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WO2009036753A2 - Neue pharmazeutika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizinischen therapie - Google Patents

Neue pharmazeutika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizinischen therapie Download PDF

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WO2009036753A2
WO2009036753A2 PCT/DE2008/001566 DE2008001566W WO2009036753A2 WO 2009036753 A2 WO2009036753 A2 WO 2009036753A2 DE 2008001566 W DE2008001566 W DE 2008001566W WO 2009036753 A2 WO2009036753 A2 WO 2009036753A2
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branched
optionally
group
compounds
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PCT/DE2008/001566
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WO2009036753A3 (de
Inventor
Hans Scheefers
Original Assignee
Schebo Biotech Ag
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Publication date
Application filed by Schebo Biotech Ag filed Critical Schebo Biotech Ag
Publication of WO2009036753A2 publication Critical patent/WO2009036753A2/de
Publication of WO2009036753A3 publication Critical patent/WO2009036753A3/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present patent application relates to novel pharmaceuticals, for example based on novel substituted 4-pyridin-3yl-pyrimidines, processes for their preparation and their use in therapy, for example in the therapy of cancer.
  • the application claims priority from the German prior application DE 102007046266 (filing date: 20.9.07).
  • known drugs for the treatment of cancer there are a number of tumors that do not respond to therapeutics.
  • the known therapies are characterized by a variety of side effects.
  • R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 alkyl group, which may be unbranched or branched
  • R 3 is an optionally 1-3-fold hydroxy, halogen or Ci-C 5 alkoxy substituted (Ci-C-io) alkyl group, the one or more times by
  • Oxygen, nitrogen or sulfur atoms or by carbonyl or sulfonyl or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic, saturated or unsaturated ring systems may be interrupted, which may be unbranched or branched and optionally also one or more times can be unsaturated,
  • Sulfonyl groups or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic, saturated or unsaturated ring systems may be interrupted, which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
  • Ring-containing homo- or heterocyclic, saturated or unsaturated ring systems may be interrupted, which may be unbranched or branched and may optionally also be mono- or polyunsaturated,
  • L 1 and L 2 are independently of one another -N (R 4 ) - -O-
  • R 4 is hydrogen or a branched or unbranched CrC 4 -
  • Alkyl group means
  • This finding is based on the compounds described in this document.
  • the compounds of general formula I according to the invention are novel substituted 4-pyridin-3yl-pyrimidines.
  • the optional radicals R 1 and R 2 are preferably hydrogen, fluorine or CH 3 or CF 3 groups.
  • the radical R 3 is a chain which may contain cyclic moieties.
  • the chains in R 3 may contain in particular terminal N-containing aliphatic rings, such as piperidine or morpholine.
  • the chain in R 3 can also heterocycles, such as pyrrole, furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, pyrazine, Containing quinazoline, quinoxaline.
  • R 3 is a phenyl radical which in turn is monosubstituted or polysubstituted with F, CF 3 , Me, Het, O-Het, - (CH 2 ) X -Het, - (CH 2 ) X -O-Het, wherein X is 0, 1, 2, 3 or 4 and wherein Het is a saturated or unsaturated heterocycle (such as piperidine, pyridine, thiazole, oxazo, pyrrole, imidazole, piperazine) which in turn has one or more substituents (such as methyl , Methoxy, ethyl, ethoxy). Particularly preferred radicals R 3 are shown in FIGS. 1 and 2.
  • the linkers L 1 and L 2 are an ether, ester, amine, amide, carbonyl or
  • At least one of the groups L 1 and L 2 stands for
  • the radical R 4 optionally present in the linker groups is hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl group, preferably for
  • R 4 is hydrogen.
  • the compounds of the invention may exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also includes all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (e.g., keto-enol tautomers) in which the compounds of the invention may be present, which are also subject of the invention.
  • Particularly preferred radicals R 3 are shown in FIGS. 1 and 2.
  • Most preferred is compound 1862 and the connection 34 and the compound 1862-791
  • the compounds of the general formula I are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. They are particularly useful for the treatment of hematological or solid tumors, e.g. non-Hodgkin's tumors, or of T-cell lymphomas.
  • the effect of the compounds according to the invention as cancer therapeutics may possibly be due to their suitability for the inhibition of tyrosine kinase.
  • the compounds of the general formula I lead to a dose-dependent inhibition of colony formation in the colony assay of the company Oncotest (Freiburg).
  • IC 50 values in 25 different cell culture lines were generally between 4 and 40 ⁇ M.
  • Outstanding selectivity was found in small cell lung carcinoma (LXFS650), followed by renal carcinoma (RXF 1393).
  • the invention therefore teaches the use of a compound of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of one or more diseases selected from the group consisting of cancer such as lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma, meningioma, colorectal cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer .
  • cancer such as lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma, meningioma, colorectal cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer .
  • Skin cancer gastric and esophageal cancer, T-cell lymphoma, CTLC, but also chronic inflammation, asthma, allergy, rhinitis, uveitis, urticaria, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, degenerative joint disease, rheumatic diseases Formennikes with cartilage degradation, sepsis, autoimmune diseases, type I
  • Treatment also includes prophylaxis.
  • the present invention teaches a pharmaceutical composition containing at least one compound of the invention.
  • one or more physiologically acceptable excipients and / or carriers may be mixed with the compound and the mixture galenically prepared for local or systemic administration, especially orally, parenterally, for infusion, for injection.
  • the choice of additives and / or adjuvants will depend on the chosen dosage form.
  • the galenic preparation of the pharmaceutical composition according to the invention is carried out in the usual way.
  • Free carboxylic acid groups may also be present in the form of their salts with physiologically acceptable counterions such as Mg ++ , Ca ++ , Na + , K + , Li + or ammonium derivatives such as cyclohexylammonium.
  • Amino-containing compounds may also be present in the form of an ammonium salt, for example as chloride, bromide, mesylate, tosylate, oxalate, orotate, maleate or tartrate.
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, microcapsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iV, ip, im, sc) or nebulization (aerosols), preparation forms forzelpulverinhalation, transdermal systems and preparations with sustained release drug, in the preparation of conventional auxiliaries such as carriers, blasting, binding, coating, swelling, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners and Solvent finder use.
  • auxiliaries such as carriers, blasting, binding, coating, swelling, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners and Solvent finder use
  • excipients examples include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, manidine and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile water and monohydric or polyhydric alcohols, for example glycerol.
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by mixing at least one substance combination used according to the invention in defined doses with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally further suitable active ingredients, additives or excipients with a defined dose and prepared to the desired administration form.
  • Suitable diluents are polyglycols, ethanol, water and buffer solutions.
  • Suitable buffer substances are, for example, N, N-dibenzylethylenediamine, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, phosphate, sodium bicarbonate and sodium carbonate.
  • N, N-dibenzylethylenediamine, diethanolamine ethylenediamine, N-methylglucamine
  • N-benzylphenethylamine diethylamine
  • phosphate sodium bicarbonate and sodium carbonate.
  • the pharmaceutical composition is prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a defined dose of the compound of formula I according to the invention.
  • this dose may be from 0.1 to 1000 mg, preferably from 10 to 50 mg, and in the case of injection solutions in the form of ampoules from 0.01 to 1000 mg, preferably from 10 to 40 mg.
  • the preparation of infusion solutions is another preferred embodiment.
  • daily doses for the treatment of an adult, patients weighing 50-100 kg, for example 70 kg, daily doses of 0.1-1,000 mg active ingredient, preferably 10 -50 mg, are indicated. However, higher or lower daily doses may be appropriate.
  • the administration of the daily dose can be achieved by single administration in the form of a single dose Dosi ⁇ rungseinh ⁇ it or several smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses at intervals.
  • the preparations according to the invention can be prepared, for example, as follows:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone,
  • the coated dragee cores are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the finished film dragees are shined with beeswax. Dragee weight: 245 mg.
  • Composition 1 tablet contains: • Active substance 100.0 mg
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After sieving the wet mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack oven at 50 0 C is sieved again (1, 5 mm mesh size) and admixed with the lubricant. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
  • 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve of 1.5 mm mesh size.
  • Hard gelatine capsules (with 150 mg active substance)
  • 1 capsule contains:
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg
  • Suppositories (with 150 mg active substance) 1 suppository contains:
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • Suspension (with 50 mg active substance) 100 ml suspension contain:
  • Dest. Water is heated to 7O 0 C.
  • p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and also glycerol and carboxymethylcellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After adding and loosening the
  • the suspension is evacuated to vent with stirring.
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • compositions can be prepared for the compounds mentioned below of the alternative embodiments mentioned in this document.
  • compounds of the invention may be combined with other drugs known per se.
  • drugs known per se.
  • Exemestane Flavopiridol, Fludarabine, Fluorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafamib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifamib, Topotecan, Trimimetrexate, Vorozole, Vinblastine, and mixtures of two or more such agents.
  • the compound according to the invention can be mixed with the active substance in the context of a single galenic preparation.
  • the pharmaceutical composition consists of two (or more) different galenic preparations, wherein in a first preparation the compound according to the invention and in a second preparation of the active ingredient are included.
  • first preparation it is also possible to set up a substance which is different from the active ingredient of the second preparation.
  • the further compounds of the general formula I according to the invention are prepared by the methods of organic chemistry known to those skilled in the art, the introduction of the C-O-N-C group preferably (but not exclusively) by reaction with tert-butyl-dimethylsilylhydroxylamine (or its analogs).
  • Human tumor cells for example, hormone-independent human mammary carcinoma cells, MCF7, human non-small cell lung carcinoma cells, e.g. DIM 45, hormone independent human prostate carcinoma cells, e.g. ATCC HTB-81 or MaTu-MDR, can in one
  • Density of about 5,000 cells per measurement point in 96-l_och multi-well plates in 200 .mu.l of the appropriate growth medium are prepared. After 24 hours, the cells of one plate can be stained with crystal violet while replacing the medium of the other plates with fresh culture medium to which the test substances are added at various concentrations (0 ⁇ mol and in the range 0.01-30 ⁇ mol). The cells can then be incubated for four days in the presence of the test substances. Cell proliferation can be determined by staining the cells with crystal violet.
  • the yellow tetrazolium salt XTT sodium 3 '- [1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] -bis (methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid
  • XTT sodium 3 '- [1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] -bis (methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid
  • the bioreduction of XTT becomes potential by the addition of PMS (electron coupling phenazine methosulfate).
  • the color intensity correlates with the mitochondrial dehydrogenase activities and the number of living cells.
  • the quantification of the color intensity is carried out spectrophotometrically with the aid of an ELISA reader.
  • the optimal starting cell count per well for each cell line was determined for an ideal measurement of the optical density.
  • correlation curves between the OD and the underlying cell number were generated for each cell line.
  • the optimal time of substance addition and culture time was determined for each cell line (see implementation).
  • the OD in the ELISA reader (620 nm reference wavelength) was measured at a wavelength of 450 nm.
  • MCF-7 human breast cancer cell line
  • MDA-MB-453 human breast cancer cell line
  • HT 29 human colon carcinoma cell line
  • BxPC-3 human pancreatic tumor cell line
  • KB-V1 multidrug-resistant derivative of HeLa cells
  • KBV600 internal name: KB-V1, cultured with 600 ng / ml vinblastine KBVO: internal name; KB-V1, without Virnblastin
  • Wl 38 human, fetal fibroblast-like cell line of the lung
  • NK Novikoff rat hepatoma cell line
  • R 6 is hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 - alkyl group
  • R 7 represents a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 or a -C 2 F 5 group
  • R 8 represents a halogen atom (preferably fluorine or chlorine), a cyano group, a hydroxy group, a C 1 -C 4 -alkoxy group, a nitro group, a CF 3 or a C 2 F 5 group,
  • R 9 represents a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a
  • Z is independently a direct bond or an oxygen atom, with the proviso that at least one Z is an oxygen atom, preferably exactly one Z is an oxygen atom L stands for
  • R 6 has the abovementioned meaning
  • n stands for integers from zero to four, eg for zero, one, two, three or four
  • the compounds of the alternative embodiments are effective in the production of inhibitors of specific proteins - and thus in the therapy of associated diseases -:
  • kinase inhibitor e.g., EGFR tyrosine kinase
  • Kinase inhibitor e.g., bcr-abl or c-kit or PDGF-R V tyrosine kinase

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Abstract

Die vorliegende Patentanmeldung betrifft neue Pharmazeutika auf der Basis neuartig substituierter 4-Pyridin-3yl-pyrimidine, Verfahren zu Ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere bei Krebserkrankungen.

Description

Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie
Die vorliegende Patentanmeldung betrifft neue Pharmazeutika, beispielsweise auf der Basis neuartig substituierter 4-Pyridin-3yl-pyrimidine, Verfahren zu Ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie, beispielsweise in der Therapie von Krebserkrankungen. Die Anmeldung nimmt die Priorität der deutschen Voranmeldung DE 102007046266 (Anmeldetag: 20.9.07) in Anspruch.
Hintergrund und Stand der Technik
Krebserkrankungen sind nach wie vor eine häufige Todesursache von Menschen in den Industrieländern. Allein in Deutschland werden jährlich ca. 395.000 neue
Krebserkrankungen diagnostiziert. Die Heilungsrate liegt bei 30-60 %. Trotz einer Reihe bekannter Medikamente zur Therapie von Krebs ist festzustellen, dass es eine Reihe von Tumore gibt, die nicht auf Therapeutika ansprechen. Daneben sind die bekannten Therapien durch eine Vielzahl von Nebenwirkungen gekennzeichnet.
Es besteht daher Bedarf an weiteren Krebstherapeutika.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
in der R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine C1-C4- Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann
R3 eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder Ci-C5-Alkoxy substituierte (Ci-C-io)-Alkylgruppe, die ein oder mehrfach durch
Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische, gesättigte oder ungesättigte Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C1-C5-Alkoxy substituierte (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, , die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder
Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische, gesättigte oder ungesättigte Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C1-C5-Alkoxy substituierte (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7
Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische, gesättigte oder ungesättigte Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
eine (CrC5)- Perfluoralkyl-gruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann, L1 und L2 unabhängig voneinander für -N(R4)- -O-
-C(=O)-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-
-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-, -N(R4)-O- oder -N(R4)-O-, -O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O-
woπn
R4 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte CrC4-
Alkylgruppe bedeutet,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen,
überraschenderweise hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Verbindungen mit -C-O-N- oder -C-N-O- Gruppen (beispielsweise -C-O-N(H)-C(=O)- oder -C-N(H)-O-C(=O)- ) einerseits kompetitiv mit natürlichen Liganden binden, aber andererseits nicht verstoffwechselt werden können. Die inhibitorische Wirkung wird also erheblich erhöht. Diese Erkenntnis liegt den in diesem Dokument beschriebenen Verbindungen zugrunde.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um neuartig substituierte 4-Pyridin-3yl-pyrimidine. Die optionalen Reste R1 und R2 sind bevorzugt Wasserstoff, Fluor oder CH3 oder CF3-Gruppen.
Der Rest R3 ist eine Kette, die cyklische Einheiten enthalten können. Die Ketten in R3 kann insbesondere endständig N-haltige aliphatische Cyclen, wie Piperidin oder Morpholin enthalten. Alternativ kann die Kette in R3 auch Heterocyclen, wie z.B. Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Pyrazin, Chinazolin, Chinoxalin enthalten. Bevorzugt steht R3 für einen Phenylrest, der seinerseits ein- oder mehrfachsubstituiert ist mit F, CF3, Me, Het, O-Het, -(CH2)X-Het, -(CH2)X-O-Het, worin X für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht und worin Het für einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus (wie z.B. Piperidin, Pyridin, Thiazol, Oxazo, Pyrrol, Imidazol, Piperazin) steht, der seinerseits ein oder mehrere Substituenten (wie z.B. Methyl, Methoxy, Ethyl, Ethoxy aufweist). Besonders bevorzugte Reste R3 sind in den Figuren 1 und 2 abgebildet.
Die Linker L1 und L2 stehen für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl- oder
Hydroxamatgruppe. Bevorzugt stehen L1 und L2 für -N(R4)-, -O-, -C(=O)-, -N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-,
-O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O-.
Ganz besonders bevorzugt steht mindestens eine der Gruppen L1 und L2 für
-O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O- .
Der in den Linkergruppen gegebenenfalls vorhandene Rest R4 steht für Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Ci-C4-Alkylgruppe bedeutet, bevorzugt für
-H, -CH3 oder -CH2-CH3. Ganz besonders bevorzugt steht R4 für Wasserstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Besonders bevorzugte Reste R3 sind in den Figuren 1 und 2 abgebildet.
Ganz besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in den Figuren 3-12 abgebildet. Am meisten bevorzugt ist die Verbindung 1862
Figure imgf000006_0001
und die Verbindung 34
Figure imgf000006_0002
sowie die Verbindung 1862-791
Figure imgf000007_0001
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Arzneimittel geeignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Dabei kommen sie insbesondere zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren in Betracht, wie z.B. non-Hodgkin Tumoren, oder von T-ZeII Lymphomen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Krebstherapeutika ist möglicherweise auf ihre Eignung zur Inhibierung der Tyrosin-Kinase zurückzuführen.
Die Eignung als Krebstherapeutika ist weiterhin auf die Wirkung dieser Verbindungen auf die Modulation des Zellzyklus, die Modulation der
Zelldifferenzierung, der Apoptose und der Angiogenese zurückzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I führen zu einer dosis-abhängigen Hemmung der Koloniebildung im Kolonieassay der Fa. Oncotest (Freiburg). IC50-Werte in 25 verschiedenen Zellkulturlinien (darunter MCF-7, HT-29, BxPC-3, MDA-MB-453, NK1 ) lagen im allgemeinen zwischen 4 und 40μM. Ein herausragend hohe Selektivität wurde beim kleinzelligen Lungenkarzinom (LXFS650) gefunden, gefolgt vom Nierenkarzinommodell (RXF 1393).
Die Erfindung lehrt daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Magen- und Speiseröhrenkrebs, T-Zell-Lymphome, CTLC, aber auch chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowel disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I
Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atopische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)". Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe.
Formulierungen
Die vorliegende Erfindung lehrt eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Trägersstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion, zur Injektion hergerichtet sein. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in fachüblicher Weise. Freie Carbonsäuregruppen können auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, wie z.B. Mg++, Ca++, Na+, K+, Li+ oder Ammoniumderivaten, wie Cyclohexylammonium vorliegen. Aminogruppenhaltige Verbindungen können auch in Form eines Ammoniumsalzes vorliegen, z.B. als Chlorid, Bromid, Mesylat, Tosylat, Oxalat, Orotat, Maleat oder als Tartrat. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Mikrokapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme sowie Präparate mit retardierter Wirkstofffreigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumkarbonat, Titandioxyd, Laktose, Manid und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glyzerin genannt.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.
Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N-Dibenzylethylen- diamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglukamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbikarbonat und Natriumkarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten herstellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1 - 1.000 mg, bevorzugt 10 - 50 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01 - 1.000 mg, vorzugsweise 10 - 40 mg, betragen.
Für die klinische Anwendung ist die Herstellung von Infusionslösungen eine weitere bevorzugte Ausführungsform.
Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 - 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1 - 1.000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 10 - 50 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosiθrungseinhθit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Dragees (mit 75 mg Wirksubstanz)
1 Drageekem enthält:
• Wirksubstanz 75,0 mg
• Calciumphosphat 93,0 mg
• Maisstärke 35,5 mg • Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
• Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
• Magnesiumstearat 1 ,5 mg Gesamtgewicht: 230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon,
Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm- Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
Tabletten (mit 100 mg Wirksubstanz)
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: • Wirksubstanz 100,0 mg
• Milchzucker 80,0 mg
• Maisstärke 34,0 mg
• Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg • Magnesiumstearat 2,0 mg
Gesamtgewicht: 220,0 mg
Hersteliungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 500C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Tabletten (mit 150 mg Wirksubstanz) Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
• Wirksubstanz 150,0 mg
• Milchzucker pulv. 89,0 mg
• Maisstärke 40,0 mg • Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
• Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
• Magnesiumstearat 1 ,0 mg Gesamtgewicht: 300,0 mg
Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45 0C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werdenTabletten gepreßt. Tablettengewicht: 300 mg
Hartgelatine -Kapseln (mit 150 mg Wirksubstanz)
1 Kapsel enthält:
• Wirkstoff 150,0 mg • Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
• Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
• Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 420,0 mg Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm- Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg
Suppositorien (mit 150 mg Wirksubstanz) 1 Zäpfchen enthält:
• Wirkstoff 150,0 mg
• Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
• Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
• Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840 mg Gesamtgewicht: 2000,0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Suspension (mit 50 mg Wirksubstanz) 100 ml Suspension enthalten:
• Wirkstoff 1 ,00 g
• Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
• p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
• p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g • Rohrzucker 10,00 g • Glycerin 5,00 g
• Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
• Aroma 0,30 g
• Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 7O0C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des
Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Ampullen (mit 10 mg Wirksubstanz)
Zusammensetzung:
• Wirkstoff 10,0 mg
• 0,01 n Salzsäure s.q.
• Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Ampullen (mit 50 mg Wirksubstanz) Zusammensetzung:
• Wirkstoff 50,0 mg
• 0,01 n Salzsäure s.q.
• Aqua bidest ad 10,0 ml Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Entsprechende Formulierungen sind für die unten genannten Verbindungen der in diesem Dokument genannten alternativen Ausführungsformen herstellbar. Im Rahmen von pharmazeutischen Zusammensetzungen können erfindungsgemäße Verbindungen mit anderen, per se bekannten Wirkstoffen kombiniert werden. Hierfür kommen beispielsweise in Frage: Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide,
Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fluorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafamib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifamib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe. Dabei kann die erfindungsgemäße Verbindung in Rahmen einer einzigen galenischen Herrichtung mit der Wirksubstanz gemischt sein. Es ist aber auch möglich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung aus zwei (oder mehr) verschiedenen galenischen Herrichtungen besteht, wobei in einer ersten Herrichtung die erfindungsgemäße Verbindung und in einer zweiten Herrichtung der Wirkstoff enthalten sind. Dabei kann im Rahmen der ersten Herrichtung auch ein von dem Wirkstoff der zweiten Herrichtung verschiedener Wirkstoff eingerichtet sein.
Herstellungsverfahren
Die Herstellung der weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt über die dem Fachmann bekannten Verfahren der organischen Chemie, wobei die Einführung der C-O-N-C Gruppe bevorzugt (aber nicht ausschließlich) durch Umsetzung mit tert.-Butyl-dimethylsilylhydroxylamin (oder dessen Analoga) verläuft.
Die Syntheseschemata zur Herstellung der am meisten bevorzugten Verbindungen 1862, 2748 und 1832-791 werden in den Figuren 13 bis 15 dargestellt.
Ausgehend von diesen Darstellungen und seinem allgemeinen Fachwissen kann der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie die Derivate der allgemeinen Formel I sowie der verschiedenen alternativen Ausführungsformen in einfacher Weise herstellen.
Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie von Krebs kann wie folgt untersucht werden:
Proliferationsassay
Kultivierte humane Tumorzellen, beispielsweise hormonunabhängige menschliche Mammakarzinomzellen, MCF7, menschliche nicht-kleinzellige Lungenkarzinomzellen, z.B. DlM 45, hormonunabhängige menschliche Prostatakarzinomzellen, z.B. ATCC HTB-81 oder MaTu-MDR, können in einer
Dichte von ca. 5.000 Zellen pro Messpunkt in 96-l_och Multititerplatten in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums vorbereitet werden. Nach 24 Stunden können die Zellen einer Platte mit Kristallviolett gefärbt werden, während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium, dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μMol, sowie im Bereich 0,01-30 μMol) zugesetzt werden, ersetzt werden. Die Zellen können dann für vier Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert werden. Die Zeilproliferation kann durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt werden.
XTT-Test auf mitochondriale Aktivität lebender Zeile.
Prinzip der Methode:
Beim XTT-Test wird das gelbe Tetrazoliumsalz XTT (Natrium 3'-[1- (phenylaminocarbonyl)-'3,4-tetrazolium]-bis (methoxy-6-nitro) benzolsulfonsäure) durch metabolisch aktive Zellen in orange farbenes Formazan umgewandelt (Abspaltung des Tetrazolium-Ringes des XTT). Die Bioreduktion des XTT wird durch den Zusatz von PMS (electron coupling phenazine methosulfate) potentiell. Die Farbintensität korreliert mit den mitochondrialen Dehydrogenase-Aktivitäten und der Anzahl lebender Zellen. Die Quantifizierung der Farbintensität erfolgt spektralphotometrisch mit Hilfe eines ELISA Readers.
Etablierung bei ScheBo Biotech Bei der Etablierung des Verfahrens wurde für jede Zelllinien die optimale Ausgangszellzahl pro well für eine ideale Messung der optischen Dichte ermittelt werden. Zusätzlich wurden für jede Zelllinie Korrelationskurven zwischen der OD und der zugrundeliegenden Zellzahl erstellt. Weiterhin wurde für jede Zelllinie der optimale Zeitpunkt der Substanzzugabe und der Kultivierungszeit ermittelt (siehe Durchführung).
Durchführung
In Abhängigkeit von der Zelllinie werden zum Zweitpunkt tθ zwischen 500 und 5000 Zellen in 100 μl Nährmedium pro well einer 96-well-Platte auspassagiert.
Es werden 50 μl Substanz bzw. in den Kontrolle 50 μl Lösungsmittel zugesetzt.
Nach 4 (NK, MCF-7, BxPC-3, WI-38) bzw. nach 6 (MDA-MB-453, HT 29, KB-V1) Kultivierungstagen im Brutschrank werden 75 μl der frisch vorbereiteten XTT- Lösung (1 mg/ml XTT, 0.383 mg/ml PMS: im Verhältnis 1 :50) zugesetzt.
Nach einer Inkubationszeit von 3 h im Brutschrank bei 37 0C werden die ODs im ELISA Reader bei einer Wellenlänge von 450 nm (Referenz-Wellenlänge 620 nm) gemessen.
Literatur: Scudiero, D. et al.: Cancer Res. (1988), 48: 4827-4833.
Zelllinien, Übersicht ScheBo Biotech AG, Gießen
MCF-7: humane Brustkrebs-Zelllinie MDA-MB-453: humane Brustkrebs-Zelllinie
HT 29: humane Colonkarzinom-Zelllinie
BxPC-3: humane Pancreastumor-Zelllinie
KB-V1 : Multidrug-resitenter Abkömmling von HeLa-Zellen
KBV600: interne Bezeichnung: KB-V1 , kultiviert mit 600 ng/ml Vinblastin KBVO: interne Bezeichnung; KB-V1 , ohne Virnblastin
Wl 38: humane, fetale Fibroblasten-ähnliche Zelllinie der Lunge
NK: Novikoff-Ratten-Hepatoma-Zelllinie Alternative Ausführungsformen der Erfindung
Im Rahmen der Erfindung wurden eine Reihe weiterer alternativer Ausführungsformen gefunden. Es handelt sich hierbei um Substanzen, die ebenfalls als Arzneimittel einsetzbar sind. Diese sind dabei gleichfalls durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die allgemeinen Formeln der alternativen Ausführungsformen, sowie bevorzugte Ausführungsformen dieser alternativen Ausführungsformen sind in den Figuren 16 ff. abgebildet. Die hierbei verwendeten Bezeichnungen chemischer Substituenten haben folgende Bedeutungen:
R6 steht für Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C1-C4- Alkylgruppe
R7 steht für ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3- oder eine -C-2F5-Gruppe
R8 steht für ein Halogenatom (bevorzugt Fluor oder Chlor), eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Ci-C4-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3- oder eine -C2F5-Gruppe,
R9 steht für eine Hydroxygruppe, eine CrC4-Alkoxygruppe, eine
Aminogruppe, eine Gruppe -N(H)-R6 oder -N(H)-OR6,
steht für eine Gruppe -(CHa)n- worin n die unten genannte Bedeutung hat,
Z steht unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Z für ein Sauerstoffatom steht, bevorzugt steht genau ein Z für ein Sauerstoffatom L steht für
-N(R6)- -O- -C(=O)-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-
-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-, -N(R6)-O- oder -N(R6)-O-, -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O-, -N(R6)-C(=O)-O- oder - O-C(=O)- N(R6)- worin R6 die oben genannte Bedeutung hat
n steht für ganze eine Zahl Null bis Vier, z.B. für Null, Eins, Zwei, Drei oder Vier
Völlig überraschend sind die Verbindungen der alternativen Ausführungsformen insbesondere in folgenden Indikationen wirksam:
Indikation alternative
Ausführungsform
Krebs V, VI, VII, IX, X
Psychosen Xl
CML (chronisch myelomische Leukämie) IX
Alzheimer XII
Demenz, Schizophrenie, Epilepsie XII
Hypercholersterolämie, Hyperlipidämie Il
Schlaganfall Il
Parkinsons-Disease IM1 XII
Bakterielle Infektionen IV, V
Völlig überraschend sind die Verbindungen der alternativen Ausführungsformen darüber hinaus bei der Herstellung von Inhibitoren spezieller Proteine - und damit bei der Therapie damit assoziierter Erkrankungen - wirksam:
Protein Inhibitor alternative Ausführungsform
Serotonin-Rezeptor Xl
Dopamin Rezeptor Xl
Tyrosin-Kinase Inhibitor IX1 X
3-hydroxy-3-methylglutaroyl-coenzyme A (HMG-CoA)- Il Inhibitor
Dopamin-Agonist III
Kinase-Inhibitor (z.B. EGFR tyrosin kinase) VI
Kinase-Inhibitor (z.B. bcr-abl oder c-kit oder PDGF-R V tyrosin kinase
Cholinesterase-inhibitor XIII

Claims

Ansprüche:
1. Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000020_0001
in der
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine C1-C4- Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann
R3 eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C-i-Cs-Alkoxy substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische, gesättigte oder ungesättigte Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder CrCβ-Alkoxy substituierte (Ci-C10)-Alkoxygruppe, , die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische, gesättigte oder ungesättigte Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann, eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C-ι-C-5-Alkoxy substituierte (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7
Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische, gesättigte oder ungesättigte Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
eine (C1-C5)- Perfluoralkyl-gruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
L1 und L2 unabhängig voneinander für -N(R4)-
-O-
-CO=O)-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-
-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-, -N(R4)-O- oder -N(R4)-O-, -O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O-
worin
R4 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C1-C4-
Alkylgruppe bedeutet,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R1 und R2 für einen der folgenden Reste steht: Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R3 für einen der folgenden Reste steht:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000023_0004
15
Figure imgf000023_0005
Figure imgf000023_0006
20
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass L für eine der folgenden Gruppen steht: -N(R4)-, -O-, -C(=O)-,
-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-, -N(R4)-O- oder -N(R4)-O- -O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O-,
worin
R4 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C1-C4- Alkylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass L für eine der folgenden Gruppen steht: -O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O-, worin R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , nämlich
Figure imgf000025_0001
oder
Figure imgf000025_0002
7. Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung von Arzneimitteln.
8. Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren, von non-Hodgkin Tumoren oder von T-ZeII Lymphomen.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Modulation des Cellzyklus, der Zelldifferentierung, der Apoptose oder der
Angiogenese.
11. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Tyrosin-Kinase Inhibitors.
12. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Herstellung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischen Entzündungen, Asthma,
Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronischer Polyarthritis, rheumatoider Arthritis, Inflammatory bowel disease, degenerativer Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple
Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atopische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterieller Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien,
Herzinsuffizienz oder der Chronic Cardiac Failure (CCF)
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