WO2010026764A1 - 電子照射生理的等張液及び電子照射生理的等張液製造用の電子照射装置、臓器保存容器 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to an electron irradiation physiological isotonic solution and an electron irradiation apparatus for producing an electron irradiation physiological isotonic solution.
- the present invention relates to a technique for producing a reducing physiological isotonic solution that is effective for antioxidant stress treatment by irradiating discharge physiological electrons to an existing physiological isotonic solution that is an object to be irradiated.
- the isotonic solution includes physiological saline, Ringer's solution, organ preservation solution, and lactic acid solution, and can also be used as an injection or infusion.
- the present invention also relates to an organ storage container using the electron irradiation device.
- Living organisms have a high level of antioxidant stress defense mechanism against oxidative stress caused by active oxygen generated in normal biological activities.
- the antioxidative stress defense mechanism held by the living body cannot cope with the rapid and large amount of oxidative stress observed in cerebral infarction and myocardial infarction, and severe tissue injury with a large amount of cell death. And the after effects.
- This tissue damage is first caused by arterial occlusion such as thrombus formation, and ischemic state is formed in the tissue. Then, when the ischemic state is released by thrombolysis treatment etc., rapid reperfusion of fresh blood Is caused by the large amount of reactive oxygen species produced by, and is generally known as ischemia reperfusion injury.
- ischemia / reperfusion injury caused by similar reactive oxygen species is also observed in the formation of ischemia during general surgery and organ preservation in transplantation medicine, and it is an important issue for medicine to reduce oxidative stress. .
- the present inventors have focused on the theory of redox reaction in which a molecule that has donated electrons is oxidized and a molecule that has received electrons is reduced, and contains an oxidized antioxidant.
- a molecule that has donated electrons is oxidized and a molecule that has received electrons is reduced, and contains an oxidized antioxidant.
- Patent Literature 1 and Patent Literature 2 exist as prior arts in which electrons such as water and aqueous solutions are irradiated with electrons, and these liquids have a function not before irradiation.
- the treatment of light, sound waves, and electrons produces a reactive oxygen species, for example, hydrogen peroxide or ozone, which is an oxidizing agent, in an aqueous solution containing bacteria or viruses that are toxic to the human body, thereby detoxifying To do.
- a reactive oxygen species for example, hydrogen peroxide or ozone, which is an oxidizing agent
- Patent Document 2 generates hydrogen peroxide and superoxide of active oxygen species, which are reduction products of oxygen, on the metal surface by electrons generated by light irradiation, and bacteria are sterilized by the bactericidal action of these active oxygen species. It prevents the corrosion of metals by mold and mold.
- the prior art as described above is a method that uses a strong oxidizing agent, that is, active oxygen species, by electrons, and does not use induction of reducing power by electron irradiation.
- the invention of the prior art is an aqueous solution containing bacteria or viruses that are toxic to the human body, or prevents corrosion of metals by bacteria or mold, reducing ischemia reperfusion injury. It is not a physiological isotonic solution aimed at. For this reason, the prior art invention cannot be used for the physiological isotonic solution which is the subject of the present invention or for its production.
- a physiological isotonic solution for the purpose of reducing ischemia reperfusion injury needs to be continuously administered to a patient, and is suitable for the production of a physiological isotonic solution that satisfies such requirements.
- the electron irradiation apparatus is not disclosed in Patent Document 1 or Patent Document 2.
- the present invention has been made to solve the above-described problems, and its purpose is to provide electron irradiation capable of reducing cerebral infarction, myocardial infarction, and ischemia / reperfusion cell injury during surgery, which are clinical problems. It is to provide a physiological isotonic solution.
- Another object of the present invention is to provide an electron irradiation apparatus capable of continuously producing the electron irradiation physiological isotonic solution as described above. It is a further object of the present invention to provide an electron irradiation apparatus that can administer an electron irradiation physiological isotonic solution that retains reducing power at the bedside to a patient as an infusion or can be used as an organ storage container.
- the electron irradiation physiological isotonic solution of the present invention requires that the redox potential value shifts to the negative side and the pH value increases after the electron irradiation treatment on the physiological isotonic solution. It is characterized by being adjusted by the irradiation method.
- an injection and an infusion for reducing ischemia reperfusion injury comprising this electron irradiation physiological isotonic solution are also one aspect of the present invention.
- the decrease value of the oxidation-reduction potential value of the physiologically isotonic solution irradiated with electrons is in the range of ⁇ 30 to ⁇ 608 mV, or the increase range of the pH value is required to be ⁇ 0.36 to ⁇ 4.75. is there. That is, when the decrease value of the oxidation-reduction potential value is smaller than ⁇ 30 mV, or when the increase in pH value is smaller than ⁇ 0.36, as an injection and an infusion for reducing ischemia reperfusion injury This is because the function of is insufficient.
- an electron-irradiated physiological isotonic solution having a decrease in oxidation-reduction potential value exceeding ⁇ 608 mV is an injection solution for reducing ischemia / reperfusion cell injury and other purposes.
- ⁇ 608 mV preferably ⁇ 1000 mV or less
- it is effective as a preservation solution for infusion and organ transplantation it is necessary to extend the irradiation column of the current apparatus in order to obtain a reduction value of the oxidation-reduction potential value exceeding ⁇ 608 mV, and its production is complicated. Because it becomes difficult.
- there is a limit to the pH value for medical use medical applications within these ranges that can be manufactured are appropriate.
- An electron irradiation apparatus for producing an electron irradiation physiological isotonic solution of the present invention forms a flow path of a physiological isotonic solution inside a sealed column in which a discharge electrode and a physiological isotonic solution are in direct contact.
- An end of the column is provided with an inlet and an outlet for a physiological isotonic solution communicating with the flow path, an electron emission portion is formed on one surface of the column, and an electron emission portion is formed on a portion facing the electron emission portion.
- a receiving portion is formed, and a device for applying a high voltage between the electrodes and a power source for the device are provided.
- a back for supplying a physiological isotonic solution to be irradiated with electrons is connected to an injection port of the electron irradiation device for producing the electron irradiation physiological isotonic solution, and an electron irradiation physiological isotonic solution is connected to the discharge port. It is also an embodiment of the present invention that a tube supplied as an infusion is connected. It is also an embodiment of the present invention to combine an electron irradiation apparatus for producing an electron irradiation physiological isotonic solution and an organ storage container.
- oxidative stress generated rapidly and in large quantities in ischemia reperfusion injury can be reduced, and fatal injury in cerebral infarction, myocardial infarction, etc. And the aftereffects can be reduced.
- the electron irradiation apparatus for producing the electron irradiation physiological isotonic solution of the present invention by continuously injecting the electron irradiation physiological isotonic solution prepared at the bedside through a vein as an injection or infusion, clinically Reduction of acute oxidative stress caused by cerebral infarction, myocardial infarction, and postoperative ischemia reperfusion injury can be achieved.
- the organ preservation solution can be irradiated with electrons to preserve the transplanted organ inside the container for a long period of time. it can.
- FIG. 1 is a layout view showing an embodiment 1 of an electron irradiation apparatus according to the present invention.
- the graph which shows the decreasing value width of the oxidation-reduction potential value of the said electron irradiation physiological saline.
- the graph which shows the raise range of the pH value of the said electron irradiation physiological saline.
- the graph which shows conversion to the reduced form of the oxidation type glutathione of the said electron irradiation physiological saline.
- the graph which shows the inhibitory effect of alanine aminotransferase activity value increase suppression in the liver ischemia reperfusion injury model serum of the said electron irradiation physiological saline and deaeration processing electron irradiation physiological saline.
- the graph which shows the alanine aminotransferase activity value increase inhibitory effect in the liver ischemia reperfusion injury model serum of the said dissolved hydrogen physiological saline and deaeration processing dissolved hydrogen physiological saline.
- FIG. 6 is an enlarged perspective view of an electron irradiation device used in Example 2.
- FIG. 9 is an enlarged perspective view showing a modification of the electron irradiation device used in the second embodiment.
- FIG. 9 is an enlarged perspective view showing a modification of the electron irradiation device used in the second embodiment.
- FIG. 9 is an enlarged perspective view showing a modification of the electron irradiation device used in the second embodiment.
- the graph which shows the decreasing value width of the oxidation reduction potential value of the electron irradiation physiological saline manufactured with the electron irradiation apparatus of Example 2.
- FIG. 6 is a layout view showing Example 3 in which an electron irradiation device and an organ storage container are connected.
- an acrylic container 6 having a filter 7 fixed to the bottom with a rubber ring 8 is filled with physiological saline 5 and a needle electrode 4 is arranged on the top so as not to contact the liquid surface.
- a needle electrode 4 was connected to the negative electrode output terminal 3 of the DC type high voltage device 2 connected to the DC power source 1, and a brass electrode 9 was disposed as a ground terminal at the lower part of the acrylic container 6.
- the brass electrode 9 was connected to the positive electrode output terminal 10 of the direct current type high voltage device 2.
- a high voltage of 10 microamperes and minus 5,000 V was applied between the needle electrode 4 and the brass electrode 9 by the direct current type high voltage device 2.
- the application time was 60 minutes.
- the physiological saline in the acrylic container 6 was irradiated with electrons generated between the needle electrode 4 and the brass electrode 9, and the electron-irradiated physiological saline of this example could be obtained.
- the reduction value of the redox potential value (hereinafter referred to as ORP value) of the electron-irradiated physiological saline thus obtained is time-dependent at about ⁇ 80 mV by irradiation for 1 hour. It was shown that the reducing power in the irradiated solution increased.
- the redox potential value of physiological saline that is generally used is about 400 to 500 mV, but the redox potential value of the electron-irradiated physiological saline of this example is the physiological saline before irradiation. Compared to the redox potential value, it was confirmed that there was a decrease of about ⁇ 80 mV in 1 hour of irradiation.
- the pH value of the electron-irradiated physiological saline increased by ⁇ 0.36 ⁇ 0.04 from 6.55 ⁇ 0.06 by one-hour electron irradiation, and was dependent on the irradiation time. there were.
- the current value at this time was 10 microamperes, and the voltage value was minus 4000V.
- the present inventors have used a liver ischemia / reperfusion injury model in which a rat liver ischemia and vein are subjected to partial hepatic ischemia for 60 minutes using a clip and then reperfused by removing the clip.
- the tissue injury control effect of irradiated physiological saline was examined.
- FIG. 5 shows the result of adjusting electron-irradiated physiological saline by the method shown in Example 1 and administering 1.5 mL intravenously immediately after reperfusion.
- the serum alanine aminotransferase activity value (hereinafter referred to as ALT value) 3 hours after reperfusion was 5,529 ⁇ 744 U / L, and the ALT value of the non-irradiated physiological saline administration group was 8,179 ⁇ 916 ⁇ U / L. Compared with L, the inhibition rate was 32.4%.
- the ALT value when 1 mL of electron-irradiated physiological saline was intravenously administered 4 times each was 5,691 ⁇ 1,041. It was U / L, suppressed by 41.9% compared to the ALT value of 9,793 ⁇ 911 ⁇ U / L in the non-electron-irradiated physiological saline administration group, and was also statistically significant. (T test, p ⁇ 0.05)
- the present inventors used a specimen of the liver of the non-ischemic reperfusion injury treatment group, the physiological saline administration group, and the electron irradiation physiological saline administration group under a light microscope. A study was conducted. As a result, reduction of liver tissue injury was observed in the electron-irradiated physiological saline group, and it was confirmed that it was equivalent to the suppression of increase in ALT value.
- Non-Patent Document 1 when hydrogen gas is aspirated in an animal model of ischemia / reperfusion injury of the liver, an injury reduction effect has been found. Based on this, hydrogen gas was also generated in electron-irradiated physiological saline, and the following example was used to verify that this might have contributed to the reduction of ischemia reperfusion injury.
- the present inventors separately adjusted dissolved hydrogen physiological saline (dissolved hydrogen concentration, 1.2 ppm, ORP value minus 608 mV), and in the same manner as shown in FIG.
- the ALT value suppression effect was examined using a model.
- hydrogen gas is a radical scavenger (a substance that scavenges free radicals derived from active oxygen and peroxygenated fatty acids), that is, It has been shown to act as an antioxidant molecule.
- the present inventors have adjusted the dissolved hydrogen physiological saline that has been degassed using a vacuum pump by utilizing the property that the dissolved hydrogen gas in the aqueous solution is easily vaporized, and again the above-mentioned liver.
- the inhibitory effect was verified using an ischemia reperfusion injury model.
- the present inventors performed the same deaeration treatment on the electron-irradiated physiological saline and then verified using the same rat liver ischemia reperfusion injury model.
- the ALT value of the electron-irradiated physiological saline after the deaeration treatment is 5,098 ⁇ 764 U / L, and the statistically significant 47.9% inhibitory effect is maintained. Even when compared with the ALT value inhibition rate of 41.9% in the administration group of non-degassed electron-irradiated physiological saline (t test, p ⁇ 0.05), there was no attenuation.
- the inventors have lost biological activity, which is a reducing ability to suppress ischemia reperfusion injury, when the solution is left at room temperature for 24 hours. In addition, it has been found that for 1 hour after electron irradiation, the ischemia / reperfusion inhibition activity is kept good.
- an infusion solution filled with physiological saline as shown in FIG.
- An electron irradiation device 13 to which the bag 11 and the infusion pump 12 are connected was devised.
- the electron irradiation device 13 is connected to the DC type high voltage device 2 connected to the DC power source 1 as in the first embodiment.
- This electron irradiation device 13 prepares an electron irradiation physiological saline as needed at the bedside and administers it intravenously to the human body 14. Examples are shown below.
- FIG. 9 shows an example of a column-type electron irradiation apparatus 13 suitable for continuously adjusting the electron irradiation physiological saline at the bedside shown in FIG.
- This column type electron irradiation device 13 has a cylindrical column as a physiological saline flow path 16 provided with a physiological saline inlet 15 and outlet 17 at both ends thereof.
- the upper and lower openings of the column are sealed with lids 18 respectively.
- This column is basically a four-sided structure.
- an electron emission portion is formed on the first surface of the column by closely contacting a cathode electrode 20 having substantially the same size as the dielectric 19.
- an anode electrode 22 having substantially the same size as the conductor pad 21 is brought into close contact, thereby forming an electron receiving portion.
- the third surface and the fourth surface sandwiched between the electrodes 20 and 22 are composed of insulator materials 23 and 23 that insulate the electrodes, and the third surface and the fourth surface are arranged to face each other. Yes.
- FIG. 10 is a modification of the electron irradiation device 13 shown in FIG.
- the same dielectric 19 as that of the cathode electrode 20 side is provided on the anode electrode 22 side.
- FIG. 11 is a modification of the electron irradiation device 13 shown in FIG.
- the electron irradiation device 13 of FIG. 11 is a column type in which a cathode electrode 20 provided with a dielectric 19 and an anode electrode 22 provided with a conductor pad 21 are arranged at both ends of the column to keep a distance from the electron flow long. is there.
- FIG. 12 shows a modification of the electron irradiation device 13 shown in FIG.
- the electron irradiation device 13 of FIG. 12 is a column type in which a cathode electrode 20 provided with a dielectric 19 and a dielectric anode electrode 22 provided with a dielectric 19 are arranged at both ends of the column so that the distance from the electron flow is kept long. It is.
- the dielectric 19 is, for example, a dielectric rubber containing carbon, which was implemented with an electrode of a direct current type dielectric barrier discharge system, for which the present inventors previously filed a patent application (International Application No. PCT / JP2009 / 003714), For example, a nitrile rubber volume resistivity of 1.1E7 ⁇ ⁇ CM and a relative dielectric constant of 330 can be used.
- a dielectric material having a dielectric volume resistivity of 8.6E13 ⁇ ⁇ CM or less and a relative dielectric constant of 5 or more is used, so that a DC dielectric barrier discharge is used.
- the dielectric material include polyurethane, chloroprene rubber, nitrile rubber, and the like.
- the dielectric material of the dielectric barrier discharge application electrode is not limited to this as long as it has equivalent performance.
- the high voltage device 2 connected to the DC power source 1 is used. It can be realized by connecting the cathode electrode 20 to the negative electrode output terminal 3 side and connecting the anode electrode 22 to the positive electrode output terminal 10 side of the high voltage device 2 and applying a high voltage current.
- the discharge mechanism of the direct current type dielectric barrier discharge generated by the presence of the dielectric 19 is considered as follows. That is, when many fine discharges independent of each other are generated at various locations on the surface of the dielectric 19, the applied voltage is a direct current. Therefore, once a discharge is generated, the dielectric surface potential of that portion is usually lowered and the discharge is generated. Stop.
- the volume resistivity and the dielectric constant of the dielectric 19 are appropriately selected as described above, the dielectric itself functions as a distributed constant circuit in which the capacitor capacitance and the electrical resistance are connected in parallel, one after another. It can be explained that a slight discharge occurs in another place. As a result, it is possible to continuously irradiate the physiological saline flowing through the flow path 16 in the column with electrons.
- the DC power source 1 is used.
- the same electron irradiation can be performed even if an AC power source is used instead of the DC power source. .
- the present inventors use a column having a different length (inner diameter: 26 mm) shown in FIG. 11 to reduce the ORP value and the pH value, which are indicators of induction of reducing power of physiological saline in electron irradiation. The rise of was examined.
- the ORP value decreases and the pH value increases proportionally.
- the reduction titer (capacity ⁇ ⁇ ORP value) is the length of the column. It showed a more prominent proportional increase. However, at this time, the current value (50 microamperes) and the voltage value (20 V) did not change even when the column length was increased. From this result, it was proved that the powerful reduced electron irradiation water can be adjusted by appropriately increasing the length of the column.
- Example 3 as shown in FIG. 16, the human body 14 shown in FIG. 8 is replaced with an organ storage container 24 in order to be applied to preservation of a donor organ intended for organ transplantation.
- the outlet of the column-type electron irradiation device 13 filled with the organ preservation solution and the inlet of the organ preservation container 24 are directly connected.
- the preservation solution is recirculated from the outlet of the organ preservation container 24 to the inlet of the column-type electron irradiation device 13 via the infusion pump 12. It is desirable to provide an equipment space that can be ice-cooled outside the organ storage container 24.
- Example 3 while the preservation solution circulates through the electron irradiation device 13, the electron irradiation device 13 can continuously irradiate the preservation solution with electrons. As a result, like the physiological saline shown in Examples 1 and 2, the preservation solution is stably given an antioxidant stress effect, and the organ inside the organ preservation container 24 is kept fresh. Can be saved.
- Example 4 as shown in FIG. 17, an organ storage container 24 and an electron irradiation column are integrated.
- the column constituting the electron irradiation device has a large volume for organ preservation, and the inside of the column is used as it is as an organ preservation container.
- the volume of the column that performs electron irradiation is a size that can sufficiently fill the organ preservation solution 25 and can preserve the donor organ 26.
- the entire column is covered with an insulator 27, and an ice-cooling equipment layer 28 is further provided outside the column to cool the column in an insulated state.
- Example 4 as in Example 3, the preservation solution can be given an antioxidant stress effect by irradiating the organ preservation solution 25 with electrons.
- the electron irradiation device 13 and the storage container 24 are integrated, the entire device can be reduced in size.
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Abstract
誘電体複合電極と一体型のカラムを具備した電子照射装置によって電子照射生理的等張液を作成する。この電子照射水を投与することで急性酸化ストレスによって引き起こされた虚血再還流傷害を軽減する。生理的食塩水を充填した輸液バッグ１１および輸液ポンプ１２を電子照射装置１３に接続する。電子照射装置１３は直流電源１と結線された直流型高電圧装置２と接続する。電子照射装置１３により電子照射生理的食塩水を調製し、人体１４に静脈投与する。電子照射装置１３は、筒状のカラム内部に生理的食塩水の流路１６を持つ。カラムの第１面には、誘電体１９とほぼ同サイズのカソード電極２０を密着させる。第２面には、導電体パッド２１とほぼ同サイズのアノード電極２２を密着させる。電極２０，２２間に挟まれた第３面及び第４面は、各電極を絶縁する絶縁体素材２３から構成する。
Description
本発明は、電子照射生理的等張液及び電子照射生理的等張液製造用の電子照射装置に関する。特に、被照射物体である既存の生理的等張液に対して放電電子を照射することにより、抗酸化ストレス治療に有効である還元性生理的等張液を製造する技術に関する。本発明において、等張液とは、生理的食塩水、リンゲル液、臓器保存液、乳酸液を含むものであり、注射剤や輸液としても使用可能なものである。また、本発明は、前記電子照射装置を利用した臓器保存容器に関する。
生体は、通常の生体活動において生成される活性酸素によって引き起こされる酸化ストレスに対して、高度の抗酸化ストレス防御機構を保持している。
しかしながら、脳梗塞、心筋梗塞で観察される、急激で多量の酸化ストレスに対して、生体が保持している抗酸化ストレス防御機構は充分に対応できず、多量の細胞死を伴う重度の組織傷害や後遺症を併発してしまう。
この組織障害は、最初に血栓の形成等の動脈閉塞によって引き起こされ、組織で虚血状態が形成され、その後の血栓溶解治療等による虚血状態が解除された時に、急激な新鮮血の再還流によって生成される多量の活性酸素種が原因であり、一般に、虚血再還流傷害として知られている。
さらに、同様な活性酸素種による虚血再還流傷害は、一般手術時の虚血状態の形成、移植医療における臓器保存時にも観察され、酸化ストレスを軽減することは、医療にとって重要な課題である。
これを解決するための従来からの方法は、生体外から様々な還元型の抗酸化物質、例えば、ビタミン類、グルタチオン、活性酸素消去剤等の投与が提案されてきたが、満足をもたらすまでには至っていない。安全で新規な抗酸化剤や抗酸化療法を提供することが医療上重大な課題である。
本発明者らは、この課題を解決するために、電子を供与した分子は酸化され、電子を受け取った分子は還元されるという酸化還元反応の理論に着眼し、酸化型抗酸化物質を含有する水溶液に対して微弱電子を照射することによって、電子照射した生理的等張液の水素イオンの還元と酸化グルタチオンの還元を観察することで、電子照射による水溶液の還元力の誘導を見出した。
さらに、本発明者らは、鋭意研究した結果、電子照射された生理的食塩水自体が還元力を保持するようになり、急性で多量の活性酸素種が臓器不全を引き起こす臓虚血再還流傷害の軽減に対して有効であることを見出した。
ところで、水、水溶液などの液体に電子照射を行い、これらの液体に照射前にはない機能を持たせる先行技術としては、特許文献１及び特許文献２が存在する。
特許文献１の発明は、光、音波、電子の処理は、人体に有毒な細菌やウイルス等を含む水溶液中に、酸化剤である活性酸素種、例えば過酸化水素やオゾンを産生し、無毒化するものである。
特許文献２の発明は、光照射により産生された電子によって酸素の還元化生成物である活性酸素種の過酸化水素やスーパーオキシドを金属表面に生成し、これら活性酸素種の殺菌作用によって、細菌やカビによる金属の腐食を防止するものである。
Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidative stress. Biochem Biophys Res Commun. 2007 361(3) 670-4.
しかし、前記のような先行技術は、電子によって強力な酸化剤、即ち活性酸素種を利用する方法であり、電子照射による還元力の誘導を利用したものではない。その上、先行技術の発明は、電子照射の対象が人体に有毒な細菌やウイルス等を含む水溶液であったり、細菌やカビによる金属の腐食を防止するものであり、虚血再還流傷害の軽減を目的とする生理的等張液ではない。そのため、先行技術の発明を本発明の対象である生理的等張液やその製造用に採用することはできない。
特に、虚血再還流傷害の軽減を目的とする生理的等張液は、患者に対して継続して投与する必要があるが、そのような要求を満足する生理的等張液の製造に適した電子照射装置は、前記特許文献１や特許文献２には開示されていない。
本発明は上述した課題を解決するためになされたものであり、その目的は、臨床上の問題となる脳梗塞、心筋梗塞、手術時の虚血再還流細胞傷害を軽減することができる電子照射生理的等張液を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記のような電子照射生理的等張液を連続的に製造することが可能な電子照射装置を提供することにある。本発明のさらなる目的は、ベッドサイドにおいて還元力を保持する電子照射生理的等張液を輸液剤として患者へ投与したり、臓器保存容器としても使用可能な電子照射装置を提供することにある。
本発明の電子照射生理的等張液とは、生理的等張液に対して電子照射処理後に、その酸化還元電位値がマイナス側にシフトし、且つｐＨ値の上昇を伴うことを必要とする照射方法で調整したことを特徴とする。また、この電子照射生理的等張液から成る虚血再還流傷害を軽減するための注射剤及び輸液剤も本発明の一態様である。
この場合、電子照射した生理的等張液の酸化還元電位値の減少値が△３０～△６０８ｍＶの範囲であること、または、ｐＨ値の上昇幅△０．３６～△４．７５が必要である。すなわち、酸化還元電位値の減少値が△３０ｍＶより小さい場合、または、ｐＨ値の上昇幅が△０．３６より小さい場合には、虚血再還流傷害を軽減するための注射剤及び輸液剤としての機能が不十分であるという理由による。一方、△６０８ｍＶを超える酸化還元電位値の減少値（好ましくは、△１０００ｍＶ以下）の電子照射生理的等張液は、虚血再還流細胞傷害の軽減用、その他の目的で使用する注射液や輸液、臓器移植用の保存液として有効ではあるが、△６０８ｍＶを超える酸化還元電位値の減少値を得るためには、現状の装置の照射カラムを延長する等が必要となり、その製造が複雑で困難になるからである。且つ、医用に使用するためのｐＨ値には制限があるので、製造が可能なこれら範囲内での医療応用が妥当である。
本発明の電子照射生理的等張液製造用の電子照射装置は、放電電極と生理的等張液が直接接触した密封されたカラムの内部に生理的等張液の流路を形成し、このカラムの端部には前記流路と連通する生理的等張液の注入口と排出口を設け、前記カラムの一面に電子放出部を形成し、前記この電子放出部と対向する部分には電子受取部を形成し、前記電極間に高電圧を印加する装置とその電源とを備えたことを特徴とする。
前記電子照射生理的等張液製造用の電子照射装置の注入口に電子照射の対象である生理的等張液を供給するバックを接続し、前記排出口には電子照射生理的等張液を輸液剤として供給するチューブを接続したことも本発明の一態様である。また、電子照射生理的等張液製造用の電子照射装置と臓器保存容器とを組み合わせることも、本発明の一態様である。
以上のような本発明の電子照射生理的等張液によれば、虚血再還流傷害における急激で多量に生成される酸化ストレスを軽減することができ、脳梗塞、心筋梗塞等における致命的傷害や後遺症を軽減することができる。
本発明の電子照射生理的等張液製造用の電子照射装置を用いて、ベッドサイドで調製した電子照射生理的等張液を、注射剤や輸液として静脈を介し持続注入することにより、臨床上問題となる脳梗塞、心筋梗塞、手術後虚血再還流傷害によって引き起こされる急性酸化ストレスの軽減が達成できる。
本発明の電子照射生理的等張液製造用の電子照射装置を臓器保存容器に適用した場合には、臓器保存液を電子照射することで、容器内部の移植臓器を長期間にわたって保存することができる。
図１に示すように、底部にフィルター７をゴムリング８で固定したアクリル容器６に生理的食塩水５を満たし、その液面に接触しないように上部に針電極４を配置した。直流電源１と結線された直流型高電圧装置２の負極出力端子３に針電極４を接続し、アクリル容器６の下部には、グランド端子として黄銅電極９を配置した。この黄銅電極９を直流型高電圧装置２の正極出力端子１０に接続した。
直流型高電圧装置２により、電流量１０マイクロアンペア、マイナス５，０００Ｖの高電圧を針電極４と黄銅電極９の間に印加した。この印加時間は、６０分間とした。その結果、アクリル容器６内の生理的食塩水に対して、針電極４と黄銅電極９間で発生した電子が照射され、本実施例の電子照射生理的食塩水を得ることができた。
図２に示すように、このようにして得られた電子照射生理的食塩水の酸化還元電位値（以下、ＯＲＰ値）の減少値は、１時間の照射により約△８０ｍＶで時間依存的であり、照射溶液中の還元力が増加したことが示された。
すなわち、一般に使用されている生理的食塩水の酸化還元電位値は、４００～５００ｍＶ程度であるが、本実施例の電子照射生理的食塩水の酸化還元電位値は、照射前の生理的食塩水の酸化還元電位値に比較して、照射１時間で約△８０ｍＶ減少したことが確認された。
図３に示すように、電子照射生理的食塩水のｐＨ値においては、１時間の電子照射により、６．５５±０．０６から△０．３６±０．０４増加し、照射時間依存的であった。この時の電流値は１０マイクロアンペアで、電圧値はマイナス４０００Ｖであった。
図４に示すように、酸化型グルタチオンを溶解した生理的食塩水（６ｍｇ/ｍＬ）に対して同様の電子照射を行ったところ、時間依存的に還元型グルタチオンが増加した。
本発明者らは、ラットの肝動静脈に対し、クリップを用いて６０分間の部分肝虚血を行った後、クリップを外すことによって再還流を行う肝虚血再還流傷害モデル用いて、電子照射生理的食塩水による組織傷害抑制効果を検討した。
電子照射生理的食塩水を実施例１に示す方法で調整し、１．５ｍＬを再還流直後に静脈から投与した結果を図５に示す。再還流３時間後の血清中アラニン・アミノ・トランスフェラーゼ活性値（以下ＡＬＴ値）は、５，５２９±７４４ Ｕ／Ｌで、非照射生理的食塩水投与群のＡＬＴ値８，１７９±９１６ Ｕ／Ｌと比較すると、その抑制率は３２．４％であった。
これらの結果は、電子照射生理的食塩水が、虚血再還流傷害によって引き起こされる急性酸化ストレス性組織傷害を軽減する能力を保持していることを示すものである。
図６に示すように、再還流後０、３、１０および２０分に、それぞれ１ｍＬの電子照射生理的食塩水を静脈内に４回投与したときのＡＬＴ値は、５，６９１±１，０４１ Ｕ／Ｌであり、非電子照射生理的食塩水投与群のＡＬＴ値９，７９３±９１１ Ｕ／Ｌに比較して４１．９％抑制され、統計学的にも有意であった。（ｔ検定、ｐ＜０．０５）
本発明者らは、再還流３時間後に、非虚血再還流傷害処置群、生理的食塩水投与群、電子照射生理的食塩水投与群の肝臓の標本を用いて、光学顕微鏡下で病理組織学的検討を行なった。その結果、電子照射生理的食塩水群において肝臓の組織傷害の軽減が観察され、ＡＬＴ値の増加抑制と同等であることを確認した。
非特許文献１に記載されるように、肝臓の虚血再還流傷害動物モデルで水素ガスを吸引させたとき、傷害の軽減効果が見出されている。このことから、電子照射生理的食塩水中にも水素ガスが生成され、これが虚血再還流傷害の軽減に寄与したのではないかとの疑問に対して、以下の実施例をもって検証を行なった。
本発明者らは、別途、溶存水素生理的食塩水（溶存水素濃度、１．２ｐｐｍ、ＯＲＰ値マイナス６０８ｍＶ）を調整して、図６に示す方法と同様に、肝臓の虚血再還流傷害ラットモデルを用いてＡＬＴ値抑制効果を検討した。
図７に示すように、生理的食塩水のみを投与した群においては、再還流３時間後のＡＬＴ値が６，１３３±１，０５８ Ｕ／Ｌであったのに対して、溶存水素生理的食塩水では３，６０３±４４６ Ｕ／Ｌとなり、ＡＬＴ値が４１．２％抑制され、統計学的有意差を示した。（ｔ検定、ｐ＜０．０５）
この結果は、水素ガス吸入による肝虚血再還流傷害の抑制効果と同様な結果で、水素ガスがラジカルスカベンジャー（ｒａｄｉｃａｌ ｓｃａｖｅｎｇｅｒ：活性酸素や過酸化脂肪酸に由来するフリーラジカルを消去する物質）、すなわち抗酸化分子として働くことが示された。
本発明者らは、水溶液中の溶存水素ガスが容易に気化する性質を利用して、真空ポンプを用いて脱気処理を行った溶存水素生理的食塩水を調整して、再度、上記の肝臓虚血再還流傷害モデルを用いて抑制効果を検証した。
図７に示すように、脱気処理溶存水素生理的食塩水の投与群において、ＡＬＴ値は２３．９％減衰して４，６７０±３４１ Ｕ／Ｌとなり、脱気処理によって、統計学的に有意な抑制効果は消失した。（ｔ検定、ｐ＜０．０５）
本発明者らは、電子照射生理的食塩水に対しても同様な脱気処理を行った後、同様なラット肝虚血再還流傷害モデルを用いて検証した。
図６に示すように、脱気処理後の電子照射生理的食塩水のＡＬＴ値は５，０９８±７６４ Ｕ／Ｌを示し、統計学的に有意な４７．９％の抑制効果が維持されており（ｔ検定、ｐ＜０．０５）、非脱気処理電子照射生理的食塩水の投与群におけるＡＬＴ値抑制率４１．９％と比較しても、減衰することは無かった。
この結果から、電子照射生理的食塩水においては、脱気処理によっても抗酸化ストレス効果が安定的に保持され、電子照射によって生成された生理的食塩水中の抗酸化ストレス活性物質が水素ではないことが明らかにされた。
この溶存水素含有生理的食塩水の臨床応用には、水素の安定的な保存方法が困難であること、また、水素の溶解度に制限があることから、医療応用が困難である。
本発明者らは、電子照射生理的食塩水の安定性について、当該溶液を室温で２４時間放置した時、虚血再還流傷害を抑制する還元力である生物学的活性を失ってしまったこと、また、電子照射してから１時間は、虚血再還流抑制活性を良好に保つことを見出している。
このような条件下で、電子照射生理的食塩水を医療現場で使用する場合には、生物学的活性を保持した状態で安定的に供給することが必要であり、且つ、図１に示すような外気に開放的な環境下の針電極を用いたコロナ放電方式は適しておらず、外気と遮断した環境下で生理的等張液を電子照射するための装置の実現が必要になる。
さらに必要な事項は、臨床現場で適宜調製すること、また、電子照射水の持続投与を可能とするために、本発明者らは、図８に示すように、生理的食塩水を充填した輸液バッグ１１および輸液ポンプ１２を接続した電子照射装置１３を考案した。この電子照射装置１３は、前記実施例１と同様に、直流電源１と結線された直流型高電圧装置２と接続されている。この電子照射装置１３は、ベッドサイドで適宜、電子照射生理的食塩水を調製し、人体１４に静脈投与するものである。以下にその実施例を示す。
図９は、前記図８に示すベッドサイドで連続的に電子照射生理的食塩水を調整するのに適したカラム式電子照射装置１３の一例を示すものである。このカラム式電子照射装置１３は、筒状のカラムの内部を生理的食塩水の流路１６とし、その両端に生理的食塩水の流入口１５および出口１７を設けたものである。また、カラム上下の開口部は、それぞれ蓋１８で密閉している。
このカラムは基本的に４面構造となっている。例えば、カラムの第１面には、誘電体１９とほぼ同サイズのカソード電極２０を密着させることで、電子放出部を形成している。電子放出部に対向する第２面には、導電体パッド２１とほぼ同サイズのアノード電極２２を密着させることで、電子受取部を形成している。これらの電極２０，２２間に挟まれた第３面及び第４面は、各電極を絶縁する絶縁体素材２３，２３から構成され、これら第３面と第４面が対向して配置されている。
図１０は、前記図９に示した電子照射装置１３の変形例である。図１０の電子照射装置１３は、アノード電極２２の側にカソード電極２０の側と同一な誘電体１９を設けている。
図１１は、前記図９に示した電子照射装置１３の変形例である。図１１の電子照射装置１３は、誘電体１９を設けたカソード電極２０と導電体パッド２１を設けたアノード電極２２をカラム両端に配置して電子の流れに対して距離を長く保ったカラム式である。
図１２は、前記図１０に示した電子照射装置１３の変形例である。図１２の電子照射装置１３は、誘電体１９を設けたカソード電極２０と誘電体１９を設けた誘電体アノード電極２２をカラム両端に配置して電子の流れに対して距離を長く保ったカラム式である。
前記誘電体１９には、例えば、本発明者らが先に特許出願した（国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００９／００３７１４）直流型誘電体バリア放電方式の電極で実施した、炭素を含有する誘電体ゴム、例えば、ニトリルゴム体積抵抗率１．１Ｅ７Ω・ＣＭ、比誘電率３３０を使用することができる。
その他の前記誘電体１９としては、誘電体の体積抵抗率が８．６Ｅ１３Ω・ＣＭ 以下の絶縁率で、且つ比誘電率が５以上を保持する誘電体材料を用いることで直流型誘電体バリア放電が容易に可能である。この誘電体素材としては、例えば、ポリウレタン、クロロプレンゴム、二トリルゴムなどが挙げられる。もちろん、誘電体バリア放電応用電極の誘電体材料については、同等の性能を有しているものであれば、これに限ったものではない。
図９と図１０に示されているカラム中の生理的等張液に対して誘電体表面から一定量の電子を正確に電子照射するためには、直流電源１に接続した高電圧装置２の負極出力端子３側にカソード電極２０に接続し、更には、アノード電極２２は該高圧装置２の正極出力端子１０側に接続し、高圧電流を印加することによって実現できる。
この場合、前記誘電体１９の存在によって発生する直流型誘電体バリア放電の放電メカニズムは、次のように考えられる。すなわち、互いに独立した多くの微細な放電が誘電体１９表面の様々な場所で発生すると、印加電圧が直流であるため、通常一度放電が発生するとその部分の誘電体表面電位は低下して放電が停止する。しかし、誘電体１９の体積抵抗率と誘電率を前記のように適切に選択すると、電気的に誘電体そのものは、コンデンサー容量と電気抵抗が並列に接続された分布常数回路として機能して、次々に別の場所で微少な放電が発生すると説明できる。その結果、カラム内の流路１６を流れる生理的食塩水に対して、連続的に電子を照射することができる。
上記の実施例では直流電源１を使用したが、図１０の誘電体１９を両極に使用したカラムの場合は、直流電源の代わりに交流電源を使用しても同様の電子照射を行なうことができる。
また、適宜、臨床現場で電子照射生理的食塩水を調製して、注射剤として静脈投与することも可能である。
さらに、本発明者らは、図１１に示すカラム（内径２６ｍｍ）の異なる長さのカラムを使用して、電子照射における生理的食塩水の還元力誘導の指標であるＯＲＰ値の減少とｐＨ値の上昇を検討した。
カラムの長さが長くなると、それに比例してＯＲＰ値の減少とｐＨ値の上昇がみられ、特に、図１３に示すように、還元力価（容量×△ＯＲＰ値）は、カラムの長さに対してより顕著に比例的増加を示した。しかしこの時、カラムの長さが長くなっても、電流値（５０マイクロアンペア）と電圧値（２０Ｖ）は変化しなかった。この結果から、カラムの長さを適切に長くすることで、強力な還元電子照射水の調整が可能であることが判明した。
特に、輸液としての臨床応用においては、適切な時間内に電子照射水のＯＲＰ値を減少させることが必要であり、誘電体複合電極一体型の電子照射装置において両電極間の距離を調整することにより、必要な電子照射水の適切な還元力を適切な時間で得ることが可能である。
また、図１１に記載の炭素含有誘電体カソード電極一体型カラム（容量５．８ｍL、寸法、内径１８ｍｍ、長さ２３ｍｍ）を用いて、６００Ｖ、１９５マイクロアンペア印加時に、図１４および図１５に示されているように、照射後６０分でＯＲＰ値が最大の△６０８ｍＶの減少を示し、または△ｐＨ値も３．６１上昇して、図１、図２、図３で示されている６０分間コロナ放電方式で調整された電子照射水の還元力の指標（△ＯＲＰ値８０、△ｐＨ値０，３６）と比較して、ＯＲＰ値で７．６倍、ｐＨ値で１０倍の還元力を有する電子照射水の調製が可能であった。
このように、誘電体電極を少なくともカソード電極に使用して、カラムの長さを適切に選択することにより、還元性電子照射水の効率的製造方法が可能となり、医療緊急時や、継続的な輸液としての応用が可能になった。
この実施例３は、図１６に示すように、臓器移植を目的としたドナー臓器の保存に応用するため、図８に示す人体１４を臓器保存容器２４に置き換えたものである。臓器保存液を満たしたカラム式電子照射装置１３の流出口と臓器保存容器２４の流入口を直接接続する。そして、臓器保存容器２４の流出口から、輸液ポンプ１２を介して、保存液をカラム式電子照射装置１３の流入口に再循環させる。この臓器保存容器２４の外側には氷冷できるような設備スペースを設けることが望ましい。
この実施例３では、保存液が電子照射装置１３を循環する間に、電子照射装置１３により保存液に電子を連続的に照射することができる。その結果、前記実施例１や２に示した生理的食塩水と同様に、保存液に抗酸化ストレス効果が安定的に付与されることになり、臓器保存容器２４内部の臓器を新鮮な状態で保存できる。
この実施例４は、図１７に示すように、臓器保存容器２４と電子照射カラムを一体化したものである。この実施例では、電子照射装置を構成するカラムは、臓器保存用に容積を大きくして、カラム内部をそのまま臓器の保存容器として使用する。電子照射を行うカラムの容積は、臓器保存液２５を充分に満たすことができ、ドナー臓器２６が保存できるサイズである。また、カラム全体を絶縁体２７で覆い、更にその外側に氷冷設備層２８を設け、カラムを絶縁した状態で冷却する。
この実施例４では、前記実施例３と同様に、臓器保存液２５に電子照射することにより、保存液に抗酸化ストレス効果を付与することできる。その上、電子照射装置１３と保存容器２４とを一体化したため、装置全体を小型化するこができる。
１…直流電源
２…直流型高電圧装置
３…直流型高電圧装置の負極出力端子
４…針電極
５…生理的食塩水
６…アクリル容器
７…フィルター
８…ゴムリング
９…黄銅電極
１０…直流型高電圧装置の正極出力端子
１１…輸液バック
１２…輸液ポンプ
１３…電子照射装置
１４…人体
１５…生理的等張液の流入口
１６…生理的等張液流路
１７…生理的等張液の流出口
１８…蓋
１９…誘電体
２０…カソード電極（電子放出部）
２１…導電体パッド
２２…アノード電極（電子受取部）
２３…絶縁体素材
２４…臓器保存容器
２５…臓器保存液
２６…ドナー臓器
２７…絶縁体
２８…氷冷設備層
２…直流型高電圧装置
３…直流型高電圧装置の負極出力端子
４…針電極
５…生理的食塩水
６…アクリル容器
７…フィルター
８…ゴムリング
９…黄銅電極
１０…直流型高電圧装置の正極出力端子
１１…輸液バック
１２…輸液ポンプ
１３…電子照射装置
１４…人体
１５…生理的等張液の流入口
１６…生理的等張液流路
１７…生理的等張液の流出口
１８…蓋
１９…誘電体
２０…カソード電極（電子放出部）
２１…導電体パッド
２２…アノード電極（電子受取部）
２３…絶縁体素材
２４…臓器保存容器
２５…臓器保存液
２６…ドナー臓器
２７…絶縁体
２８…氷冷設備層
Claims (7)
- 生理的等張液に対して電子照射処理し、その酸化還元電位値の減少値幅で△３０～△６０８ｍＶの範囲、または、水素イオン濃度値の上昇値幅△０．３６～△４．６に調製したことを特徴とする電子照射生理的等張液。
- 前記虚血再還流傷害を軽減するための注射剤や輸液剤である請求項１の電子照射生理的等張液。
- 密封されたカラムの内部に生理的等張液の流路を形成し、このカラムの端部には前記流路と連通する生理的等張液の注入口と排出口を設け、
前記カラムの一面に誘電体とその外側に密着したカソード電極を配置して電子放出部を形成し、前記カラムのカソード電極の配置面と対向する面には、導電体素材とその外面に密着したアノード電極を配置して電子受取部を形成し、
前記電極間に直流電圧を印加する高電圧装置とその電源とを備えたことを特徴とする電子照射生理的等張液製造用の電子照射装置。 - 密封されたカラムの内部に生理的等張液の流路を形成し、このカラムの端部には前記流路と連通する生理的等張液の注入口と排出口を設け、
前記カラムの一面に誘電体とその外側に密着した電極を配置し、前記カラムの前記電極との配置面と対向する面には、誘電体とその外側に密着した電極を配置し、
前記電極間に直流電圧または交流電圧を印加する高電圧装置とその電源とを備えた特徴とする電子照射生理的等張液製造用の電子照射装置。 - 前記請求項３または請求項４の電子照射装置の注入口に電子照射の対象である生理的等張液を供給するバックを接続し、前記電子照射装置の排出口には電子照射生理的等張液を輸液剤として供給するチューブを接続したことを特徴とする電子照射生理的等張液製造用の電子照射装置。
- 臓器保存液の氷冷装置を具備しかつ臓器保存液の流入口と流出口を設けてある臓器保存容器に対して、前記請求項３または請求項４の電子照射装置に設けられた流出口と流入口をそれぞれ連結し、前記保存容器と前記請求項３または請求項４の電子照射装置との間で臓器保存液をポンプで循環させたことを特徴とする臓器保存装置。
- 前記請求項３または請求項４に記載の電子照射装置において、カラム内部の流路を臓器保存容器としたことを特徴とする臓器保存装置。
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