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WO2018155682A1 - リバスチグミン含有経皮吸収型製剤 - Google Patents

リバスチグミン含有経皮吸収型製剤 Download PDF

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WO2018155682A1
WO2018155682A1 PCT/JP2018/006929 JP2018006929W WO2018155682A1 WO 2018155682 A1 WO2018155682 A1 WO 2018155682A1 JP 2018006929 W JP2018006929 W JP 2018006929W WO 2018155682 A1 WO2018155682 A1 WO 2018155682A1
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WO
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less
rivastigmine
content
rubber
adhesive
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/006929
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English (en)
French (fr)
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智 川上
学 曽我部
大樹 柴田
靖 堀川
Original Assignee
帝國製薬株式会社
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Publication date
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    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a transdermal preparation containing rivastigmine. More specifically, the present invention relates to a percutaneous absorption preparation that exhibits stable skin permeability of rivastigmine and is highly safe for the skin.
  • a disorder of the cholinergic nervous system in the brain has occurred. It is also known that the brain cholinergic nervous system can be activated by increasing acetylcholine in the brain with an inhibitor of acetylcholinesterase or butyrylcholinesterase. Rivastigmine is known as a drug having such an inhibitory action, and rivastigmine is used in clinical settings as a therapeutic agent that suppresses the progression of Alzheimer-type dementia. However, rivastigmine generally has strong side effects, and many reports of side effects such as liver dysfunction and gastrointestinal disorders have been made. In the case of an oral preparation containing rivastigmine, it is often difficult to take the oral preparation in patients with advanced symptoms. For patients with such advanced symptoms, transdermal preparations are suitable.
  • Rivastigmine has an amino group and a carbonyl group in the molecule, and may cause skin irritation by transdermal administration.
  • Rivastigmine has an amino group and a carbonyl group in the molecule, and may cause skin irritation by transdermal administration.
  • the adhesive is required to have a certain level of adhesive strength, but if the adhesive strength is too strong, local physical irritation may occur when the adhesive is peeled off.
  • Alzheimer-type dementia patients have many elderly people, and the skin of elderly people often has a reduced moisturizing function and the barrier function of the skin.
  • Non-patent Document 1 the main skin symptoms that occurred in domestic clinical trials were 37.7% erythema at the application site, 36.6% pruritus at the application site, 25.4% contact dermatitis at the application site, application site Edema of 11.1% and 4.8% of skin exfoliation at the application site have been reported (Non-patent Document 1).
  • the same skin symptom has developed even after marketing, and treatments such as reducing skin irritation by using a moisturizer together in the clinical setting have been made, and stable drug skin permeability and skin irritation Both reductions are desired.
  • Patent Document 1 discloses a patch in which skin irritation is reduced by blending rivastigmine into a patch base containing a thermoplastic elastomer and a non-volatile hydrocarbon oil.
  • Patent Document 2 discloses a patch in which rivastigmine is added to a patch base containing a styrene / isoprene / styrene block copolymer, a tackifier resin, and a plasticizer.
  • Patent Document 1 has no or only a very small amount of tackifying resin in the patch, so that the initial adhesive strength is weak, and the patch permeates through the skin by dropping or partially peeling. There is a risk that it may not be able to fully exhibit its properties.
  • Patent Document 2 since the skin irritation is improved by using a smaller amount of rivastigmine than before, there is a possibility that the skin irritation cannot be improved if the content of rivastigmine is increased.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide a rivastigmine-containing transdermal absorption preparation that can continuously administer rivastigmine as an active ingredient over a long period of time and has low skin irritation. There is.
  • the configuration of the present invention is as follows.
  • Rivastigmine 5% or more, 30% or less
  • Rubber-based adhesive 10% or more and 60% or less
  • tackifier resin 30% or more and 70% or less
  • a transdermal absorption-type preparation characterized by not containing a plasticizer.
  • Rivastigmine 5% or more, 30% or less
  • Rubber adhesive 10% or more, 60% or less
  • Tackifying resin 30% or more, 70% or less
  • plasticizer more than 0%, less than 2%
  • the content of the rivastigmine is a (%)
  • the content of the rubber adhesive is b (%)
  • the content of the tackifying resin is c (%)
  • the following formula (1) The transdermal absorption preparation according to [4] or [5], which satisfies (2).
  • the rubber-based pressure-sensitive adhesive is at least one selected from the group consisting of styrene / isoprene / styrene block copolymer, polyisobutylene, styrene / butadiene / styrene block copolymer, and styrene-butadiene rubber.
  • the transdermally absorbable preparation according to any one of [6].
  • the tackifying resin is at least one selected from the group consisting of alicyclic saturated hydrocarbon resins, aliphatic hydrocarbon resins, terpene resins, rosin derivatives, and maleic resin.
  • the plasticizer is petroleum oil, squalane, squalene, vegetable oil, synthetic oil, liquid rubber, liquid fatty acid ester, diethylene glycol, polyethylene glycol, salicylate glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, triacetin, triethyl citrate ,
  • rivastigmine containing a rivastigmine which is an active ingredient, can be continuously administered over a long period of time and has a low skin irritation property.
  • the rivastigmine-containing transdermal preparation of the present invention has a sufficient initial adhesive force when applied, rivastigmine is percutaneously absorbed into the body at a pharmacologically effective rate. Furthermore, when the content of rivastigmine in the adhesive layer is reduced, the plasticity of the adhesive layer is lowered, and when the preparation is peeled, an appropriate adhesive strength is obtained so that no local physical irritation is exhibited. As a result, an effective amount of the active ingredient can be continuously administered, and skin safety can be improved.
  • the rivastigmine-containing transdermal preparation of the present invention can continuously administer an effective amount of an active ingredient and can reduce skin irritation, so that the skin barrier function is lowered. It is extremely effective for improving QOL of Alzheimer type patients with many dementia patients.
  • rivastigmine 5% or more, 30% or less
  • rubber-based adhesive 10% or more, 60% or less
  • tackifying resin 30% or more
  • the content of rivastigmine is a (%)
  • the content of the rubber adhesive is b (%)
  • the content of the tackifying resin is c (%)
  • the following formula (1 ) And (2) are satisfied.
  • rivastigmine 5% or more, 30% or less
  • rubber-based adhesive 10% or more, 60% or less
  • tackifying resin 30% or more in mass%. 70% or less, and does not contain a plasticizer.
  • transdermally absorbable preparation of the present invention by mass%, rivastigmine: 5% or more, 30% or less, rubber-based adhesive: 10% or more, 60% or less, tackifying resin: 30% or more, 70% or less, and plasticizer: more than 0%, less than 2%.
  • the content of the liquid component in the adhesive layer is controlled to be a certain amount or less at the time of exfoliation of the preparation while controlling the content of the liquid component in the adhesive layer to be a certain value or less when the preparation is peeled off, the above problem is solved. I thought it could be solved.
  • rivastigmine which is the main ingredient, exists as a liquid component at room temperature in the adhesive layer containing the rubber-based adhesive and the tackifier resin, and surprisingly has a softening action on the adhesive layer. It has been found that it acts as a plasticizer. That is, rivastigmine acts as a plasticizer at the time of application of the drug to stably release the drug in order to exert initial adhesive strength, while rivastigmine is absorbed percutaneously at the time of release of the drug and the content in the adhesive layer It has been found that the peel force can be reduced because of the lowering of.
  • the transdermally absorbable preparation of the present invention is, in mass%, rivastigmine: 5% or more and 30% or less, rubber adhesive: 10% or more and 60% or less, and tackifying resin: 30%.
  • rivastigmine 5% or more and 30% or less
  • rubber adhesive 10% or more and 60% or less
  • tackifying resin 30%.
  • the transdermal absorbability and the initial adhesive strength can be improved. it can. Preferably it is 58 or more, More preferably, it is 60 or more, More preferably, it is 62 or more. On the other hand, if the value on the left side of the formula (1) becomes too large, the initial adhesive strength becomes too high, which may cause skin irritation during peeling.
  • the value on the left side of the formula (1) is preferably 90 or less, more preferably 80 or less, and still more preferably 70 or less.
  • the initial adhesive strength can be improved. it can. Preferably it is 0.90 or less, More preferably, it is 0.85 or less, More preferably, it is 0.80 or less. On the other hand, if the value on the left side of the formula (2) is too low, the preparation becomes too hard, and the initial adhesive strength may decrease.
  • the value on the left side of Formula (2) is preferably 0.16 or more, more preferably 0.3 or more, still more preferably 0.5 or more, and even more preferably 0.6 or more.
  • Rivastigmine is an active ingredient and exhibits a plasticizing action in the adhesive layer. This plasticizing action can improve adhesion at the time of sticking, and can easily exhibit a stable drug supply ability. Rivastigmine is preferably blended as a free form (free form), but may be blended as a salt if necessary.
  • the salt is not limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • a medically acceptable inorganic acid or organic acid such as hydrochloride, acetate, tartrate, oxalate, citrate, etc.
  • examples include acid addition salts.
  • the content of rivastigmine in the transdermal preparation of the present invention is grasped as% when the total amount of the adhesive layer is 100%, 5% or more, 30% or less. If the content of rivastigmine is less than 5%, the medicinal effect cannot be exerted, and further, the plasticizing action by rivastigmine is reduced and the initial adhesive force is insufficient, and the preparation may be peeled off or dropped during application.
  • rivastigmine is 7% or more, More preferably, it is 9% or more.
  • the content of rivastigmine exceeds 30%, an excessive amount of rivastigmine remains in the adhesive layer at the time of peeling of the preparation, so that the peel strength becomes too high and may cause skin irritation.
  • it is 20% or less, More preferably, it is 15% or less.
  • the amount of residual rivastigmine after 24 hours in the sticking residual test is preferably 10% to 60% of the initial amount of rivastigmine. More preferably, it is 10% or more and 50% or less.
  • the sticking remaining test may be carried out, for example, by sticking to the rabbit skin.
  • the rubber adhesive is used as the adhesive in the transdermal preparation of the present invention. Further, the rubber-based adhesive is suitable for enhancing the transdermal absorbability of rivastigmine as compared with an acrylic adhesive or the like. Rubber adhesives generally have lower self-adhesive strength than acrylic adhesives and so on, and thus can be expected to be effective in terms of contributing to a reduction in irritation due to a decrease in the content of rivastigmine. .
  • the rubber-based pressure-sensitive adhesive is preferably at least one selected from the group consisting of styrene / isoprene / styrene block copolymer, polyisobutylene, styrene / butadiene / styrene block copolymer, and styrene-butadiene rubber. These can be used alone or in combination of two or more. Of these, styrene / isoprene / styrene block copolymers are particularly preferred.
  • styrene / isoprene / styrene block copolymers examples include Clayton D-KX401CS and D-1161JP manufactured by JSR Kraton Elastomer Co., Ltd., Califlex TR-1107, TR-1111, TR-1112 and TR- manufactured by Shell Chemical Co., Ltd. 1117, JSR-5000, 5002, SR-5100 manufactured by Nippon Synthetic Rubber Co., Ltd., QUINTAC 3530, 3570C, 3421 manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd., and the like.
  • polyisobutylene examples include Tetrax 3T manufactured by Shin Nippon Petrochemical Co., Ltd. and Opanol B150 manufactured by BASF Japan Co., Ltd.
  • styrene / butadiene / styrene block copolymer examples include Califlex TR-1101 manufactured by Shell Chemical Co., Ltd.
  • styrene-butadiene rubber examples include SBR1013H and SBR1502 manufactured by Nippon Synthetic Rubber Co., Ltd.
  • the content of the rubber-based pressure-sensitive adhesive (a single content when included alone, or a total amount thereof when including two or more) is 10% or more when the total amount of the pressure-sensitive adhesive layer is 100%. 60% or less. Considering formation of the adhesive layer and skin permeability, it is preferably 20% or more, more preferably 30% or more. On the other hand, if the content of the rubber adhesive exceeds 60%, sufficient transdermal absorbability may not be obtained. Preferably it is 55% or less, More preferably, it is 50% or less.
  • the tackifying resin in the percutaneous absorption type preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can impart initial adhesive force to the preparation.
  • alicyclic saturated hydrocarbon resin, aliphatic hydrocarbon resin, terpene resin 1 or more selected from the group consisting of a rosin derivative, and a maleic resin can be used alone or in combination of two or more.
  • the tackifier resin is more preferably one or more selected from the group consisting of aliphatic hydrocarbon resins, rosin derivatives, and terpene resins. More preferably, it is a cyclic saturated hydrocarbon resin.
  • Examples of the alicyclic saturated hydrocarbon resin include Alcon P100 manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.
  • An example of the aliphatic hydrocarbon resin is Quinton B170 manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd.
  • An example of the terpene resin is Clearon P-125 manufactured by Yashara Chemical Co., Ltd.
  • Examples of the rosin derivative include rosin, rosin glycerin ester, hydrogenated rosin, hydrogenated rosin glycerin ester, and rosin pentaerythritol ester.
  • the content of the tackifying resin (single content when included alone, and the total amount when including two or more) is 30% or more when the total amount of the adhesive layer is 100%, 70% or less.
  • the tackifying resin greatly affects the initial adhesive strength, and if it is less than 30%, the initial adhesive strength is weakened and the preparation may peel off or fall off during the application of the patch. Preferably it is 40% or more, more preferably 45% or more. On the other hand, if the content of the tackifying resin exceeds 70%, the preparation becomes too hard and sufficient initial adhesive strength cannot be obtained. Preferably it is 60% or less, More preferably, it is 55% or less.
  • a rubber-based adhesive is used as the adhesive.
  • a plasticizer is usually blended in order to increase the initial adhesive force.
  • the action of rivastigmine as a plasticizer in the adhesive layer is utilized, the physical properties of the patch and the initial adhesive force as the patch can be maintained without positively blending the plasticizer.
  • the adhesive when a large amount of plasticizer is blended in the adhesive layer, the adhesive itself maintains high adhesiveness due to the action of the plasticizer even when the patch is peeled off. For this reason, from the viewpoint of reducing skin irritation at the time of peeling of the patch, it is particularly preferable that the amount of the plasticizer in the adhesive layer is not excessive and that no plasticizer is contained.
  • the plasticizer content is more than 0% and less than 2%. It is preferable that it is a single content when it is contained alone, and a total content of these when two or more types are contained. Thereby, initial adhesive force can be improved, suppressing the skin irritation by a plasticizer.
  • the content of the plasticizer is more preferably 0.05% or more and 0.15% or less, further preferably 0.07% or more and 0.10% or less.
  • the plasticizer is preferably a liquid component that can soften the adhesive layer.
  • plasticizers include petroleum oils such as naphthenic process oil and aromatic process oil; squalane; squalene; vegetable oils such as olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil and peanut oil; synthetic oils such as silicone oil Liquid oil such as polybutene; liquid fatty acid esters such as oleyl oleate, isopropyl myristate, hexyl laurate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate; diethylene glycol; polyethylene glycol; glycol salicylate; propylene glycol; dipropylene glycol; triacetin; One or more selected from the group consisting of triethyl acid; crotamiton; dibasic acid esters such as dibutyl phthalate and dioctyl phthalate; glycerol; and polybuteneThese can be used alone or in combination of two or more. From the viewpoint
  • content of adhesives such as a rivastigmine, a rubber adhesive, and tackifying resin, is% with respect to the whole adhesion layer (excluding a support body and a peeling film) which added the additive, when adding the additive shown below. (Mass%) should be understood.
  • the percutaneous absorption preparation provided by the present invention contains an antioxidant, a filler, a water-soluble polymer, a cross-linking agent, an antiseptic and an ultraviolet absorber as long as it does not inhibit the action of the present invention. can do.
  • antioxidant 1 selected from the group consisting of tocopherol and its ester derivatives, ascorbic acid, ascorbic acid stearate, nordihydroguaiaretic acid, dibutylhydroxytoluene (hereinafter abbreviated as BHT), and butylhydroxyanisole More than species.
  • the filler is selected from the group consisting of calcium carbonate, magnesium carbonate, silicates such as aluminum silicate and magnesium silicate, silicic acid, barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, zinc oxide, titanium oxide, and silicon dioxide. 1 type or more to be mentioned.
  • crosslinking agent amino resin, phenol resin, epoxy resin, alkyd resin, thermosetting resin such as unsaturated polyester, isocyanate compound, blocked isocyanate compound, organic crosslinking agent, and inorganic crosslinking agent such as metal or metal compound 1 type or more chosen from the group which consists of.
  • Examples of the preservative include one or more selected from the group consisting of ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and butyl paraoxybenzoate.
  • Examples of the ultraviolet absorber include one or more selected from the group consisting of p-aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives, amino acid compounds, dioxane derivatives, coumarin derivatives, imidazoline derivatives, and pyrimidine derivatives.
  • esters such as cetyl lactate that are solid at room temperature, purified lanolin, cholesterol, gum arabic, lecithin and the like can be blended.
  • the transdermal absorption preparation of the present invention is a transdermal absorption patch preparation containing at least a support layer, an adhesive layer, and a release film.
  • the first aspect has been described on the assumption that it is a matrix type patch, the percutaneous absorption type preparation of the present invention is not limited to this.
  • a stretchable or non-stretchable support can be used as the support for the transdermally absorbable preparation of the present invention.
  • the support include cloth, nonwoven fabric, polyurethane, polyester, polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, polyethylene, polyethylene terephthalate (hereinafter abbreviated as PET), an aluminum sheet, and a composite material thereof.
  • the release film examples include a silicon film coated with a polyethylene film, a polyethylene terephthalate film, or a polypropylene film. Such a release film is preferable because it protects the adhesive layer until the percutaneously absorbable preparation is applied to the skin, suppresses the deterioration of rivastigmine, and can be easily peeled off.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 30 ⁇ m or more and 200 ⁇ m or less.
  • the sustained drug release is reduced.
  • it is 30 micrometers or more, More preferably, it is 50 micrometers or more.
  • the thickness of the adhesive layer exceeds 200 ⁇ m, not only will the cost increase, but the amount of drug per unit area in the adhesive layer will increase, and as a result, the drug concentration after time will be significantly higher than that at the beginning of application. Since it does not decrease, skin irritation during peeling increases.
  • it is 200 micrometers or less, More preferably, it is 150 micrometers or less.
  • the transdermally absorbable preparation of the present invention is, in the second aspect, in mass%, rivastigmine: 5% or more, 30% or less, rubber-based adhesive: 10% or more, 60% or less, and tackifying resin: 30%. As mentioned above, it contains 70% or less, and does not contain a plasticizer.
  • a rubber-based adhesive is used as the adhesive, but in the case of a patch based on a rubber-based adhesive, a plasticizer is usually blended.
  • the content of rivastigmine, rubber pressure-sensitive adhesive, and tackifying resin is controlled to a predetermined amount, and the action of rivastigmine as a plasticizer in the pressure-sensitive adhesive layer is used. Without this, the physical properties of the patch and the initial adhesive strength of the patch can be maintained.
  • the adhesive when a large amount of plasticizer is blended in the adhesive layer, the adhesive itself maintains high adhesiveness even when the patch is peeled off, but the adhesive layer does not contain a plasticizer. The skin irritation at the time of peeling of the patch can be reduced.
  • the content of rivastigmine, rubber-based adhesive, and tackifying resin in the adhesive layer is controlled so as to satisfy the following formulas (1) and (2) as in the first aspect. It is preferable to do.
  • Formula (1) a + c ⁇ 55 Specifically, by setting the value of the left side of the formula (1) consisting of the content a (%) of rivastigmine and the content c (%) of the tackifier resin to 55 or more, the transdermal absorbability and The initial adhesive strength can be improved. More preferably, it is 58 or more, More preferably, it is 60 or more, More preferably, it is 62 or more. On the other hand, if the value on the left side of the formula (1) becomes too large, the initial adhesive strength becomes too high, which may cause skin irritation during peeling.
  • the value on the left side of the formula (1) is preferably 90 or less, more preferably 80 or less, and still more preferably 70 or less.
  • the initial adhesive strength can be improved. More preferably, it is 0.90 or less, More preferably, it is 0.85 or less, More preferably, it is 0.80 or less.
  • the value on the left side of Equation (2) is preferably 0.16 or more, more preferably 0.3 or more, still more preferably 0.5 or more, and even more preferably 0.6 or more.
  • the transdermally absorbable preparation of the present invention is, in the third aspect, in mass%, rivastigmine: 5% or more and 30% or less, rubber adhesive: 10% or more, 60% or less, and tackifying resin: 30% or more. 70% or less, and plasticizer: more than 0%, less than 2%.
  • the effective amount of the active ingredient is increased. It can be administered continuously and skin irritation can be significantly suppressed. Furthermore, by adding more than 0% and less than 2% plasticizer to the adhesive layer, the initial adhesive force can be improved while suppressing skin irritation.
  • the content of the plasticizer (individual content when included alone, and the total amount when including two or more) is more than 0% when the total amount of the adhesive layer is 100%. Less than 2%. If it is this range, initial adhesive force can be improved, suppressing skin irritation. Preferably they are 0.05% or more and 0.15% or less, More preferably, they are 0.07% or more and 0.10% or less.
  • the transdermal preparation of the present invention can be produced by the following method.
  • a base composition containing a drug is thermally melted and applied to a release film or a support, and then bonded to the support or the release film to obtain a preparation (hot melt method).
  • a preparation component is obtained by dissolving an agent component in a solvent such as toluene, hexane, ethyl acetate and the like, and extending on a release film or a support to remove the solvent by drying, and then bonding it to the support or the release film.
  • Solvent method solvent method
  • Example 1 11.4 g of a styrene / isoprene / styrene block copolymer and 15.0 g of an alicyclic saturated hydrocarbon resin were mixed and dissolved in an appropriate amount of toluene to obtain an adhesive base solution. 4.3 g of rivastigmine was added to this adhesive base solution, and the adhesive solution obtained by stirring and mixing until uniform was spread on a release film (PET film), and the solvent was removed by drying to a thickness of 129 ⁇ m. An adhesive layer was formed. Next, a patch was obtained by laminating a support (PET film). Table 1 shows the content of each component.
  • Examples 2-4 Examples 2 to 4 were obtained by the same production method as Example 1, except that the content of each component was the content shown in Table 1, and the thickness of the adhesive layer was the thickness shown in Table 1. Table 1 shows the content of each component.
  • Comparative Examples 1 and 2 As Comparative Example 1, a commercially available tulobuterol-containing patch that is known to exhibit excellent initial adhesive strength among commercially available products as a once-daily patch preparation was used. As Comparative Example 2, a commercially available rivastigmine-containing patch (Ixeron (registered trademark) patch) having a rivastigmine content of 1.8 mg / cm 2 and containing an acrylic adhesive and a silicone adhesive was used.
  • Ixeron (registered trademark) patch having a rivastigmine content of 1.8 mg / cm 2 and containing an acrylic adhesive and a silicone adhesive was used.
  • Adhesion test 1 180 ° peel test To verify the initial adhesive strength of the patch, a 180 ° peel test was performed. First, the preparations of Example 1 and Comparative Example 1 were adjusted to a size of 10 mm in width and 50 mm in length, the release film was peeled off from the preparation, and cellophane tape was applied to the part from the end in the length direction to 5 mm to free end Was provided. Thereafter, the preparation was quickly pasted onto a stainless steel plate (SUS plate), and immediately passed over the preparation twice through a rubber roller having a mass of 850 g at a speed of 300 mm / min. Next, after leaving at room temperature for 1 minute, the free end was folded back to a 180 ° angle.
  • SUS plate stainless steel plate
  • Adhesion test 2 Probe tack test A probe tack test was conducted to examine the initial adhesive strength. First, the preparations of Example 1 and Comparative Example 1 were punched into a circle having a diameter of 14 mm. Subsequently, a double-sided tape was affixed on the sample stage, and the preparation was affixed with the release film facing up. Thereafter, the release film was peeled off from the preparation, and a stainless steel spherical probe (diameter 5 mm) was attached to the pressure-sensitive shaft attachment part, and then the sample stage was raised at a speed of 10 mm / min. Finally, the pressure-sensitive adhesive surface was brought into contact with the spherical probe with a force of 50 g, and after resting for 10 seconds, the force required to separate was measured to obtain a peeling force (g). The results are shown in Table 2.
  • Example 1 is an example that satisfies the requirements of the present invention, and the peel force in the adhesive test 1 (180 ° peel test) was almost the same as that of Comparative Example 1, but the adhesive test 2 (probe tack test). The peel strength at was higher than that of Comparative Example 1. From this, it was confirmed that the preparation of the present invention had excellent initial adhesive strength.
  • Examples 1 to 4 are examples that satisfy the requirements of the present invention.
  • the cumulative drug permeation amount 24 hours after the start of the test is larger than that of Comparative Example 2 and has a drug release property superior to that of Comparative Example 2.
  • Example 1 Rabbit skin primary irritation test
  • Example 4 a rabbit skin primary irritation test was conducted using 6 rabbits as a group. Each preparation was affixed to the back of the rabbit from which hair was removed at two sites, normal skin and damaged skin, for 24 hours, and the total score of erythema score and edema score after 1 hour and 48 hours after peeling was determined. Further, the total score was divided by the number (4) obtained from the number of applied sites (2) ⁇ the observation time point (2) to obtain the Primary Irritation Index (PI). The results are shown in Tables 5 and 6. Table 7 shows the safety evaluation criteria. Each preparation was peeled off after 24 hours, and it was confirmed that the preparations of Examples 1 and 4 were easier to remove than Comparative Example 2.
  • PI Primary Irritation Index
  • Examples 1 and 4 are examples that satisfy the requirements of the present invention, and were found to be preparations having lower skin irritation and higher safety than Comparative Example 2.
  • Table 8 shows other prescription examples of the preparation of the present invention. However, the present invention is not limited to these.

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Abstract

長時間にわたって有効成分であるリバスチグミンを持続的に投与でき、且つ、皮膚刺激性の低いリバスチグミン含有経皮吸収型製剤を提供する。本発明の経皮吸収型製剤は、質量％で、リバスチグミン：５％以上、３０％以下、ゴム系粘着剤：１０％以上、６０％以下、及び粘着付与樹脂：３０％以上、７０％以下を含有し、前記リバスチグミンの含有量をａ（％）、前記ゴム系粘着剤の含有量をｂ（％）、前記粘着付与樹脂の含有量をｃ（％）としたとき、下記式（１）、（２）を満たす。　ａ＋ｃ≧５５・・・（１）　ｂ／ｃ≦１．００・・・（２）

Description

リバスチグミン含有経皮吸収型製剤
　本発明は、リバスチグミンを含有する経皮吸収型製剤に関する。より詳細には、安定的なリバスチグミンの皮膚透過性を示し、且つ、皮膚に対する安全性の高い経皮吸収型製剤に関する。
　アルツハイマー型認知症の患者においては、脳内コリン作動性神経系の障害が起きていることが報告されている。また、アセチルコリンエステラーゼやブチリルコリンエステラーゼの阻害剤によって、脳内アセチルコリンを増加させることにより脳内コリン作動性神経系を活性化できることが知られている。このような阻害作用を有する薬物としてリバスチグミンが知られており、リバスチグミンはアルツハイマー型認知症の進行を抑制する治療剤として臨床の場で使用されている。しかし、リバスチグミンは、一般的に副作用が強く、肝機能障害や消化管障害等の副作用の報告が数多くなされている。またリバスチグミンを含有する経口剤の場合、症状が進んだ患者では経口剤を服用すること自体が困難となる場合が多い。このような症状が進んだ患者に対しては、経皮吸収型製剤が適している。
　現在、医薬品市場においてリバスチグミンを含有するイクセロン（登録商標）パッチが市販されている。リバスチグミンは分子内にアミノ基とカルボニル基を有しており、経皮投与により皮膚刺激を引き起こすおそれがある。また、長時間にわたって有効成分を粘着層から放出させ続けて移行させるためには、皮膚と粘着層との接着状態を維持し続ける必要がある。そのため、貼付剤にはある程度強い粘着力が求められているが、粘着力が強すぎると貼付剤の剥離時に局所的な物理的刺激が生じる場合がある。他方、アルツハイマー型認知症の患者は高齢者が多く、高齢者の皮膚は保湿機能が低下して皮膚のバリア機能が低下していることが多いため、上記物理的刺激に起因する皮膚症状が発現しやすい。実際のところ、国内臨床試験において発現した主な皮膚症状として、適用部位の紅斑３７．７％、適用部位のそう痒感３６．６％、適用部位の接触性皮膚炎２５．４％、適用部位の浮腫１１．１％、及び適用部位の皮膚剥脱４．８％等が報告されている（非特許文献１）。また、市販後においても同様の皮膚症状が発現しており、臨床現場では保湿剤を併用して皮膚刺激を低減する等の処置がなされており、安定的な薬物の皮膚透過性と皮膚刺激の低減の両立が望まれている。
　このような事情に鑑み、例えば特許文献１には、熱可塑性エラストマー、及び不揮発性炭化水素油を含む貼付剤基剤にリバスチグミンを配合することにより皮膚刺激を低減した貼付剤が開示されている。
　また、特許文献２にはスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、及び可塑剤を含む貼付剤基剤にリバスチグミンを配合した貼付剤が開示されている。
国際公開第２０１３／１８７４５１号 特表２０１４－５０８７２８号公報
医薬品インタビューフォーム　イクセロン（登録商標）パッチ　１８ｍｇ　２０１６年７月（改訂７版）
　しかしながら、特許文献１は、貼付剤に粘着付与樹脂を全く配合しないか又は極微量しか配合していないため、初期粘着力が弱く、貼付剤が脱落又は一部剥離する等して薬物の皮膚透過性を十分に発揮できないおそれがある。
　また、特許文献２では、従来よりも少量のリバスチグミンを使用することにより、皮膚刺激性を改善させているため、リバスチグミンの含有量が多くなると皮膚刺激性を改善できないおそれがある。
　本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、長時間にわたって有効成分であるリバスチグミンを持続的に投与でき、且つ、皮膚刺激性の低いリバスチグミン含有経皮吸収型製剤を提供することにある。
　本発明の構成は以下のとおりである。
［１］質量％で、
　リバスチグミン：５％以上、３０％以下、
　ゴム系粘着剤：１０％以上、６０％以下、及び
　粘着付与樹脂：３０％以上、７０％以下を含有し、
　前記リバスチグミンの含有量をａ（％）、前記ゴム系粘着剤の含有量をｂ（％）、前記粘着付与樹脂の含有量をｃ（％）としたとき、下記式（１）、（２）を満たすことを特徴とする経皮吸収型製剤。
　ａ＋ｃ≧５５・・・（１）
　ｂ／ｃ≦１．００・・・（２）
［２］可塑剤を含まないものである［１］に記載の経皮吸収型製剤。
［３］可塑剤：０％超２％未満を含有する［１］に記載の経皮吸収型製剤。
［４］質量％で、
　リバスチグミン：５％以上、３０％以下、
　ゴム系粘着剤：１０％以上、６０％以下、及び
　粘着付与樹脂：３０％以上、７０％以下を含有し、可塑剤を含まないことを特徴とする経皮吸収型製剤。
［５］質量％で、
　リバスチグミン：５％以上、３０％以下、
　ゴム系粘着剤：１０％以上、６０％以下、
　粘着付与樹脂：３０％以上、７０％以下、及び
　可塑剤：０％超、２％未満を含有することを特徴とする経皮吸収型製剤。
［６］前記リバスチグミンの含有量をａ（％）、前記ゴム系粘着剤の含有量をｂ（％）、前記粘着付与樹脂の含有量をｃ（％）としたとき、下記式（１）、（２）を満たす［４］または［５］に記載の経皮吸収型製剤。
　ａ＋ｃ≧５５・・・（１）
　ｂ／ｃ≦１．００・・・（２）
［７］前記ゴム系粘着剤は、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、及びスチレン－ブタジエンゴムよりなる群から選ばれる１種以上である［１］～［６］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
［８］前記粘着付与樹脂は、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ロジン誘導体、及びマレイン酸レジンよりなる群から選ばれる１種以上である［１］～［７］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
［９］前記可塑剤は、石油系オイル、スクワラン、スクアレン、植物系オイル、合成オイル、液状ゴム、液状脂肪酸エステル、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン、二塩基酸エステル、グリセロール、及びポリブテンよりなる群から選ばれる１種以上である［２］～［８］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
　本発明によれば、上記構成により、長時間にわたって有効成分であるリバスチグミンを持続的に投与でき、且つ、皮膚刺激性の低いリバスチグミン含有経皮吸収型製剤を提供することできる。
　本発明のリバスチグミン含有経皮吸収型製剤は、貼付時には十分な初期粘着力を有しているためリバスチグミンが薬理学的に有効な速度で経皮的に体内へ吸収される。更に、粘着層中のリバスチグミンの含有量が減少することにより粘着層の可塑性が低下して、製剤の剥離時には局所的な物理的刺激が発現しない程度の適度な粘着力となる。その結果、有効成分の有効量を持続的に投与することができ、且つ、皮膚安全性を高めることができる。
　このように本発明のリバスチグミン含有経皮吸収型製剤は、有効成分の有効量を持続的に投与することができ、且つ、皮膚刺激性を低減することができるため、皮膚のバリア機能が低下している患者が多いアルツハイマー型認知症患者のＱＯＬ向上に極めて有効である。
　本発明の経皮吸収型製剤の第１の態様では、質量％で、リバスチグミン：５％以上、３０％以下、ゴム系粘着剤：１０％以上、６０％以下、及び粘着付与樹脂：３０％以上、７０％以下を含有し、リバスチグミンの含有量をａ（％）、ゴム系粘着剤の含有量をｂ（％）、粘着付与樹脂の含有量をｃ（％）としたとき、下記式（１）、（２）を満たすことを特徴とする。
　ａ＋ｃ≧５５・・・（１）
　ｂ／ｃ≦１．００・・・（２）
　本発明の経皮吸収型製剤の第２の態様では、質量％で、リバスチグミン：５％以上、３０％以下、ゴム系粘着剤：１０％以上、６０％以下、及び粘着付与樹脂：３０％以上、７０％以下を含有し、可塑剤を含まないことを特徴とする。
　本発明の経皮吸収型製剤の第３の態様では、質量％で、リバスチグミン：５％以上、３０％以下、ゴム系粘着剤：１０％以上、６０％以下、粘着付与樹脂：３０％以上、７０％以下、及び可塑剤：０％超、２％未満を含有することを特徴とする。
　以下、本発明に到達した経緯を簡単に説明する。
　（第１の態様）
　上記課題を解決するべく、本発明者らは鋭意研究を重ねた。その結果、リバスチグミン、ゴム系粘着剤、及び粘着付与樹脂の含有量を制御して、上記式（１）、（２）を満たすようにすれば、長時間にわたって有効成分の有効量を持続的に投与でき、且つ、皮膚刺激性を低減することが可能なリバスチグミン含有経皮吸収型製剤を提供できることを見出した。
　（第２の態様）
　更に別の観点より、本発明者らは、鋭意研究を重ねた。詳細には、リバスチグミン含有経皮吸収型製剤の皮膚刺激性を低減するためには製剤剥離時の剥離力を一定の水準以下にする必要があるが、剥離力を一定の水準以下にするためには粘着層中の液状成分の含有量を一定の水準以下にすれば良いと考えた。しかし、貼付時の粘着層中の液状成分の含有量が低ければ、初期粘着力が不足して貼付中の製剤の脱落又は一部剥離することにより安定的な薬物放出性が得られないおそれがあった。そこで、貼付時には粘着層中の液状成分の含有量を一定量以上となるようにしつつ、製剤の剥離時には粘着層中の液状成分の含有量が一定以下となるように制御すれば、上記課題を解決できると考えた。
　この点に関し、検討を進めた結果、主薬成分であるリバスチグミンは、ゴム系粘着剤と粘着付与樹脂を含む粘着層中において室温で液状成分として存在し、意外なことに粘着層の軟化作用を担う可塑剤として作用することが分かった。即ち、製剤貼付時にはリバスチグミンが可塑剤として作用して初期粘着力を発揮するために安定的に薬物放出が行われる一方で、製剤の剥離時には、リバスチグミンは経皮吸収されて粘着層中の含有量が低下しているため剥離力を低減できることが分かった。そして、リバスチグミン、ゴム系粘着剤、及び粘着付与樹脂の含有量を所定量に制御して、リバスチグミンの可塑剤としての作用を利用することにより、可塑剤を積極的に配合しなくても、有効成分の有効量を持続的に投与でき、且つ、皮膚刺激を顕著に抑制できることを見出した。
　（第３の態様）
　更に検討を進めた結果、粘着層に可塑剤を０％超、２％未満の含有量で配合すれば、可塑剤による皮膚刺激を抑制しつつ初期粘着力を向上できることも見出した。
　以下、本発明のリバスチグミン含有経皮吸収型製剤に関して、更に詳細に説明する。
　（第１の態様）
　本発明の経皮吸収型製剤は、第１の態様では、質量％で、リバスチグミン：５％以上、３０％以下、ゴム系粘着剤：１０％以上、６０％以下、及び粘着付与樹脂：３０％以上、７０％以下を含有し、リバスチグミンの含有量をａ（％）、ゴム系粘着剤の含有量をｂ（％）、粘着付与樹脂の含有量をｃ（％）としたとき、下記式（１）、（２）を満たすことを特徴とする。
　ａ＋ｃ≧５５・・・（１）
　ｂ／ｃ≦１．００・・・（２）
　式（１）：ａ＋ｃ≧５５
　リバスチグミンの含有量ａ（％）と粘着付与樹脂の含有量ｃ（％）からなる式（１）の左辺の値を５５以上とすることにより、経皮吸収性及び初期粘着力を向上することができる。好ましくは５８以上、より好ましくは６０以上、更に好ましくは６２以上である。一方、式（１）の左辺の値が大きくなり過ぎると、初期粘着力が高くなり過ぎて剥離時の皮膚刺激を引き起こすおそれがある。式（１）の左辺の値は、好ましくは９０以下、より好ましくは８０以下、更に好ましくは７０以下である。
　式（２）：ｂ／ｃ≦１．００
　ゴム系粘着剤の含有量ｂ（％）と粘着付与樹脂の含有量ｃ（％）からなる式（２）の左辺の値を１．００以下とすることにより、初期粘着力を向上することができる。好ましくは０．９０以下、より好ましくは０．８５以下、更に好ましくは０．８０以下である。一方、式（２）の左辺の値が低くなり過ぎると製剤が固くなり過ぎて、却って初期粘着力が低下する場合がある。式（２）の左辺の値は、好ましくは０．１６以上、より好ましくは０．３以上、更に好ましくは０．５以上、更により好ましくは０．６以上である。
　リバスチグミンは、有効成分であると共に、粘着層中で可塑化作用を示す。この可塑化作用により貼付時の付着性を向上することができ、安定した薬物供給能を発揮し易くすることができる。リバスチグミンはフリー体（遊離型）として配合することが好ましいが、必要に応じて塩として配合してもよい。
　上記塩としては、医薬として許容される塩であれば限定されないが、例えば、塩酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩等の医学的に許容可能な無機酸もしくは有機酸の酸付加塩が挙げられる。
　本発明の経皮吸収型製剤におけるリバスチグミンの含有量（リバスチグミン塩の場合は、リバスチグミンに換算したときの値）は、粘着層の全量を１００％としたときの％として把握され、５％以上、３０％以下である。リバスチグミンの含有量が５％を下回ると薬効を発揮することができず、更に、リバスチグミンによる可塑化作用が低下して初期粘着力が不足し、貼付中に製剤が剥がれたり、脱落したりする可能性がある。好ましくは７％以上、より好ましくは９％以上である。一方、リバスチグミンの含有量が３０％を超えると、製剤の剥離時において、粘着層中に過剰量のリバスチグミンが残存するため、剥離力が高くなり過ぎて皮膚刺激を引き起こすおそれがある。好ましくは２０％以下、より好ましくは１５％以下である。
　本発明の経皮吸収型製剤において、貼付残存試験における２４時間後の残存リバスチグミン量は初期リバスチグミン量の１０％以上、６０％以下であることが好ましい。より好ましくは１０％以上、５０％以下である。貼付残存試験は、例えばウサギの皮膚に貼付して行えば良い。
　本発明の経皮吸収型製剤における粘着剤は、ゴム系粘着剤を用いる。またゴム系粘着剤は、アクリル系粘着剤等と比較し、リバスチグミンの経皮吸収性を高めるのに適している。またゴム系粘着剤は、アクリル系粘着剤等と比較して、一般的に自己粘着力が低いので、リバスチグミンの含有量の低下による刺激性の低減に寄与するという点での有効性も期待できる。
　ゴム系粘着剤は、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、及びスチレン－ブタジエンゴムよりなる群から選ばれる１種以上であることが好ましい。これらは、それぞれ単独で、又は２種以上組み合わせて使用することができる。このうちスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体が特に好ましい。
　スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体として、例えばＪＳＲクレイトンエラストマー株式会社製のクレイトンＤ－ＫＸ４０１ＣＳ、Ｄ－１１６１ＪＰ、シェル化学株式会社製のカリフレックスＴＲ－１１０７、ＴＲ－１１１１、ＴＲ－１１１２、ＴＲ－１１１７、日本合成ゴム株式会社製のＪＳＲ－５０００、５００２、ＳＲ－５１００、日本ゼオン株式会社製のクインタック３５３０、３５７０Ｃ、３４２１等が挙げられる。
　ポリイソブチレンとして、例えば新日本石油化学株式会社製のテトラックス３Ｔ、ＢＡＳＦジャパン株式会社製のオパノールＢ１５０等が挙げられる。
　スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体として、例えばシェル化学株式会社製のカリフレックスＴＲ－１１０１等が挙げられる。
　スチレン－ブタジエンゴムとして、例えば日本合成ゴム株式会社製のＳＢＲ１０１３Ｈ、ＳＢＲ１５０２等が挙げられる。
　ゴム系粘着剤の含有量（単独で含むときは単独の含有量であり、２種以上を含むときはこれらの合計量である。）は、粘着層の全量を１００％としたとき１０％以上、６０％以下である。粘着層の形成及び皮膚透過性を考慮すると、好ましくは２０％以上、より好ましくは３０％以上である。一方、ゴム系粘着剤の含有量が６０％を超えると十分な経皮吸収性が得られないおそれがある。好ましくは５５％以下、より好ましくは５０％以下である。
　本発明の経皮吸収型製剤における粘着付与樹脂は、製剤に初期粘着力を付与できるものであれば特に限定されないが、例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ロジン誘導体、及びマレイン酸レジンよりなる群から選ばれる１種以上であることが好ましい。これらは、それぞれ単独で、又は２種以上組み合わせて使用することができる。製剤の初期粘着力とリバスチグミンとの相溶性を考慮すると、粘着付与樹脂は、脂肪族系炭化水素樹脂、ロジン誘導体、及びテルペン樹脂よりなる群から選ばれる１種以上であることがより好ましく、脂環族飽和炭化水素樹脂であることが更に好ましい。脂環族飽和炭化水素樹脂として、例えば、荒川化学工業株式会社製のアルコンＰ１００が挙げられる。脂肪族系炭化水素樹脂として、例えば、日本ゼオン株式会社製のクイントンＢ１７０が挙げられる。テルペン樹脂として、例えば、ヤスハラケミカル株式会社製のクリアロンＰ－１２５が挙げられる。ロジン誘導体として、例えば、ロジン、ロジングリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジングリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等が挙げられる。
　粘着付与樹脂の含有量（単独で含むときは単独の含有量であり、２種以上を含むときはこれらの合計量である。）は、粘着層の全量を１００％としたとき３０％以上、７０％以下である。粘着付与樹脂は初期粘着力に大きく影響し、３０％を下回ると初期粘着力が弱くなって貼付剤の貼付中に製剤が剥がれたり脱落したりする可能性がある。好ましくは４０％以上、より好ましくは４５％以上である。一方、粘着付与樹脂の含有量が７０％を超えると、製剤が固くなり過ぎて、十分な初期粘着力は得られない。好ましくは６０％以下、より好ましくは５５％以下である。
　上記した通り、本発明では粘着剤としてゴム系粘着剤を用いるが、ゴム系粘着剤を基剤とした貼付剤の場合、初期粘着力を上げるために、通常、可塑剤が配合される。しかし本発明では、粘着層中におけるリバスチグミンの可塑剤としての作用を利用するため、可塑剤を積極的に配合しなくとも貼付剤物性と貼付剤としての初期粘着力を保持することができる。一方、粘着層中に多量の可塑剤を配合すると、貼付剤剥離時においてもその可塑剤の作用により貼付剤自身の高い粘着性が維持されてしまう。そのため、貼付剤の剥離時の皮膚刺激性を低減する観点からは、粘着層の可塑剤の量は過剰にならない様に配慮し、可塑剤を含まないことが特に好ましい。
　一方、もし皮膚刺激を誘発しない範囲で微量の可塑剤を配合するのであれば、例えば、粘着層の全量を１００％としたとき、可塑剤の含有量は０％超、２％未満の含有量（単独で含むときは単独の含有量であり、２種以上を含むときはこれらの合計量である。）であることが好ましい。これにより可塑剤による皮膚刺激性を抑制しつつ初期粘着力を向上することができる。このような観点からは、可塑剤の含有量は、より好ましくは０．０５％以上、０．１５％以下、更に好ましくは０．０７％以上、０．１０％以下である。
　可塑剤は、粘着層を軟化することができる液状成分であることが好ましい。可塑剤として、例えば、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル；スクワラン；スクアレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油等の植物系オイル；シリコンオイル等の合成オイル；ポリブテン等の液状ゴム；オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等の液状脂肪酸エステル；ジエチレングリコール；ポリエチレングリコール；サリチル酸グリコール；プロピレングリコール；ジプロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリエチル；クロタミトン；ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル；グリセロール；及びポリブテンよりなる群から選ばれる１種以上が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、又は２種以上組み合わせて使用することができる。ゴム系粘着剤との相溶性の観点からは、液状脂肪酸エステル、及び石油系オイルよりなる群から選ばれる１種以上であることが好ましく、石油系オイルが特に好ましい。
　なお、リバスチグミン、ゴム系粘着剤、粘着付与樹脂等の粘着剤の含有量は、以下に示す添加剤を加える場合、添加剤を加えた粘着層全体（支持体と剥離フィルムは含まない）に対する％（質量％）と理解すべきである。
　本発明が提供する経皮吸収型製剤は、必要に応じて、本発明の作用を阻害しない範囲で、抗酸化剤、充填剤、水溶性高分子、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を配合することができる。
　抗酸化剤として、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（以下、ＢＨＴと略記する）、及びブチルヒドロキシアニソールよりなる群から選ばれる１種以上が挙げられる。
　充填剤として、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、及び二酸化ケイ素よりなる群から選ばれる１種以上が挙げられる。
　水溶性高分子として、カゼイン、デキストラン、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシビニルポリマーよりなる群から選ばれる１種以上が挙げられる。
　架橋剤として、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、及び金属又は金属化合物等の無機系架橋剤よりなる群から選ばれる１種以上が挙げられる。
　防腐剤として、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、及びパラオキシ安息香酸ブチルよりなる群から選ばれる１種以上が挙げられる。
　紫外線吸収剤として、ｐ－アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、アミノ酸系化合物、ジオキサン誘導体、クマリン誘導体、イミダゾリン誘導体、及びピリミジン誘導体よりなる群から選ばれる１種以上が挙げられる。
　その他、常温で固体である乳酸セチル等のエステル類、精製ラノリン、コレステロール、アラビアゴム、レシチン等を配合することができる。
　本発明の経皮吸収型製剤は、少なくとも支持体層、粘着層、及び剥離フィルムを含む経皮吸収型貼付製剤である。第１の態様では、マトリックスタイプの貼付剤であることを前提として説明したが、本発明の経皮吸収型製剤は、これに限定されるものではない。
　本発明の経皮吸収型製剤の支持体として、伸縮性又は非伸縮性の支持体を用いることができる。支持体として、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（以下、ＰＥＴと略記する）、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材が挙げられる。
　剥離フィルムとして、ポリエチレンフィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム又はポリプロピレンフィルムをシリコンコートしたものが挙げられる。このような剥離フィルムは、経皮吸収型製剤を皮膚に貼り付けるまで粘着層を保護してリバスチグミンの変質を抑制し、且つ、容易に剥離できるため好ましい。
　粘着層（有効成分と、ゴム系粘着剤と、粘着付与樹脂と、必要に応じて他の添加剤を含む層）の厚みは、３０μｍ以上、２００μｍ以下であることが好ましい。粘着層の厚みが３０μｍ未満であると、薬物放出の持続性が低下する。好ましくは３０μｍ以上、より好ましくは５０μｍ以上である。一方、粘着層の厚みが２００μｍを超えると、コストの増加を招くだけでなく、粘着層中の単位面積当たりの薬物量が増え、その結果、経時後の薬物濃度が貼付初期と比べて顕著に低下しないので剥離時の皮膚刺激が高まる。好ましくは２００μｍ以下、より好ましくは１５０μｍ以下である。
　（第２の態様）
　本発明の経皮吸収型製剤は、第２の態様では、質量％で、リバスチグミン：５％以上、３０％以下、ゴム系粘着剤：１０％以上、６０％以下、及び粘着付与樹脂：３０％以上、７０％以下を含有し、可塑剤を含まないことを特徴とする。
　本発明では粘着剤としてゴム系粘着剤を用いるが、ゴム系粘着剤を基剤とした貼付剤の場合、通常、可塑剤が配合される。しかし本発明では、リバスチグミン、ゴム系粘着剤、及び粘着付与樹脂の含有量を所定量に制御して、粘着層中におけるリバスチグミンの可塑剤としての作用を利用するため、可塑剤を積極的に配合しなくとも貼付剤物性と貼付剤の初期粘着力を保持することができる。一方、粘着層中に多量の可塑剤を配合すると、貼付剤剥離時においてもその可塑剤の作用により貼付剤自身の高い粘着性が維持されてしまうが、粘着層に可塑剤を含まないことにより、貼付剤の剥離時の皮膚刺激性を低減することができる。
　また、本発明の第２の態様において、第１の態様と同様に粘着層のリバスチグミン、ゴム系粘着剤、及び粘着付与樹脂の含有量を下記式（１）、（２）を満たすように制御することが好ましい。
　式（１）：ａ＋ｃ≧５５
　具体的には、リバスチグミンの含有量ａ（％）と粘着付与樹脂の含有量ｃ（％）からなる式（１）の左辺の値を、好ましくは５５以上とすることにより、経皮吸収性及び初期粘着力を向上することができる。より好ましくは５８以上、更に好ましくは６０以上、更により好ましくは６２以上である。一方、式（１）の左辺の値が大きくなり過ぎると、初期粘着力が高くなり過ぎて剥離時の皮膚刺激を引き起こすおそれがある。式（１）の左辺の値は、好ましくは９０以下、より好ましくは８０以下、更に好ましくは７０以下である。
　式（２）：ｂ／ｃ≦１．００
　また、ゴム系粘着剤の含有量ｂ（％）と粘着付与樹脂の含有量ｃ（％）からなる式（２）の左辺の値を、好ましくは１．００以下とすることにより、初期粘着力を向上することができる。より好ましくは０．９０以下、更に好ましくは０．８５以下、更により好ましくは０．８０以下である。一方、式（２）の左辺の値が低くなり過ぎると却って初期粘着力が低下する場合がある。式（２）の左辺の値は、好ましくは０．１６以上、より好ましくは０．３以上、更に好ましくは０．５以上、更により好ましくは０．６以上である。
　本発明の第２の態様におけるその他の構成は、本発明の第１の態様と同様である。
　（第３の態様）
　本発明の経皮吸収型製剤は、第３の態様では、質量％で、リバスチグミン：５％以上、３０％以下、ゴム系粘着剤：１０％以上、６０％以下、粘着付与樹脂：３０％以上、７０％以下、及び可塑剤：０％超、２％未満を含有することを特徴とする。
　本発明の第３の態様では、リバスチグミン、ゴム系粘着剤、及び粘着付与樹脂の含有量を所定量に制御して、リバスチグミンの可塑剤としての作用を利用することにより、有効成分の有効量を持続的に投与でき、且つ、皮膚刺激を顕著に抑制できる。更に、粘着層に０％超、２％未満の可塑剤を配合することにより、皮膚刺激を抑制しつつ初期粘着力を向上することができる。
　可塑剤の含有量（単独で含むときは単独の含有量であり、２種以上を含むときはこれらの合計量である。）は、粘着層の全量を１００％としたとき、０％超、２％未満である。この範囲であれば、皮膚刺激を抑制しつつ初期粘着力を向上することができる。好ましくは０．０５％以上、０．１５％以下、より好ましくは０．０７％以上、０．１０％以下である。
　本発明の第３の態様におけるその他の構成は、本発明の第２の態様と同様である。
　本発明の経皮吸収型製剤は、以下の方法によって作製することができる。例えば、薬物を含む基剤組成を熱融解させて、剥離フィルム又は支持体に塗工した後、それを支持体又は剥離フィルムと貼り合わせて製剤を得る方法（ホットメルト法）、薬物を含む基剤成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解させて、剥離フィルム又は支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去した後、それを支持体又は剥離フィルムと貼り合わせて製剤を得る方法（溶媒法）等が挙げられる。
　本願は、２０１７年２月２７日に出願された日本国特許出願第２０１７－０３５５０３号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１７年２月２７日に出願された日本国特許出願第２０１７－０３５５０３号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記実施例によって制限されず、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
　実施例１
　スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体１１．４ｇ、脂環族飽和炭化水素樹脂１５．０ｇを適量のトルエンに混合溶解させ、粘着基剤溶液を得た。この粘着基剤溶液にリバスチグミン４．３ｇを添加し、均一になるまで撹拌混合して得られた粘着剤溶液を剥離フィルム（ＰＥＴフィルム）上に伸展して、溶媒を乾燥除去させ、厚さ１２９μｍの粘着層を形成した。次いで、支持体（ＰＥＴフィルム）を貼り合わせることにより貼付剤を得た。表１に各成分の含有量を示す。
　実施例２～４
　各成分の含有量を表１に示す含有量とし、粘着層の厚さを表１に示す厚さとしたこと以外は、実施例１と同様の製法により実施例２～４を得た。表１に各成分の含有量を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　比較例１、２
　比較例１として、１日１回貼付用製剤として市販品の中でも優れた初期粘着力を示すものとして知られている市販のツロブテロール含有貼付剤を用いた。比較例２として、リバスチグミンの含有量が１．８ｍｇ／ｃｍ2であり、アクリル系粘着剤及びシリコン粘着剤を含有する市販のリバスチグミン含有貼付剤（イクセロン（登録商標）パッチ）を用いた。
　粘着性試験１：１８０°剥離試験
　貼付剤の初期粘着力を検証するために、１８０°剥離試験を実施した。まず実施例１と比較例１の製剤を幅１０ｍｍ、長さ５０ｍｍのサイズに調整し、製剤から剥離フィルムを剥がし、長さ方向の端部から５ｍｍまでの部分にセロハンテープを貼り付けて自由端を設けた。その後、製剤をステンレス板（ＳＵＳ板）に速やかに貼り付け、直ちに質量８５０ｇのゴムローラーを３００ｍｍ／分の速さで製剤の上を２回通過させた。次いで室温で１分間放置した後、自由端を１８０°角に折り返した。その後、自由端を引張試験機（サン科学社製、ＣＲ－５００ＤＸ）の上部に挟み、ステンレス板を引張試験機の下部に留め金で堅く挟んだ後に３００ｍｍ／分の速さで連続して引き剥がした。ステンレス板から連続して引き剥がされた、長さ方向の端部から２０ｍｍ～５０ｍｍの長さ（３０ｍｍ）あたりの粘着力を測定し、剥離力（ｇ）とした。その結果を表２に示す。
　粘着性試験２：プローブタック試験
　初期粘着力を検討するためにプローブタック試験を実施した。まず、実施例１と比較例１の製剤を直径１４ｍｍの円形に打ち抜いた。次いで、試料台上に両面テープを貼り、剥離フィルムを上に向けて製剤を貼り付けた。その後、製剤から剥離フィルムを剥がし、ステンレス製球体プローブ（直径５ｍｍ）を感圧軸取付け部に取り付けた後、試料台を１０ｍｍ／分の速度で上昇させた。最終的に粘着面を球体プローブに５０ｇの力で接触させ、１０秒間静止した後、引き離すのに要した力を測定し、剥離力（ｇ）とした。その結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２より、以下のように考察することができる。
　実施例１は本発明の要件を満足する例であり、粘着性試験１（１８０°剥離試験）における剥離力は、比較例１とほぼ同等であったが、粘着性試験２（プローブタック試験）における剥離力は比較例１よりも高くなった。このことより、本発明の製剤は、優れた初期粘着力を備えていることが確認できた。
　インビトロ皮膚透過性試験
　実施例１～４及び比較例２におけるリバスチグミンの経皮吸収性を検討するため、インビトロ皮膚透過性試験を行った。まずヘアレスラット（ＨＷＹ系、７週齢）の腹部摘出皮膚をフランツ型拡散セルにセットし、円形（φ１４ｍｍ）に裁断した各製剤を貼付した。レセプター側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには、３７℃の温水を還流した。経時的にレセプター液をサンプリングし、皮膚を透過したリバスチグミン量を液体クロマトグラフ法により測定した。その結果より、（ｉ）定常状態（試験開始７～８時間後）すなわち薬物放出のピークにおける薬物吸収速度（ｆｌｕｘ：μｇ／ｃｍ2／時間）、（ｉｉ）製剤剥離前（試験開始２３～２４時間後）における薬物吸収速度（ｆｌｕｘ：μｇ／ｃｍ2／時間）、（ｉｉｉ）試験開始２４時間後の累積薬物透過量（μｇ／ｃｍ2）を算出した。更に、持続的な薬物放出性を示すパラメーターとして、（ｉ）に対する（ｉｉ）の比（（ｉｉ）／（ｉ））を算出した。なお、本試験では、実施例１、３、比較例２と、実施例２、４、比較例２とはそれぞれ試験の実施日が異なる。その結果を表３、４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表３、４より、以下のように考察することができる。
　実施例１～４は本発明の要件を満足する例であり、（ｉｉｉ）試験開始２４時間後の累積薬物透過量は、比較例２よりも多く、比較例２よりも優れた薬物放出性を示すことが分かった。
　なお実施例１～４の製剤について、試験開始２４時間後に製剤の外観観察を行ったが、製剤の浮きや剥がれは認められなかった。また実施例１～４における（ｉ）定常状態（試験開始７～８時間後）の薬物吸収速度に対する（ｉｉ）製剤剥離前（試験開始２３～２４時間後）の薬物吸収速度の比（（ｉｉ）／（ｉ））は、比較例２における薬物吸収速度の比（（ｉｉ）／（ｉ））と同等以上の値を示している。貼付剤が剥がれると薬物放出は低下するが、上記のように実施例１～４では、剥離直前においても比較例２（イクセロンパッチ）と同等以上の持続的な薬物放出が認められる。この点からも、実施例１～４では、薬物吸収性に支障が出るほどの剥がれや浮きは生じていないと考えられる。
　ウサギ皮膚一次刺激性試験
　実施例１、実施例４及び比較例２の製剤のそれぞれについて、ウサギ６匹を一群としてウサギ皮膚一次刺激性試験を行った。除毛したウサギ背部に１匹当たり正常皮膚及び損傷皮膚の２ヶ所ずつ、それぞれの製剤を２４時間貼付し、剥離１時間後、４８時間後における紅斑評点と浮腫評点の合計評点を求めた。更に合計評点を貼付部位数（２）×観察時点（２）で求められる値（４）で除して皮膚一次刺激指数（Ｐｒｉｍａｒｙ　Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ：Ｐ．Ｉ．Ｉ）を求めた。その結果を、表５、６に示す。また、安全性評価基準を表７に示す。なお２４時間貼付後に各製剤を剥がしたが、実施例１、４の製剤の方が比較例２よりも剥がし易かったことを確認している。
（評価基準と評点）
紅斑及び痂皮の形成
　　紅斑なし：０
　　非常に軽度な紅斑（かろうじて識別できる）：１
　　はっきりした紅斑：２
　　中等度ないし高度な紅斑：３
　　高度な紅斑からわずかな痂皮形成（深部損傷）：４
浮腫の形成
　　浮腫なし：０
　　非常に軽度な浮腫（かろうじて識別できる）：１
　　軽度な浮腫（はっきりとした膨隆による明確な縁が識別できる）：２
　　中等度な浮腫（約１ｍｍの膨隆）：３
　　高度な浮腫（１ｍｍ以上の膨隆と曝露範囲を越えた広がり）：４
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表５、６より、以下のように考察することができる。
　実施例１、４は本発明の要件を満足する例であり、比較例２よりも皮膚刺激性が低く、安全性の高い製剤であることが分かった。
　その他、本発明の製剤の処方例を表８に示す。但し、本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008

Claims (9)

  1. 　質量％で、
    　リバスチグミン：５％以上、３０％以下、
    　ゴム系粘着剤：１０％以上、６０％以下、及び
    　粘着付与樹脂：３０％以上、７０％以下を含有し、
    　前記リバスチグミンの含有量をａ（％）、前記ゴム系粘着剤の含有量をｂ（％）、前記粘着付与樹脂の含有量をｃ（％）としたとき、下記式（１）、（２）を満たすことを特徴とする経皮吸収型製剤。
    　ａ＋ｃ≧５５・・・（１）
    　ｂ／ｃ≦１．００・・・（２）
  2. 　可塑剤を含まないものである請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
  3. 　可塑剤：０％超２％未満を含有する請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
  4. 　質量％で、
    　リバスチグミン：５％以上、３０％以下、
    　ゴム系粘着剤：１０％以上、６０％以下、及び
    　粘着付与樹脂：３０％以上、７０％以下を含有し、可塑剤を含まないことを特徴とする経皮吸収型製剤。
  5. 　質量％で、
    　リバスチグミン：５％以上、３０％以下、
    　ゴム系粘着剤：１０％以上、６０％以下、
    　粘着付与樹脂：３０％以上、７０％以下、及び
    　可塑剤：０％超、２％未満を含有することを特徴とする経皮吸収型製剤。
  6. 　前記リバスチグミンの含有量をａ（％）、前記ゴム系粘着剤の含有量をｂ（％）、前記粘着付与樹脂の含有量をｃ（％）としたとき、下記式（１）、（２）を満たす請求項４または５に記載の経皮吸収型製剤。
    　ａ＋ｃ≧５５・・・（１）
    　ｂ／ｃ≦１．００・・・（２）
  7. 　前記ゴム系粘着剤は、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、及びスチレン－ブタジエンゴムよりなる群から選ばれる１種以上である請求項１～６のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
  8. 　前記粘着付与樹脂は、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ロジン誘導体、及びマレイン酸レジンよりなる群から選ばれる１種以上である請求項１～７のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
  9. 　前記可塑剤は、石油系オイル、スクワラン、スクアレン、植物系オイル、合成オイル、液状ゴム、液状脂肪酸エステル、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン、二塩基酸エステル、グリセロール、及びポリブテンよりなる群から選ばれる１種以上である請求項２～８のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3656383A4 (en) * 2017-07-19 2021-05-19 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. RIVASTIGMIN-CONTAINING PERCUTICAL ABSORPTION PREPARATION

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008066115A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-05 Nipro Patch Co., Ltd. Patch cutané adhésif et procédé d'évaluation dudit patch cutané adhésif
US20120197221A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Jang Myoung Hwa Transepidermal drug delivery system containing rivastigmine
JP2012533632A (ja) * 2009-07-21 2012-12-27 マイラン・インコーポレーテッド ポリイソブチレンベース経皮パッチの連続製造方法
WO2014034939A1 (ja) * 2012-09-03 2014-03-06 ニプロパッチ株式会社 貼付剤
JP2014508728A (ja) * 2010-12-24 2014-04-10 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション リバスティグミンを含有する経皮吸収製剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008066115A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-05 Nipro Patch Co., Ltd. Patch cutané adhésif et procédé d'évaluation dudit patch cutané adhésif
JP2012533632A (ja) * 2009-07-21 2012-12-27 マイラン・インコーポレーテッド ポリイソブチレンベース経皮パッチの連続製造方法
JP2014508728A (ja) * 2010-12-24 2014-04-10 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション リバスティグミンを含有する経皮吸収製剤
US20120197221A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Jang Myoung Hwa Transepidermal drug delivery system containing rivastigmine
WO2014034939A1 (ja) * 2012-09-03 2014-03-06 ニプロパッチ株式会社 貼付剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3656383A4 (en) * 2017-07-19 2021-05-19 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. RIVASTIGMIN-CONTAINING PERCUTICAL ABSORPTION PREPARATION
US12290501B2 (en) 2017-07-19 2025-05-06 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Rivastigmine-containing transdermal absorption preparation

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