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WO2017017363A1 - Médicament inhalable à base de xénon pour lutter contre des déficits mnésiques causés par une perte de fonctionnalité des neurones cholinergiques - Google Patents

Médicament inhalable à base de xénon pour lutter contre des déficits mnésiques causés par une perte de fonctionnalité des neurones cholinergiques Download PDF

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WO2017017363A1
WO2017017363A1 PCT/FR2016/051920 FR2016051920W WO2017017363A1 WO 2017017363 A1 WO2017017363 A1 WO 2017017363A1 FR 2016051920 W FR2016051920 W FR 2016051920W WO 2017017363 A1 WO2017017363 A1 WO 2017017363A1
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WO
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xenon
cholinergic
dysfunction
drug
volume
Prior art date
Application number
PCT/FR2016/051920
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English (en)
Inventor
Etienne Hirsch
Jérémie LAVAUR
Marc Lemaire
Patrick Michel
Original Assignee
L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude
L'institut Du Cerveau Et De La Moelle Epiniere
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Filing date
Publication date
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy

Definitions

  • the invention relates to the use of xenon gas as an inhalable drug, used alone or in combination with an N-methyl-D-Aspartate (NMDA) glutamate receptor antagonist, to treat neurological degradation characterized by deficits. memory due to a loss of functionality of cholinergic neurons, during normal or premature cerebral aging, as in cases of dementia, particularly in the case of Alzheimer's disease.
  • NMDA N-methyl-D-Aspartate
  • Cholinergic neurotransmission which is involved in the propagation of nerve impulses at the brain level, involves a specific neurotransmitter, namely acetylcholine.
  • cholinergic neurotransmitter may become dysfunctional and result in synthesis and / or synaptic release of the neurotransmitter acetylcholine during normal brain aging (Casu et al., Cereb Cortex, 2002, Grothe et al., Neurobiol. Aging, 2013) or, to a greater extent, during premature cerebral aging, in particular premature cerebral aging generated by a pathology such as dementia, especially of the Alzheimer's disease type (Terry and Buccafusco, J. Pharmacol. Exp Ther., 2003).
  • the NMDA receptors of the plasma membrane of neuronal cells are glutamate receptors / channels. These molecular entities are the target of the glutamate molecules released in the synaptic and extra-synaptic space, glutamate being an excitatory neurotransmitter ensuring communication from one nerve cell to another. These receptors are also involved in neural plasticity including learning and memory (Danysz and Parsons, Br. J. Pharmacol, 2012).
  • the cholinergic neurons of the basal forebrain which are located at the level of the septum and the nucleus and basalis of Meynert, and which project, respectively, to the level of the hippocampus and cortex, become progressively dysfunctional during normal brain aging or premature aging.
  • the loss of function of these neurons is also responsible for memory deficits and learning in animals in lesional models of the cholinergic pathways of the anterior basal brain (Terry et al., J. Pharmacol Exp Ther. 2003) and pharmacological models in which cholinergic neurotransmission is reversibly blocked by acetylcholine receptor antagonists (Buccafusco et al., Psychopharmacology (Berl), 2008; Prohovnik et al., J. Cerebral Blood Flow Metab., 1997).
  • memantine, nitromantantin, amantadine and ifenprodil are compounds that antagonize NMDA receptors carried by neuronal cells (Olivares et al., Curr Alzheimer Res., 2012). .
  • the action of these compounds is beneficial and leads to a preservation of nerve transmission between neuronal cells in a pathological context (McShane et al., Cochrane Database
  • NMDA receptor antagonists in particular memantine
  • these molecules are not devoid of undesirable effects for patients treated with these compounds, in particular of the confounding, vertigo-like side effects. drowsiness, headache, insomnia, agitation, hallucinations, vomiting, anxiety ... which counteract their positive effect.
  • the problem is therefore to propose a medicament for treating, that is, treating, slowing down, attenuating or minimizing, a neurological degradation characterized by memory deficits consecutive to, that is to say generated by, a loss of functionality of cholinergic neurons, during normal or premature cerebral aging, as in cases of dementia, particularly in the case of Alzheimer's disease
  • the solution according to the present invention is a gaseous drug comprising xenon gas for use in treating a dysfunction of cholinergic synaptic transmission in a human.
  • treat is understood in the broad sense and encompasses not only “cure” but also “slow evolution”, “mitigate” or “minimize” the disease.
  • the treatment is total or partial.
  • the gaseous drug according to the invention may have one or more of the following characteristics:
  • the xenon contained in the drug is in a form that can be administered by inhalation, that is to say that it is intended and able to be inhaled by the patient.
  • the dysfunction of cholinergic synaptic transmission causes a disease of the central nervous system of said human being.
  • dysfunction of cholinergic synaptic transmission results from an attrition of cholinergic cell bodies, a reduction of the neuritic arborization of said cholinergic cell bodies and / or a decrease in the content of said cholinergic cell bodies, to the enzyme which produces acetylcholine.
  • the disease caused by dysfunction of cholinergic synaptic transmission is selected from among the dementias.
  • Central nervous system disease is Alzheimer's disease or arises from Alzheimer's disease.
  • the patient is a man or a woman, whether an adult or a child.
  • the drug contains an effective amount of xenon.
  • the drug contains a non-anesthetic amount of xenon, i.e., sub-anesthetic.
  • the proportion of xenon is between 10 and 80% by volume.
  • the proportion of xenon is between 15 and 80% by volume.
  • the proportion of xenon is at least 20% by volume.
  • the proportion of xenon is at most 75% by volume.
  • the proportion of xenon is at most 60% by volume.
  • the proportion of xenon is between 20 and 50% by volume.
  • the proportion of xenon is between 20 and 40% by volume.
  • the medicament contains xenon mixed with oxygen, just before or at the time of inhalation by the patient, or is in the form of a "ready-to-use" gas mixture premixed with oxygen; 'oxygen.
  • the drug optionally contains another gaseous compound, for example nitrogen.
  • the drug contains xenon mixed with gaseous oxygen and nitrogen gas.
  • the drug contains at least 21% by volume of oxygen.
  • the mixture consisting of xenon and oxygen.
  • the gaseous mixture is administered to the patient for an inhalation period of a few minutes to a few hours, typically between 15 minutes and 6 hours, preferably less than 4 hours.
  • the duration, the dosage and the frequency of administration depend on the evolution of the neurological state of the patient considered, and will preferably be fixed by the doctor or the nursing staff, according to the neurological state of the patient considered.
  • the gaseous drug containing the gaseous xenon is packaged in a gas bottle having a capacity (water equivalent) of up to 50 liters, typically of the order of 0.5 to 15 liters and / or at a lower pressure or equal to 350 bars absolute, typically a pressure of between 2 and 300 bars.
  • the gaseous drug containing the gaseous xenon is packaged in a gas cylinder equipped with a tap or an integrated pressure reducing valve, making it possible to control the flow rate and possibly the pressure of the gas delivered.
  • the gas cylinder is made of steel, aluminum or composite materials.
  • the administration to the patient of the gaseous drug containing xenon gas is carried out by inhalation by means of a facial or nasal mask, nasal goggles or through any other inhalable gas administration system.
  • the invention also relates to a drug combination comprising a drug based on xenon gas as described above, and at least one NMDA receptor antagonist in liquid or solid form.
  • the drug combination of the invention may comprise one or more of the following technical characteristics:
  • the NMDA receptor antagonist is in solid form, in particular in tablet or capsule form.
  • the NMDA receptor antagonist is memantine, nitromantantine, amantadine or ifenprodil
  • the NMDA receptor antagonist is memantine or nitromanthine, preferably memantine.
  • the NMDA receptor antagonist is preferably memantine, or any other analogous compound.
  • the daily dose of NMDA receptor antagonist administered to the patient is less than or equal to 20 mg / day.
  • the xenon gas is administered to the patient before, concomitantly or after administration of the NMDA receptor antagonist, preferably after administration of the NMDA receptor antagonist.
  • the invention also relates to a use of gaseous xenon to manufacture a gaseous drug or drug combination, as described above, for treating a disease caused by a dysfunction of cholinergic synaptic transmission in a human being.
  • the inhalable gaseous drug according to the invention contains gaseous xenon which can be used, that is to say administered, alone or in combination with a glutamate NMDA receptor antagonist in liquid or solid form, for treating central nervous system disease resulting from dysfunction of cholinergic synaptic transmission in a human patient, such as dementia, particularly Alzheimer's disease.
  • the invention relates to xenon gas or a drug combination comprising xenon gas and at least one NMDA receptor antagonist, in liquid or solid form, for treating a disease caused by a dysfunction of cholinergic synaptic transmission in a human patient. .
  • NMDA receptor reference antagonist such as memantine (MEM)
  • memantine increases the efficacy of xenon, that is, acts synergistically with xenon.
  • xenon alone as a single active product or used in combination with or in combination with an NMDA receptor antagonist, such as memantine is a promising treatment for cholinergic synaptic transmission dysfunction. at the origin of memory deficits which result from normal or premature cerebral aging, as in the case of dementia, in particular of Alzheimer's disease type.
  • xenon has an inhibitory action on excitatory glutamatergic signaling pathways (Dinse et al., Br. J. Anaesth., 2005), via its antagonistic action on NMDA receptors, while memantine also acts as an antagonist of these receptors (Bormann, Europ.J. Pharmacol., 1989).
  • xenon alone or in combination with memantine or an analogue makes it possible, in the context of the present invention, to restore the synaptic transmission of cholinergic neurons whose functioning is impaired.
  • the invention also provides a method of therapeutic treatment for treating or slowing central nervous system disease resulting from dysfunction of cholinergic synaptic transmission, wherein:
  • identifying a human patient suffering from a disease of the central nervous system resulting from a dysfunction of cholinergic synaptic transmission ii) administering by inhalation, to said patient, a gaseous drug according to the invention containing xenon or a combination medicinal product according to the invention comprising xenon gas and at least one NMDA receptor antagonist, in liquid or solid form, so as to treat said disease of the central nervous system.
  • xenon alone or in combination with the NMDA receptor antagonist leads to a restoration of normal cholinergic synaptic functioning, thus leading to treatment, especially at least a slowing of the evolution of the disease, especially when it is a disease selected from dementia, including Alzheimer's disease type.
  • step i) of the therapeutic treatment method is preferably, in step i) of the therapeutic treatment method:
  • the human patient is a man or a woman, whether an adult or a child.
  • the identification of the patient is done by a doctor or the like.
  • step ii) of the therapeutic treatment method is preferably, in step ii) of the therapeutic treatment method:
  • the duration, the dosage and the frequency of administration of the xenon are chosen and / or fixed according to the evolution of the neurological state of the patient considered.
  • a non-anesthetic quantity of xenon is administered.
  • xenon is mixed with oxygen before or at the moment of its inhalation by the patient, preferably with at least 21% by volume of oxygen.
  • a gaseous mixture ready for use consisting of xenon and oxygen (binary mixture) is administered.
  • a gaseous mixture ready for use consisting of xenon, oxygen and nitrogen (ternary mixture) is administered.
  • the xenon gas is administered one or more times a day to the patient.
  • the xenon gas is administered to the patient for an inhalation duration of a few minutes to a few hours, typically between 15 minutes and 6 hours, preferably less than 4 hours.
  • xenon gas is administered by means of a facial or nasal mask, nasal goggles or through any other gas delivery system or device to a patient.
  • At least one NMDA receptor antagonist in solid form is administered to said patient.
  • At least one NMDA receptor antagonist is administered, preferably enterally, ie, orally.
  • at least one NMDA receptor antagonist in the form of a tablet or capsule is administered to said patient.
  • the patient is administered memantine or a compound derived from memantine, as an NMDA receptor antagonist.
  • the patient is administered nitromantantin as an NMDA receptor antagonist.
  • the patient is administered amantadine or Pifenprodil as an NMDA receptor antagonist.
  • the patient is administered a daily dose of NMDA receptor antagonist, less than or equal to 20 mg / day.
  • At least one NMDA receptor antagonist is administered to said patient before, concomitantly, or after inhalation of xenon by the patient.
  • ChAT 1 represents the size of the cell bodies containing the synthetic enzyme of acetylcholine or choline acetyltransferase (ChAT), after exposure to the gases tested, with or without the presence of memantine, and shows digitized images representative of the size cell bodies and the neurite network of these ChAT neurons under the same treatment conditions,
  • FIG. 2 represents the intensity of the ChAT immuno fluorescence signal in cell bodies containing this enzyme, after exposure to the gases tested, with or without the presence of memantine, and
  • This dysfunction is characterized by attrition of the cell body, a decrease in neuritic arborization, as well as a reduction of synaptic functioning, under the culture conditions used.
  • the technique used for the production of the cultures is described below and the results obtained are summarized in Tables 1, 2, 3 and illustrated by FIGS. 1, 2 and 3, appended hereto, showing the effects of xenon alone. , or associated with memantine, in a cell model mimicking a neuronal attrition, a decrease in neuritic arborization, related to a dysfunction of cholinergic synaptic transmission.
  • the cultures are prepared from septum of rat embryos, taken from Wistar rats, at day 15.5 gestation (January LABS, Genest St Isles, France).
  • the method for obtaining septum cultures comprises producing a homogenous cell suspension by mechanical, i.e. non-enzymatic, dissociation of the embryonic tissue using Leibovitz's L15 medium (Traver et al., Mol. Pharmacol, 2005).
  • the septum cultures are maintained in Neurobasal culture medium, containing an antioxidant-free B27 cocktail, N2 supplement, glutamine (2 mM) and a penicillin / streptomycin cocktail. Medium and supplement are available from Life Technologies.
  • NEF 2.5S nerve growth factor
  • the cultures are placed in a conventional chamber thermostated at 37 ° C., in which the gaseous atmosphere is saturated with water and the content of C0 2 maintained at 5% in volume.
  • NMD A receptor blocker namely memantine (10 ⁇ l) is added to certain culture wells, just before the gaseous atmosphere is controlled, and the treatment is then prolonged until the cultures are fixed.
  • the multi-well dishes containing the cells in culture and the box used for humidifying the internal compartment of the chamber are placed on a metal base which receives the Plexiglas incubation chamber, which is fixed by screwing, contiguously.
  • the incubation chamber whose inlet and outlet valves are open, and whose output flow rate is controlled by means of a flowmeter, is then injected with several gaseous mixtures of interest comprising (% by volume):
  • test gas namely either nitrogen (N 2 ) or xenon (Xe).
  • N 2 nitrogen
  • Xe xenon
  • the reference output flow rate (set at 10 liters / min for air) is corrected according to the density of the gaseous mixture of interest thus formed.
  • the cultures After rupture of the seal by opening the inlet and outlet valves and unscrewing the chamber from its base, the cultures are fixed with 4% formaldehyde in PBS buffer for 12 minutes and then incubated at 4 ° C. with a anti-choline acetyltransferase antibody (ChAT) produced in the goat (Merck Millipore, Darmstadt, Germany) diluted 1/100 in PBS containing 0.2% Triton X-100, to reveal the presence of cholinergic neurons.
  • ChAT anti-choline acetyltransferase antibody
  • the revelation of this antibody is obtained with a secondary antibody anti-goat coupled to fluorochrome Alexa Fluor-555 (Life Technologies, dilution 1/1000).
  • the intensity of the ChAT immuno fluorescence signal at the cell body level is considered a marker of phenotypic differentiation of cholinergic neurons.
  • XTi (Thermoscientific) equipped with a 10X objective, are used to produce composite images of each culture well.
  • the estimation of the number of cholinergic neurons is done by manual counting of ChAT + neurons on the composite images.
  • Digitized images of cholinergic neurons (ChAT + ), taken randomly in septum cultures with a Nikon Eclipse TE-2000 fluorescence microscope equipped with a 40X objective, are used to estimate the intensity of the immunofluorescence signal of ChAT in immuno-positive cell bodies for this enzyme and to quantify the size of these cell bodies, using MCID software (InterFocus Imaging Ltd, Cambridge). To make them more readable, digitized images of ChAT immuno-labeled neurons are shown in an inverted format. Results
  • Table 2 Typical pheno-differentiation of cholera neurons (Intensity of ChAT immuno fluorescence signal) in rat septum cultures, according to different treatments of interest.
  • xenon at the concentration of 75% vol. produces effects significantly greater than the memantine (MEM), at the concentration of 10 ⁇ , whatever the parameter analyzed, ie the morphological differentiation of the neurons expressing ChAT (Table 1), the intensity of the ChAT immuno fluorescence signal in the immuno-positive cell bodies for this enzyme (Table 2) and the total number of ChAT expressing neurons / culture well (Table 3). ). the combination of xenon 75% and memantine (10 ⁇ l) significantly improves the effect of xenon, when the level of morphological differentiation of ChAT + neurons is used as an evaluation parameter (Table 1).
  • results illustrated in FIGS. 1 to 3 show a significant effect of xenon, even when used alone, in the cellular model of cholinergic synaptic dysfunction, whereas memantine (MEM) acts synergistically with xenon. by significantly potentiating the effect of xenon, when considering the level of morphological differentiation of cholinergic neurons ( Figure 1).
  • a combined xenon-memantine treatment produces a significantly higher effect than that observed with xenon alone or memantine under nitrogen (P ⁇ 0.05, increased vs cultures receiving xenon alone or treatment with memantine under nitrogen).
  • Figure 1 (right part), digitized images illustrate the impact of the test gases (Xe, N 2 ), in the presence or absence of MEM, on the morphological differentiation of ChAT + neurons, namely body size. and the importance of the neurite network.
  • the cholinergic cell bodies are indicated by the black arrows (scale bar: 25 ⁇ ).
  • gaseous xenon used alone or in combination with an NMDA glutamate receptor antagonist, in particular memantine, is effective for treating, that is, treating, slowing down, to attenuate or minimize a neurological degradation, characterized by memory deficits, following a loss of functionality of cholinergic neurons, during normal or premature cerebral aging, and can therefore be used as medicament for treating the human pathologies that result therefrom, such as cases of dementia, in particular diseases such as Alzheimer's disease.

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Abstract

L'invention portesur un médicament gazeux comprenant du xénon gazeux pour une utilisation pour traiter undysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique chez un être humain. Le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique engendre une maladie du système nerveux centraldudit être humain, en particulier des déficits mnésiques au cours d'un vieillissement cérébral normal ou prématuré chez ledit être humain. La proportion de xénon est comprise entre 10 et 80% en volume, de préférence entre au moins 20% en volume et/ou au plus 75% en volume.L'invention porte aussi sur une combinaisonmédicamenteuse comprenant un tel médicament à base de xénon gazeuxet au moins un antagoniste des récepteurs NMDA sous forme liquide ou solide, tel que la mémantine, la nitromémantine, l'amantadine ou l'ifenprodil.

Description

Médicament inhalable à base de xénon pour lutter contre des déficits mnésiques causés par une perte de fonctionnalité des neurones cholinergiques
L'invention porte sur l'utilisation de xénon gazeux en tant que médicament inhalable, utilisé seul ou en combinaison avec un antagoniste des récepteurs N-Méthyl-D- Aspartate (NMDA) au glutamate, pour traiter une dégradation neurologique se caractérisant par des déficits mnésiques consécutifs à une perte de fonctionnalité des neurones cholinergiques, au cours du vieillissement cérébral normal ou prématuré, comme en cas de démence, en particulier dans le cas d'une pathologie de type maladie d'Alzheimer.
La neurotransmission cholinergique qui est impliquée dans la propagation de l'influx nerveux au niveau cérébral, met en jeu un neurotransmetteur spécifique, à savoir l'acétylcholine.
Dans certains cas, la neuro transmission cholinergique peut devenir dysfonctionnelle et entraîner un déficit de synthèse et/ou de libération synaptique du neurotransmetteur acétylcholine lors du vieillissement cérébral normal (Casu et coll., Cereb. Cortex, 2002; Grothe et coll., Neurobiol. Aging, 2013) ou, dans une plus large mesure, lors d'un vieillissement cérébral prématuré, en particulier un vieillissement cérébral prématuré engendré par une pathologie comme une démence, notamment de type maladie d'Alzheimer (Terry et Buccafusco, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003).
Par ailleurs, les récepteurs NMDA de la membrane plasmique des cellules neuronales sont des récepteurs/canaux au glutamate. Ces entités moléculaires sont la cible des molécules de glutamate libérées dans l'espace synaptique et extra- synaptique, le glutamate étant un neurotransmetteur excitateur assurant la communication d'une cellule nerveuse à une autre. Ces récepteurs sont également impliqués dans la plasticité neuronale incluant l'apprentissage et la mémoire (Danysz and Parsons, Br. J. Pharmacol, 2012).
Or, il est connu que l'acquisition de propriétés cholinergiques est favorisée au cours du développement neuronal par des composés pharmacologiques qui agissent en tant qu'antagonistes des récepteurs NMDA. Ainsi, une réduction de l'activation des récepteurs NMDA induit et stimule une activité synaptique de type cholinergique (Liu et coll., J. Neurophysiol, 2008).
Les neurones cholinergiques du cerveau basai antérieur, qui sont localisés au niveau du septum et du nucleus et basalis de Meynert, et qui se projettent, respectivement, au niveau de l'hippocampe et du cortex, deviennent progressivement dys fonctionnels au cours du vieillissement cérébral normal ou d'un vieillissement prématuré.
La perte de fonction de ces neurones est aussi à l'origine de déficits de mémoire et d'apprentissage chez l'animal dans des modèles lésionnels des voies cholinergiques du cerveau basai antérieur (Terry et coll., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003) et des modèles pharmaco logiques dans lesquels la neurotransmission cholinergique est bloquée, de manière réversible, par des antagonistes des récepteurs à l'acétylcholine (Buccafusco et coll., Psychopharmacology (Berl), 2008; Prohovnik et coll., J. Cérébral Blood Flow Metab., 1997).
Ceci explique pourquoi des traitements consistant à réduire et/ou à retarder la dégradation synaptique de l'acétylcholine sont généralement testés, lors de l'installation de déficits mnésiques chez l'homme.
Par exemple, la mémantine, la nitromémantine, l'amantadine et l'ifenprodil sont des composés ayant une action antagoniste vis-à-vis des récepteurs NMDA portés par les cellules neuronales (Olivares et coll., Curr. Alzheimer Res., 2012). L'action de ces composés est bénéfique et conduit à une préservation de la transmission nerveuse entre cellules neuronales dans un contexte pathologique (McShane et coll., Cochrane Database
Syst. Rev., 2006; Hu et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2009).
Cependant, cet effet positif des antagonistes des récepteurs NMDA, en particulier de la mémantine, est limité car ces molécules ne sont pas dénuées d'effets indésirables pour les patients traités avec ces composés, en particulier d'effets indésirables de type confusion, vertiges, somnolence, céphalées, insomnies, agitation, hallucinations, vomissements, anxiété..., lesquels viennent contrebalancer leur effet positif.
Il n'existe dès lors, à ce jour, pas de traitement totalement satisfaisant permettant de traiter une dégradation neurologique se caractérisant par des déficits mnésiques consécutifs à une perte de fonctionnalité des neurones cholinergiques cérébraux.
Le problème est donc de proposer un médicament permettant de traiter, c'est-à-dire soigner, ralentir, atténuer ou minimiser, une dégradation neurologique se caractérisant par des déficits mnésiques consécutifs à, c'est-à-dire engendrés par, une perte de fonctionnalité des neurones cholinergiques, au cours d'un vieillissement cérébral normal ou prématuré, comme en cas de démence, en particulier en cas d'une pathologie de type maladie d'Alzheimer La solution selon la présente invention est un médicament gazeux comprenant du xénon gazeux pour une utilisation pour traiter un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique chez un être humain.
Dans le cadre de l'invention, le terme « traiter » est entendu au sens large et englobe non seulement « soigner » mais aussi « ralentir l'évolution », « atténuer » ou encore « minimiser » la maladie. Le traitement est donc total ou partiel.
Selon le cas, le médicament gazeux selon l'invention peut présenter l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
- il est inhalable, c'est-à-dire administrable par inhalation via les voies aériennes du patient.
le xénon contenu dans le médicament est sous forme administrable par inhalation, c'est-à-dire qu'il est destiné et apte à être inhalé par le patient.
- le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique engendre une maladie du système nerveux central dudit être humain.
- le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique entraîne ou se traduit par un ou des déficits mnésiques chez ledit être humain.
- le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique entraîne des déficits mnésiques au cours d'un vieillissement cérébral normal ou prématuré chez ledit être humain.
- le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique découle d'une attrition de corps cellulaires cholinergiques, d'une réduction de l'arborisation neuritique desdits corps cellulaires cholinergiques et/ou d'une diminution du contenu desdits corps cellulaires cholinergiques, en l'enzyme qui produit l'acétylcholine.
- la maladie causée par un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique est choisie parmi les démences.
- la maladie du système nerveux central est la maladie d'Alzheimer ou découle de la maladie d'Alzheimer.
- le patient est un homme ou une femme, qu'il s'agisse d'un adulte ou d'un enfant.
- le médicament contient une quantité efficace de xénon.
- le médicament contient une quantité non anesthésique de xénon, i.e., sub- anesthésique.
- la proportion de xénon est comprise entre 10 et 80% en volume.
- la proportion de xénon est comprise entre 15 et 80% en volume. - la proportion de xénon est d'au moins 20% en volume.
- la proportion de xénon est d'au plus 75% en volume.
- la proportion de xénon est d'au plus 60%> en volume.
- la proportion de xénon est comprise entre 20 et 50% en volume.
- la proportion de xénon est comprise entre 20 et 40% en volume.
- le médicament contient du xénon mélangé avec de l'oxygène, juste avant, ou au moment de son inhalation par le patient, ou se présente sous forme d'un mélange gazeux « prêt à l'emploi » en pré-mélange avec de l'oxygène.
- le médicament contient éventuellement un autre composé gazeux, par exemple de l'azote.
- le médicament contient du xénon mélangé à de l'oxygène gazeux et à de l'azote gazeux.
- le médicament contient au moins 21% en volume d'oxygène.
- le mélange constitué de xénon et d'oxygène.
- on utilise un mélange constitué de xénon, d'azote et d'oxygène.
- le mélange gazeux est administré au patient pendant une durée d'inhalation de quelques minutes à quelques heures, typiquement entre 15 minutes et 6 heures, préférentiellement moins de 4 heures.
- la durée, la posologie et la fréquence d'administration sont fonction de l'évolution de l'état neurologique du patient considéré, et seront préférentiellement fixées par le médecin ou le personnel soignant, en fonction de l'état neurologique du patient considéré.
- le médicament gazeux contenant le xénon gazeux est conditionné dans une bouteille de gaz ayant une contenance (équivalent en eau) allant jusqu'à 50 litres, typiquement de l'ordre de 0,5 à 15 litres et/ou à une pression inférieure ou égale à 350 bars absolus, typiquement une pression comprise entre 2 et 300 bars.
- le médicament gazeux contenant le xénon gazeux est conditionné dans une bouteille de gaz équipée d'un robinet ou d'un robinet à détendeur intégré, permettant de contrôler le débit et éventuellement la pression du gaz délivré.
- la bouteille de gaz est en acier, en aluminium ou en matériaux composites.
- lors du traitement, l'administration au patient du médicament gazeux contenant le xénon gazeux se fait par inhalation au moyen d'un masque facial ou nasal, de lunettes nasales ou au travers de tout autre système d'administration d'un gaz inhalable. L'invention concerne aussi une combinaison médicamenteuse comprenant un médicament à base de xénon gazeux tel que décrit ci-avant, et au moins un antagoniste des récepteurs NMDA sous forme liquide ou solide.
Selon le cas, la combinaison médicamenteuse de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques techniques suivantes :
- l'antagoniste des récepteurs NMDA est sous forme solide, en particulier sous forme de comprimé ou de gélule.
- l'antagoniste des récepteurs NMDA est la mémantine, la nitromémantine, l'amantadine ou l'ifenprodil
- l'antagoniste des récepteurs NMDA est la mémantine ou la nitromémantine, de préférence la mémantine.
- l'antagoniste des récepteurs NMDA est de préférence la mémantine, ou tout autre composé analogue.
- la dose journalière d'antagoniste des récepteurs NMDA administrée au patient est inférieure ou égale à 20 mg/jour.
- le xénon gazeux est administré au patient avant, concomitamment ou après administration de l'antagoniste des récepteurs NMDA, de préférence après administration de l'antagoniste des récepteurs NMDA.
Par ailleurs, l'invention concerne aussi une utilisation de xénon gazeux pour fabriquer un médicament gazeux ou une combinaison médicamenteuse, tel que décrit-ci- avant, destiné à traiter une maladie causée par un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique chez un être humain.
D'une façon générale, le médicament gazeux inhalable selon l'invention contient du xénon gazeux qui peut être utilisé, c'est-à-dire administré, seul ou en combinaison avec un antagoniste des récepteurs NMDA au glutamate sous forme liquide ou solide, pour traiter une maladie du système nerveux central résultant d'un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique chez un patient humain, comme une démence, en particulier une pathologie du type maladie d'Alzheimer.
Dit autrement, l'invention concerne le xénon gazeux ou une combinaison médicamenteuse comprenant du xénon gazeux et au moins un antagoniste des récepteurs NMDA, sous forme liquide ou solide, pour traiter une maladie causée par un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique chez un patient humain.
En effet, comme montré dans les Exemples ci-après, il a notamment été mis en évidence, dans le cadre de la présente invention, que, pour traiter une maladie causée par un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique à l'origine de déficits mnésiques qui résultent du vieillissement cérébral normal ou prématuré :
- d'une part, les effets du xénon, utilisé seul, sont supérieurs à ceux d'un antagoniste de référence des récepteurs NMDA, tel que la mémantine (MEM), et
- d'autre part, la mémantine augmente l'efficacité du xénon, c'est-à-dire agit de manière synergique avec le xénon.
Il s'ensuit que le xénon utilisé seul en tant qu'unique produit actif ou alors utilisé de manière associée ou combinée à un antagoniste des récepteurs NMDA, tel que la mémantine, constitue un traitement prometteur d'un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique, à l'origine de déficits mnésiques qui résultent du vieillissement cérébral normal ou prématuré, comme en cas de démence, en particulier de type maladie d'Alzheimer.
Les effets du xénon inhalé, administré seul ou en association avec de la mémantine ou un autre antagoniste des récepteurs NMDA, sont liés aux modes d'action de ces composés. Ainsi, le xénon possède une action inhibitrice des voies de signalisation glutamatergiques excitatrices (Dinse et coll., Br. J. Anaesth., 2005), via son action antagoniste sur les récepteurs NMDA, alors que la mémantine agit aussi en tant qu'antagoniste de ces récepteurs (Bormann, Europ. J. Pharmacol., 1989).
De façon générale, le xénon seul ou associé à de la mémantine ou un analogue permet, dans le cadre de la présente invention, de rétablir la transmission synaptique des neurones cholinergiques dont le fonctionnement est altéré.
De là, l'invention porte également sur une méthode de traitement thérapeutique pour traiter ou pour ralentir une maladie du système nerveux central résultant d'un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique, dans laquelle:
i) on identifie un patient humain souffrant d'une maladie du système nerveux central résultant d'un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique, ii) on administre par inhalation, audit patient, un médicament gazeux selon l'invention contenant du xénon ou une combinaison médicamenteuse selon l'invention comprenant du xénon gazeux et au moins un antagoniste des récepteurs NMDA, sous forme liquide ou solide, de manière à traiter ladite maladie du système nerveux central.
Selon cette méthode de traitement thérapeutique, le xénon seul ou associé à l'antagoniste des récepteurs NMDA, conduit à une restauration du fonctionnement synaptique cholinergique normal, conduisant ainsi à un traitement, notamment au moins à un ralentissement de l'évolution de la maladie, en particulier lorsqu'il s'agit d'une maladie choisie parmi les démences, notamment de type maladie d'Alzheimer.
De préférence, à l'étape i) de la méthode de traitement thérapeutique:
- le patient humain est un homme ou une femme, qu'il s'agisse d'un adulte ou d'un enfant.
- l'identification du patient se fait par un médecin ou analogue.
- l'identification du patient se fait par examen technique de dépistage.
- l'anomalie de fonctionnement synaptique des neurones cholinergiques chez le patient est susceptible d'engendrer un dysfonctionnement neurologique.
De préférence, à l'étape ii) de la méthode de traitement thérapeutique:
- la durée, la posologie et la fréquence d'administration du xénon sont choisies et/ou fixées en fonction de l'évolution de l'état neurologique du patient considéré.
- on administre une quantité efficace de xénon.
- on administre une quantité non anesthésique de xénon.
- on administre de 10 à 75% en volume de xénon, de préférence entre 20 et 50% en volume de xénon.
- on mélange le xénon avec de l'oxygène, avant ou au moment de son inhalation par le patient, de préférence avec au moins 21% en volume d'oxygène.
- on administre un mélange gazeux prêt à l'emploi constitué de xénon et d'oxygène (mélange binaire).
- on administre un mélange gazeux prêt à l'emploi constitué de xénon, d'oxygène et d'azote (mélange ternaire).
- on administre le xénon gazeux, une ou plusieurs fois par jour au patient.
- on administre le xénon gazeux au patient pendant une durée d'inhalation de quelques minutes à quelques heures, typiquement entre 15 minutes et 6 heures, préférentiellement moins de 4 heures.
- on administre le xénon gazeux au moyen d'un masque facial ou nasal, de lunettes nasales ou au travers de tout autre système ou dispositif d'administration de gaz à un patient.
- on administre, audit patient, au moins un antagoniste des récepteurs NMDA sous forme solide.
- on administre au moins un antagoniste des récepteurs NMDA, de préférence par voie entérale, i.e., par voie orale. - on administre, audit patient, au moins un antagoniste des récepteurs NMDA sous forme de comprimé ou de gélule.
- on administre au patient de la mémantine ou un composé dérivé de la mémantine, en tant qu'antagoniste des récepteurs NMDA.
- on administre au patient de la nitromémantine, en tant qu'antagoniste des récepteurs NMDA.
- on administre au patient de l'amantadine ou de Pifenprodil, en tant qu'antagoniste des récepteurs NMDA.
- on administre au patient une dose journalière d'antagoniste des récepteurs NMDA, inférieure ou égale à 20 mg/jour.
- on administre, audit patient, au moins un antagoniste des récepteurs NMDA avant, concomitamment, ou après inhalation de xénon par le patient.
L'invention va maintenant être mieux comprise grâce aux Exemples suivants, et aux Figures annexées, qui sont donnés à titre illustratif mais non limitatif, où:
- la Figure 1 représente la taille des corps cellulaires contenant l'enzyme de synthèse de l'acétylcholine ou choline acétyltransférase (ChAT), après une exposition aux gaz testés, en présence ou non de mémantine, et montre des images digitalisées représentatives de la taille des corps cellulaires et du réseau de neurites de ces neurones ChAT dans les mêmes conditions de traitement,
- la Figure 2 représente l'intensité du signal d'immuno fluorescence de la ChAT dans des corps cellulaires contenant cette enzyme, après une exposition aux gaz testés, en présence ou non de mémantine, et
- la Figure 3 représente le nombre de neurones ChAT+ / puits de culture après une exposition aux gaz testés, en présence ou non de mémantine.
Exemples
Afin de démontrer l'efficacité du xénon seul ou en association avec un antagoniste des récepteurs NMDA, selon la présente invention, un modèle cellulaire a été mis en place dans lequel le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique est mis en évidence, de manière spontanée.
Ce dysfonctionnement se caractérise par une attrition du corps cellulaire, une diminution de l'arborisation neuritique, ainsi que par une réduction du fonctionnement synaptique, dans les conditions de culture utilisées. La technique mise en œuvre pour la production des cultures est décrite ci-dessous et les résultats obtenus sont résumés dans les Tableaux 1, 2, 3 et illustrés par les Figures 1, 2 et 3, ci-annexées montrant les effets du xénon, seul, ou associé à de la mémantine, dans un modèle cellulaire mimant une attrition neuronale, une diminution de l'arborisation neuritique, en rapport avec un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique.
Cultures primaires de neurones cholinergiques de septum
Les cultures sont préparées à partir de septum d'embryons de rats, prélevés sur des rates Wistar, au jour 15,5 de gestation (Janvier LABS, Le Genest St Isles, France).
Le procédé d'obtention des cultures de septum comprend la production d'une suspension cellulaire homogène par dissociation mécanique, c'est-à-dire non enzymatique, du tissu embryonnaire, en utilisant du milieu L15 de Leibovitz (Traver et coll., Mol. Pharmacol, 2005).
Des aliquotes de cette suspension sont ajoutés à des plaques Nunc de 48 puits, qui ont été préalablement revêtues d'une fine couche de polyéthylènimine (1 mg/ml, tampon borate pH 8,3) pour permettre l'adhésion des cellules neuronales (Toulorge et coll., Faseb. J., 2011).
Les cultures de septum sont maintenues dans du milieu de culture Neurobasal, contenant un cocktail B27 sans antioxydant, du supplément N2, de la glutamine (2 mM) ainsi qu'un cocktail pénicilline/streptomycine. Le milieu et le supplément sont disponibles auprès de la société Life Technologies.
Les cultures sont traitées avec 0.5 μΜ de l'antimitotique cytosine arabinoside (Sigma Aldrich) pour limiter la prolifération gliale. Le facteur de croissance des nerfs, appelé « Nerve Growth Factor » ou « NGF » (NGF 2.5S; 50 ng/ml; Sigma Aldrich) est aussi ajouté aux cultures, le 1er jour de culture, 7 jours plus tard et juste avant de début de l'incubation sous atmosphère gazeuse contrôlée.
Jusqu'au moment où l'on évalue les effets des gaz testés, les cultures sont placées dans une enceinte conventionnelle thermostatée à 37°C, dans laquelle l'atmosphère gazeuse est saturée en eau et la teneur en C02 maintenue à 5% en volume.
Le processus de dysfonctionnement des neurones cholinergiques qui se met en place spontanément, résulte d'une attrition neuronale, d'une réduction de l'arborisation neuritique et d'un déficit de transmission synaptique. Traitements pharmaco logiques des cultures
Un bloqueur des récepteurs NMD A, à savoir la mémantine (10 μΜ), est ajouté à certains puits de culture, juste avant la mise sous atmosphère gazeuse contrôlée et le traitement est alors prolongé jusqu'à la fixation des cultures.
Maintenance des cultures sous atmosphère gazeuse contrôlée
Une fois les traitements pharmaco logiques effectués, les boîtes multi-puits contenant les cellules en culture et la boite servant à l'humidification du compartiment interne de la chambre, sont placées sur une embase métallique qui reçoit la chambre d'incubation en Plexiglas, qui y est fixée par vissage, de manière jointive.
On injecte ensuite dans la chambre d'incubation, dont les valves d'entrée et de sortie sont ouvertes, et dont le débit de sortie est contrôlé grâce à un débitmètre, plusieurs mélanges gazeux d'intérêt comprenant (% en volume) :
- 20 % d'02,
- 5 % de C02
et 75 % d'un gaz test, à savoir soit de l'azote (N2), soit du xénon (Xe). Le débit de sortie de référence (fixé à 10 litres/mn pour l'air) est corrigé en fonction de la densité du mélange gazeux d'intérêt ainsi formé. Lorsque la mesure du C02, atteint 5 % en sortie, on stoppe l'injection du mélange gazeux et la chambre est rendue totalement étanche en fermant les valves d'entrée et de sortie. La chambre d'exposition est alors placée dans une enceinte à 37°C pendant la durée du protocole expérimental.
Immunodétection de la choline acétyltransférase
Après rupture de l'étanchéité par ouverture des valves d'entrée et de sortie et dévissage de la chambre de son embase, les cultures sont fixées avec 4% de formaldéhyde dans du tampon PBS pendant 12 mn et ensuite incubées à 4°C avec un anticorps anti- choline acétyltransférase (ChAT) produit chez la chèvre (Merck Millipore, Darmstadt, Germany) dilué au 1/100 dans du PBS contenant 0.2% de Triton X-100, de manière à révéler la présence des neurones cholinergiques.
La révélation de cet anticorps est obtenue avec un anticorps secondaire anti-chèvre couplé au fluorochrome Alexa Fluor-555 (Life Technologies; dilution 1/1000). L'intensité du signal d'immuno fluorescence de la ChAT, au niveau des corps cellulaires, est considérée comme un marqueur de la différenciation phénotypique des neurones cholinergiques.
Comptage des neurones choliner gigues
Des images digitalisées générées grâce à un imageur automatisé de type Arrayscan
XTi (Thermoscientifïc) équipé d'un objectif 10X, servent à produire des images composites de chaque puits de culture. L'estimation du nombre de neurones cholinergiques se fait par comptage manuel des neurones ChAT+ sur les images composites.
Autres paramètres cholinergiques
Des images digitalisées de neurones cholinergiques (ChAT+), prises de manière aléatoire dans les cultures de septum avec un microscope à fluorescence Nikon Eclipse TE-2000 équipé d'un objectif 40X, sont utilisées pour estimer l'intensité du signal d'immuno fluorescence de la ChAT dans les corps cellulaires immuno-positifs pour cette enzyme et pour quantifier la taille de ces corps cellulaires, en utilisant le logiciel MCID (InterFocus Imaging Ltd, Cambridge). Pour les rendre plus lisibles, les images digitalisées des neurones immuno -marqués par la ChAT sont montrées sous un format inversé. Résultats
Les résultats obtenus dans ce modèle cellulaire de dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique sont consignés dans les Tableaux 1, 2, 3 suivants et sont représentés sur les Figures 1 à 3 annexées.
Dans les Tableaux 1 à 3, une réponse favorable, en présence des traitements d'intérêt, est désignée par un signe «+», «++», «+++», selon l'importance de cette réponse. A l'inverse, une absence de réponse est représentée par un signe «-».
Tableau 1
Figure imgf000014_0001
Tableau 2
Tableau 2: Différenciation phéno typique des neurones cholmergiques (intensité du signal d'immuno fluorescence de la ChAT) dans des cultures de septum de rat, en fonction des différents traitements d'intérêt.
Mélange gazeux Expression de la ChAT
Traitements
(20% 02 + 5% C02 dans les corps cellulaires J 12 - J 16 (4 jours)
+ 75 % gaz testé) cholmergiques
Groupe témoin N2 -
Groupe xénon seul Xe ++
Groupe mémantine (10 μΜ) N2 -
Groupe xénon + mémantine (ΙΟμΜ) Xe ++ Tableau 3
Figure imgf000015_0001
On constate, au vu des Tableaux 1-3, qu'une réponse favorable des neurones cholinergiques aux traitements, se traduit par :
- un accroissement de leur différenciation morphologique : taille des corps cellulaires et du réseau de neurites ; voir Tableau 1,
- une stimulation de leur différenciation phénotypique : intensité du signal d'immuno fluorescence de la ChAT dans les corps cellulaires immuno -positifs pour cette enzyme ; voir Tableau 2, et
- une augmentation globale du nombre de neurones immuno-positifs pour cette enzyme /puits de culture ; voir Tableau 3.
Ces résultats ont été obtenus sur des cultures de septum de rat qui ont été placées à partir du jour 12 de culture jusqu'au jour 16, sous atmosphère contenant 75 % d'azote ou 75 % de xénon, en présence ou non de mémantine (MEM), testée à 10 μΜ.
Au vu de ces résultats, qui sont illustrés par les Figures 1 à 3, on peut dire que :
- le xénon à la concentration de 75% vol., produit des effets significativement supérieurs à la mémantine (MEM), à la concentration de 10 μΜ, quel que soit le paramètre analysé, c'est-à-dire la différenciation morphologique des neurones exprimant la ChAT (Tableau 1), l'intensité du signal d'immuno fluorescence de la ChAT dans les corps cellulaires immuno-positifs pour cette enzyme (Tableau 2) et le nombre total de neurones exprimant la ChAT / puits de culture (Tableau 3). - l'association xénon 75% et mémantine (10 μΜ) améliore signifîcativement l'effet du xénon, lorsqu'on utilise comme paramètre d'évaluation, le niveau de différenciation morphologique des neurones ChAT + (Tableau 1).
En d'autres termes, les résultats illustrés sur les Figures 1 à 3 font apparaître un effet notable du xénon, même utilisé seul, dans le modèle cellulaire de dysfonction synaptique cholinergique, alors que la mémantine (MEM) agit de manière synergique avec le xénon en potentialisant de manière très significative l'effet du xénon, lorsqu'on considère le niveau de différenciation morphologique des neurones cholinergiques (Figure 1).
Sur la Figure 1 (partie gauche), la taille des corps cellulaires ChAT+, considérée comme un index de différenciation morphologique des neurones cholinergiques, est quantifiée sur des cultures fixées à J16. Les valeurs expérimentales sont exprimées en % (+ SEM) des valeurs obtenues dans des cultures témoins cultivées sous atmosphère contenant 75 % d'azote. Les données proviennent du comptage de 25 neurones ChAT+, choisis de manière aléatoire dans chaque condition de culture.
Une étude statistique ANOVA (ANalysis Of Variance : analyse de variance) suivie d'un test de Student-Newman Keuls démontre que:
- le xénon seul, lorsqu'il remplace l'azote ou la mémantine dans de l'azote, augmentent signifîcativement la taille des corps cellulaires par rapport à la condition témoin, c'est-à-dire à de l'azote seul (*** p < 0.001, augmenté vs cultures témoins sous 75 % d'azote).
- un traitement combinant xénon et mémantine produit un effet signifîcativement supérieur à celui observé avec le xénon seul ou la mémantine sous azote ( P < 0.05, augmenté vs cultures recevant du xénon seul ou un traitement avec de la mémantine sous azote).
Sur la Figure 1 (partie droite), des images digitalisées illustrent l'impact des gaz d'intérêt testés (Xe, N2), en présence ou non de MEM, sur la différenciation morphologique des neurones ChAT+, à savoir taille des corps cellulaires et importance du réseau de neurites. Les corps cellulaires cholinergiques sont signalés par les flèches noires (barre d'échelle : 25 μιη).
On y voit clairement que la présence de xénon permet d'augmenter la taille des corps cellulaires et l'importance du réseau de neurites par rapport à de l'azote seul ou à de l'azote associé à de la mémantine (MEM). Ceci est encore plus notable dans le cas d'une combinaison Xe+MEM. Par ailleurs, sur la Figure 2, l'intensité du signal d'immunofluorescence de la ChAT, considéré comme un index de fonction et de différenciation phénotypique, est quantifié sur des cultures fixées à J16. Les valeurs expérimentales sont exprimés en % (+ SEM) des valeurs moyennes obtenues dans des cultures témoins, cultivées sous atmosphère contenant 75 % d'azote. Les données proviennent du comptage de 25 neurones ChAT+, choisis de manière aléatoire dans chaque condition de culture.
Là encore, une étude statistique ANOVA, suivie d'un test de Student-Newman- Keuls démontre que le xénon seul (lorsqu'il remplace l'azote) ou le xénon en présence de mémantine, augmentent signifïcativement l'intensité d'expression de la ChAT, en comparaison de la condition témoin, c'est-à-dire d'azote seul (*** p < 0.001, augmenté vs cultures témoins sous 75 % d'azote).
Enfin, sur la Figure 3, le nombre de neurones ChAT+ / puits de culture, considéré comme un index de fonction et d'efficacité de la neurotransmission cholinergique, est quantifié dans des cultures de septum fixées à J16. Les valeurs expérimentales sont exprimés en % (+ SEM) des valeurs moyennes obtenues dans des cultures témoins, cultivées sous une atmosphère contenant 75 % d'azote. Les données proviennent de 6 expériences indépendantes.
De même, une étude statistique ANOVA, suivie d'un test de Student-Newman- Keuls, met en évidence que :
- le xénon seul, ainsi que la mémantine dans une atmosphère enrichie en xénon, augmentent signifïcativement le nombre de neurones ChAT+ / puits de culture, en comparaison de la condition témoin, à savoir de l'azote seul (*** P < 0.001, augmenté vs cultures témoins sous 75 % d'azote).
- la mémantine seule augmente signifïcativement le nombre de neurones ChAT+ / puits de culture en comparaison de la condition témoin sous azote ( P < 0.05, augmenté vs cultures témoins sous 75 % d'azote).
Tous les résultats obtenus convergent et tendent à démontrer que le xénon gazeux utilisé, seul ou en combinaison avec un antagoniste des récepteurs NMDA au glutamate, en particulier la mémantine, est efficace pour traiter, c'est-à-dire pour soigner, ralentir, atténuer ou minimiser une dégradation neurologique, caractérisée par des déficits mnésiques, consécutifs à une perte de fonctionnalité des neurones cholinergiques, au cours du vieillissement cérébral normal ou prématuré, et peut dès lors être utilisé comme médicament pour traiter les pathologies humaines qui en découlent, comme les cas de démence, en particulier les pathologies de type maladie d'Alzheimer.

Claims

Revendications
1. Médicament gazeux comprenant du xénon gazeux pour une utilisation pour traiter un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique chez un être humain.
2. Médicament selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique engendre une maladie du système nerveux central dudit être humain.
3. Médicament selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique entraîne des déficits mnésiques au cours d'un vieillissement cérébral normal ou prématuré chez ledit être humain.
4. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique découle d'une attrition de corps cellulaires cholinergiques, d'une réduction de l'arborisation neuritique desdits corps cellulaires cholinergiques et/ou d'une diminution du contenu desdits corps cellulaires cholinergiques, en l'enzyme qui produit Pacétylcholine.
5. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la maladie du système nerveux central est une démence et/ou la maladie d' Alzheimer.
6. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la proportion de xénon est comprise entre 10 et 80% en volume, de préférence entre au moins 20%) en volume et/ou au plus 75% en volume.
7. Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le xénon est mélangé à de l'oxygène gazeux, et éventuellement à de l'azote gazeux, de préférence à au moins 21% en volume d'oxygène.
8. Combinaison médicamenteuse comprenant un médicament à base de xénon gazeux selon l'une des revendications précédentes, et au moins un antagoniste des récepteurs NMDA sous forme liquide ou solide.
9. Combinaison médicamenteuse selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'antagoniste des récepteurs NMDA est la mémantine, la nitromémantine, l'amantadine ou l'ifenprodil.
10. Utilisation de xénon gazeux pour fabriquer un médicament gazeux selon l'une des revendications 1 à 7, destiné à traiter une maladie causée par un dysfonctionnement de la transmission synaptique cholinergique chez un être humain.
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