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WO2013008175A1 - Procede de preparation du trans-resveratrol et de ses analogues - Google Patents

Procede de preparation du trans-resveratrol et de ses analogues Download PDF

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WO2013008175A1
WO2013008175A1 PCT/IB2012/053515 IB2012053515W WO2013008175A1 WO 2013008175 A1 WO2013008175 A1 WO 2013008175A1 IB 2012053515 W IB2012053515 W IB 2012053515W WO 2013008175 A1 WO2013008175 A1 WO 2013008175A1
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WO
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compound
group
formula
aryl
alkyl
Prior art date
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PCT/IB2012/053515
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Inventor
Dominique VERVANDIER-FASSEUR
Malik CHALAL
Philippe Meunier
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
Universite De Bourgogne
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Publication date
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of trans-resveratrol and its analogs, as well as to synthetic intermediates useful in this process.
  • Trans-resveratrol is a natural and non-toxic molecule, found especially in red fruits including grapes; this trihydroxy stilbene has many biological and therapeutic activities and is therefore the subject of a large number of research projects.
  • this subject we can refer in particular to the book: N. Latruffe, D. Delmas, G. Lizard, C. Tringali, C. Spatafora, D. Vervandier-Fasseur, P. Meunier, Resveratrol against major pathologies: from diet prevention to possible alternative chemotherapies with new structural analogues, in: Bioactive Compounds from Natural Sources, Second Edition: Natural Products as Lead Compounds in Drug Discovery, C. Tringali Ed., CRC Press / Taylor & Francis Group, Boca Raton. (2011, ISBN: 978-l-4398-2229-6.
  • Resveratrol is commercially available. However, its price remains high. Resveratrol can be obtained either by extracting different parts of the grapevine or from an Asian plant, the Polygonum Cuspidatum. It can also be synthesized by at least three methods:
  • trans-resveratrol can be readily prepared according to this method from commercial compounds: 3,5-dihydroxybenzyl alcohol (1) and 4-hydroxybenzaldehyde (2).
  • the protective groups Pr implemented according to the process of the invention allow protection and deprotection under relatively mild conditions, simple and with satisfactory yields. Moreover, they do not include acid protons that can be torn off by the base present in the Wittig reaction in step i).
  • the subject of the invention is a process for the preparation of a compound of formula (I:
  • R, R 2 each independently represent H, Br, Cl, F, alkyl C O J -C, alkenyl, C 2 -C 6 alkoxyl group C] -C 6 alkyl or CH 2 OR 3 ;
  • R 3 is H, alkyl C 1 -C] 2s aryl C 6 -Cio, or a heterocyclic group having from 5 to 7 members;
  • n are each independently an integer from 0 to
  • p, q are each independently an integer from 0 to 4. Being heard that :
  • the method comprising the steps of:
  • R 1, R 2 , m, n, p and q being as defined above,
  • R4 is alkyl C1-C12, aryl group of C 6 -Cio, a (C6-Cio) aryl (C] -C 4) alkyl, or heterocyclyl, said aryl or heterocyclyl groups being optionally substituted by at least one group R 5 ;
  • R 5 at each occurrence, independently selected from alkyl, Ci-C 6 alkoxyl group C1-C6, a halogen atom, an N0 2 or C ⁇ N;
  • Hal is Cl, Br or I
  • the Wittig reaction is a reaction well known to those skilled in the art.
  • Phosphorus ylide results from the removal of one of the carbon-bonded hydrogen atoms alpha of the phosphorus atom, through the presence of a base, which may be an organic or inorganic base.
  • Step (i) of the process may be carried out in the presence of a very strong base, in particular chosen from lithiated bases (RLi), alkali metal hydrides (H " ), or amide ions (R ⁇ N " , ⁇ 2 ' ).
  • a very strong base in particular chosen from lithiated bases (RLi), alkali metal hydrides (H " ), or amide ions (R ⁇ N " , ⁇ 2 ' ).
  • alpha phosphorus carbon carries an aromatic ring substituted by a mesomeric attractor group capable of stabilizing the delocalization of the doublet carried by the carbon
  • a weaker base chosen in particular from aliphatic amines, in particular primary, secondary or tertiary amines, such as triethylamine or piperidine may suffice.
  • very strong base is meant, in the sense of the present description, a base whose pKa is greater than 20.
  • Less strong base means a base whose pKa is less than 20, in particular between 9 and 19.
  • lithiated bases examples include butyl lithium (BuLi) and phenyl lithium (PhLi).
  • amides there may be mentioned in particular sodium amide (NaNH 2 ) or lithium diisopropylamide (LDA).
  • alkali metal hydrides examples include sodium hydride (NaH).
  • the reaction can take place over a wide temperature range, especially between 5 and 30 ° C.
  • the reaction is carried out at a temperature between 10 and 25 ° C.
  • the time required for the reaction can vary to a large extent, depending on many factors, in particular depending on the reaction temperature and the nature of the reagents. Generally, a duration of between 2 and 5 hours is generally sufficient.
  • Step i) is generally carried out in a solvent which can be easily chosen by those skilled in the art.
  • solvent is meant, in the sense of the present description, a liquid capable of dissolving or diluting the reagents used in the reaction, without modifying them and without itself changing under the conditions of temperature and pressure in which the reaction is carried out.
  • the solvent may be an organic solvent, in particular polar aprotic.
  • ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or else other oxygenated solvents such as dimethylformamide, or also halogenated hydrocarbons such as dichloromethane.
  • the protective group Pr of phenolic functions optionally present on the compounds of formula (II) and / or (III) is advantageously stable under the basic conditions implemented in stage i).
  • Pr does not present an acidic hydrogen atom capable of being eliminated during this step.
  • 3 ⁇ 4 is a Cu (C6 H 4 ) - toluoyl group, preferably a jarotoluoyl group.
  • the compound (IV) obtained in step i) can be directly deprotected at the end of the Wittig reaction, in particular by hydrolysis, without it being necessary to isolate it before step ii).
  • the reaction can therefore advantageously be carried out in a single reactor (so-called “one pot” or one-pot process).
  • the compound of formula (IV) obtained is recovered at the end of step i), before carrying out step ii).
  • the compound (IV), as well as the synthetic intermediates described below, can be recovered from the reaction mixture by conventional means.
  • the compounds can be recovered by distilling the solvent from the reaction mixture or if necessary after distilling the solvent from the solution mixture, pouring the remainder into water followed by extraction with an organic solvent immiscible in the reaction mixture. water, and distilling the solvent from the extract.
  • the product may, if desired, be further purified by various techniques, such as recrystallization, reprecipitation or various chromatography techniques, including column chromatography or preparative thin layer chromatography.
  • Step ii) of the process according to the invention consists in eliminating the protective groups Pr present on the phenolic functions.
  • This step (ii) generally comprises a hydrolysis under basic conditions of the compound (IV) and an acidification of the medium obtained.
  • hydrolysis under basic conditions is meant, in the sense of the present description, bringing the compound (IV) into contact with an excess of mineral base, in an organoskeletal medium.
  • Step ii) can in particular be carried out in a mixture of organic solvent and water, the organic solvent preferably being miscible with water.
  • this step can be carried out in an alcohol / water mixture, in particular methanol / water.
  • the mineral base useful for carrying out this deprotection step may be chosen in particular from alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, such as potassium hydroxide.
  • the amount of base used in this step may vary from 2 to 10 molar equivalents, in particular from 3 to 5 molar equivalents.
  • the reaction can be carried out over a wide range of temperatures, especially at a temperature of between 25 ° C. and 50 ° C., in particular at about 30 ° C.
  • the medium obtained is acidified by addition of an acidic aqueous solution, for example a solution of hydrochloric acid, in an amount sufficient to bring the pH of the medium to a value of between 1 and 2.
  • an acidic aqueous solution for example a solution of hydrochloric acid
  • a sufficient quantity of a basic aqueous solution for example a sodium hydroxide solution, may then be added to the mixture thus acidified, so as to obtain a pH of between 4 and 5.
  • a basic aqueous solution for example a sodium hydroxide solution
  • the compound of formula (I) obtained can then be recovered.
  • the method according to the invention may comprise a step iii) subsequent to step ii) of separation and recovery of the cis and / or trans stereoisomers of the compound of formula (I) obtained.
  • stereoisomers can be separated from their mixtures by the application or adaptation of known methods, for example by chromato graphy or recrystallization.
  • the trans stereoisomer is recovered.
  • the compound of formula (I) is the resveratrol of formula (Ia):
  • the trans isomer of resveratrol is recovered.
  • the compound of formula (Ia) may be prepared according to a step (i) comprising the coupling of a compound (IIa) and (IIIa):
  • the compounds of general formula (II) or (III), (IIa) or (IIIa) may be prepared by application or adaptation of any method known per se of and / or within the scope of the person skilled in the art, in particular those described by Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, or by application or adaptation of the methods described hereinafter or in the examples which follow.
  • the compound of formula (IIa) can be prepared from a compound
  • this step can be carried out by reacting a compound (Va) with triphenylphosphine (PPh 3 ) in toluene.
  • the compound (Va) can be prepared from a compound (Via):
  • this reaction can be carried out by reacting a compound (Via) with N-bromosuccinimide (NBS) in the presence of triphenylphosphine. (PPI13) in dichloromethane.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • PPI13 triphenylphosphine.
  • the protective groups Pr which form with the phenolic functions, carboxylic ester groups are not sensitive to bromination reagents, insofar as these do not contain hydrobromic acid.
  • the compound of formula (Via) may be prepared from a compound
  • a mineral base such as an alkali metal or alkaline earth metal carbonate, for example K 2 CO 3 .
  • the protective groups Pr make it possible to selectively protect the phenol functions with respect to the benzyl alcohol functions.
  • the compound (IIIa) can be prepared from a compound (Villa);
  • This reaction can be carried out under conditions similar to those described above for the compound preparation (Via).
  • the invention relates to compounds of formula
  • the invention relates to compounds of formula
  • the invention relates to the compounds of formula (Ma)
  • the invention relates to compounds of formula
  • the invention relates to compounds of formula
  • R 2 is in the para position.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (A £ ), and optionally a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • R 2 is in the para position.
  • “Pharmaceutically acceptable” means, within the meaning of this description, that it is, within the scope of a valid medical judgment, suitable for use in contact with the cells of humans and lower animals without toxicity, irritation, allergic response undue and similar, and are proportionate to a reasonable benefit / risk ratio.
  • the subject of the invention is a compound of formula (AE) for its use in the treatment and / or prevention:
  • the compound of formula (A) may be used alone or in combination with another active ingredient.
  • the subject of the invention is a cosmetic composition comprising a compound of formula (A E ).
  • alkyl radicals represent saturated hydrocarbon radicals, in straight or branched chain, of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl radicals When they are linear, mention may in particular be made of methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl radicals.
  • alkyl radicals When they are branched or substituted by one or more alkyl radicals, mention may be made especially of the isopropyl, tert-butyl, 2-methylbutyl, 2-methylpentyl and 1-methylpentyl radicals.
  • alkenyl radicals denote an aliphatic hydrocarbon group which contains a carbon-carbon double bond and which may be linear or branched having from 2 to 6 carbon atoms in the chain, preferably from 2 to 4 carbon atoms in the chain. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are linked to a linear alkenyl chain. Examples of alkenyl groups that may be mentioned include ethenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-methylbut-2-enyl, or n-pentenyl.
  • alkoxy refers to an alkyl-O- group, in which the alkyl group is as described above.
  • alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy and heptoxy.
  • aryl denotes a hydrocarbon aromatic system, mono or bicyclic of 6 to 10 carbon atoms.
  • aryl radicals there may be mentioned the phenyl or naphthyl radical.
  • heterocyclyl or “heterocyclyl” groups denote saturated, unsaturated or aromatic mono- or polycyclic systems comprising at least one heteroatom chosen from O, N or S, preferably having from 5 to 10 ring members, in particular from 5 to 7 links.
  • Heterocyclic groups include heteroaryl and heterocycloalkyl groups.
  • heterocycloalkyl denotes a saturated ring system comprising at least one heteroatom chosen from O, N or S.
  • a heterocycloalkyl group mention may be made especially of pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pirazolidinyl and pirazolinyl groups, pyrazalinyls, piperidyls, or piperazinyls.
  • heteroaryl denotes an aromatic hydrocarbon system, mono- or bicyclic comprising from 5 to 10 members, in particular from 5 to 7 members.
  • aliphatic refers to a hydrocarbon system, cyclic or acyclic, saturated or initiated, but not aromatic.
  • the following examples illustrate the invention without limiting it.
  • the starting materials used are known products, prepared according to known procedures, or commercially available.
  • the diprotected benzyl alcohol (14 g, 37.7 mmol) and the triphenylphosphine (14.9 g, 56.53 mmol) were solubilized in 150 mL of CH 2 Cl 2.
  • a solution of N-bromosuccinimide (10 g, 56.53 mmol) in 100 mL of CH 2 Cl 2 was added at room temperature and dropwise. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The mixture was transferred to a separating funnel in order to wash the organic phase with water; after drying over MgSO 4 and evaporation of the solvent, the product was recrystallized from ethanol.
  • the assembly was purged and placed under argon. 20 mL of distilled THF was added. The temperature of the solution was lowered to -78 ° C and then a solution of 1.6M BuLi in THF (2.75 mL, 4.4 mmol) was added to the syringe. After the end of the addition, the The mixture was kept at -78 ° C and the aldehyde (1.06 g, 4.4 mmol) in solution in 20 mL of distilled THF was slowly added under the same conditions as before. It was allowed to warm to room temperature and the mixture was stirred for 3 hours.
  • the reaction mixture was then hydrolysed by adding 20 ml of water.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with 5 ml of 6N hydrochloric acid, then with 2 ⁇ 20 ml of water and 20 ml of water saturated with NaCl.
  • the organic phase was then dried, evaporated and the product was purified on a silica gel column (ethyl acetate / heptane 3: 7). 1.28 g of pure product, a yield of 50% were isolated.
  • This step can be carried out before the purification of the 3, 4 ', 5-tri aratoluoyloxystilbene column.
  • resveratrol derivatives were tested on SW480 colorectal tumor cells and for some of them on HepG2 hepatitis cells. Cytotoxicity was determined by the crystal violet method and IC50 values were determined after parametric regression and in comparison with control viability percentages. Resveratrol is used as a positive control in these series of tests.
  • Colorectal adenocarcinoma SW 480 cells or HepG2 hepatitis cells were cultured in RPMI medium with 10% fetal calf serum and 1% penicillin streptomycin antibiotic. After incubation for 24 h at 37 ° C., the cells were treated with a medium containing 1% DMSO and the test molecule at different concentrations ranging from 0.78 to 100 ⁇ M.
  • Control - 3 wells were treated with 1% DMSO only
  • Control + 3 wells were treated with 1% DMSO and Resveratrol at 30 ⁇ l.
  • C- Violet was added. It was allowed to act for 20 minutes and then several washings with water were carried out until the coloring of the washings disappeared. The wells were dried and in each of them, the cells were dissolved in a citrate solution before reading the optical density by a DYNEX spectrophotometer.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation du trans- resvératrol et des ses analogues selon une réaction de Wittig, ainsi que les intermédiaires de synthèse utiles selon ce procédé. L'invention concerne également de nouveaux analogues du trans-resvératrol, les compositions pharmaceutiques et cosmétiques les comprenant, et leurs utilisations dans le traitement et/ou la prévention du cancer, des maladies cardio-vasculaires ou des maladies neurodégénératives.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DU m NS-RESVERATROL ET DE SES ANALOGUES
La présente invention concerne un procédé de préparation du trans- resvératrol et des ses analogues, ainsi que les intermédiaires de synthèse utiles selon ce procédé.
Le trans-resvératrol est une molécule naturelle et non-toxique, présente notamment dans les fruits rouges dont le raisin ; ce stilbène trihydroxylé présente de nombreuses activités biologiques et thérapeutiques et fait donc l'objet d'un grand nombre de travaux de recherche. A ce sujet, on pourra se référer notamment à l'ouvrage :N. Latruffe, D. Delmas, G. Lizard, C. Tringali, C. Spatafora, D. Vervandier-Fasseur, P. Meunier, Resveratrol against major pathologies: from diet prévention to possible alternative chemotherapies with new structural analogues, in: Bioactive Compounds from Natural Sources, Second Edition: Natural Products as Lead Compounds in Drug Discovery, C. Tringali Ed., CRC Press/Taylor & Francis Group, Boca Raton. (2011, ISBN:978-l-4398-2229-6.
Figure imgf000002_0001
frans-resvératrol
Le /raiîs-resvératrol est commercialisé. Cependant son prix reste élevé. Le resvératrol peut être obtenu soit par extraction de différentes parties de la vigne ou d'une plante asiatique, le Polygonum Cuspidatum. Il peut être aussi synthétisé par au moins trois méthodes :
la méthode de Perkin, effectuée en trois étapes dont une étape de décarboxylation nécessitant des températures élevées (G. Solladié, Y. Pasturel-Jacopé, J. Maignan, Tetrahedron, 59, 3315-21, 2003),
la méthode de Heck, impliquant l'utilisation d'un catalyseur à base de palladium ; cette voie de synthèse a fait l'objet de plusieurs publications (M. Guiso, C. Marra, A. Farina, Tetrahedron Letters, 43, 597-8, 2002 ; T. Jeffery, B. Ferber, Tetrahedron Letters, 44, 193-7, 2003) et notamment d'une demande de brevet (US 2007/0197819), la méthode de Wittig qui consiste à condenser un aldéhyde aromatique et un bromure de phosphonium benzylique en milieu basique, nécessitant la protection préalable des groupes phénoliques soit par un groupement silyle très encombré (G. R. Pettit, M. P. Grealish, M. K. Jung, E. Hamel, R. K. Pettit, J. C. Chapuis, J. M. Schmidt, J. Med. Chem., 45, 2534-2543, 2002) soit par un groupe méthyle (Y-Q. Li, Z-L. Li, W-J. Zhao, -X. Wen, Q-W. Meng, Y. Zeng, Eur. J. Med. Chem., 41, 1084-9, 2006). Toutefois, dans les deux cas, la réaction de déprotection à l'issue de la synthèse est difficile, les rendements sont faibles et la synthèse est difficilement transposable à l'échelle industrielle. En outre, lors de la déprotection des groupements méthyles, le réactif BBr3 utilisé est explosif.
II a maintenant été mis au point un nouveau procédé de synthèse du /raHi'-resvératrol et de composés analogues de formule (I), basé sur la réaction de Wittig. Plus particulièrement, ce procédé simple, économique, facilement transposable à l'échelle industrielle permet d'accéder, en un nombre limité d'étapes, et avec de bons rendements, à un grand nombre de dérivés stilbènes ayant une activité biologique, ceci grâce à l'utilisation de groupements protecteurs r judicieusement choisis.
Figure imgf000003_0001
En outre, le trans-resvératrol peut être aisément préparé selon ce procédé à partir de composés commerciaux : l'alcool 3,5-dihydroxybenzylique (1) et le 4- hydroxybenzaldéhyde (2).
Figure imgf000003_0002
Avantageusement les groupements protecteurs Pr mis en œuvre selon le procédé de l'invention permettent une protection et une déprotection dans des conditions relativement douces, simples et avec des rendements satisfaisants. Par ailleurs, ils ne comprennent pas de protons acides susceptibles d'être arrachés par la base présente dans la réaction de Wittig à l'étape i).
En outre, lorsque le procédé comprend la mise en œuvre de composés ayant des fonctions alcool benzylique, par exemple l'alcool 3,5-dihydroxybenzylique, les groupements protecteurs Pr pennettent avantageusement de protéger sélectivement les fonctions phénoliques. Enfin, ces groupements protecteurs ne sont pas sensibles aux réactifs d'halogénation, notamment de bromation, susceptibles d'être mis en œuvre lors de la préparation des composés de formule (II) ou (III). Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I :
Figure imgf000004_0001
(I)
dans laquelle :
Rj, R2, représentent chacun indépendamment H, Br, Cl, F, un groupe alkyle en CJ-CÔ, un groupe alcényle en C2-C6, un groupe alkoxyle en C]-C6 ou un groupe CH2OR3 ;
R3 représente H, un groupe alkyle en C1-C]2s un groupe aryle en C6-Cio, ou un groupe hétérocyclique ayant de 5 à 7 chaînons ;
m et n sont chacun indépendamment un nombre entier compris entre 0 et
5 ;
p, q sont chacun indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 4 ; étant entendu que :
m + n > 1 ;
m + p < 5 ; et
n + q < 5 ;
Ledit procédé comprenant les étapes de :
i) Couplage d'un composé (II) avec un composé (III) en présence d'une base selon une réaction de Wittig, ce par quoi on obtient un composé de formule (IV)
Figure imgf000004_0002
(11) (I II) (iV)
Ri, R2, m, n, p et q étant tels que définis ci-dessus,
Pr est un groupement protecteur de formule -C(=0)R4 ;
R4 est un groupe alkyle en C1-C12, un groupe aryle en C6-Cio, un groupe (C6-Cio)aryl(C]-C4)alkyle, ou un groupe hétérocyclyle, lesdits groupes aryles ou hétérocyclyles étant éventuellement substitués par au moins un groupe R5 ;
R5 est, à chaque occurrence, choisi indépendamment parmi un groupe alkyle en Ci-C6, un groupe alkoxyle en Cj-Cg, un atome d'halogène, un groupe N02 ou C≡N ; X, Y représentent, chacun indépendamment, un groupe C(=0)H ou un groupe CH2PPh3Hal, étant entendu que l'un de X ou de Y est C(=0)H, l'autre étant CH2PPh3Hal ;
Hal est Cl, Br ou I,
et
ii) Déprotection du composé (IV) obtenu à l'étape i), ce par quoi on obtient le composé (I).
Etape i)
L'étape i) selon le procédé de l'invention consiste à coupler, selon une réaction de Wittig, les composés de formule (II) et (III), dans lesquelles l'un de X et de Y représente C(=0)H, l'autre étant CH2PPh3Hal.
La réaction de Wittig est une réaction bien connue de l'homme du métier. Pour plus d'informations concernant cette réaction et les conditions pouvant être mises en œuvre, on pourra se référer notamment aux publications suivantes : J. Med. Chem., 45, 2534 (2002) ; Carbohydr. Res. 301, 95 (1997) ; An. Quim. Ser. C, 81, 157 (1985) ; Bioorg. Med. Chem., 14, 3231 (2006) ; J Med. Chem., 34, 2579 (1991) ; Tetrahedron Letters, 37, 4225 (1996) ; J Med. Chem., 48, 287 (2005) ; J. Org. Chem., 63, 8125 (1998) ; Anti cancer Drug Design, 16, 185 (2001) ; Bioorg. Med. Chem. Letters, 14, 463 (2006).
Elle consiste en l'addition d'un ylure de phosphore sur un composé carbonylé, en l'occurrence un aldéhyde, pour former un composé éthylénique, notamment substitué. L'ylure de phosphore résulte de l'élimination de l'un des atomes d'hydrogène lié au carbone en alpha de l'atome de phosphore, grâce à la présence d'une base, qui peut être une base organique ou minérale.
A titre d'exemple, lorsque X est CH2PPh3Hal, la formation de l'ylure de phosphore (IIy) peut être représentée de la façon suivante :
Figure imgf000005_0001
(II) (Hy) (liy) sel de phosphonium ylure de phosphore ylure de phosphore L'étape (i) du procédé peut être réalisée en présence d'une base très forte, notamment choisie parmi les bases lithiées (RLi), les hydrures de métal alcalin (H"), ou les ions amidures (R^N", ΝΗ2 ').
Toutefois, lorsque le carbone en alpha du phosphore porte un cycle aromatique substitué par un groupe mésomère attracteur capable de stabiliser la délocalisation du doublet porté par le carbone, une base moins forte, choisie notamment parmi les aminés aliphatiques, notamment primaires, secondaires ou tertiaires, telles que la triéthylamine ou la pipéridine peut suffire.
Par « base très forte », on entend, au sens de la présente description, une base dont le pKa est supérieur à 20.
Par « base moins forte », on entend une base dont le pKa est inférieur à 20, notamment compris entre 9 et 19.
Comme exemples de bases lithiées, on peut citer notamment le butyl lithium (BuLi), le phényl lithium (PhLi).
Comme exemple d'amidures, on peut citer notamment l'amidure de sodium (NaNH2) ou le diisopropylamidure de lithium (LDA).
Comme exemples d'hydrures de métal alcalin, on peut citer notamment l'hydrure de sodium (NaH).
La quantité de base présente dans le milieu n'est pas critique. Elle peut varier entre 1 et 2 équivalents molaires par rapport au sel de phosphonium (i.e X ou Y = C¾P(Ph)3Hal) et est de préférence comprise entre 1 et 1,4 équivalents.
La réaction peut avoir lieu dans une large gamme de températures, notamment entre 5 et 30°C. De préférence, la réaction est réalisée à une température comprise entre 10 et 25°C.
Le temps requis pour la réaction peut varier dans une large mesure, en fonction de nombreux facteurs, notamment en fonction de la température de réaction et de la nature des réactifs. Généralement, une durée comprise entre 2 et 5 heures est généralement suffisante.
L'étape i) est généralement réalisée dans un solvant qui peut être aisément choisi par l'homme du métier.
Par « solvant », on entend, au sens de la présente description, un liquide capable de dissoudre ou de diluer les réactifs mis en œuvre dans la réaction, sans les modifier et sans lui-même se modifier dans les conditions de température et de pression dans lesquelles est réalisée la réaction. Le solvant peut être un solvant organique, notamment aprotique polaire. A titre d'exemples, on peut citer notamment les éthers tels que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, ou encore les autres solvants oxygénés tels que le diméthylformamide, ou encore les hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane.
Le groupement protecteur Pr des fonctions phénoliques éventuellement présentes sur les composés de formule (II) et/ou (III) est avantageusement stable dans les conditions basiques mises en œuvre à l'étape i). En particulier, Pr ne présente pas d'atome d'hydrogène acide susceptible d'être éliminé lors de cette étape.
Selon un mode de réalisation, le groupe protecteur Pr de formule - C(=0)R est tel que R4 est un groupe aryle en C6-Cio, éventuellement substitué par au moins un groupe R5, par exemple un groupe alkyle en Ci -Ce.
Selon un mode préférentiel, ¾ est un groupe toluoyle C¾(C6H4)-, de préférence un groupe jarotoluoyle.
Avantageusement, le composé (IV) obtenu à l'étape i) peut être directement déprotégé à l'issue de la réaction de Wittig, notamment par hydrolyse, sans qu'il soit nécessaire de l'isoler préalablement à l'étape ii). La réaction peut donc avantageusement être réalisée dans un seul réacteur (procédé dit « one pot » ou monotope).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (IV) obtenu est récupéré à l'issue de l'étape i), avant réalisation de l'étape ii).
Le composé (IV), de même que les intermédiaires de synthèse décrits ci- après, peuvent être récupérés à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait.
En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative.
Etape ii)
L'étape ii) du procédé selon l'invention consiste à éliminer les groupements protecteurs Pr présents sur les fonctions phénoliques. Cette étape (ii) comprend généralement une hydrolyse en conditions basiques du composé (IV) puis une acidification du milieu obtenu.
Par « hydrolyse en conditions basiques », on entend, au sens de la présente description, la mise en contact du composé (IV) avec un excès de base minérale, en milieu organoaqueux.
L'étape ii) peut notamment être réalisée dans un mélange de solvant organique et d'eau, le solvant organique étant de préférence miscible avec l'eau. A titre d'exemple, cette étape peut être réalisée dans un mélange alcool/eau, en particulier méthanol/eau.
La base minérale utile pour réaliser cette étape de déprotection peut être notamment choisie parmi les hydroxydes de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de potassium.
La quantité de base mise en œuvre dans cette étape peut varier de 2 à 10 équivalents molaires, notamment de 3 à 5 équivalents molaires.
La réaction peut avoir Heu dans une large gamme de températures, notamment à température comprise entre 25 °C et 50°C, en particulier à 30°C environ.
Après hydrolyse basique, le milieu obtenu est acidifié par addition d'une solution aqueuse acide, par exemple une solution d'acide chlorhydrique, dans une quantité suffisante pour amener le pH du milieu à une valeur comprise entre 1 et 2.
Une quantité suffisante d'une solution aqueuse basique, par exemple une solution de soude, peut être ensuite ajoutée au mélange ainsi acidifié, de manière à obtenir un pH compris entre 4 et 5.
Le composé de formule (I) obtenu peut être ensuite récupéré.
Etape iii)
Le procédé selon l'invention peut comprendre une étape iii) subséquente à l'étape ii) de séparation et de récupération des stéréoisomères cis et/ou trans du composé de formule (I) obtenu.
Ces stéréoisomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple par chromato graphie ou recristallisation.
De préférence, le stéréoisomère trans est récupéré.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (I) est le resvératrol de formula (la) :
Figure imgf000009_0001
Selon un mode de réalisation particulier, l'isomère trans du resvératrol est récupéré.
Le composé de formule (la) peut être préparé selon une étape (i) comprenant le couplage d'un composé (Ha) et (Illa) :
Figure imgf000009_0002
(lia) (Illa) (IVa)
Les composés de formule générale (II) ou (III) , (Ha) ou (Illa), peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits ci-après ou dans les exemples qui suivent.
Le composé de formule (Ha) peut être préparé à partir d'un composé
(Va) :
Figure imgf000009_0003
(Va) (lia)
A titre d'exemple, cette étape peut être réalisée en faisant réagir un composé (Va) avec de la triphénylphosphine (PPh3) dans le toluène.
Le composé (Va) peut être préparé à partir d'un composé (Via) :
Figure imgf000009_0004
(Via) (Va)
A titre d'exemple, cette réaction peut être réalisée en faisant réagir un composé (Via) avec du N-bromosuccinimide (NBS) en présence de triphénylphosphine (PPI13) dans le dichlorométhane. La réaction peut être réalisée à température ambiante pendant 1 heure.
De façon avantageuse, les groupements protecteurs Pr, qui forment avec les fonctions phénoliques, des groupements esters carboxyliques ne sont pas sensibles aux réactifs de bromation, dans la mesure où ceux-ci ne contiennent pas d'acide bromhydrique.
Par ailleurs, alors que la forme non protégée du composé (Va) est instable, la présence des groupements protecteurs Pr permet d'obtenir un composé (Va) très stable.
Le composé de formule (Via) peut être préparé à partir d'un composé
(Vlla)
Figure imgf000010_0001
(Vlla) (Via)
A titre d'exemple, cette réaction peut être réalisée en faisant réagir un composé de formule (lia) avec un chlorure d'acide de formule C1C(=0)R4 dans l'acétone, en présence d'une base minérale telle qu'un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple K2C03.
De façon avantageuse, il y a lieu de noter que les groupements protecteurs Pr permettent de protéger sélectivement les fonctions phénols par rapport aux fonctions alcool benzylique.
Le composé (llla) peut être préparé à partir d'un composé (Villa) ;
Figure imgf000010_0002
(Vi l la) (l i!a)
Cette réaction peut être réalisée dans des conditions analogues à celles décrites ci-dessus pour la préparation composé (Via).
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés de formule
(Ha) :
Figure imgf000010_0003
("a) dans laquelle Pr est tel que défini ci-dessus.
Selon un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule
(Via)
Figure imgf000011_0001
■ (Via)
dans laquelle Pr est tel que défini ci-dessus.
Selon encore un autre aspect, l'invention concerne les composés de formula (Ma)
OHC— <\ /)—OPr
(Nia)
dans laquelle Pr est tel que défini ci-dessus.
Selon un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule
(IVa)
Figure imgf000011_0002
(IVa)
dans laquelle Pr est tel que défini ci-dessus.
Selon un mode de réalisation préférentiel, l'invention concerne les composés de formules (Ha), (Illa), (IVa) ou (Via) ci-dessus, dans lesquelles Pr est un groupe -C(=0)Ph, où Ph est éventuellement substitué par un groupe alkyle en (Ci-C6), de préférence un groupe toluoyle, plus préférentiellement un groupe aratoluoyle.
Ces composés sont particulièrement utiles pour la préparation des composés de formule (I) en un nombre limité d'étapes et avec de bons rendements.
Selon un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule
(A) :
Figure imgf000011_0003
(A) Dans laquelle R2 est -CH=CH2 ou Br, en particulier le stéréoisomère trans de ces composés.
De préférence, R2 est en position para.
Selon encore un autre aspect, l'invention a pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule (A£), et éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Figure imgf000012_0001
Dans laquelle R2 est -CH=C¾ ou Br. De préférence, R2 est en position para. Ces composés présentent avantageusement une activité très supérieure à celle du trans- resveratrol.
"Pharmaceutiquement acceptable" signifie, au sens de la présente description, que c'est, dans la portée d'un jugement médical valable, adapté pour une utilisation en contact avec les cellules des humains et des animaux inférieurs sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et sont proportionnés à un rapport avantage/risque raisonnable.
Selon un autre aspect, l'invention a pour objet un composé de formule (AE) pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention :
du cancer (M. Jang, L. Cai , G.O.Udeani , K.V. Slowing , CF. Thomas , C.W.W.
Beecher , H.S. Fong , N. R. Farnsworth , A .D. Kinghorn , R.G. Mehta , R.C. Moon,
J. M. Pezzuto , Science, 275, 218-20 (1997))
des maladies cardio-vasculaires (G. Stef, A. Csiszar, K. Lerea, G. Veress, J Card. Pharm., 48, 1-5 (2006)) ou
des maladies neurodégénératives (C. Rivière , T. Richard , L. Quentin , S. Krisa , J.- M. Mérillon , J.-P. Monti , Bioorg. Med. Chem., 15, 1160-7 (2007)).
Le composé de formule (A) peut être utilisé seul ou en combinaison avec un autre principe actif.
Selon un autre aspect, l'invention a pour objet une composition cosmétique comprenant un composé de formule (AE).
Définitions
Selon la présente description, les radicaux « alkyle » représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 12 atomes de carbone, notamment de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2-méthylbutyle, 2- méthylpentyle, et le 1 -méthylpentyle.
Au sens de la présente description, les radicaux « alcényles » désignent un groupe hydrocarboné aliphatique qui contient une double liaison carbone- carbone et qui peut être linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone dans la chaîne, de préférence de 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alcényle linéaire. Comme exemples de groupes alcényles, on peut citer notamment l'éthényle, le propényle, le n-butényle, l'i-butényle, le 3-méthylbut-2-ényIe, ou le n-pentényle.
Au sens de la présente description, « alkoxy » désigne un groupe alkyl- O-, dans lequel le groupe alkyle est tel que décrit ci-dessus. Comme exemple de groupes alkoxy, on peut citer notamment le méthoxy, l'éthoxy, le n-propoxy, l'i-propoxy, le n- butoxy et l'heptoxy.
Au sens de la présente description, « aryle » désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux aryles, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle.
Selon la présente description, les groupes « hétérocychques » ou « hétérocyclyles » désignent des systèmes mono- ou polycycliques, saturés, insaturés ou aromatiques comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N ou S, ayant de préférence de 5 à 10 chaînons, notamment de 5 à 7 chaînons. Les groupes hétérocycliques comprennent les groupes hétéroaryles et hétérocycloalkyles.
Selon la présente description, « hétérocycloalkyle » désigne un système cyclique saturé comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N ou S. Comme exemple de groupe hétérocycloalkyle, on peut notamment citer les groupes pyrrolidinyles, pyrrolinyles, imidazolidinyles, imidazolinyles, pirazolidinyles, pirazolinyles, pyrazalinyles, pipéridyles, ou pipérazinyles.
Selon la présente description, « hétéroaryle » désigne un système hydrocarboné aromatique, mono ou bicyclique comprenant de 5 à 10 chaînons, notamment de 5 à 7 chaînons.
Au sens de la présente description, « aliphatique » désigne un système hydrocarboné, cyclique ou acyclique, saturé ou instauré, mais non aromatique. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les produits de départs utilisés sont des produits connus, préparés selon des modes opératoires connus, ou commercialement disponibles.
EXEMPLES
Les spectres RMN ont été enregistrés sur un spectromètre BRUCKER 300 MHz Avance. Les fournisseurs du 4-hydroxybenzaldéhyde, du chlorure de paratoluoyle , et de l'alcool 3,5-dihydroxybenzylique sont respectivement ACROS, FLUKA et ALDRICH. Les réactifs n'ont pas été purifiés avant utilisation. -parirtoluoyloxybenzaldéhyde
Figure imgf000014_0001
Le mélange de 4-hydroxybenzaldéhyde (11 ,2 g ; 9,16 mmol) et de carbonate de potassium (12,8 g ; 9,16 mmol) dans 300 mL d'acétone a été refroidi à 0°C. On a additionné en 30 min le chlorure de paratoluoyle (12 mL ; 9,16 mmol) en solution dans 100 mL d'acétone. Après la fin de l'addition, on a porté à reflux pendant 5h30. Après refroidissement du mélange réactionnel, les sels minéraux ont été filtrés et rincés à l'acétone. Après évaporation du solvant, 22,6 g de produit soit un rendement brut de 94% ont été obtenus. Après chromatographie sur colonne (AcOEt/heptane de 10 à 30%), 15 g de 4-£><3r#toluoyIoxybenzaldéhyde soit un rendement global de 63% ont été isolés.
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, 298 K) : δ (ppm) 10,03 (s, 1H), 8,07 (d, 2H)5 7,96 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (s, 2H)5 2,46 (s, 3H)
Exemple 2 : Synthèse de l'alcool 3,5-diparatoluoyloxybenzylique
Figure imgf000015_0001
Le mélange d'alcool 3,5-dihydroxybenzylique (9,6 g ; 68,57 mmol) et de carbonate de potassium (18,9 g ; 137,14 mmol) dans 360 mL d'acétone a été refoidi à 0°C. On a additionné en 45 min le chlorure de paratoluoyle (18 mL ; 137,14 mmol) en solution dans 240 mL d'acétone. Après la fin de l'addition, on a porté à reflux pendant 4h. Après refroidissement du mélange réactionnel, les sels minéraux ont été filtrés et rincés à l'acétone. Après évaporation du solvant, 25,70 g de produit soit un rendement brut de 100% ont été obtenus. Après chromatographie sur colonne (AcOEt/heptane 1/4), 18 g d'alcool 3,5-dïj?arartoluoyloxybenzylique soit un rendement global de 70% ont été isolés.
RMN 1H (CDC1 , 300 MHz, 298 K) : δ (ppm) 8,1 1 (d, 4H), 7,33 (d, 4H), 7,22 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 4,53 (s, 2H), 2,47 (s, 6H)
Figure imgf000015_0002
L'alcool benzylique diprotégé (14 g ; 37,7 mmol) et la triphénylphosphine (14,9 g ; 56,53 mmol) ont été solubilisés dans 150 mL de CH2CI2. On a ajouté à température ambiante et au goutte à goutte une solution de N-bromosuccinimide (10 g; 56,53 mmol) dans 100 mL de CH2CI2. Le mélange a été agité à la même température pendant 1 heure. On a transvasé le mélange dans une ampoule à décanter afin d'effectuer des lavages à l'eau de la phase organique ; après séchage sur MgS04 et évaporation du solvant, le produit a été recristallisé dans Péthanol. 10,6 g de bromure de 3,5- diparotoluoyloxybenzyle purifié soit un rendement de 64% ont été isolés. RMN Ή (CDC13, 300 MHz, 298 K) : δ (ppm) 8,05 (d, 4H), 7,29 (d, 4H), 7,20 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,45 (s, 6H)
Figure imgf000016_0001
Une solution dans le toluène (100 mL) de bromure de 3,5- dijwzratoluoyloxybenzyle (5g ; 11,38 mmol) et de triphénylphosphine (3,57 g ; 13,65 mmol) a été portée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on a filtré le bromure de phosphonium insoluble dans le toluène. Les eau -mères ont été portées à reflux 12 heures supplémentaires et on a filtré à nouveau le précipité. Le produit n'a pas nécessité de purification. Après séchage au dessicateur, 6,9 g de bromure de 3,5- diparirtoluoyloxybenzyltriphénylphosphonium soit un rendement de 86% ont été obtenus.
RMN Ή (CDC13, 300 MHz, 298 K) : δ (ppm) 7,90 (d5 4H), 7,56-7,77 (m, 15H), 7,17 (d, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,81 (t, 2H), 5,44 (d, 2H, 3J = 12,3 Hz)
RMN JJP (CDCI3, 121,47 MHz, 298 K) : 8 (ppm) 24,17 (s, 1P) ', 5-tri^amtoluoyloxystilbène
Figure imgf000016_0002
Après avoir introduit le sel de phosphonium (3,08 g ; 4,4 mmol) dans un bicol, le montage a été purgé et placé sous argon. On a ajouté 20 mL de THF distillé. La température de la solution a été abaissée à -78°C puis une solution de BuLi 1 ,6M dans le THF (2,75 mL ; 4,4 mmol) a été additionnée à la seringue. Après la fin de l'addition, le mélange a été maintenu à -78°C et l'aldéhyde (1,06 g ; 4,4 mmol) en solution dans 20 mL de THF distillé a été lentement ajouté dans les mêmes conditions que précédemment. On a laissé revenir à température ambiante et le mélange a été agité pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a alors été hydrolysé par ajout de 20 mL d'eau. La phase aqueuse a été extraite par de l'acétate d'éthyle, et la phase organique a été lavée par 5 mL d'acide chlorhydrique 6N, puis par 2x20 mL d'eau et 20 mL d'eau saturée en NaCl. La phase organique a ensuite été séchée, évaporée et le produit a été purifié sur colonne de gel de silice (Acétate d'éthyle / Heptane 3 :7). 1,28 g de produit pur soit, un rendement de 50% ont été isolés. MN 1H (CDC13, 300 MHz, 298 ) : δ (ppm) 8,08 (d, 6H), 7,51 (d, 2H), 7,29 (d5 6H)5 7,19 (d, 2H), 7,05 (d, 1H, 3J = 16,6 Hz), 7,00 (d, 1H, 3J = 16,6 Hz), 6,88 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 2,46 (s, 9H) -resvératrol
Figure imgf000017_0001
Cette étape peut être effectuée avant la purification du 3, 4', 5- tri aratoluoyloxystilbène sur colonne.
Le 3, 4', 5-tnparatol oylox stilbèïiQ (1,00 g ; 1 ,71 mmol) a été solubilisé dans 35 mL de méthanol. On a ajouté sous agitation l'hydroxyde de potassium (0,28 g g ; 5,5 mmol) en pastilles. On a alors chauffé à 30°C pendant lh puis on a ajouté 30 mL d'eau et laissé à 30°C pendant 4 heures. On a ajouté 1,5 mL d'acide chlroydrique 6M jusqu'à pH = 2 puis on a traité par une solution de soude à 10% pour obtenir un pH = 4-5. La phase aqueuse a été extraite par 2x20 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée et le solvant évaporé et on a obtenu finalement 350 mg de resvératrol soit un rendement de 90%.
RMN 1H (C4HgO (THF deutéré), 300 MHz, 298 K) : δ (ppm) 8,45 (s, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,88 (d, 1H, 3J = 16 Hz), 6,78 (d, 1H, 3J = 16 Hz), 6,70 (d, 2H), 6,35 (d, 2H), 6,06 (s, 1H) Exemple 7 : Tests biologiques
Les dérivés du resvératrol ont été testés sur des cellules tumorales colorectales SW480 et pour certains d'entre eux sur des cellules hépathiques HepG2. La cytotoxicité a été déterminée par la méthode du cristal violet et les valeurs des IC50 ont été déterminées après régression paramétrique et en comparaison des pourcentages de viabilité des contrôles. Le resvératrol est utilisé comme contrôle positif dans ces séries de tests.
Protocole pour les tests de cytotoxicité par la méthode du cristal violet :
Les tests ont été effectués sur des plaques 96 puits en triplicate et chaque expérience a été effectuée 3 fois.
Les cellules colorectales adenocarcinoma SW 480 ou les cellules hépathiques HepG2 ont été mises en culture dans un milieu RPMI avec 10% de sérum de veau fœtal et 1 % d'antibiotique pénicilline streptomycine. Après 24 h d'incubation à 37°C, les cellules ont été traitées avec un milieu contenant 1% de DMSO et la molécule à tester à différentes concentrations allant de 0,78 à 100 μΜ.
Contrôle - : 3 puits ont été traités par 1% de DMSO uniquement
Contrôle + : 3 puits ont été traités par 1 % de DMSO et Resvératrol à 30 μΜ.
Après 48 heures, le milieu a été retiré et les puits lavés par une solution saline (PBS) et le
C- Violet a été ajoute. On a laissé agir 20 min puis plusieurs lavages à l'eau ont été effectués jusqu'à disparition de la coloration des eaux de lavage. Les puits ont été séchés et dans chacun d'entre eux, les cellules ont été dissoutes dans une solution de citrate avant lecture de la densité optique par un spectrophotomètre DYNEX.
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) :
Figure imgf000020_0001
(I)
Dans laquelle :
Ri, R2, représentent chacun indépendamment H, Br, Cl, F, un groupe alkyle en Ci-C6, un groupe alcényle en C2-C6, un groupe alkoxyle en Cj-C6 ou un groupe CH2OR3 ;
R3 représente H, un groupe alkyle en Ci -Ci 2, un groupe aryle en C6-Cio, ou un groupe hétérocyclique ayant de 5 à 7 chaînons ;
m, et n sont chacun indépendamment un nombre entier compris entre 0 et
5 ;
p, q sont chacun indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 4 ; étant entendu que :
m + n > 1 ;
m + p < 5 ; et
n + q < 5.
Ledit procédé comprenant les étapes de :
i) Couplage d'un composé (II) avec un composé (III) en présence d'une base selon une réaction de Wittig, ce par quoi on obtient un composé de formule
(IV)
Figure imgf000020_0002
(!!!) (IV)
Ri, R2; m, n, p et q étant tels que définis ci-dessus,
Pr est un groupement protecteur de formule -C =0)R4 ; R.4 est un groupe alkyle en Ci-Cn, un groupe aryle en C6-Cio5 un groupe (C6-Cio)aryl(Ci-C4)alkyle, ou un groupe hétérocyclyle , lesdits groupes aryles ou hétérocyclyles étant éventuellement substitués par au moins un groupe R5 ;
R5 est, à chaque occurrence, choisi indépendamment parmi un groupe alkyle en Ci-C6, un groupe alkoxyle en Ci-C6, un atome d'halogène, un groupe N02 ou C≡N ;
X, Y représentent, chacun indépendamment, un groupe C(=0)H ou un groupe CH2PPh3Hal, étant entendu que l'un de X ou de Y est C(=0)H, l'autre étant CH2PPh3Hal ;
Hal est Cl, Br ou I,
ii) Déprotection du composé (IV) obtenu à l'étape i), ce par quoi on obtient le composé (I).
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé de formule (I) est le resvératrol de formule (la) :
Figure imgf000021_0001
(la)
3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel R4 est un groupe aryle en C6-Cio éventuellement substitué par un groupe R5.
4. Procédé selon la revendication 2, dans lequel R4 est un groupe toluoyle, de préférence paratoluoyle.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel à l'étape (i) la base est choisie parmi les organolithiens, les hydrures de métal alcalin, ou les aminés aliphatiques.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'étape (ii) comprend une hydrolyse en conditions basiques du composé (IV) puis une acidification du milieu obtenu.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, dans lequel l'étape (i) comprend le couplage d'un composé (Ha) et (Illa) :
Figure imgf000022_0001
(lia) (llla) (IVa)
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel le composé de formule est préparé à partir d'un composé (Va) :
Figure imgf000022_0002
(Va) (lia)
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le composé (Va) est préparé à partir du composé (Via) :
Figure imgf000022_0003
(Via) (Va)
10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le composé de formule (Via) est préparé à partir du composé (Vlla) :
Figure imgf000022_0004
(Vlla) (Via)
11. Procédé selon la revendication 7, dans lequel le composé (Illa) est préparé à partir du composé (Villa) :
Figure imgf000022_0005
(Villa) (llla)
12. Composé de formule (lia) :
Figure imgf000023_0001
(lia)
Dans laquelle Pr est un groupe - -C(=0) R4 ;
Et I¾4 est un groupe aryle en C6- ■'C 10, un groupe (C6-Cio)aryl(Ci-C4)alkyle, ou un groupe hétérocyclyle, lesdits groupes aryles ou hétérocyclyles étant substitués par au moins un groupe R5 ;
R5 étant tel que défini à la revendication 1.
13. Composé de formule (Via) :
Figure imgf000023_0002
(Via)
Dans laquelle Pr est un groupe -C(=0) R4 ;
Et R4 est un groupe aryle en Cé-Qo, un groupe (C6-Ci0)aryl(Ci- C4)alkyle, ou un groupe hétérocyclyle, lesdits groupes aryles ou hétérocyclyles étant substitués par au moins un groupe Rs;
R5 étant tel que défini à la revendication 1.
14. Composé de formula (Illa) :
Figure imgf000023_0003
(Nia)
Dans laquelle Pr est un groupe -C(=0) ;
Et R4 est un groupe aryle en C -Cio, un groupe (C6-Ci0)aryl(Ci-C )alkyle, ou un groupe hétérocyclyle, lesdits groupes aryles ou hétérocyclyles étant substitués par au moins un groupe R5j R5 étant tel que défini à la revendication 1.
15. Composé de formule (IVa) :
Figure imgf000024_0001
(IVa)
Dans laquelle Pr est un groupe -C(=0) R4 ;
Et R4 est un groupe aryle en C6-Cio, un groupe (C6-Cio)aryl(Ci-C4)alk le, ou un groupe hétérocyclyle, lesdits groupes aryles ou hétérocyclyles étant substitués par au moins un groupe R5; R5 étant tel que défini à la revendication 1.
16. Composé de formule (Ha), (Illa), (IVa) ou (Via) selon l'une quelconque des revendications 12 à 15, dans laquelle Pr est un groupe -C(=0)Ph, où Ph est substitué par un groupe alkyle en (Ci-C6), de préférence un groupe toluoyle, plus préférentiellement un groupe paratoluoyle.
17. Composé de formule (A) :
Figure imgf000024_0002
(A)
Dans laquelle R2 est -CH=CH2.
18. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule
(A*) :
Figure imgf000024_0003
(A£)
Dans laquelle R2 est -CH=CH2 ou Br.
19. Composé de formule (A ) :
Figure imgf000024_0004
(AE)
Dans laquelle R2 est -CH=CH2 ou Br, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention du cancer, des maladies cardio-vasculaires ou des maladies neurodégénératives.
20. Composition cosmétique comprenant un composé de formule (AE) :
Figure imgf000025_0001
Dans laquelle R2 est -CH=C¾ ou Br,
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