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WO2018154244A1 - Procédé de synthèse de phéromones - Google Patents

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Publication number
WO2018154244A1
WO2018154244A1 PCT/FR2018/050422 FR2018050422W WO2018154244A1 WO 2018154244 A1 WO2018154244 A1 WO 2018154244A1 FR 2018050422 W FR2018050422 W FR 2018050422W WO 2018154244 A1 WO2018154244 A1 WO 2018154244A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
formula
compound
alkyl group
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/FR2018/050422
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Queval
Frédéric CAIJO
Mathieu ROUEN
Fabien TRIPOTEAU
Original Assignee
Demeta
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Demeta filed Critical Demeta
Publication of WO2018154244A1 publication Critical patent/WO2018154244A1/fr

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the synthesis of functionalized pheromones at one of their ends, comprising at least two conjugated double bonds of predominant stereochemical configuration (E, Z).
  • the reaction is carried out in two steps, comprising: (a) a metathesis reaction between a functionalized olefin and an unsaturated aldehyde, in the presence of at least one particular catalyst selected from ruthenium complexes comprising a 1,3-diaryl ligand; imidazolidin-2-yl and a styrenylether ligand, and (b) reacting the product thus obtained with a triphenylalkylphosphonium salt.
  • One of the techniques that implements pheromones relies on sexual confusion; it consists of diffusing synthetic pheromones that mimic sexual pheromones from insect pests of crops. As a result, it is possible to mask the chemical communications between males and females and thus prevent their reproduction and the development of larvae on the crops. This technique is particularly suitable for viticulture and arboriculture. Another technique is that of mass trapping; it relies on the use of a pheromone to specifically attract a species of insects into a trap. Once trapped, the insect is removed by a small amount of insecticide, drowned or immobilized by glue.
  • pheromones of type I lepidoptera are characterized by a linear structure with one or more unsaturations and an aldehyde function, alcohol or acetate in the terminal position.
  • many pheromones of interest have a structure containing two conjugated double bonds. This is particularly the case with codlemone, which is one of the only pheromones manufactured on a large scale (25 tonnes in 2010).
  • codlemone which acts by sexual confusion, protects orchards against the codling moth of apples and pears. It is obtained in the form of a mixture of diastereoisomers of which only the diastereoisomer (E, E) is active. It is indeed well known that the effectiveness of pheromones depends on the stereochemistry of their double bonds.
  • the codlemone synthesis methods can not be transposed to the synthesis of lepidopteranes of which only the (E, Z) isomer is active.
  • the inventors have developed a simple and inexpensive method making it possible to prepare, under economically advantageous conditions, pheromones of conjugated diene type functionalized at the end of the chain, with a stereochemical configuration (E x , Z x + 2 ) which is the majority, or even with ratios (E / Z) x and (Z / E) x + 2 each greater than 90: 10.
  • the cost price and the efficiency of the pheromones obtained according to the invention can thus be improved by comparison with the processes. synthesis of pheromones known to date.
  • the subject of the invention is thus a process for the synthesis of pheromones, comprising the following successive stages:
  • X is a group selected from the groups -OH, -OCOR and -COOR where R denotes a C1-C6 alkyl group, A is an alkylene or alkenylene chain with n carbon atoms, where n is from 1 to 12 and W represents H or a C1-C3 alkyl group,
  • R denotes a hydrogen atom or a C1-Cl2 alkyl group
  • At least one catalyst selected from ruthenium alkylidene complexes comprising a 1,3-diarylimidazolidin-2-yl ligand and a styrenylether ligand,
  • Hal denotes a halide ion and m is an integer ranging from 0 to 7
  • Y denotes a group chosen from the groups -OH, oxo, -CHO, -OCOR and -COOR where R denotes a C1-C6 alkyl group and the double bonds adjacent to A are predominantly of stereochemical configuration (E x , Z x + 2 ).
  • the process according to the invention comprises a metathesis step of olefins followed by a Wittig reaction, in which these two steps are carried out under particular conditions.
  • the first of these steps consists in reacting a compound of formula (I):
  • X is a group selected from the groups -OH, -OCOR and -COOR where R denotes a C1-C6 alkyl group, A is an alkylene or alkenylene chain with n carbon atoms, where n is from 1 to 12 and W represents H or a C1-C3 alkyl group,
  • R denotes a hydrogen atom or a C1-Cl2 alkyl group.
  • the compound of formula (I) may be commercially available, especially in the case of alkenyl acetates or certain alkenols, or it may alternatively be prepared from commercial sources following simple chemical reactions.
  • the synthesis of fatty alkenyl esters can be carried out by esterification, using acetic acid, of a hydroxy-terminated ⁇ -olefin.
  • the reaction is generally carried out in the presence of a strong acid, such as sulfuric acid, at a temperature of 40 to 80 ° C, for example 60 ° C.
  • the product of formula (I) can then be recovered by extraction with a solvent and purified before being used in the process according to the invention.
  • alkyl sorbate which can be prepared from sorbic acid.
  • This compound is subjected to a metathesis reaction with an unsaturated aldehyde of formula (II), preferably acrolein or crotonaldehyde and more preferably acrolein, in the presence of at least one catalyst selected from ruthenium complexes comprising a 1,3-diaryl-imidazolidin-2-yl ligand and a styrenylether ligand.
  • the styrenylether ligand carries at least one electron-withdrawing group.
  • electron-withdrawing group is meant an attracting inductive effect group, that is to say having a higher electronegativity than that of carbon.
  • the phenyl group of the styrenylether ligand can be substituted with, or condensed with, said electron-withdrawing group.
  • the electron-withdrawing group be of the perhaloalkylcarbonylamido or alkoxycarbonylamido type, when it constitutes a substituent of the phenyl group and that it consists of an oxazine or of an oxazinone which is optionally hydrogenated when it is condensed in the grouping.
  • the additional ligands of ruthenium are generally anionic ligands which may for example be independently selected from halides, benzoates, tosylates, mesylates, trifluoromethanesulfonates, pyrolides, trifluoroacetates, acetates, alcoholates and phenolates. It is preferred that they consist of halides and more particularly that they each designate a chlorine atom.
  • R1 and R2 independently denote a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C5-C6 cycloalkyl group or a C5-C6 aryl group
  • R3 denotes a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C5-C6 cycloalkyl group, a C5-C6 aryl group or a COR9 group, COOR9, CONHR9 or SO2R9 where R9 is a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C5-C6 aryl or heteroaryl group optionally substituted with at least one substituent selected from C1-C6 alkoxy groups, C1-C6 alkyl pyridinium groups, NO2 group, CF3 group and halogen atoms; a, b and c independently denote a hydrogen atom or a C
  • R1 is a hydrogen atom
  • R2 is methyl, ethyl or isopropyl, preferably ethyl
  • R3 is a group -COOR9 where R9 is a C1-C6 alkyl group, preferably an isopropyl group
  • a, b and c denote a hydrogen atom
  • Z is a carbonyl group.
  • R4 denotes a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 perhaloalkyl group, an alkyl pyridinium group, a C1-C6 alkoxy group, a C5-C6 cycloalkyl group, a C5 aryl group; -C6 which is optionally substituted with at least one group selected from C1-C6 alkyl groups, halogen atoms and NO2 group; R5, R6, R7 and R8 independently denote a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C5-C6 cycloalkyl group or a C5-C6 aryl group.
  • R4 denotes a C 1 -C 6 alkoxy group or a CF 3 group, preferably a C 1 -C 6 alkoxy group
  • R5, R7 and R8 each denote a hydrogen atom
  • R6 is a C1-C6 alkyl group, preferably an isopropyl group.
  • the groups Ra independently designate a C5-C6 aryl group which is unsubstituted or substituted by one or more groups chosen from C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxy groups, halogen atoms, in particular chlorine or fluorine, and C1-C6 perhaloalkyl groups, in particular CF3,
  • the Rb groups independently denote a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a halogen atom or a C5-C6 aryl group.
  • Ra be selected from the group consisting of 2,4,6-trimethylphenyl, 2,6-diisopropylphenyl, 2,4,6-tris (trifluoromethyl) phenyl, 2,4,6-tris (trifluoromethyl) trichlorophenyl and hexafluorophenyl, preferably Ra is 2,6-diisopropylphenyl.
  • C1-C6 alkyl group means a linear or branched hydrocarbon chain containing from 1 to 6 carbon atoms.
  • preferred alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert-butyl.
  • C5-C6 cycloalkyl is meant a cyclic secondary aliphatic alkyl group, preferably a cyclopentyl or cyclohexyl group.
  • C1-C6 alkoxy is meant a -O-C1-C6 alkyl group wherein the “C1-C6 alkyl” group is as defined above.
  • C5-C6 aryl is meant a 5- or 6-membered carbocyclic group containing conjugated double bonds.
  • C5-C6 heteroaryl is meant a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur, nitrogen and / or oxygen atoms and conjugated double bonds.
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • the ruthenium complexes of formula (VIIa) and (VIIIb) used according to the invention may, respectively, be prepared according to the processes described in US Pat. No. 8,835,628 and US Pat. No. 8,394,965.
  • the amount of unsaturated aldehyde relative to the functionalized olefin of formula (I), expressed in moles may for example be between 1: 1 and 5: 1 and it is Preferably, the amount of ruthenium complex relative to the functionalized olefin of formula (I), expressed in moles, may for example be between 100 and 50,000 ppm, preferably between 500 and 30,000 ppm and better still between 5,000 and 20,000 ppm.
  • the metathesis process according to the invention can be carried out in the absence or in the presence of a solvent which can be any polar or apolar solvent such as water, acetone, ethyl acetate or dichloromethane. cyclohexane, benzene, toluene and mixtures thereof.
  • This process can advantageously be carried out under an inert atmosphere, in particular under a nitrogen or argon atmosphere, preferably at atmospheric pressure.
  • a wide range of temperatures can be used.
  • the reaction can thus be carried out at a temperature of 20 to 100 ° C, preferably 20 to 40 ° C.
  • the duration of the reaction may also vary to a large extent and is for example between 1 minute and 24 hours, preferably between 30 minutes and 2 hours.
  • the aforementioned metathesis reaction leads to a product containing a compound of formula (III)
  • X and A have the meanings indicated above, which may or may not be concentrated and then purified, for example by chromatography on silica gel, before the implementation of the next step.
  • the double bond adjacent to A is predominantly of configuration (E).
  • the isomers of the compound of formula (III) are present in a ratio (E / Z) of at least 85: 15, preferably at least 90: 10 or even at least 95 5.
  • Hal denotes a halide ion and m is an integer from 0 to 7.
  • the compound of formula (IV) can be used in a molar ratio to the compound of formula (III) ranging for example from 1: 1 to 2: 1.
  • the reaction is generally carried out in an organic solvent, such as THF or dioxane in the presence of a base such as sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium alkoxide, sodium or potassium carbonate or hydrogen carbonate, sodium or potassium phosphate or sodium salt of lithium hexamethyldisilazane (NaHDMS, LiHDMS, KHDMS). It is preferred according to the invention to use a potassium alkoxide, in particular potassium tert-butanolate, in THF.
  • the base is preferably introduced in equimolar amount relative to the triphenylalkylphosphonium salt. This reaction can be carried out at a temperature of 0 to 30 ° C and is advantageously carried out under an inert atmosphere.
  • reaction product is generally neutralized by addition of an organic or inorganic acid, such as hydrochloric acid, and then subjected to extraction using an organic solvent for recovering a purified organic phase, for example chromatography on silica gel, advantageously after filtration and concentration.
  • organic or inorganic acid such as hydrochloric acid
  • the compound of formula (V) has one of the following definitions:
  • the compound of formula (V) constitutes a pheromone precursor and the process according to the invention comprises one or more additional step (s) of transforming the compound of formula ( V) to a compound of formula (VI) below:
  • DIBAL-H diisobutylaluminum hydride
  • This embodiment also makes it possible to synthesize dienals, which constitute a particularly desired class of pheromones, from alcohols or esters, according to reactions well known to those skilled in the art, in particular by Swern oxidation. in the presence of oxalyl chloride, DMSO and an amine base, or Parikh-Doering oxidation in the presence of pyridine-sulfur trioxide complex (Pyr.SO 3 ), DMSO and a base of the type amine.
  • the pheromone or the pheromone precursor may optionally be subsequently distilled. A compound having a purity of more than 90% or even more than 95% or even more than 99%) is thus recovered, as measured by gas chromatography.
  • the pheromone or pheromone precursor obtained according to the invention can be purified by other techniques than distillation and especially by recrystallization in a solvent, filtration, silica gel chromatography or a combination of these techniques.
  • the pheromones or pheromone precursors thus obtained are predominantly of stereochemical configuration (E x , Z x + 2 ).
  • they have a ratio (E / Z) x of at least 85: 15, preferably at least 90: 10 or even at least 95: 5 and a ratio (Z / E x + 2 of at least 80:20 or even 90:10.
  • index x denotes the double bond adjacent to the chain A in formulas (V) and (VI);
  • the index x + 2 denotes the double bond conjugated to the double bond designated by the index x and not included in the chain A, in the formulas (V) and (VI).
  • pheromones may be useful in making traps or dispersed on crops to protect them. Examples of use of some pheromones obtainable according to the invention are given below:
  • the chemical shifts ( ⁇ ) are expressed in parts per million (ppm) using the resonance signal of the solvent as internal reference (CDCb, 3 ⁇ 4: ⁇ 7.26 ppm, 13 C: ⁇ 77.16 ppm).
  • s singlet
  • t triplet
  • qi quintuplet
  • sex sextuplet
  • td triplet of doublets
  • ddd doublets of doublets of doublets
  • m multiplet, etc.
  • the coupling constants (J) are expressed in Hertz (Hz).
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (20 mL).
  • the organic phases are combined and then washed with a saturated solution of sodium chloride (20 mL), dried over magnesium sulfate, filtered on cotton and then concentrated under reduced pressure.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate with a 95/5 gradient).
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (40 mL).
  • the organic phases are combined and then washed with a saturated solution of sodium chloride (30 ml), dried over magnesium sulfate, filtered on cotton and then concentrated in vacuo.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 9/1).
  • E8Z10-14OH (685 mg, 3.25 mmol), DMSO (20 mL) and triethylamine (3.63 mL, 26.05 mmol) are introduced.
  • a solution of Pyridine-SO 3 (2.6 g, 16.28 mmol) in DMSO (10 mL) is added dropwise and the reaction medium is stirred at room temperature under an argon atmosphere for 3 hours.
  • the solution is diluted in ethyl acetate (40 mL).
  • the organic phase is washed with water (40 mL), dried over MgSO4, filtered and concentrated under vacuum.
  • 10-undecen-1-ol (10-11OH) (1.77 mL, 8.85 mmol), acetic acid (5.1 mL, 88.3 mmol) and concentrated sulfuric acid (1 drop (4 ⁇ l), 0.1 mmol) are introduced into a flask and the mixture is stirred at 60 ° C. for 2 h. After returning to ambient temperature, ethyl acetate (15 mL) is added and a saturated aqueous solution of sodium carbonate (30 mL) is added slowly and the mixture is stirred vigorously for 15 minutes.
  • the phases are separated and the organic phase is washed successively with a saturated aqueous solution of sodium carbonate (10 mL) and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride (10 mL).
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered through cotton and then passed over alumina and the solvent is removed under reduced pressure.
  • the product 10-HAc is obtained in the form of a colorless oil (1.84 g, 98%).
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (30 mL).
  • the organic phases are combined and then washed with a saturated solution of sodium chloride (20 mL), dried over magnesium sulfate, filtered on cotton and then concentrated under reduced pressure.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 9/1).
  • E10Z12-16Ac 530 mg, 1.88 mmol
  • THF 3 mL
  • a solution of sodium hydroxide (381 mg, 9.5 mmol) in methanol (6.3 mL) is added at room temperature and the mixture is stirred at 40 ° C for 4 h.
  • the mixture is concentrated under reduced pressure and water (10 mL) is added.
  • the aqueous phase is extracted with cyclohexane (2 x 10 mL).
  • the organic phases are combined and then washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride (10 mL), dried over magnesium sulfate, filtered on cotton and concentrated under reduced pressure.
  • the methyl sorbate is obtained in the form of a colorless oil (814 mg, 65%).
  • Methyl sorbate (804 mg, 6.38 mmol), acrolein (0.95 mL, 12.8 mmol) and dichloromethane (6.5 mL) are introduced into a dry flask and argon is added. bubbled in the mixture for 5 minutes.
  • M71-SIPr catalyst 26 mg, 0.032 mmol
  • Acrolein (0.95 mL, 12.8 mmol) and then a solution of M71-SIPr catalyst (26 mg, 0.032 mmol) in dichloromethane (13 mL) are introduced and the mixture is then stirred at 40 ° C. for 16 h under argon.
  • the catalysts according to the invention make it possible to achieve a higher conversion rate than catalysts which do not exhibit a styrenyl ether ligand (Grubbs II, M2 and CatMetium RF1) or of 1,3-diarylimidazolidin-2-yl ligand (C6-iPr M71 and C6-Imes M71).
  • the conversion rate is also significantly higher than that obtained with a catalyst whose styrenyl ether ligand does not carry an electron-withdrawing group (HG II).
  • the conversion rate is maximum when using a metathesis catalyst carrying an alkoxycarbonylamido type electron-withdrawing group.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de synthèse de phéromones fonctionnalisés à l'une de leurs extrémités, comprenant au moins deux doubles liaisons conjuguées de configuration stéréochimique (E,Z) majoritaire. La réaction est effectuée en deux étapes, comprenant : (a) une réaction de métathèse entre une oléfine fonctionnalisée et un aldéhyde insaturé, en présence d'au moins un catalyseur particulier choisi parmi les complexes de ruthénium comprenant un ligand 1,3-diaryl-imidazolidin-2-yle et un ligand styrényléther, et (b) la réaction du produit ainsi obtenu avec un sel de triphénylalkylphosphonium.

Description

PROCEDE DE SYNTHESE DE PHEROMONES
OBJET DE L'INVENTION La présente invention concerne un procédé de synthèse de phéromones fonctionnalisées à l'une de leurs extrémités, comprenant au moins deux doubles liaisons conjuguées de configuration stéréochimique (E,Z) majoritaire. La réaction est effectuée en deux étapes, comprenant : (a) une réaction de métathèse entre une oléfïne fonctionnalisée et un aldéhyde insaturé, en présence d'au moins un catalyseur particulier choisi parmi les complexes de ruthénium comprenant un ligand 1 ,3-diaryl-imidazolidin-2-yle et un ligand styrényléther, et (b) la réaction du produit ainsi obtenu avec un sel de triphénylalkylphosphonium.
ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION Les applications des phéromones de synthèse se sont largement développées ces dernières années, notamment pour contrôler les populations d'insectes considérés comme nuisibles dans la mesure où ils affectent négativement certains écosystèmes (frelon asiatique), sont vecteurs de maladies (moustiques), ravagent les cultures destinées à l'alimentation humaine ou animale ou entraînent des dégâts matériels et sanitaires, notamment dans les musées, les habitations et les villes. Dans le domaine agricole, les phéromones constituent une alternative biologique aux pesticides de synthèse qui sont susceptibles de mettre en danger la santé des opérateurs et l'équilibre écologique. Les phéromones sont en effet des molécules naturelles qui, en raison de leur volatilité et de leur biodégradabilité, ne produisent pas de résidus toxiques. Elles permettent en outre un ciblage d'insectes très spécifique et n'affectent donc que les populations visées.
L'une des techniques mettant en œuvre des phéromones repose sur la confusion sexuelle ; elle consiste à diffuser des phéromones de synthèse mimant les phéromones sexuelles des insectes ravageurs des cultures. De ce fait, il est possible de masquer les communications chimiques entre les mâles et les femelles et ainsi d'empêcher leur reproduction et le développement de larves sur les récoltes. Cette technique est particulièrement adaptée en viticulture et en arboriculture. Une autre technique est celle du piégeage de masse ; elle repose sur l'utilisation d'une phéromone pour attirer spécifiquement une espèce d'insectes dans un piège. Une fois emprisonné, l'insecte est éliminé par une faible quantité d'insecticide, noyé ou immobilisé par de la colle. L'avantage de cette technique réside dans le fait que le pesticide n'est plus répandu sur la culture ; ce n'est plus le produit qui va à l'insecte, mais le contraire. D'autres pièges utilisant des phéromones sont utilisés non pas pour éliminer les insectes mais comme moyen de suivi d'une population d'insecte, notamment pour établir une cartographie des insectes présents dans une zone.
Les techniques mettant en œuvre des phéromones restent à ce jour relativement coûteuses, en raison du faible nombre de fournisseurs et des difficultés de synthèse de ces composés. Il en résulte une offre relativement faible en produit et relativement limitée en terme d'insectes visés, donc de typologie de cultures à protéger.
Parmi les phéromones répertoriées à ce jour, les phéromones de lépidoptères de type I se caractérisent par une structure linéaire présentant une ou plusieurs insaturations et une fonction aldéhyde, alcool ou acétate en position terminale. Au sein de ce groupe, de nombreuses phéromones d'intérêt présentent une structure renfermant deux doubles liaisons conjuguées. Tel est notamment le cas de la codlémone, qui est l'une des seules phéromones fabriquées à grande échelle (25 tonnes en 2010). Cette phéromone, qui agit par confusion sexuelle, permet de protéger les vergers contre le carpocapse des pommes et des poires. Elle est obtenue sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères dont seul le diastéréoisomère (E,E) est actif. Il est en effet bien connu que l'efficacité des phéromones dépend de la stéréochimie de leurs doubles liaisons. Les procédés de synthèse de la codlémone ne sont pas transposables à la synthèse des lépidoptéranes dont seul l'isomère (E,Z) est actif.
Parmi les voies de synthèse proposées pour l'obtention de ces lépidoptéranes, R.M. de Figueiredo et al. dans J. Org. Chem. 2007, 72, 640-642 ont suggéré une double réaction de Wittig réalisée sur un dialdéhyde à l'aide d'un sel de phosphonium, suivie d'une seconde réaction de Wittig sur le diènedial ainsi obtenu, en présence d'un sel d'alkyl phosphonium, conduisant à des triénals qui sont ensuite réduits pour obtenir un diénal de configuration stéréochimique (E,Z) majoritaire. Cette synthèse n'est toutefois pas utilisable pour obtenir des phéromones autres que des aldéhydes, en particulier des acétates ou des alcools.
Par ailleurs, un procédé de synthèse d'une phéromone sous forme d'acétate de diényle conjugué de configuration (E,Z) majoritaire a été proposé dans WO 2016/001383. Ce procédé comprend une étape de phosphatation d'un aldéhyde insaturé puis d'acylation du produit ainsi obtenu en présence d'un catalyseur à base de fer. Ce procédé ne permet pas de préparer des phéromones présentant d'autres groupes fonctionnels que des esters.
D'autres procédés ont été décrits pour préparer le même type de phéromones, mais ils présentent l'inconvénient de comprendre un nombre d'étapes important qui impacte nécessairement les coûts de production (P. H. G. Zarbin et al, J. Braz. Chem. Soc, Vol. 18, No. 6, 1100-1124, 2007 ; US-4,296,042 ; WO 01/00553 ; Khrimian et al, J. Agric. Food Chem., Vol. 56, 197-203, 2008). II subsiste donc le besoin de disposer d'un procédé permettant de synthétiser simplement, en un petit nombre d'étapes, des phéromones de type lépidoptéranes, sous forme de diène conjugué fonctionnalisé, de configuration stéréochimique (E,Z) majoritaire. Il serait également souhaitable de disposer d'un procédé qui soit convergent, c'est-à-dire qui permette d'obtenir une diversité de phéromones, présentant différentes longueurs de chaîne et groupes fonctionnels terminaux.
La demanderesse a démontré que ces besoins pouvaient être satisfaits en mettant en œuvre un procédé en deux étapes combinant une réaction de méthathèse croisée, suivie d'une réaction de Wittig.
Il a déjà été suggéré de mettre en œuvre cette succession de réactions pour préparer des composés ayant une structure similaire à celle des phéromones recherchées (R.P. Murelli et al., Org. Lett. Vol. 9, No. 9, 2007). Toutefois, ce procédé qui utilise une phosphine stabilisée conduit à des diènes conjugués de configuration (E,E) majoritaire. Surtout, le procédé de Murelli et al. n'est pas transposable à la synthèse de phéromones, dans lesquelles les doubles liaisons sont généralement séparées du groupe fonctionnel par plusieurs atomes de carbone. Il en est de même du procédé très similaire décrit par T. Paul et al. pour la préparation de 2,4- diénoates {Tetrahedron Letters, Vol. 48, 5367-5370, 2007). RESUME DE L'INVENTION
Les inventeurs ont mis au point un procédé simple et peu coûteux permettant de préparer, dans des conditions économiquement avantageuses, des phéromones de type diènes conjugués fonctionnalisés en bout de chaîne, avec une configuration stéréochimique (Ex,Zx+2) majoritaire, voire avec des ratios (E/Z)x et (Z/E)x+2 supérieurs chacun à 90: 10. Le coût de revient et l'efficacité des phéromones obtenues selon l'invention pourront ainsi se trouver améliorés par comparaison avec les procédés de synthèse de phéromones connus à ce jour.
L'invention a ainsi pour objet un procédé de synthèse de phéromones, comprenant les étapes successives suivantes :
a) la réaction d'un composé de formule (I) :
Figure imgf000005_0001
(I)
où X est un groupement choisi parmi les groupes -OH, -OCOR et -COOR où R désigne un groupe alkyle en C1-C6, A est une chaîne alkylène ou alkénylène à n atomes de carbone où n va de 1 à 12 et W désigne H ou un groupe alkyle en C1-C3,
avec un composé de formule (II) :
Figure imgf000005_0002
(Π)
où R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl -Cl 2
en présence d'au moins un catalyseur choisi parmi les complexes de ruthénium alkylidène comprenant un ligand l,3-diaryl-imidazolidin-2-yle et un ligand styrényléther,
pour obtenir un composé de formule (III) :
Figure imgf000005_0003
(III)
où X et A ont les significations indiquées ci-dessus, dans lequel la double liaison adjacente à A est majoritairement de configuration (E) ; b) la réaction du composé de formule (III) avec un sel de triphénylalkylphosphonium de formule (IV) :
Figure imgf000006_0001
où Hal désigne un ion halogénure et m est un entier allant de 0 à 7
pour obtenir un composé de formule (V) :
Figure imgf000006_0002
(V)
où X, A et m ont les significations indiquées ci-dessus et les doubles liaisons adjacentes à A sont majoritairement de configuration stéréochimique (Ex,Zx+2), et
c) éventuellement, la transformation du composé de formule (V) en un composé de formule (VI) suivante :
Figure imgf000006_0003
(VI)
où A et m ont les significations indiquées ci-dessus, Y désigne un groupement choisi parmi les groupes -OH, oxo, -CHO, -OCOR et -COOR où R désigne un groupe alkyle en C1-C6 et les doubles liaisons adjacentes à A sont majoritairement de configuration stéréochimique (Ex,Zx+2).
DESCRIPTION DETAILLEE
Le procédé selon l'invention comprend une étape de métathèse d'oléfïnes suivie d'une réaction de Wittig, dans lequel ces deux étapes sont mises en œuvre dans des conditions particulières.
La première de ces étapes consiste à faire réagir un composé de formule (I) :
Figure imgf000006_0004
(I) où X est un groupement choisi parmi les groupes -OH, -OCOR et -COOR où R désigne un groupe alkyle en C1-C6, A est une chaîne alkylène ou alkénylène à n atomes de carbone où n va de 1 à 12 et W désigne H ou un groupe alkyle en C1-C3,
avec un composé de formule (II) :
Figure imgf000007_0001
(Π)
où R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl -Cl 2.
Le composé de formule (I) peut être disponible dans le commerce, notamment dans le cas des acétates d'alcényle ou de certains alcénols, ou il peut en variante être préparé à partir de sources commerciales suivant des réactions chimiques simples. Ainsi, la synthèse des esters d'alcényles gras peut être effectuée par estérifïcation, à l'aide d'acide acétique, d'une α-oléfïne à terminaison hydroxy. La réaction est généralement conduite en présence d'un acide fort, tel que l'acide sulfurique, à une température de 40 à 80°C, par exemple de 60°C. Le produit de formule (I) peut ensuite être récupéré par extraction à l'aide d'un solvant et purifié avant d'être mis en œuvre dans le procédé selon l'invention. D'autres composés de formule (I) peuvent être préparés, par estérifïcation ; il en est notamment ainsi du sorbate d' alkyle qui peut être préparé à partir d'acide sorbique. Ce composé est soumis à une réaction de métathèse avec un aldéhyde insaturé de formule (II), de préférence l'acroléine ou le crotonaldéhyde et plus préférentiellement l'acroléine, en présence d'au moins un catalyseur choisi parmi les complexes de ruthénium comprenant un ligand 1,3- diaryl-imidazolidin-2-yle et un ligand styrényléther. Selon une forme d'exécution préférée de l'invention, le ligand styrényléther est porteur d'au moins un groupement électroattracteur. Par "groupement électroattracteur", on entend un groupement à effet inductif attracteur, c'est-à-dire ayant une électronégativité plus élevée que celle du carbone. Le groupement phényle du ligand styrényléther peut être substitué par, ou condensé avec, ledit groupement électroattracteur. On préfère selon l'invention que le groupe électroattracteur soit du type perhalogénoalkylcarbonylamido ou alcoxycarbonylamido, lorsqu'il constitue un substituant du groupement phényle et qu'il soit constitué d'une oxazine ou d'une oxazinone éventuellement hydrogénée lorsqu'il est condensé au groupement phényle (pour former ainsi une benzoxazine ou benzoxazinone, respectivement). Les ligands additionnels du ruthénium sont généralement des ligands anioniques qui peuvent par exemple être indépendamment choisis parmi les halogénures, les benzoates, les tosylates, les mésylates, les trifluorométhane-sulfonates, les pyrolures, les trifluoroacétates, les acétates, les alcoolates et les phénolates. On préfère qu'ils soient constitués d'halogénures et plus particulièrement qu'ils désignent chacun un atome de chlore.
Parmi les catalyseurs de ce type, on eut notamment citer les composés de formule (Vlla) :
Figure imgf000008_0001
(Vlla)
où X et X' sont des ligands anioniques avantageusement choisis parmi ceux listés précédemment ; RI et R2 désignent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C5-C6 ou un groupe aryle en C5-C6 ; R3 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C5-C6, un groupe aryle en C5-C6 ou un groupe COR9, COOR9, CONHR9 ou S02R9 où R9 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe aryle ou hétéroaryle en C5-C6 éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi les groupes alcoxy en C1-C6, les groupes pyridinium alkyle en C1-C6, le groupe N02, le groupe CF3 et les atomes d'halogène ; a, b et c désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; Z représente un groupe méthylène ou carbonyle.
Dans une forme d'exécution préférée, dans la formule (Vlla), RI est un atome d'hydrogène ; R2 est un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, de préférence éthyle ; R3 est un groupe -COOR9 où R9 est un groupe alkyle en C1-C6, de préférence un groupe isopropyle ; a, b et c désignent un atome d'hydrogène ; et Z est un groupe carbonyle.
Un autre groupe de catalyseurs utilisables dans l'étape de métathèse du procédé selon l'invention est constitué des composés de formule (Vllb) :
Figure imgf000009_0001
R8 R5
(Vllb)
où X et X' sont des ligands anioniques choisis avantageusement parmi ceux décrits précédemment ; R4 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe perhalogénoalkyle en C1-C6, un groupe pyridinium alkyle, un groupe alcoxy en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C5-C6, un groupe aryle en C5-C6 qui est éventuellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes alkyle en C1-C6, les atomes d'halogène et le groupe N02 ; R5, R6, R7 et R8 désignent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C5-C6 ou un groupe aryle en C5-C6.
Dans une forme d'exécution de l'invention, dans la formule (Vllb), R4 désigne un groupe alcoxy en C 1 -C6 ou un groupe CF3 , de préférence un groupe alcoxy en C 1 -C6 ; R5 , R7 et R8 désignent chacun un atome d'hydrogène ; R6 est un groupe alkyle en C1-C6, de préférence un groupe isopropyle.
Le ligand L inclus dans les formules (Vlla) et (Vllb) répond à la formule (VIII)
Figure imgf000009_0002
(VIII)
dans laquelle :
les groupes Ra désignent indépendamment un groupe aryle en C5-C6 non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes choisi parmi les groupes alkyle en C1-C6, les groupes alcoxy en C1-C6, les atomes d'halogène, en particulier de chlore ou de fluor, et les groupes perhalogénoalkyle en C1-C6, en particulier CF3,
les groupes Rb désignent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un groupe aryle en C5-C6. On préfère selon l'invention que Ra soit choisi dans le groupe constitué du 2,4,6- triméthylphényle, du 2,6-diisopropylphényle, du 2,4,6-tris(trifluorométhyl)phényle, du 2,4,6- trichlorophényle et de l'hexafluorophényle, de préférence Ra est le 2,6-diisopropylphényle. Dans le cadre de cette description, on entend par groupement « alkyle en C1-C6 », une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples de groupements alkyles préférés sont notamment les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tert-butyle.
Par "cycloalkyle en C5-C6", on entend un groupement alkyle aliphatique secondaire cyclique, de préférence un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle.
Par "alcoxy en C1-C6", on entend un groupe -O-alkyle en C1-C6 où le groupe "alkyle en Cl- C6" est tel que défini ci-dessus.
Par "aryle en C5-C6" on entend un groupe carbocyclique à 5 ou 6 chaînons, renfermant des doubles liaisons conjuguées.
Par "hétéroaryle en C5-C6" on entend un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, renfermant de 1 à 3 atomes de soufre, d'azote et/ou d'oxygène et des doubles liaisons conjuguées.
Par "halogène", on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Des exemples de catalyseurs pouvant être utilisés selon l'invention sont illustrés ci-dessous.
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R = CF (M71-SiPr) ou R = 0-CH2-CH(CH3)2 (M73-SiPr)
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R = CF3 (M71-SiMes) ou R = 0-CH2-CH(CH3)2 (M73-SiMes)
Figure imgf000011_0001
M831
Les complexes de ruthénium de formule (Vlla) et (Vllb) mis en œuvre selon l'invention peuvent respectivement être préparés suivant les procédés décrits dans les brevets US-8,835,628 et US- 8,394,965.
Dans le procédé de synthèse selon l'invention, la quantité d'aldéhyde insaturé par rapport à l'oléfme fonctionnalisée de formule (I), exprimée en moles, peut par exemple être comprise entre 1 : 1 et 5: 1 et elle est de manière préférée de 1 : 1. En outre, la quantité de complexe de ruthénium par rapport à l'oléfme fonctionnalisée de formule (I), exprimée en moles, peut par exemple être comprise entre 100 et 50.000 ppm, de manière préférée entre 500 et 30.000 ppm et, mieux, entre 5.000 et 20.000 ppm . Le procédé de métathèse selon l'invention peut être réalisé en l'absence ou en présence d'un solvant qui peut être tout solvant polaire ou apolaire tel que l'eau, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le cyclohexane, le benzène, le toluène et leurs mélanges.
Ce procédé peut avantageusement être mis en oeuvre sous atmosphère inerte, en particulier sous une atmosphère d'azote ou d'argon, de préférence à pression atmosphérique. Généralement, une gamme large de températures peut être utilisée. La réaction peut ainsi être effectuée à une température de 20 à 100°C, de préférence de 20 à 40°C. La durée de la réaction peut également varier dans une large mesure et elle est par exemple comprise entre 1 minute et 24h, de préférence entre 30 min et 2h. La réaction de métathèse précitée conduit à un produit renfermant un composé de formule (III)
Figure imgf000012_0001
(III)
où X et A ont les significations indiquées ci-dessus, qui est peut ou non être concentré puis purifié, par exemple par chromatographie sur gel de silice, avant la mise en œuvre de l'étape suivante.
Dans la formule (III), la double liaison adjacente à A est majoritairement de configuration (E). Selon une forme d'exécution préférée, les isomères du composé de formule (III) sont présents dans un ratio (E/Z) d'au moins 85: 15, de préférence d'au moins 90: 10 voire d'au moins 95:5.
Ce produit est ensuite soumis à une réaction de Wittig. Pour ce faire, le composé de formule (III) est mis en contact avec un sel de triphénylalkylphosphonium de formule (IV) :
Figure imgf000012_0002
(IV)
où Hal désigne un ion halogénure et m est un entier allant de 0 à 7.
Le composé de formule (IV) peut être utilisé dans un rapport molaire au composé de formule (III) allant par exemple de 1 : 1 à 2: 1. La réaction est généralement conduite dans un solvant organique, tel que le THF ou le dioxane, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un alcoolate de sodium ou de potassium, le carbonate ou l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium, le phosphate de sodium ou de potassium ou le sel de sodium, de lithium ou de potassium d'hexaméthyldisilazane (NaHDMS, LiHDMS, KHDMS).On préfère selon l'invention utiliser un alcoolate de potassium, en particulier le tert-butanolate de potassium, dans du THF. La base est de préférence introduite en quantité équimolaire par rapport au sel de triphénylalkylphosphonium. Cette réaction peut être effectuée à une température de 0 à 30°C et elle est avantageusement réalisée sous atmosphère inerte.
A l'issue de cette réaction, le produit réactionnel est généralement neutralisé par ajout d'un acide organique ou inorganique, tel que l'acide chlorhydrique, puis soumis à une extraction à l'aide d'un solvant organique pour récupérer une phase organique purifiée, par exemple chromatographie sur gel de silice, avantageusement après fîltration et concentration.
On obtient ainsi un composé de formule (V) :
Figure imgf000013_0001
(V)
où X, A et m ont les significations indiquées ci-dessus. Dans un premier mode de réalisation de l'invention, le composé de formule (V) constitue lui- même une phéromone.
Avantageusement, le composé de formule (V) répond à l'une des définitions suivantes :
• X = -OCOR où R = -CH3 ; A est une chaîne alkylène à n atomes de carbone où n va de l à 12, de préférence de 2 à 8, plus préférentiellement n = 6 ; m est un entier allant de 0 à 7, de préférence de 1 à 4, plus préférentiellement m = 1 ; de sorte qu'il constitue un ester de diényle ;
• X = -COOR avec R est un groupe alkyle en C1-C6, de préférence R = -CH3 ; A est une chaîne alkénylène à n atomes de carbone où n va de 1 à 12, de préférence de 2 à 6, plus préférentiellement n = 2 ; m est un entier allant de 0 à 7, de préférence de 1 à 3, plus préférentiellement m = 2 ; de sorte qu'il constitue un triénoate d'alkyle.
Dans un second mode de réalisation de l'invention, le composé de formule (V) constitue un précurseur de phéromone et le procédé selon l'invention comprend une ou plusieurs étape(s) supplémentaire(s) consistant à transformer le composé de formule (V) en un composé de formule (VI) suivante :
Figure imgf000013_0002
(VI)
où A et m ont les significations indiquées ci-dessus et Y désigne un groupement choisi parmi les groupes -OH, oxo, -CHO, -OCOR et -COOR où R désigne un groupe alkyle en C1-C6. Dans une première forme d'exécution de ce mode de réalisation, le composé de formule (V) répond à la définition suivante : X = -OCOR où R désigne un groupe alkyle en C1-C6 ; A est une chaîne alkylène à n atomes de carbone où n va de 1 à 12, de préférence n va de 5 à 10, plus préférentiellement n = 9 ; m est un entier allant de 0 à 7, de préférence de 1 à 3, plus préférentiellement m = 2 ; et est converti par hydrolyse en composé de formule (VI) où Y = OH. Il est ainsi possible de préparer des phéromones sous forme d'alcools polyinsaturés, dans le cas où le réactif alcoolique de formule (I) n'est pas aisément accessible. Dans cette forme d'exécution, les esters correspondants de formule (V) peuvent être facilement convertis en alcools par hydrolyse, selon des procédés bien connus de l'homme de l'art.
Dans une deuxième forme d'exécution, le composé de formule (V) répond à la définition suivante : X = -COOR, avec R est un groupe alkyle en C1-C6, A est une chaîne alkylène ou alkénylène à n atomes de carbone où n va de 1 à 12 ; m est un entier allant de 0 à 7 ; et est converti par réduction en composé de formule (VI) où Y=-CHO. Cette forme d'exécution permet de synthétiser des diénals à partir d'esters et à l'aide de réducteurs bien connus de l'homme de l'art, notamment l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H). La réaction de réduction à l'aide du DIBAL-H peut notamment être mise en œuvre selon le procédé décrit par Dwivedi et al (Tet. Asym. 2011, 22, 1749-1756). Dans une troisième forme d'exécution, le composé de formule (V) répond à la définition suivante : X = -OCOR ; A est une chaîne alkylène à n atomes de carbone où n va de 1 à 12, de préférence n va de 6 à 10, plus préférentiellement n = 7 ; m est un entier allant de 0 à 7, de préférence de 0 à 3, plus préférentiellement m = 2 ; et est converti par hydrolyse puis oxydation en composé de formule (VI) où Y=oxo. Cette forme d'exécution permet également de synthétiser des diénals, qui constituent une classe particulièrement recherchée de phéromones, à partir d'alcools ou d'esters, suivant des réactions bien connues de l'homme de l'art, notamment par oxydation de Swern en présence de chlorure d'oxalyle, de DMSO et d'une base de type aminé, ou oxydation de Parikh-Doering en présence de complexe pyridine-trioxyde de soufre (Pyr.S03), de DMSO et d'une base de type aminé.
La phéromone ou le précurseur de phéromone peut éventuellement être ensuite distillé(e). On récupère ainsi un composé ayant une pureté de plus de 90% voire de plus de 95% ou même de plus de 99%), telle que mesurée par chromatographie en phase gazeuse. En variante, la phéromone ou le précurseur de phéromone obtenu(e) selon l'invention peut être purifîé(e) par d'autres techniques que la distillation et notamment par recristallisation dans un solvant, fîltration, chromatographie sur gel de silice ou une combinaison de ces techniques. Les phéromones ou précurseurs de phéromones ainsi obtenu(e)s sont majoritairement de configuration stéréochimique (Ex,Zx+2). Selon une forme d'exécution préférée, ils présentent un ratio (E/Z)x d'au moins 85: 15, de préférence d'au moins 90: 10 voire d'au moins 95:5 et un ratio (Z/E)x+2 d'au moins 80:20 voire d'au moins 90: 10.
Dans les expressions (Ex,Zx+2), (E/Z)x, (Z/E)x+2 :
- l'indice x désigne la double liaison adjacente à la chaîne A dans les formules (V) et (VI) ;
- l'indice x+2 désigne la double liaison conjuguée à la double liaison désignée par l'indice x et non incluse dans la chaîne A, dans les formules (V) et (VI).
L'expression (Ex, Zx+2) signifie que la double liaison désignée par l'indice x est de configuration E et la double liaison désignée par l'indice x+2 est de configuration Z.
Ces phéromones peuvent être utiles dans la fabrication de pièges ou dispersées sur les cultures pour les protéger. Des exemples d'utilisation de quelques phéromones pouvant être obtenues suivant l'invention sont donnés ci-après :
Phéromone Ravageur
Acétate de (E,Z)-7,9-dodécadiényle Lobesia botrana
Acétate de (E,Z)-3,5-dodécadiényle Bonagota cranaodes
Acétate de (E,Z)-3,5-tétradécadiényle Recurvaria leucatella
Acétate de (E,Z)-8,10-pentadécadiényle Acrobasis vaccinii
(E,E,Z)-2,4,6-décatriénoate de méthyle Halyomorpha halys ; Plautia stali
(E,Z)-7,9-dodécadién- 1 -ol Lobesia botrana
(Ε,Ζ)- 10, 12-hexadécadién- 1 -ol Bombyx mori
(E,Z)-7,9-dodécadién- 1 -al Idaea biselata
(E,Z)-8, 10-dodécadién- 1 -al Acria ceramitis
(E,Z)-8, 10-tétradécadién- 1 -al Cameraria ohridella (mineuse du marronnier)
(E,Z)-9,11-hexadécadién-l-al Acrobasis nuxvorella ; Diatraea saccharalis
(Ε,Ζ)- 10, 12-hexadécadién- 1 -al Coloradia pandora
(E,Z)- 11 , 13 -hexadécadién- 1 -al Notodonta dromedarius EXEMPLES
L'invention sera mieux comprise à la lumière des exemples suivants, qui sont donnés à titre purement illustratif et n'ont pas pour but de limiter la portée de l'invention, définie par les revendications annexées.
Matériel et méthodes
Les expériences sous atmosphère inerte (diazote ou argon) ont été réalisées en utilisant de la verrerie préalablement séchée à l'étuve. Le dichlorométhane (stabilisé sur amylène) a été séché sur de l'hydrure de calcium puis distillé avant d'être utilisé. Le tétrahydrofurane (THF) a été séché sur sodium/benzophénone puis distillé avant d'être utilisé. Les réactifs commerciaux ont été utilisés tels que reçus. L'acroléine provient de Sigma-Aldrich (90%, stabilisée sur hydroquinone). Les spectres RMIN^H (300 MHz) et 13C (75 MHz) ont été enregistrés sur des spectromètres Bruker ARX400 et ARX300. Les déplacements chimiques (δ) sont exprimés en partie par million (ppm) en utilisant le signal de résonance du solvant comme référence interne (CDCb, ¾ : δ 7,26 ppm ; 13C : δ 77,16 ppm). Les abréviations suivantes sont utilisées : s = singulet, t = triplet, qi = quintuplet, sex = sextuplet, td = triplet de doublets, ddd = doublets de doublets de doublets, m = multiplet, etc. Les constantes de couplage (J) sont exprimées en Hertz (Hz). Les analyses par chromatographie gazeuse (GC) ont été réalisées sur un spectromètre Shimadzu® GC-2014 équipé d'une colonne Agilent® DB-23 et Shimadzu® GCMS-QP2010-SE équipé d'une colonne Zebron® ZB-5MSÏ.
Les catalyseurs mis en œuvre dans les exemples qui suivent répondent à la formule ci-dessous :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle R = CF3 (M71-SiPr) ou R = 0-C(CH3)3 (M73-SiPr). Exemple 1 : Synthèse de l'acétate de (E,Z)-7,9-dodécadiényle (E7Z9-12Ac).
Figure imgf000017_0001
Du 7-8Ac (1,15 mL, 6,0 mmol), de l'acroléine (0,89 mL, 12 mmol) et du dichlorométhane (6 mL) sont introduits dans un ballon sec et de l'argon est bullé dans le mélange pendant 2 minutes. Du catalyseur M73-SIPr (50 mg, 0,06 mmol) est introduit et de l'argon est bullé dans le mélange pendant 1 minute. Le mélange est ensuite agité à 40°C pendant 3 h 30 sous argon. Après retour à la température ambiante, le mélange est concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle avec un gradient 9/1 puis 8/2). Le produit E7Ald9-9Ac est alors obtenu sous la forme d'une huile marron (958 mg, 81%, mélange E/Z = 97/3). RMN lU (CDCb, 300 MHz) : δ (pour l'isomère E) 9,50 (d, 3/H-H = 7,9 Hz, 1H) ; 6,84 (dt, 3Ju- ranS = 15,6 Hz, 3/H-H = 6,8 Hz, 1H) ; 6,11 (ddt, 3Ju- rans = 15,6 Hz, 3JH-H = 7,9 Hz, 4/H-H = 1,5 Hz, 1H) ; 4,05 (t, 3/H-H = 6,7 Hz, 2H) ; 2,40-2,28 (m, 2H) ; 2,04 (s, 3H), 1,71 (m, 2H) ; 1,71-1,45 (m, 2H) ; 1,45-1,30 (m, 4H).
Du bromure de 1-propyltriphénylphosphonium (2,23 g, 5,8 mmol) et du ie/t-butanolate de potassium (0,65 g, 5,8 mmol) sont introduits dans un ballon et des cycles vide/argon sont appliqués. Du THF (15 mL) et ajouté à température ambiante et le mélange est agité pendant 1 h sous argon. Du E7Ald9-9Ac (0,95 g, 4,8 mmol) en solution dans du THF (5 mL) est ajouté à 0°C puis le mélange est agité à température ambiante pendant 1 h. De l'acide chlorhydrique IN (20 mL) est ajouté et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (20 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium (20 mL), séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées sur coton puis concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle avec un gradient 95/5). La phéromone E7Z9-12Ac est alors obtenue sous la forme d'une huile jaune pâle (803 mg, 74%, mélange EZ/EE/ZZ/ZE = 86/10/3/1, pureté (GC) > 99%). RMN lU (CDCb, 300 MHz) : δ (pour l'isomère ET) 6,34- 6,24 (m, 1H) ; 5,96-5,85 (m, 1H) ; 5,64 (dt, 3Ju-mranS = 14,5 Hz, 3/H-H = 7,0 Hz, 1H) ; 5,30 (dt, JH-Hds = 10,8 Hz, 3/H-H = 7,5 Hz, 1H) ; 4,05 (t, 3/H-H = 6,7 Hz, 2H) ; 2,24-2,14 (m, 2H) ; 2,14- 2,04 (m, 2H) ; 2,04 (s, 3H) ; 1,68-1 ,54 (m, 2H) ; 1,47-1,28 (m, 6H) ; 0,99 (t, 3/H-H = 7,5 Hz, 3H). RMN 13C (CDCb, 75 MHz) : δ (pour l'isomère ET) 171,3 ; 134,4 ; 132,2 ; 128,1 ; 125,7 ; 64,7 ; 32,8 ; 29,3 ; 28,9 ; 28,6 ; 25,9 ; 21,1 ; 14,4. Exemple 2 : Synthèse de l'acétate de (E,Z)-7,9-dodécadiényle (E7Z9-12Ac) par voie directe.
Acroléine (1 équiv.)
M73-SIPr (1.5 mol%) t-BuOK Ph3.Br (1,2 équiv.)
CHjCIp 40°C, 2h30 THF, 0°C puid TA, 1h
Figure imgf000018_0001
E7-Ald9-9Ac
Du 7-8Ac (0,96 mL, 5,0 mmol), de l'acroléine (0,37 mL, 5,0 mmol) et du dichlorométhane (5 mL) sont introduits dans un ballon sec. Du catalyseur M73-SIPr (62 mg, 0,075 mmol) est introduit et le mélange est ensuite agité à 40°C pendant 2 h 30 sous argon. Après retour à la température ambiante, le mélange est concentré sous pression réduite. Le produit brut est alors obtenu sous la forme d'une huile marron (1 ,06 g, conversion = 93%, ratio E/Z = 97/3). Du bromure de 1-propyltriphénylphosphonium (2,31 g, 6,0 mmol) et du iert-butanolate de potassium (0,67 g, 6,0 mmol) sont introduits dans un ballon et des cycles vide/argon sont appliqués. Du THF (15 mL) est ajouté à température ambiante et le mélange est agité pendant 1 h 30 sous argon. Le produit brut obtenu lors de l'étape précédente (1 ,06 g) en solution dans du THF (5 mL) est ajouté à 0°C puis le mélange est agité à température ambiante pendant 1 h. De l'acide chlorhydrique IN (20 mL) est ajouté et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (20 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium (25 mL), séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées sur coton puis concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle avec un gradient 100/0 puis 99/1 puis 90/10). La phéromone E7Z9-12Ac est alors obtenue sous la forme d'une huile jaune pâle (733 mg, 65%, mélange EZ/EE/ZZ/ZE = 86/ 12/1 /traces, pureté (GC) > 95%). Exemple 3 : Synthèse du (E,Z)-8,10-tétradécadiénal (E8Z10-14Ald).
Figure imgf000018_0002
Dans un ballon sec sous argon, du 8-9Ac (0,88 mL, 5,43 mmol), de l'acroléine (0,8 mL, 10,85 mmol) et du dichlorométhane (6 mL) sont introduits. La solution est dégazée par bullage à l'argon pendant 2 minutes et le catalyseur M73-SIPr (22,4 mg, 0,027 mmol) est ajouté. Après 1 minute de bullage à l'argon, la réaction est agitée à 40°C sous atmosphère d'argon pendant 3 heures. Le solvant est évaporé et le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle) pour conduire au composé E8AldlO-10Ac (940 mg, 82%, mélange E/Z = 98/2) sous la forme d'une huile jaune pale. RMN ¾ (CDCb, 300 MHz) : δ (pour l'isomère E) 9,51 (dt, J = 8,0 et 1,1 Hz, 1H) ; 6,86 (dt, J = 15,6 et 8,0 Hz, 1H) ; 6,12 (ddt, J = 15,6 ; 8,0 et 1,1 Hz, 1H) ; 4,06 (tt, J = 6,8 et 1,1 Hz, 2H) ; 2,35 (tdd, J = 7,8 ; 6,2 et 1,3 Hz, 2H) ; 2,05 (t, J = 1,0 Hz, 3H) ; 1,72-1,45 (m, 4H) ; 1,41-1,30 (m, 6H).
Du bromure de 1-butyltriphénylphosphonium (2,1 g, 5,26 mmol) et du ie/t-butanolate de potassium (589 mg, 5,26 mmol) sont introduits dans un ballon et des cycles vide/argon sont appliqués. Du THF (18 mL) et ajouté à température ambiante et le mélange est agité pendant 1 h sous argon. Du E8AldlO-10Ac (930 mg, 4,38 mmol) en solution dans le THF (12 mL) est ajouté à 0°C puis le mélange est agité de 0°C à température ambiante pendant 3 h. De l'acide chlorhydrique IN (40 mL) est ajouté et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (40 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium (30 mL), séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées sur coton puis concentrées sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit E8Z10-14Ac est alors obtenu sous la forme d'une huile incolore (902 mg, 82%, mélange EZ/EE/ZZ/ZE = 90/8/1/traces, pureté (GC) > 97%.RMN lU (CDCb, 300 MHz) : δ (pour l'isomère ET) 6,39- 6,26 (m, 1H) ; 6,03-5,91 (m, 1H) ; 5,67 (dt, J = 14,5 et 7,0 Hz, 1H) ; 5,33 (dt, J = 10,8 et 7,6 Hz, 1H) ; 4,07 (t, J = 6,7 Hz, 2H) ; 2,22-2,07 (m, 4H) ; 2,06 (s, 3H) ; 1,69-1,56 (m, 2H) ; 1,48- 1,25 (m, 10H) ; 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
A une solution de NaOH (675 mg, 16,89 mmol) dans du méthanol (10 mL) est ajouté une solution de E8Z10-14Ac (900 mg, 3,38 mmol) dans du THF (5 mL). Le milieu réactionnel est agité à 40°C pendant 20 heures. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est dilué dans l'eau (20 mL) et extrait au cyclohexane (20 mL). La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en NaCl (10 mL), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner le composé E8Z10- 140H (685 mg, 91%) sous la forme d'une huile jaune pâle. RMN lU (CDCb, 300 MHz) : δ (pour l'isomère ET) 6,38-6,26 (m, 1H) ; 6,02-5,92 (m, 1H) ; 5,67 (dt, J = 14,5 et 7,0 Hz, 1H) ; 5,32 (dt, J = 10,8 et 7,5 Hz, 1H) ; 3,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; 2,21-2,06 (m, 4H) ; 1,65-1,53 (m, 2H) ; 1,48-1,29 (m, 10H) ; 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Dans un ballon sec sous argon, du E8Z10-14OH (685 mg, 3,25 mmol), du DMSO (20 mL) et de la triéthylamine (3,63 mL, 26,05 mmol) sont introduits. Une solution de Pyridine-S03 (2,6 g, 16,28 mmol) dans le DMSO (10 mL) est ajoutée goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité à température ambiante sous une atmosphère d'argon pendant 3 heures. La solution est diluée dans l'acétate d'éthyle (40 mL). La phase organique est lavée à l'eau (40 mL), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le mélange brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 puis 9/1) pour conduire à la phéromone E8Z10-14Ald (560 mg, 83%, mélange EZ/EE/ZZ/ZE = 90/8/1/traces, pureté (GC) > 99,5%) sous la forme d'une huile incolore. RMN ¾ (CDCb, 300 MHz) : δ (pour l'isomère ET) 9,76 (t, 3/H-HAW = 1,8 Hz, 1H) ; 6,36-6,24 (m, 1H) ; 5,95 (t, 3/H-H = 10,9 Hz, 1H) ; 5,63 (dt, 3Ju- rans = 14,6 Hz, 3JH-H = 7,0 Hz, 1H) ; 5,30 (dt, 3/H-H«s = 10,8 Hz, 3/H-H = 7,5 Hz, 1H) ; 2,42 (td, 3/H-H = 7,3 Hz, 3/H-HAW = 1,8 Hz, 1H) ; 2,20-2,04 (m, 4H) ; 1,69-1,56 (m, 2H) ; 1,48-1,27 (m, 8H) ; 0,91 (t, 3/H-H = 7,3 Hz, 1H). RMN 13C (CDCb, 75 MHz) : δ 203,0 ; 134,4 ; 130,1 ; 128,8 ; 126,0 ; 44,0 ; 32,9 ; 29,9 ; 29,3 ; 29,1 ; 29,0 ; 23,0 ; 22,2 ; 13,9.
Exemple 4 : Synthèse du (E,Z)-10,12-hexadécadièn-l-ol (E10Z12-16OH).
Figure imgf000020_0001
Du 10-undécèn-l-ol (10-11OH) (1,77 mL, 8,85 mmol), de l'acide acétique (5,1 mL, 88,3 mmol) et de l'acide sulfurique concentré (1 goutte (4 μί), 0,1 mmol) sont introduits dans un ballon puis le mélange est agité à 60°C pendant 2 h. Après retour à température ambiante, de l'acétate d'éthyle (15 mL) est ajouté et une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium (30 mL) est ajoutée lentement puis le mélange est agité vigoureusement pendant 15 minutes. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée successivement par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium (10 mL) puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (10 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur coton puis passée sur alumine et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le produit 10- HAc est obtenu sous la forme d'une huile incolore (1,84 g, 98%). RMN lU (CDCb, 300 MHz) : δ 5,87-5,72 (m, 1H) ; 5,03-4,88 (m, 2H) ; 4,04 (t, 3/H-H = 6,8 Hz, 2H) ; 2,09-1 ,97 (m, 2H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1 ,66-1 ,54 (m, 2H) ; 1 ,43-1 ,21 (m, 12H).
Du 10-llAc (1 ,07 mL, 5,0 mmol), de l'acroléine (0,75 mL, 10 mmol) et du dichlorométhane (5 mL) sont introduits dans un ballon sec et de l'argon est bullé dans le mélange pendant 2 minutes. Du catalyseur M73-SIPr (21 mg, 0,025 mmol) est introduit et de l'argon est bullé dans le mélange pendant 1 minute. Le mélange est ensuite agité à 40°C pendant 5 h 30 sous argon. Après retour à la température ambiante, le mélange est concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle avec un gradient 95/5 puis 9/1 puis 8/2). Le produit E10Aldl2-12Ac est alors obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle (934 mg, 70%, mélange E/Z = 97/3). RMN lU (CDCb, 300 MHz) : δ (pour l'isomère E) 9,49 (d, 3/H-H = 7,9 Hz, 1H) ; 6,84 (dt, 3/H-H = 15,6 Hz, 3/H-H = 6,8 Hz, 1H) ; 6,16-6,05 (m, 1H) ; 4,04 (t, 3/H-H = 6,8 Hz, 2H) ; 2,39-2,26 (m, 2H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1 ,66-1 ,55 (m, 2H) ; 1 ,55-1 ,44 (m, 2H) ; 1 ,39-1 ,22 (m, 10H).
Du bromure de 1-butyltriphénylphosphonium (1 ,84 g, 4,6 mmol) et du ie/t-butanolate de potassium (0,51 g, 4,6 mmol) sont introduits dans un ballon et des cycles vide/argon sont appliqués. Du THF (16 mL) et ajouté à température ambiante et le mélange est agité pendant 1 h sous argon. Du E10Aldl2-12Ac (633 mg, 2,6 mmol) en solution dans du THF (3 mL) est ajouté à 0°C puis le mélange est agité à température ambiante pendant 1 h 30. De l'acide chlorhydrique IN (20 mL) est ajouté et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (30 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium (20 mL), séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées sur coton puis concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit E10Z12-16Ac est alors obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle (540 mg, 74%, mélange EZ/EE/ZZ/ZE = 92/6/1 /traces, pureté (GC) = 98%). RMN ¾ (CDCb, 300 MHz) : δ (pour l'isomère EX) 6,36-6,24 (m, 1H) ; 6,00-5,90 (m, 1H) ; 5,65 (dt, 3JH-mra™= 14,5 Hz ; 3/H-H = 7,0 Hz, 1H) ; 5,30 (dt, 3/H-H«s = 10,7 Hz ; 3/H-H = 7,5 Hz, 1H) ; 4,05 (t, 3/H-H = 6,7 Hz, 2H) ; 2,20- 1 ,98 (m, 4H) ; 2,04 (s, 3H) ; 1 ,67-1 ,54 (m, 2H) ; 1 ,45-1 ,23 (m, 14H) ; 0,90 (t, 3/H-H = 7,4 Hz, 3H). Du E10Z12-16Ac (530 mg, 1 ,88 mmol) et du THF (3 mL) sont introduits dans un ballon. Une solution d'hydroxyde de sodium (381 mg, 9,5 mmol) dans du méthanol (6,3 mL) est ajoutée à température ambiante et le mélange est agité à 40°C pendant 4 h. Le mélange est concentré sous pression réduite et de l'eau (10 mL) est ajoutée. La phase aqueuse est extraite avec du cyclohexane (2 x 10 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (10 mL), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur coton et concentrées sous pression réduite. La phéromone E10Z12-16OH est obtenue sous la forme d'une huile jaune pâle (448 mg, 100%, mélange EZ/EE/ZZ/ZE = 92/6/1/traces, pureté (GC) > 99,5%). RMN lU (CDCb, 300 MHz) : δ (pour l'isomère ET) 6,36-6,24 (m, 1H) ; 5,96 (t, 3/H-H = 10,9 Hz, 1H) ; 5,65 (dt, 3/H-H = 14,5 Hz, 3/H-H = 7,0 Hz, 1H) ; 5,30 (dt, 3/H-H = 10,9 Hz, 3/H-H = 7,6 Hz, 1H) ; 3,63 (t, 3/H-H = 6,6 Hz, 2H) ; 2,20-2,04 (m, 4H) ; 1,62-1,50 (m, 2H) ; 1,45-1,23 (m, 15H) ; 0,92 (t, 3/H-H = 7.3 Hz, 3H). RMN 13C (CDCb, 75 MHz) : δ (pour l'isomère ET) 134,4 ; 129,6 ; 128,7 ; 125,5 ; 76,5 ; 62,5 ; 32,7 ; 32,5 ; 29,6 ; 29,4 ; 29,3i ; 29,2? ; 29,1 ; 25,6 ; 22,7 ; 13,6.
Exemple 5 : Synthèse du (E,E,Z)-2,4,6-décatrienoate de méthyle (me-E2E4Z6- décatriénoate).
Figure imgf000022_0001
Acide sorbique Sorbate de méthyle E2E4-Ald5-6COOMe De l'acide sorbique (1,12 g, 10 mmol), du méthanol (50 mL) et de l'acide para- toluènesulfonique (95 mg, 0,5 mmol) sont introduits dans un ballon et le mélange est agité à 60°C pendant 28 h. Le mélange est concentré sous pression réduite et le résidu brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le sorbate de méthyle est obtenu sous la forme d'une huile incolore (814 mg, 65%>). RMN ¾ (CDCb, 300 MHz) : δ 7,29-7,21 (m, 1H) ; 6,23-6,08 (m, 2H) ; 5,77 (dd, 3Ju-mra = 15,4 Hz, 4/H-H = 0,6 Hz, 1H) ; 3,73 (s, 3H) ; 1,85 (dd, 3Ju-mrans = 5,9 Hz ; 4/H-H = 0,5 Hz, 1H).
Du sorbate de méthyle (804 mg, 6,38 mmol), de l'acroléine (0,95 mL, 12,8 mmol) et du dichlorométhane (6,5 mL) sont introduits dans un ballon sec et de l'argon est bullé dans le mélange pendant 5 minutes. Du catalyseur M71-SIPr (26 mg, 0,032 mmol) est introduit et le mélange est ensuite agité à 40°C pendant 4 h sous argon. De l'acroléine (0,95 mL, 12,8 mmol) puis une solution de catalyseur M71-SIPr (26 mg, 0,032 mmol) dans le dichlorométhane (13 mL) sont introduites et le mélange est ensuite agité à 40°C pendant 16 h sous argon. Après retour à la température ambiante, le mélange est concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle avec un gradient 9/1 puis 7/3). Le produit E2E4-Ald5-6COOMe est alors obtenu sous la forme d'un solide marron pâle (206 mg, 23%, mélange EE/EZ = 97/3, pureté (GC) > 99%). RMN ¾ (CDCb, 300 MHz) : δ (pour l'isomère EE) 9,67 (d, 3/H-H = 7,7 Hz, 1H) ; 7,43 (ddd, 3Ju-mranS = 15,4 Hz ; 3/H-H = 11,3 Hz ; 4/H-H = 0,7 Hz, 1H) ; 7,17 (ddd, 3Ju-mranS = 15,5 Hz ; 3/H-H= 11,3 Hz ; 4/H-H = 0,8 Hz, 1H) ; 6,42 (dd, 3Ju- rans = 15,5 Hz ; 3/H-H = 7,7 Hz, 1H) ; 6,31 (d, 3Ju-mranS = 15,4 Hz, 1H) ; 3,80 (s, 3H). Du bromure de 1-butyltriphénylphosphonium (686 mg, 1,72 mmol) et du ie/t-butanolate de potassium (193 mg, 1,72 mmol) sont introduits dans un ballon et des cycles vide/argon sont appliqués. Du THF (5 mL) et ajouté à température ambiante et le mélange est agité pendant 2 h sous argon. Du E2E4-Ald5-6COOMe (200 mg, 1,43 mmol) en solution dans du THF (4 mL) est ajouté à 0°C puis le mélange est agité à température ambiante pendant 1 h. De l'acide chlorhydrique IN (10 mL) est ajouté et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (10 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium (10 mL), séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées sur coton puis concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). La phéromone me- E2E4Z6-decatrienoate est alors obtenue sous la forme d'une huile orange pâle (203 mg, 79%, mélange EEZ/EEE/EZZ/ZZZ = 80/17/2/1, pureté (GC) = 91%). RMN lH (CDCb, 300 MHz) : δ (pour l'isomère EEZ) 7,40-7,32 (m, 1H) ; 6,90-6,81 (m, 1H) ; 6,34-6,25 (m, 1H) ; 6,14-6,06 (m, 1H) ; 5,90-5,82 (m, 1H) ; 5,74-5,65 (m, 1H) ; 3,75 (s, 3H) ; 2,26-2,18 (m, 2H) ; 1,46 (sex, 3/H-H = 7,4 Hz, 2H) ; 0,93 (t, 3/H-H = 7,4 Hz, 3H). RMN 13C (CDCb, 100 MHz) : δ (pour l'isomère EEZ) 167,6 ; 145,1 ; 137,6 ; 136,2 ; 129,7 ; 128,2 ; 120,1 ; 51,5 ; 30,2 ; 22,7 ; 13,8.
Exemple 6 : Synthèse de l'aldéhyde E7Ald9-9Ac (précurseur l'acétate de (E,Z)-7,9- dodécadiényle (E7Z9-12Ac)) à partir du crotonaldéhyde.
Figure imgf000023_0001
Du 7-8Ac (0,23 mL, 1,2 mmol), du crotonaldéhyde (0,10 mL, 1,2 mmol) et du dichlorométhane (1,2 mL) sont introduits dans un ballon sec et de l'argon est bullé dans le mélange pendant 2 minutes. Du catalyseur M73-SIPr (15 mg, 0,018 mmol) est introduit et de l'argon est bullé dans le mélange pendant 1 minute. Le mélange est ensuite agité à 40°C pendant 4 h sous argon. Après retour à la température ambiante, le mélange est concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle avec un gradient 9/1 puis 8/2). Le produit E7Ald9-9Ac est alors obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle (150 mg, 63%, mélange E/Z = 98/2). RMN lU (CDCb, 300 MHz) : δ (pour l'isomère E) 9,50 (d, 3/H- H = 7,9 Hz, 1H) ; 6,84 (dt, 3JH-mra™ = 15,6 Hz, 3/H-H = 6,8 Hz, 1H) ; 6, 1 1 (ddt, 3jR-mrans = 15,6 Hz, 3/H-H = 7,9 Hz, 4/H-H = 1 ,5 Hz, 1H) ; 4,05 (t, 3/H-H = 6,7 Hz, 2H) ; 2,40-2,28 (m, 2H) ; 2,04 (s, 3H), 1 ,71 (m, 2H) ; 1 ,71-1 ,45 (m, 2H) ; 1 ,45-1 ,30 (m, 4H). Cet intermédiaire peut ensuite être transformé en E7Z9-12Ac par une réaction de Wittig telle que décrite dans l'exemple 2. Exemple 7 : Synthèse de l'aldéhyde E8AldlO-10Ac (précurseur du (E,Z)-8,10- tétradécadiénal (E8Z10-14Ald) à partir du crotonaldéhyde.
Figure imgf000024_0001
Dans un ballon sec sous argon, du 8-9Ac (0,25 mL, 1 ,2 mmol), du crotonaldéhyde (0,20 mL, 2,4 mmol) et du dichlorométhane (1 ,2 mL) sont introduits. La solution est dégazée par bullage à l'argon pendant 2 minutes et du catalyseur M73-SIPr (5 mg, 0,006 mmol) est ajouté. Après 1 minute de bullage à l'argon, la réaction est agitée à 40°C sous atmosphère d'argon pendant 4 heures. Le solvant est évaporé et le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle) pour conduire au composé E8AldlO-10Ac sous la forme d'une huile jaune pale (174 mg, 69%, mélange E/Z = 99/1). RMN ¾ (CDCb, 300 MHz) : δ (pour l'isomère E) 9,51 (dt, J = 8,0 et 1 , 1 Hz, 1H) ; 6,86 (dt, J = 15,6 et 8,0 Hz, 1H) ; 6,12 (ddt, J = 15,6 ; 8,0 et 1 ,1 Hz, 1H) ; 4,06 (tt, J = 6,8 et 1 ,1 Hz, 2H) ; 2,35 (tdd, J = 7,8 ; 6,2 et 1 ,3 Hz, 2H) ; 2,05 (t, J = 1 ,0 Hz, 3H) ; 1 ,72-1 ,45 (m, 4H) ; 1 ,41-1 ,30 (m, 6H). Cet intermédiaire peut ensuite être transformé en E8Z10-14Ald par une succession de réactions telles que décrites dans l'exemple 3.
Exemple comparatif : Influence du catalyseur de métathèse sur le taux de conversion
On a synthétisé le (E,Z)-8, 10-tétradécadiénal de manière similaire à l'Exemple 2, en utilisant différents types de catalyseurs de métathèse.
Pour ce faire, du 8-9Ac (0,088 mL, 0,54 mmol), de l'acroléine (0,08 mL, 1 ,08 mmol) et du dichlorométhane (0,5 mL) sont introduits dans un ballon sec sous argon. La solution est dégazée par bullage à l'argon pendant 2 minutes et une solution 27, 1 mM de catalyseur dans le dichlorométhane (0,1 mL, 0,0027 mmol) est ajoutée. Après 1 minute de bullage à l'argon, la réaction est agitée à 40°C sous atmosphère d'argon pendant 22 h. Le solvant est évaporé et le brut réactionnel est analysé par RMN du proton afin de déterminer la conversion.
Les différents catalyseurs ci-dessous ont été testés :
Figure imgf000025_0001
OCSC6-lPr 7i OCSC6-lMesM7î Les taux de conversion suivants ont été obtenus :
Figure imgf000026_0001
Comme il ressort de ce tableau, les catalyseurs selon l'invention (quatre dernières lignes du tableau) permettent d'atteindre un taux de conversion plus élevé que les catalyseurs ne présentant pas de ligand styrényléther (Grubbs II, M2 et CatMetium RF1) ou de ligand 1,3- diaryl-imidazolidin-2-yle (C6-iPr M71 et C6-Imes M71). Le taux de conversion est également nettement plus élevé que celui obtenu avec un catalyseur dont le ligand styrényléther ne porte pas de groupement électroattracteur (HG II). Cet effet est particulièrement marqué pour les catalyseurs selon l'invention dont le ligand l,3-diaryl-imidazolidin-2-yle est N,N-disubstitué par un groupe 2,6-diisopropylphényle (M71-SiPr et M73-SiPr). Parmi ceux-ci, le taux de conversion est maximal lorsqu'on utilise en catalyseur de métathèse portant un groupe électroattracteur de type alcoxycarbonylamido.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse de phéromones, comprenant les étapes successives suivantes :
a) la réaction d'un composé de formule (I) :
Figure imgf000027_0001
(I)
où X est un groupement choisi parmi les groupes -OH, -OCOR et -COOR où R désigne un groupe alkyle en C1-C6, A est une chaîne alkylène ou alkénylène à n atomes de carbone où n va de 1 à 12 et W désigne H ou un groupe alkyle en C1-C3,
avec un composé de formule (II) :
Figure imgf000027_0002
(II)
où R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl -Cl 2
en présence d'au moins un catalyseur choisi parmi les complexes de ruthénium alkylidène comprenant un ligand l,3-diaryl-imidazolidin-2-yle et un ligand styrényléther,
pour obtenir un composé de formule (III) :
Figure imgf000027_0003
(III)
où X et A ont les significations indiquées ci-dessus et la double liaison adjacente à A est majoritairement de configuration (E);
b) la réaction du composé de formule (III) avec un sel de triphénylalkylphosphonium de formule (IV) :
Figure imgf000027_0004
(IV)
où Hal désigne un ion halogénure et m est un entier allant de 0 à 7
pour obtenir un composé de formule (V) :
Figure imgf000028_0001
(V)
où X, A et m ont les significations indiquées ci-dessus et les doubles liaisons adjacentes à A sont majoritairement de configuration stéréochimique (Ex,Zx+2), et
c) éventuellement, la transformation du composé de formule (V) en un composé de formule (VI) suivante :
Figure imgf000028_0002
(VI)
où A et m ont les significations indiquées ci-dessus, Y désigne un groupement choisi parmi les groupes -OH, oxo, -CHO, -OCOR et -COOR où R désigne un groupe alkyle en C1-C6 et les doubles liaisons adjacentes à A sont majoritairement de configuration stéréochimique (Ex,Zx+2).
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que ledit complexe de ruthénium est choisi parmi les composés de formule (Vlla :
Figure imgf000028_0003
«3
(Vlla)
où X et X' sont des ligands anioniques ; RI et R2 désignent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C5-C6 ou un groupe aryle en C5-C6 ; R3 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C5-C6, un groupe aryle en C5-C6 ou un groupe COR9, COOR9, CONHR9 ou S02R9 où R9 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe aryle ou hétéroaryle en C5-C6 éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi les groupes alcoxy en C1-C6, les groupes pyridinium alkyle en C1-C6, le groupe N02, le groupe CF3 et les atomes d'halogène ; a, b et c désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; Z représente un groupe méthylène ou carbonyle ; et L est un ligand neutre de formule (VIII) :
Figure imgf000029_0001
(VIII) dans laquelle :
les groupes Ra désignent indépendamment un groupe aryle en C5-C6 non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes choisi parmi les groupes alkyle en C1-C6, les groupes alcoxy en C1-C6, les atomes d'halogène, et les groupes perhalogénoalkyle en C1-C6,
les groupes Rb désignent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un atome d'halogène ou un groupe aryle en C5-C6. et les composés de formule (Vllb) :
Figure imgf000029_0002
(Vllb)
où X et X' sont des ligands anioniques ; R4 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe perhalogénoalkyle en C1-C6, un groupe pyridinium alkyle, un groupe alcoxy en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C5-C6, un groupe aryle en C5-C6 qui est éventuellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes alkyle en C1-C6, les atomes d'halogène et le groupe N02 ; R5, R6, R7 et R8 désignent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C5-C6 ou un groupe aryle en C5-C6 ; et L est tel que défini ci-dessus.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les ligands anioniques sont des atomes d'halogène, de préférence des atomes de chlore. 4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que Ra est choisi dans le groupe constitué du 2,4,6-triméthylphényle, du 2,6-diisopropylphényle, du 2,4,6- tris(trifluorométhyl)phényle, du 2,
4,6-trichlorophényle et de hexafluorophényle, de préférence Ra est le 2,6-diisopropylphényle.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que, dans la formule (Vlla), RI est un atome d'hydrogène ; R2 est un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, de préférence éthyle ; R3 est un groupe -COOR9 où R9 est un groupe alkyle en C1-C6, de préférence un groupe isopropyle ; a, b et c désignent un atome d'hydrogène ; et Z est un groupe carbonyle.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que, dans la formule (Vllb), R4 désigne un groupe alcoxy en C1-C6 ou un groupe CF3, de préférence un groupe alcoxy en C1-C6 ; R5, R7 et R8 désignent chacun un atome d'hydrogène ; R6 est un groupe alkyle en C1-C6, de préférence un groupe isopropyle.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le composé de formule (V) est majoritairement de configuration stéréochimique (Ex,Zx+2), de préférence il présente un ratio (E/Z)x d'au moins 85 : 15 , de préférence d'au moins 90:10 voire d'au moins 95:5 et un ratio (Z/E)x+2 d'au moins 80:20 voire d'au moins 90: 10.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le composé de formule (V) répond à l'une des définitions suivantes :
• X = -OCOR où R = -CH3 ; A est une chaîne alkylène à n atomes de carbone où n va de 1 à 12, de préférence de 2 à 8, plus préférentiellement n = 6 ; m est un entier allant de 0 à 7, de préférence de 1 à 4, plus préférentiellement m = 1.
· X = -COOR avec R est un groupe alkyle en C1-C6, de préférence R = -CH3 ; A est une chaîne alkénylène à n atomes de carbone où n va de 1 à 12, de préférence de 2 à 6, plus préférentiellement n = 2 ; m est un entier allant de 0 à 7, de préférence de 1 à 3, plus préférentiellement m = 2.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le composé de formule (V) répond à la définition suivante : X = -OCOR où R désigne un groupe alkyle en C1-C6; A est une chaîne alkylène à n atomes de carbone où n va de 1 à 12, de préférence de 5 à 10, plus préférentiellement n = 9 ; m est un entier allant de 0 à 7, de préférence de 1 à 3, plus préférentiellement m = 2 ; et est converti par hydrolyse en composé de formule (VI) où Y = OH.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le composé de formule (V) répond à la définition suivante : X = -OCOR où R désigne un groupe alkyle en C1-C6 ; A est une chaîne alkylène à n atomes de carbone où n va de 1 à 12, de préférence de 6 à 10, plus préférentiellement n = 7 ; m est un entier allant de 0 à 7, de préférence de 0 à 3, plus préférentiellement m = 2 ; et est converti par hydrolyse puis oxydation en composé de formule (VI) où Y=oxo.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020123534A1 (fr) * 2018-12-10 2020-06-18 Provivi, Inc. Synthèse de phéromones de diène conjugués et de composés apparentés

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4296042A (en) 1980-06-18 1981-10-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Preparation of unsaturated aliphatic insect pheromones using cyclic phosphonium ylids
WO2001000553A1 (fr) 1999-06-16 2001-01-04 Ústav Organické Chemie A Biochemie Akademie Věd České Republiky Tetradeca-8,10-dienals, procede de preparation desdites substances et leur utilisation en tant qu'attractifs sexuels pour les teignes mineuses des feuilles
US8394965B2 (en) 2006-11-30 2013-03-12 Umicore Ag & Co. Kg Ruthenium-based catalytic complexes and the use of such complexes for olefin metathesis
US8835628B2 (en) 2010-07-30 2014-09-16 Ecole Nationale Superieure De Chimie De Rennes Stable and highly tunable metathesis catalysts
WO2016001383A1 (fr) 2014-07-02 2016-01-07 Melchior Material And Life Science France Nouveau procédé de fabrication du (e,z)-7,9 dodécandiényl-1-acétate

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4296042A (en) 1980-06-18 1981-10-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Preparation of unsaturated aliphatic insect pheromones using cyclic phosphonium ylids
WO2001000553A1 (fr) 1999-06-16 2001-01-04 Ústav Organické Chemie A Biochemie Akademie Věd České Republiky Tetradeca-8,10-dienals, procede de preparation desdites substances et leur utilisation en tant qu'attractifs sexuels pour les teignes mineuses des feuilles
US8394965B2 (en) 2006-11-30 2013-03-12 Umicore Ag & Co. Kg Ruthenium-based catalytic complexes and the use of such complexes for olefin metathesis
US8835628B2 (en) 2010-07-30 2014-09-16 Ecole Nationale Superieure De Chimie De Rennes Stable and highly tunable metathesis catalysts
WO2016001383A1 (fr) 2014-07-02 2016-01-07 Melchior Material And Life Science France Nouveau procédé de fabrication du (e,z)-7,9 dodécandiényl-1-acétate

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DWIVEDI ET AL., TET. ASYM., vol. 22, 2011, pages 1749 - 1756
KHRIMIAN ET AL., J. AGRIC. FOOD CHEM., vol. 56, 2008, pages 197 - 203
P. H.G. ZARBIN ET AL., J. BRAZ. CHEM. SOC., vol. 18, no. 6, 2007, pages 1100 - 1124
R.M. DE FIGUEIREDO ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 72, 2007, pages 640 - 642
R.P. MURELLI ET AL., ORG. LETT., vol. 9, no. 9, 2007
RENATA MARCIA DE FIGUEIREDO ET AL: "Bidirectional, Organocatalytic Synthesis of Lepidopteran Sex Pheromones", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 72, no. 2, 1 January 2007 (2007-01-01), pages 640 - 642, XP055405504, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo0620415 *
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 48, 2007, pages 5367 - 5370

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020123534A1 (fr) * 2018-12-10 2020-06-18 Provivi, Inc. Synthèse de phéromones de diène conjugués et de composés apparentés
CN113272267A (zh) * 2018-12-10 2021-08-17 普罗维维公司 共轭二烯信息素及相关化合物的合成
US20220017449A1 (en) * 2018-12-10 2022-01-20 Provivi, Inc. Synthesis of conjugated diene pheromones and related compounds
JP2022512164A (ja) * 2018-12-10 2022-02-02 プロビビ インコーポレイテッド 共役ジエンフェロモンおよび関連化合物の合成方法
EP3894380A4 (fr) * 2018-12-10 2022-05-04 Provivi, Inc. Synthèse de phéromones de diène conjugués et de composés apparentés
JP7495934B2 (ja) 2018-12-10 2024-06-05 プロビビ インコーポレイテッド 共役ジエンフェロモンおよび関連化合物の合成方法
US12049443B2 (en) 2018-12-10 2024-07-30 Provivi, Inc. Synthesis of conjugated diene pheromones and related compounds

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