WO2012013012A1 - 苯并氮杂环羟乙基胺类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Classifications
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- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the invention belongs to the field of medicinal chemical industry and relates to a benzoazepine heterocyclic hydroxyethylamine compound, a preparation method thereof and use thereof.
- the invention also relates to a pharmaceutical composition comprising such a compound, a method of treating and/or preventing a disease characterized by elevated P-amyloid levels or P-amyloid deposits, in particular Alzheimer's disease And a method of modulating BACE1 activity or modulating P-amyloid levels in vivo or in vitro. Background technique
- Alzheimer's disease is a common senile neurodegenerative disease that has become the fourth leading killer of cardiovascular disease, malignant tumors and post-stroke health threats in the elderly.
- the key pathological feature of Alzheimer's disease is the formation of senile plaques (Seni le Plaque, SP) outside the nerve cells, and the main component of senile plaques is ⁇ -amyloid (A ⁇ ), which is neurotoxic and can cause inflammatory reactions. Nerve cell death.
- ⁇ is a ⁇ -amyloid precursor protein ( ⁇ ) followed by ⁇ -secretase (BACE1), ⁇ -secretase Obtained by cleavage.
- BACE1 (also known as Asp2, Memaps in2) belongs to the aspartic acid acid-drug family and has the characteristics of P-secretase. It is the rate-limiting enzyme catalyzed AP generated (Hardy J., Higgins GA Science, 1992, 256 (5054): 184-185) 0 BACE1 catalytic hydrolysis principle is: the catalytic center of a two aspartic acid residue activated water Molecule, nucleophilic attack on substrate peptide bonds causes hydrolysis to break (31111 ⁇ 211 11., 61 & 1., Mol. Cellar Biol., 2008, 28 (11): 3663-3671).
- ACE ACE 1 is considered to be a valid ⁇ & standard for the treatment of Alzheimer's disease (Ghosh AK, et al., Neuro thera peu tics, 2008, 5: 399 - 408).
- Strategies to alleviate or treat Alzheimer's disease by inhibiting BACE1 activity to reduce AP levels in the brain have been widely accepted.
- BACE1 inhibitors are not only highly effective as a therapeutic agent for Alzheimer's disease, but their selectivity for BACE1 should be stronger than for other members of the aspartic protease family (eg BACE2, cathepsin D, etc.) Sex (Saunders AJ, et al., Science, 1999, 286 (5443): 1255-1255).
- BACE1 inhibitor OM99-2 Since the first generation of the BACE1 inhibitor OM99-2, a large number of literatures have reported different types of BACE1 inhibitors. Most of these inhibitors are BACE1 catalyzed transition state mimics, that is, two days through the catalytic center. The amino acid residues interact to exert an inhibitory activity of 'I (Ghosh AK, Gemma S., Tang J. Neuro therapeutics, 2008, 5: 399-408). The core structures according to their action can be roughly divided into several categories, such as s tat ine, nors tat ine, hydroxye thy 1 amine inhibitors.
- the inventors have obtained a class of benzodiazepine heterohydroxyethylamine compounds through creative labor and intensive research, and surprisingly found that these compounds can significantly inhibit BACE1, in which TruPointTMP-secretase is used.
- the assay kit was evaluated at the molecular level, and some of the compounds even reached micromolar levels.
- the compounds of the invention have the effect of preventing diseases characterized by elevated P-amyloid levels or P-amyloid deposits (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, or Down's syndrome, etc.) The prospect of drugs.
- the following invention is thus provided:
- One aspect of the invention relates to a compound of formula U), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof:
- R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, -S0 2 -R 5 , and -CO-R 5 ;
- R 2 is selected from d- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, ( ⁇ cycloalkyl, -d-6-alkyl -. C3-I O pit ring group, - Co- 6 pit-aryl, -Co-6-heteroaryl, and -Co-6 alkyl-heterocyclic;
- R 3 is selected from the group consisting of hydrogen and Cw. Alkyl, CH. Alkenyl group, C 3 - 10 alkynyl, d. Cycloalkyl, -Cw. Cycloalkenyl, -C. — 6 alkyl-aryl, —C. - 6 alkyl-heteroaryl, -C 0 -6 alkyl-heterocyclyl, -Cl-6 alkyl-C3-0 cycloalkyl, -C 3 -10 cycloalkyl-aryl, -C 3 -] 0 ring-alkyl-heteroaryl, - Cw. Cycloalkyl-heterocyclyl, -C 3 - i.
- R 8 R 9 -C. - 6 alkyl-heteroaryl, -C (R 8 R 9 ) -C. - 6 alkyl-heterocyclyl, -C 2 - 6 alkyl-0-C. - 6 alkyl-aryl, -C 2 - 6 alkyl-0-C. - 6 alkyl-heteroaryl, and -C 2 - 6 alkyl-0-C. a 6- alkyl-heterocyclic group, wherein R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, d- 6 alkyl or R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached.
- R ie and R 11 may independently represent hydrogen, d- 6 alkyl. a cycloalkyl group, and a nitrogen atom to which 1 and R 11 are attached Forming a nitrogen-containing heterocyclic group together;
- R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, d- 6 alkyl, halogen, halogenated d- 6 alkyl, -6 alkenyl, C 2 - 6 block, cyano, nitro, hydroxy, -C. - 6 alkyl-0R 6 , -C. - 6- alkyl-NR 6 R 7 , -Co-6 alkyl-SR 6 , -C. - 6 alkyl - 0C0R -C. - 6 alkyl - C00R 6 , -C. - 6- alkyl-NR 6 C0R', -C. - 6 alkyl-C0NR 6 R 7 , -C.
- R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, d- 6 alkyl, haloalkyl, C 3 -1Q cyclodecyl, and substituted. Cycloalkyl, -C. - 6 alkyl-aryl, -C. - 6 alkyl-heteroaryl, and -C. — 6 alkyl-heterocyclic groups;
- n represents an integer from 0 - 3 (eg 0, 1, 2 or 3);
- R 5 is selected from the group consisting of hydroxyl groups, -C. - 6 alkyl-0R 6 , - C. - 6 alkyl-NR 6 R 7 , C, - 6 fluorenyl, C 3 -6 alkenyl, C 3 - 6 block, C 3 -,.
- d- 6 alkyl 3 ⁇ 4 element, 3 ⁇ 4 substituting d_ 6 alkyl, (: 2 - 6 alkenyl, C 2--6 alkynyl, cyano, nitro, oxo, - Co-6 alkyl-0R fi , -C 0 -6 alkyl-SR 6 , -Co-6 alkyl-0C0R 6 , -C._ 6 alkyl-C00R 6 , -C.- 6 alkyl-NR 6 C0R 7 , -C.- 6- alkyl-C0NR 6 R 7 , -C.— 6 -yl-S0 2
- the aryl group is a C 6 - 12 monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring, wherein at least one ring is an aromatic ring;
- the heteroaryl group is 5 - 6 yuan containing 1 - 4 hetero atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur a monocyclic aromatic ring or a fused 8- to 12-membered bicyclic aromatic ring;
- the heterocyclic group is 4 to 7 members containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur. Monocyclic or fused 8- 12-membered bicyclic rings which are saturated or partially unsaturated. Examples of the aryl group include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl and the like.
- heteroaryl groups wherein examples of monocyclic aromatic rings include, but are not limited to, hayl, thiol, furazanyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, Oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyridyl, tris
- fused aromatic ring groups include, but are not limited to, quinolyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, acridinyl, porphyrinyl, 2, 3- Naphthyridinyl, naphthyridinyl, fluorenyl, isodecyl, azaindole, mesoindolyl,
- heterocyclic group wherein, examples of the monocyclic ring include, but are not limited to, pyrrolidinyl, azetidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl , thiomorphol inyl, thiazolyl group, hydantoinyl, valerolactamyl, oxiranyl, azetidinyl, dioxolane, Dioxolyl, oxathiolanyl, oxathianyl, di thianyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyranyl, tetrahydropyridyl Meryl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, diaze
- bicyclic rings include, but are not limited to, dihydroindenyl, isoindoline, benzopyranyl, quinuclidinyl, 2,3,4,5-tetrahydro-1 3-benzonitrile Weed (benzazepine), tetrahydrogen Isoquinolyl and the like.
- the compound of the formula (I) contains at least one amino group which can form various salts with an acid as a form of pharmaceutical application. It should be understood that when used in medicine, the salt of the compound of formula (I) should be pharmaceutically acceptable, including
- Salts as described in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 such as acid addition salts with inorganic or organic acids, such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates , acetate, benzoate, citrate, nitrate, succinate, lactate, tartrate, fumarate, maleate, 1-hydroxy-2-naphthoate, palm An acid salt, a methanesulfonate, a p-toluenesulfonate, a naphthalenesulfonate, a decanoate, or a trifluoroacetate.
- inorganic or organic acids such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates , acetate, benzoate, citrate, nitrate, succinate, lactate, tartrate, fumarate, maleate, 1-hydroxy-2-naphthoate, palm An acid salt, a methanesulf
- the compound of formula (I) can be prepared in crystalline or amorphous form, the crystalline form of which may contain solvent molecules, and if crystalline, may optionally be solvated, such as a hydrate.
- the present invention includes stoichiometric solvates (e.g., hydrates) and compounds containing variable solvents (e.g., water) within its scope.
- the compound of formula (I) contains a plurality of chiral centers, and some of the compounds of formula (I) can exist in stereoisomeric forms (such as diastereomers and enantiomers), and the invention extends to these stereo Each of the isomeric forms and mixtures thereof, including racemates.
- the different stereoisomeric forms can be separated from other forms by conventional methods, or any of the formulated isomers can be obtained by stereospecific or asymmetric synthesis.
- the invention also extends to any tautomeric form and mixtures thereof.
- the compound of formula (I) is a single enantiomer or diastereomeric form of the compound of formula (I a):
- R 1 is -S0 2 -R 5 or -C0-R 5 ;
- R 2 is d- 6 alkyl or -C. — 6 alkyl-aryl ⁇
- R 3 is -C 3 -iocycloalkyl or -C. - 6 alkyl-aryl;
- R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, d- 6 alkyl, halogen, NR 6 R ⁇ and -OR 6 ;
- R 5 is selected from -C. - 6 alkyl-0R 6 , - C. - 6- alkyl-NR 6 R 7 , d- 6 alkyl, - C. - 6 alkyl-aryl, and -C. a 6 alkyl-heteroaryl group; wherein the aryl, heteroaryl or heterocyclic group in R 5 may be substituted at a different substitution position by one of the following groups: halogen, -C. - 6 alkyl-0R 6 , -C. - 6 alkyl-NR 6 R 7 , or -C. - 6 alkyl-C0NR 6 R 7 ;
- R 6 and R 7 are each independently selected from hydrogen, d- 6 alkyl. Cycloalkyl, -C. - 6 alkyl-aryl, -C. - 6- mercapto-heteroaryl, and -C. - 6 alkyl-heterocyclic group ⁇
- the heteroaryl group is selected from the group consisting of: thienyl, furyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyranyl, pyrazolyl, pyrimidinyl , pyridazinyl, pyrazinyl, pyridyl, fused aromatic ring group, etc., wherein the fused aromatic ring group includes quinolyl, isoquinolyl, fluorenyl, isodecyl, nitrogen a heterocyclic group, a carbazolyl group, a fluorenyl group, a benzofuranyl group, a benzothienyl group, a benzimidazolyl group, a benzoxazolyl group, a benzothiazolyl group, and a benzisothiazolyl group;
- the group is selected from the following structures: pyrrolidinyl,
- R 1 is - SO wide R 5 ;
- R 2 is a benzyl group
- R 3 is selected from the group consisting of benzyl, methoxybenzyl, and cyclopropyl;
- R 4 is hydrogen
- R 5 is selected from the group consisting of phenyl, decyloxyphenyl, propyl, thienyl, benzylamino-phenyl, ethyl-phenyl, and phenyl substituted by one fluorine or chlorine.
- the compound of formula (I) is selected from the group consisting of:
- Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I) above, which comprises the steps of: using dimethylformamide and/or dichloromethane as solvent, carbodiimide and/or HOBt as condensing agent,
- the reaction temperature of the compound of the formula ( ⁇ ) with the compound of the formula (m) in the presence of triethylamine is between ox: and room temperature,
- Step (i) is typically included at a suitable temperature, such as 0-60 ⁇ €, in the presence of a suitable base such as NaH, potassium carbonate, with a compound of the formula R 5 S0 2 C1
- a solvent such as disulfoxide (DMS0) and tetrahydrofuran (THF) are reacted.
- Step (ii) typically involves the formation of hydrazine in a suitable solvent such as dioxane or methanol (MeOH) at a suitable temperature, such as room temperature, under conditions of 1.5 N LiOH/H 2 0. The reaction of the base protection removal.
- a suitable solvent such as dioxane or methanol (MeOH)
- MeOH methanol
- R 3 and R 4 are as defined above, and P 1 represents a suitable amino protecting group such as t-butoxycarbonyl.
- Step (iii) typically comprises reacting a compound of formula (VI) with an amine (NH 2 -R 3) a suitable temperature in a suitable solvent such as ethanol in the presence of, as at the reflux temperature of the reaction.
- Step (iv) typically includes, as when P 1 represents a tert-butoxycarbonyl group, the deprotection reaction typically uses trifluoroacetic acid in a suitable solvent such as dichloromethane at a suitable temperature, such as between 0 and room temperature. Carry out the reaction.
- a suitable solvent such as dichloromethane
- a further aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising a compound of the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant.
- the pharmaceutical composition further comprises at least one of the following: an acetylcholinesterase inhibitor, an inhibitor against amyloid aggregation, a Y-secretase inhibitor, an a-secretase agonist Agents, anti-inflammatory agents, and antioxidants.
- a further aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof thereof as a BACE1 inhibitor.
- the use of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as a secretase inhibitor is contemplated.
- a further aspect of the invention relates to the preparation of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof thereof, for reducing P-amyloid in a mammal, particularly a human, particularly in the brain Use in medicine.
- Still another aspect of the present invention relates to the use of the above compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for the preparation of a medicament for treating Alzheimer's disease, Parkinson's disease, or Down's syndrome .
- a further aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing a disease characterized by elevated amyloid levels or P-amyloid deposits in a human or animal, the method comprising administering to a human or An animal effective amount of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
- the diseases characterized by elevated P-amyloid levels or P-amyloid deposits include, but are not limited to, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, and the like.
- the compound of formula (I) can be formulated in any conventional manner
- the compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is formulated with one or more physiologically acceptable diluents or carriers.
- a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of the invention may be applied in pure form or in the form of a pharmaceutically acceptable ester or prodrug (in the presence of such forms) .
- the compound can be administered in a pharmaceutical composition comprising the compound of interest and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
- prophylactically and/or therapeutically effective amount refers to a sufficient amount of a compound to treat the disorder in a reasonable effect/risk ratio suitable for any medical prophylaxis and/or treatment.
- the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
- the specific therapeutically effective dosage level for any particular patient will depend on a number of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound employed; the particular composition employed; Patient's age, weight, general health, sex and diet; time of administration, route of administration and excretion rate of the particular compound employed; duration of treatment; drug used in combination with or concurrent with the particular compound employed; Similar factors are known in the medical field. For example, it is the practice in the art that the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
- a further aspect of the invention relates to a method of modulating BACE1 activity or modulating P-amyloid levels in vivo or in vitro, comprising using an effective amount of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof A step of.
- the alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl groups not specifically mentioned above may be optionally substituted by one or more (for example, 1 to 6) of the following groups: halogen, D- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, halo d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, amino, cyano, hydroxy, -C00R 12 , -Sd- 6 alkyl or -d- 6 alkyl-NR 12 R 13 .
- R 12 and R 1 3 independently represent hydrogen, d- 6 alkyl or. Cycloalkyl.
- aryl, heteroaryl or heterocyclic group not specifically indicated as described above may be optionally substituted by one or more (e.g., 1-6) of the following groups at different substitution positions: d- 6 alkyl, Prime, ⁇ 6 alkyl, halogenated d- 6 alkoxy, hydroxy, d-6 alkoxy,
- C alkyl group means a term as a group or part of a group used herein containing X to y carbon atoms, straight-chain or branched saturated hydrocarbon chain.
- Examples of such groups include mercapto, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl or hexyl Wait.
- C X - Y chain dilute refers to one or more carbons
- a linear or branched hydrocarbon group having a carbon double bond and having x-y carbon atoms examples include a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group or a hexenyl group.
- C X -Y alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon group containing one or more carbon-carbon triple bonds and having xy carbon atoms. Examples of such a group include an ethynyl group, a propynyl group, a butyl group, a pentynyl group or a hexynyl group and the like.
- d- y-alkoxy refers to -0-C x - y alkyl, wherein C X - Y group as defined herein. Examples of such groups include decyloxy, ethoxy, Propyloxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
- Cx - ycycloalkyl refers to a saturated monocyclic hydrocarbon group containing from X to y carbon atoms. Examples of such a group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group and the like.
- ( ⁇ cycloalkenyl) refers to an unsaturated non-aromatic monocyclic hydrocarbon group of from X to y carbon atoms of one or more carbon-carbon double bonds. Examples of such groups include Cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like.
- C x - y X and Y respectively indicate that the number of carbon atoms of the group is from X to Y, and when the number of carbon atoms is zero, it means that there is no such group, for example, C.
- Alkyl-aryl represents the absence of an alkyl group, i.e., only an aryl group.
- halogen refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
- substituted C alkyl refers to a Cx - y alkyl group as defined herein, wherein at least one hydrogen atom is replaced by a halogen. Examples of such a group include a fluoroethyl group, a trifluoromethyl group.
- 3 ⁇ 4 Cx - y alkoxy refers to a C alkoxy group, as defined herein, wherein at least one hydrogen atom is replaced by a halogen.
- HOBt 1-Hydroxybenzotriazole The following Examples 1 - 8 relate to the preparation of the acid A1 - A8.
- Example 1 Preparation of 1-(methylsulfonyl)-indole-4-carboxylic acid (No. A1) NaH (0.55 g, 16 mmol) was placed in a one-neck round bottom flask, and DMSO (6 ml) was added. , I ⁇ -4-carboxylic acid oxime ester (2 g, 11. 4 mmol) was dissolved in THF, the solution in which the ruthenium substrate was dissolved was slowly added dropwise to the DMS0 solution, and the reaction was carried out for 3 hours or more. . Further, mercaptosulfonyl chloride (1.32 ml, 24 mmol) was added to the reaction mixture, and the reaction was carried out for 2 h or more.
- the reaction solution was poured into H 2 0, extracted with DCM, and the organic layer was combined, washed with saturated NaCl, and dried over anhydrous Na 2 SO 4 for 6 h or more. 8 ⁇ The drying agent was filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- the solid was placed in a single-necked round bottom flask, Diox was added, 1.5 N LiOH/H 2 0 solution (15 ml) was added dropwise, and the reaction was carried out for 1 h or more, and H 2 0 (30 ml) was added thereto, and pH 2 was adjusted by IN HC1 to precipitate.
- the title compound (Al) was obtained as a white solid.
- Example 2 Preparation of 1-(phenylsulfonyl)-indole-4-carboxylic acid (No. A2) according to the similar procedure described for the synthesis of (A1), but using phenylsulfonyl chloride instead of mercaptosulfonate The acid chloride is prepared to give 1-(phenylsulfonyl)-indole-4-carboxylic acid (A2).
- Example 3 Preparation of 1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-indole-4-carboxylic acid (No. A3) NaH (0. 235 g, 6.
- Example 7 Preparation of 1-(propylsulfonyl)-indole-4-carboxylic acid (No. A7) according to the similar procedure described for the synthesis of (A1), but using propylsulfonyl chloride instead of methylsulfonate The acid chloride was prepared to give 1-(propylsulfonyl)-indole-4-carboxylic acid (A7).
- Example 8 Preparation of 1-(3-(benzylcarbamoyl)-benzenesulfonyl)-indole-4-carboxylic acid (No. A8)
- (2R, 3S) -3-amino-1-(benzylamino)-4-phenyl-but-2 was prepared according to the similar method used for the synthesis of (B1), but using benzylamine instead of cyclopropylamine. - alcohol di-trifluoroacetate (B2).
- Example 11 (2R, 3S)-3-amino-1-(3-methoxy-benzylamino)-4-phenyl-butan-2-ol-trifluoroacetate (No. B3) Preparation
- A1 (0.224 g, 0.94 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (0.127 g, 0.94 mmol), N-ethyl-N,-3-dimethylaminocarbodiimide hydrochloride ( EDO HC1) (0.18 g, 0.94 mmol) was placed in a one-neck round bottom flask, dissolved in dichloromethane, and stirred for 2 or more.
- a solution containing B1 (0.4 g, 0.89 leg 01) and 81 ⁇ (0,64 ml, 4.46 mmol) in dichloromethane was placed in a single-necked round bottom flask, and the reaction solution of the above A1 was added dropwise thereto in portions. 4 or more.
- Example 27 BACE1 Inhibitory Activity Test of Compounds 1 - 15 of the Invention in Vitro
- the activity was evaluated using the TruPointTM Secretase Assay Kit (PerkinElmer), and the final concentrations of the test compounds were 10 - 4 , 10 - 5 , and 10 - 6 mol / L , respectively.
- the specific operations are as follows:
- the screening system selected catechol EGCG as a positive control (EGCG is a natural BACE1 inhibitor), and its final concentration is reported according to its literature IC 5 . (1.6 ⁇ ⁇ ), to 10- 7, 5 x 10- 7, 10 6, 5 10 "6 10 5, 10- 4 mol / L, the dose-dependent inhibition of BACE1, percent inhibition at six concentrations 2.2, 14.4, 28.1, 62.0, 81.5, 92.6, measured BACE1-IC 5 is 0.76 ⁇ M, which is consistent with 1.6 ⁇ reported in the literature, and the activity test method is stable and reliable.
- the BACE1 inhibition rate of compound 1 - 15 was between 80% and 100% (Table 2).
- the IC 5 of compound 11, 12, 13, 14, 15 was 173 nM, respectively. , 158 nM, 130 nM, 813 nM, and 116 nM.
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Description
苯并氮杂环羟乙基胺类化合物、 其制备方法和用途 技术领域
本发明属于医药化工领域， 涉及一种苯并氮杂环羟乙基胺类 化合物、 其制备方法和用途。 本发明还涉及含有该类化合物的药 物组合物、 一种治疗和 /预防以升高的 P -淀粉样蛋白水平或 P - 淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病尤其是阿尔茨海默病的方法、 以 及一种在体内或体外调节 BACE1 活性或者调节 P -淀粉样蛋白水 平的方法。 背景技术
阿尔茨海默病是一种常见的老年性神经退行性疾病，其已成为 老年人群中继心血管疾病、 恶性肿瘤、 中风之后威胁健康的第四大 杀手。 阿尔茨海默病的关键病理学特点为神经细胞外形成老年斑 (Seni le Plaque, SP) ,而老年斑的主要成分是 β -淀粉样蛋白（A β )， 其具有神经毒性， 能够导致炎性反应神经细胞死亡。 据 1992 年 Hardy等人提出的 P -淀粉样蛋白（A β )级联反应病理假说， Α β是 β -淀粉样前体蛋白（ΑΡΡ)先后经过 Ρ -分泌酶 (BACE1)， γ -分泌酶裂 解而得到的。
BACE1 (又称为 Asp2、 Memaps in2 )属于天冬氣酸蛋白醉家族， 具有 P -分泌酶的特性。 它是催化 A P产生的限速酶（Hardy J. , Higgins G. A. Science, 1992, 256 (5054) : 184-185 ) 0 BACE1催 化水解的原理是： 催化中心两个天冬氨酸残基活化一个水分子， 亲 核进攻底物肽鍵致使其水解断裂（31111^211 11.，61 & 1.， Mol. Cellar Biol. , 2008， 28 (11) : 3663-3671 ) 。 因此， Β ACE 1被认为是治疗 阿尔茨海默病的有效 ί&标（ Ghosh AK， et al. , Neuro thera peu t ics,
2008, 5: 399 - 408 ) 。 通过抑制 BACEl活性以降低脑内 A P水平， 进而达到緩解或治疗阿尔茨海默病的策略已被广泛接受。 BACE1抑 制剂作为阿尔茨海默病的治疗药物时， 不但是高效的， 并且其对 BACE1 的选择性应强于对天冬氨酸蛋白酶家族的其它成员 （例如 BACE2、 组织蛋白酶 D 等） 的选择性 （Saunders A. J. , et a l.， Science, 1999, 286 (5443)： 1255-1255 ) 。
从第一代 BACEl抑制剂 OM99-2出现以来， 迄今为止， 大量的 文献报道了不同种类的 BACE1抑制剂，这些抑制剂大多是 BACE1催 化过渡态的模拟物， 即通过与催化中心两个天冬氨酸残基相互作用 而 发 挥 抑 制 活 'I ( Ghosh A. K.， Gemma S.， Tang J. Neuro therapeutics, 2008, 5: 399 - 408 ) 。 按其作用的核心结构 不 同 大致 可 以 分 为 几 类 ， 如 s tat ine, nors tat ine, hydroxye thy 1 amine类抑制剂等。
但是尚需要发现新的具有良好药学性质的 BACE1抑制剂。 发明内容
本发明人经过创造性的劳动和深入的研究， 得到了一类苯并 氮杂环羟乙基胺类化合物， 并且惊奇地发现， 这些化合物能够显 著地抑制 BACE1 ,其中釆用 TruPoint™P -分泌酶测定试剂盒进行分 子水平的评价， 部分化合物甚至达到了微摩尔浓度水平。 本发明的 化合物具有成为防治以升高的 P -淀粉样蛋白水平或 P -淀粉样蛋 白沉积物为特征的疾病 （例如阿尔茨海默病、 帕金森病、 或唐氏 综合症等等） 的药物的前景。 由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及式 U )所示的化合物、 其药学上可接 受的盐、 或其溶剂化物：
(I)
其中，
-A-B-选自 -CH=CH -、 -（CH2) 2-、 - CH=N -、 CH2-NH -、 - N=CH -、 -NH-CH2-、 —（CH2) 3-、 -CH=CH-CH2-、 -CH广 CH-CH -、 -N=CH-CH2—、 -NH-CH=CH- 、 -NH-CH2-CH2- 、 -CH=N-CH2- 、 -CH2-N=CH- 、 -CH广 NH-CH2-、 -CH2-CH=N -、 -CH=CH-NH -、 和 -CH2-CH2-NH-;
R1选自氢、 - S02-R5、 和 - CO-R5 ;
R2选自 d— 6烷基、 C2— 6链烯基、 C2—6炔基、 （^。环烷基、 -d-6烷 基- C3-I O环坑基、 - Co-6坑基-芳基、 - Co— 6 基-杂芳基、 和- Co-6燒基- 杂环基；
R3选自氢、 Cw。烷基、 CH。链烯基、 C3—10炔基、 d。环烷基、 -Cw。环烯基、 - C。— 6烷基-芳基、 - C。-6烷基-杂芳基、 -C0-6烷基 -杂环 基、 - Cl-6燒基- C3— 0环燒基、 - C3一 10环燒基-芳基、 - C3—】0环燒基 -杂芳 基、 - Cw。环烷基-杂环基、 - C3— i。环烷基- d-6烷基-芳基、 -杂环基- 芳基、 - d-6烷基-芳基-杂芳基、 -C (R8R9) -CONH-d-6烷基、 -C O^lO -CONH-Cw。环烷基、 -C2-6烷基 -S- d-6烷基、 -C2-6烷基 -NR^R11 , -C (R8R9) - 烷基、 -C (R8R9) -C。-6烷基-芳基、 - C (R8R9) -C。- 6 烷基-杂芳基、 -C (R8R9) -C。-6烷基-杂环基、 -C2-6烷基 -0-C。-6烷基- 芳基、 -C2-6烷基 -0- C。- 6烷基-杂芳基、 和- C2-6烷基 -0- C。-6烷基-杂 环基， 其中， R8和 R9分别独立地选自氢、 d-6烷基或 R8和 R9与它 们相连的碳原子一起可形成 。环烷基或杂环基； Ri e和 R11可独立 地表示氢、 d— 6烷基、 。环烷基、 和 1^和 R11与它们相连的氮原
子一起可形成含氮杂环基；
R4选自氢、 d—6烷基、 卤素、 卤代 d— 6烷基、 -6链烯基、 C2-6 块基、 氰基、 硝基、 羟基、 -C。- 6烷基 -0R6、 -C。- 6烷基 -NR6R7、 -Co-6 烷基 -SR6、 -C。-6烷基- 0C0R -C。-6烷基- C00R6、 -C。-6烷基 -NR6C0R'、 -C。-6烷基 -C0NR6R7、 -C。-6烷基 -S02NR6R7、 -C。-6烷基- NHC0NHR6、或 -C。—6 烷基 -C0R6， 其中， R6和 R7分别独立地选自氢、 d— 6烷基、 卤代 烷基、 C3-1Q环垸基、 代 。环烷基、 -C。-6烷基-芳基、 -C。-6烷基- 杂芳基、 和- C。— 6烷基-杂环基；
m表示 0 - 3的整数（例如 0、 1、 2或 3 ) ；
R5选自羟基、 -C。-6烷基 -0R6、 - C。-6烷基 -NR6R7、 C,-6垸基、 C3_6 链烯基、 C3-6块基、 C3-,。环烷基、 -C。-6烷基-芳基、 -C。— 6烷基 -杂芳 基、 - C。-6烷基-杂环基、 - Cw。环烷基-芳基、 - 。环烷基-杂芳基、 和 -C3-1Q环烷基 -杂环基； 其中， 可任选地， R5中的芳基、 杂芳基 或杂环基在不同取代位置被一个或多个下列基团所取代： d-6烷 基、 ¾素、 ¾代 d_6烷基、 （：2-6链烯基、 C2-6炔基、 氰基、 硝基、 氧 代、 -Co-6烷基 -0Rfi、 -C0-6烷基 -SR6、 -Co-6烷基 -0C0R6、 - C。_6烷基- C00R6、 -C。- 6烷基 -NR6C0R7、 -C。-6烷基 -C0NR6R7、 -C。—6垸基 -S02NR6R7、 - C。—6 烷基 -NHC0NHRfi、 - C。-6烷基 -NRfiR7、 或 -CQ-6烷基 -COR6; 其中， 和 R7分别独立地选自氢、 d-6烷基、 卤代 d-6烷基、 。环烷基、 卤 代 。环烷基、 - C。— 6烷基-芳基、 - C。—6烷基-杂芳基、 和- C。— 6烷基- 杂环基；
其中，
所述芳基为 C6-12单环或二环烃环， 其中至少一个环为芳环； 所述杂芳基为含有 1 - 4个选自氧、 氮和硫杂原子的 5 - 6元 单环芳香族环或稠合的 8― 12元二环芳香族环；
所述杂环基为含有 1 - 4个选自氧、 氮和硫杂原子的 4 - 7元
单环或稠合的 8 - 12元二环， 所述单环或二环为饱和或部分不饱 和的。 关于芳基的例子， 包括但不限于： 苯基、 萘基、 四氢萘基等。 关于杂芳基的例子， 其中， 单环芳香族环的实例包括但不限 于： 哈基、 吹喃基、 咬咱基（furazanyl)、 吡洛基、 三唑基、 四 唑基、 咪唑基、 噁唑基、 噻唑基、 噁二唑基、 异噻唑基、 异噁唑 基、 噻二唑基、 吡喃基、 吡唑基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吡 啶基、 三噪基、 四臻基等； 稠合芳环族的实例包括但不限于： 喹 啉基、 异喹啉基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 喋啶基、 噌啉基、 2, 3- 二氮杂萘基、二氮杂萘基 (naphthyridinyl)、 吲哚基、 异吲哚基、 氮杂吲哚基、 中氮茚基、 吲唑基、 嘌呤基、 吡咯并吡啶基、 呋喃 并吡啶基、 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并咪唑 基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并噁二唑基、 苯并噻二唑基等。
关于杂环基的例子， 其中， 单环的实例包括但不限于： 吡咯 垸基、 氮杂环丁烷基、 吡唑烷基、 噁唑烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫吗啉基（thiomorphol inyl)、 噻唑垸基、 乙内酰脲基 (hydantoinyl)、 成内醜胺基 (valerolactamyl)、 环氧乙燒基、 氮 杂环丁基、 二氧戊环基、 二氧杂环己基、 氧硫杂环戊基 (oxathiolanyl) 、 氧疏杂环己基（oxathianyl) 、 二 燒基 (di thianyl) , 二氢呋喃基、 四氢呋喃基、 二氢吡喃基、 四氢吡喃 基、 四氢吡啶基、 四氢嘧啶基、 四氢噻吩基、 四氢噻喃基、 二氮 杂环庚烷基（diazepanyl)、 氮杂环庚坑基（azepanyl)等。 二环的 实例包括但不限于： 二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、 苯并吡喃基、 奎宁环基、 2， 3， 4， 5-四氢 -1 3-苯并氮杂草（benzazepine)、四氢
异喹啉基等。
式（I )化合物含有至少一个氨基， 可与酸形成各种盐， 作为 药物应用的形式。 应当理解， 当用于药物的时候， 式（I )化合物 的 盐 应 该 为 药 学 上 可 接 受 的 ， 包 括 在
J. Pharm. Sci. , 1977, 66, 1-19 中所描述的那些盐类， 如与无机或 有机酸形成的酸加成盐， 如盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 乙酸盐、 苯曱酸盐、 柠檬酸盐、 硝酸盐、 琥珀酸盐、 乳酸盐、 酒 石酸盐、 富马酸盐、 马来酸盐、 1-羟基 -2-萘甲酸盐、 棕榈酸盐、 甲磺酸盐、 对曱苯磺酸盐、 萘磺酸盐、 曱酸盐、 或三氟乙酸盐等。
式（I )化合物可制备成晶或非晶的形式， 其结晶形式可能含 溶剂分子， 并且如果为结晶， 可任选被溶剂化， 如为水合物。 本 发明包括在其范围内化学计量的溶剂化物 （如水合物） 以及包含 变量溶剂 （如水） 的化合物。
式（ I )化合物含有多个手性中心， 一些式（ I )化合物能以立 体异构体的形式 （如非对映异构体和对映异构体）存在， 并且本 发明延伸至这些立体异构体形式中的每一种以及其混合物， 包括 外消旋体。 不同的立体异构体形式可利用常规的方法从其它的形 式中分离出来， 或任何制定的异构体可利用立体特异性或不对称 合成得到。 本发明还延伸至任何互变异构形式及其混合物。 具体 地，式（ I )化合物为式（ I a)化合物的单一对映异构体或非对映异 构体形式：
本发明的一个实施方案中，
-A-B-选自 -CH=CH -、 - (CH2) 2-、 -CH=N -、 CH2-NH -、 - N=CH -、 和 -NH-CH2-;
R1为 - S02-R5或 - C0-R5;
R2为 d-6烷基或 - C。— 6烷基 -芳基 ί
R3为 -C3-io环烷基或- C。-6烷基-芳基；
R4选自氢、 d-6烷基、 卤素、 NR6R\ 和 -OR6;
m表示 2;
R5选自- C。-6烷基 -0R6、 - C。- 6烷基 -NR6R7、 d-6烷基、 - C。-6烷基- 芳基、 和 -C。- 6烷基-杂芳基； 其中 R5中的芳基、 杂芳基或杂环基 可在不同取代位置被一个下列基团所取代： 卤素、 -C。-6烷基 -0R6、 -C。-6烷基- NR6R7、 或 -C。-6烷基 -C0NR6R7;
R6, R7分别独立地选自氢、 d-6烷基、 。环烷基、 -C。-6烷基- 芳基、 - C。-6垸基-杂芳基、 和- C。-6烷基-杂环基 ^
其中， 所述杂芳基选自如下的结构： 噻吩基、 呋喃基、 吡咯 基、 三唑基、 四唑基、 咪唑基、 噁唑基、 噻唑基、 吡喃基、 吡唑 基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吡啶基、 稠合芳环族基团等， 其 中， 稠合芳环族基团包括喹啉基、 异喹啉基、 吲哚基、 异吲哚基、 氮杂吲哚基、 吲唑基、 嘌呤基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并 咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 和苯并异噻唑基； 并且所述 杂环基选自如下的结构： 吡咯烷基、 氮杂环丁烷基、 吡唑烷基、 噁唑烷基、 哌啶基、 旅嗪基、 吗啉基、 环氧乙烷基、 氮杂环丁基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 和四氢吡啶基。
本发明的一个实施方案中，
-A-B-为 -CH=CH- ；
R1为 - SO广 R5；
R2为苄基；
R3选自苄基、 甲氧基苄基、 和环丙基；
R4为氢；
m表示 2;
R5选自苯基、 曱氧基苯基、 丙基、 噻吩基、 苄胺酰基-苯基、 乙基-苯基、 以及被一个氟或氯取代的苯基。
本发明的一个实施方案中，
所述式 （I )化合物选自如下的化合物：
N- [ (IS, 2R) -3-环丙基氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1-甲磺酰基- 4- 曱酰胺；
N- [ (IS, 2R) -3-环丙基氨基- 2-羟基 -1-苄基] -1-苯磺酰基 -4- 曱酰胺；
N- [ (IS, 2R) -3-苄基氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1-苯磺酰基 -4-甲 酰胺；
N- [ (1S, 2R) -3-苄基氨基 -2 -羟基 - 1-苄基] -1- ( 4-甲氧基-苯 磺酰基） -4-甲酰胺；
N- [ (IS, 2R) -3-苄基氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1- ( 4-氟-苯磺酰 基） -4-甲酰胺；
N- [ (1S， 2R) -3-苄基氨基 -2-羟基 -1-苄基] - 1- ( 3-氯-苯磺酰 基） -4-曱酰胺；
N- [ (IS, 2R) -3-苄基氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1- ( 1-丙磺酰基 ) -4 -甲酰胺；
N- [ (IS, 2R) -3-苄基氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1- ( 2-噻吩基-磺 酰基） -4-甲酰胺；
N- [ (IS, 2R) -3-环丙基氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1- ( 4-甲氧基-
苯磺酰基） -4-甲酰胺；
N-[(1S， 2R)- 3-环丙基氨基 -2-羟基 -1-苄基] - 1- ( 2-噻吩基- 磺酰基） -4-曱酰胺；
N-[(1S, 2R)-3- (3-甲氧基-苄基）氨基 -2-羟基 -1-苄基 苯磺酰基 -4-甲酰胺；
N-[(1S， 2R)-3- ( 3-曱氧基-苄基）氨基 -2-羟基- 1-苄基] - 1- (4-甲氧基 -苯磺酰基） -4-甲酰胺；
N-[(1S, 2R)-3- ( 3-曱氧基-苄基）氨基 -2-羟基 -1-苄基
( 3 -氯 -苯磺酰基） -4-甲酰胺；
N-[(1S, 2R)-3- ( 3-曱氧基-苄基）氨基 -2-羟基 -1-苄基
( 1-丙磺酰基） -4-甲酰胺； 以及
N- [ (IS, 2R) -3-苄基氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1- [3- (苄胺酰基 -) -苯磺酰基） -4-甲酰胺。 本发明的另一方面涉及上述的式（ I)化合物的制备方法， 包 括如下步骤： 以二甲基曱酰胺和 /或二氯甲烷作为溶剂， 以碳二亚 胺和 /或 HOBt作为缩合剂， 在三乙胺存在下， 使式（Π)化合物与 式（m)化合物 反应温度在 ox:和室温之间，
其中， -A-B -、 R1, R2、 R3、 R\ m分别如上面所定义。
对本领域技术人员而言， 上述式（ Π )或式（ III )的化合物 是可以根据现有技术制备的。 例如， 当 R1表示 S02-R5， 式（Π)化 合物可按照下述方法进行制备：
(IV) (V) (Ha) 步骤（i)典型地包括在合适的温度如 0-60·€， 在合适的碱如 NaH, 碳酸钾存在下， 与式 R5S02C1化合物在合适的溶剂如二曱亚 砜（DMS0 ) 和四氢呋喃 （THF ) 中反应。
步骤（i i)典型地包括在合适的温度如室温下， 在 1. 5 N LiOH/H20 的条件下， 在合适的溶剂如二氧六环 （Diox ) 或甲醇 ( MeOH ) 中， 发生曱基保护脱除的反应。
步骤（i i i)典型地包括将式（VI)化合物与胺（NH2-R3 )在合适 的溶剂如乙醇存在下在合适的温度， 如回流温度下反应。
步骤（iv)典型地包括如当 P1表示叔丁氧羰基的时候， 脱保护 反应典型地使用三氟乙酸在合适的溶剂如二氯甲烷中， 在合适的 温度如介于 0 和室温之间进行反应。
式（IV)、 式（VI)化合物是市售购得的或可使用标准试验方法 由市售购得的化合物制备得到。
本发明的还一方面涉及一种药物组合物，其含有上述的式（ I ) 化合物、 其药学上可接受的盐、 或其溶剂化物， 以及药学上可接 受的载体或辅料。
本发明的一个实施方案中， 所述药物组合物还含有如下物质 中的至少一种： 乙酰胆碱酯酶抑制剂、针对 淀粉样蛋白聚集的 抑制剂、 Y -分泌酶抑制剂、 a -分泌酶激动剂、 消炎剂、 以及抗 氧化剂。 本发明的还一方面涉及上述的式（I )化合物、 其药学上可接 受的盐、 或其溶剂化物作为 BACE1抑制剂的用途。 在本发明的一 个实施方案中， 涉及上述的式（I )化合物、其药学上可接受的盐、 或其溶剂化物作为 分泌酶抑制剂的用途。
本发明的还一方面涉及上述的式（ I )化合物、 其药学上可接 受的盐、 或其溶剂化物在制备降低哺乳动物 （特别是人） 中 （特 别是大脑中） P -淀粉样蛋白的药物中的用途。
本发明的还一方面涉及上述的式（I )化合物、 其药学上可接 受的盐、 或其溶剂化物在制备治疗阿尔茨海默病、 帕金森病、 或 唐氏综合症的药物中的用途。 本发明的还一方面涉及一种治疗和 /或预防人或动物中以升 高的 淀粉样蛋白水平或 P -淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病的 方法， 所述的方法包括对给予人或动物有效量的式 （I )化合物、 其药学上可接受的盐、 或其溶剂化物的步骤。 所述以升高的 P - 淀粉样蛋白水平或 P -淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病包括但不 限于阿尔茨海默病、 帕金森病、 唐氏综合症等等。
根据本发明， 式（ I )化合物可以以任何常规的方式进行配制
以用于给药， 包括将式（I )化合物、 其药学上可接受的盐、 或其 溶剂化物， 与一种或多种生理上可接受的稀释剂或载体配制在一 起。
当用于上述治疗和 /或预防时， 治疗和 /或预防有效量的一种 本发明化合物可以以纯形式应用， 或者以药学可接受的酯或前药 形式（在存在这些形式的情况下）应用。 或者， 所述化合物可以以 含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物 给药。词语"预防和 /或治疗有效量 "的本发明化合物指以适用于任 何医学预防和 /或治疗的合理效果 /风险比治疗障碍的足够量的化 合物。 但应认识到， 本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊 医师在可靠的医学判断范围内作出决定。 对于任何具体的患者， 具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定， 所述因素包括所 治疗的障碍和该障碍的严重程度； 所采用的具体化合物的活性； 所采用的具体组合物； 患者的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别 和饮食； 所采用的具体化合物的给药时间、 给药途径和排泄率； 治疗持续时间； 与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药 物； 及医疗领域公知的类似因素。 例如， 本领域的做法是， 化合 物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始， 逐渐增 加剂量， 直到得到所需的效果。 一般说来， 本发明式 I化合物用 于哺乳动物特别是人的剂量可以介于 0. 001-1000 mg/kg体重 /天， 例如介于 0. 01-100 mg/kg体重 /天， 例如介于 0. 01-10 mg/kg体 重 /天。 本发明的还一方面涉及一种在体内或体外调节 BACE1活性或 者调节 P -淀粉样蛋白水平的方法， 包括使用有效量的式 （I )化 合物、 其药学上可接受的盐、 或其溶剂化物的步骤。
在本发明中， 前文所述的未特别注明的烷基、 链烯基、 炔基 和环烷基可任选被一个或多个 （例如 1-6个） 下列基团所取代： 卤素、 d-6烷基、 C2-6链烯基、 C2-6炔基、 卤代 d— 6烷基、 d-6烷氧基、 氨基、 氰基、 羟基、 -C00R12 , -S-d-6烷基或 -d-6烷基 -NR12R13。 其 中， R12和 R1 3独立地表示氢、 d-6烷基或 。环烷基。
前文所述的未特别注明的芳基、 杂芳基或杂环基可任选在不 同取代位置被一个或多个 （例如 1-6 个） 下列基团所取代： d-6 烷基、 素、 代（^ 6烷基、 卤代 d-6烷氧基、 羟基、 d-6烷氧基、
C2-6链烯基、 C2—6炔基、 氨基、 氰基、 硝基、 -C00R14、 -NR14COR15、 -CONR14R】5、 -S02NR"R15、 -NR14R15、 -C 烷基- NR14R15、 - d— 6烷基 -0-CH 烷基、 -d-6烷基- 0C0R15， 其中， R"和 R15可独立地表示氢、 d-6烷 基或 。环垸基。
如在本文中作为基团或基团的一部分所用的术语 "C 烷基" (例如 d-C6烷基）指的是含 X至 y个碳原子的直链或支链的饱和 烃基。 这种基团的实例包括曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁 基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基或己基 等。
如在本文中所用的术语 " CX-Y链稀基"指的是含一个或多个碳
-碳双键并含 x-y个碳原子的直链或支链的烃基。这种基团的实例 包括乙烯基、 丙烯基、 丁烯基、 戊烯基或己烯基等。
如在本文中所用的术语 " CX-Y炔基" 指的是含一个或多个碳- 碳三键并含 x-y个碳原子的直链或支链的烃基。 这种基团的实例 包括乙炔基、 丙炔基、 丁块基、 戊炔基或己炔基等。
如在本文中所用的术语 "d— y烷氧基" 指的是 -0-Cx-y烷基， 其 中 CX-Y烷基如文中所定义。 这种基团的实例包括曱氧基、 乙氧基、
丙氧基、 丁氧基、 戊氧基、 己氧基等。
如在本文中所用的术语 "Cx-y环烷基"指的是含 X至 y个碳原 子的饱和的单环烃基。 这种基团的实例包括环丙基、 环丁基、 环 戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基等。
如在本文中所用的术语 "( ^环烯基" 指的是一个或多个碳- 碳双键的 X至 y个碳原子的不饱和的非芳香单环烃基。 这种基团 的实例包括环丙烯基、 环丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基、 环庚烯 基、 环辛烯基等。
上面的 "Cx-y" 中， X、 Y分别表示基团的碳原子数为从 X个至 Y个， 当碳原子数为零时， 表示没有该基团， 例如， C。烷基 -芳基 表示其中的烷基基团不存在， 即只有芳基。
如在本文中所用的术语 "卤素"指的是氟、 氯、 溴或碘原子。 如在本文中所用的术语 " 代 C 烷基" 指的是文中所定义 的 Cx-y烷基， 其中至少一个氢原子被卤素置换。 这种基团的实例 包括氟代乙基、 三氟曱基。
如在本文中所用的术语 " ¾代 Cx— y烷氧基" 指的是文中所定 义的 C 烷氧基， 其中至少一个氢原子被卤素置换。 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述， 但是 本领域技术人员将会理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不 应视为限定本发明的范围。 实施例中未注明具体条件者， 按照常 规条件或制造商建议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产厂 商者， 均为可以通过市购获得的常规产品。
在本发明中使用的缩写具有下面的含义：
DMF 二曱基曱酰胺
DCM 二氯甲烷
DMSO 二甲亚硯
THF 四氢呋喃
EDC N-乙基 -N， -3-二曱胺基碳二亚胺盐酸盐
Diox 二氧六环
HOBt 1-羟基苯并三氮唑 下面的实施例 1 - 8涉及酸 A1 - A8的制备。
实施例 1: 1- (甲基磺酰基) -吲哚 -4-羧酸（编号为 A1)的制备 NaH (0. 55 g， 16 mmol)置于单口圆底烧瓶，加入 DMSO (6 ml) , 将 I 吲哚 -4-羧酸曱酯（2 g， 11. 4 mmol)溶于 THF中， 将溶有吲 哚底物的该溶液緩慢滴加至 DMS0溶液中， 滴毕， 反应 3h以上。 再向反应液中加入曱基磺酰氯（1. 32 ml, 24 mmol) ,反应 2h以上。 将反应液倾入 H20中， DCM提取， 合并有机层， 饱和 NaCl洗， 无 水 Na2S04干燥 6h以上。 过滤出干燥剂， 减压蒸除溶剂， 经柱层析 分离提纯， 干燥得白色或淡黄色固体共 0. 8 g。 将该固体至于单 颈圆底烧瓶， 加入 Diox, 滴加 1. 5N LiOH/H20溶液（15 ml)， 反应 lh以上， 补加 H20 (30 ml) , IN HC1调 pH 2 ， 析出大量白色固 体， 过滤， 经干燥得白色固体的标题化合物（Al)。 实施例 2: 1- (苯基磺酰基) -吲哚 -4-羧酸 (编号为 A2)的制备 按照所述用于合成（A1)的类似方法， 但使用苯基磺酰氯代替 曱基磺酰氯， 制备得到 1- (苯基磺酰基) -吲哚 -4-羧酸（A2 ) 。 实施例 3: 1- (4-甲氧基苯基磺酰基） -吲哚 -4-羧酸（编号为 A3) 的制备
NaH (0. 235 g， 6. 9 mmol)置于单口圆底烧瓶， 加入 DMSO (10 ml) , 将吲哚 -4-羧酸甲酯（1 g， 5. 7 mmol)溶于 THF 中， 将溶有 吲哚底物的该溶液緩慢滴加至 DMSO溶液中， 反应 3h以上。 再向 反应液中加入溶有 (1. 53 g, 7. 4 mmol) 4 -甲氧基苯基磺酰氯固体 的 THF溶液， 反应 2h以上。 将反应液倾入 H20中， DCM提取， 合 并有机层， 饱和 NaCl溶液洗， 无水 Na2S04干燥 6h以上。 过滤出 干燥剂， 减压蒸除溶剂， 经柱层析分离提纯， 经干燥得白色固体 共 1. 28g， 收率 65%。 将该固体至于单颈圆底烧瓶， 加入 Diox， 滴加 1. 5N LiOH/H20溶液（30 ml)，反应 2h以上，补加 H20 (30 ml) , IN HC1调 pH 2 , 析出大量白色固体， 过滤， 经干燥得白色固体 的标题化合物（A3)。 实施例 4: 1- (4-氟苯基磺酰基） -吲哚 -4-羧酸（编号为 Α4)的 制备
按照所述用于合成（A3)的类似方法，但使用 4-氟苯基磺酰氯 代替 4-甲氧基苯基磺酰氯， 制备得到 1- (4-氟苯基磺酰基) -吲哚 -4 -羧酸（Α4)。 实施例 5: 1- (3-氯苯基磺酰基) -吲哚 -4-羧酸（编号为 Α5)的 制备
按照所述用于合成（A3)的类似方法，但使用 3-氯苯基磺酰氯 代替 4-曱氧基苯基磺酰氯， 制备得到 1- (3-氯苯基磺酰基) -吲哚 -4-羧酸（Α5)。 实施例 6: 1- (噻吩磺酰基) -吲哚 -4-羧酸（编号为 Α6)的制备 按照所述用于合成（A3)的类似方法， 但使用噻哈磺酰氯代替
4-甲氧基苯基磺酰氯， 制备得到 1- (噻吩磺酰基） -吲哚 -4-羧酸 (A6)。 实施例 7: 1- (丙基磺酰基）-吲哚- 4-羧酸（编号为 A7)的制备 按照所述用于合成（A1)的类似方法， 但使用丙基磺酰氯代替 甲基磺酰氯， 制备得到 1- (丙基磺酰基） -吲哚 -4-羧酸（A7)。 实施例 8 : 1- (3- (苄基氨甲酰基) -苯磺酰基） -吲哚 -4-羧酸 (编号为 A8)的制备
NaH (0. 69 g, 19. 8 讓 ol)置于单口圆底烧瓶， 加入 DMS0 (10 ml) , 将吲哚 -4-羧酸甲酯 （16 g， 9 mmol)溶于 THF 中， 将溶有 吲哚底物的该溶液加入至 DMS0溶液中， 反应 3h以上。 向反应液 中加入溶有间羧基苯磺酰氯固体（2. 4 g, 10. 8 mmol)的 THF溶液， 反应 4h以上。 将反应液倾入冷 H20中， DCM提取， 合并有机层， 饱和 NaCl溶液洗， 无水 Na2S04干燥 6h以上。 过滤出千燥剂， 减 压蒸除溶剂， 经柱层析分离提纯， 干燥得白色固体的 1-（3-羧基 苯磺酰基) -吲哚 -4-羧酸甲酯中间体。将 1- (3-羧基苯磺酰基) -吲 哚 -4-羧酸甲酯（1 g, 2. 8 mmol) , EDC'HCl (0. 56 g， 2. 94 mmo l) 置于单颈圆底烧瓶， 加入 DCM溶解， 室温下反应搅拌片刻， 向其 中加入苄胺（0. 31 g, 2. 94 mmol) , 室温下反应 2 h 以上。 补加 DCM, 饱和 NaCl溶液洗， 有机层无水 Na2S04干燥 6h以上， 过滤出 干燥剂， 减压蒸除溶剂， 产物直接经硅胶柱层析提纯， 得无色固 体 0. 78 g。产物置于单颈圆底烧瓶中，加入 Diox溶解， 滴加 1. 5N LiOH/H20溶液（24 ml) , 反应 3h， 补加 H20 (30 ml) , IN HC1调 pH 2， 析出大量白色固体， 过滤， 油泵减压干燥得白色固体的标 题化合物（A8)。
下面的实施例 9-11涉及胺 B1-B3的制备。
实施例 9: (2R, 3S) -3-氨基 -1- (环丙氨基） -4-苯基 -丁- 2 -醇 二 -三氟醋酸盐（编号为 B1)的制备
将（ (S) - (S) -1-环氧乙烷基 -2-苯基-乙基） -氨基甲酸叔丁酯 (5 g , 19 mmol) 置于单口圆底烧瓶中， 加入乙醇溶解， 向其中 加入环丙胺（ 21.7 g ， 380 腿 ol ) ， 加热至约 82TC, 开始回流， 该温度下反应 4 h。 减压蒸除溶剂及大部分环丙胺， 得淡黄色油 状物，直接用于下一步反应。向该油状物中加入 50% TFA/ DCM( 150 ml) ， 室温搅拌反应 3 h, 减压蒸除溶剂， 经硅胶柱层析提纯得 无色泡状固体标题化合物（B1)。 实施例 10: (2R, 3S)- 3-氨基- 1- (苄基氨基） -4-苯基-丁 -2- 醇二 -三氟醋酸盐（编号为 B2)的制备
按照所述用于合成（B1)的类似方法， 但使用苄基氨代替环丙 胺，制备得到（2R， 3S) -3-氨基 -1- (苄基氨基 )-4-苯基-丁 -2-醇二 -三氟醋酸盐（B2)。 实施例 11: (2R, 3S)- 3-氨基 -1- (3-甲氧基 -苄基氨基) -4-苯 基-丁 -2-醇二 -三氟醋酸盐（编号为 B3)的制备
按照所述用于合成（B1)的类似方法， 但使用 3-甲氧基 -苄基 氨代替环丙胺， 制备得到（2R， 3S) -3-氨基 -1- (3-曱氧基-苄基氨 基) -4-苯基-丁 -2-醇二 -三氟醋酸盐（B3)。 下面的实施例 12-26涉及本发明的化合物 1-15的制备。 实施例 12: N- [(lS，2R)-3-环丙基氨基- 2-幾基 -1-苄基] -1-
曱磺酰基 -4-甲酰胺（本 1) 的制备
A1 (0.224 g， 0.94 mmol)、 1-羟基苯并三氮唑( HOBt ) (0.127 g， 0.94 mmol), N-乙基- N， -3-二甲胺基碳二亚胺盐酸盐 （EDO HC1 ) (0.18 g ， 0.94 mmol)置于单口圆底烧瓶， 加入二氯曱烷 溶解，搅拌反应 2以上。将含 B1 (0.4 g, 0.89腿01)和81^ (0,64 ml, 4.46 mmol)的二氯曱烷溶液置于单颈圆底烧瓶， 向其中分批 滴加上述 A1的反应液， 反应 4以上。 饱和 NaCl溶液洗， 有机层 无水 Na2S04干燥 6 h以上， 过滤出干燥剂， 减压蒸除溶剂， 产物 直接经硅胶柱层析提纯， 得无色固体标题化合物 1 (52 mg) ， MS: ( [M+H] ) = 442.7 (如表 1所示 ) 。 实施例 13-26: 本发明的化合物 2-15的制备
按照实施例 12中所述的类似方法， 将选自 A1-A8的酸和选 自 B1- B3的胺进行缩合反应， 得到化合物 2-15。 如下面的表 1 所示。
表 1: 以式 （ I ) 为通式的部分具体化合物
采用 TruPoint™ 分泌酶测定试剂盒 ( PerkinElmer )进行 活性评价， 待测化合物终浓度分别为为 10- 4、 10—5、 10— 6mol/L。 具 体操作如下：
将 2 μ Ι溶有受试药物的 DMS0加入到 15 含人重组 BACE1 的緩冲溶液中（Tr i s-HCl， pH 7. 5) , 室温孵 30 min， 再加入 15 μ L TruPoint BACE1底物（Eu-CEVNLDAEKK-QSY7)， 室温孵育 6 h， 加 10 终止液停止反应。 采用 Victor 3 多功能酶标仪 ( PerkinElmer )在激发光波长 340 nm和发射光波长 615 nm下测
定荧光强度。
结果如下：
筛选体系选取儿茶酚类化合物 EGCG作为阳性对照 （EGCG是 一种天然的 BACE1抑制剂）， 其终浓度据其文献报道 IC5。 (1.6 μ Μ) ， 设为 10—7、 5 x 10— 7、 106、 5 10"6 105、 10— 4 mol/L, 其剂 量依赖地抑制 BACE1 ， 在六个浓度下百分比抑制率分别为 2.2， 14.4, 28.1, 62.0, 81.5， 92.6, 实测的 BACE1-IC5。为 0.76 μ M, 在误差允许的范围内， 与文献报道的 1.6 μΜ相符， 活性测试方 法稳定可靠。在终浓度为 10— 4mol/L水平上，化合物 1 - 15的 BACE1 抑制率均在 80%-100%之间 （表 2) 。 化合物 11， 12, 13, 14， 15 的 IC5。分别为 173 nM、 158 nM、 130 nM、 813 nM、 以及 116 nM。
表 2: 化合物 1-15在三种浓度下的抑制率
Claims
1. 式 （I )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 或其溶剂 化物：
-A-B-选自 -CH=CH -、 -（CH2) 2-、 - CH=N -、 CH2- NH -、 -N=CH -、 -NH-CH2-、 - (CH2) 3-、 -CH=CH-CH2-、 -CH2-CH=CH -、 -N=CH-CH2-、 -NH-CH=CH- 、 -NH-CH2-CH2- 、 -CH=N-CH2- 、 -CH -N=CH- 、 -CH2-NH- CH2-、 -CH2-CH=N -、 -CH=CH-NH -、 和 -CH2-CH2-NH-;
R1选自氢、 S02-R5、 和 CO-R5;
R2选自 d—6烷基、 （：2-6链烯基、 C2—6块基、 。环烷基、 -Cw烷 基- C3—。环烷基、 - C。-6烷基-芳基、 -C。-6烷基-杂芳基、 和 -C。- 6烷基- 杂环基；
R3选自氢、 。烷基、 CH。链烯基、 Cw。炔基、 - C3—。环烷基、 -Cw。环烯基、 -C。-6垸基-芳基、 -C。— 6烷基-杂芳基、 -C。-6烷基 -杂环
- C卜 6 C3-I O环坑^^、 -。3-10环 -芳^ *、 -。3-10环坑^ ^-杂芳 基、 -Cw。环烷基-杂环基、 -Cw。环烷基 -d— 6烷基-芳基、 -杂环基- 芳基、 - d-6烷基-芳基-杂芳基、 -C (R8R9) -C0NH-C1-6烷基、 - C O^lO -CONH-Cw。环烷基、 -C2-6烷基 -S-CH烷基、 -C2-6烷基 -NR10RN , - C IO -CH垸基、 -C (R8R9) -C。-6烷基-芳基、 -C (R8R9) -C。— 6 烷基-杂芳基、 -C (R8R9) -C0-6烷基-杂环基、 -C2-6烷基- 0-C。— 6烷基- 芳基、 -c2— 6烷基- 0- C。- 6烷基-杂芳基、 和- C2-6烷基 -0- C。-6烷基-杂 环基， 其中， R8和 R9分别独立地选自氢、 d—6烷基或 R8和 R9与它 们相连的碳原子一起可形成 。环烷基或杂环基； Rlfl和 R11可独立 地表示氢、 d-6烷基、 。环烷基、 和 Rlfl和 R11与它们相连的氮原 子一起可形成含氮杂环基；
R4选自氢、 d-6烷基、 卤素、 卤代 d-6烷基、 C2— 6链烯基、 C2-6 炔基、 氰基、 硝基、 羟基、 -C。-6烷基 -0R6、 -C。-6烷基 -NR6R7、 -Co-6 烷基 -SR6、 -C。-6烷基 -0C0R6、 -C。-6烷基- C00R6、 - C。- 6烷基 -NR6COR7、 -C。— 6烷基 -C0NR6R7、 -C。— 6烷基- S02NRfiR7、 -C。-6烷基 -NHC0NHRfi、或 -C。—6 烷基- C0Rfi， 其中， R6和 R7分别独立地选自氢、 d-6烷基、 卤代 烷基、 。环烷基、 代（^。环烷基、 -C。-6烷基-芳基、 -C。-6烷基- 杂芳基、 和 -C。-6烷基-杂环基；
m表示 0 - 3的整数；
R5选自羟基、 -C。-6烷基 -0R6、 - C。-6烷基 -NR6R7、 d-6烷基、 C3-6 链烯基、 C3-6炔基、 。环烷基、 -C。-6烷基-芳基、 - C。-6烷基 -杂芳 基、 -(。-6烷基-杂环基、 -Cw。环烷基-芳基、 -Cw。环烷基-杂芳基、 和 -Cw。环烷基-杂环基； 其中， 可任选地， R5中的芳基、 杂芳基 或杂环基在不同取代位置被一个或多个下列基团所取代： d-6烷 基、 素、 卤代 d-6烷基、 C2-6链烯基、 C2-6块基、 氰基、 硝基、 氧 代、 - C。-6烷基 -OR6、 -Co-6烷基 -SR6、 -Co-6烷基 -0C0R6、 -C。-6烷基 -C00R6、 -C。-6烷基 -NR6COR7、 -CQ-6烷基 -C0NR6R7、 -C。-6烷基 -S02NR6R7、 -C。—6 烷基 -NHC0NHR6、 -C。-6烷基 -NR6R7、 或 -C。-6烷基 -COR6; 其中， R6和 R7分别独立地选自氢、 d-6烷基、 卤代 d-6烷基、 。环烷基、 卤 代 。环烷基、 -C。-6烷基-芳基、 -C。-6烷基-杂芳基、 和 -C。-6烷基- 杂环基；
其中， 所述芳基为 C6-12单环或二环烃环， 其中至少一个环为芳环； 所述杂芳基为含有 1 - 4个选自氧、 氮和硫杂原子的 5 - 6元 单环芳香族环或稠合的 8-12元二环芳香族环；
所述杂环基为含有 1― 4个选自氧、 氮和硫杂原子的 4 - 7元 单环或稠合的 8 - 12元二环， 所述单环或二环为饱和或部分不饱 和的。
2. 根据权利要求 1 所述的式 （I )化合物、 其药学上可接受 的盐、 或其溶剂化物， 其中，
所述芳基选自苯基、 萘基、 和四氢萘基；
所述杂芳基选自噻吩基、 呋喃基、 呋咱基、 吡咯基、 三唑基、 四唑基、 咪唑基、 噁唑基、 噻唑基、 噁二唑基、 异噻唑基、 异噁 唑基、 二唑基、 吡喃基、 吡唑基、 嘧 基、 基、 吡 基、 吡啶基、 三嗪基、 四嗪基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹唑啉基、 喹喔 啉基、 喋啶基、 噌啉基、 2， 3-二氮杂萘基、 二氮杂萘基、 吲哚基、 异吲哚基、 氮杂吲哚基、 中氮茚基、 吲唑基、 嘌呤基、 吡咯并吡 啶基、 呋喃并吡啶基、 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并噻哈基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异 噻唑基、 苯并噁二唑基、 和苯并噻二唑基；
所述杂环基选自吡咯烷基、 氮杂环丁烷基、 吡唑烷基、 噁唑 烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫吗啉基、 噻唑烷基、 乙内酰 脲基、 戊内酰胺基、 环氧乙烷基、 氮杂环丁基、 二氧戊环基、 二 氧杂环己基、 氧硫杂环戊基、 氧硫杂环己基、 二噻烷基、 二氢呋 喃基、 四氢呋喃基、 二氢吡喃基、 四氢吡喃基、 四氢吡啶基、 四 氢嘧啶基、 四氢噻 基、 四氢噻喃基、 二氮杂环庚烷基、 氮杂环 庚烷基、 二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、 苯并吡喃基、 奎宁环基、 2，3，4，5-四氢 苯并氮杂草、 和四氢异喹啉基。
3. 根据权利要求 1所述的式（ I )化合物、 其药学上可接受的 盐、 或其溶剂化物， 其中，
- A-B-选自 -CH-CH -、 _ (CH2) 2-、 -CH=N -、 CH -NH-, -N-CH -、 和 -NH-CH广；
R1为 S02- R5或 C0-R5;
R2为 Ci— 6坑基或- Co— 6燒基-芳基;
R3为 -C3-ie环烷基或 -C 6烷基-芳基；
R4选自氢、 d-6烷基、 卤素、 NR6R7、 和 -OR6;
m表示 2;
R5选自 -C。-6烷基 -0R6、 - C。-6烷基- NR6R7、 d—6烷基、 -C。— 6烷基- 芳基、 和 -(。-6烷基-杂芳基； 其中可任选地， R5中的芳基、 杂芳基 或杂环基可在不同取代位置被一个下列基团所取代： 卤素、 -c。-6 烷基 -0R6、 - C。-6烷基 -NR6R7、 或 -C。- 6烷基- CONR6R7;
R6， R7分别独立地选自氢、 d-6烷基、 。环烷基、 -C。-6烷基- 芳基、 -C。-6烷基-杂芳基、 和 -C。-6烷基-杂环基；
其中，
所述杂芳基选自如下的结构： 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 三 唑基、 四唑基、 咪唑基、 噁唑基、 噻唑基、 吡喃基、 吡唑基、 嘧 啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吡啶基、 稠合芳环族基团等， 其中， 稠 合芳环族基团包括喹啉基、 异喹啉基、 吲哚基、 异吲哚基、 氮杂 吲哚基、 吲唑基、 嘌呤基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并咪唑 基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 和苯并异噻唑基； 并且
所述杂环基选自如下的结构： 吡咯烷基、 氮杂环丁烷基、 吡 唑烷基、 噁唑烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 环氧乙烷基、 氮 杂环丁基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 和四氢吡啶基。
4. 根据权利要求 1所述的式（ I )化合物、 其药学上可接受的 盐、 或其溶剂化物， 其中，
- A-B-为 -CH=CH- ；
R1为 S02-R5；
R2为苄基；
R3选自苄基、 曱氧基苄基、 和环丙基；
R4为氢；
m表示 2;
R5选自苯基、 甲氧基苯基、 丙基、 噻吩基、 苄胺酰基-苯基、 乙基-苯基、 以及被一个氟或氯取代的苯基。
5. 根据权利要求 1的化合物、 其药学上可接受的盐、 或其溶 剂化物， 其中， 所述式 （I )化合物选自如下的化合物：
N- [ (IS, 2R) -3-环丙基氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1-甲磺酰基 -4- 曱酰胺；
N- [ (IS, 2R) -3-环丙基氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1-苯磺酰基 -4- 甲酰胺；
N- [ (IS, 2R) -3-苄基氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1-苯磺酰基 -4-甲 酰胺；
N- [ (IS, 2R) -3-苄基氨基 -2-羟基- 1-苄基] -1- ( 4-甲氧基-苯 磺酰基） -4-甲酰胺；
N- [ (IS, 2R) -3-苄基氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1- ( 4-氟-苯磺酰 基） -4-甲酰胺；
N- [ (1S, 2R) -3-苄基氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1- ( 3-氯-苯磺酰 基） -4-曱酖胺；
N- [ (IS, 2R) -3-苄基氨基- 2-羟基 -1-苄基] -1- ( 1-丙磺酰基） -4-曱酰胺；
N- [ (IS, 2R) -3-苄基氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1- ( 2-噻吩基-磺 酰基） -4-甲酰胺；
N-[ (1S， 2R)- 3-环丙基氨基 -2-羟基 -1 -苄基 ]-1- ( 4-甲氧基- 苯磺酰基） -4-甲酰胺；
N- [ (IS, 2R) -3-环丙基氨基- 2-羟基 -1-苄基] -1- ( 2-噻吩基- 磺酰基） -4-甲酰胺；
N-[(1S, 2R)-3- (3-甲氧基-苄基）氨基- 2-羟基 -1-苄基] - 1- 苯磺酰基 -4-曱酰胺；
N-[(1S, 2R)-3- ( 3-曱氧基-苄基）氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1- (4-甲氧基 -苯磺酰基） -4-甲酰胺；
N-[(1S, 2R)-3- ( 3-甲氧基-苄基）氨基 -2-羟基 -1-苄基] -1- ( 3 -氯 -苯磺酰基） -4-曱酰胺；
N-[(1S, 2R)-3- ( 3-甲氧基-苄基）氨基 -2-羟基 -1-苄基] - 1- ( 1-丙磺酰基） -4-曱酰胺； 以及
N- [ (IS, 2R) -3-苄基氨基 -2-羟基- 1-苄基] -1- [3- (苄胺酰基 -) -苯磺酰基） -4-曱酰胺。
6. 权利要求 1-5中任一项所述的式（I)化合物的制备方法， 包括如下步骤：
以二曱基曱酰胺和 /或二氯甲烷作为溶剂， 以碳二亚胺和 /或 HOBt作为缩合剂， 在三乙胺存在下， 使式（Π)化合物与式（m)化 合物反应， 反 "C和室温之间，
其中， -A-B -、 R1, R2、 R3、 R4、 m分别如权利要求 1-5 中所 定义。
7. 一种药物组合物， 其含有权利要求 1 - 5 中任一项所述的 式（I )化合物、 其药学上可接受的盐、 或其溶剂化物， 以及药学 上可接受的载体或辅料； 可选地， 所述药物组合物还含有如下物 质中的至少一种：
乙酰胆碱酯酶抑制剂、针对 P -淀粉样蛋白聚集的抑制剂、 γ -分泌酶抑制剂、 o -分泌酶激动剂、 消炎剂、 以及抗氧化剂。
8. 权利要求 1 - 5中任一项所述的式（ I )化合物、 其药学上 可接受的盐、 或其溶剂化物作为 BACE1抑制剂的用途。
9. 权利要求 1 - 5中任一项所述的式 （I )化合物、 其药学上 可接受的盐、或其溶剂化物在制备降低哺乳动物大脑中的 P -淀粉 样蛋白的药物中的用途。
10. 权利要求 1 - 5 中任一项所述的式 （I )化合物、 其药学 上可接受的盐、 或其溶剂化物在制备治疗阿尔茨海默病、 帕金森 病、 或唐氏综合症的药物中的用途。
11. 一种治疗和 /或预防人或动物中以升高的 淀粉样蛋白 水平或 P -淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病的方法，所述的方法包 括对给予人或动物有效量的式（ I )化合物、其药学上可接受的盐、 或其溶剂化物的步骤。
12. 根据权利要求 11 所述的方法， 其中所述以升高的 淀 粉样蛋白水平或 P -淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病为阿尔茨海 默病、 帕金森病、 或唐氏综合症。
13. 一种在体内或体外调节 BACE1活性或者调节 淀粉样蛋 白水平的方法， 包括使用有效量的式（I )化合物、 其药学上可接 受的盐、 或其溶剂化物的步驟。
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