3.45(s,3H),3.15(dd,J＝5.6,4.0Hz,1H),2.66(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H).
第三步
2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇
将四氢-2H-吡喃-4-醇1c(2.3g,22.6mmol)和三氟甲磺酸铝(358mg,0.754mmol)室温下搅拌20分钟，加入2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环氧乙烷18c(1.6g,7.54mmol)，室温下继续反应3小时。向反应液中加入100mL水，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，依次以水(10mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇18d(900mg,黄色油状物)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：336.9[M+23]
第四步
2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(348mg，0.999mmol)、2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇18d(350mg,1.11mmol)和三苯基膦(437mg,1.67mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(337mg,1.67mmol)，加完后，60℃下反应8小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗 脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯18e(200mg,浅黄色油状)，产率：31.1％。
MS m/z(ESI)：645.9[M+1]
第五步
2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯18e(200mg,0.31mmol)溶于5mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入1mL三氟甲磺酸，加完后，升至室温反应3小时。向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸18(10mg，白色固体)，产率：5.5％。
MS m/z(ESI)：589.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.25-7.23(m,1H),6.70-6.95(m,1H),6.78(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),5.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.56(t,J＝11.2Hz,1H),4.27-4.19(m,2H),4.05-3.97(m,3H),3.93-3.86(m,2H),3.51-3.49(m,1H),3.47(s,3H),3.43-3.36(m,2H),2.67(s,3H),2.07-2.06(m,1H),2.05(s,3H),1.85(s,3H),1.81-1.80(m,1H),1.70-1.63(m,2H).
实施例19
(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000038
Figure PCTCN2018080118-appb-000039
第一步
(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸15(120mg,0.21mmol)进一步采用超临界流体色谱(SFC)法，用高效液相制备色谱和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱Chiralpak AD,250×30mm I.D.,10μm；60mL/min；流动相A for CO 2and B for ETOH(0.1％NH 3.H 2O))进行拆分，得到(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸19(69.47mg,白色固体)，产率：57.9％；100.0％ee，保留时间：4.55min。
MS m/z(ESI)：582.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.24-7.21(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.85-6.80(m,1H),5.28-5.26(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.80-3.65(m,2H),3.45-3.40(m,2H),3.38-3.30(m,2H),2.65(s,3H),1.71(s,3H),1.70(s,3H),1.82-1.70(m,2H),1.60-1.55(m,2H),1.45(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例20
(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080118-appb-000040
Figure PCTCN2018080118-appb-000041
第一步
(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
将(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸19(20mg,0.0357mmol)、氯化铵(4.8mg,0.0893mmol)、N,N'-二环己基碳酰亚胺(11mg,0.0536mmol)和4-二甲氨基吡啶(6.6mg,0.0536mmol)溶于5mL二氯甲烷中，40℃下反应8小时。向反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺20(8.0mg,白色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：541.8[M-H 2O+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.24-7.21(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.85-6.80(m,1H),5.42(s,2H),5.28-5.26(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.80-3.65(m,2H),3.45-3.40(m,2H),3.38-3.30(m,2H),2.65(s,3H),1.71(s,3H),1.70(s,3H),1.82-1.70(m,2H),1.60-1.55(m,2H),1.45(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例21
(R)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure PCTCN2018080118-appb-000042
Figure PCTCN2018080118-appb-000043
第一步
(R)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸14(435mg,0.75mmol)进一步通过超临界流体色谱(SFC)法，用高效液相制备色谱和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱Chiralpak AD,250×30mm I.D.,10μm；60mL/min；流动相A for CO 2and B for ETOH(0.1％NH 3.H 2O))进行拆分，得到(R)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸21(109.31mg,白色固体)，产率：25.1％；100.0％ee，保留时间：4.71min。
MS m/z(ESI)：599.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.23(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),7.00(td,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.83(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),5.32(dd,J＝9.2,3.6Hz,1H),4.96-4.72(m,2H),4.34-4.27(m,2H),4.24-4.20(m,1H),3.77-3.72(m,2H),3.69-3.65(m,1H),3.45-3.28(m,3H),2.65(s,3H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.75-1.73(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.38-1.30(m,1H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对ACC1和ACC2的酶活性抑制IC 50的测定
以下方法用于测定本发明优选化合物在体外条件下对重组人源ACC1、ACC2蛋白的酶活性的抑制程度。
本方法原理基于由ACC蛋白催化乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A的反应。该反应过程中会消耗ATP并生成ADP。通过采用来自Promega(普洛麦格)的ADP-Glo TM激酶试剂盒可以将反应生成的ADP重新转化为ATP，这部分ATP可与试剂盒中的荧光素酶-荧光素发生反应，并生成化学发光信号。因此通过测量化 学发光信号的强度，可以反映催化反应中生成的ADP量，从而间接测定ACC蛋白的酶活性以及受试化合物对于酶活性的影响。所使用的主要试剂包括：ACC1，ACC2蛋白(购于BPS bioscience，ACC1货号50200，ACC2货号50201)，乙酰辅酶A(acetyl-CoA，购于Sigma，货号A2056)，NaHCO3(购于Sigma，货号S6014)，ADP-Glo TM Kinase assay kit(购于Promega，货号V9102)。
测试流程简述如下：首先配制反应所需的1x缓冲液，其组成如下：50mM HEPES(pH7.4购于Invitrogen，货号15630)，2mM氯化镁(MgCl 2，购于Sigma，货号M1028)，2mM柠檬酸钾(Potassium citrate，购于Sigma，货号89306)，0.01％Brij-35 detergent(购于Merck，货号203728)，2mM DTT(购于Sigma，货号D0632)。将测试用化合物粉末溶解于DMSO配制为10mM浓度的贮存液，随后依次进行3倍稀释配制成测试所需浓度，每个化合物设10个浓度点，浓度范围为10μM-0.5nM。首先向384孔微孔板中加入适量的ACC蛋白(2nM)，再向各孔中加入已稀释好的不同浓度的测试化合物溶液，每个浓度设有复孔对照，同时设置溶剂对照(空白组)，阴性对照组(DMSO组)。随后将384孔板在微孔板振荡器上振荡混匀后，在室温条件下孵育15分钟。之后向各孔中加入以前述缓冲液稀释的含有ATP，乙酰辅酶A和NaHCO3的底物混合液以开始反应，三组分的终浓度分别为ATP 20μM，乙酰辅酶A 10μM，NaHCO3 30mM。在室温下反应30分钟后，依照ADP-Glo TM Kinase assay kit试剂盒说明书中的方法，向各孔中加入对应的反应液和检测液(具体操作方法可参考试剂盒说明书)，最后在Envision 2104多功能酶标仪(Perkin Elmer)上测定各孔的相对光单位(RLU)数值。某一浓度下化合物抑制ACC酶活性的百分比抑制率按以下公式进行计算：
抑制率％＝[(阴性对照孔RLU平均值-空白孔RLU平均值)-(测试孔RLU平均值-空白孔RLU平均值)]/(阴性对照孔RLU平均值-空白孔RLU平均值)*100
最后在GraphPad Prism5软件中对化合物的浓度对数值和相应浓度的百分比抑制率进行非线性回归分析得到该化合物的半数抑制浓度值(IC 50)。
表1 本发明化合物对ACC1和ACC2酶活性抑制的IC 50数据
实施例编号 IC 50(nM)/ACC1 IC 50(nM)/ACC2
1 38 ND
2 16 ND
3 11.6 ND
4 16.5 ND
6 21 ND
11 15 ND
13 36 ND
14 7.9 ND
15 4.4 ND
17 20.7 ND
19 2.7 6
20 13.1 ND
21 6.4 22
备注：ND表示未测定。
结论：本发明的化合物对于ACC1酶和ACC2酶均具有较好的抑制作用。
测试例2、本发明化合物SD大鼠口服药代动力学研究
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定大鼠灌胃给予实施例19化合物后，测定其不同时刻血浆和肝脏中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
实施例19化合物；
健康成年SD雄性大鼠6只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物体重：180-220g。
2.2药物配置与给药
称取适量的实验药品，加入0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，研磨制成配置成1mg/mL悬浮液；
健康成年SD雄性大鼠6只，分为2组，禁食过夜后分别灌胃给药，给药剂量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg，给药后2小时给食。
2.3样品采集
经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.25mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上。采血时间点如下：
第一组动物：
采血时间：给药前，给药后0.083小时，0.25小时，0.5小时，1小时，2 小时，4小时，6小时，8小时和24小时。
第二组动物：于给药后0.5小时安乐死并采集肝脏组织，3只/时间点。
血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于-80℃。
采用LC-MS/MS进行分析化合物灌胃给药后大鼠血浆和肝脏中待测化合物的含量。
3、药代动力学参数结果
本发明的实施例19化合物的药代动力学参数如下：
Figure PCTCN2018080118-appb-000044
结论：本发明化合物19药代吸收良好，具有较好的药代动力学性质；同时给药0.5小时后，肝脏中药物浓度为：46830±14015ng/mL，实施例19化合物在肝脏中有较好的富集。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (18)

  1. 式(I)所示的化合物：
    Figure PCTCN2018080118-appb-100001
    包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
    其中：
    X选自-NH-、-O-或-S-；优选为-S-；
    L 1选自亚烷基、亚环烷基或亚杂环基；
    R 1选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基或氰基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-S(O) qNR 8R 9、-NR 8S(O) 2R 9或-NR 8C(O)R 9的取代基所取代；
    R 2选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-S(O) qNR 8R 9、-NR 8S(O) 2R 9或-NR 8C(O)R 9，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-C(O)R 12、-C(O)OR 12或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    R 3选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自R 7的取代基所取代；
    R 4和R 5各自独立地选自氢原子、烷基、-OR 6、-SR 6、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-S(O) qNR 8R 9、-NR 8S(O) 2R 9或-NR 8C(O)R 9；
    或者，R 4和R 5与其所连接的原子一起形成3～8元饱和或部分不饱和环烷基，或形成具有1个或多个选自N、O、S(O) q的杂原子的4～8元饱和或部分不饱和杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-S(O) qNR 8R 9、-NR 8S(O) 2R 9或-NR 8C(O)R 9的取代基所取代；
    R 7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-S(O) qNR 8R 9、-NR 8S(O) 2R 9或-NR 8C(O)R 9，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-S(O) qNR 8R 9、-NR 8S(O) 2R 9或-NR 8C(O)R 9的取代基所取代；
    R 6、R 8和R 9各自独立地选自氢原子、烷基、-OR 12、氰基、羟基、卤素、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-C(O)R 12、-C(O)OR 12或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    或者，R 8和R 9与其所连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O) q原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-C(O)R 12、-C(O)OR 12或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    R 10、R 11和R 12各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且
    q为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)所述的结构：
    Figure PCTCN2018080118-appb-100002
    其中：
    m为1、2、3、4或5；且
    L 1、R 1、R 2、R 6和R 7的定义如权利要求1中所述。
  3. 根据权利要求2所述的化合物，其具有式(III)所述的结构：
    Figure PCTCN2018080118-appb-100003
    其中：
    m为1、2、3、4或5；且
    L 1、R 1、R 2、R 6和R 7的定义如权利要求1中所述。
  4. 根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IV)所述的结构：
    Figure PCTCN2018080118-appb-100004
    其中：
    m为1、2、3、4或5；且
    L 1、R 1、R 2、R 6和R 7的定义如权利要求1中所述。
  5. 根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其中R 1选自甲基或三氟甲基。
  6. 根据权利要求1～5任一项所述的化合物，其中：
    R 2选自四唑基、-C(O)OR 12或-C(O)NR 8R 9；
    R 8选自氢原子或烷基；
    R 9选自氰基或-OR 12；
    R 12选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
  7. 根据权利要求1～6任一项所述的化合物，其中L 1为：
    Figure PCTCN2018080118-appb-100005
  8. 根据权利要求1～7任一项所述的化合物，其中R 6选自四氢吡喃基。
  9. 根据权利要求1～8任一项所述的化合物，其中R 7选自烷氧基或卤素，其中所述的烷氧基任选进一步被卤素或环烷基所取代；R 7优选为甲氧基、乙氧基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、氟代乙氧基或环丙基甲氧基。
  10. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自：
    Figure PCTCN2018080118-appb-100006
    Figure PCTCN2018080118-appb-100007
  11. 制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
    Figure PCTCN2018080118-appb-100008
    使式(IA)化合物与式(IB)化合物或其盐在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯存在下反应，任选进一步酯水解，或者任选进一步与NHR 8R 9或其盐反应，得到式(I)化合物；
    其中：X、L 1、R 1～R 5、R 8和R 9的定义如权利要求1中所述；
    R 2优选为-C(O)OH或-C(O)NR 8R 9。
  12. 一种式(IA)所述的化合物
    Figure PCTCN2018080118-appb-100009
    包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
    其中：X、L 1、R 1和R 2的定义如权利要求1中所述。
  13. 根据权利要求12所述的化合物，其选自：
    Figure PCTCN2018080118-appb-100010
  14. 制备根据权利要求12所述的式(IA)化合物的方法，所述方法包括：
    Figure PCTCN2018080118-appb-100011
    使式(Ia)化合物与式(Ib)化合物在三光气存在下在碱性条件下反应，得到式(Ic)化合物；使式(Ic)化合物在碱性条件下反应得到式(IA)化合物；
    其中：
    R a选自烷基；且
    X、L 1、R 1和R 2的定义如权利要求1中所述。
  15. 一种药物组合物，含有有效剂量的根据权利要求1～10中任一项所述的化合物，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
  16. 根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用作ACC抑制剂的药物中的用途。
  17. 根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与ACC相关的疾病或状况的药物中的用途，其中所述疾病或状况优选为代谢类疾病，癌症，真菌、寄生虫或细菌感染；其中所述代谢类疾病优选为肝脂肪变性、非酒精性脂肪肝、肥胖症、血脂异常、高脂血症、II型糖尿病或代谢综合征，其中所述肥胖症优选为普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、巴德-毕德氏综合征(Bardet-Biedl syndrome)或科恩综合征(Cohen syndrome)或MOMO综合征，其中所述癌症优选为肝细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌或宫颈癌，更优选为肝细胞癌和非小细胞肺癌。
  18. 预防或治疗与ACC相关的疾病或状况的方法，包括向有此需要的对象施用根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或根据权利要求15所述的药物组合物。
PCT/CN2018/080118 2017-03-24 2018-03-23 氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途 WO2018171699A1 (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201880019232.8A CN110431144B (zh) 2017-03-24 2018-03-23 氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
US16/496,861 US11142531B2 (en) 2017-03-24 2018-03-23 Cyano substituted heteroarylpyrimidinone derivative, preparation method and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710182808.X 2017-03-24
CN201710182808 2017-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018171699A1 true WO2018171699A1 (zh) 2018-09-27

Family

ID=63586260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2018/080118 WO2018171699A1 (zh) 2017-03-24 2018-03-23 氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US11142531B2 (zh)
CN (1) CN110431144B (zh)
WO (1) WO2018171699A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10759812B2 (en) 2017-01-22 2020-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Thienopyrimidine derivative and use thereof in medicine
CN111747916A (zh) * 2019-03-27 2020-10-09 尚科生物医药（上海）有限公司 (r)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-氧基)乙-1-醇的制备方法
WO2021000242A1 (zh) * 2019-07-02 2021-01-07 广东东阳光药业有限公司 具有立体构型的噻吩并嘧啶衍生物及其在药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013071169A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-16 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
WO2014182950A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
WO2014182945A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
WO2016112305A1 (en) * 2015-01-09 2016-07-14 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitor combination therapy for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2911926A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013071169A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-16 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
WO2014182950A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
WO2014182945A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
WO2016112305A1 (en) * 2015-01-09 2016-07-14 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitor combination therapy for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10759812B2 (en) 2017-01-22 2020-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Thienopyrimidine derivative and use thereof in medicine
CN111747916A (zh) * 2019-03-27 2020-10-09 尚科生物医药（上海）有限公司 (r)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-氧基)乙-1-醇的制备方法
WO2021000242A1 (zh) * 2019-07-02 2021-01-07 广东东阳光药业有限公司 具有立体构型的噻吩并嘧啶衍生物及其在药物中的应用
JP7374233B2 (ja) 2019-07-02 2023-11-06 ▲広▼▲東▼▲東▼▲陽▼光▲薬▼▲業▼有限公司 立体配置を有するチエノピリミジン誘導体及び薬物におけるその応用

Also Published As

Publication number Publication date
US11142531B2 (en) 2021-10-12
US20200102322A1 (en) 2020-04-02
CN110431144A (zh) 2019-11-08
CN110431144B (zh) 2022-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113614080B (zh) Kras g12c抑制剂化合物及其用途
AU2019237992B2 (en) Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
WO2022206723A1 (zh) 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
JP6275690B2 (ja) キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法
CN110872289A (zh) 作为IDO1和/或TDO抑制剂的新颖的8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶
WO2022115439A1 (en) Kras g12c inhibitors and uses thereof
CN110709402B (zh) 杂芳基并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上用途
CN112300153A (zh) 一种杂环化合物、药物组合物和用途
JP2024521966A (ja) イソインドリノン化合物およびその用途
BRPI0619126A2 (pt) derivados espirocìclicos, composição farmacêutica e usos dos mesmos
WO2018171699A1 (zh) 氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
WO2018084321A1 (ja) Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物
WO2023001133A1 (zh) Prmt5抑制剂
WO2018171698A1 (zh) 杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
CA3152508A1 (en) Perk inhibiting pyrrolopyrimidine compounds
KR20240099354A (ko) Rxfp1 효능제
EA022290B1 (ru) Антрахинондиоксимы и их применение
WO2022206724A1 (zh) 杂环类衍生物及其制备方法和用途
JP7374233B2 (ja) 立体配置を有するチエノピリミジン誘導体及び薬物におけるその応用
WO2020103851A1 (zh) 螺环类化合物及其医药用途
WO2023160672A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
WO2023046030A1 (zh) 一种egfr小分子抑制剂、含其的药物组合物及其用途
WO2023066359A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
WO2022122044A1 (zh) 作为gls1抑制剂的杂环化合物
WO2021104532A1 (zh) 布雷菲德菌素a衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18770669

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18770669

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载