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WO2011059080A1 - 同位体置換されたジアミン誘導体 - Google Patents

同位体置換されたジアミン誘導体 Download PDF

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WO2011059080A1
WO2011059080A1 PCT/JP2010/070261 JP2010070261W WO2011059080A1 WO 2011059080 A1 WO2011059080 A1 WO 2011059080A1 JP 2010070261 W JP2010070261 W JP 2010070261W WO 2011059080 A1 WO2011059080 A1 WO 2011059080A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
pharmaceutically acceptable
substituted
amino
acceptable salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/070261
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
勉 永田
利治 吉野
Original Assignee
第一三共株式会社
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Publication date
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to an isotope-substituted diamine derivative that exhibits an inhibitory action on activated blood coagulation factor X and is useful as a preventive and / or therapeutic agent for thrombotic diseases.
  • activated blood coagulation factor X (sometimes referred to as activated factor X or FXa) and is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for thrombotic diseases, the following formula (II-A)
  • R 1 to R 30 each represent 1 H, D, or T, and Q 1 to Q 24 each represent 12 C or 14 C, provided that at least one of R 1 to R 30 is A compound represented by D or T and / or at least one of Q 1 to Q 24 is 14 C.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof [10] The compound according to [9], a pharmaceutically acceptable salt thereof or a salt thereof, wherein at least 1 to 3 of R 1 to R 6 , R 16 or R 28 to R 30 are D or T Solvates; [11] The compound according to [9] or [10], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein at least one of Q 8 , Q 9 , Q 17 or Q 24 is 14 C object; [12] The following general formula (IV)
  • each carbon atom represents 12 C, R 1 to R 30 each represents 1 H or D, provided that at least one of R 1 to R 30 is D).
  • An isotope-substituted compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is also useful as a test substance in a test for examining the pharmacokinetics of a pharmaceutical product containing a solvate, is provided.
  • the present invention comprises the following formula (II)
  • each hydrogen atom represents a 1 H, each carbon atom indicates the 12 C.
  • solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include hydrates and ethanol solvates.
  • isotope includes both radioactive isotopes and non-radioactive isotopes unless otherwise specified.
  • a deuterium atom (Deuterium, which may be referred to as D or 2 H in this specification) may be referred to as a non-radioactive isotope.
  • a tritium atom (Tritium; sometimes referred to as T or 3 H in the specification) and 14 C may be collectively referred to as a radioisotope.
  • isotopic substituted compounds II of the 1 H and 24 is 12 C in 30 in the compound II, any one or more compounds II substitutions at each isotope That means.
  • isotopically substituted compound II refers to a compound in which one or more 1 H of compound II is substituted with D or T and / or one or more 12 C is substituted with 14 C I mean II.
  • isotope-substituted compound II means that when the isotope-substituted compound II is viewed in molecular units, it is not necessary that all the molecules are substituted with isotopes, It suffices if the isotope substitution is carried out at a higher ratio than that existing.
  • the isotope substitution position is not particularly limited and may be appropriately selected according to the purpose of use.
  • the introduction of the isotope in the second half is less than the introduction of the isotope from the first half of the production process, and the operation is reduced.
  • a position that can be introduced in the latter half of the manufacturing process is preferable.
  • the number of 1 H and / or 12 C substituted with an isotope is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose of use.
  • the number of 1 H substituted with D or T is 1 to 30 1 to 15 is more preferable, and 1 to 9 is even more preferable.
  • the number of 12 C substituted with 14 C is preferably 1 to 24, more preferably 1 to 10, and even more preferably 1 or 2.
  • Compound II substituted with an isotope of the present invention has an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule.
  • the compound of the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers in any proportion.
  • Some of the compounds of the present invention exhibit an inhibitory action on activated blood coagulation factor X, and are useful as preventive and / or therapeutic agents for thrombotic diseases.
  • deuterium is heavier than hydrogen, it is known that a deuterium-substituted CD bond binds more strongly than a non-deuterium-substituted CH bond.
  • the metabolic rate can be delayed by substituting the hydrogen atom of the C—H bond with deuterium.
  • Drugs with a slow metabolic rate have a longer retention time in the body, resulting in an increase in the amount of drugs that are effectively used. By delaying the metabolic rate of the drug and increasing the amount of the drug that is effectively used, the number of administrations of the drug can be reduced.
  • the compound of the present invention should be used as a test substance in a test (for example, LC / MS / MS) for examining the pharmacokinetics of a drug containing Compound II, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. Can do.
  • a test for example, LC / MS / MS
  • the type of isotope can be selected according to the purpose.
  • the isotope is selected from non-radioactive isotopes.
  • an isotope May be a radioactive isotope or a non-radioactive isotope.
  • each hydrogen atom represents 1 H and each carbon atom represents 12 C.
  • At least one 1 H of the compound represented by (Compound II-A) is substituted with D and / or T.
  • WHO World Health Organization
  • IPN International Nonproprietary Names
  • the compound of the present invention has the following general formula (III)
  • R 1 to R 30 each represent 1 H, D, or T, and Q 1 to Q 24 each represent 12 C or 14 C, provided that at least one of R 1 to R 30 is And / or at least one of Q 1 to Q 24 is 14 C.
  • at least one or more D or T at positions R 1 to R 30 And / or those having at least one or more 14 C at positions Q 1 to Q 24 are preferred.
  • preferred positions where 1 H can be substituted with D or T include R 1 to R 6 , R 16 and R 28 to R 30 , and more preferred positions are R 1 to R 6 and R 28 to R 30 .
  • the number of 1 H substituted with D or T is preferably 1 to 9, and more preferably 1 to 6.
  • a compound substituted with D is preferred.
  • the compound of the present invention is used as a test substance in a test for examining the pharmacokinetics of a drug containing Compound II, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, the compound substituted with D is also Any of the compounds substituted with T is also preferred.
  • preferable positions that can be substituted with 14 C include Q 8 , Q 9 , Q 17, and Q 24 , and more preferable positions include Q 8 , Q 9, and Q 17.
  • the number of 12 C substituted with 14 C is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • the compound of the present invention substituted with 14 C can be preferably used as a test substance in a test for examining the pharmacokinetics of a drug containing Compound II, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. .
  • a compound in which Q 8 and Q 9 are 14 C is, for example, (1S, 3R, 4S) -4- ⁇ [[(5-chloropyridin-2-yl) amino] (oxo) acetyl] amino ⁇ -3- ⁇ [(5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclohexanecarboxylic acid is reacted with a salt of ( 14 C) dimethylamine Can be obtained.
  • the compound of the present invention is preferably the following general formula (IV)
  • R 1 to R 30 each represents 1 H or D, provided that at least one of R 1 to R 30 is D).
  • those having at least one or more D at positions R 1 to R 30 are preferable.
  • preferred positions where 1 H can be substituted with D include R 1 to R 6 , R 16 and R 28 to R 30 , and more preferred positions include R 1 to R 6 and R 28 to R 30 may be mentioned.
  • the number of 1 H substituted with D is preferably 1-6.
  • the compound represented by the general formula (IV) also exhibits the pharmacokinetics of a pharmaceutical agent containing Compound II, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as a preventive and / or therapeutic agent for thrombotic diseases. It may also be useful as a test substance in a test to be examined.
  • the present invention also includes the following general formula (V)
  • X 1 represents a dimethylcarbamoyl group, a methylcarbamoyl group or a carboxy group
  • X 2 represents an optionally substituted hydroxyl group or a 5-chloro-2-pyridylamino group
  • X 3 represents a substituted group.
  • each hydrogen atom represents 1 H and each carbon atom represents 12 C.
  • at least one 1 H of the compound represented by is substituted with D and / or T and / or at least one 12 C is substituted with 14 C, its pharmaceutically acceptable Or a solvate thereof.
  • X 2 is an “optionally substituted hydroxyl group”
  • substituents that can be substituted on the hydroxyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. However, it is not limited to these.
  • X 3 is “optionally substituted 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl group”, 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [
  • substituent on the 5,4-c] pyridin-2-yl group one or several, for example, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methyl group or an ethyl group) , An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, but is not limited thereto.
  • the isotope-substituted compound of the present invention is synthesized according to the method described in the examples, or relates to the method described in any one of Patent Documents 1 to 8 and isotope substitution usually performed by those skilled in the art. It can be synthesized by combining organic chemical methods.
  • the solvent used in each reaction step for synthesizing the compound of the present invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the solvent include: hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, ligroin and cyclohexane; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; diethyl ether, Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol; dimethyl sulfoxide Sulfoxides such as sulfolane; Sulfones such as sulfolane; Nitriles such as acet
  • the base used in each reaction step for synthesizing the compound of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and lithium bicarbonate.
  • nona-5-ene DBN
  • organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); n-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis Organometallic bases such as (trimethylsilyl) amide; or amino acids such as proline.
  • the condensing agent used in each reaction step for synthesizing the compound of the present invention is not particularly limited.
  • reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent and the like
  • reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature and the like.
  • each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, It can be obtained by washing with water, etc., drying over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate, etc., filtering, and then distilling off the solvent.
  • an immiscible organic solvent such as ethyl acetate
  • the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
  • a target compound insoluble in a solvent the obtained solid crude product can be purified by washing with a solvent.
  • the target compound in each step can be directly used in the next reaction without purification.
  • the compound labeled with a non-radioactive isotope of the present invention is useful as a blood coagulation inhibitor, a prophylactic and / or therapeutic agent for thrombus or embolism.
  • the compound of the present invention is a medicament for mammals including humans, an activated blood coagulation factor X inhibitor, a blood coagulation inhibitor, a prophylactic and / or therapeutic agent for thrombosis and / or embolism, prevention and / or treatment of thrombotic diseases.
  • thrombus and / or associated with cerebral infarction cerebral embolism, pulmonary infarction, pulmonary embolism, myocardial infarction, angina pectoris, acute coronary syndrome, non-valvular atrial fibrillation (NVAF) Embolism, deep vein thrombosis, deep vein thrombosis after surgery, thrombus formation after prosthetic valve / joint replacement, thromboembolism after total hip replacement (THR), total knee replacement (Total Knee Replacement, TKR) Thromboembolism, Hip Fracture Surgery (Hip Fracture) Thromboembolism after surgery, HFS), thrombus formation and / or reocclusion after revascularization, Buerger's disease, generalized intravascular coagulation syndrome, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organs Prophylactic agent (in this specification, prevention includes secondary prevention) and / or therapeutic agent for insufficiency (Multiple Organ Function Syndrome, MODS),
  • NVAF non-
  • the compound of the present invention is also useful as a blood coagulation inhibitor, a prophylactic and / or therapeutic agent for thrombus or embolism.
  • the medicament containing the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient is preferably a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • Provided in the form of a pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the dosage form of the medicament of the present invention is not particularly limited and can be administered orally or parenterally, but is preferably administered orally.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carrier used in the manufacture of a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient include, for example, excipients, disintegrants or Disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, solubilizers or solubilizers, isotonic agents, pH adjusters, stabilizers, propellants or adhesives However, it is not limited to these.
  • Examples of formulations suitable for oral administration of a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient include, for example, tablets, powders, granules, capsules, Examples include solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like.
  • Examples of preparations suitable for parenteral administration include injections, drops, suppositories, inhalants, and patches.
  • the dosage of the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient is not particularly limited, and depends on various conditions such as the age, weight, and symptoms of the patient.
  • the active ingredient is preferably 1 mg to 1000 mg, preferably 5 mg to 500 mg, more preferably 5 mg to 300 mg, still more preferably 5 mg to 100 mg per day for adults once to several times per day. Is preferably administered once or twice daily depending on the symptoms.
  • each hydrogen atom in the chemical formula represents 1 H
  • each carbon atom represents 12 C
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and 10% aqueous citric acid solution (100 ml) and ethyl acetate (150 ml) were added to the residue for liquid separation.
  • the organic layer was washed with saturated brine, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine (100 ml each), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and diisopropyl ether (100 ml) was added to the resulting residue.
  • the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (2.98 g, 7.61 mmol, 52%) as a pale yellow solid.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml) and methylene chloride (150 ml) were added to the residue to carry out a liquid separation operation.
  • the obtained solid was washed with diethyl ether to give the title compound (4.47 g, 9.48 mmol, 56%) as a colorless solid.
  • the obtained washing solution was evaporated under reduced pressure, and methylene chloride and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the residue for separation.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (SI-40W-2L, 3% methanol-methylene chloride). Paratoluenesulfonic acid monohydrate was added to the obtained free form (1 g), and the solvent was distilled off to obtain the title compound (1.23 g, 2.16 mmol, 6.4%) as a yellow powder.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and methylene chloride (250 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ml) were added to the residue for liquid separation, and the aqueous layer was extracted with methylene chloride (2 ⁇ 250 ml). The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with diethyl ether to give the title compound (3.26 g, 5.61 mmol, 94%) as a tan foamy solid.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was washed with ethyl acetate (200 ml).
  • the obtained solid (1.81 g, 3.02 mmol) was purified by silica gel chromatography (Yamazen SI-40W-L, 8 ⁇ 20% methanol-methylene chloride). Distilled water (10 ml) and 1N aqueous hydrochloric acid (2.84 ml, 2.84 mmol) were added to the resulting free form and concentrated.
  • the obtained pale yellow powder was washed with ethyl acetate (2 ⁇ 10 ml) to obtain the title compound (1.73 g, 2.73 mmol, 90%, pale yellow powder).
  • Methyl-d 3 -amine hydrochloride (328 mg, 4.65 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (314 mg, 2.32 mmol), 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (668 mg, 3.49 mmol) and triethylamine (972 ⁇ l, 6.97 mmol) were added and stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and methylene chloride (150 ml) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml) were added to separate the layers.
  • the aqueous layer was extracted with methylene chloride (2 ⁇ 150 ml), the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (Yamazen SI-40W-2L, 8% methanol-methylene chloride). 1N Hydrochloric acid ethanol solution (3 ml) was added to the resulting free form and concentrated. Ethyl acetate (50 ml) was added and the precipitated pale yellow solid was collected by filtration to give the title compound (950 mg, 1.55 mmol, 67%, pale yellow powder).

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Abstract

　本発明により、活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な、あるいは、式（ＩＩ）で表される化合物等の体内動態を検査する試験における試験物質として有用な、同位体置換された化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が提供される。本発明により、同位体で置換されたＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドが提供される。

Description

同位体置換されたジアミン誘導体
　本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な同位体置換されたジアミン誘導体に関する。
　活性化血液凝固第Ｘ因子（ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　ＸまたはＦＸａと称する場合がある。）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物として、下記の式（ＩＩ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（ここで、各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを示す。）で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（本明細書中、化合物ＩＩ－Ａと称する場合がある。）、その塩またはそれらの溶媒和物、例えば、下記の式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（ここで、各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを示す。）で表される化合物ＩＩ－Ａのｐ－トルエンスルホン酸　一水和物（本明細書中、化合物Ｉと称する場合がある。）が知られている（特許文献１～８）。
国際公開第０３／０００６５７号パンフレット 国際公開第０３／０００６８０号パンフレット 国際公開第０３／０１６３０２号パンフレット 国際公開第０４／０５８７１５号パンフレット 国際公開第０５／０４７２９６号パンフレット 国際公開第０７／０３２４９８号パンフレット 国際公開第０８／１２９８４６号パンフレット 国際公開第０８／１５６１５９号パンフレット
　活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な、あるいは、化合物ＩＩおよび／または化合物ＩＩ－Ａ、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬品の体内動態を検査する試験における試験物質として有用な、同位体置換された化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供すること。
　本発明は、
［１］式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（ここで、各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを示す。）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＤおよび／もしくはＴで置換されているか、および／または、少なくとも１つの１２Ｃが１４Ｃで置換されている、化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２］式（ＩＩ）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＤで置換されている、［１］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［３］式（ＩＩ）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＴで置換されている、［１］または［２］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［４］式（ＩＩ）で表される化合物の少なくとも１つの１２Ｃが１４Ｃで置換されている、［１］～［３］のいずれか１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［５］式（ＩＩ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（ここで、各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを示す。）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＤおよび／もしくはＴで置換されているか、および／または、少なくとも１つの１２Ｃが１４Ｃで置換されている、化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［６］式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＤで置換されている、［５］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［７］式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＴで置換されている、［５］または［６］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［８］式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物の少なくとも１つの１２Ｃが１４Ｃで置換されている、［５］～［７］のいずれか１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［９］下記の一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（ここで、Ｒ１～Ｒ３０は、それぞれ、１Ｈ、ＤまたはＴを示し、Ｑ１～Ｑ２４は、それぞれ、１２Ｃまたは１４Ｃを示し、ただし、Ｒ１～Ｒ３０うち少なくとも１つがＤまたはＴであるか、および／または、Ｑ１～Ｑ２４のうち少なくとも１つが１４Ｃである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１０］Ｒ１～Ｒ６、Ｒ１６またはＲ２８～Ｒ３０のうち少なくとも１～３個がＤまたはＴである、［９］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１１］Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１７またはＱ２４のうち少なくとも１個が１４Ｃである、［９］または［１０］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１２］下記の一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（ここで、各炭素原子は、１２Ｃを示し、Ｒ１～Ｒ３０は、それぞれ、１ＨまたはＤを示し、ただし、Ｒ１～Ｒ３０うち少なくとも１つがＤである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１３］Ｒ１～Ｒ６がＤである、［１２］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１４］Ｒ２８～Ｒ３０がＤである、［１２］または［１３］に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１５］［１］～［１４］のいずれか１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物；
［１６］［１］～［１４］のいずれか１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬；
［１７］下記の一般式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表される化合物（ここで、Ｘ１は、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイル基またはカルボキシ基を示し、Ｘ２は、置換されていてもよい水酸基または５－クロロ－２－ピリジルアミノ基を示し、Ｘ３は、置換されていてもよい４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル基を示し、各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを意味する。）、で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＤおよび／もしくはＴで置換されているか、および／または、少なくとも１つの１２Ｃが１４Ｃで置換されている、化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１８］［１］～［１４］のいずれか１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を用いることを特徴とする、下記の式（ＩＩ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（ここで、各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを示す。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の体内動態を調べる方法；
に関する。
　活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用であり、化合物ＩＩおよび／または化合物ＩＩ－Ａ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬品の体内動態を検査する試験における試験物質としても有用な、同位体置換された化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が提供される。
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　本発明は、下記の式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（ここで、各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを示す。）で表される化合物（Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド）（本明細書中、化合物ＩＩと称する場合がある。）の少なくとも１つの１ＨがＤおよび／もしくはＴで置換されているか、および／または、少なくとも１つの１２Ｃが１４Ｃで置換されている、化合物、薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物に関する。
　本明細書において「溶媒和物」とは、医薬上許容されるものであれば特に限定されず、例えば、水和物またはエタノール和物等が挙げられる。
　本明細書において「同位体」とは、特に示されない限り、放射性同位体および非放射性同位体の両方を含む。
　本明細書において、重水素原子（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ。本明細書において、Ｄまたは２Ｈと称する場合がある。）を非放射性同位体という場合がある。
　本明細書において、三重水素原子（Ｔｒｉｔｉｕｍ。明細書において、Ｔまたは３Ｈと称する場合がある。）および１４Ｃを総称して放射性同位体という場合がある。
　本明細書において「同位体置換された化合物ＩＩ」とは、化合物ＩＩ中に３０個ある１Ｈおよび２４個ある１２Ｃのうち、いずれか１以上がそれぞれの同位体で置換された化合物ＩＩのことをいう。言い換えると、「同位体置換された化合物ＩＩ」とは、化合物ＩＩの１以上の１ＨがＤまたはＴで置換されているか、および／あるいは、１以上の１２Ｃが１４Ｃで置換された化合物ＩＩのことをいう。
　自然界では、１Ｈが９９．９８５％、Ｄが０．０１５％、Ｔが微量の割合で存在しており、また、１２Ｃが９８．９％、１３Ｃが１．１％、１４Ｃが微量の割合で存在している。当業者は、通常、化学式中に水素原子や炭素原子が含まれる場合、特に記載がない限り、これらには上記の割合でそれぞれの同位体が含まれていることを理解する。本願発明において「同位体置換された化合物ＩＩ」とは、その同位体置換された化合物ＩＩを分子単位でみた場合に、必ずしも全分子が同位体で置換されていることは要さず、天然に存在するよりも多い割合で同位体置換されていればよい。
　同位体の置換位置は特に限定されず、使用目的に応じて適宜選択され得るが、製造工程の前半から同位体を導入するよりも後半に導入するほうが同位体のロスが少なく、また操作の面でも簡便であるので、製造工程の後半で導入可能な位置が好ましい。
　同位体で置換される１Ｈおよび／または１２Ｃの数は特に限定されず、使用目的に応じて適宜選択され得るが、１ＨがＤまたはＴで置換される数としては、１～３０個が好ましく、１～１５個がより好ましく、１～９個がさらにより好ましい。１２Ｃが１４Ｃで置換される数としては、１～２４個が好ましく、１～１０個がより好ましく、１または２個がさらにより好ましい。
　本発明の同位体で置換された化合物ＩＩには、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する。本発明の化合物においては、これらの各異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含む。
　本発明の化合物のうちのいくつかは、活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用である。重水素は水素と比較して重量が重いため、重水素置換されたＣ－Ｄ結合は、重水素置換されていないＣ－Ｈ結合と比較して、強く結合することが知られている。例えば、Ｃ－Ｈ結合の切断が目的の薬物の代謝の律速となるような場合、当該Ｃ－Ｈ結合の水素原子を重水素に置換することで代謝速度を遅らせることができると考えられている。代謝速度が遅くなった薬物は体内での貯留時間が長くなり、結果として有効利用される薬物量が増えることになる。薬物の代謝速度を遅らせ、有効利用される薬物量が増やすことで、当該薬物の投与回数を減らすことが可能となる。
　さらに本発明の化合物は、化合物ＩＩ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬品の体内動態を調べる試験（例えば、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）において試験物質として使用することができる。
　本発明において、同位体の種類は目的に応じて選択され得る。本発明の化合物を医薬品として使用する場合、同位体は非放射性同位体から選択される。化合物ＩＩおよび／または化合物ＩＩ－Ａ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬品の体内動態を検査する試験において本発明の化合物を試験物質として使用する場合、同位体は放射性同位体であっても非放射性同位体であってもよい。
　また、本発明は、下記の式（ＩＩ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（ここで、各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを示す。）で表される化合物（化合物ＩＩ－Ａ）の少なくとも１つの１ＨがＤおよび／もしくはＴで置換されているか、および／または、少なくとも１つの１２Ｃが１４Ｃで置換されている、化合物、薬学的に許容されるそれらの塩またはそれらの溶媒和物に関する。
　化合物ＩＩ－Ａで表される、Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl］-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl）ethanediamide）は、化合物Ｉのフリー体であり、世界保健機関（ＷＨＯ）には、国際一般名称（International Nonproprietary Names、INN)：エドキサバン（edoxaban）、Ｎ－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ’－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル）－２－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）シクロヘキシル］オキサミド（N-(5-chloropyridin-2-yl)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide）として登録されている。
　本発明の化合物は、下記の一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（ここで、Ｒ１～Ｒ３０は、それぞれ、１Ｈ、ＤまたはＴを示し、Ｑ１～Ｑ２４は、それぞれ、１２Ｃまたは１４Ｃを示し、ただし、Ｒ１～Ｒ３０うち少なくとも１つがＤまたはＴであるか、および／または、Ｑ１～Ｑ２４のうち少なくとも１つが１４Ｃである。）で表されるように、Ｒ１～Ｒ３０の位置に少なくとも１つ以上ＤまたはＴを有するか、および／または、Ｑ１～Ｑ２４の位置に少なくとも１つ以上１４Ｃを有するものが好ましい。
　一般式（ＩＩＩ）において、１ＨがＤまたはＴで置換され得る好ましい位置としては、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ１６およびＲ２８～Ｒ３０が挙げられ、より好ましい位置としては、Ｒ１～Ｒ６およびＲ２８～Ｒ３０が挙げられる。１ＨがＤまたはＴで置換される数は、１～９個が好ましく、１～６個がより好ましい。本願発明の化合物が、血栓性疾患の予防および／または治療薬として使用される場合、Ｄで置換された化合物が好ましい。本願発明の化合物が、化合物ＩＩ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬品の体内動態を検査する試験における試験物質として使用される場合、Ｄで置換された化合物もＴで置換された化合物も、いずれも好ましい。
　一般式（ＩＩＩ）において、１４Ｃで置換され得る好ましい位置としては、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１７およびＱ２４が挙げられ、より好ましい位置としては、Ｑ８、Ｑ９およびＱ１７が挙げられる。１２Ｃが１４Ｃで置換される数は、１～５個が好ましく、１～３個がより好ましい。１４Ｃで置換された本願発明の化合物は、好ましくは、化合物ＩＩ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬品の体内動態を検査する試験における試験物質として使用され得る。
　Ｑ８およびＱ９が１４Ｃである化合物は、例えば、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－｛［［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル］アミノ｝－３－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸と（１４Ｃ）ジメチルアミンの塩を反応させて得ることができる。Ｑ１７が１４Ｃである化合物の合成は、例えば、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセチル｝アミノ）－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステルを酸で処理した後、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－（１４Ｃ）カルボン酸　リチウム塩を縮合させて得ることができる。
　さらに、本発明の化合物は、好ましくは、下記の一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（ここで、各炭素原子は、１２Ｃを示し、Ｒ１～Ｒ３０は、それぞれ、１ＨまたはＤを示し、ただし、Ｒ１～Ｒ３０うち少なくとも１つがＤである。）で表されるように、Ｒ１～Ｒ３０の位置に少なくとも１つ以上Ｄを有するものが好ましい。
　一般式（ＩＶ）において、１ＨがＤで置換され得る好ましい位置としては、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ１６およびＲ２８～Ｒ３０が挙げられ、より好ましい位置としては、Ｒ１～Ｒ６およびＲ２８～Ｒ３０が挙げられる。１ＨがＤで置換される数は、１～６が好ましい。一般式（ＩＶ）で表される化合物は、血栓性疾患の予防および／または治療薬としても、化合物ＩＩ、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬品の体内動態を検査する試験における試験物質としても、有用であり得る。
　本発明はまた、下記の一般式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（ここで、Ｘ１は、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイル基またはカルボキシ基を示し、Ｘ２は、置換されていてもよい水酸基または５－クロロ－２－ピリジルアミノ基を示し、Ｘ３は、置換されていてもよい４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル基を示し、各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを意味する。）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＤおよび／もしくはＴで置換されているか、および／または、少なくとも１つの１２Ｃが１４Ｃで置換されている、化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物に関する。
　ここで、Ｘ２が「置換されていてもよい水酸基」の場合、水酸基上に置換し得るものとしては、例えば、炭素数１～６のアルキル基または炭素数１～６のアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。Ｘ３が「置換されていてもよい４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル基」の場合、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル基上に置換し得るものとしては、１または数個以上の、例えば、水素原子、炭素数１～６のアルキル基（例えば、メチル基またはエチル基）、炭素数１～６のアルコキシ基または炭素数２～８の低級アルコキシカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
　本発明の同位体置換された化合物は、実施例に記載の方法にならって合成されるか、あるいは、特許文献１～８のいずれかに記載の方法と当業者によって通常行われる同位体置換に関する有機化学的な方法を組み合わせて合成することができる。
　本発明の化合物を合成する各反応工程で使用される溶媒は、特に限定されず、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであればよい。該溶媒としては、例えば：ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノールのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンのようなアミン類；水；あるいは、これらの混合溶媒が挙げられる。
　本発明の化合物を合成する各反応工程で使用される塩基は、特に限定されず、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；またはプロリンのようなアミノ酸が挙げられる。
　本発明の化合物を合成する各反応工程で使用される縮合剤は、特に限定されず、例えば、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、イソブチルクロロホルメート、ピバリン酸クロリド、イソ吉草酸クロリド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１－シクロヘキシル－３－モルホリノエチルカルボジイミド、１－シクロヘキシル－３－（４－ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボキシイミド、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムクロリド、クロロギ酸イソブチルが挙げられる。
　本発明の化合物を合成する各反応工程において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
　本発明の化合物を合成する各反応工程において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
　本発明の化合物のうち、非放射性同位体で標識された化合物のうちのいくつかは、高い活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａと称する場合もある。）阻害作用を示した。従って、本発明の非放射性同位体で標識された化合物は、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防および／または治療剤として有用である。本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類のための医薬、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、血液凝固抑制剤、血栓および／または塞栓の予防および／または治療剤、血栓性疾患の予防および／または治療薬、さらには脳梗塞、脳塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心筋梗塞、狭心症、急性冠症候群、非弁膜性心房細動（Ｎｏｎ－Ｖａｌｖｕｌａｒ　Ａｔｒｉａｌ　Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ、ＮＶＡＦ）に伴う血栓および／または塞栓症、深部静脈血栓症、外科的手術後の深部静脈血栓症、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（Ｔｏｔａｌ　Ｈｉｐ　Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ、ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、膝関節全置換術（Ｔｏｔａｌ　Ｋｎｅｅ　Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ、ＴＫＲ）後の血栓塞栓症、股関節骨折手術（Ｈｉｐ　Ｆｒａｃｔｕｒｅ　Ｓｕｒｇｅｒｙ、ＨＦＳ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および／または再閉塞、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、全身性炎症性反応症候群（Ｓｙｔｅｍｉｃ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＩＲＳ）、多臓器不全（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｏｒｇａｎ　Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成あるいは採血時の血液凝固の予防剤（本明細書において、予防とは２次予防を含む。）および／または治療剤、あるいは、これら予防剤および／または治療剤の医薬品原体として有用である。
　本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物も同様に、血液凝固抑制剤、血栓又は塞栓の予防及び／又は治療剤として有用である。
　本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬は、好ましくは、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物と１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的または非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。
　本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物の製造に用いる薬学的に許容可能な担体としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤または粘着剤を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物の経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。また、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤または貼付剤を挙げることができる。
　本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができるが、有効成分を成人１日当たり１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～５００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ～３００ｍｇ、さらにより好ましくは、５ｍｇ～１００ｍｇを、１日当り１回～数回好ましくは１日当たり１回または２回、症状に応じて投与することが望ましい。
　以下の実施例において、特に記載されない限り、化学式中の各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。
　（実施例１）
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ベンジル　エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシルカルボン酸　エチル　エステル（４．００ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に水（１０ｍｌ）及び水酸化リチウム（４６５ｍｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。９時間撹拌後、０°Ｃにて１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた白色固体（４．２９ｇ）に、室温にて塩化メチレン（５０ｍｌ）、ジメチルアミン－ｄ６塩酸塩（１．６７ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．７３ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．３３ｍｌ，９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて１１時間攪拌後、水（１００ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、分液後、水層を塩化メチレン（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ，塩化メチレン：メタノール＝２０：１）を用いて精製後、塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（１００ｍｌ）を加え、減圧下濃縮することにより標題化合物（４．００ｇ，９．４０ｍｍｏｌ，９９％）を白色泡状固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０－２．１０（６Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．６５－３．７７（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．５０－４．９０（１Ｈ，ｂｒ），４．９５－５．３３（３Ｈ，ｍ），７．２０－７．４５（５Ｈ，ｍ）．
　（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセチル｝アミノ）－５－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ベンジル　エステル（３．９８ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、７気圧の水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮後、トルエン（１００ｍｌ）を加えて再度減圧下で濃縮した。得られた白色固体（２．７７ｇ）と２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸　リチウム塩（２．７３ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶解し、室温にて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６５ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）及び１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．７０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて３．５時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、塩化メチレン（５０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を加え分液後、水層を塩化メチレン（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に塩化メチレン（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、約２０ｍｌまで、減圧下で濃縮し、ヘキサン（４０ｍｌ）を加えた。生じた沈殿物を濾取、乾燥することにより標題化合物（３．２４ｇ，６．８４ｍｍｏｌ，７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５－２．１５（６Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．９０－４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．３２（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
　Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセチル｝アミノ）－５－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル（３．２２ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍｌ）溶液に、室温にて飽和塩酸エタノール溶液（３５ｍｌ）を加えた。９０分間撹拌後、減圧下濃縮した。トルエン（５０ｍｌ）を加えて減圧下濃縮する操作を二度行ない、得られた固体にジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌後、固体を濾取、乾燥した。得られた白色固体（３．３５ｇ）と５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸　リチウム塩（１．６６ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、室温にて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１０ｍｇ，８．１４ｍｍｏｌ）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９５ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍｌ，６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、塩化メチレン（５０ｍｌ）、水（８０ｍｌ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加え、分液後、水層を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ，塩化メチレン：メタノール＝１５：１）を用いて精製した後、塩化メチレン（７．０ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）を加えて生じた沈殿を濾取、乾燥することにより標題化合物（３．１２ｇ，５．５３ｍｍｏｌ，８２％）を淡茶色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（１２Ｈ　ｏｆ　ｉＰｒ２Ｏ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５８－１．９９（３Ｈ，ｍ），１．９９－２．１７（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７５－２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９０－２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６０－３．７０（１Ｈ　ｏｆ　ｉＰｒ２Ｏ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄ　ｏｆ　ＡＢｑ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ　ｏｆ　ＡＢｑ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．０５－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．６３－４．７０（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｓ）．
　Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩　１水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（１．００ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１３ｍｌ）及び水（２．０ｍｌ）からなる溶媒に懸濁させ、６０℃で加熱撹拌しているところに、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物（３４３ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、完全に溶解した後、１時間をかけて室温まで徐々に放冷した。生じた白色沈殿を濾取し、減圧下乾燥（真空ポンプ，室温，１０時間）することにより白色固体として標題化合物（１．０７ｇ，１．４４ｍｍｏｌ，８１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４０－１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６０－１．８０（３Ｈ，ｍ），１．９７－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８６－３．４０（５Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．９５－４．０４（１Ｈ，ｍ），４．３８－４．４７（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｓ），８．４０－８．４７（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．１６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）．
　（実施例２）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ベンジル　エステル（１２．７ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（含水５０％）（４ｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて固化したものをろ取して標題化合物（６．２６ｇ，２１．５ｍｍｏｌ，７２％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８－１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４７－１．９４（５Ｈ，ｍ），２．１８－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．７３（１Ｈ，ｍ），３．０１－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．７６－３．８３（１Ｈ，ｍ），４．９４－５．０５（１Ｈ，ｍ）．
　（｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝アミノ）（オキソ）酢酸　エチル　エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル（４．２６ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、シュウ酸　モノエチル　エステル　カリウム（３．４２ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）、３－（３－ジメチルアミノプロピル）－１－エチルカルボジイミド塩酸塩（４．２０ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９８ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて分液した。有機層を飽和食塩水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水（各１００ｍｌ）で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）を加えた。析出した固体を濾取して標題化合物（２．９８ｇ，７．６１ｍｍｏｌ，５２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６０－２．１３（６Ｈ，ｍ），２．５４－２．６７（１Ｈ，ｍ），３．８８－３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１３－４．２１（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５－４．８３（１Ｈ，ｍ），７．６６－７．８５（１Ｈ，ｍ）．
　（｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝アミノ）（オキソ）酢酸　エチル　エステル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝アミノ）（オキソ）酢酸　エチル　エステル（２．９８ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、この反応液に４規定塩酸－ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し残渣に酢酸エチルを加えた。減圧下溶媒留去し，固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（２．４８ｇ，７．５６ｍｍｏｌ，９９％）を淡いピンク色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４－１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５９－１．８２（３Ｈ，ｍ），１．８３－１．９８（２Ｈ，ｍ），３．１０－３．２３（１Ｈ，ｍ），３．６３－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７９－３．９０（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０２－８．２５（３Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
　［（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］（オキソ）酢酸　エチル　エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝アミノ）（オキソ）酢酸　エチル　エステル　塩酸塩（５．６０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液に，５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸塩酸塩（５．２１ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、３－（３－ジメチルアミノプロピル）－１－エチルカルボジイミド塩酸塩（４．９１ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．３１ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６２ｍｌ，１８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と塩化メチレン（１５０ｍｌ）を加えて分液操作をおこなった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＩ－４０Ｂ、塩化メチレン／エタノール＝４７／３）により精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（４．４７ｇ，９．４８ｍｍｏｌ，５６％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５１－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７３－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９８－２．１７（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７４－２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９１－２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６６－３．７９（２Ｈ，ｍ），４．０４－４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８－４．６５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
　［（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］（オキソ）酢酸　リチウム塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］（オキソ）酢酸エチルエステル（２．００ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）、蒸留水（２０ｍｌ）に溶解後、室温下で水酸化リチウム（純度９８％，１０４ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮後，得られた残渣に蒸留水（２０ｍｌ）を加え減圧下に濃縮し、表題化合物（１．４８ｇ，３．１７ｍｍｏｌ，７５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：１．３８－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．５３－１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６６－１．７６（１Ｈ，ｍ），１．９４－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４７－２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７７－２．８６（２Ｈ，ｍ），２．８７－２．９５（２Ｈ，ｍ），３．６６－３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．９０（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．３４（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
　（実施例３）
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イルカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝エタンジアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセチル｝アミノ）－５－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル（２．４１ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した無色粉末を得た。この粉末をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸リチウム塩（１．４８ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８６ｍｇ，５．０８ｍｍｏｌ）、１－（ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（１．４６ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４２ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（１５０ｍｌ）および１０％クエン酸水溶液（１５０ｍｌ）を加えて分液した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水（各１５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＩ－４０Ｗ－３Ｌ，２．５％エタノール－塩化メチレン）で精製した。残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、得られた粉末を濾取、乾燥して標題化合物（１．９３ｇ，３．０１ｍｍｏｌ，５９％）を無色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），１．５９－１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７６－１．９９（２Ｈ，ｍ），２．００－２．１７（３Ｈ，ｍ），２．７５－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８６－２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６８－３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０７－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．６３－４．７７（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
　Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］－２－［（４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イルカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝エタンジアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イルカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチル－ｄ６－アミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝エタンジアミド（１．９３ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に加えた。この混合物に４規定塩酸－ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた淡黄色粉末を減圧下４０℃にて乾燥して標題化合物（１．６６ｇ，２．７７ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：１．３９－１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６０－１．８１（３Ｈ，ｍ），１．９４－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．８４－２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．４８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．９３－４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３７－４．５２（３Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．４０－９．８６（２Ｈ，ｍ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．
　（実施例４）
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル（２４．６ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（ｗｅｔ，６．００ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた淡黄色固体（１６．０ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解し，この溶液に２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸　リチウム塩（１１．４ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩（１４．６ｇ，７６．１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．８６ｇ，５０．８ｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。さらに２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸　リチウム塩（３．４２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加えて終夜撹拌後した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（３００ｍｌ）および１０％クエン酸水溶液（２００ｍｌ）を加えて分液した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水（各１５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して（１６．７ｇ，３３．６ｍｍｏｌ，６６％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４７－１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０９（３Ｈ，ｍ），２．２２－２．３６（１Ｈ，ｍ），３．８７－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１６－４．２４（１Ｈ，ｍ），４．６７－４．７７（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．９５－８．０７（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
　（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－｛［［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル　ｐ－トルエンスルホン酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル（１６．７ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液にパラトルエンスルホン酸１水和物（７．０３ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（９．４０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ，４９％）を黄色粉末として得た。
　得られた洗浄液を減圧下溶媒留去し，残渣に塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＩ－４０Ｗ－２Ｌ，３％メタノール－塩化メチレン）で精製した。得られたフリー体（１ｇ）にパラトルエンスルホン酸　１水和物を加えて溶媒を留去して標題化合物（１．２３ｇ，２．１６ｍｍｏｌ，６．４％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４５－１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．９６（３Ｈ，ｍ），１．９８－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５９－２．６９（１Ｈ，ｍ），３．６０－３．６６（１Ｈ，ｍ），３．９６－４．０５（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．０Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１０．３２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
　２－ブロモ－５－メチル－ｄ３－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
２－ブロモ－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン　トリフルオロ酢酸塩（１６．７ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５０ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）を加えて分液した。得られた水層を塩化メチレン（４×１５０ｍｌ）で抽出した。得られた抽出液を合わせて，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し，黄色固体を得た。この固体をアセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解し，室温で無水炭酸カリウム（１３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびＣＤ３Ｉ（４．７７ｍｌ，７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後，不溶物をろ去し，ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＩ－４０Ｗ－４Ｌ，５％メタノール－塩化メチレン）で精製し標題化合物（３．６６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ，３１％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７７－２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８６－２．９２（２Ｈ，ｍ），３．５７－３．５９（２Ｈ，ｍ）．
　５－メチル－ｄ３－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸　リチウム塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
２－ブロモ－５－メチル－ｄ３－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（３．６６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液に，－７８℃にてブチルリチウム－ヘキサン溶液（１．５８Ｍ，１０．８ｍｍｏｌ，１７．１ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下し，１５分間撹拌した。－６０℃で１時間撹拌後，－７８℃まで冷却し，得られた懸濁液に炭酸ガス（約１ｌ）を加えた。１時間撹拌後，室温まで放置し，得られた固体を濾取，ヘキサンで洗浄して標題化合物（３．１２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ，９７％，黄色固体）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．６４－２．７４（２Ｈ，ｍ），３．３５（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
　（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－｛［［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル］アミノ｝－３－｛［（５－メチル－ｄ３－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－｛［［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル　ｐ－トルエンスルホン酸塩（３．４０ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、５－メチル－ｄ３－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸リチウム塩（１．６１ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７２ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８０７ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に塩化メチレン（２５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加えて分液後、水層を塩化メチレン（２×２５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（３．２６ｇ，５．６１ｍｍｏｌ，９４％）を黄褐色泡状固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５５－１．７９（４Ｈ，ｍ），１．９０－２．１９（２Ｈ，ｍ），２．４５－２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７７－２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９２－３．００（２Ｈ，ｍ），３．６５－３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０３－４．１３（１Ｈ，ｍ），４．６１－４．６９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．７Ｈｚ），８．２９－８．３１（１Ｈ，ｍ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．
　（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－｛［［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル］アミノ｝－３－｛［（５－メチル－ｄ３－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－｛［［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル］アミノ｝－３－｛［（５－メチル－ｄ３－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル（３．２６ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液に，４規定塩酸ジオキサン溶液（１００ｍｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。得られた固体（１．８１ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）をシリカゲルクロマトグラフィー（山善ＳＩ－４０Ｗ－Ｌ，８→２０％メタノール－塩化メチレン）で精製した。得られたフリー体に蒸留水（１０ｍｌ）および１規定塩酸水溶液（２．８４ｍｌ，２．８４ｍｍｏｌ）を加えて濃縮した。得られた淡黄色粉末を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄して標題化合物（１．７３ｇ，２．７３ｍｍｏｌ，９０％，淡黄色粉末）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４７－１．７７（３Ｈ，ｍ），１．８５－１．９６（１Ｈ，ｍ），１．９７－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４８－２．５８（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２３－３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６５－３．７６（１Ｈ，ｍ），３．９８－４．０９（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．３８－４．４８（１Ｈ，ｍ），４．６５－４．７６（１Ｈ，ｍ），７．９８－８．０８（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．６０－８．７４（１Ｈ，ｍ），９．０９－９．２４（１Ｈ，ｍ），１０．２３－１０．３２（１Ｈ，ｍ），１１．６７－１１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４［（Ｍ＋Ｈ）＋，３５Ｃｌ］，５２６［（Ｍ＋Ｈ）＋，３７Ｃｌ］．
　（実施例５）
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－｛［［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル］アミノ｝－３－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－｛［［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル　ｐ－トルエンスルホン酸塩（６．００ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸塩酸塩（２．９７ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３．０３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４１ｍｌ，３１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に塩化メチレン（２５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加えて分液後、水層を塩化メチレン（２×２５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄しシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＩ－４０Ｗ－４Ｌ，３％メタノール－塩化メチレン）で精製して標題化合物（５．０９ｇ，８．８２ｍｍｏｌ，８４％）を無色粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６２－１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０－２．２０（４Ｈ，ｍ），２．４５－２．５２（４Ｈ，ｍ），２．７７－２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９３－２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６６－３．７９（２Ｈ，ｍ），４．０２－４．１２（１Ｈ，ｍ），４．６１－４．７０（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．６Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７［（Ｍ＋Ｈ）＋，３５Ｃｌ］，５７９［（Ｍ＋Ｈ）＋，３７Ｃｌ］．
　（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－｛［［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル］アミノ｝－３－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　塩酸塩　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－｛［［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル］アミノ｝－３－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル（５．０９ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）懸濁液に，４規定塩酸ジオキサン溶液（５０ｍｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し，標題化合物（５．３９ｇ，８．３５ｍｍｏｌ，９５％，淡黄色粉末）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４６－１．７６（３Ｈ，ｍ），１．８２－１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９６－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４６－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．０７－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６５－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９７－４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．３５（１Ｈ，ｍ），４．３６－４．４７（１Ｈ，ｍ），４．６４－４．７５（１Ｈ，ｍ），７．９６－８．０４（２Ｈ，ｍ），８．４２－８．４５（１Ｈ，ｍ），８．６０－８．７３（１Ｈ，ｍ），９．０７－９．２３（１Ｈ，ｍ），１０．２２－１０．３１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１［（Ｍ＋Ｈ）＋，３５Ｃｌ］，５２３［（Ｍ＋Ｈ）＋，３７Ｃｌ］．
　Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（メチル－ｄ３－アミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（｛２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセチル｝アミノ）－３－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸　塩酸塩（１５００ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に懸濁し，この縣濁液にメチル－ｄ３－アミン塩酸塩（３２８ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ），１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１４ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ），１－エチル－３－（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６６８ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７２μｌ，６．９７ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、塩化メチレン（１５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて分液した。水層を塩化メチレン（２×１５０ｍｌ）で抽出後，有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥，減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善ＳＩ－４０Ｗ－２Ｌ，８％メタノール－塩化メチレン）で精製した。得られたフリー体に１規定塩酸エタノール溶液（３ｍｌ）を加えて濃縮した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて析出した淡黄色固体を濾取して標題化合物（９５０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，６７％，淡黄色粉末）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４５－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６１－１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７３－１．８３（１Ｈ，ｍ），１．９６－２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２７－２．３８（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．１３－３．７８（４Ｈ，ｍ），３．９６－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．４５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．７３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．９８－８．０６（２Ｈ，ｍ），８．３９－８．６２（２Ｈ，ｍ），９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．２７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

Claims (18)

  1. 式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （ここで、各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを示す。）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＤおよび／もしくはＴで置換されているか、および／または、少なくとも１つの１２Ｃが１４Ｃで置換されている、化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. 式（ＩＩ）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＤで置換されている、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. 式（ＩＩ）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＴで置換されている、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. 式（ＩＩ）で表される化合物の少なくとも１つの１２Ｃが１４Ｃで置換されている、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. 式（ＩＩ－Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （ここで、各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを示す。）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＤおよび／もしくはＴで置換されているか、および／または、少なくとも１つの１２Ｃが１４Ｃで置換されている、化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. 式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＤで置換されている、請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. 式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＴで置換されている、請求項５または６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. 式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物の少なくとも１つの１２Ｃが１４Ｃで置換されている、請求項５～７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. 下記の一般式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （ここで、Ｒ１～Ｒ３０は、それぞれ、１Ｈ、ＤまたはＴを示し、Ｑ１～Ｑ２４は、それぞれ、１２Ｃまたは１４Ｃを示し、ただし、Ｒ１～Ｒ３０うち少なくとも１つがＤまたはＴであるか、および／または、Ｑ１～Ｑ２４のうち少なくとも１つが１４Ｃである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｒ１～Ｒ６、Ｒ１６またはＲ２８～Ｒ３０のうち少なくとも１～３個がＤまたはＴである、請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１７またはＱ２４のうち少なくとも１個が１４Ｃである、請求項９または１０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. 下記の一般式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （ここで、各炭素原子は、１２Ｃを示し、Ｒ１～Ｒ３０は、それぞれ、１ＨまたはＤを示し、ただし、Ｒ１～Ｒ３０うち少なくとも１つがＤである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. Ｒ１～Ｒ６がＤである、請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. Ｒ２８～Ｒ３０がＤである、請求項１２または１３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. 請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
  16. 請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬。
  17. 下記の一般式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （ここで、Ｘ１は、ジメチルカルバモイル基、メチルカルバモイル基またはカルボキシ基を示し、Ｘ２は、置換されていてもよい水酸基または５－クロロ－２－ピリジルアミノ基を示し、Ｘ３は、置換されていてもよい４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル基またはを示し、各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを意味する。）で表される化合物の少なくとも１つの１ＨがＤおよび／もしくはＴで置換されているか、および／または、少なくとも１つの１２Ｃが１４Ｃで置換されている、化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  18. 請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を用いることを特徴とする、下記の式（ＩＩ－Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （ここで、各水素原子は１Ｈを示し、各炭素原子は１２Ｃを示す。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の体内動態を調べる方法。
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