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WO2014073195A1 - 生体由来物の検査デバイス - Google Patents

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WO2014073195A1
WO2014073195A1 PCT/JP2013/006505 JP2013006505W WO2014073195A1 WO 2014073195 A1 WO2014073195 A1 WO 2014073195A1 JP 2013006505 W JP2013006505 W JP 2013006505W WO 2014073195 A1 WO2014073195 A1 WO 2014073195A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
monitor electrode
biological
substrate
inspection device
installation location
Prior art date
Application number
PCT/JP2013/006505
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
中谷　将也
岡　弘章
健樹 山本
Original Assignee
パナソニック株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by パナソニック株式会社 filed Critical パナソニック株式会社
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Priority to EP13853891.3A priority patent/EP2918999B1/en
Priority to US14/438,631 priority patent/US20150260675A1/en
Priority to CN201380055075.3A priority patent/CN104737010B/zh
Publication of WO2014073195A1 publication Critical patent/WO2014073195A1/ja
Priority to US16/116,099 priority patent/US20190011388A1/en

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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/48707—Physical analysis of biological material of liquid biological material by electrical means
    • G01N33/48728—Investigating individual cells, e.g. by patch clamp, voltage clamp
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/30—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration
    • C12M41/36—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration of biomass, e.g. colony counters or by turbidity measurements

Definitions

  • the present technical field relates to a biological material inspection device used for inspecting and analyzing the activity state of biological materials such as cells, tissues, and fertilized eggs.
  • Physiologically derived materials such as cells, tissues, and fertilized eggs transport various substances and are active.
  • cardiomyocytes transmit information such as electrical signals and compounds by transporting K ions, Na ions, Ca ions, etc., and control the pulsation of the heart.
  • a fertilized egg is divided while consuming peripheral oxygen.
  • FIG. 12 is a vertical cross-sectional view of a conventional inspection device 50 for a biological material 2.
  • the biological product 2 is, for example, a cell.
  • the inspection device 50 is an electrophysiological sensor device that inspects an activity state of a cell.
  • the biological material 2 is held in the through hole 52.
  • the through hole 52 is smaller than the biological substance 2 to be measured, and has a diameter of, for example, 2 micrometers.
  • the monitor electrode 53 and the reference electrode 54 are installed in the two areas divided by the diaphragm 51, respectively.
  • the inspection device 50 is filled with a culture solution 64.
  • the electrical characteristics of the cell can be examined, and the activity state of the cell can be examined and analyzed.
  • FIG. 13A is a vertical cross-sectional view of a conventional inspection device 60 for a biological derived material 2.
  • FIG. 13B is a horizontal cross-sectional view of a conventional inspection device 60 for a biological derived material 2.
  • the living body derived material 2 is, for example, a fertilized egg.
  • the inspection device 60 is a fertilized egg monitor device that inspects the activity state of the fertilized egg by measuring the amount of oxygen dissolved around the fertilized egg.
  • a substrate 61 for placing the biological derived material 2 is installed at the bottom of the container 63.
  • a monitor electrode 62 is provided on the substrate 61.
  • the container 63 is filled with a suitable culture solution 64 for keeping the fertilized egg healthy.
  • a reference electrode 65 is installed in the culture solution 64.
  • the amount of dissolved oxygen is measured. Since the amount of dissolved oxygen is related to the amount of oxygen consumed as a result of the activity of the fertilized egg, the state of activity of the fertilized egg can be determined by measuring the dissolved oxygen.
  • the biological-origin inspection device includes a substrate, an installation location for installing the biological-origin, a first monitor electrode, and a second monitor electrode provided on the first surface of the substrate.
  • the shortest distance from the center of the installation location to the first monitor electrode is different from the shortest distance from the center of the installation location to the second monitor electrode.
  • FIG. 1A is a vertical cross-sectional view of a biological material inspection device according to the first embodiment.
  • FIG. 1B is a horizontal cross-sectional view of the biological material inspection device according to the first embodiment.
  • FIG. 2A is a vertical cross-sectional view of a biological substance inspection device according to the second embodiment.
  • FIG. 2B is a vertical cross-sectional view of another biological substance inspection device according to the second embodiment.
  • FIG. 3 is a vertical sectional view of another biological substance inspection device according to the second embodiment.
  • FIG. 4A is a vertical cross-sectional view of the biological substance inspection device according to the third embodiment.
  • FIG. 4B is a horizontal cross-sectional view of the biological material inspection device according to the third embodiment.
  • FIG. 5 is a vertical cross-sectional view of another biological substance inspection device according to the third embodiment.
  • FIG. 6 is a horizontal sectional view of another biological substance inspection device according to the third embodiment.
  • FIG. 7 is a vertical cross-sectional view of another biological substance inspection device according to the third embodiment.
  • FIG. 8 is a vertical cross-sectional view of another biological substance inspection device according to the third embodiment.
  • FIG. 9 is a vertical cross-sectional view of a biological substance inspection device according to the fourth embodiment.
  • FIG. 10 is a vertical sectional view of another biological substance inspection device according to the fourth embodiment.
  • FIG. 11 is a vertical cross-sectional view of the biological material inspection device according to the fifth embodiment.
  • FIG. 12 is a vertical cross-sectional view of a conventional biological derived inspection device.
  • FIG. 13A is a vertical cross-sectional view of another conventional biological derived testing device.
  • FIG. 13B is a horizontal cross-sectional view of another conventional biological derived inspection device.
  • the conventional inspection devices 50 and 60 are not suitable for spatially decomposing and measuring physicochemical changes occurring around the living body derived material 2. That is, in the conventional inspection device 50, the monitor electrode 53 and the reference electrode 54 are in a one-to-one relationship. The distance from the monitor electrode 53 to the living body derived material 2 is constant. Further, in the inspection device 60, the distance from the plurality of monitor electrodes 62 to the living body derived material 2 is constant.
  • the monitor electrodes 53 and 62 must be moved closer to or away from the biological object 2 to be measured.
  • the biologically derived material 2 may be damaged by the monitor electrode, or the measurement may vary. Therefore, careful and highly accurate operation is required. Therefore, a highly accurate device for controlling the position of the electrode is required, and high skill is required when handling these devices.
  • FIG. 1A is a vertical cross-sectional view of an inspection device 100 for a biologically derived product 2 in Embodiment 1.
  • FIG. 1B is a horizontal cross-sectional view of the biological device 2 inspection device 100 according to the first embodiment.
  • the biological device 2 inspection device 100 includes a substrate 101, an installation location 103 on the installation surface 104 of the substrate 101 for installing the biological material 2, a first monitor electrode 102a, and a second monitor electrode 102a. And a monitor electrode 102b.
  • the shortest distance from the center of the installation location 103 to the first monitor electrode 102a is different from the shortest distance from the center of the installation location 103 to the second monitor electrode 102b.
  • the installation surface 104 is the first surface of the substrate 101 on which the biological material 2 is installed.
  • the inspection device 100 may include a third monitor electrode 102c. That is, the monitor electrode 102 may be two or more types.
  • the living body derived material 2 is, for example, a cell, a tissue, a fertilized egg, or the like.
  • the substrate 101 is made of, for example, glass, resin, silicon, or ceramic.
  • the installation location 103 for example, a part of the installation surface 104 of the substrate 101 may be processed into a recess.
  • the installation location 103 may be formed by processing the installation surface 104 into a shape that is generally recessed toward the center thereof. Since the installation location of the inspection device 100 can be specified even when the taper angle in the cross section of the installation surface 104 is about several degrees, it is preferable to form a recess or a recess.
  • a hollow and a recessed part are formed by dry etching, for example.
  • the monitor electrodes 102a, 102b, and 102c are formed on the substrate 101 in a circular shape when viewed from above (that is, when viewed from the direction facing the first surface).
  • the monitor electrodes 102 a, 102 b, 102 c are formed on the same surface as the installation surface 104 of the biological derived material 2.
  • a plurality of monitor electrodes 102a, 102b, and 102c constitute the monitor electrode 102.
  • the monitor electrode 102 is preferably made of a noble metal such as platinum, gold, or silver.
  • the monitor electrode 102 may be made of a material generally used as a battery electrode material, such as carbon or lithium cobalt oxide.
  • the material of the monitor electrode 102 may be selected in consideration of the composition of the culture medium 130 at the time of measurement, necessary voltage, current, and the like.
  • the plurality of monitor electrodes 102a, 102b, 102c are arranged so that the distances from the installation location 103 of the biologically derived material 2 are different from each other.
  • the distance is the shortest distance from the center of the installation location 103 to each of the monitor electrodes 102a, 102b, 102c. That is, the shortest distance 302a from the center of the installation location 103 to the monitor electrode 102a, the shortest distance 302b from the center of the installation location 103 to the monitor electrode 102b, and the shortest distance from the center of the installation location 103 to the monitor electrode 102c. 302c is different.
  • the monitor electrode 102a, the monitor electrode 102b, and the monitor electrode 102c are formed in order from the shortest distance from the center of the installation location 103.
  • the monitor electrodes 102a, 102b, and 102c are individually connected to a measurement amplifier (not shown), and potential differences and currents between the monitor electrodes 102a, 102b, and 102c and the reference electrode 120 are individually measured.
  • the outer periphery of the upper surface of the substrate 101 may be surrounded by the wall portion 105.
  • the well 106 is formed inside the wall portion 105.
  • the wall portion 105 is formed of glass, resin, silicon, ceramic, or the like, for example, like the substrate 101.
  • the inner surface of the wall part 105 is hydrophilically processed. If the inner surface of the wall 105 is hydrophilically treated, the solution can be easily injected into the well 106.
  • the wall 105 has a tapered shape in which the diameter of the opening is larger than the diameter of the bottom surface.
  • the culture solution 130 containing the biologically derived material 2 is injected into the well 106, and a fertilized egg is installed at the installation location 103 as the biologically derived material 2.
  • the reference electrode 120 is inserted into the culture solution 130.
  • As the reference electrode 120 Ag / AgCl, Pt, Au, or the like is used.
  • the reference electrode 120 is fixed by a mechanism (not shown) provided on the side surface of the wall portion 105.
  • a mechanism not shown
  • the positional relationship between the reference electrode 120 and the monitor electrode 102 can be kept constant without changing every measurement, and measurement can be performed with good reproducibility.
  • a plurality of monitor electrodes 102 a, 102 b and 102 c are formed on the substrate 101.
  • the amount of dissolved oxygen in the culture solution 130 can be measured.
  • the amount of dissolved oxygen is related to the amount of oxygen consumed as a result of the activity of the fertilized egg. Therefore, the activity state of a fertilized egg can be determined by measuring the amount of dissolved oxygen.
  • the monitor electrodes 102a, 102b, 102c have different distances from the fertilized egg (living body 2). Therefore, there is no need to move and measure the monitor electrode 102 as in the prior art, and physicochemical changes can be measured at the positions of the monitor electrodes 102a, 102b, and 102c.
  • a concentration gradient is radially formed for active oxygen, metabolites, and the like from the biological product 2. Therefore, the concentration gradient of the dissolved oxygen amount can be measured from the currents flowing between the monitor electrodes 102a, 102b, 102c and the reference electrode 120 having different distances from the living body-derived material 2. As a result, it is possible to easily measure a physicochemical change in which the periphery of the biological derived material 2 is spatially decomposed.
  • each of the monitor electrodes 102a, 102b, and 102c is connected to a measurement amplifier, each current can be measured simultaneously. Thereby, the dissolved oxygen amount which is the physicochemical change which generate
  • a plurality of monitor electrodes 102 may be connected to one measurement amplifier using a switch or a relay to divide the time (time division). By connecting a plurality of monitor electrodes 102 to one measurement amplifier using a switching circuit, the apparatus can be reduced in size. However, in this case, a switch or a relay that operates at a sufficiently high speed with respect to the time change of the dissolved oxygen amount is necessary.
  • an insulating layer (not shown) is preferably provided between the substrate 101 and the monitor electrode 102. Furthermore, it is preferable that the monitor electrode 102 is covered with an insulating layer at a position where the monitor electrode 102 is drawn out and contacts the electrolytic solution. Further, an insulating layer having a minute hole may be formed on the monitor electrode 102 so that the monitor electrode 102 is exposed from the minute hole. By doing in this way, it can reduce detecting the electric current by an electrochemical reaction in an unnecessary position. Therefore, the physicochemical change of the biological derived material 2 can be measured more accurately.
  • FIG. 2A is a vertical sectional view of the inspection device 200 according to the second embodiment.
  • the difference between the second embodiment and the first embodiment is that a first through-hole 108 is formed at the installation location 103 of the substrate 101 on which the biological material 2 is installed.
  • the first through-hole 108 penetrates from the installation surface 104 side of the biological material 2 of the substrate 101 to the opposite surface 107 (second surface) on the opposite side.
  • the diameter of the first through hole 108 is formed by etching, laser processing, or the like so as to be smaller than the diameter of the biological material 2.
  • the biologically derived product 2 By providing the first through-hole 108 as the installation location 103 of the biologically derived product 2, for example, by setting the opposite surface 107 side to a negative pressure or the installing surface 104 side to a positive pressure, It can be accurately installed on one through hole 108. That is, the biological derived material 2 can be easily fixed.
  • Physicochemical changes can be measured by spatially decomposing the periphery of the biological material 2 using the plurality of monitor electrodes 102 in a state where the biological material 2 is fixed as described above. Therefore, the concentration gradient of the biological product 2 can be easily understood.
  • the size (diameter) of the first through hole 108 of the inspection device 210 is preferably larger on the installation surface 104 side than on the opposite surface 107 side.
  • At least the opposite surface 107 around the first through hole 108 is filled with the culture solution 130.
  • FIG. 3 is a vertical sectional view of the inspection device 220 according to the second embodiment.
  • the monitor electrode 102 is formed on the same surface as the installation surface 104 of the living thing 2, but in FIG. 3, the monitor electrode 202 is formed on the opposite surface 107.
  • the monitor electrode 202 includes monitor electrodes 202a, 202b, 202c, and 202d.
  • a plurality of monitor electrodes 202a, 202b, 202c, and 202d are arranged near and around the first through hole 108.
  • the monitor electrodes 202a, 202b, 202c, 202d are formed so that the distances to the center of the installation location 103 are different. That is, the shortest distance from the center of the installation location 103 to each of the monitor electrodes 202a, 202b, 202c, 202d is different.
  • a change due to the activity of the biological derived material 2 generated on the installation surface 104 side also occurs on the opposite surface 107 through the first through hole 108. Due to the difference in oxygen concentration, the current value and potential difference between the monitor electrodes 202a, 202b, 202c, 202d and the reference electrode 120 differ. Therefore, the oxygen concentration at the position where each monitor electrode 202a, 202b, 202c, 202d is installed can be measured.
  • Biologically derived product 2 discharges metabolites such as proteins and waste products. Therefore, when the surface on which the monitor electrode 202 is formed is the same surface as the installation surface 104 of the biological product 2, metabolites and waste products from the biological product 2 adhere to the monitor electrode 202 and the monitor electrode 202 is contaminated. May be.
  • the monitor electrode 202 When the monitor electrode 202 is contaminated, the current on the surface of the monitor electrode 202 is obstructed, the correct dissolved oxygen amount cannot be measured, and the consumed oxygen amount of the biological material 2 may not be measured correctly.
  • the monitor electrode 202 As shown in FIG. 3, by forming the monitor electrode 202 on the opposite surface 107 of the substrate 101 opposite to the installation surface 104 of the biological substance 2, metabolites from the biological substance 2 and the like are transferred to the monitor electrode 202. Can be suppressed.
  • the monitor electrodes 202a, 202b, 202c, and 202d are individually connected to a measurement amplifier, and the potential difference and current between the monitor electrodes 202a, 202b, 202c, and 202d and the reference electrode 120 can be individually measured.
  • the opening on the opposite surface 107 side of the first through hole 108 is preferably larger than the central portion of the first through hole 108.
  • the size of the first through hole 108 is preferably larger on the installation surface 104 side than on the opposite surface 107 side. Furthermore, by making the opening portion of the opposite surface 107 larger than the central portion, the physicochemical change caused by the activity of the biological material 2 is quickly diffused and derived also on the opposite surface 107 side. Therefore, even if the monitor electrode 202 is formed on the side opposite to the installation surface 104 of the living thing 2, it becomes easy to measure.
  • the wall portion 105 is formed so as to be in contact with the installation surface 104.
  • a wall portion may be formed on the opposite surface 107 opposite to the installation surface 104. That is, the wall portion 105 may be formed on both the installation surface 104 side and the opposite surface 107 side.
  • the length of the first through hole 108 is preferably short. In order to shorten the first through hole 108, it is desirable to reduce the thickness of the substrate 101. By forming a wall portion on the opposite surface 107, the strength of the substrate 101 can be ensured even when the substrate 101 is thin.
  • Embodiment 3 the biologically-derived inspection device 300 according to Embodiment 3 will be described with reference to the drawings.
  • the same components as those in the first embodiment are denoted by the same reference numerals, and detailed description thereof is omitted.
  • FIG. 4A is a vertical cross-sectional view of the inspection device 300 for the biologically derived product 2 in the third embodiment.
  • FIG. 4B is a horizontal cross-sectional view of the inspection device 300 for the biological derived material 2 in the third embodiment.
  • the difference between the present embodiment and the first embodiment is that at least one or more second through-holes 109 are formed at a location different from the installation location 103 of the biological derived material 2.
  • the second through-hole 109 penetrates from the installation surface 104 side of the substrate 101 to the opposite surface 107 side opposite to the surface.
  • a plurality of second through-holes 109 are formed radially from the installation location 103 of the biological material 2.
  • the monitor electrode 102 is formed on the same surface as the installation surface 104 of the biological material 2. And the shortest distance from the center of the installation location 103 to each monitor electrode 102 differs.
  • Physicochemical changes occur due to the activity of the biological material 2, and a concentration gradient is continuously formed in a radial pattern around the biological material 2. If the biologically derived material 2 is installed in the air, it is considered that an ideal concentration gradient is formed around the biologically derived material 2. However, when the biological derived material 2 is installed on the installation surface 104, the concentration gradient of the biological derived material 2 may be disturbed on the installation surface 104 which is a boundary surface.
  • the second through holes 109 are continuously formed in a radial pattern in this embodiment, a concentration gradient due to a physicochemical change is continuously formed on the opposite surface 107 side through the second through holes 109. Is done. As a result, the concentration gradient near the installation surface 104 can be measured more accurately.
  • the diameter of the second through hole 109 is smaller than the diameter of the biological material 2.
  • FIG. 5 is a vertical cross-sectional view of the inspection device 320 for the biological derived material 2 in the present embodiment.
  • the difference between the inspection device 320 in FIG. 5 and the inspection device 300 in FIGS. 4A and 4B is that the first through-hole 108 is formed in the installation location 103 of the substrate 101 on which the biological material 2 is installed. It is.
  • the diameter of the second through hole 109 is preferably smaller than the diameter of the first through hole 108.
  • the diameter of the second through hole 109 may be larger than the diameter of the first through hole 108. In this case, however, if the opposite surface 107 side is set to a negative pressure, the flow rate of the culture solution 130 in the second through hole 109 is higher than that in the first through hole 108, so care must be taken.
  • FIG. 6 is a horizontal sectional view of the inspection device 330 for the biologically derived product 2 in the third embodiment.
  • the shape of the second through-hole 109 may be an elliptical shape instead of a circular shape when viewed from above (that is, when viewed from the direction facing the first surface). Further, a crescent shape may be formed along the monitor electrode 202.
  • FIG. 7 is a vertical sectional view of the inspection device 340 for the biologically derived material 2 in the present embodiment.
  • the difference between the present embodiment and the first embodiment is that at least one or more second through-holes 109 are formed at a location different from the installation location 103 of the biological derived material 2.
  • the monitor electrode 202 is formed on the opposite surface 107 of the substrate 101 opposite to the installation surface 104 of the living thing 2. The shortest distance from the center of the installation location 103 to each monitor electrode 202 is different.
  • the second through hole 109 penetrates from the installation surface 104 side of the substrate 101 to the opposite surface 107 side opposite thereto. Further, the second through holes 109 are formed radially from the installation location 103. With this configuration, contamination of the monitor electrode 202 due to metabolites from the biological material 2 can be reduced. Further, the oxygen concentration according to the concentration gradient from the second through hole 109 can be measured. Therefore, the active oxygen concentration can be measured more efficiently.
  • the electrode pattern of the second through hole 109 and the monitor electrode 202 may overlap. This is because the concentration gradient based on the physicochemical change of the biological derived material 2 can be accurately measured closer to the installation surface 104, and therefore the monitor electrode 202 is preferably located closer to the second through hole 109.
  • FIG. 8 is a vertical cross-sectional view of the inspection device 360 for the biologically derived material 2 in the present embodiment.
  • the monitor electrodes 302 are respectively formed in the second through holes 109. That is, the monitor electrode 302 is embedded in a part of the second through hole 109. Or the monitor electrode 302 is formed so that the 2nd through-hole 109 may be plugged up, or the 2nd through-hole 109 may be filled. The shortest distance from the center of the installation location 103 to each monitor electrode 302 is different.
  • the physicochemical change of the biological derived material 2 can be measured by the monitor electrode 302 formed at a location close to the installation surface 104.
  • the electrode area exposed to the installation surface 104 is smaller than that of the first embodiment. For this reason, the influence of the contaminant generated by the activity of the biologically derived material 2 can be suppressed.
  • the monitor electrode 302 is formed of a conductive material. 7 and 8, the first through hole 108 may be formed at the installation location 103 of the substrate 101 on which the biological material 2 is installed.
  • FIG. 9 is a vertical sectional view of the biological device 2 inspection device 400 according to the present embodiment.
  • the difference between the present embodiment and the first embodiment is that a separator 110 made of a porous material or a fiber material is provided above the installation location 103 of the biologically derived material 2.
  • porous material for example, hydrogel or silica gel is used.
  • the fiber material for example, glass fiber, inorganic nanofiber, organic nanofiber, nitrocellulose and the like are used.
  • the biological material 2 can be prevented from coming into direct contact with the surface of the substrate 101 by the separator 110.
  • the culture solution 130 for maintaining the biological product 2 in an appropriate state is a liquid
  • the culture solution 130 passes through the separator 110 and is supplied to the periphery of the biological product 2 without any delay.
  • waste products generated by metabolism of the biological material 2 can be quickly removed from the periphery of the biological material 2.
  • FIG. 10 is a vertical cross-sectional view of the inspection device 420 for the biological derived material 2 in the present embodiment.
  • the separator 110 made of a porous material or a fiber material is formed not only above the installation location 103 where the biological material 2 is installed, but also above the monitor electrode 102.
  • the upper part of the monitor electrode 102 is covered with a porous material or a fiber material.
  • the separator 110 since the separator 110 has a void inside, it does not hinder the permeation of the culture solution 130 or the diffusion of dissolved oxygen from the biological material.
  • the above-described configuration prevents the biological material 2 from coming into direct contact with the monitor electrode 102. For this reason, the amount of dissolved oxygen can be measured more accurately, and the waste from the living body-derived material 2 is prevented from adhering to the monitor electrode 102.
  • FIG. 11 is a vertical sectional view of the biological device 2 inspection device 500 in the present embodiment.
  • the difference between the present embodiment and the first embodiment is that a plurality of monitor electrodes 102 are formed on the surface of the substrate 101, and a separator 110 made of a porous material or a fiber material is provided above the monitor electrode 102. Is a point provided.
  • the separator 110 is not in contact with the installation location 103 but is in contact with the monitor electrode 102. Since the separator 110 is the same as that of Embodiment 4, the detailed description is abbreviate
  • the separator 110 Since the separator 110 has a void inside, it does not hinder the permeation of the culture solution 130 or the diffusion of dissolved oxygen from the biological material 2.
  • Separator 110 in the present embodiment is not used as an installation means for biologically derived material 2 but is used to suppress biologically derived material 2 from contacting monitor electrode 102.
  • the plurality of monitor electrodes 102, 202, and 302 are arranged at different distances from the biological material 2. Therefore, it is not necessary to move and measure the monitor electrode as in the prior art, and the physicochemical change can be measured at the position of each monitor electrode 102, 202, 302. As a result, it is possible to easily measure the physicochemical change by spatially decomposing the periphery of the biological material 2.
  • the biological material inspection device of this embodiment is useful as a device for inspecting and analyzing the activity state of biological material typified by cells, tissues, fertilized eggs, and the like.

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Abstract

　生体由来物の検査デバイスは、基板と、基板の第１面に設けられ、生体由来物を設置するための設置箇所と、第１のモニタ電極と、第２のモニタ電極とを備える。設置箇所の中心から第１のモニタ電極までの最短の距離と、設置箇所の中心から第２のモニタ電極までの最短の距離とが異なる。

Description

生体由来物の検査デバイス
　本技術分野は、細胞や、組織や、受精卵などの生体由来物の活動状態を検査、解析するために用いられる、生体由来物の検査デバイスに関する。
　細胞や、組織や、受精卵などの生体由来物は、様々な物質を輸送して活動している。たとえば心筋細胞はＫイオン、Ｎａイオン、Ｃａイオン等の輸送を行うことで電気信号や化合物による情報伝達を行い、心臓の脈動を制御している。また、受精卵は、周辺酸素を消費しながら、分割する。
　生体由来物の活動状況を知るために、生体由来物を検査デバイスに保持し、生体由来物の周辺で発生する物理化学的変化を検出する方法がある。この方法は、モデル細胞による新薬候補化合物の薬理テストや、受精卵の活性を検査するために用いられている。
　図１２は、従来の生体由来物２の検査デバイス５０の垂直断面図である。ここで生体由来物２は、例えば細胞である。検査デバイス５０は、細胞の活動状況を検査する電気生理センサデバイスである。
　生体由来物２は、貫通孔５２に保持されている。貫通孔５２は、測定対象である生体由来物２より小さく、たとえば直径２マイクロメートルである。
　ダイアフラム５１によって分割された２つの領域には、それぞれモニタ電極５３と参照電極５４が設置されている。検査デバイス５０内には、培養液６４が充填されている。
　モニタ電極５３と参照電極５４の間を流れる電流や電位差などを計測することにより、細胞の電気的特性を調べ、細胞の活動状態を検査、解析できる。
　図１３Ａは、従来の生体由来物２の検査デバイス６０の垂直断面図である。図１３Ｂは、従来の生体由来物２の検査デバイス６０の水平断面図である。ここで生体由来物２は、例えば受精卵である。検査デバイス６０は、受精卵周辺に溶存する酸素量を計測することにより、受精卵の活動状態を検査する受精卵モニタデバイスである。検査デバイス６０において、生体由来物２を置くための基板６１が容器６３の底部に設置されている。また、基板６１の上にモニタ電極６２が設置されている。容器６３内には受精卵を健康に保つ為の適切な培養液６４が充填されている。培養液６４内に参照電極６５が設置されている。モニタ電極６２と参照電極６５との間の電位差や電流を計測することにより、溶存酸素量が測定される。溶存酸素量は受精卵が活動した結果として消費された酸素量と関係しているので、溶存酸素を測定することにより、受精卵の活動状態がわかる。
　なお、この出願に関する先行技術文献としては、下記の特許文献及び非特許文献が挙げられる。
　生体由来物の検査デバイスは、基板と、基板の第１面に設けられ、生体由来物を設置するための設置箇所と、第１のモニタ電極と、第２のモニタ電極とを備える。設置箇所の中心から第１のモニタ電極までの最短の距離と、設置箇所の中心から第２のモニタ電極までの最短の距離とが異なる。
図１Ａは、本実施の形態１における生体由来物の検査デバイスの垂直断面図である。 図１Ｂは、本実施の形態１における生体由来物の検査デバイスの水平断面図である。 図２Ａは、本実施の形態２における生体由来物の検査デバイスの垂直断面図である。 図２Ｂは、本実施の形態２における他の生体由来物の検査デバイスの垂直断面図である。 図３は、本実施の形態２における他の生体由来物の検査デバイスの垂直断面図である。 図４Ａは、本実施の形態３における生体由来物の検査デバイスの垂直断面図である。 図４Ｂは、本実施の形態３における生体由来物の検査デバイスの水平断面図である。 図５は、本実施の形態３における他の生体由来物の検査デバイスの垂直断面図である。 図６は、本実施の形態３における他の生体由来物の検査デバイスの水平断面図である。 図７は、本実施の形態３における他の生体由来物の検査デバイスの垂直断面図である。 図８は、本実施の形態３における他の生体由来物の検査デバイスの垂直断面図である。 図９は、本実施の形態４における生体由来物の検査デバイスの垂直断面図である。 図１０は、本実施の形態４における他の生体由来物の検査デバイスの垂直断面図である。 図１１は、本実施の形態５における生体由来物の検査デバイスの垂直断面図である。 図１２は、従来の生体由来物の検査デバイスの垂直断面図である。 図１３Ａは、従来の他の生体由来物の検査デバイスの垂直断面図である。 図１３Ｂは、従来の他の生体由来物の検査デバイスの水平断面図である。
　従来の検査デバイス５０、６０は、生体由来物２の周辺に発生している物理化学的変化を空間的に分解して計測するには適していない。すなわち、従来の検査デバイス５０は、モニタ電極５３と参照電極５４とが１対１の関係にある。そして、モニタ電極５３から生体由来物２までの距離は一定である。また検査デバイス６０において、複数のモニタ電極６２から生体由来物２までの距離は一定である。
　このため、空間的に分解して計測するためには、モニタ電極５３、６２を、測定対象である生体由来物２へ近づけたり遠ざけたりしなければならない。しかし、このようなことを行うと、生体由来物２をモニタ電極で傷つけたり、測定にバラツキが生じたりする場合がある。従って、慎重で高精度な操作が必要となる。そのため、電極の位置を制御するための高精度な装置が必要となり、これらの装置を扱う際に高度なスキルが要求される。
　（実施の形態１）図１Ａは、本実施の形態１における生体由来物２の検査デバイス１００の垂直断面図である。図１Ｂは、本実施の形態１における生体由来物２の検査デバイス１００の水平断面図である。
　生体由来物２の検査デバイス１００は、基板１０１と、基板１０１の設置面１０４に設けられた、生体由来物２を設置するための設置箇所１０３と、第１のモニタ電極１０２ａと、第２のモニタ電極１０２ｂとを備える。設置箇所１０３の中心から第１のモニタ電極１０２ａまでの最短の距離と、設置箇所１０３の中心から第２のモニタ電極１０２ｂまでの最短の距離とが異なる。ここで、設置面１０４とは、生体由来物２が設置される基板１０１の第１面のことである。なお、検査デバイス１００は、第３のモニタ電極１０２ｃを有していてもよい。すなわち、モニタ電極１０２は、２種類以上あればよい。
　生体由来物２は、例えば、細胞や、組織や、受精卵などである。
　基板１０１は、例えばガラスや、樹脂や、シリコンや、セラミックなどで形成されている。
　ここで、設置箇所１０３として、例えば、基板１０１の設置面１０４の一部が凹部に加工されていてもよい。あるいは、設置面１０４をその中心部に向かって全体的に窪むような形状に加工することにより、設置箇所１０３を形成してもよい。設置面１０４の断面におけるテーパ角度が数度程度であっても検査デバイス１００の設置箇所を特定できるので、窪みや凹部を形成するのが好ましい。なお、窪みや凹部は例えば、ドライエッチングにより形成される。
　モニタ電極１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃは、基板１０１の上に上面視で（すなわち第１面を臨む方向から見て）円形状に形成されている。モニタ電極１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃは、生体由来物２の設置面１０４と同じ面に形成されている。複数のモニタ電極１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃによりモニタ電極１０２が構成されている。モニタ電極１０２は、例えば白金や、金や、銀などの貴金属で構成するのが好ましい。さらに、モニタ電極１０２は、炭素や、コバルト酸リチウムなど、電池の電極材料として一般に使われている材料で構成してもよい。測定時の培養液１３０の組成、必要な電圧、電流等を考慮して、モニタ電極１０２の材料を選べばよい。
　複数のモニタ電極１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃは、それぞれ生体由来物２の設置箇所１０３からの距離が異なるように配置されている。ここで、距離とは、設置箇所１０３の中心からそれぞれのモニタ電極１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃまでの最短距離である。すなわち、設置箇所１０３の中心からモニタ電極１０２ａまでの最短の距離３０２ａと、設置箇所１０３の中心からモニタ電極１０２ｂまでの最短の距離３０２ｂと、設置箇所１０３の中心からモニタ電極１０２ｃまでの最短の距離３０２ｃとが異なっている。本実施の形態では、設置箇所１０３の中心からの距離が短い方から順に、モニタ電極１０２ａ、モニタ電極１０２ｂ、モニタ電極１０２ｃが形成されている。
　モニタ電極１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃは、それぞれ個別に計測アンプ（図示せず）につながっており、モニタ電極１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃと参照電極１２０との間の電位差や電流などが個別に計測される。
　また、基板１０１の上面の外周が、壁部１０５により囲まれていても良い。壁部１０５を形成することによって、壁部１０５の内部にウエル１０６が形成される。壁部１０５は、例えば、基板１０１と同様に、ガラスや、樹脂や、シリコンや、セラミック等で形成される。壁部１０５を形成することによって、生体由来物２を設置面１０４に固定させる時にガイドとなり、作業が行いやすくなる。なお、壁部１０５の内側面は、親水処理されていることが好ましい。壁部１０５の内側面が親水処理されていれば、ウエル１０６内に容易に溶液を注入できる。
　さらに、壁部１０５は開口部の直径が底面部の直径よりも大きいテーパ形状であるのが好ましい。テーパ形状にすることにより、生体由来物２をより確実に設置できる。
　次に検査デバイス１００の動作を説明する。
　ウエル１０６内に、生体由来物２を含む培養液１３０を注入し、生体由来物２として受精卵を設置箇所１０３に設置する。
　参照電極１２０を培養液１３０の中に挿入する。なお、参照電極１２０としてＡｇ／ＡｇＣｌや、Ｐｔや、Ａｕ等が用いられる。
　ここで、参照電極１２０は、壁部１０５の側面に設けられた機構（図示せず）により固定される。参照電極１２０を固定することで、参照電極１２０とモニタ電極１０２との位置関係が測定毎に変わること無く一定に保たれ、再現性良く測定できる。
　基板１０１の上に、複数のモニタ電極１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃが形成されている。モニタ電極１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃと参照電極１２０との間を流れる電流を計測することにより、培養液１３０中の溶存酸素量が測定できる。溶存酸素量は受精卵が活動した結果として消費された酸素量と関係している。そのため、溶存酸素量を測定することにより、受精卵の活動状態がわかる。
　モニタ電極１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃは、受精卵（生体由来物２）からの距離が異なる。従って、従来のようにモニタ電極１０２を動かして計測する必要がなく、それぞれのモニタ電極１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃの位置で物理化学的変化を測定できる。また、生体由来物２からの活性酸素や代謝物などは、放射状に濃度勾配が形成される。そのため、生体由来物２との距離が異なるそれぞれのモニタ電極１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃと参照電極１２０との間を流れる電流から、溶存酸素量の濃度勾配が測定できる。その結果、生体由来物２の周辺を空間的に分解した物理化学的変化を容易に計測できる。
　モニタ電極１０２ａ、１０２ｂ、１０２ｃは、それぞれ計測アンプに接続されているので、それぞれの電流が同時に計測できる。これにより、生体由来物２の周辺で発生する物理化学的変化である溶存酸素量を同時に計測できる。また、スイッチやリレーを用いて一つの計測アンプに複数のモニタ電極１０２をつなげ、時間を分割（時分割）してもよい。スイッチング回路を用いて、複数のモニタ電極１０２を一つの計測アンプに接続することにより、装置を小型にできる。しかしこの場合、溶存酸素量の時間変化に対して十分に高速に動作するスイッチやリレーが必要である。
　なお、基板１０１が導体あるいは半導体の場合、基板１０１とモニタ電極１０２との間には絶縁層（図示せず）を設けることが好ましい。さらに、モニタ電極１０２が引き出され、電解液に接触する箇所は、絶縁層でモニタ電極１０２を被覆することが好ましい。また、モニタ電極１０２の上に微小孔を有する絶縁層を形成し、モニタ電極１０２が微小孔から露出するようにしてもよい。このようにすることで、電気化学反応による電流を、不要な位置で検出することが低減できる。そのため、生体由来物２の物理化学的変化をより正確に測定できる。
　（実施の形態２）
　以下、実施の形態２における検査デバイス２００について図面を参照しながら説明する。実施の形態２において、実施の形態１と同様の構成については同一符号を付し、その詳細な説明は省略する。
　図２Ａは実施の形態２における検査デバイス２００の垂直断面図である。実施の形態２と実施の形態１との相違点は、生体由来物２が設置される基板１０１の設置箇所１０３に、第１の貫通孔１０８が形成されている点である。第１の貫通孔１０８は、基板１０１の生体由来物２の設置面１０４側から、その反対側の反対面１０７（第２面）まで貫通している。
　第１の貫通孔１０８の直径は、生体由来物２の直径よりも小さくなるように、エッチングやレーザー加工などによって形成されている。
　生体由来物２の設置箇所１０３として第１の貫通孔１０８を設けることによって、例えば、反対面１０７側を陰圧に、あるいは設置面１０４側を陽圧にすることにより、生体由来物２を第１の貫通孔１０８上に的確に設置できる。つまり、生体由来物２を容易に固定できる。
　このように生体由来物２を固定した状態で、複数のモニタ電極１０２を用いて生体由来物２の周辺を空間的に分解して物理化学的変化を計測できる。そのため、生体由来物２の濃度勾配が容易に分かる。
　なお、図２Ｂに示すように、検査デバイス２１０の第１の貫通孔１０８の大きさ（直径）は、設置面１０４側が反対面１０７側よりも大きい方が好ましい。このようにすることにより、生体由来物２が第１の貫通孔１０８の開口部に接触する際の損傷を防ぐことができる。
　なお、第１の貫通孔１０８付近の乾燥を防ぐために、少なくとも第１の貫通孔１０８の周辺の反対面１０７は、培養液１３０で満たされていることが好ましい。
　図３は実施の形態２における検査デバイス２２０の垂直断面図である。図２Ａでは、生体由来物２の設置面１０４と同じ面上にモニタ電極１０２を形成したが、図３では、モニタ電極２０２は反対面１０７に形成されている。モニタ電極２０２はモニタ電極２０２ａ、２０２ｂ、２０２ｃ、２０２ｄで構成されている。
　モニタ電極２０２ａ、２０２ｂ、２０２ｃ、２０２ｄは、第１の貫通孔１０８の近傍および周辺に複数配置されている。モニタ電極２０２ａ、２０２ｂ、２０２ｃ、２０２ｄは、それぞれ設置箇所１０３の中心までの距離が異なるように形成されている。すなわち、設置箇所１０３の中心からそれぞれのモニタ電極２０２ａ、２０２ｂ、２０２ｃ、２０２ｄまでの最短の距離が異なる。
　設置面１０４側で発生する生体由来物２の活動による変化（例えば、培養液１３０中の酸素濃度の変化）が、第１の貫通孔１０８を通して、反対面１０７にも発生する。酸素濃度の違いにより、それぞれのモニタ電極２０２ａ、２０２ｂ、２０２ｃ、２０２ｄと参照電極１２０との間の電流値および電位差が異なる。そのために、それぞれのモニタ電極２０２ａ、２０２ｂ、２０２ｃ、２０２ｄが設置された位置の酸素濃度が測定できる。
　生体由来物２はタンパク質などの代謝物、老廃物を排出している。従って、モニタ電極２０２が形成される面が生体由来物２の設置面１０４と同じ面である場合、生体由来物２からの代謝物、老廃物がモニタ電極２０２に付着し、モニタ電極２０２が汚染される場合がある。
　モニタ電極２０２が汚染されると、モニタ電極２０２の表面における電流が阻害され、正しい溶存酸素量が計測できなくなり、生体由来物２の消費酸素量が正しく測定できなくなる場合がある。
　図３に示すように、モニタ電極２０２を基板１０１の生体由来物２の設置面１０４とは反対側の反対面１０７に形成することにより、生体由来物２からの代謝物などがモニタ電極２０２への付着するのを抑制できる。
　モニタ電極２０２ａ、２０２ｂ、２０２ｃ、２０２ｄは、それぞれ個別に計測アンプへつながっており、モニタ電極２０２ａ、２０２ｂ、２０２ｃ、２０２ｄと参照電極１２０との間の電位差や電流を個別に計測できる。
　なお、モニタ電極２０２を設置面１０４の反対面１０７に形成する場合、第１の貫通孔１０８の反対面１０７側の開口部は、第１の貫通孔１０８の中央部よりも大きい方が望ましい。実施の形態１で述べたように、第１の貫通孔１０８の大きさは、設置面１０４側が反対面１０７側よりも大きい方が好ましい。さらに、反対面１０７の開口部を中央部より大きくすることで、生体由来物２の活動によって発生する物理化学的変化は速やかに反対面１０７側にも拡散、派生する。そのために、モニタ電極２０２が生体由来物２の設置面１０４と反対側に形成されていても計測しやすくなる。
　なお、本実施の形態においては、設置面１０４と接するように壁部１０５を形成した。しかし、設置面１０４と反対側の反対面１０７に壁部を形成してもよい。すなわち、設置面１０４側と反対面１０７側の両方に壁部１０５を形成してもよい。
　モニタ電極２０２を反対面１０７に形成する場合、第１の貫通孔１０８の長さは短い方が好ましい。そして、第１の貫通孔１０８を短くするためには、基板１０１の厚みを薄くすることが望ましい。反対面１０７に壁部を形成することで基板１０１の厚みが薄い場合であっても、基板１０１の強度を確保できる。
　（実施の形態３）
　以下、実施の形態３における生体由来物の検査デバイス３００について図面を参照しながら説明する。本実施の形態において、実施の形態１と同様の構成については同一符号を付し、その詳細な説明は省略する。
　図４Ａは、本実施の形態３における生体由来物２の検査デバイス３００の垂直断面図である。図４Ｂは、本実施の形態３における生体由来物２の検査デバイス３００の水平断面図である。本実施の形態と実施の形態１との相違点は、生体由来物２の設置箇所１０３とは異なる場所に、少なくとも一つ以上の第２の貫通孔１０９が形成されている点である。第２の貫通孔１０９は、基板１０１の設置面１０４側からその面とは反対側の反対面１０７側までを貫通している。そして、複数の第２の貫通孔１０９が、生体由来物２の設置箇所１０３から放射状に形成されている。
　モニタ電極１０２は生体由来物２の設置面１０４と同じ面に形成されている。そして、設置箇所１０３の中心からそれぞれのモニタ電極１０２までの最短の距離が異なる。
　生体由来物２の活動によって物理化学的変化が起こり、生体由来物２を中心として放射状に連続的に濃度勾配が形成される。仮に、生体由来物２が空中に設置された場合、生体由来物２を中心として理想的な濃度勾配が形成されると考えられる。しかしながら、生体由来物２が設置面１０４に設置されると、生体由来物２の濃度勾配が境界面である設置面１０４で乱れる場合がある。
　しかし、本実施の形態では第２の貫通孔１０９が放射状に連続的に形成されているため、物理化学的変化による濃度勾配が、第２の貫通孔１０９を通して反対面１０７側に連続的に形成される。その結果、設置面１０４付近での濃度勾配がより正確に計測できる。
　第２の貫通孔１０９の直径は、生体由来物２の直径より小さいことが望ましい。
　図５は、本実施の形態における生体由来物２の検査デバイス３２０の垂直断面図である。
　図５の検査デバイス３２０と図４Ａ、図４Ｂの検査デバイス３００との相違点は、生体由来物２が設置される基板１０１の設置箇所１０３に、第１の貫通孔１０８が形成されている点である。第２の貫通孔１０９の直径は、第１の貫通孔１０８の直径より小さいことが望ましい。第２の貫通孔１０９を第１の貫通孔１０８より小さくすることで、反対面１０７側を陰圧にした際に発生する培養液１３０の流速は、第１の貫通孔１０８内の方が、第２の貫通孔１０９内よりも大きくなる。そのため、第２の貫通孔１０９で発生する培養液１３０の流速が生体由来物２の固定を妨げることがない。なお、第２の貫通孔１０９の直径を第１の貫通孔１０８の直径よりも大きくしてもよい。しかし、その場合、反対面１０７側を陰圧にすると、第１の貫通孔１０８内よりも第２の貫通孔１０９内での培養液１３０の流速が速くなるので注意が必要である。
　図６は、本実施の形態３における生体由来物２の検査デバイス３３０の水平断面図である。図６に示すように第２の貫通孔１０９の形状は、上面視で（すなわち第１面を臨む方向から見て）円形状ではなく、楕円形状であってもよい。また、モニタ電極２０２に沿って、三日月状であってもよい。
　図７は、本実施の形態における生体由来物２の検査デバイス３４０の垂直断面図である。本実施の形態と実施の形態１との相違点は、生体由来物２の設置箇所１０３とは異なる場所に、少なくとも一つ以上の第２の貫通孔１０９が形成されている点である。さらに、モニタ電極２０２が、基板１０１の生体由来物２の設置面１０４とは反対側の反対面１０７に形成されている点である。設置箇所１０３の中心からそれぞれのモニタ電極２０２までの最短の距離が異なる。また、第２の貫通孔１０９は、基板１０１の設置面１０４側からその反対側の反対面１０７側までを貫通している。さらに、第２の貫通孔１０９は、設置箇所１０３から放射状に形成されている。この構成により、生体由来物２からの代謝物によるモニタ電極２０２の汚染を減少できる。また、第２の貫通孔１０９からの濃度勾配に応じた酸素濃度を測定できる。そのため活性酸素濃度をさらに効率よく測定できる。
　なお、第２の貫通孔１０９とモニタ電極２０２の電極パターンは重なっていてもよい。生体由来物２の物理化学的変化に基づく濃度勾配は、設置面１０４に近い方が正確に測定できるので、モニタ電極２０２は第２の貫通孔１０９に近い場所の方が好ましいからである。
　図８は、本実施の形態における生体由来物２の検査デバイス３６０の垂直断面図である。
　モニタ電極３０２は、第２の貫通孔１０９内にそれぞれ形成されている。すなわち、モニタ電極３０２は、第２の貫通孔１０９内の一部に埋め込まれている。あるいはモニタ電極３０２は、第２の貫通孔１０９が塞がるように、あるいは第２の貫通孔１０９を充填するように形成されている。設置箇所１０３の中心からそれぞれのモニタ電極３０２までの最短の距離が異なる。
　以上の構成により、設置面１０４に近い箇所に形成されたモニタ電極３０２により、生体由来物２の物理化学的変化を計測できる。一方、設置面１０４に露出する電極面積が実施の形態１に比べて小さい。このため、生体由来物２の活動により発生する汚染物の影響を抑制できる。
　ここで、モニタ電極３０２は導電性材料にて形成されている。なお、図７、図８において、生体由来物２が設置される基板１０１の設置箇所１０３に、第１の貫通孔１０８が形成されていてもよい。
　（実施の形態４）
　以下、本実施の形態４における生体由来物２の検査デバイス４００について図面を参照しながら説明する。本実施の形態において、実施の形態１と同様の構成については同一符号を付し、その詳細な説明は省略する。
　図９は、本実施の形態における生体由来物２の検査デバイス４００の垂直断面図である。本実施の形態と実施の形態１との相違点は、生体由来物２の設置箇所１０３の上方に、多孔質材料あるいは繊維材料からなるセパレータ１１０が設けられている点である。
　多孔質材料としては、例えば、ハイドロゲルや、シリカゲルなどが用いられる。
　繊維材料としては、例えば、グラスファイバや、無機系ナノファイバや、有機系ナノファイバや、ニトロセルロースなどが用いられる。
　上記構成によって、生体由来物２が基板１０１の表面に直接接触するのをセパレータ１１０により防止できる。一方、生体由来物２を適切な状態に保つための培養液１３０は液体であるため、培養液１３０はセパレータ１１０内部を通過して生体由来物２の周辺へ滞りなく供給される。同様に、生体由来物２が代謝により発生する老廃物を生体由来物２の周辺から速やかに取り除ける。
　図１０は、本実施の形態における生体由来物２の検査デバイス４２０の垂直断面図である。多孔質材料あるいは繊維材料からなるセパレータ１１０は、生体由来物２が設置される設置箇所１０３の上方だけでなく、モニタ電極１０２の上方にも形成されている。
　すなわち、モニタ電極１０２の上方が多孔質材料あるいは繊維材料にて覆われている。ここでセパレータ１１０は、内部に空隙を有するので、培養液１３０の浸透や生体由来物からの溶存酸素の拡散を妨げない。
　また、上記構成によって、生体由来物２がモニタ電極１０２に直接接触するのを防いでいる。そのために、より正確に溶存酸素量が計測できると共に、生体由来物２からの老廃物がモニタ電極１０２に付着することを抑制している。
　（実施の形態５）
　以下、本実施の形態５における生体由来物２の検査デバイス５００について図面を参照しながら説明する。本実施の形態において、実施の形態１と同様の構成については同一符号を付し、その詳細な説明は省略する。
　図１１は、本実施の形態における生体由来物２の検査デバイス５００の垂直断面図である。本実施の形態と実施の形態１との相違点は、複数のモニタ電極１０２が、基板１０１の表面に形成されており、モニタ電極１０２の上方には、多孔質材料あるいは繊維材料からなるセパレータ１１０が設けられている点である。セパレータ１１０は、設置箇所１０３には接しておらず、モニタ電極１０２に接している。セパレータ１１０は、実施の形態４と同様であるので、その詳細な説明は省略する。
　セパレータ１１０は、内部に空隙を有するので、培養液１３０の浸透や生体由来物２からの溶存酸素の拡散を妨げない。
　上記構成によって、生体由来物２がモニタ電極１０２に直接接触してしまうことを抑制しながら、溶存酸素濃度が測定できる。本実施の形態においてのセパレータ１１０は生体由来物２の設置手段として用いず、生体由来物２がモニタ電極１０２へ接触するのを抑制するために用いている。
　上記のように、本実施の形態では、複数のモニタ電極１０２、２０２、３０２は、生体由来物２からの距離が異なって配置されている。そのため、従来のようにモニタ電極を移動させて計測する必要がなく、それぞれのモニタ電極１０２、２０２、３０２の位置で、物理化学的変化を測定できる。その結果、生体由来物２の周辺を空間的に分解して物理化学的変化を容易に計測できる。
　本実施の形態の生体由来物の検査デバイスは、細胞、組織、受精卵などに代表される生体由来物の活動状態を検査、解析するためのデバイスとして有用である。
　２　生体由来物
　１００，２００，２１０，２２０，３００，３２０，３３０，３４０，３６０，４００，４２０，５００　検査デバイス
　１０１　基板
　１０２，１０２ａ，１０２ｂ，１０２ｃ，２０２，２０２ａ，２０２ｂ，２０２ｃ，２０２ｄ，３０２　モニタ電極
　１０３　設置箇所
　１０４　設置面
　１０５　壁部
　１０６　ウエル
　１０７　反対面
　１０８　第１の貫通孔
　１０９　第２の貫通孔
　１１０　セパレータ
　１２０　参照電極
　１３０　培養液
　３０２ａ，３０２ｂ，３０２ｃ　　距離

Claims (16)

  1. 基板と、
    前記基板の第１面に設けられ、生体由来物を設置するための設置箇所と、
    前記基板の前記第１面に形成された、第１のモニタ電極と第２のモニタ電極とを備え、
    前記設置箇所の中心から前記第１のモニタ電極までの最短の距離と、前記設置箇所の前記中心から前記第２のモニタ電極までの最短の距離とが異なる
    生体由来物の検査デバイス。
  2. 前記基板の前記第１面と、前記第１面と反対側の第２面とを貫通する第１の貫通孔が、前記設置箇所に形成されている
    請求項１に記載の生体由来物の検査デバイス。
  3. 前記第１面と前記第２面とを貫通する複数の第２の貫通孔が、前記設置箇所以外で前記基板に形成されている
    請求項２に記載の生体由来物の検査デバイス。
  4. 基板の前記第１面と、前記第１面と反対側の第２面とを貫通する複数の第２の貫通孔が、前記設置箇所以外で前記基板に形成されている
    請求項１に記載の生体由来物の検査デバイス。
  5. 前記設置箇所の上に設けられ、多孔質材料もしくは繊維材料により形成されたセパレータをさらに備えた
    請求項１に記載の生体由来物の検査デバイス。
  6. 前記セパレータは、前記第１のモニタ電極と前記第２のモニタ電極の上にも設置されている
    請求項５に記載の生体由来物の検査デバイス。
  7. 前記第１のモニタ電極と前記第２のモニタ電極の上に設けられ、多孔質材料もしくは繊維材料により形成されたセパレータをさらに備えた
    請求項１に記載の生体由来物の検査デバイス。
  8. 前記基板の外周を囲む壁部をさらに備えた
    請求項１に記載の生体由来物の検査デバイス。
  9. 前記第１のモニタ電極と前記第２のモニタ電極は、前記第１面を臨む方向から見て円形状に形成されている
    請求項１に記載の生体由来物の検査デバイス。
  10. 基板と、
    前記基板の第１面に設けられ、生体由来物を設置するための設置箇所と、
    前記基板の前記第１面と反対側の第２面に形成された、第１のモニタ電極と第２のモニタ電極とを備え、
    前記第１面と前記第２面を貫通する、前記設置箇所に形成された第１の貫通孔と、前記設置箇所以外で前記基板に形成された複数の第２の貫通孔とのうちの少なくとも一方が、前記基板に形成されており、
    前記設置箇所の中心から前記第１のモニタ電極までの最短の距離と、前記設置箇所の前記中心から前記第２のモニタ電極までの最短の距離とが異なる
    生体由来物の検査デバイス。
  11. 前記基板の外周を囲む壁部をさらに備えた
    請求項１０に記載の生体由来物の検査デバイス。
  12. 前記第１のモニタ電極と前記第２のモニタ電極は、前記第１面を臨む方向から見て円形状に形成されている
    請求項１０に記載の生体由来物の検査デバイス。
  13. 基板と、
    前記基板の第１面に設けられ、生体由来物を設置するための設置箇所とを備え、
    前記第１面と、前記第１面と反対側の第２面とを、貫通する複数の第２の貫通孔が、前記設置箇所以外で前記基板に形成されており、
    第１のモニタ電極と第２のモニタ電極が、前記複数の第２の貫通孔のうちの別々の貫通孔内に形成されており、
    前記設置箇所の中心から前記第１のモニタ電極までの最短の距離と、前記設置箇所の中心から前記第２のモニタ電極までの最短の距離とが異なる
    生体由来物の検査デバイス。
  14. 前記第１面と前記第２面とを貫通する第１の貫通孔が、前記設置箇所に形成されている
    請求項１３に記載の生体由来物の検査デバイス。
  15. 前記基板の外周を囲む壁部をさらに備えた
    請求項１３に記載の生体由来物の検査デバイス。
  16. 前記第１のモニタ電極と前記第２のモニタ電極は、前記第１面を臨む方向から見て円形状に形成されている
    請求項１３に記載の生体由来物の検査デバイス。
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