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WO2016031841A1 - 高純度キノリン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

高純度キノリン誘導体およびその製造方法 Download PDF

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WO2016031841A1
WO2016031841A1 PCT/JP2015/073946 JP2015073946W WO2016031841A1 WO 2016031841 A1 WO2016031841 A1 WO 2016031841A1 JP 2015073946 W JP2015073946 W JP 2015073946W WO 2016031841 A1 WO2016031841 A1 WO 2016031841A1
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compound
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group
salt
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太樹 中村
太一 阿部
祐輔 宮下
弘文 黒田
雄輔 綾田
赤尾　淳史
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エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines

Definitions

  • the present invention relates to a quinoline derivative and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a high-purity quinoline derivative and a production method for efficiently obtaining the quinoline derivative.
  • Patent Documents 1, 2, 3, 4 and 5 disclose a method for producing the quinoline derivative. That is, the production method of Patent Document 1 (Example 368 and the like) is obtained by reacting 4-chloro-7-methoxy-quinoline-6-carboxamide with 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride (step A).
  • step B 4- (4-amino-3-chlorophenoxy) -7-methoxy-quinoline-6-carboxamide is reacted with phenyl chloroformate to obtain phenyl N- ⁇ 4- (6-carbamoyl-7-methoxy-4- Quinolyl) oxy-2-chlorophenyl ⁇ carbamate is isolated (step B), and the carbamate is further reacted with cyclopropylamine (step C) to give the target 4- [3-chloro-4- ( Cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy] -7-methoxy-6-quinoline-carboxamide (hereinafter also referred to as compound (IV)) U) a has been obtained, the total yield over three steps is 25.5%.
  • Patent Document 2 Reference Example 1
  • Patent Document 4 Patent Document 4
  • the compound (IV) is obtained by reacting with cyclopropylamine, and the yield is 80.2%.
  • Patent Document 2 In the production methods of Patent Document 2 (Reference Example 3), Patent Document 3 (Example 4), Patent Document 4 (Production Example 3) and Patent Document 5 (Example 1a), 4-chloro-7-methoxy-quinoline-
  • the target compound (IV) is obtained from 6-carboxamide in one step.
  • the yield of Patent Documents 2 to 4 is 86.3%, and the yield of Patent Document 5 is 91.4%. .
  • Patent Document 2 Reference Example 1
  • Patent Document 4 Patent Document 4
  • Patent Document 2 Reference Example 3
  • Patent Document 3 Example 4
  • Patent Document 4 Patent Document 4
  • Patent Document 5 Example 1a
  • the present invention provides the following [1] to [27].
  • [1] A compound represented by formula (IV) or a salt thereof, wherein the content of the compound represented by formula (I) is 350 ppm by mass or less.
  • [2] The compound represented by formula (IV) or a salt thereof, wherein the content of the compound represented by formula (I) is 183 mass ppm or less.
  • [3] The compound represented by formula (IV) or a salt thereof, wherein the content of the compound represented by formula (A-1) is 60 mass ppm or less.
  • the content of the compound represented by the formula (I) is 350 mass ppm or less, and the content of the compound represented by the formula (A-1) is 60 mass ppm or less. Or a salt thereof.
  • the content of the compound represented by formula (I) is 183 mass ppm or less, and the content of the compound represented by formula (A-1) is 60 mass ppm or less. Or a salt thereof.
  • the content of the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof is 98.0% by mass or more, and the content of the compound represented by the formula (A-1) or a salt thereof is 60 mass ppm or less.
  • Composition. [11] The content of the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof is 98.0% by mass or more, the content of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is 350 mass ppm or less, A composition having a content of the compound represented by (A-1) or a salt thereof of 60 mass ppm or less.
  • the content of the compound represented by formula (IV) or a salt thereof is 98.0% by mass or more, the content of the compound represented by formula (I) or a salt thereof is 183 mass ppm or less, A composition having a content of the compound represented by (A-1) or a salt thereof of 60 mass ppm or less. [13] The content of the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof is 98.0% by mass or more, and the content of the compound represented by the formula (C-1) or a salt thereof is 0.10% by mass or less.
  • a composition that is [14] A medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [7] as an active ingredient.
  • a medicament comprising the composition according to any one of [8] to [13] as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition further comprising a pharmaceutically acceptable carrier using the compound or salt thereof according to any one of [1] to [7] as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the composition according to any one of [8] to [13] as an active ingredient and further containing a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Formula (IV) A method for producing a compound represented by the formula: Formula (I) A compound represented by the formula: Formula (II-A) or Formula (II-B) (Wherein, R 1 is C 1-6 alkyl groups, C 2-6 alkenyl group, C 6-10 aryl group or C 7-11 aralkyl group, the C 1-6 alkyl group or a C 2-
  • the 6 alkenyl group may have 1 to 3 substituents which may be the same or different and selected from the group consisting of a halogen atom and a methoxy group, and may have the above C 6-10 aryl group or the above C 7-11 aralkyl.
  • the group may have 1 to 3 substituents which may be the same or different and are selected from a halogen atom, a methyl group, a methoxy group and a nitro group, and X represents a halogen atom) Is reacted in the presence of a base, Formula (III) (Wherein R 1 represents the same group as described above) Step B for obtaining the compound represented by formula (II) and the compound represented by the formula (III) obtained in step B are reacted with cyclopropylamine without isolation, and then a hydrous organic solvent is added to the reaction solution.
  • Formula (IV) A step C of precipitating and isolating the compound represented by the formula: [23]
  • Formula (IV) A method for producing a compound represented by the formula: Formula (A-1) A compound represented by Formula (A-2) After reacting the compound represented by the above or a salt thereof in the presence of a base, a water-containing organic solvent is added to the reaction solution, Formula (I) Step A for isolating the compound represented by the following formula: Formula (I) obtained in Step A
  • a compound represented by the formula: Formula (II-A) or Formula (II-B) (Wherein R 1 represents a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 6-10 aryl group, or a C 7-11 aralkyl group, wherein the C 1-6 alkyl group or the C 2-2-
  • the 6 alkenyl group may have 1 to 3 substituents which may be the same or different and selected from the group consisting of a halogen atom and a meth
  • the group may have 1 to 3 substituents which may be the same or different and are selected from a halogen atom, a methyl group, a methoxy group and a nitro group, and X represents a halogen atom) Is reacted in the presence of a base, Formula (III) (Wherein R 1 represents the same group as described above) Step B to obtain a compound represented by: By reacting with cyclopropylamine without isolating the compound represented by formula (III) obtained in step B, and then adding a water-containing organic solvent to the reaction solution, Formula (IV) A step C of precipitating and isolating the compound represented by the formula: [24] The method according to [22] or [23], further comprising the step D of converting the compound represented by the formula (IV) obtained in the step C into a salt of the compound represented by the formula (IV).
  • Step B is represented by formula (I) A compound represented by the formula: Formula (II-A) (Wherein R 1 is a C 6-10 aryl group optionally having 1 to 3 substituents which may be the same or different and selected from the group consisting of a halogen atom, a methyl group, a methoxy group and a nitro group) X represents a halogen atom) Is reacted in the presence of a base, Formula (III) (Wherein R 1 represents the same group as described above) The method according to any one of [22] to [25], which is a step of obtaining a compound represented by: [27] The method according to any one of [22] to [26], wherein the compound represented by the formula (II-A) is phenyl chloroformate.
  • the compound (IV) having a high yield and high purity can be provided.
  • compound includes anhydrate, hydrate and solvate.
  • description of “compound (I)” and the like means the same compound as “compound represented by formula (I)” and the like.
  • the “compound or salt thereof” refers to a compound or salt thereof containing 90% by mass or more of the compound and capable of containing, as impurities, a starting material or a by-product that may be produced.
  • a compound represented by the formula (IV) or a salt thereof includes 90% by mass or more of the compound (IV) or a salt thereof, and the compound (I), the compound (A-1), the compound (C The starting material in each production process such as -1) or a by-product that may be produced.
  • the “compound or salt thereof” in the present specification has one aspect of “composition” because it can contain by-products as impurities.
  • the content of impurities such as compound (I), compound (A-1), compound (C-1), etc., it is based on the total mass of compound (IV) or a salt thereof.
  • pharmaceutical composition refers to a composition containing a compound having a pharmacological action or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compound having a pharmacological action or a salt thereof includes compound (IV) or a salt thereof.
  • formulation means a product obtained by subjecting a pharmaceutical composition to treatment (sterilization, tableting, etc.) so that it can be administered to a subject in need thereof.
  • treatment sterilization, tableting, etc.
  • the “medicament” is used for treatment or prevention of a disease, and includes any arbitrary form.
  • C 1-6 alkyl group is a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from an aliphatic saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms. Means 1 to 6 linear or branched substituents.
  • Examples of the C 1-6 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 2-methyl-1-propyl group, a 2-methyl-2-propyl group, a 1-butyl group, Examples include 2-butyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, and 3-hexyl group, preferably methyl group, ethyl group , 1-propyl group.
  • the “C 2-6 alkenyl group” is a monovalent derivative derived by removing one arbitrary hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon having an unsaturated bond and having 2 to 6 carbon atoms. This means a linear or branched substituent having 1 to 6 carbon atoms as a group.
  • Examples of the C 2-6 alkenyl group include a 2-propenyl group, 2-butenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, and 4-hexenyl group.
  • a 2-propenyl group is preferable.
  • C 6-10 aryl group means an aromatic cyclic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the C 6-10 aryl group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and a phenyl group is preferable.
  • C 7-11 aralkyl group means an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms.
  • Examples of the C 7-11 aralkyl group include a benzyl group and a naphthylmethyl group, and a benzyl group is preferable.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom.
  • base means lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, carbonate
  • Inorganic bases such as cesium; organometallic reagents such as butyl lithium, methyl lithium, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide; hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; imidazole, pyridine Heterocyclic compounds such as dimethylpyridine, trimethylpyridine and 4-dimethylaminopyridine; triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, diazabici And organic amines such as Roundesen can be mentioned.
  • Compound (I) or a salt thereof may be any of an anhydrate, a hydrate, and a solvate.
  • the solvate include a dimethyl sulfoxide solvate.
  • the salt of compound (I) is not particularly limited, and examples thereof include salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with acidic amino acids, and the like.
  • the salt of compound (IV) is not particularly limited, and examples thereof include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with an acidic amino acid.
  • salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid.
  • the salt with organic acid include, for example, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfone.
  • a salt with an acid or the like can be mentioned, and methanesulfonate is preferable.
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid.
  • the salt of compound (A-2) is not particularly limited, and examples thereof include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid.
  • Step A is a step in which compound (A-2) or a salt thereof is allowed to act on compound (A-1) to obtain compound (I) or a salt thereof.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and does not inhibit the reaction.
  • Compound (A-2) or a salt thereof can be used in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents relative to the number of moles of compound (A-1).
  • the base is not particularly limited, and examples include bases such as cesium carbonate, potassium tert-butoxide, potassium hydroxide, and potassium hydroxide is preferable.
  • the base can be used in an amount of 1.5 to 2.0 equivalents based on the number of moles of the compound (A-2) or a salt thereof used for the reaction.
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, the solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 5 to 100 hours, more preferably 10 to 30 hours.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably the temperature at which the solvent refluxes from room temperature, more preferably 60 to 80 ° C., and even more preferably 65 to 75 ° C.
  • compound (I) or a salt thereof can be precipitated and isolated by introducing a water-containing organic solvent into the reaction solution.
  • the input amount of the water-containing organic solvent can be 10 to 20 times the volume (v / w) of the mass of the compound (A-1).
  • Examples of the water-containing organic solvent that can be used include water / acetone (volume ratio 50/50 to 80/20).
  • Compound (I) or a salt thereof can be obtained as an anhydrate, a hydrate or a solvate by changing the drying conditions, that is, the conditions such as temperature and reduced pressure.
  • Production method 2 Production method of compound (IV) or a salt thereof (step B and step C)
  • compound (I) obtained by the above production method 1 or a salt thereof and compound (II) are reacted to obtain compound (III) (step B), and an activated form of compound (I).
  • the compound (III) is reacted with cyclopropylamine without isolation to obtain compound (IV) or a salt thereof (step C).
  • Compound (II) is a general term for reagents for converting Compound (I) into Compound (III), which is an activated form thereof, and includes Compound (II-A), Compound (II-B) or other activity. Reagent.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide , Tetrahydrofuran, acetonitrile and the like can be used, and N, N-dimethylformamide is preferable.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 6-10 aryl group or a C 7-11 aralkyl group, wherein the C 1-6 alkyl group or the C 2-6 alkenyl group
  • the group may have 1 to 3 substituents which may be the same or different and selected from the group consisting of a halogen atom and a methoxy group, and the C 6-10 aryl group or the C 7-11 aralkyl group is It may have 1 to 3 substituents which may be the same or different and are selected from a halogen atom, a methyl group, a methoxy group and a nitro group, and X means a halogen atom.
  • R 1 there are two to R 1 may be a cyclic ester carbonate to form an alkylene group such as ethylene group combined.
  • Examples of the compound (II-A) include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, 2-methoxyethyl chloroformate, 1-chloroethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate Propyl chloroformate, 2-chloroethyl chloroformate, phenyl chloroformate, 2-naphthyl chloroformate, benzyl chloroformate, 4-chlorophenyl chloroformate, 4-nitrophenyl chloroformate, and compound (II-B) includes Examples thereof include dimethyl carbonate, diethyl carbonate, triphosgene, bis (2-chloroethyl) carbonate, diallyl carbonate, diphenyl carbonate, dibenzyl carbonate, and ethylene carbonate.
  • dicarbonates such as ditert-butyl dicarbonate, 1,1′-carbonyldiimidazole, etc. may be used instead of compound (II-A) or compound (II-B). It can.
  • Compound (II) is preferably phenyl chloroformate.
  • Compound (II) can be used in an amount of 1.0 to 3.0 equivalents relative to the number of moles of Compound (I).
  • the base is not particularly limited, and for example, pyridine, trimethylpyridine, dimethylpyridine, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and the like can be used. It is.
  • the base can be used in an amount of 1.0 to 3.0 equivalents relative to the number of moles of compound (I).
  • water is preferably added in an amount of 0.5 to 2.0 equivalents, more preferably 1.0 to 1.5 equivalents, particularly preferably 1.0 equivalents relative to the number of moles of Compound (I). May be.
  • the reaction time in Step B usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 15 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature in Step B usually varies depending on the starting material, solvent and other reagents used in the reaction, and is preferably ⁇ 50 ° C. to room temperature, more preferably ⁇ 30 to 0 ° C.
  • step B compound (III) is subjected to step C without isolation from the reaction solution.
  • Cyclopropylamine is used in an amount of 1.0 to 7.2 equivalents relative to the number of moles of compound (II).
  • Step C proceeds even with cyclopropylamine alone, but also proceeds in the presence of cyclopropylamine and another base.
  • bases are not particularly limited, and tertiary amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, tributylamine, or heterocyclic compounds such as pyridine can be used.
  • cyclopropylamine can be used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents relative to the number of moles of compound (II), and the other base is 1 0.0-5.0 equivalents can be used.
  • the reaction time in Step C usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 30 minutes to 90 hours.
  • the reaction temperature in Step C usually varies depending on the starting material, solvent and other reagents used in the reaction, and is preferably ⁇ 20 to 40 ° C., more preferably 0 to 20 ° C.
  • the compound (IV) or a salt thereof can be precipitated and isolated by introducing a water-containing organic solvent into the reaction solution.
  • the input amount of the water-containing organic solvent can be 10 to 20 times the volume (v / w) with respect to the mass of the compound (I).
  • the organic solvent that can be used as the water-containing organic solvent is not particularly limited, and examples thereof include acetone, isopropyl acetate, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, and N, N-dimethylformamide.
  • the water-containing organic solvent is preferably water / acetone (volume ratio 3/100 to 1/20), water / isopropyl acetate (volume ratio 1/20), water / ethanol (volume ratio 1/1), for example.
  • compound (IV) or its salt can also be precipitated and isolated also by throwing water into a reaction solution.
  • the obtained crystal can be washed with a solvent such as water or acetone to obtain a crystal (crude) of compound (IV). Further, the crystal (crude) is purified by crystallization using a solvent such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 2-propanol, isopropyl acetate. It can be performed.
  • a solvent such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 2-propanol, isopropyl acetate. It can be performed.
  • Step D is a step of converting the compound (IV) obtained in Step C into a salt.
  • the salt of compound (IV) methanesulfonate is preferable.
  • the amount of acetic acid to be added is not particularly limited, but it can be used preferably 5 to 10 times, more preferably 6 to 8 times the amount of the compound (IV).
  • the amount of methanesulfonic acid added can be used in an amount of 1.00 to 1.50 equivalents, preferably 1.05 to 1.30 equivalents, more preferably 1.05 to 1. 1.22 equivalents, particularly preferably 1.20 equivalents can be used.
  • Methanesulfonic acid can be mixed with compound (IV) at one time or divided, and is preferably 1.00 equivalent to 1.10 equivalent, more preferably relative to the number of moles of compound (IV). Is preferably used in an amount of 1.05 equivalents, more preferably 0.10 equivalents to 0.20 equivalents, and even more preferably 0.15 equivalents.
  • the reaction temperature in Step D usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 20 to 40 ° C., more preferably 25 to 35 ° C.
  • the poor solvent for example, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and the like can be used, and 1-propanol is preferable.
  • the amount of the poor solvent is not particularly limited, but is preferably 2 to 15 times, more preferably 8 to 10 times the amount of the compound (IV).
  • the amount is not particularly limited, but it is preferably used in an amount of 2 to 10 times, more preferably 5 times the amount of compound (IV).
  • the cooling temperature is not particularly limited, but is preferably 15 to 25 ° C.
  • the crystals obtained by filtration are stirred in ethanol.
  • the amount of ethanol used is not particularly limited, but is preferably 5 to 10 times, more preferably 7.5 times the amount of the compound (IV).
  • the obtained crystal is stirred in ethanol, preferably at 20 to 60 ° C. for 2 to 5 hours, preferably 3 hours.
  • the contents of the compound (A-1), the compound (I) and the compound (C-1) are respectively 60 mass ppm or less and 350 mass ppm or less. , 0.10% by mass or less.
  • Compound (A-1) is a starting material of Step A, but its solubility in an organic solvent is low. Therefore, it is difficult to remove compound (A-1) from compound (IV) or a salt thereof by recrystallization.
  • the content of the compound (A-1) in the compound (IV) or a salt thereof is reduced by going through a multi-step synthesis route of step A, step B, and step C. Can do.
  • compound (A-1) since compound (A-1) may exhibit genotoxicity, it is not possible to reduce the content of compound (A-1) in compound (IV) or a salt thereof. is important.
  • the content of the compound (IV) in the compound (IV) or a salt thereof is determined based on the threshold of toxicological concern (Thresholds) defined in “Guideline on the Limits of Genotoxic Implications” issued by the European Medicines Agency. of Toxicological Concern (TTC), it is preferably 60 ppm by mass or less.
  • Compound (I) is a starting material of Step B.
  • Step B unreacted Compound (I) remains as an impurity of Compound (III), or decomposition of Compound (III) or Compound (IV) or a salt thereof Etc.
  • compound (I) is produced as a decomposition product of compound (IV), etc., when methanesulfonate of compound (IV) is dissolved in a solvent and then heated.
  • the minimum amount of methanesulfonic acid required for salt formation can be divided and mixed with the compound (IV) to further reduce the content of the compound (I) in the compound (IV) or a salt thereof. Furthermore, before synthesizing the salt of compound (IV), compound (IV) is recrystallized to reduce the content of compound (I) in compound (IV), whereby compound (IV) in the salt of compound (IV) ( The content of I) can be further reduced.
  • Compound (I) is a chemical substance listed in the “Safety Mutagenic Chemical Substances” (March 27, 2012, Ministry of Health, Labor and Welfare Notification No. 166) at the workplace safety site of the Ministry of Health, Labor and Welfare. Yes, it is important to reduce the content of compound (I) in compound (IV).
  • the content of compound (I) in compound (IV) or a salt thereof is difficult to control constantly below TTC, and is therefore as low as reasonably practicable (As Low As Releasable Practicable: ALARP) level, That is, it is preferably 350 mass ppm or less from the average of the actual measurement values of the production lots 1 to 8 and the upper limit of the confidence interval.
  • the content of the compound (I) contained in the methanesulfonate of compound (IV) can be reduced to 350 mass ppm or less. .
  • the content of compound (I) in compound (IV) or a salt thereof is difficult to control constantly below TTC, and is therefore as low as reasonably practicable (As Low As Releasable Practicable: ALARP) level, That is, it is more preferably 183 mass ppm or less from the average of the actual values of the production lots 5 to 10 and the upper limit of the confidence interval.
  • Compound (C-1) is mainly a by-product generated in Step B.
  • Step B by further adding 1 equivalent of water to the reaction solution, the production of compound (C-1) can be more effectively suppressed.
  • Compound (C-1) can be prevented from forming without adding one equivalent of water when compound (I) monohydrate is used as a starting material.
  • the content of compound (C-1) in compound (IV) or a salt thereof is preferably 0.10% by mass or less in accordance with the guidelines of ICH Q3A.
  • the purity of the compound (IV) or a salt thereof is preferably 98.0% by mass or more in consideration of batch analysis data of a plurality of lots produced, stability test, and measurement method errors.
  • compound (IV) or a salt thereof When formulating compound (IV) or a salt thereof, a pharmaceutical composition containing compound (IV) or a salt thereof and an appropriate additive as a pharmaceutically acceptable carrier is usually used. However, the above description does not deny preparation using only compound (IV) or a salt thereof.
  • excipients As the additive, excipients, binders, lubricants, disintegrating agents and the like that can be generally used in the pharmaceutical field can be used.
  • the above additives can be used in combination as appropriate, if desired.
  • excipient examples include lactose, sucrose, glucose, mannitol, pregelatinized starch, and crystalline cellulose.
  • binder examples include methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose.
  • lubricant examples include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica and the like.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • examples of the preparation include oral solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, and inhalants.
  • a preparation obtained by formulating compound (IV) or a salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the compound (IV) is usually contained in an appropriate primary package (container or envelope) and treated as a medicine.
  • a primary package a package having a shape suitable for the use of each preparation can be used.
  • the above oral solid preparation is formulated by appropriately combining the above additives. In addition, you may coat the surface of an oral solid formulation as needed.
  • An oral solid preparation can be produced, for example, according to the description in WO2006 / 030826 or WO2011 / 021597.
  • To stabilize compound (IV) or a salt thereof use a compound having a pH of 8 or more when a 5% aqueous solution (W / W) is prepared as a pharmaceutically acceptable carrier. Is preferred.
  • An alkaline earth metal carbonate may be used as a pharmaceutically acceptable carrier for stabilizing the compound (IV) or a salt thereof.
  • the primary packaging for oral solid preparations is, for example, a glass or plastic bottle or jar.
  • the plastic means a polymer such as high density polyethylene (HDPE).
  • desiccants such as a silica gel, can be enclosed with the said formulation.
  • One embodiment of the medicine is an HDPE bottle in which a tablet or capsule containing compound (IV) or a salt thereof and silica gel are encapsulated.
  • a tablet or capsule containing compound (IV) or a salt thereof and silica gel are encapsulated.
  • it is an HDPE bottle in which about 30 capsules containing compound (IV) or a salt thereof and about 2 g of silica gel are sealed.
  • blister packaging An example of another primary packaging for an oral solid formulation is blister packaging.
  • blister packaging include PTP (Press Through Packing).
  • PTP is composed of a molding material, a lid material, or the like.
  • the component of the molding material examples include metals such as aluminum or plastics such as polyvinyl chloride (PVC), polyvinylidene chloride (PVDC), cyclic polyolefin, polyamide or polypropylene (PP).
  • the molding material may be a single-component single-layer material or a multi-component laminated material such as an aluminum laminate film.
  • the lid material is composed of a supporting component such as aluminum or plastic and, if necessary, a heat sealant.
  • PTP is, for example, a PTP composed of a molding material of an aluminum laminate film and an aluminum lid material, a molding material made of plastic, and a PTP composed of an aluminum lid material.
  • PTPs may be subjected to secondary packaging (pillow packaging) with polyethylene or aluminum as necessary.
  • secondary packaging paillow packaging
  • a tablet or capsule containing compound (IV) or a salt thereof is housed in an aluminum laminate film and PTP composed of aluminum.
  • the bottle or the PTP may be stored in a box or the like together with the package insert as a final packaging form.
  • Compound (I) increases by a maximum of 0.02% during storage in an accelerated test, as shown in Examples described later. That is, as described in Table 1, an oral solid preparation containing compound (IV) or a salt thereof having a compound (I) content of 350 ppm by mass or less is stored under the accelerated test storage conditions described below or at room temperature. When stored for 3 years, the content of compound (I) in the oral solid preparation can be maintained at 0.06% by mass or less.
  • one embodiment of the present invention is an oral solid preparation containing Compound (IV) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the content of Compound (I) is 0.06% by mass or less. .
  • an oral solid preparation containing compound (IV) or a salt thereof having a compound (I) content of 183 ppm by mass or less is stored under the accelerated test storage conditions described below or at room temperature.
  • the content of compound (I) in the oral solid preparation can be maintained at 0.04 mass% or less or 0.040 mass% or less.
  • one embodiment of the present invention contains compound (IV) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, and the content of compound (I) is 0.04% by mass or less or 0.040% by mass or less. It is an oral solid preparation.
  • compound (IV) or a salt thereof When compound (IV) or a salt thereof is used in the manufacture of a medicament, the amount used varies depending on symptoms, age, and administration form, but usually 100 ⁇ g to 10 g is administered once a day or divided into several times for adults. use.
  • Example 1 4- (4-Amino-3-chlorophenoxy) -7-methoxy-quinoline-6-carboxamide 4-Amino-3-chlorophenol hydrochloride (43.5 kg), 48.5 w / w% aqueous potassium hydroxide solution (53.8 kg), 4-chloro-7-methoxy-quinoline-6-carboxamide (44.0 kg) And a mixture of dimethyl sulfoxide (396 L) were stirred at 70 ° C. for 20 hours under nitrogen atmosphere. Hydrous acetone (acetone: 220 L, purified water: 440 L) was added to the reaction solution at 55 ° C., followed by cooling to 8 ° C., and the deposited precipitate was filtered.
  • Hydrous acetone acetone: 220 L, purified water: 440 L
  • Example 2 4- [3-Chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy] -7-methoxy-6-quinoline-carboxamide 4- (4-Amino-3-chlorophenoxy) -7-methoxy-quinoline-6-carboxamide (26.0 kg), pyridine (13.2 kg), water (1.36 kg), N, N-dimethylformamide (196 0.0L), phenyl chloroformate (26.6 kg) was added at ⁇ 20 ° C. under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 3 hours. Further, cyclopropylamine (19.4 kg) was added at 8 ° C., and the mixture was stirred for 15 hours.
  • the overall yield was 83% through the two steps from compound (I) as a starting material until the crude product of compound (IV) was obtained.
  • the yield was high compared to the yield (3 steps, yield 25.5%).
  • crystallization of the compound (IV) it was possible to obtain a higher purity compound (IV) with a yield of 90%.
  • Example 3 4- [3-Chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy] -7-methoxy-6-quinoline-carboxamide Methanesulfonate 4- [3-Chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy] -7-methoxy-6-quinoline-carboxamide (23.0 kg) was mixed with methanesulfonic acid (5.44 kg) and acetic acid (150 L). The solution was dissolved at 20 ° C to 35 ° C. More methanesulfonic acid (777 g) was added, the solution was filtered at a temperature of 35 ° C. or lower, and the filter paper was washed with acetic acid (11.5 L).
  • Example 4 4- (4-Amino-3-chlorophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxamide monohydrate 4-Amino-3-chlorophenol hydrochloride (593.4 g), 48.7 w / w% aqueous potassium hydroxide solution (730.6 g), 4-chloro-7-methoxy-quinoline-6-carboxamide (600.0 g) And a mixture of dimethyl sulfoxide (5.4 L) was stirred at 70 ° C. for 21 hours under nitrogen atmosphere.
  • Example 5 4- [3-Chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy] -7-methoxy-6-quinoline-carboxamide To a mixture of 4- (4-amino-3-chlorophenoxy) -7-methoxy-quinoline-6-carboxamide monohydrate (800 g), pyridine (524.8 g), N, N-dimethylformamide (8 L) Then, phenyl chloroformate (865.6 g) was added at ⁇ 20 ° C. under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 1 hour. Furthermore, cyclopropylamine (757.6 g) was added, and the mixture was stirred at 8 ° C. for 18 hours.
  • Purity test 1 Precipitated crude product of compound (IV) obtained in Example 2, compound (IV) obtained by the production method described in Patent Document 1, and obtained by the production method described in Patent Documents 2, 3, 4, and 5. About the precipitation crude product of compound (IV), the purity was analyzed using the liquid chromatography, and each was compared. As shown in Table 3, the content of compound (IV) produced in Example 2 is higher than the content of compound (IV) obtained by the production methods described in Patent Documents 1 to 5, and the total impurity content is less. It was.
  • the area% in Table 3 was calculated as follows. Calculate the peak area of the peak derived from the sample on the chromatogram obtained under the following measurement conditions, divide the peak area of each peak by the sum, and make the total impurity content the sum of the numerical values of the peaks corresponding to the impurities, The numerical value of the peak corresponding to compound (IV) was taken as the content of compound (IV).
  • the calculation of the mass% in Table 3 was performed as follows. First, the content of compound (IV) is compared with the peak area of each peak corresponding to compound (IV) in the standard product and the sample using the standard product of compound (IV) obtained by crystallization as an external control. Thus, the content of the compound (IV) in the sample was calculated. Next, in order to correct the difference in absorbance per unit mass of each impurity, each impurity is identified according to the procedure described in Purity Test 2, and a standard product of each impurity is synthesized, and then the absorbance of compound (IV) is obtained. The absorbance (sensitivity coefficient) of each impurity when 1 was set was determined. Then, by using the peak area of the impurity in the sample and the sensitivity coefficient, the mass (%) of each impurity was calculated, and the total of impurities detected exceeding 0.05 mass% was defined as the total impurity content.
  • Liquid Chromatography Measurement Condition Detector Ultraviolet Spectrophotometer (Measurement wavelength: 252 nm)
  • Liquid A water / acetonitrile / 70% perchloric acid mixed solution (990: 10: 1, v / v / v)
  • Liquid B water / acetonitrile / 70% perchloric acid mixture (100: 900: 1, v / v / v)
  • Flow rate 1.0 mL / min
  • Injection volume 10 ⁇ L
  • Sample rack temperature Constant temperature area around 15 ° C Measurement range: 45 minutes
  • the determination limit (lower limit value) of the compound (A-1), the compound (I) and the compound (C-1) under the measurement conditions of the purity test 1 was 0.0020% by mass (20 mass ppm), They are 0.0020 mass% (20 mass ppm) and 0.0022 mass% (22 mass ppm).
  • Relative retention time shown in Table 5 means the relative retention time of compound (A-1), compound (I) and compound (C-1) with respect to compound (IV). That is, the value obtained by dividing the retention time of the peak derived from each compound on the chromatogram obtained under the measurement conditions of purity test 1 by the retention time of the peak obtained by injecting compound (IV) is “relative retention time”. ".
  • each compound was identified by the elution time in HPLC being the same as the elution time of the sample.
  • the preparations of each compound were synthesized separately, and their chemical structures were determined based on their 1 H-NMR and MS spectra.
  • the content of the compound (A-1) was measured by liquid chromatography. It was measured by.
  • the content of the compound (A-1) is 1311 ppm by mass in the compound (IV) obtained by the production methods described in Patent Documents 2, 3, 4, and 5.
  • the compound (IV) obtained in Example 2 it was reduced to 20 mass ppm or less.
  • the content of the compound (C-1) was measured by liquid chromatography.
  • the content of the compound (C-1) was 3.37% by mass.
  • the content of the compound (C-1) was reduced to 0.05% by mass or less.
  • Measurement condition A for liquid chromatography Detector UV absorptiometer (measurement wavelength: 252 nm)
  • Liquid A water / acetonitrile / 70% perchloric acid mixed solution (990: 10: 1, v / v / v)
  • Liquid B water / acetonitrile / 70% perchloric acid mixture (100: 900: 1, v / v / v)
  • Flow rate 1.0 mL / min
  • Injection volume 10 ⁇ L
  • Sample rack temperature Constant temperature area around 15 ° C Measurement range: 30 minutes
  • the limit of quantification (lower limit) of the compound (C-1) in the above measurement condition A of the purity test 3 is 0.01% by mass.
  • Measurement conditions B for liquid chromatography Detector UV absorptiometer (measurement wavelength: 252 nm)
  • Liquid A water / acetonitrile / 70% perchloric acid mixed solution (990: 10: 1, v / v / v)
  • Liquid B water / acetonitrile / 70% perchloric acid mixture (100: 900: 1, v / v / v)
  • Flow rate 1.0 mL / min
  • Injection volume 5 ⁇ L
  • Sample rack temperature Constant temperature area around 15 ° C Measurement range: 13 minutes
  • the determination limit (lower limit value) of the compound (I) and the compound (A-1) in the measurement condition B is 7 mass ppm and 12 mass ppm, respectively.
  • Table 10 shows the content of each compound obtained.
  • Example 6 4 mg capsules using methanesulfonate of compound (IV) listed in Table 1 or 2 and using D-mannitol, precipitated calcium carbonate, low-substituted hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, talc, etc. And 10 mg capsules were prepared.
  • “4 mg capsule” means a capsule containing 4 mg of compound (IV) in one capsule. The mass of the content granules in the capsule is 100 mg per capsule.
  • Table 11 shows the content (% by mass) of Compound (I) (also referred to as “initial content”) with respect to the total mass of the capsule at the time of producing the capsule.
  • the content of Compound (I) increased by 0.02% by mass and 0.01% by mass, respectively, compared with the initial content.
  • the content of compound (I) slightly increased in the long-term storage test up to 24 months compared with the initial content.
  • the increase in the content of compound (I) in the long-term storage test was smaller than the effective value of the limit of quantification, but specifically, it was 0.003 mass% to 0.004 mass%.
  • the content of the compound (I) in these capsules is measured by liquid chromatography (detection limit (lower limit) is 0.0019% by mass), and its quantitative limit (lower limit) is 0.01. It was mass%.

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Abstract

　式（Ｉ）で表される化合物の含量が３５０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩を提供する。

Description

高純度キノリン誘導体およびその製造方法
　本発明は、キノリン誘導体およびその製造方法に関する。本発明は、さらに詳しくは、高純度のキノリン誘導体および当該キノリン誘導体を効率よく得るための製造方法に関する。
　式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 で表されるキノリン誘導体は、優れた抗腫瘍作用を示すことが知られている（特許文献１）。
　特許文献１、２、３、４および５には、上記キノリン誘導体の製造方法が開示されている。すなわち、特許文献１（実施例３６８など）の製造方法は、４－クロロ－７－メトキシ－キノリン－６－カルボキサミドに４－アミノ－３－クロロフェノール　塩酸塩を反応させ（工程Ａ）、得られた４－（４－アミノ－３－クロロフェノキシ）－７－メトキシ－キノリン－６－カルボキサミドにクロロギ酸フェニルを反応させ、得られるフェニル　Ｎ－｛４－（６－カルバモイル－７－メトキシ－４－キノリル）オキシ－２－クロロフェニル｝カルバメートを単離し（工程Ｂ）、該カルバメートに対してさらにシクロプロピルアミンを反応させることで（工程Ｃ）、目的物である４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリン－カルボキサミド（以下、化合物（ＩＶ）ともいう）を得ており、３工程を通して全収率は２５．５％である。
　また、特許文献２（参考例１）および特許文献４（製造例１）の製造方法では、フェニル　Ｎ－｛４－（６－カルバモイル－７－メトキシ－４－キノリル）オキシ－２－クロロフェニル｝カルバメートに、シクロプロピルアミンを反応させて化合物（ＩＶ）を得ており、収率は８０．２％である。
　特許文献２（参考例３）、特許文献３（実施例４）、特許文献４（製造例３）および特許文献５（実施例１ａ）の製造方法では、４－クロロ－７－メトキシ－キノリン－６－カルボキサミドから、１工程で目的物である化合物（ＩＶ）を得ており、特許文献２～４の収率は８６．３％であり、特許文献５の収率は９１．４％である。
　次に、特許文献１～５に記載の製造方法について、具体的に示す。特許文献１（実施例３６８など）に記載の製造方法は、下記式のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　特許文献２（参考例１）および特許文献４（製造例１）記載の製造方法は、下記式のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　特許文献２（参考例３）、特許文献３（実施例４）、特許文献４（製造例３）および特許文献５（実施例１ａ）記載の製造方法は、下記式のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
米国特許出願公開第２００４／００５３９０８号明細書 米国特許出願公開第２００７／０００４７７３号明細書 米国特許出願公開第２００７／００３７８４９号明細書 米国特許出願公開第２００７／００７８１５９号明細書 米国特許出願公開第２００７／０１１７８４２号明細書
　本発明者らは、特許文献１～５に記載の製造方法を用いて、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩を製造した場合、当該製造物は、式（Ｉ）で表される化合物、式（Ａ－１）で表される化合物および式（Ｃ－１）で表される化合物などを不純物として含有し、それらの不純物はクロマトグラフィー、晶析などの一般的な精製方法では除去することが困難であることを見出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　そこで、本発明の目的は、不純物の少ない高純度のキノリン誘導体を提供することにある。また、本発明の目的は、高収率で高純度のキノリン誘導体を得るための、大量合成に適した製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記事情に鑑みて鋭意研究を行った結果、上記キノリン誘導体の新規製造方法を見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下の［１］～［２７］を提供する。
［１］式（Ｉ）で表される化合物の含量が３５０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［２］式（Ｉ）で表される化合物の含量が１８３質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［３］式（Ａ－１）で表される化合物の含量が６０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［４］式（Ｉ）で表される化合物の含量が３５０質量ｐｐｍ以下であり、式（Ａ－１）で表される化合物の含量が６０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［５］式（Ｉ）で表される化合物の含量が１８３質量ｐｐｍ以下であり、式（Ａ－１）で表される化合物の含量が６０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［６］式（Ｃ－１）で表される化合物の含量が０．１０質量％以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ［７］式（ＩＶ）で表される化合物の含量が９８．０質量％以上である、［１］～［６］のいずれか１に記載の式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ［８］式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の含量が９８．０質量％以上であり、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の含量が３５０質量ｐｐｍ以下である組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 ［９］式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の含量が９８．０質量％以上であり、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の含量が１８３質量ｐｐｍ以下である組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ［１０］式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の含量が９８．０質量％以上であり、式（Ａ－１）で表される化合物またはその塩の含量が６０質量ｐｐｍ以下である組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ［１１］式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の含量が９８．０質量％以上であり、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の含量が３５０質量ｐｐｍ以下であり、式（Ａ－１）で表される化合物またはその塩の含量が６０質量ｐｐｍ以下である組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ［１２］式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の含量が９８．０質量％以上であり、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の含量が１８３質量ｐｐｍ以下であり、式（Ａ－１）で表される化合物またはその塩の含量が６０質量ｐｐｍ以下である組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［１３］式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の含量が９８．０質量％以上であり、式（Ｃ－１）で表される化合物またはその塩の含量が０．１０質量％以下である組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［１４］［１］～［７］のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
［１５］［８］～［１３］のいずれか１に記載の組成物を有効成分として含有する医薬。
［１６］［１］～［７］のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分として用い、薬剤学的に許容され得る担体をさらに含有する医薬組成物。
［１７］［８］～［１３］のいずれか１に記載の組成物を有効成分として含有し、薬剤学的に許容され得る担体をさらに含有する医薬組成物。
［１８］［４］に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有し、薬剤学的に許容され得る担体をさらに含有し、式（Ｉ）で表される化合物の含量が０．０６質量％以下である、経口固形製剤。
［１９］［８］または［１１］に記載の組成物を有効成分として含有し、薬剤学的に許容され得る担体をさらに含有し、式（Ｉ）で表される化合物の含量が０．０６質量％以下である、経口固形製剤。
［２０］［５］に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有し、薬剤学的に許容され得る担体をさらに含有し、式（Ｉ）で表される化合物の含量が０．０４０質量％以下である、経口固形製剤。
［２１］［９］または［１２］に記載の組成物を有効成分として含有し、薬剤学的に許容され得る担体をさらに含有し、式（Ｉ）で表される化合物の含量が０．０４０質量％以下である、経口固形製剤。
［２２］式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 で表される化合物またはその塩と、
　式（ＩＩ－Ａ）または式（ＩＩ－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、Ｒ１はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１１アラルキル基であって、上記Ｃ１－６アルキル基または前記Ｃ２－６アルケニル基はハロゲン原子およびメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、上記Ｃ６－１０アリール基または上記Ｃ７－１１アラルキル基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｘはハロゲン原子を意味する）
で表される化合物とを、塩基存在下反応させ、
　式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、Ｒ１は、上記と同じ基を意味する）
で表される化合物を得る工程Ｂ、および
　工程Ｂで得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなく、シクロプロピルアミンと反応させたのち、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、
式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 で表される化合物またはその塩を析出させて単離する工程Ｃ、を含む方法。
［２３］式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
　式（Ａ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 で表される化合物と、
　式（Ａ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 で表される化合物またはその塩とを、塩基存在下反応させたのち、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、
　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 で表される化合物またはその塩を、反応溶液から析出させて単離する工程Ａ、
　工程Ａで得られる式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 で表される化合物またはその塩と、
　式（ＩＩ－Ａ）または、式（ＩＩ－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、Ｒ１はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１１アラルキル基であって、上記Ｃ１－６アルキル基または上記Ｃ２－６アルケニル基はハロゲン原子およびメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、上記Ｃ６－１０アリール基または上記Ｃ７－１１アラルキル基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｘはハロゲン原子を意味する）
で表される化合物を、塩基存在下反応させ、
　式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （式中、Ｒ１は、上記と同じ基を意味する）
で表される化合物を得る工程Ｂ、
　工程Ｂで得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなく、シクロプロピルアミンと反応させたのち、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、
　式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 で表される化合物またはその塩を析出させて単離する工程Ｃ、を含む方法。
［２４］工程Ｃで得られる式（ＩＶ）で表される化合物を式（ＩＶ）で表される化合物の塩に変換する工程Ｄをさらに含む、［２２］または［２３］に記載の方法。
［２５］工程Ｄで得られる塩がメタンスルホン酸塩である、［２４］に記載の方法。
［２６］工程Ｂが、式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 で表される化合物またはその塩と、
　式（ＩＩ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （式中、Ｒ１はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１０アリール基を、Ｘはハロゲン原子を意味する）
で表される化合物とを、塩基存在下反応させ、
　式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （式中、Ｒ１は、上記と同じ基を意味する）
で表される化合物を得る工程である、［２２］～［２５］のいずれか１に記載の方法。
［２７］式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物が、クロロギ酸フェニルである、［２２］～［２６］のいずれか１に記載の方法。
　本発明により、高収率かつ高純度の化合物（ＩＶ）を提供することができる。
　次に、本明細書において使用する、記号または用語について説明する。
　本明細書において「化合物」には、無水和物、水和物、溶媒和物が包含される。また、本明細書において「化合物（Ｉ）」等の記載は、それぞれ「式（Ｉ）で表される化合物」等と同じ化合物を意味する。
　本明細書において「化合物またはその塩」とは、その化合物を９０質量％以上含有し、その製造工程における出発物質または生じ得る副生物を不純物として含み得る化合物またはその塩をいう。例えば、「式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩」とは、化合物（ＩＶ）またはその塩を９０質量％以上含有し、かつ化合物（Ｉ）、化合物（Ａ－１）、化合物（Ｃ－１）などの各製造工程における出発物質または生じうる副生物などを含有し得る。したがって、本明細書における「化合物またはその塩」とは、副生物などを不純物として含み得るものであることから、「組成物」という一面も有する。ここで、化合物（Ｉ）、化合物（Ａ－１）、化合物（Ｃ－１）等の不純物の含量を表す場合には、化合物（ＩＶ）またはその塩の全質量を基準とする。
　本明細書において「医薬組成物」とは、薬理作用を有する化合物またはその塩と、薬剤学的に許容され得る担体とを含有する組成物をいう。例えば、薬理作用を有する化合物またはその塩としては、化合物（ＩＶ）またはその塩が挙げられる。また、「製剤」とは、医薬組成物に対して、必要に応じて、それを必要とする対象に投与可能な状態にする処理（滅菌、打錠など）を施したものを意味する。また、「医薬」とは、疾患の治療または予防に用いるものであり、任意のあらゆる形態を包含する。
　本明細書において「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数が１～６個の脂肪族飽和炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数が１～６個の直鎖状または分枝鎖状の置換基を意味する。Ｃ１－６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、２－メチル－１－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、１－へキシル基、２－へキシル基、３－へキシル基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、１－プロピル基である。
　本明細書において「Ｃ２－６アルケニル基」とは、不飽和結合を有し、炭素数が２～６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数が１～６個の直鎖状または分枝鎖状の置換基を意味する。Ｃ２－６アルケニル基としては、例えば、２－プロペニル基、２－ブテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基を挙げることができ、好ましくは２－プロペニル基である。
　本明細書において「Ｃ６－１０アリール基」とは、炭素数が６～１０の芳香族の環式炭化水素基を意味する。Ｃ６－１０アリール基としては、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基を挙げることができ、好ましくは、フェニル基である。
　本明細書において「Ｃ７－１１アラルキル基」とは、炭素数が７～１１のアラルキル基を意味する。Ｃ７－１１アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基などを挙げることができ、好ましくは、ベンジル基である。
　本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、好ましくは、塩素原子である。
　本明細書において「塩基」とは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基；ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウム　ビストリメチルシリルアミド、ナトリウム　ビストリメチルシリルアミド、カリウム　ビストリメチルシリルアミドなどの有機金属試薬；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのハイドライド；イミダゾール、ピリジン、ジメチルピリジン、トリメチルピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどのヘテロ環化合物；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機アミンなどを挙げることができる。
　化合物（Ｉ）またはその塩は、無水和物、水和物、溶媒和物のいずれであってもよく、溶媒和物としては、例えば、ジメチルスルホキシド和物などが挙げられる。
　化合物（Ｉ）の塩は、特に限定されず、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　化合物（ＩＶ）の塩は、特に限定されず、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸との塩を挙げることができる。
　有機酸との塩の好適な例としては、例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩を挙げることができ、好適には、メタンスルホン酸塩である。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩を挙げることができる。
　化合物（Ａ－２）の塩は、特に限定されず、例えば、塩酸、臭化水素酸などの無機酸との塩を挙げることができる。
　以下に本発明に係る製造方法を詳述する。
製造方法１　化合物（Ｉ）またはその塩の製造方法（工程Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　工程Ａは、化合物（Ａ－１）に化合物（Ａ－２）またはその塩を作用させ、化合物（Ｉ）またはその塩を得る工程である。
　反応溶媒としては、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンなどを挙げることができ、好ましくは、ジメチルスルホキシドである。
　化合物（Ａ－２）またはその塩は、化合物（Ａ－１）のモル数に対して、１．０～２．０当量を用いることができる。
　塩基としては、特に限定されず、例えば、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化カリウムなどの塩基を挙げることができ、好ましくは水酸化カリウムである。塩基は、反応に用いる化合物（Ａ－２）またはその塩のモル数に対して、１．５～２．０当量を使用することができる。
　反応時間は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、５～１００時間であり、より好ましくは、１０～３０時間である。
　反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、室温から溶媒が還流する温度であり、より好ましくは、６０～８０℃であり、さらに好ましくは、６５～７５℃である。
　反応終了後、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、化合物（Ｉ）またはその塩を析出させ、単離することができる。含水有機溶媒の投入量は、化合物（Ａ－１）の質量に対して、１０～２０倍量（ｖ／ｗ）の体積とすることができる。また、使用できる含水有機溶媒としては、例えば、水／アセトン（体積比５０／５０～８０／２０）を挙げることができる。
　化合物（Ｉ）またはその塩は、乾燥条件、すなわち温度、減圧度などの条件を変更することにより無水和物、水和物または溶媒和物として得ることができる。
製造方法２　化合物（ＩＶ）またはその塩の製造方法（工程Ｂおよび工程Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　本方法は、上記製造方法１で得られる化合物（Ｉ）またはその塩と化合物（ＩＩ）とを反応させ、化合物（ＩＩＩ）を得る工程（工程Ｂ）と、化合物（Ｉ）の活性化体である化合物（ＩＩＩ）を単離することなく、シクロプロピルアミンと反応させて、化合物（ＩＶ）またはその塩を得る工程（工程Ｃ）とからなる。なお、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）をその活性化体である化合物（ＩＩＩ）に変換するための試薬の総称であり、化合物（ＩＩ－Ａ）、化合物（ＩＩ－Ｂ）またはその他活性化試薬である。
　反応溶媒としては、反応を阻害するものでなければ、特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチル－２－ピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどを使用することができ、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　化合物（ＩＩ－Ａ）または化合物（ＩＩ－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 において、Ｒ１はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１１アラルキル基であって、上記Ｃ１－６アルキル基または上記Ｃ２－６アルケニル基はハロゲン原子およびメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、上記Ｃ６－１０アリール基または上記Ｃ７－１１アラルキル基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｘはハロゲン原子を意味する。また、化合物（ＩＩ－Ｂ）において、２つ存在するＲ１は合わせてエチレン基などのアルキレン基を形成した環状炭酸エステルであってもよい。
　化合物（ＩＩ－Ａ）としては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸２－メトキシエチル、クロロギ酸１－クロロエチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸２－クロロエチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸２－ナフチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸４－クロロフェニル、クロロギ酸４－ニトロフェニルが挙げられ、化合物（ＩＩ－Ｂ）としては、例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、トリホスゲン、炭酸ビス（２－クロロエチル）、炭酸ジアリル、炭酸ジフェニル、炭酸ジベンジル、炭酸エチレンが挙げられる。その他活性化試薬として、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチルなどの二炭酸エステル、１，１’－カルボニルジイミダゾールなどを、化合物（ＩＩ－Ａ）または化合物（ＩＩ－Ｂ）に代えて、使用することもできる。化合物（ＩＩ）としては、クロロギ酸フェニルが好ましい。
　化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）のモル数に対して、１．０～３．０当量を用いることができる。
　塩基としては、特に制限されず、例えば、ピリジン、トリメチルピリジン、ジメチルピリジン、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどを使用することができ、好ましくは、ピリジンである。
　塩基は、化合物（Ｉ）のモル数に対して、１．０～３．０当量を用いることができる。
　反応溶媒には、化合物（Ｉ）のモル数に対して、水を好ましくは０．５～２．０当量、より好ましくは１．０～１．５当量、特に好ましくは１．０当量添加してもよい。
　工程Ｂの反応時間は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、１５分から２４時間である。
　工程Ｂの反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、－５０℃～室温であり、より好ましくは、－３０～０℃である。
　工程Ｂにおいては、化合物（ＩＩＩ）を反応溶液中から単離することなく工程Ｃに供する。シクロプロピルアミンは、化合物（ＩＩ）のモル数に対して、１．０～７．２当量を用いる。
　工程Ｃの反応は、シクロプロピルアミンのみでも進行するが、シクロプロピルアミンと他の塩基共存下においても進行する。他の塩基としては、特に制限されず、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンなどの３級アミン、またはピリジンなどのヘテロ環化合物を使用することができる。その際、シクロプロピルアミンは、化合物（ＩＩ）のモル数に対して、１．０～５．０当量を用いることができ、他の塩基は、化合物（ＩＩ）のモル数に対して、１．０～５．０当量を用いることができる。
　工程Ｃの反応時間は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、３０分から９０時間である。
　工程Ｃの反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、－２０～４０℃であり、より好ましくは、０～２０℃である。
　反応終了後、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、化合物（ＩＶ）またはその塩を析出させて単離することができる。含水有機溶媒の投入量は、化合物（Ｉ）の質量に対して、１０～２０倍量（ｖ／ｗ）の体積とすることができる。含水有機溶媒に使用できる有機溶媒としては、特に制限されず、例えば、アセトン、酢酸イソプロピル、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。含水有機溶媒としては、好ましくは、例えば、水／アセトン（体積比３／１００～１／２０）、水／酢酸イソプロピル（体積比１／２０）、水／エタノール（体積比１／１）であり、より好ましくは、水／アセトン（体積比１／２０）である。なお、含水有機溶媒を投入する際は、必要に応じて、種結晶を加えてもよい。また、反応終了後、反応溶液に水を投入することによっても、化合物（ＩＶ）またはその塩を析出させて単離することができる。
　得られた結晶を、水、アセトンなどの溶媒を使用して、洗浄し、化合物（ＩＶ）の結晶（粗体）を得ることができる。さらに、該結晶（粗体）を、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、２－プロパノール、酢酸イソプロピルなどの溶媒を用いて晶析することにより精製を行うことができる。
製造方法３　化合物（ＩＶ）の塩の製造方法（工程Ｄ）
　工程Ｄは、工程Ｃで得られる化合物（ＩＶ）を塩に変換する工程である。化合物（ＩＶ）の塩としては、メタンスルホン酸塩が好ましい。
　４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリン－カルボキサミド　メタンスルホン酸塩などの塩の結晶については、特許文献４に記載の方法により製造することができる。
　より詳細には、例えば、４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリン－カルボキサミド　メタンスルホン酸塩を製造する場合には、４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリン－カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリン－カルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒として１－プロパノールを加え、この溶液を徐々に冷却することで、メタンスルホン酸塩（特許文献４記載の結晶（Ｃ））を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を種結晶として添加し、さらに析出を促進するために、酢酸イソプロピルを添加することが好ましい。種結晶は、特許文献４に記載の方法または本明細書に開示の方法により製造された、メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を使用することができる。
　酢酸の添加量は特に制限されないが、化合物（ＩＶ）の質量に対して、好ましくは５～１０倍量、より好ましくは６～８倍量用いることができる。
　メタンスルホン酸の添加量は、化合物（ＩＶ）のモル数に対して、１．００～１．５０当量用いることができ、好ましくは１．０５～１．３０当量、より好ましくは１．０５～１．２２当量、特に好ましくは１．２０当量用いることができる。
　メタンスルホン酸は、一度に、あるいは、分割して、化合物（ＩＶ）と混合させることができ、化合物（ＩＶ）のモル数に対して、好ましくは１．００当量～１．１０当量、より好ましくは１．０５当量用いた後、好ましくはさらに０．１０当量～０．２０当量、より好ましくはさらに０．１５当量用いることが好ましい。
　４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリン－カルボキサミドと他の酸との塩を製造する場合には、メタンスルホン酸に代えて、所望の酸を使用すればよい。酸の添加量は、メタンスルホン酸の添加量を参考にして、適宜調整すればよい。
　工程Ｄの反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、２０～４０℃、より好ましくは、２５～３５℃である。
　貧溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなどを用いることができ、好ましくは１－プロパノールである。
　貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは、化合物（ＩＶ）の質量に対して、２～１５倍量、より好ましくは、８～１０倍量用いる。
　酢酸イソプロピルを添加する場合、その量は特に制限されないが、好ましくは、化合物（ＩＶ）の質量に対して、２～１０倍量、より好ましくは５倍量用いる。
　冷却温度は特に制限されないが、好ましくは、１５～２５℃である。
　濾過して得られた結晶は、エタノール中で撹拌される。使用されるエタノールの量は特に制限されないが、好ましくは、化合物（ＩＶ）の質量に対して、５～１０倍量、より好ましくは、７．５倍量用いる。
　得られた結晶はエタノール中で撹拌されるが、好ましくは、２０～６０℃にて２～５時間、好ましくは、３時間である。
　上記製造方法によれば、化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩において、化合物（Ａ－１）、化合物（Ｉ）および化合物（Ｃ－１）の含量を、それぞれ６０質量ｐｐｍ以下、３５０質量ｐｐｍ以下、０．１０質量％以下にすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　特に、工程Ｃにおいてシクロプロピルアミンを過剰に用いること、または、化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩を合成する前に化合物（ＩＶ）の再結晶を行うことなどにより、化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩における化合物（Ｉ）の含量を、１８３質量ｐｐｍ以下に低減することもできる。
　化合物（Ａ－１）は、工程Ａの出発物質であるものの、有機溶媒に対するその溶解性が低い。そのため、化合物（ＩＶ）またはその塩から化合物（Ａ－１）を再結晶により除去することが難しい。しかし、本発明に係る製造方法によれば、工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃという多段階合成ルートを経ることにより、化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ａ－１）の含量を低減することができる。特に、本発明者らの検討によれば、化合物（Ａ－１）は遺伝毒性を示す可能性があるため、化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ａ－１）の含量を低減することは重要である。
　化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ａ－１）の含量は、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ　Ａｇｅｎｃｙ）発出の“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｌｉｍｉｔｓ　ｏｆ　Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ　Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ”で規定している毒性学的懸念の閾値（Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ　ｏｆ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｏｎｃｅｒｎ：ＴＴＣ）に基づき、６０質量ｐｐｍ以下であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000062
　化合物（Ｉ）は、工程Ｂの出発物質であり、工程Ｂにおいて未反応の化合物（Ｉ）が化合物（ＩＩＩ）の不純物として残留したり、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）もしくはその塩の分解等により生成する。特に、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩を溶媒に溶解させたのち加熱すると、化合物（ＩＶ）等の分解物として生成する。本発明に係る製造方法によれば、工程Ｃにおいてシクロプロピルアミンを過剰に用いることにより、また工程Ｄにおいて化合物（ＩＶ）の塩を合成する際、塩の形成に必要な最小量のメタンスルホン酸を分割して、化合物（ＩＶ）と混合させることにより、化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ｉ）の含量をより低減することができる。さらに、化合物（ＩＶ）の塩を合成する前に、化合物（ＩＶ）の再結晶を行い、化合物（ＩＶ）における化合物（Ｉ）の含量を低減させることにより、化合物（ＩＶ）の塩における化合物（Ｉ）の含量をより低減することができる。特に、化合物（Ｉ）は、日本厚生労働省　職場のあんぜんサイト　「強い変異原性が認められた化学物質」（平成２４年３月２７日厚生労働省告示第１６６号）に掲載された化学物質であり、化合物（ＩＶ）における化合物（Ｉ）の含量を低減することは重要である。
　化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ｉ）の含量は、ＴＴＣ以下に恒常的に管理することが困難であるため、合理的に実施可能な限り低い（Ａｓ　Ｌｏｗ　Ａｓ　Ｒｅａｓｏｎａｂｌｙ　Ｐｒａｃｔｉｃａｂｌｅ：ＡＬＡＲＰ）レベル、すなわち、製造ロット１～８の実測値平均および信頼区間上限より３５０質量ｐｐｍ以下であることが好ましい。本発明の一実施形態に係る製造方法によれば、表１に示すように、化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩に含まれる化合物（Ｉ）の含量を３５０質量ｐｐｍ以下に低減することができる。特に、ロット５～８では、工程Ａにおいて塩基として水酸化カリウムを使用し、さらに、ロット６～８では、工程Ａの後に化合物（Ｉ）を無水和物の結晶として単離すること、および、工程Ｂにおいて反応溶液に水を添加すること、ロット５～８では、工程Ｃにおいてシクロプロピルアミンを過剰に用いること、および、工程Ｄの前に化合物（ＩＶ）の再結晶を行うことなどを適宜組み合わせることにより、化合物（Ｉ）の含量を３５０質量ｐｐｍ以下に低減できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
 単位：質量ｐｐｍ
ａ定量限界（下限値）は７質量ｐｐｍである。
ｂ信頼区間上限＝バッチ分析データの標準偏差の３倍
　化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ｉ）の含量は、ＴＴＣ以下に恒常的に管理することが困難であるため、合理的に実施可能な限り低い（Ａｓ　Ｌｏｗ　Ａｓ　Ｒｅａｓｏｎａｂｌｙ　Ｐｒａｃｔｉｃａｂｌｅ：ＡＬＡＲＰ）レベル、すなわち、製造ロット５～１０の実測値平均および信頼区間上限より１８３質量ｐｐｍ以下であることがより好ましい。特に、ロット５～１０では、工程Ａにおいて塩基として水酸化カリウムを使用し、さらに、ロット６～１０では、工程Ａの後に化合物（Ｉ）を無水和物の結晶として単離すること、および、工程Ｂにおいて反応溶液に水を添加すること、ロット５～１０では、工程Ｃにおいて過剰量のシクロプロピルアミンを用いること、および、工程Ｄの前に化合物（ＩＶ）の再結晶を行うこと、ロット９～１０では、工程Ｄにおいてメタンスルホン酸を分割して化合物（ＩＶ）と混合することなどを適宜組み合わせることにより、表２に示すように、化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩に含まれる化合物（Ｉ）の含量を１８３質量ｐｐｍ以下にさらに低減することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
 単位：質量ｐｐｍ
ａ定量限界（下限値）は７質量ｐｐｍである。
ｂ信頼区間上限＝バッチ分析データの標準偏差の３倍
　化合物（Ｃ－１）は、主に、工程Ｂにおいて生成する副生物である。工程Ｂにおいて、反応溶液に水１当量をさらに添加することにより、化合物（Ｃ－１）の生成をより効果的に抑えることが可能である。なお、化合物（Ｃ－１）は、化合物（Ｉ）・一水和物を出発物質として使用した場合には、水１当量を添加することなく、その生成を抑えることが可能である。
　化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ｃ－１）の含量は、ＩＣＨ　Ｑ３Ａのガイドラインに従い、０．１０質量％以下であることが好ましい。
　化合物（ＩＶ）またはその塩の純度としては、製造された複数ロットのバッチ分析データ、安定性試験、および測定方法の誤差などを勘案し、９８．０質量％以上であることが好ましい。
　化合物（ＩＶ）またはその塩を製剤化する場合、通常、化合物（ＩＶ）またはその塩と、薬剤学的に許容され得る担体としての適当な添加剤とを含有する医薬組成物を使用する。ただし、上記記載は、化合物（ＩＶ）またはその塩のみを使用して製剤化することを否定するものではない。
　上記添加剤としては、一般に医薬分野において使用されうる、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等を使用することができる。上記添加剤は、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
　上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、α化デンプン、結晶セルロース等を挙げることができる。
　上記結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。
　上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
　上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
　また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口固形製剤を挙げることができる。化合物（ＩＶ）もしくはその塩、またはそれを含有する医薬組成物を製剤化することにより得られた製剤は、通常、適切な一次包装（容器または被包）に収納されて、医薬として扱われる。一次包装としては、各製剤の用途に適した形状の包装を用いることができる。
　上記経口固形製剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じて、経口固形製剤の表面にコーティングを施してもよい。
　経口固形製剤は、例えば、ＷＯ２００６／０３０８２６、または、ＷＯ２０１１／０２１５９７の記載に従って、製造することが可能である。化合物（ＩＶ）またはその塩の安定化のために、薬剤学的に許容され得る担体として、５％水溶液（Ｗ／Ｗ）を調製した場合に、そのｐＨが８以上となる化合物を使用することが好ましい。また、化合物（ＩＶ）またはその塩の安定化のために、薬剤学的に許容され得る担体として、アルカリ土類金属の炭酸塩を使用してもよい。
　経口固形製剤のための一次包装は、例えば、ガラスまたはプラスチック製のボトルまたはジャーである。ここで、プラスチックとは、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）などのポリマーを意味する。さらに、経口固形製剤をボトルに収納する場合、上記製剤とともにシリカゲル等の乾燥剤を封入することができる。
　上記医薬の一つの実施形態は、化合物（ＩＶ）またはその塩を含有する錠剤またはカプセル剤と、シリカゲルとを封入したＨＤＰＥ製のボトルである。具体的には、例えば、化合物（ＩＶ）またはその塩を含有するカプセル剤を約３０個と、約２ｇのシリカゲルとを封入したＨＤＰＥ製のボトルである。
　経口固形製剤のための別の一次包装の例は、ブリスター包装である。ブリスター包装としては、例えば、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ　Ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｐａｃｋａｇｉｎｇ）が挙げられる。ＰＴＰは、成型材料、蓋材料等で構成される。
　上記成型材料の成分としては、アルミニウムなどの金属、あるいは、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、環状ポリオレフィン、ポリアミドまたはポリプロピレン（ＰＰ）等のプラスチックが挙げられる。成型材料は、単一成分の単層材料でも、アルミニウムラミネートフィルムのように複数の成分の積層材料でもよい。上記蓋材料は、アルミニウムやプラスチックなどの支持成分や、必要に応じて、ヒートシール剤等で構成される。
　ＰＴＰの実施形態は、例えば、アルミニウムラミネートフィルムの成型材料と、アルミニウムの蓋材料で構成されたＰＴＰや、プラスチックから成る成型材料およびアルミニウムの蓋材料で構成されたＰＴＰである。これらのＰＴＰは、必要に応じて、ポリエチレンやアルミニウムで二次包装（ピロー包装）を施してもよい。さらに、ピロー包装の中に、ＰＴＰとともに、乾燥剤を使用してもよい。
　上記医薬の一つの実施形態は、アルミニウムラミネートフィルムおよびアルミニウムで構成されたＰＴＰに、化合物（ＩＶ）またはその塩を含む錠剤またはカプセル剤を収納したものである。
　上記ボトルまたは上記ＰＴＰは、最終包装形態として、医薬品添付文書とともに箱等に収納されてもよい。
　化合物（ＩＶ）またはその塩を含有する経口固形製剤において、化合物（Ｉ）は、後述する実施例で示されるように、加速試験での保存中に最大で０．０２％増加する。すなわち、表１に記載されるように、化合物（Ｉ）の含量が３５０質量ｐｐｍ以下である、化合物（ＩＶ）またはその塩を含有する経口固形製剤を、後述する加速試験の保存条件または室温で３年間保存した場合、上記経口固形製剤中の化合物（Ｉ）の含量を０．０６質量％以下に維持することができる。
　したがって、本発明の一つの態様は、化合物（ＩＶ）またはその塩および薬剤学的に許容され得る担体を含有し、化合物（Ｉ）の含量が０．０６質量％以下である経口固形製剤である。
　また、表２に記載されるように、化合物（Ｉ）の含量が１８３質量ｐｐｍ以下である、化合物（ＩＶ）またはその塩を含有する経口固形製剤を、後述する加速試験の保存条件または室温で３年間保存した場合、上記経口固形製剤中の化合物（Ｉ）の含量を０．０４質量％以下または０．０４０質量％以下に維持することができる。
　したがって、本発明の一つの態様は、化合物（ＩＶ）またはその塩および薬剤学的に許容され得る担体を含有し、化合物（Ｉ）の含量が０．０４質量％以下または０．０４０質量％以下である経口固形製剤である。
　化合物（ＩＶ）またはその塩を医薬の製造に使用する場合、その使用量は症状、年齢、投与形態により異なるが、通常成人に、１００μｇ～１０ｇを１日に１回投与または数回に分けて使用する。
　以下に実施例を掲げて詳細に説明するが、本発明は、これに限定されない。
実施例１　４－（４－アミノ－３－クロロフェノキシ）－７－メトキシ－キノリン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　４－アミノ－３－クロロフェノール　塩酸塩（４３．５ｋｇ）、４８．５ｗ／ｗ％水酸化カリウム水溶液（５３．８ｋｇ）、４－クロロ－７－メトキシ－キノリン－６－カルボキサミド（４４．０ｋｇ）およびジメチルスルホキシド（３９６Ｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２０時間撹拌した。反応溶液に、含水アセトン（アセトン：２２０Ｌ、精製水：４４０Ｌ）を５５℃で加えたのち、８℃に冷却し、析出した沈殿物をろ過した。沈殿物を含水アセトンで洗浄し、得られた固形物を減圧乾燥し、４－（４－アミノ－３－クロロフェノキシ）－７－メトキシ－キノリン－６－カルボキサミド（５９．３ｋｇ、収率９３％）を得た。
実施例２　４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリン－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　４－（４－アミノ－３－クロロフェノキシ）－７－メトキシ－キノリン－６－カルボキサミド（２６．０ｋｇ）、ピリジン（１３．２ｋｇ）、水（１．３６ｋｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９６．０Ｌ）の混合物に、窒素雰囲気下－２０℃で、クロロギ酸フェニル（２６．６ｋｇ）を加え、３時間撹拌した。さらに、８℃でシクロプロピルアミン（１９．４ｋｇ）を加え、１５時間攪拌した。反応溶液に水（１３．０Ｌ）およびアセトン（２６１．０Ｌ）を加え、析出した沈殿物をろ過した。沈殿物をアセトンで洗浄し、得られた固形物を減圧乾燥し、標題化合物の粗生成物（２８．７ｋｇ、収率８９％）を得た。これを、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（３５９．６Ｌ）および２－プロパノール（５７５．０Ｌ）から晶析を行い、化合物（ＩＶ）（２５．７ｋｇ、収率９０％）を得た。
　実施例１および２によれば、化合物（Ｉ）を出発物質として、化合物（ＩＶ）の粗生成物を得るまでの２工程を通して全収率は８３％であり、特許文献１記載の製造方法の収率（３工程、収率２５．５％）と比較して高い収率であった。さらに、化合物（ＩＶ）を晶析することにより、収率９０％でより高純度の化合物（ＩＶ）を得ることができた。
実施例３　４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリン－カルボキサミド　メタンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリン－カルボキサミド（２３．０ｋｇ）を、メタンスルホン酸（５．４４ｋｇ）、酢酸（１５０Ｌ）の混合溶液に２０℃から３５℃にて溶解させた。メタンスルホン酸（７７７ｇ）をさらに加え、溶液を３５℃またはそれ以下の温度で濾過し、濾紙を酢酸（１１．５Ｌ）で洗浄した。濾液に１－プロパノール（４６．０Ｌ）と種結晶（２３０ｇ）を２５℃から４５℃にて加え、そして更に１－プロパノール（１６１Ｌ）と酢酸イソプロピル（１１５Ｌ）とを２５℃から４５℃にて滴下した。混合溶液を１５℃から２５℃に冷却し、つぎに沈殿した結晶を濾過し、１－プロパノールと酢酸イソプロピルの混合溶液（１－プロパノール濃度：３３ｖ／ｖ％）で洗浄した。得られたウエットな結晶にエタノール（１７３Ｌ）を加え２０℃から６０℃にて３時間撹拌した。濾過して結晶を回収し、エタノールで洗浄後、８０℃またはそれ以下の温度にて減圧乾燥し、４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリン－カルボキサミド　メタンスルホン酸塩（２７．５ｋｇ、収率９４％）を得た。
実施例４　４－（４－アミノ－３－クロロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド・一水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　４－アミノ－３－クロロフェノール　塩酸塩（５９３．４ｇ）、４８．７ｗ／ｗ％水酸化カリウム水溶液（７３０．６ｇ）、４－クロロ－７－メトキシ－キノリン－６－カルボキサミド（６００．０ｇ）およびジメチルスルホキシド（５．４Ｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２１時間撹拌した。反応溶液に、種結晶３．０ｇを投入後、含水アセトン（アセトン：３Ｌ、精製水：６Ｌ）を５５℃で加え、８℃に冷却し、析出した沈殿物をろ過した。沈殿物を含水アセトンで洗浄し、ロータリーエバポレーターを用いて得られた固形物を６０℃にて減圧下乾燥し、４－（４－アミノ－３－クロロフェノキシ）－７－メトキシ－キノリン－６－カルボキサミド・一水和物（８６２．７ｇ、収率９４％）を得た。
実施例５　４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリン－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　４－（４－アミノ－３－クロロフェノキシ）－７－メトキシ－キノリン－６－カルボキサミド・一水和物（８００ｇ）、ピリジン（５２４．８ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８Ｌ）の混合物に、窒素雰囲気下－２０℃で、クロロギ酸フェニル（８６５．６ｇ）を加え、１時間撹拌した。さらに、シクロプロピルアミン（７５７．６ｇ）を加え、８℃で１８時間攪拌した。反応溶液に水（８Ｌ）を加え、析出した沈殿物をろ過した。沈殿物を含水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、エタノールで洗浄し、得られた固形物を減圧乾燥し、標題化合物の粗生成物（９１０ｇ、収率９６％）を得た。粗生成物５００ｇを、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（６２５０ｍＬ）および２－プロパノール（１０Ｌ）から晶析を行い、化合物（ＩＶ）（４５０ｇ、収率９０％）を得た。
純度試験１
　実施例２により得られた化合物（ＩＶ）の析出粗生成物、特許文献１記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）、特許文献２、３、４および５記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）の析出粗生成物について、液体クロマトグラフィーを用いて、その純度を分析し、それぞれを比較した。表３に示すように実施例２で製造した化合物（ＩＶ）の含量は、特許文献１～５記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）の含量よりも高く、かつ総不純物含量はより少なかった。
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
 ａ実施例２により得られた化合物（ＩＶ）の析出粗生成物を用いて測定した。
ｂ特許文献１（実施例３６８）記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）を用いて測定した。
ｃ特許文献２（参考例３）、特許文献３（実施例４）、特許文献４（製造例３）および特許文献５（実施例１ａ）記載の製造方法により得られた、化合物（ＩＶ）の析出粗生成物を用いて測定した。
　表３中の面積％の算出は、以下のとおりに行った。下記測定条件で得られたクロマトグラム上の試料に由来するピークのピーク面積を算出し、その合計で各ピークのピーク面積を除し、不純物に対応するピークの数値の合計を総不純物含量とし、化合物（ＩＶ）に対応するピークの数値を化合物（ＩＶ）の含量とした。
　また、表３中の質量％の算出は、以下のとおりに行った。まず、化合物（ＩＶ）の含量は、晶析により得られた化合物（ＩＶ）の標準品を外部対照として用い、標準品中と試料中の化合物（ＩＶ）に対応する各ピークのピーク面積を比較することで、試料中の化合物（ＩＶ）の含量を算出した。次に、各不純物の単位質量当たりの吸光度の違いを補正するために、純度試験２に記載の手順にしたがい各不純物を同定し、各不純物の標品を合成したのち、化合物（ＩＶ）の吸光度を１としたときの各不純物の吸光度（感度係数）を求めた。そして、試料中の不純物のピーク面積と感度係数を用いることで、各不純物の質量（％）を算出し、０．０５質量％を超えて検出された不純物の合計を総不純物含量とした。
液体クロマトグラフィーの測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＰｒｏＣ１８（株式会社ワイエムシー製）、内径：４．６ｍｍ、長さ：１５ｃｍ、充填剤の粒子径：３μｍ
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：以下の組成からなるＡ液およびＢ液を、表４に示すリニアグラジエントにより溶離した。
　Ａ液：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸混液（９９０：１０：１、ｖ／ｖ／ｖ）
　Ｂ液：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸混液（１００：９００：１、ｖ／ｖ／ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
サンプルラック温度：１５℃付近の一定温度
面積測定範囲：４５分
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
　なお、純度試験１の測定条件における、化合物（Ａ－１）、化合物（Ｉ）および化合物（Ｃ－１）の定量限界（下限値）は、それぞれ、０．００２０質量％（２０質量ｐｐｍ）、０．００２０質量％（２０質量ｐｐｍ）、０．００２２質量％（２２質量ｐｐｍ）である。
純度試験２
　純度試験１の測定条件において、化合物（Ａ－１）、化合物（Ｉ）、化合物（Ｃ－１）および化合物（ＩＶ）の各保持時間を比較した。表５に示す「相対保持時間」とは、化合物（Ａ－１）、化合物（Ｉ）および化合物（Ｃ－１）の化合物（ＩＶ）に対する相対保持時間を意味する。すなわち、純度試験１の測定条件で得られたクロマトグラム上の各化合物に由来するピークの保持時間を、化合物（ＩＶ）を注入して得られるピークの保持時間で除した値を「相対保持時間」として記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　上記測定条件において、各化合物は、ＨＰＬＣにおける溶出時間が標品の溶出時間と一致することで同定した。なお、各化合物の標品は、別途合成し、それらの１Ｈ－ＮＭＲおよびＭＳスペクトラムに基づいて、その化学構造をそれぞれ決定した。
化合物（Ｃ－１）：
１－｛２－クロロ－４－［（６－シアノ－７－メトキシ－キノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－３－シクロプロピルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 １Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４２（２Ｈ，ｍ），０．６６（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝３，４，７Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）．
　次に、実施例２により得られた化合物（ＩＶ）と特許文献２、３、４および５記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）について、化合物（Ａ－１）の含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、表６に示すように、化合物（Ａ－１）の含量は、特許文献２、３、４および５記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）においては、１３１１質量ｐｐｍであるのに対し、実施例２で得られた化合物（ＩＶ）においては、２０質量ｐｐｍ以下に低減した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
 ＊いずれも反応溶液からの析出粗生成物を用いて測定した。
＊＊特許文献２（参考例３）、特許文献３（実施例４）、特許文献４（製造例３）および特許文献５（実施例１ａ）記載の製造方法
　実施例２により得られた化合物（ＩＶ）と特許文献１記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）について、化合物（Ｃ－１）の含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、表７に示したように、特許文献１記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）においては、化合物（Ｃ－１）の含量が３．３７質量％であるのに対し、実施例２で得られた化合物（ＩＶ）においては、化合物（Ｃ－１）の含量が０．０５質量％以下に低減した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
 ＊実施例２により得られた、化合物（ＩＶ）の析出粗生成物を用いて測定した。
＊＊特許文献１（実施例３６８）記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）を用いて測定した。
純度試験３
　実施例３により得られた化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩について、化合物（Ｃ－１）を下記測定条件Ａによって、また化合物（Ａ－１）および化合物（Ｉ）を下記測定条件Ｂによって、それぞれ検出を行った。特に、化合物（Ａ－１）および化合物（Ｉ）については、下記条件下、それらの標準品から調製した標準溶液を用いる外部標準法により、感度よく測定することができた。なお、実施例３で得られた化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩の純度は、９９．３質量％であった。
液体クロマトグラフィーの測定条件Ａ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＰｒｏＣ１８（株式会社ワイエムシー製）、内径：４．６ｍｍ、長さ：７．５ｃｍ、充填剤の粒子径：３μｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：以下の組成からなるＡ液およびＢ液を、表８に示すリニアグラジエントにより溶離した。
　Ａ液：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸混液（９９０：１０：１、ｖ／ｖ／ｖ）
　Ｂ液：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸混液（１００：９００：１、ｖ／ｖ／ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
サンプルラック温度：１５℃付近の一定温度
面積測定範囲：３０分
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
　なお、純度試験３の上記測定条件Ａにおける化合物（Ｃ－１）の定量限界（下限値）は０．０１質量％である。
液体クロマトグラフィーの測定条件Ｂ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＰｒｏＣ１８（株式会社ワイエムシー製）、内径：４．６ｍｍ、長さ：７．５ｃｍ、充填剤の粒子径：３μｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：以下の組成からなるＡ液およびＢ液を、表９に示すリニアグラジエントにより溶離した。
　Ａ液：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸混液（９９０：１０：１、ｖ／ｖ／ｖ）
　Ｂ液：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸混液（１００：９００：１、ｖ／ｖ／ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：５μＬ
サンプルラック温度：１５℃付近の一定温度
面積測定範囲：１３分
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
　なお、上記測定条件Ｂにおける、化合物（Ｉ）および化合物（Ａ－１）の定量限界（下限値）は、それぞれ、７質量ｐｐｍ、１２質量ｐｐｍである。
　得られた各化合物の含量を表１０に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
実施例６
　表１または表２に記載の化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩を用い、Ｄ－マンニトール、沈降炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク等を用いて、４ｍｇカプセル及び１０ｍｇカプセルのカプセル剤を製造した。なお、「４ｍｇカプセル」とは、１つのカプセル剤中、４ｍｇの化合物（ＩＶ）を含有するカプセル剤を意味する。カプセル剤中の内容物の顆粒の質量は、１カプセルあたり１００ｍｇである。カプセル剤製造時における、カプセル剤全質量に対する化合物（Ｉ）の含量（質量％）（「初期含量」ともいう。）を表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
　ロット５、６または７の化合物（ＩＶ）のメシル酸塩で製造した化合物（ＩＶ）の４ｍｇおよび１０ｍｇカプセル剤（カプセル剤中の内容物の顆粒の質量は、１カプセルあたり１００ｍｇである）を用いて、加速試験（４０℃／７５％ＲＨ、ＰＴＰ（成型材料：アルミニウムラミネートフィルム（ポリアミド／アルミニウム／ポリ塩化ビニル）、蓋材料：アルミニウム箔））および長期保存試験（２５℃／６０％ＲＨ、ＰＴＰ（成型材料：アルミニウムラミネートフィルム（ポリアミド／アルミニウム／ポリ塩化ビニル）、蓋材料：アルミニウム箔））を実施した。
　４ｍｇおよび１０ｍｇカプセル剤の加速試験において、化合物（Ｉ）の含量は、初期含量と比較して、それぞれ、最大で０．０２質量％および０．０１質量％増加した。また、化合物（Ｉ）の含量は、２４ヶ月までの長期保存試験において、初期含量と比較して、わずかに増加した。長期保存試験における化合物（Ｉ）の含量の増加量は、定量限界の有効数値より小さいが、具体的には、０．００３質量％から０．００４質量％であった。これらのカプセル剤中の化合物（Ｉ）の含量の測定は、液体クロマトグラフィー（検出限界（下限値）は、０.００２０質量％）で行われ、その定量限界（下限値）は、０．０１質量％であった。

Claims (13)

  1. 　式（Ｉ）で表される化合物の含量が３５０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　式（Ｉ）で表される化合物の含量が１８３質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  3. 　式（Ａ－１）で表される化合物の含量が６０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  4. 　式（Ｉ）で表される化合物の含量が３５０質量ｐｐｍ以下であり、式（Ａ－１）で表される化合物の含量が６０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  5. 　式（Ｉ）で表される化合物の含量が１８３質量ｐｐｍ以下であり、式（Ａ－１）で表される化合物の含量が６０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  6. 　式（Ｃ－１）で表される化合物の含量が０．１０質量％以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  7. 　式（ＩＶ）で表される化合物の含量が９８．０質量％以上である、請求項１～６のいずれか１項に記載の式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  8. 　式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
    　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で表される化合物またはその塩と、
    　式（ＩＩ－Ａ）または式（ＩＩ－Ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ１はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１１アラルキル基であって、前記Ｃ１－６アルキル基または前記Ｃ２－６アルケニル基はハロゲン原子およびメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、前記Ｃ６－１０アリール基または前記Ｃ７－１１アラルキル基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｘはハロゲン原子を意味する）
    で表される化合物とを、塩基存在下反応させ、
    　式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒ１は、前記と同じ基を意味する）
    で表される化合物を得る工程Ｂ、および
    　工程Ｂで得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなく、シクロプロピルアミンと反応させたのち、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、
    　式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     で表される化合物またはその塩を析出させて単離する工程Ｃ、を含む方法。
  9. 　式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
    　式（Ａ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     で表される化合物と、
    　式（Ａ－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     で表される化合物またはその塩とを、塩基存在下反応させたのち、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、
    　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     で表される化合物またはその塩を、反応溶液から析出させて単離する工程Ａ、
    　工程Ａで得られる式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     で表される化合物またはその塩と、
    　式（ＩＩ－Ａ）または、式（ＩＩ－Ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、Ｒ１はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１１アラルキル基であって、前記Ｃ１－６アルキル基または前記Ｃ２－６アルケニル基はハロゲン原子およびメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、前記Ｃ６－１０アリール基または前記Ｃ７－１１アラルキル基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｘはハロゲン原子を意味する）
    で表される化合物を、塩基存在下反応させ、
    　式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     （式中、Ｒ１は、前記と同じ基を意味する）
    で表される化合物を得る工程Ｂ、
    　工程Ｂで得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなく、シクロプロピルアミンと反応させたのち、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、
    　式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     で表される化合物またはその塩を析出させて単離する工程Ｃ、を含む方法。
  10. 　工程Ｃで得られる式（ＩＶ）で表される化合物を式（ＩＶ）で表される化合物の塩に変換する工程Ｄをさらに含む、請求項８または９に記載の方法。
  11. 　工程Ｄで得られる塩がメタンスルホン酸塩である、請求項１０に記載の方法。
  12. 　工程Ｂが、式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     で表される化合物またはその塩と、
    　式（ＩＩ－Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     （式中、Ｒ１はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１０アリール基を、Ｘはハロゲン原子を意味する）
    で表される化合物とを、塩基存在下反応させ、
    　式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     （式中、Ｒ１は、前記と同じ基を意味する）
    で表される化合物を得る工程である、請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 　式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物が、クロロギ酸フェニルである、請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法。
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