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WO2010018866A1 - 安定化された医薬組成物 - Google Patents

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WO2010018866A1
WO2010018866A1 PCT/JP2009/064342 JP2009064342W WO2010018866A1 WO 2010018866 A1 WO2010018866 A1 WO 2010018866A1 JP 2009064342 W JP2009064342 W JP 2009064342W WO 2010018866 A1 WO2010018866 A1 WO 2010018866A1
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group
optionally substituted
alcohol
composition according
sugar alcohol
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PCT/JP2009/064342
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Inventor
内田　浩
福田　守
誠剛 有冨
Original Assignee
杏林製薬株式会社
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Publication date
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Priority to CA2733778A priority patent/CA2733778A1/en
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    • A61K9/5005—Wall or coating material
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Definitions

  • the present invention relates to a stabilized pharmaceutical composition of an aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative.
  • Patent Documents 1 to 8 a method of adding an additive such as sodium carbonate as a stabilizer to a pharmaceutical composition
  • Patent Document 9 a method of producing granules under dry conditions
  • Patent Document 10 a method of coating a film
  • Patent Documents 11 to 13 method of dispersing drug substance in oily matrix
  • Patent Document 14 method of fusing drug with low melting adjuvant
  • stearic acid stearic acid and drug in pre-granulated excipient
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing an aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative, and more particularly to a pharmaceutical composition which can highly easily inhibit the degradation of the aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and can be easily produced.
  • the inventors have the general formula (1): (In the formula, A represents CH 2 , CHF or CF 2 ; and R 1 represents an optionally substituted secondary amino group.)
  • A represents CH 2 , CHF or CF 2 ; and R 1 represents an optionally substituted secondary amino group.
  • R 1 represents an optionally substituted secondary amino group.
  • the sugar alcohol has a critical relative humidity of 85% or more.
  • composition according to [4] The composition according to [1] above, wherein the sugar alcohol is at least one selected from the group consisting of mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, lactitol, and sorbitol.
  • the sugar alcohol is mannitol or erythritol.
  • the neutral low melting point oily substance is a polymer of hydrocarbon, higher alcohol, fatty acid ester of polyhydric alcohol, higher alcohol ether of polyhydric alcohol or alkylene oxide.
  • R 1 is represented by the formula (2): R 2 -NH- (2) (Wherein R 2 represents an optionally substituted C 1 to C 6 alkyl group, an optionally substituted C 3 to C 10 cyclic alkyl group, or an optionally substituted C 2 to C 10).
  • the compound is represented by the general formula (3): Wherein A represents CH 2 , CHF or CF 2 ; R 3 is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, an optionally substituted arylmethyl group, an optionally substituted arylethyl group , An optionally substituted aromatic hydrocarbon, an optionally substituted aromatic heterocycle, or an optionally substituted aliphatic heterocycle; and n represents 1 or 2.
  • the present invention it is possible to provide a pharmaceutical composition that can highly easily suppress the decomposition of the compound represented by the general formula (1) destabilized in the pharmaceutical composition and can be easily produced.
  • the “optionally substituted secondary amino group” shown in the present specification is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1 -C 6 alkoxy group, an optionally substituted aryloxy group, C 1 -C 6 alkylcarbonyl group, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 6 alkylthio group, amino group, mono- or disubstituted C 1 -C 6 alkylamino group, 1-3 4 to 9-membered cyclic amino group, formylamino group, C 1 -C 6 alkylcarbonylamino group, which may contain a plurality of heteroatoms (for example, nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom, etc.), C 1- A secondary amino optionally having 1 to 5 substituents selected from a C 6 alkoxycarbonylamino group, a C 1 -C 6 alkylsulfonylamino group and an optionally substituted ary
  • the “secondary amino group” means an aliphatic or aromatic amino group in which one hydrogen atom is substituted on a nitrogen atom.
  • a C 1 -C 6 alkyl group such as a methylamino group or a butylamino group.
  • An amino group to which a C 3 to C 10 cyclic alkyl group is bonded such as an amino group to which is bonded, a cyclohexylamino group, an adamantylamino group or a bicyclo [2,2,2] octanylamino group, an aromatic amino group ( For example, an anilyl group, a pyridylamino group, etc. are mentioned.
  • the “optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group” shown in the present specification is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or an optionally substituted aryl.
  • the range of the “substituent” in the “optionally substituted aryloxy group” or the “optionally substituted arylsulfonylamino group” is the “optionally substituted aryl” described below. This is the same as the range of the substituent in “methyl group”.
  • the range of the “aryl group” is also the same as the exemplified range of the aryl group in the “optionally substituted arylmethyl group”. This definition also has the same meaning in the following unless otherwise specified. The same applies to the “optionally substituted arylamino group” mentioned below.
  • C 1 -C 6 alkyl group means a linear or branched lower alkyl group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, 1-methylethyl group, 1-methylpropyl group, 2-methyl group. Examples thereof include a propyl group, a 1-ethylpropyl group, a 2-ethylpropyl group, a butyl group, and a hexyl group.
  • Groups containing a C 1 -C 6 alkyl group such as C 1 -C 6 alkoxy groups, C 1 -C 6 alkylcarbonyl groups, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl groups, C 1 -C 6 6 alkylthio groups, mono- or disubstituted C 1 -C 6 alkylamino groups, C 1 -C 6 alkylcarbonylamino groups, C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino groups, C 1 -C 6 alkylsulfonyl groups
  • the range of the “C 1 -C 6 alkyl group” in the amino group and the like is the same as described above. In the following, the same meaning is used unless otherwise specified.
  • the “optionally substituted C 3 -C 10 cyclic alkyl group” shown in the present specification is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1 -C 6 alkoxy group, an optionally substituted group Good aryloxy group, C 1 -C 6 alkylcarbonyl group, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 6 alkylthio group, amino group, mono- or di-substituted C 1 -C 6 alkylamino A group which may contain 1 to 3 heteroatoms, a 4-9 membered cyclic amino group, a formylamino group, a C 1 -C 6 alkylcarbonylamino group, a C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino group, A C 3 to C 10 cyclic alkyl group optionally having 1 to 5 substituents selected from a C 1 to C 6 alkylsulfonylamino group and an
  • C 3 -C 10 cyclic alkyl group means a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a C 5 -C 10 bicycloalkyl group or an adamantyl group.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl group means an alkyl group having a cycloalkyl ring, such as a cyclopropyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group. Examples include groups.
  • C 5 -C 10 bicycloalkyl group means an alkyl group having a bicycloalkyl ring, such as a bicyclopentyl group, a bicyclohexyl group, a bicyclopentyl group, a bicyclooctyl group, a bicyclononyl group, or a bicyclodecyl group. Can be mentioned.
  • the “optionally substituted C 2 -C 10 cyclic amino group” shown in the present specification includes a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1 -C 6 alkoxy group, Good aryloxy group, C 1 -C 6 alkylcarbonyl group, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 6 alkylthio group, amino group, mono- or di-substituted C 1 -C 6 alkylamino A group which may contain 1 to 3 heteroatoms, a 4-9 membered cyclic amino group, a formylamino group, a C 1 -C 6 alkylcarbonylamino group, a C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino group, Means a C 2 to C 10 cyclic amino group optionally having 1 to 5 substituents selected from a C 1 to C 6 alkylsulfonylamino group and an optionally substituted aryl
  • the “C 2 -C 10 cyclic amino group” means a cyclic amino group containing one or more nitrogen atoms in the ring and optionally having an oxygen atom or sulfur atom in the ring. And aziridyl group, pyrrolidyl group, piperidyl group, morpholyl group, oxazolyl group, azabicycloheptyl group, azabicyclooctyl group, and the like.
  • the “optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group” shown in the present specification is a halogen atom, hydroxyl group, cyano group, C 1 -C 6 alkoxy group, substituted or unsubstituted Good aryloxy group, C 1 -C 6 alkylcarbonyl group, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 6 alkylthio group, amino group, mono- or di-substituted C 1 -C 6 alkylamino A group which may contain 1 to 3 heteroatoms, a 4-9 membered cyclic amino group, a formylamino group, a C 1 -C 6 alkylcarbonylamino group, a C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino group, Means a C 3 to C 8 cycloalkyl group optionally having 1 to 5 substituents selected from a C 1 to C 6 alkylsulfonylamino group and an
  • C 3 -C 8 cycloalkyl group means an alkyl group having a cycloalkyl ring, such as a cyclopropyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group. Examples include groups.
  • the “optionally substituted arylmethyl group” shown in the present specification refers to a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a substituted C 1 -C 6 alkoxy group, optionally substituted aryloxy group, C 1 -C 6 alkylcarbonyl group, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 6 alkylthio Group, amino group, mono- or di-substituted optionally substituted C 1 -C 6 alkylamino group, optionally substituted arylamino group, optionally containing 1 to 3 heteroatoms 4 to 9-membered cyclic amino group, formylamino group, alkylcarbonylamino group of C 1 ⁇ C 6, C 1 alkoxycarbonylamino group ⁇ C 6, is alkylsulfonylamino group and substituted C 1 - C 6
  • the “optionally substituted arylethyl group” shown in the present specification is a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a substituted C 1 -C 6 alkoxy group, optionally substituted aryloxy group, C 1 -C 6 alkylcarbonyl group, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 6 alkylthio Group, amino group, mono- or di-substituted optionally substituted C 1 -C 6 alkylamino group, optionally substituted arylamino group, optionally containing 1 to 3 heteroatoms 4 to 9-membered cyclic amino group, formylamino group, alkylcarbonylamino group of C 1 ⁇ C 6, C 1 alkoxycarbonylamino group ⁇ C 6, is alkylsulfonylamino group and substituted C 1 - C 6
  • the “optionally substituted aromatic hydrocarbon” shown in the present specification means a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, C Aromatic hydrocarbon (benzene) which may have 1 to 5 substituents selected from 1 to C 6 alkoxy groups, C 1 to C 6 alkylthio groups and C 1 to C 6 dialkylamino groups Ring, naphthalene ring or anthracene ring).
  • the “optionally substituted aromatic heterocycle” shown in the present specification means a halogen atom, hydroxyl group, cyano group, nitro group, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 Aromatic hetero ring optionally having 1 to 5 substituents selected from an alkoxy group and a C 1 -C 6 alkylthio group (optionally selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom) 5-membered or 6-membered aromatic monocyclic heterocycles containing 1 to 3 heteroatoms, or 9-membered or 10-membered aromatic condensed heterocycles, such as pyridine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, triazine ring Quinoline ring, naphthyridine ring, quinazoline ring, acridine ring, pyrrole ring, furan ring, thiophene ring, imidazole ring, pyrazole ring, oxazole ring
  • the “optionally substituted aliphatic heterocyclic ring” shown in the present specification means a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a C 1 -C 6
  • the “sugar alcohol” shown in the present specification means a polyhydric alcohol having 4 to 12 carbon atoms, and examples thereof include erythritol, xylitol, mannitol, sorbitol, maltitol, and lactitol.
  • a sugar alcohol having a critical relative humidity of 70% or higher at 37 ° C. is preferable, and a sugar alcohol having a critical relative humidity of 85% or higher at 37 ° C. is more preferable.
  • the “critical relative humidity” indicates a relative humidity when a sudden increase in water content is observed, and is known as a hygroscopic parameter.
  • the critical relative humidity is, for example, about 1 g of a sample (dried at 80 ° C.
  • a substance with a high critical relative humidity means a low hygroscopicity.
  • the sugar alcohol having a critical relative humidity of 70% or higher at 37 ° C. include erythritol, xylitol, mannitol, maltitol, and lactitol.
  • the sugar alcohol having a critical relative humidity at 37 ° C. of 85% or more include mannitol and erythritol. Mannitol has a critical relative humidity of 98% or more, and is particularly preferable.
  • neutral low melting point oily compound shown in the present specification is a neutral substance that is oily and normally has a melting point of 20 to 90 ° C., preferably 20 to 60 ° C., and is solid at room temperature. Means. Any compound that does not adversely affect the compound represented by the general formula (1) may be used.
  • hydrocarbon, higher alcohol, fatty acid ester of polyhydric alcohol, higher alcohol ether of polyhydric alcohol, alkylene examples thereof include an oxide polymer, preferably a higher alcohol or alkylene oxide polymer, and more preferably a higher alcohol.
  • hydrocarbons examples include n-heptadecane, n-octadecane, n-nonadecane, n-eicosane, n-heneicosan, n-docosan, n-tricosane,
  • n-alkanes having 17 to 50 carbon atoms such as n-tetracosane, n-pentacosane, n-triacontane, n-pentatriacontane, n-tetracontane, n-pentacontane, and mixtures thereof (petrolatum, paraffin wax, micro Crystallin wax, etc.).
  • the higher alcohol that can be used in the present invention include lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, and stearyl alcohol, preferably cetyl alcohol or stearyl alcohol, and more preferably stearyl alcohol.
  • Examples of the fatty acid ester of a polyhydric alcohol that can be used in the present invention include alcohols having two or more hydroxyl groups in the molecule (for example, alkylene glycols such as ethylene glycol and propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, and the like).
  • alkylene glycols such as ethylene glycol and propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, and the like.
  • Intramolecular dehydration compounds of sorbitol such as polyalkylene glycols such as copolymers, saccharides such as sorbitol, sucrose, 1,5-sorbitan, 1,4-sorbitol, 3,6-sorbitan, glycerin, diethanolamine, pentaerythritol Etc.
  • fatty acids e.g.
  • Esters with stearoleic acid for example, sorbitan monostearate, sorbitan tristearate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan monopalmitate, sorbitan fatty acid esters having a molecular weight of 400 to 900, polyoxyethylene sorbitan tri Stearate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan tripalmitate and other polyoxyalkylene sorbitan fatty acid esters with a molecular weight of 1000 to 1500, polyoxyethylene sorbitol hexastearate, polyoxyethylene sorbitol hexaoleate, polyoxyethylene Polyoxyalkylene sorbitols such as sorbitol tristearate and polyoxyethylene sorbitol tetralaurate Fatty acid esters, polyoxyalkylene sorbitol beeswax derivatives such as polyoxyethylene sorbitol beeswax derivative
  • Alkylene glycol fatty acid esters such as ethylene glycol dimer gallate and the like, ethylene glycol fatty acid esters having a molecular weight of 500 to 1200, polyoxyalkylene castor oil derivatives such as polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyalkylene castor oil derivatives, polyoxyethylene stearate, polyoxyethylene oleate
  • higher alcohol ethers of polyhydric alcohols examples include polyhydric alcohols (listed as alcohol components of fatty acid esters of the above polyhydric alcohols) and higher fatty acid alcohols (for example, cetyl alcohol, stearyl).
  • Alcohol, oleyl alcohol, octyl alcohol, decyl alcohol for example, polyoxyethylene lauryl alcohol ether, polyoxyethylene cetyl alcohol ether, polyoxyethylene stearyl alcohol ether, polyoxyethylene oleyl alcohol ether, polyoxyethylene octyl alcohol Ether, polyoxyethylene higher alcohol ether such as polyoxyethylene decyl alcohol ether, polyoxypropylene polyoxyether
  • Polyoxypropylene poly such as tylene cetyl alcohol ether, polyoxypropylene polyoxyethylene stearyl alcohol ether, polyoxypropylene polyoxyethylene oleyl alcohol ether, polyoxypropylene polyoxyethylene octyl alcohol ether, polyoxypropylene polyoxyethylene lauryl alcohol ether
  • examples thereof include oxyethylene higher alcohol ethers.
  • alkylene oxide polymer examples include those having a molecular weight of 1,000 to 10,000, such as polyethylene glycol 4000 and polyethylene glycol 6000. These neutral low melting point oily substances may be used alone or in combination of two or more.
  • an excipient in the pharmaceutical composition of the present invention, as long as the effects of the present invention are not impaired, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a film coating base, a sugar coating base, a plasticizer, A coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, a fragrance
  • other excipients can be used in addition to the sugar alcohol as long as the stabilizing effect is not impaired.
  • excipients other than sugar alcohol examples include crystalline cellulose, glucose, fructose, maltose, lactose, isomerized lactose, reduced lactose, sucrose, corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, Examples thereof include crystalline cellulose, talc, anhydrous silicic acid, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, and calcium silicate.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hypromellose, povidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, sodium alginate, pullulan, and gum arabic. Powder, gelatin, dextrin and the like.
  • Disintegrants that can be used in the present invention include, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, hydroxypropyl starch, corn starch, partial alpha Examples thereof include modified starch.
  • the lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester and the like.
  • Examples of the film coating base that can be used in the present invention include methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, and polyvinylpyrrolidone.
  • Examples of the sugar coating base that can be used in the present invention include sucrose, trehalose, lactose, mannitol, powdered reduced maltose starch syrup and the like.
  • an excipient, a plasticizer, a colorant and the like can be blended.
  • excipients examples include talc, calcium carbonate, titanium oxide and the like.
  • plasticizer examples include Macrogol 6000, copolyvidone, triethyl citrate and the like.
  • colorant examples include titanium oxide, food yellow No. 5, food blue No. 2, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and the like.
  • Examples of the flavoring agents that can be used in the present invention include sucrose, sorbitol, xylitol, citric acid, ascorbic acid, tartaric acid, malic acid, aspartame, acesulfame potassium, thaumatin, saccharin sodium, glycyrrhizin dipotassium, sodium glutamate, 5 ′ -Sodium inosinate, 5'-sodium guanylate and the like.
  • Examples of flavoring agents that can be used in the present invention include trehalose, malic acid, maltose, potassium gluconate, anise essential oil, vanilla essential oil, and cardamom essential oil.
  • Examples of the fragrance that can be used in the present invention include lemon oil, orange oil, peppermint oil, and menthol.
  • the neutral low-melting point oily compound described above is added to the granulated product containing the compound represented by the general formula (1) and then molded. It is.
  • These blending methods are generally performed by blending methods used in pharmaceutical preparations, for example, mixing, kneading, kneading, sieving, stirring, and the like.
  • a neutral low melting point oily compound can be directly added to a granulated product containing the compound represented by the general formula (1) and mixed.
  • a neutral low melting point oily compound after dissolving a neutral low melting point oily compound in a suitable solvent, it can also mix or spray-add uniformly to the granulated material containing the compound represented by General formula (1).
  • Suitable solvents for liquid addition include, for example, water, dimethylformamide, acetone, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, methylene chloride, trichloroethane, etc. Solvents that do not affect are used. These solvents may be used alone or in combination of two or more. Preferably, it is water or ethanol, or a mixed solvent of water and ethanol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in any dosage form such as granules, fine granules, naked tablets, film-coated tablets, sugar-coated tablets, chewable tablets, capsules and the like.
  • the pharmaceutical composition in this invention can be manufactured according to a well-known method according to the dosage form.
  • granulation handbook (edited by Japan Powder Industry Technology Association, Ohm Co.), prescription design of oral dosage form (Professor, graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University; Mitsuru Hashida, Yakuho Jikhosha), powder compression molding technology (powder) It may be prepared by a general method described in Body Engineering / Preparation and Particle Design Committee, Nikkan Kogyo Shimbun).
  • the compound represented by the general formula (1) calcium carbonate, an excipient, and a binder are mixed, granulated and then sized to obtain a sized powder. Subsequently, a higher alcohol, a disintegrant, and a lubricant are mixed with the obtained sized powder, and a tablet is obtained by tableting. Film coating is given to the obtained uncoated tablet, and a film-coated tablet can be obtained.
  • Example 1 Using a fluidized bed granulator (Freund Sangyo, FBG-1) according to the following formulation, mannitol and low-substituted hydroxypropylcellulose were used and pulverized using a pulverizer (Fuji Powder, KIIG-1S) (2S, 4S) -1- [2-[(4-Ethoxycarbonylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) amino] acetyl] -4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile (hereinafter referred to as Compound 1) Then, after granulating by spraying an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose as a binding solution, drying and sizing, magnesium stearate is added, and mixed using a V-type mixer (Nippon Pharmaceutical Co., Ltd., 15 L), Using a tableting machine (Hata Iron Works, HT-AP-18-SSII) with a mortar with a diameter of 7.5 mm and
  • Example 2 Tablets were prepared in the same manner as in Example 1 except that lactose was used in place of mannitol, and the pressure during tableting was 430 to 490 kg.
  • Test example 1 The tablets of Examples 1 and 2 were filled in a glass bottle and stored in a sealed state at 40 ° C. for 4 weeks. The amount of decomposition product of Compound 1 was measured by liquid chromatography, and the content was expressed as a percentage of the content of Compound 1. did. In addition, since the limit of quantification of the degradation product content is 0.05%, degradation products less than the quantification limit were not included in the content.
  • Test condition column by liquid chromatography Each stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm, a length of 5 mm, an inner diameter of 4.6 mm, and a length of 150 mm was filled with 5 ⁇ m of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography to obtain a guard column and a separation column, respectively (GL Science, Inertsil). ODS-3 and Inertsil ODS-3V).
  • a liquid 2.16 g of sodium 1-octanesulfonate was dissolved in diluted phosphoric acid (1 ⁇ 1000) to make exactly 1000 mL.
  • B liquid Acetonitrile solution for liquid chromatography: The concentration gradient was controlled by changing the mixing ratio of liquid A and liquid B.
  • Detector Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 210 nm)
  • Example 1 using mannitol was more stable than Example 2 using lactose.
  • Example 3 Using a fluidized bed granulator (Freund Sangyo, FBG-1) according to the following formulation, pulverizing using mannitol, low-substituted hydroxypropylcellulose, calcium carbonate and using a pulverizer (Fuji Paudal, KIIG-1S) After mixing with compound 1 and granulating by spraying an aqueous solution of hydroxypropylcellulose as a binding solution, drying and sizing, magnesium stearate is added, and a V-type mixer (Nippon Pharmaceutical Co., Ltd., 15 L) is used.
  • a tableting machine (Hata Iron Works, HT-AP-18-SSII) using a round die with a diameter of 7.5 mm and a radius of curvature of 9 mm to a mass of 150 mg and a tablet thickness of 3.4 mm.
  • the tablet was compressed at a pressure of 580 to 640 kg.
  • Example 4 Tablets were prepared in the same manner as in Example 3 using sodium citrate instead of calcium carbonate and the tableting pressure of 590 to 640 kg.
  • Example 5 Tablets were prepared in the same manner as in Example 3, using sodium sulfate instead of calcium carbonate, and setting the pressure during tableting to 570 to 620 kg.
  • Example 6 Compound 1 pulverized using a fluid bed granulator (Freund Sangyo, FBG-1) according to the following formulation and pulverized using a pulverizer (Fuji Powder, KIIG-1S) using mannitol and low-substituted hydroxypropylcellulose After mixing, granulate by spraying with an aqueous solution of hydroxypropylcellulose, drying and sizing, add magnesium stearate, mix using a V-type mixer (Nippon Pharmaceutical Co., Ltd., 15 L), and tableting Using a mill with a diameter of 7.5 mm and an R-face punch with a radius of curvature of 9 mm, a pressure of 580 to 600 kg is obtained with a machine (Hata Iron Works, HT-AP-18-SSII) to a mass of 150 mg and a tablet thickness of 3.4 mm. Tableted with.
  • a machine Heata Iron Works, HT-AP-18-SSII
  • Test example 2 The tablets of Examples 3 to 6 were filled in glass bottles, and the stability test was performed in the same manner as in Test Example 1. Test conditions by liquid chromatography are the same as in Test Example 1.
  • Examples 3 to 6 use 1 mg of compound 1, and the ratio of the degradation product is larger than that in the case of 5 mg tablets (comparison between Example 1 and Example 7 mentioned below).
  • Example 3 using calcium carbonate as a stabilizer, Example 4 using sodium citrate, and Example 5 using sodium sulfate were stable even with 1 mg tablets. That is, as compared with Example 6 in which only mannitol was used as a stabilizer and calcium carbonate or the like was not used in combination, the content of decomposition products was small and stable.
  • Example 7 In accordance with the following formulation using a fluidized bed granulator (Freund Sangyo, FBG-1), mixed with compound 1 pulverized using a pulverizer (Fuji powder, KIIG-1S) using mannitol, After granulating and drying by spraying an aqueous solution, spraying a solution in which stearyl alcohol is dissolved in a mixture of water and ethanol, spraying and sizing, then adding low-substituted hydroxypropylcellulose and mixing with V type Mixing using a machine (Nippon Pharmaceutical Industry Co., Ltd., 15L), then adding magnesium stearate, mixing using a V-type mixer (Nippon Pharmaceutical Industry Co., Ltd., 15L), and tableting machine (Hata Iron Works, HT -AP-18-SSII), using a mortar with a diameter of 7.5 mm and an R facet with a radius of curvature of 9 mm, so that the mass is 150 mg and the tablet thickness is
  • Test example 3 The tablet of Example 7 was filled in a glass bottle and stored in a sealed state at 40 ° C. for 8 weeks. In addition, since the limit of quantification of the degradation product content is 0.05%, degradation products less than the quantification limit were not included in the content. Test conditions by liquid chromatography are the same as in Test Example 1.
  • Example 7 As shown in Table 6, in the tablet of Example 7 using mannitol and stearyl alcohol, no degradation product was detected even after storage for 8 weeks. That is, it was much more stable than Example 2 using lactose instead of sugar alcohol and not containing calcium carbonate and stearyl alcohol.
  • Example 8 In accordance with the following formulation using a fluidized bed granulator (Freund Sangyo, FBG-1), mixed with Compound 1 pulverized using a pulverizer (Fuji Paudal, KIIG-1S) using mannitol and calcium carbonate, and hydroxy Granulate by spraying an aqueous solution of propylcellulose, and after drying, spray a solution of stearyl alcohol in a mixture of water and ethanol, dry and sizing, then add low-substituted hydroxypropylcellulose Mix using a V-type blender (Nippon Pharmaceutical Industry, 15L), then add magnesium stearate, mix using a V-type blender (Nippon Pharmaceutical Industry, 15L), and tablet press (Hatateko) HT-AP-18-SSII), using a mortar with a diameter of 7.5 mm and an R facet with a radius of curvature of 9 mm, the mass is 150.5 mg and the tablet thickness is 3.4 mm.
  • Example 9 Tablets were prepared in the same manner as in Example 8, except that cetyl alcohol was used instead of stearyl alcohol, and the pressure during tableting was 480 to 520 kg.
  • Test example 4 The tablets of Examples 8 and 9 were filled in a glass bottle, and the stability test was performed in the same manner as in Test Example 3. Test conditions by liquid chromatography are the same as in Test Example 1.
  • Example 8 using calcium carbonate and stearyl alcohol as stabilizers and Example 9 using calcium carbonate and cetyl alcohol as stabilizers do not contain sugar alcohol. Compared to Example 14 described later, the content of decomposition products was small and stable.
  • Example 10 In accordance with the following formulation using a fluidized bed granulator (Freund Sangyo, FBG-1), mixed with Compound 1 pulverized using a pulverizer (Fuji Paudal, KIIG-1S) using mannitol and calcium carbonate, and hydroxy It is granulated by spraying an aqueous solution of propylcellulose, dried and sized, then added with stearyl alcohol pulverized using a pulverizer (Okada Seiko, ND-30S), and a V-type mixer (Japan Pharmaceutical, 15L), followed by adding low-substituted hydroxypropylcellulose and mixing using a V-type mixer (Japan Pharmaceutical, 15L), then adding magnesium stearate and adding a V-type mixer (Japanese medicine) Using an industrial machine, 15L), and using a tableting machine (Hata Iron Works, HT-AP-18-SSII), a mortar with a diameter of
  • Example 11 Tablets were prepared in the same manner as in Example 10 except that xylitol was used in place of mannitol and the tableting pressure was 330 to 360 kg.
  • Example 12 Tablets were prepared in the same manner as in Example 10 except that erythritol was used in place of mannitol and the tableting pressure was 680 to 740 kg.
  • Example 13 Tablets were prepared in the same manner as in Example 10 except that sorbitol was used instead of mannitol and the tableting pressure was 300 to 340 kg.
  • Example 14 Tablets were prepared in the same manner as in Example 10 using lactose instead of mannitol and setting the pressure at the time of tableting to 400 to 430 kg.
  • Test Example 5 The tablets of Examples 10 to 14 were filled into glass bottles, and the stability test was performed in the same manner as in Test Example 1. Test conditions by liquid chromatography are the same as in Test Example 1.
  • the tablet of Example 10 using mannitol, calcium carbonate and stearyl alcohol has a very low content of degradation products compared to Example 2 using no stabilizer and only lactose. It was stable.
  • the tablets of Examples 11 to 13 using sugar alcohols other than mannitol were similarly stable.
  • the tablet of Example 14 using lactose instead of sugar alcohol had a lower content of degradation products than Example 2 using only lactose without using a stabilizer, it was significant compared to Examples 10-13. The amount of decomposition products was large.
  • the decomposition of the aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative as an active ingredient was remarkably suppressed. That is, it is possible to provide a pharmaceutical composition which can be easily produced by highly inhibiting the decomposition of an active ingredient by using in combination with a neutral low melting point oily substance such as sugar alcohol, calcium carbonate, and stearyl alcohol. it can. In Examples 10 to 12, since no impurities are observed, it can be seen that the effect is high when a sugar alcohol having a critical relative humidity at 37 ° C. of 70% or more is used.
  • the stable effect was maintained even under more severe conditions such as the condition of opening the bottle. Therefore, it can be seen that when a sugar alcohol having a critical relative humidity at 37 ° C. of 85% or more is used, the stabilizing effect is further enhanced.
  • the measured values of critical relative humidity of each sugar alcohol are 65% for sorbitol, 70% for xylitol, 85% for erythritol, and 98% for mannitol.

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Abstract

　医薬組成物中で不安定化するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の分解を抑制し、且つ簡便に製造できる医薬組成物を提供する。 　式（１）： （式中、Aは、CH2、CHFまたはCF2を示し；そして、R１は、置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に対して、（１）糖アルコール、（２）炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム又は硫酸ナトリウム、および（３）中性低融点油脂状物質を配合する。

Description

安定化された医薬組成物
　本発明は、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化された医薬組成物に関するものである。
　医薬組成物の製造において、しばしば化合物の分解が促進される現象が観察される。そのため、医薬組成物中に安定化剤として炭酸ナトリウムなどの添加物を加える方法（特許文献１から８）、乾燥条件下で顆粒を製造する方法（特許文献９）、皮膜をコーティングする方法（特許文献１０）、油性マトリックスに原薬を分散させる方法（特許文献１１から１３）、低融点アジュバンドで薬物を融着させる方法（特許文献１４）、あらかじめ造粒した賦形剤にステアリン酸と薬物の混合物を添加する方法（特許文献１５）により安定性を向上させる方法が知られている。
　しかしながら、これらの文献は、いずれも、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化手段、すなわち、この化合物に対して安定化剤として、（１）糖アルコール、（２）炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム又は硫酸ナトリウム、及び（３）ステアリルアルコールなどの中性低融点油脂状物質を併用することにより、その化合物の分解に対する安定性を大幅に改善することについては、全く開示していない。
WO２００４／０３２９０９パンフレット WO９９／２０２７６パンフレット WO９９／２０２７７パンフレット 特開平１１－９２３６９公報 特開平７－２８５８６７公報 特開平５－２２１８６３公報 特開平６－３４０５３０公報 特開２０００－３５５５４０公報 特開２００３－１２８５４３公報 特開２００６－０２２０３９公報 特開平１０－３２４６４４公報 WO００／７８３１８パンフレット 特開平０１－３０８２３１公報 特開平０５－１９２０９４公報 特開昭６２－２５２７２３公報
　本発明は、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を含有する医薬組成物に関し、特に、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の分解を高度に抑制し、且つ簡便に製造できる医薬組成物に関するものである。
　本発明者らは、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；そして、R1は置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
で表される化合物の安定化された製剤処方について鋭意研究した結果、上記アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に対して、安定化剤の組合せとして、糖アルコール；炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム又は硫酸ナトリウム；及びステアリルアルコールなどの中性低融点油脂状物質を併用することにより、そのアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定性を大幅に向上できることを見出し、本発明に到達したものである。
　特に、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化効果は、臨界相対湿度の高い糖アルコールの使用が好ましいことを見出した。さらに、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウムまたは硫酸ナトリウムとともに、中性低融点油脂状物質を添加することにより、更に高度に安定化された製剤を得られることを見出し、本発明を完成させたものである。
　すなわち、本発明は、以下の発明に関するものである。
［１］　一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；
R1は置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化された製剤組成物であって、
（１）前記化合物、
（２）糖アルコール、
（３）炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムから選ばれる１または２以上の成分、および
（４）中性低融点油脂状物質、
を含有することを特徴とする組成物。
［２］　前記糖アルコールの臨界相対湿度が７０％以上である、上記［１］に記載の組成物。
［３］　前記糖アルコールの臨界相対湿度が８５％以上である、上記［１］に記載の組成物。
［４］　前記糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトールおよびソルビトールからなる群より選択される少なくとも１種である、上記［１］に記載の組成物。
［５］　前記糖アルコールが、マンニトールまたはエリスリトールである、上記［１］に記載の組成物。
［６］　前記中性低融点油脂状物質が、炭化水素、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテルまたはアルキレンオキシドの重合体である、上記［１］～［５］の何れかに記載の組成物。
［７］　前記中性低融点油脂状物質が、高級アルコールである、上記［６］に記載の組成物。
［８］　前記高級アルコールが、ステアリルアルコールまたはセチルアルコールである、上記［７］に記載の組成物。
［９］　前記化合物において、R1が、式（２）：
　　　　　　　　　　　R2－NH－　　　（２）
（式中、R2は、置換されていてもよいC1～C6のアルキル基、置換されていてもよいC3～C10の環状アルキル基または置換されていてもよいC2～C10の環状アミノ基を示す）
で表される二級アミノ基である上記［１］～［８］の何れかに記載の組成物。
［１０］　前記化合物が、一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Aは、CH2、CHFまたはCF2を示し；
　R3は、置換されてもよいC1～C6のアルキル基、置換されてもよいC3～C8のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；そして
　ｎは、１または２を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体である、上記［１］～［９］の何れかに記載の組成物。
［１１］　一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Aは、CH2、CHFまたはCF2を示し；
　R1は、置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化方法であって、
　前記アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に対して、
（１）糖アルコール、
（２）炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムから選ばれる１または２以上の成分、および
（３）中性低融点油脂状物質、
を配合することを特徴とする安定化方法。
　本発明により、医薬組成物中で不安定化する一般式（１）で表される化合物について、化合物の分解を高度に抑制し且つ簡便に製造できる医薬組成物を提供することができる。
　本明細書中に示される「置換されていてもよい二級アミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ1～Ｃ6のアルキルアミノ基、１～３個のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など）を含んでいてもよい４～９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１～５個の置換基を有していてもよい二級アミノ基を意味する。
　ここで「二級アミノ基」とは、窒素原子に一の水素原子が置換した脂肪族または芳香族アミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基またブチルアミノ基などのC1～C6のアルキル基が結合したアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アダマンチルアミノ基またはビシクロ［２、２、２］オクタニルアミノ基などのようなC3～C10の環状アルキル基が結合したアミノ基、芳香族アミノ基（例えばアニリル基、ピリジルアミノ基などが挙げられる）を意味する。
　本明細書中に示される「置換されていてもよいC1～C6のアルキル基」とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ1～Ｃ6のアルキルアミノ基、１～３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４～９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１～５個の置換基を有していてもよいＣ1～Ｃ6のアルキル基を意味する。
　また、上記において、「置換されていてもよいアリールオキシ基」又は「置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基」における「置換基」の範囲は、以下で説明する「置換されていてもよいアリールメチル基」における置換基の範囲と同様である。また、「アリール基」の範囲も、この「置換されていてもよいアリールメチル基」におけるアリール基の例示範囲と同様である。この規定は、以下においても、特に別段の説明がない限り、同様の意味である。以下に言及される「置換されていてもよいアリールアミノ基」においても同様である。
　「C1～C6のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、１－メチルエチル基、１－メチルプロピル基、２－メチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－エチルプロピル基、ブチル基、またはヘキシル基などを挙げることができる。
　なお、Ｃ1～Ｃ6のアルキル基を含む基、例えば、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ基や、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルチオ基、モノまたはジ置換のＣ1～Ｃ6のアルキルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基などにおける「Ｃ1～Ｃ6のアルキル基」の範囲は、上記と同様である。以下においても、特に別段の規定がされていない限り、同様の意味で使用される。
　本明細書中に示される「置換されていてもよいC3～C10の環状アルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ1～Ｃ6のアルキルアミノ基、１～３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４～９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１～５個の置換基を有していてもよい、C3～C10の環状アルキル基を意味する。
　「C3～C10の環状アルキル基」とはC3～C8のシクロアルキル基、C5～C10のビシクロアルキル基またはアダマンチル基を意味する。
　「C3～C8のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
　「Ｃ5～Ｃ10のビシクロアルキル基」とは、ビシクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロペンチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基またはビシクロデシル基などを挙げることができる。
　本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ2～Ｃ10の環状アミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ1～Ｃ6のアルキルアミノ基、１～３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４～９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１～５個の置換基を有していてもよいＣ2～Ｃ10の環状アミノ基を意味する。
　「Ｃ2～Ｃ10の環状アミノ基」とは、環内に一以上の窒素原子を含有し、また環内に酸素原子、硫黄原子が存在していても良い環状アミノ基を意味し、例えば、アジリジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、オキサゾリル基、アザビシクロヘプチル基またはアザビシクロオクチル基などを挙げることができる。
　本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ3～Ｃ8のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ1～Ｃ6のアルキルアミノ基、１～３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４～９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１～５個の置換基を有していてもよいＣ3～Ｃ8のシクロアルキル基を意味する。
　「C3～C8のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
　本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1～Ｃ6のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ1～Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ1～Ｃ6のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１～３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４～９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１～５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（例えばフェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基またはインドリルメチル基などを挙げることができる）を意味する。
　本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1～Ｃ6のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ1～Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ1～Ｃ6のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１～３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４～９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１～５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（例えばフェニルエチル基、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基またはインドリルエチル基などを挙げることができる）を意味する。
　本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ1～Ｃ6のアルキル基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキルチオ基及びＣ1～Ｃ6のジアルキルアミノ基から選ばれた１～５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素（ベンゼン環、ナフタレン環またはアントラセン環）を意味する。
　本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1～Ｃ6のアルキル基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ基及び、Ｃ1～Ｃ6のアルキルチオ基から選ばれた１～５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環またはベンゾオキサゾール環）を意味する。
　本明細書中に示される「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、Ｃ1～Ｃ6のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ基及びＣ1～Ｃ6のアルキルチオ基から選ばれた１～５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１～３個のヘテロ原子を含む４～７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環またはペラジン環）を意味する。
　本明細書中に示される「糖アルコール」とは、炭素数４から１２の多価アルコールを意味し、例えば、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、およびラクチトールなどが挙げられる。
　糖アルコールとしては、３７℃における臨界相対湿度が７０％以上の糖アルコールが好ましく、３７℃における臨界相対湿度が８５％以上の糖アルコールが更に好ましい。ここで「臨界相対湿度」とは、急激に水分含量の増加が観察されるときの相対湿度を示し、吸湿性のパラメーターとして周知されている。臨界相対湿度は、例えば、試料（８０℃で１晩乾燥）約１ｇを秤量瓶に入れ、３７℃／４０％ＲＨ、３７℃／４５％ＲＨ、３７℃／５５％ＲＨ、３７℃／６５％ＲＨ、３７℃／７０％ＲＨ、３７℃／７５％ＲＨ、３７℃／８０％ＲＨ、３７℃／８５％ＲＨ、３７℃／９０％ＲＨ、３７℃／９５％ＲＨ、３７℃／９８％ＲＨに設定した恒温恒湿機（すべて同型装置：エタックＦＸ２０１Ｐ）に入れ７２時間放置し、その時の水分増加量を算出し、水分増加が観察される最低湿度を臨界相対湿度とすることにより算出できる。臨界相対湿度が高い物質は吸湿性が低いことを意味する。３７℃における臨界相対湿度が７０％以上である糖アルコールとしては、例えば、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、およびラクチトールなどが挙げられる。また、３７℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖アルコールとしては、マンニトールまたはエリスリトールが挙げられる。マンニトールは臨界相対湿度が９８％以上であり、特に好ましい。また、これらの糖アルコールを組み合わせて用いることもできる。
　本明細書中に示される「中性低融点油脂状化合物」とは、油脂状を呈し、通常その融点が２０～９０℃、好ましくは２０～６０℃であり、且つ常温で固体の中性物質を意味する。一般式（１）で表される化合物に対して悪影響を及ぼさないものであればいかなるものでもよく、例えば、炭化水素、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテル、アルキレンオキサイドの重合体などが挙げられ、好ましくは高級アルコールまたはアルキレンオキサイドの重合体、さらに好ましくは高級アルコールである。本発明で使用することができる炭化水素としては、例えば、n－ヘプタデカン、n－オクタデカン、n－ノナデカン、n－エイコサン、n－ヘンエイコサン、n－ドコサン、n－トリコサン、
n－テトラコサン、n－ペンタコサン、n－トリアコンタン、n－ペンタトリアコンタン、n－テトラコンタン、n－ペンタコンタン等の炭素数１７～５０のn－アルカンおよびこれらの混合物(ペトロレイタム、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等)などが挙げられる。本発明で使用することができる高級アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、およびステアリルアルコールなどが挙げられ、好ましくはセチルアルコールまたはステアリルアルコール、さらに好ましくはステアリルアルコールである。
　本発明で使用することができる多価アルコールの脂肪酸エステルとしては、例えば、分子内に２個以上の水酸基を有するアルコール(例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールあるいはこれらの共重合物などのポリアルキレングリコール、ソルビトール、ショ糖などの糖類、１、５－ソルビタン、１、４－ソルビトール、３、６－ソルビタンなどのソルビトールの分子内脱水化合物、グリセリン、ジエタノールアミン、ペンタエリスリトールなど)と脂肪酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、
ステアロール酸など)とのエステル、例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノパルミテートなど分子量４００～９００のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリパルミテートなど分子量１０００～１５００のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールトリステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールテトララウレートなどのポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ誘導体などのポリオキシアルキレンソルビトールミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体などのポリオキシアルキレンラノリン誘導体、プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジミリステート、プロピレングリコールジパルミテート、プロピレングリコールジステアレートなど分子量２００～７００のプロピレングリコール脂肪酸エステル、エチレングリコールモノラウレート、エチレングリコールパルミテート、エチレングリコールマーガレート、エチレングリコールステアレート、エチレングリコールジラウレート、エチレングリコールジミリステート、エチレングリコールジパルミテート、
エチレングリコールジマーガレートなど分子量５００～１２００のエチレングリコール脂肪酸エステルなどのアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など分子量３５００～４０００のポリオキシアルキレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレエート、ポリオキシエチレンパルミテート、ポリオキシエチレンリノレートなど分子量１９００～２２００のポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、グリセリンモノアセテート、グリセリンモノプロピオネート、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノオレエート、グリセリンモノパルミテート、グリセリンモノリノレートなど分子量３００～６００のグリセリンモノ脂肪酸エステル、ショ糖モノラウレート、ショ糖モノミリステート、ショ糖モノパルミテート、ショ糖モノステアレート、ショ糖トリミリステート、ショ糖トリパルミテート、ショ糖トリステアレートなど分子量４００～１３００のショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
　本発明で使用することができる多価アルコールの高級アルコールエーテルとしては、例えば、多価アルコール(上記多価アルコールの脂肪酸エステルのアルコール成分としてあげたもの)と高級脂肪酸アルコール(例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコール)とのエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンデシルアルコールエーテルなどのポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルなどのポリオキシプロピレンポリオキシエチレン高級アルコールエーテルなどが挙げられる。
　本発明で使用することができるアルキレンオキサイドの重合体としては、分子量が１、０００～１０、０００のもの、例えば、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００等が挙げられる。これらの中性低融点油脂状物質は単独で用いてもまたは二種以上を併用してもよい。
　本発明における医薬組成物においては、本発明における効果を損なわないかぎり、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、フィルムコーティング基剤、糖衣コーティング基剤、可塑剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、香料等を配合することができる。
　本発明においては、安定化効果を損なわない範囲において、糖アルコール以外に更にその他の賦形剤を追加して用いることもできる。使用することができる糖アルコール以外の賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
　本発明で使用することができる結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン等が挙げられる。
　本発明で使用することができる崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。本発明で使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
　本発明で使用することができるフィルムコーティング基剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　本発明で使用することができる糖衣コーティング基剤としては、例えば、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられる。
　本発明において、フィルムコーティング、糖衣コーティングを行う場合、必要とあれば、賦形剤、可塑剤、着色剤等を配合することができる。
　賦形剤としては、例えば、タルク、炭酸カルシウム、酸化チタン等が挙げられる。可塑剤としては、例えば、マクロゴール６０００、コポリビドン、クエン酸トリエチル等が挙げられる。着色剤としては、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。本発明で使用することができる矯味剤としては、例えば、白糖、ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’－イノシン酸ナトリウム、５’－グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。本発明で使用することができる矯臭剤としては、例えば、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。本発明で使用することができる香料としては、例えば、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、メントール等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物を製造するにあたっては、先に記した中性低融点油脂状化合物を一般式（１）で表される化合物を含有する造粒物に添加した後、成型することにより行なわれる。これらの配合方法としては一般に製剤において用いられる配合方法、例えば、混合、練合、捏和、篩過、撹拌などにより行なわれる。例えば、中性低融点油脂状化合物を直接、一般式（１）で表される化合物を含有する造粒物に添加して混合することもできる。また、中性低融点油脂状化合物を適当な溶媒に溶解した後、一般式（１）で表される化合物を含む造粒物に均一に混和または噴霧添加することもできる。液添加の場合の適当な溶媒としては、例えば、水、ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチレンクロライド、トリクロルエタンなどの一般式（１）で表される化合物に悪影響を及ぼさない溶媒が用いられる。これらの溶媒は単独で用いてもまたは二種以上を併用してもよい。好ましくは、水またはエタノール、または水とエタノールの混合溶媒である。
　本発明における医薬組成物は、例えば、顆粒剤、細粒剤、裸錠、フィルムコーティング錠、糖衣コーティング錠、チュアブル錠、カプセル剤等のいずれの剤形であってもよい。本発明における医薬組成物は、その剤形に応じて公知の方法に準じて製造することができる。例えば、造粒便覧（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授　橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）に記載されている一般的な方法で調製すればよい。例えば、一般式（１）で表される化合物、炭酸カルシウム、賦形剤、結合剤を混合し、造粒後、整粒し、整粒末を得る。ついで得られた整粒末に高級アルコール類、崩壊剤、滑沢剤を混合し、製錠することで素錠を得る。得られた素錠にフィルムコーティングを施し、フィルムコーティング錠を得ることができる。
（実施例）
　次に本発明について、例及び試験例により説明するが、本発明はこれら例及び試験例に限定されるものでない。なお、例に使用した化合物１は、WO２００５／０７５４２１に記載の方法で製造することができる。
例１
　流動層造粒機（フロイント産業、ＦＢＧ－１）を用いて下記処方に従い、マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用い、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ－１Ｓ）を用いて粉砕した（２Ｓ、４Ｓ）－１－［２－［（４－エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト－１－イル）アミノ］アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボニトリル（以下、化合物１）と混合し、結合液としてヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーすることにより造粒し、乾燥・整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ－ＡＰ－１８－ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１５０ｍｇ、錠厚３．４ｍｍとなるように、圧力５３０～５９０ｋｇで打錠した。さらに、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ－ＭＩＮＩ）を用いてヒプロメロースを水系コーティングし、カルナウバロウを用いて艶出しを行った。
例２
　マンニトールの代わりに乳糖を用い、打錠時の圧力を４３０～４９０ｋｇとして、例１と同様の方法により錠剤を作成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
試験例１
　例１及び例２の錠剤をガラス瓶に充填し、密栓した状態で４０℃、４週間保存し、化合物１の分解生成物量を液体クロマトグラフィーで測定し、その含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。なお、分解物含量の定量限界が０．０５％であるため、定量限界未満の分解物については含量に含めなかった。
　液体クロマトグラフィーによる試験条件
カラム：
　内径４．６ｍｍ、長さ５ｍｍ及び内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのそれぞれのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんし、それぞれガードカラム及び分離カラムとした（ジーエルサイエンス、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３及びＩｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３Ｖ）。
Ａ液：
　１－オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶かし、正確に１０００ｍＬとした。
Ｂ液：
　液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
送液：
　Ａ液及びＢ液の混合比を変えて濃度勾配を制御した。
検出器：
　紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表２に示す試験結果から明らかなように、マンニトールを用いた例１の錠剤は、乳糖を用いた例２に比べ、安定であった。
例３
　流動層造粒機（フロイント産業、ＦＢＧ－１）を用いて下記処方に従い、マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウムを用い、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ－１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１と混合し、結合液としてヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーすることにより造粒し、乾燥・整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ－ＡＰ－１８－ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１５０ｍｇ、錠厚３．４ｍｍとなるように、圧力５８０～６４０ｋｇで打錠した。
例４
　炭酸カルシウムの代わりに、クエン酸ナトリウムを用い、打錠時の圧力を５９０～６４０ｋｇとして、例３と同様の方法により錠剤を作成した。
例５
　炭酸カルシウムの代わりに硫酸ナトリウムを用い、打錠時の圧力を５７０～６２０ｋｇとして、例３と同様の方法により錠剤を作成した。
例６
　流動層造粒機（フロイント産業、ＦＢＧ－１）を用いて下記処方に従い、マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用い、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ－１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１と混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーすることにより造粒し、乾燥・整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ－ＡＰ－１８－ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１５０ｍｇ、錠厚３．４ｍｍとなるように、圧力５８０～６００ｋｇで打錠した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
試験例２
　例３～６の錠剤をガラス瓶に充填し、試験例１と同様な方法で安定性試験を行った。液体クロマトグラフィーによる試験条件も、試験例１と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　例３～６は、化合物１を１ｍｇ用いており、分解物の割合は５ｍｇ錠の場合より大きくなる(例１と、以下で言及する例７との比較より)。しかし、表４に示すように、安定化剤として炭酸カルシウムを用いた例３、クエン酸ナトリウムを用いた例４、硫酸ナトリウムを用いた例５の錠剤は、１ｍｇ錠でも安定であった。すなわち、安定化剤として、マンニトールのみを用い、炭酸カルシウムなどを併用していない例６に比べ、分解生成物の含量が少なく安定であった。
例７
　流動層造粒機（フロイント産業、ＦＢＧ－１）を用いて下記処方に従い、マンニトールを用い、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ－１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１と混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーすることにより造粒し、乾燥した後、ステアリルアルコールを水とエタノールの混合液に溶解した液をスプレーし、乾燥・整粒し、次いで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加えＶ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ－ＡＰ－１８－ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１５０ｍｇ、錠厚３．４ｍｍとなるように、圧力５４０～５７０ｋｇで打錠した。さらに、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ－ＭＩＮＩ）を用いてヒプロメロースを水系コーティングし、カルナウバロウを用いて艶出しを行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
試験例３
　例７の錠剤をガラス瓶に充填し、密栓した状態で４０℃、８週間保存し、化合物１の分解生成物量を液体クロマトグラフィーで測定し、その含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。なお、分解物含量の定量限界が０．０５％であるため、定量限界未満の分解物については含量に含めなかった。液体クロマトグラフィーによる試験条件は試験例１と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　表６に示すように、マンニトール及びステアリルアルコールを用いた例７の錠剤は、８週間保存後でも分解物が検出されなかった。すなわち、糖アルコールの代わりに、乳糖を用い、炭酸カルシウム及びステアリルアルコールを含まない例２に比べ、はるかに安定であった。
例８（実施例）
　流動層造粒機（フロイント産業、ＦＢＧ－１）を用いて下記処方に従い、マンニトール、炭酸カルシウムを用い、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ－１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１と混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーすることにより造粒し、乾燥した後、ステアリルアルコールを水とエタノールの混合液に溶解した液をスプレーし、乾燥・整粒し、次いで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加えＶ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ－ＡＰ－１８－ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１５０．５ｍｇ、錠厚３．４ｍｍとなるように、圧力５４０～５９０ｋｇで打錠した。さらに、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ－ＭＩＮＩ）を用いてヒプロメロースを水系コーティングし、カルナウバロウを用いて艶出しを行った。
例９（実施例）
　ステアリルアルコールの代わりにセチルアルコールを用い、打錠時の圧力を４８０～５２０ｋｇとして、例８と同様の方法により錠剤を作成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
試験例４
　例８及び例９の錠剤をガラス瓶に充填し、試験例３と同様の方法で安定性試験を行った。液体クロマトグラフィーによる試験条件は試験例１と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　表８に示す試験結果から明らかなように、安定化剤として炭酸カルシウム及びステアリルアルコールを用いた例８、安定化剤として炭酸カルシウム及びセチルアルコールを用いた例９の錠剤は、糖アルコールを含まない後述する例１４に比べ、分解生成物の含量が少なく安定であった。
例１０（実施例）
　流動層造粒機（フロイント産業、ＦＢＧ－１）を用いて下記処方に従い、マンニトール、炭酸カルシウムを用い、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ－１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１と混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーすることにより造粒し、乾燥・整粒した後、粉砕機（岡田精工、ＮＤ－３０Ｓ）を用いて粉砕したステアリルアルコールを加え、Ｖ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、次いで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加えＶ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを加えＶ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ－ＡＰ－１８－ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１５０ｍｇ、錠厚３．４ｍｍとなるように、圧力４７０～５３０ｋｇで打錠した。さらに、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ－ＭＩＮＩ）を用いてヒプロメロースを水系コーティングし、カルナウバロウを用いて艶出しを行った。
例１１（実施例）
　マンニトールの代わりにキシリトールを用い、打錠時の圧力を３３０～３６０ｋｇとして、例１０と同様の方法により錠剤を作成した。
例１２（実施例）
　マンニトールの代わりに、エリスリトールを用い、打錠時の圧力を６８０～７４０ｋｇとして、例１０と同様の方法により錠剤を作成した。
例１３（実施例）
　マンニトールの代わりにソルビトールを用い、打錠時の圧力を３００～３４０ｋｇとして、例１０と同様の方法により錠剤を作成した。
例１４
　マンニトールの代わりに乳糖を用い、打錠時の圧力を４００～４３０ｋｇとして、例１０と同様の方法により錠剤を作成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
試験例５
　例１０～１４の錠剤をガラス瓶に充填し、試験例１と同様の方法で安定性試験を行った。液体クロマトグラフィーによる試験条件も試験例１と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　上記結果から明らかなように、マンニトール、炭酸カルシウム及びステアリルアルコールを用いた例１０の錠剤は、安定化剤を用いず且つ乳糖のみを用いた例２に比べ、分解生成物の含量が少なく非常に安定であった。マンニトール以外の糖アルコールを用いた例１１～例１３の錠剤も同様に安定であった。糖アルコールの代わりに、乳糖を用いた例１４の錠剤は、安定化剤を用いず乳糖のみを用いた例２に比べて分解生成物の含量が少なかったものの、例１０～１３と比較すると有意に分解物の量が多かった。
　以上のように、本発明の製造方法で製造されたアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を含有する医薬組成物では、有効成分としてのアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の分解が著しく抑制された。すなわち、糖アルコール、炭酸カルシウムなど、及びステアリルアルコールなどの中性低融点油脂状物質を併用することによりえ、有効成分の分解を高度に抑制し且つ簡便に製造できる医薬組成物を提供することができる。また、例１０～１２では、不純物が全く観察されないことから、３７℃における臨界相対湿度が７０％以上の糖アルコールを用いた場合に、効果が高いことが分かる。また、例１０および１２の製剤においては、開栓条件下という、より過酷な条件下でも安定効果が保たれていた。したがって、３７℃における臨界相対湿度が８５％以上の糖アルコールを用いた場合に、更に安定化効果が高いことが分かる。なお、各糖アルコールの臨界相対湿度の測定値は、ソルビトールが６５％、キシリトールが７０％、エリスリトールが８５％、マンニトールが９８％以上である。
　一方、中性低融点油脂状物質の代わりに酸性低融点油脂状物質であるステアリン酸を用いた場合には、打錠前段階でも非常に多くの分解物が観察され、中性低融点油脂状物質を用いた場合に特に安定化することが確認された。
　本発明により、一般式（１）で表される化合物の分解を高度に抑制し、且つ簡便に製造できる医薬組成物を提供することができ、産業上有用である。

Claims (11)

  1. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；
    R1は置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
    で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化された製剤組成物であって、
    （１）前記化合物、
    （２）糖アルコール、
    （３）炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムから選ばれる１または２以上の成分、および
    （４）中性低融点油脂状物質、
    を含有することを特徴とする組成物。
  2. 　前記糖アルコールの臨界相対湿度が、７０％以上である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　前記糖アルコールの臨界相対湿度が、８５％以上である、請求項１に記載の組成物。
  4. 　前記糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトールおよびソルビトールからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の組成物。
  5. 　前記糖アルコールが、マンニトールまたはエリスリトールである、請求項１に記載の組成物。
  6. 　前記中性低融点油脂状物質が、炭化水素、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテルまたはアルキレンオキシドの重合体である、請求項１～５の何れかに記載の組成物。
  7. 　前記中性低融点油脂状物質が、高級アルコールである、請求項６に記載の組成物。
  8. 　前記高級アルコールが、ステアリルアルコールまたはセチルアルコールである、請求項７に記載の組成物。
  9. 　前記化合物において、R1が、式（２）：
    　　　　　　　　　　R2－NH－　　　（２）
    （式中、R2は、置換されていてもよいC1～C6のアルキル基、置換されていてもよいC3～C10の環状アルキル基または置換されていてもよいC2～C10の環状アミノ基を示す）
    で表される二級アミノ基である請求項１～８の何れかに記載の組成物。
  10. 　前記化合物が、一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Aは、CH2、CHFまたはCF2を示し；
    　R3は、置換されてもよいC1～C6のアルキル基、置換されてもよいC3～C8のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；そして
    　ｎは、１または２を示す。）
    で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体である、請求項１～９の何れかに記載の組成物。
  11. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Aは、CH2、CHFまたはCF2を示し；
    　R1は、置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
    で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化方法であって、
    　前記アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に対して、
    （１）糖アルコール、
    （２）炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムから選ばれる１または２以上の成分、および
    （３）中性低融点油脂状物質、
    を配合することを特徴とする安定化方法。
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