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WO2009034258A1 - Derives de tri-amino-pyrimidine cyclobutenedione comme inhibiteurs de phosphatase cdc25 - Google Patents

Derives de tri-amino-pyrimidine cyclobutenedione comme inhibiteurs de phosphatase cdc25 Download PDF

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WO2009034258A1
WO2009034258A1 PCT/FR2008/001006 FR2008001006W WO2009034258A1 WO 2009034258 A1 WO2009034258 A1 WO 2009034258A1 FR 2008001006 W FR2008001006 W FR 2008001006W WO 2009034258 A1 WO2009034258 A1 WO 2009034258A1
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amino
ene
dione
ethyl
dipyrrolidin
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PCT/FR2008/001006
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Anne-Marie Liberatore
Dominique Pons
Dennis Bigg
Grégoire Prevost
Marie-Christine Brezak Pannetier
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Ipsen Pharma S.A.S.
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Definitions

  • the present invention relates to novel tri-amino-pyrimidine derivatives. These compounds exhibit a CDC25 phosphatase inhibitory activity and are therefore likely to be used as medicaments in diseases in which CDC25s are involved.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing said products and their use for the preparation of a medicament.
  • kinases The control of the transition between the different phases of the cell cycle during mitosis or meiosis is provided by a set of proteins whose enzymatic activities are associated with different states of phosphorylation. These states are controlled by two major classes of enzymes: kinases and phosphatases.
  • CDKs cyclin-dependent kinases
  • the enzymatic activity of these different CDKs is controlled by two other families of enzymes that work in opposition (Jessus and Ozon, Prog, CeII Cycle Res (1995), 1, 215-228).
  • the first group includes kinases such as Wee1 and Mik1 which deactivate CDKs by phosphorylating certain amino acids (Den Haese et al., Mol Biol, CeII (1995), 6, 371-385).
  • the second group includes phosphatases such as CDC25 which activate CDKs by dephosphorylating tyrosine and threonine residues of CDKs (Gould et al., Science (1990), 250, 1573-1576).
  • Phosphatases are classified into 3 groups: serine / threonine phosphatases (PPases), tyrosine phosphatases (PTPases) and dual specificity phosphatases (DSPases). These phosphatases play an important role in the regulation of many cellular functions.
  • CDC25-A, CDC25-B and CDC25-C encode CDC25 proteins.
  • variants derived from alternative splicing of the CDC25B gene have been identified: these are CDC25B1, CDC25B2 and CDC25B3 (Baldin et al., Oncogene (1997), 14, 2485-2495).
  • CDC25 phosphatases also play a role in neurodegenerative diseases (see Zhou et al., Cell Mol Life Sci (1999), 56 (9-10), 788-806, Ding et al., Am. (2000), 157 (6), 1983-90, Vincent et al., Neuroscience (2001), 105 (3), 639-50) so that one can also consider using compounds having an activity. inhibition of these phosphatases to treat these diseases.
  • CDC25 phosphatases play a role in disorders / diseases such as the rejection of organ transplants or some autoimmune diseases. In these disorders / diseases, inappropriate activation of lymphocytes and monocytes / macrophages is involved.
  • the immunosuppressive drugs known to date have side effects that could be diminished or modified by products specifically targeting signaling pathways in hematopoietic cells that initiate and maintain inflammation so that one can also consider using compounds having an activity of inhibiting these phosphatases to treat these diseases.
  • CDK inhibitors • all diseases / disorders corresponding to reported uses for CDK inhibitors, including non-tumor proliferative diseases (eg angiogenesis, psoriasis or restenosis), diseases proliferative tumors, parasitic diseases (proliferation of protozoa), viral infections, neurodegenerative diseases, myopathies; and or
  • the compounds of the present invention are also, because of their CDC25 phosphatase inhibiting properties, capable of being used to inhibit or prevent the proliferation of microorganisms, especially yeasts.
  • the invention firstly relates to a compound of general formula (I)
  • Y is independently NR1 R2 or OR13;
  • W is independently -NR6- or -CR6R7-;
  • R3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • n and m are integers between 0 and 4 inclusive;
  • R4a and R5a independently represent a hydrogen atom, an alkyl radical or together form with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycloalkyl;
  • R4b and R5b independently represent a hydrogen atom, an alkyl radical or together form with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycloalkyl;
  • R1, R2 and R13 independently represent a hydrogen atom, or a radical chosen from: - alkyl,
  • arylalkyl optionally substituted by one or more identical or different halo radicals
  • heteroaryl optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from: halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy;
  • R6 and R7 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R14 and R15 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical
  • alkyl when not more precise is meant a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, or hexyl, and preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylamino or dialkylamino is understood to mean an amino radical substituted with one or two alkyl radicals as defined above, such as, for example, methylamino, dimethylamino, methylethylamino, ethylamino or diethylamino.
  • alkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl is meant an alkyl radical as defined above substituted with an amino radical, or with an alkylamino or dialkylamino radical as defined above, for example dimethylaminoethyl or diethylaminoethyl.
  • alkoxy or alkoxy means an -O-alkyl radical in which the alkyl radical is as previously defined, for example the methoxy or ethoxy radical.
  • haloalkyl or haloalkyl is meant an alkyl radical as defined above substituted with one or more identical or different halogen atoms such as for example trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • haloalkoxy (or haloalkyloxy or haloalkoxy) is meant an -O- (haloalkyl) radical in which the haloalkyl radical is as previously defined, such as, for example, the trifluoromethoxy radical.
  • cycloalkyl when not more precise is meant a saturated carbon ring radical comprising 3 to 7 members such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl and preferably cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • heterocycloalkyl or heterocyl is understood to mean a ring having from 3 to 6 members and comprising one or more identical or different heteroatoms chosen from O, N and S, for example an azeridinyl, azetidinyl or pyrrolidinyl radical, piperidinyl, morpholinyl, tetrahydrofuran.
  • aryl or aromatic carbocycle is meant an unsaturated carbocyclic system comprising at least one aromatic ring, and preferably a radical selected from phenyl, naphthyl and fluorenyl.
  • arylalkyl is meant an alkyl radical as defined above substituted with an aryl radical as defined above, such as, for example, the benzyl radical or the phenethyl radical.
  • heteroaryl is understood to mean an aromatic unsaturated ring comprising one or more identical or different heteroatoms chosen from N 1 O and S such as pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyrolyl, pyrazolyl and imidazolyl. , triazolyl, tetrazolyl and especially tetrazolyl and pyridinyl.
  • salt of a compound is meant the addition salts of said compound with an organic or inorganic acid or, where appropriate, with a base, and in particular the pharmaceutically acceptable salts of said compound.
  • pharmaceutically acceptable salt is meant in particular inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate. , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • salts formed from bases such as sodium or potassium hydroxide.
  • the subject of the present invention is preferably a compound (I) as defined above in which R4a, R5a, R4b and R5b are such that the groups -NR4aR5a and -NR4bR5b are identical.
  • the subject of the present invention is a compound (I) as defined above in which R4a, R5a, R4b and R5b are such that the groups -NR4aR5a and -NR4bR5b are different.
  • the subject of the present invention is a compound (I) as defined above and in which:
  • Y is independently NR1 R2 or OR13;
  • W is independently -NR6- or -CR6R7-;
  • R3 represents a hydrogen atom
  • n and m are integers between 0 and 2 inclusive;
  • R4a and R5a represent an alkyl radical or together form with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycloalkyl
  • R4b and R5b represent an alkyl radical or together form with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycloalkyl
  • R1 and R2 independently represent a hydrogen atom, or a radical chosen from:
  • alkyl arylalkyl optionally substituted by one or more identical or different halo radicals;
  • R6 and R7 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R13 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R14 and R15 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical.
  • the invention relates to a compound (I) as defined above in which:
  • Y represents an NR1 R2 radical
  • W represents -CR6R7-
  • R1 and R2 independently represent a hydrogen atom, or a radical chosen from:
  • arylalkyl optionally substituted by a halogen atom
  • R6 and R7 represent a hydrogen atom
  • R4a and R5a represent an alkyl radical or together form with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycloalkyl selected from pyrrolidine and piperidine;
  • R4b and R5b represent an alkyl radical or together form with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycloalkyl selected from pyrrolidine and piperidine;
  • the invention relates to a compound (I) as defined above in which Y represents NR1 R2, W represents -CR6R7-, R1 represents a hydrogen atom and R2 represents an aryl radical optionally substituted with one or several identical or different radicals chosen from: halo, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, haloalkyl, phenyl; and even more preferably, R2 represents an aryl radical optionally substituted with one or more identical or different halo radicals.
  • n and n never represent O at the same time.
  • the invention relates to a compound (I) as defined above wherein W represents -CR6R7-, R6 and R7 respectively represent a hydrogen atom, n represents an integer chosen from 1 and 2, and m represents an integer selected from O, 1 and 2.
  • alkyl of the radicals alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, aralkyl represents a radical chosen from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert-butyl.
  • aryl of the aryl and aralkyl radicals represents the phenyl radical.
  • heterocycloalkyl represents a radical chosen from pyrrolidino, piperidino, morpholino, and azetidino; and very preferably a pyrrolidino radical.
  • cycloalkyl represents a radical chosen from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • heteroaryl represents the radical pyridinyl, pyrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, furyl; and most preferably a tetrazolyl or pyridinyl radical.
  • W represents independently NR 6 'or CR 6 1 R 7 ' with the proviso that R 6 'and R 7 ' independently represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 6 alkyl radical;
  • R 3 ' represents a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 6 alkyl radical
  • R 4 'R 5 ' together form a heterocycle comprising the nitrogen atom; or R 4 'and R 5' independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical C 1 -C 6;
  • n 'or m' is an integer from 0 to 4 inclusive;
  • Y ' represents either a radical NR 1 1 R 2 ' or a radical OR 1 ';
  • R 1 'and R 2 ' independently represent either a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl radical, a benzyl radical optionally substituted by a halogen atom, or a benzodioxole radical;
  • R 1 'or R 2 ' independently represents a radical
  • R 1 'and R 2 ' may together form a heterocycle comprising the nitrogen atom
  • the compound according to the invention has radicals R 4 'and R 5 ' which together form a heterocycle comprising the nitrogen atom, and more particularly which form a pyrrolidine radical.
  • the compound according to the invention has a radical R 3 'which represents a hydrogen atom.
  • the compound according to the invention is such that n 'or m' is an integer equal to 1 or 2.
  • the compound according to the invention has a radical Y 'which represents a radical NR 1 1 R 2 ' with R 2 'representing a hydrogen atom.
  • the heterocycle is preferably a morpholine or piperidine radical.
  • the compound according to the invention has a radical W which represents a radical CR 6 1 R 7 'with R 6 ' and R 7 'each representing a hydrogen atom.
  • the compound according to the invention has a radical Y 'which represents a radical NR 1 1 R 2 ' with R 1 'representing a hydrogen atom and R 2 ' representing a radical
  • R 8 ', R', R 1O 1 , R '' or R 12 ' is defined above.
  • the invention relates to a compound corresponding to the general formula (I 1 ) in which W represents CR 6 1 R 7 '; R 6 'and R 7 ' represent a hydrogen atom; n 'or m' is an integer between 0 and 2 inclusive, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 'and R 5 ' together form a heterocycle comprising the nitrogen atom, and more particularly a pyrrolidine radical.
  • R 3 ' represents a hydrogen atom.
  • n ' is an integer equal to 1 and m' represents 0.
  • Y ' represents a radical NR 1 1 R 2 ' with R 2 'representing a hydrogen atom and more particularly when R 1 ' represents a radical
  • R 8 ', R', Rio ', R' and R 12 'independently represent and subsectionentieliement either or hydrogen atoms, or one or more halogen atoms or one or more radicals CF 3 , NO 2 , or a phenyl radical.
  • some of the compounds of general formula (I) or (I ') may be in the form of enantiomers.
  • the present invention includes both enantiomeric forms and any combinations of these forms, including racemic "R, S" mixtures.
  • racemic "R, S” mixtures for the sake of simplicity, when no specific configuration is indicated in the structural formulas, it should be understood that the two enantiomeric forms and their mixtures are represented.
  • the invention preferably relates to a compound as defined above selected from the following compounds:
  • the invention very preferably relates to a compound as defined above selected from the following compounds:
  • variable groups R3, R4a, R5a, R4b, R5b, Y, m, n, and W the compounds according to the invention can be prepared according to the different procedures described below.
  • the intermediate of general formula (IV) can be synthesized in two ways depending on the nature of the groups R4a, R5a, R4b, R5b:
  • the di-aminopyrimidine derivatives of general formula (IV) may be prepared in two synthetic steps by reacting, for example, the compound (II) with the amine of general formula R5bR4bNH in which R4b and R5b are as defined above, at a temperature of temperature between -5 ° C and 5 ° C (preferably 0 ° C), in an inert solvent such as for example tetrahydrofuran.
  • the compound (III) reacts with the amine of general formula R5aR4aNH in which R4a and R5a are as defined above, at a temperature of between 50 ° C. and 70 ° C. (preferably 65 ° C.) in a polar solvent. and inert such as tetrahydrofuran.
  • z, z 'and z independently represent a halogen atom and preferably a chlorine atom.
  • the di-aminopyrimidine derivatives of general formula (IV) can be prepared according to the method described by Bundy et al. In Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 35, 4161-4163 by reacting, for example, the compound (II) with the amine of general formula R5aR4aNH or R5bR4bNH wherein R4a, R5a, R4b and R5b are as defined above, at a temperature between -5 ° C and 5 ° C (preferably 0 ° C), in an inert solvent such as for example the tetrahydrofuran.
  • R4a, R5a, R4b and R5b all represent a methyl radical and in the particular case where the groups -NR4aR5a and NR4bR5b represent an ethylamino group
  • the conditions of preparation of the derivatives of formula (IV) are such that described by Atri et al. in Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1621-1629.
  • the reaction is carried out at a temperature between 30 ° C and 50 ° C (preferably 40 ° C) in a polar solvent and inert such as for example ethanol.
  • the compounds of general formula (VI) in which R 3, R 4a, R 5a, R 4b, R 5b, W, n and m are as defined above can be obtained, for example, by heating at a temperature of between 150 ° C. and 250 ° C. (preferably 190 ° C.) or by treatment with microwaves, the compound of formula (IV) with a large excess of the diamine compound (V).
  • the compound (Ib) can be obtained by an acid hydrolysis reaction of the compound (Ia) using, for example, a mineral acid of formula HA such as dilute hydrochloric acid at a temperature of between 50 ° C. and 70 ° C. ( preferably 65 ° C) in a polar and inert solvent such as methanol.
  • a mineral acid of formula HA such as dilute hydrochloric acid
  • the compounds of general formula (Ic) can be prepared according to two synthetic routes:
  • the compounds of general formula (Ic) in which R 1, R 2, R 3, R 4a, R 5a, R 4b, R 5b, W, n and m are as defined above can be obtained by heating in a polar solvent such as ethanol at a temperature between 50 ° C and 70 ° C (preferably 60 ° C), the derivative aminocyclobut-3-ene-1,2-dione of general formula (IX) with the intermediate derivative of general formula (VI).
  • a polar solvent such as ethanol
  • the four-membered cyclic derivative of formula (IX) can be obtained by reacting the amine derivative of general formula (VIII) and the cyclobut-3-ene-1,2-dione derivative of formula (VII) by heating at reflux of a polar solvent such as ethanol, at a temperature between 70 ° C and 90 ° C (preferably 80 ° C).
  • a polar solvent such as ethanol
  • This second synthetic route is preferably used in cases where one of the radicals R1 or R2 is an aromatic radical.
  • the compound When the aromatic radical bears a substituent of aminoalkyl or alkylaminoalkyl type, the compound is obtained from the corresponding compound whose amino function is protected by a tert-butylcarbamate group according to methods well known to those skilled in the art.
  • the present invention also relates to an industrial compound, synthesis intermediate, chosen from the following compounds:
  • the invention also relates to a process for preparing a compound of general formula (I) as defined above from compounds of general formula (VI)
  • R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, m and n are as defined above and wherein:
  • R13 is as defined above to obtain the compound of general formula (I) wherein Y is OR13;
  • R1, R2 and R13 are as defined above to obtain the compound of general formula (I) wherein Y is NR1 R2.
  • the present invention also relates to a compound of general formula (I) or (I ') as defined above or its salt, for use as a therapeutically active substance.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active principle, a compound of general formula (I) or (I ') as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, with at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the subject of the present invention is also, as a medicament, a compound of general formula (I) or (I ') as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.
  • the subject of the present invention is also the use of at least one compound of general formula (I) or (C) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparing a medicinal product intended to treating or preventing a disease or a disorder selected from the following diseases or disorders: cancer, proliferative tumoral diseases, non-tumorous proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radiation-induced alopecia, autoimmune diseases, rejection of transplants, inflammatory diseases or allergies.
  • a disease or a disorder selected from the following diseases or disorders: cancer, proliferative tumoral diseases, non-tumorous proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radiation-induced alopecia, autoimmune diseases, rejection of transplants, inflammatory diseases or allergies.
  • the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) or (I ') as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparing a medicament intended to treat or prevent cancers.
  • the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) or (I 1 ) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to prepare a a medicament for treating or preventing cancer, said cancer being selected from cancers of the colon, rectum, stomach, lungs, pancreas, kidney, testes, breast, uterus, ovary, prostate, skin, bones, spinal cord, neck, tongue, head as well as sarcomas, carcinomas, fibroadenomas, neuroblastomas, leukemias, melanomas.
  • the present invention also relates to the use of at least one compound of general formula (I) or (I ') as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating or preventing a disease or a disorder chosen from the following diseases or the following disorders: cancers, proliferative tumoral diseases, non-tumoral proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radiation-induced alopecia, autoimmune diseases, rejection of transplants, inflammatory diseases or allergies.
  • a disease or a disorder chosen from the following diseases or the following disorders: cancers, proliferative tumoral diseases, non-tumoral proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radiation-induced alopecia, autoimmune diseases, rejection of transplants, inflammatory diseases or allergies.
  • the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) or (I 1 ) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating or preventing cancers.
  • the present invention relates to the use of at least one compound of general formula (I) or (I ') as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating or preventing cancer, said cancer being selected from cancers of the colon, rectum, stomach, lungs, pancreas, kidney, testes, breast, uterus, ovary, prostate , skin, bones, spinal cord, neck, tongue, head as well as sarcomas, carcinomas, fibroadenomas, neuroblastomas, leukemias, melanomas.
  • the compound of general formula (I) or (I 1 ) or its salt used according to the invention may be in the form of a solid, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
  • Suitable solid carriers may be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • the compound of general formula (I) or (I ') or its salt used according to the invention or the combination according to the invention may also be in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • Suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • the administration of a compound of general formula (I) or (I ') or its salt used according to the invention or the combination according to the invention may be carried out topically, orally, parenterally, by intramuscular injection, under -cutaneous etc.
  • the dose of a product according to the present invention varies according to the mode of administration, the age and the body weight of the subject to be treated as well as the state of the latter, and it will ultimately be decided by the attending physician or veterinarian. Such a quantity determined by the attending physician or veterinarian is referred to herein as a "therapeutically effective amount”.
  • the envisaged administration dose for a drug according to the invention is between 0.1 mg and 10 g depending on the type of active compound used.
  • the NMR analyzes of Examples 1 to 38 were carried out on a Bruker-Avance II spectrometer of 400 MHz.
  • the compounds are characterized by their molecular peak (MH +) determined by mass spectrometry (MS), a simple quadrupole mass spectrometer
  • variable groups R3, R4a, R5a, R4b, R5b, Y, m, n, and W the compounds according to the invention can be prepared according to the various procedures described above.
  • Example 1 3 - ( ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) -4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione
  • the compound 2,4,6-trichloropyrimidine (30 g, 164 mmol) is added to a solution containing pyrrolidine (44 ml, 524 mmol) in 60 ml of tetrahydrofuran at a temperature of 0 ° C. The mixture is stirred for 2 hours. at this temperature and then stirred for 12 hours at 23 ° C. 15 ml of pyridine are then added and the mixture is left stirring for half a day. 60 ml of water are added, followed by extraction with 3 x 30 ml of dichloromethane. The organic phase thus obtained is poured into ice water and then neutralized with a saturated solution of sodium bicarbonate and then with a saturated solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and then the solvent is evaporated on a rotary evaporator.
  • the oil thus obtained is deposited on a Biotage chromatography column containing silica (eluent: ethyl acetate-heptane: 0-100 to 5-95) and a solid is obtained in the form of a white powder.
  • the yield of the reaction is 66%.
  • the compound 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1 is heated for a period of 3600 seconds in a microwave oven (Biotage, Emrys Optimiser) ylpyrimidine as prepared in paragraph 1-1) (0.4 g, 1. 58 mmol) and ethylenediamine (1.5 ml, 20 mmol).
  • a microwave oven Biotage, Emrys Optimiser
  • ylpyrimidine as prepared in paragraph 1-1)
  • ethylenediamine 1.5 ml, 20 mmol
  • 20 ml of water are added and then extraction is carried out with ethyl acetate. Wash with 3 x 20 ml of water and then dry the organic phase over sodium sulfate. Evaporated to dryness and then added about 10 ml of heptane to the oil obtained.
  • the resulting solid is stirred and then filtered on sintered glass. A solid is obtained in the form of a white powder.
  • the yield of the reaction is 70%.
  • Example 3 The compound of Example 3 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 2, starting from the compound of Example 1, by reaction with butylamine.
  • Example 4 The compound of Example 4 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 2, starting from the compound of Example 1, by reaction with morpholine.
  • Example 5 The compound of Example 5 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 2, starting from the compound of Example 1, by reaction with 4-chlorobenzylamine.
  • This compound is prepared according to a method analogous to Example 1 described above. A solid is obtained in the form of a pale yellow powder. The yield of the reaction is 33%.
  • Example 8 3 - [(4-Chlorophenyl) amino] -4 - ( ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-yl) pyrimidine)
  • the compound 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine is heated at 190 ° C. in a microwave oven (Biotage, Emrys Optimiser) for 3600 seconds. as prepared in subsection (1-1)
  • Example 9 Various salts of Example 9 can be prepared, such as hydrochloride (Example 9a), sulfate (Example 9b), phosphate (Example 9c) and maleate (Example 9d) described below.
  • Example 9a 3 - [(4-chlorophenyl) amino] -4 - ( ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) cyclobut-3-ene-1 2-dione hydrochloride
  • Example 9b 3 - [(4-chlorophenyl) amino] -4 - ( ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) cyclobut-3-ene-1 2-dione sulfate
  • Example 9c 3 - [(4-chlorophenyl) amino] -4 - ( ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) cyclobut-3-ene-1 2-dione phosphate
  • Example 10 The compound of Example 10 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 10-1) above.
  • Example 11 The compound of Example 11 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 11-1) above.
  • Example 12 3 - ( ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) -4- ⁇ [3- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ cyclobut-3-ene-1,2-dione
  • Example 12 The compound of Example 12 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 12-1) above.
  • 1 H NMR ⁇ ppm, DMSO: 1.59 (m, 8H); 3.08-3.24 (m, 11H); 3.52-3.54 (m, 2H); 4.78 (s, 1H); 6.26 (se, 1H); 7.39-7.359 (m, 5H); 9.74 (se, 1H)
  • Example 13 The compound of Example 13 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 13-1) above.
  • Example 14 3 - ( ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) -4- [(3,4,5-trimethoxyphenyl) amino] cyclobut-3 ene-1,2-dione
  • Example 14 The compound of Example 14 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 14-1) above.
  • Example 15 The compound of Example 15 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 15-1) above.
  • Example 16 The compound of Example 16 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 16-1) above.
  • Example 17 3 - [(3-chlorophenyl) amino] -4 - ( ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) cyclobut-3-ene-1, 2-dione
  • Example 17 The compound of Example 17 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 17-1) above.
  • Example 18 3 - ( ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) -4 - [(4-methoxyphenyl) amino] cyclobut-3-ene-1 2-dione
  • Example 18 The compound of Example 18 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 18-1) above.
  • Example 19 The compound of Example 19 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 19-1) above.
  • 1 H NMR ⁇ ppm, DMSO: 1.88-1.97 (m, 8H); 3.23-3.50 (m, 13H); 3.81-3.82 (m, 2H); 4.94 (s, 1H); 6.52 (se, 1H); 7.56-7.58 (m, 2H); 7.97-8.01 (m, 3H); 10.19 (se, 1H)
  • Example 20 3 - ( ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) -4 - [(3-methoxyphenyl) amino] cyclobut-3-ene-1 2-dione
  • Example 20 The compound of Example 20 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 20-1) above.
  • Example 21 The compound of Example 21 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 21-1) above.
  • Example 23 The compound of Example 23 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 23-1) above.
  • Example 24 The compound of Example 24 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 24-1) above.
  • Example 25 The compound of Example 25 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 25-1) above.
  • Example 26 The compound of Example 26 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 26-1) above.
  • 1 H NMR ⁇ ppm, DMSO: 1.77-1.84 (m, 8H); 3.27-3.40 (m, 10H); 3.71 (m, 2H); 4.78 (s, 1H); 5.93 (s, 2H); 6.25 (m, 1H); 6.67-7.20 (m, 3H); 7.70 (se, 1H); 9.60 (se, 1H)
  • Example 27 The compound of Example 27 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 27-1) above.
  • Example 25 The compound is synthesized from Example 25 according to a method described in Example 22.
  • Example 29 tert-butyl [2- (4 - ⁇ [2 - ( ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) -3,4-dioxocyclobut-1 1-yl] amino ⁇ phenyl) ethyl] carbamate
  • Example 29 The compound of Example 29 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 29-1) above.
  • Example 30 3 - ⁇ [4- (2-aminoethyl) phenyl] amino ⁇ -4 - ( ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) cyclobut-3 -ne-1, 2-dione hydrochloride
  • Example 29 The compound is synthesized from Example 29 according to a method described in Example 22.
  • 1 H NMR ( ⁇ ppm, DMSO): 1.72-1.86 (m, 8H); 2.74-2.78 (m, 2H); 2.91-2.95 (m, 2H); 3.35-3.40 (m, 11H); 3.63-3.66 (m, 2H); 5.19 (s, 1H); 7.13-7.15 (m, 2H); 7.40-7.45 (m, 2H); 7.88 (se, 3H); 8.80 (se, 1H); 10.8 (m, 2H)
  • Example 31 The compound of Example 31 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 31-1) above.
  • Example 32 3 - ( ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) -4- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ cyclobut-3-ene -1,2-dione
  • Example 32 The compound of Example 32 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 32-1) above.
  • Example 33 The compound of Example 33 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 33-1) above.
  • Example 34 The compound of Example 34 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 34-1) above.
  • Example 35 The compound of Example 35 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 35-1) above.
  • Example 36 3 - [(4-Chloro-3-fluorophenyl) amino] -4 - ( ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) cyclobut-3 ene-1, 2-dione
  • Example 36 The compound of Example 36 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 36-1) above.
  • Example 37 3 - ( ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ amino) -4- (pyridin-3-ylamino) cyclobut-3-ene-1, 2 -dione
  • Example 37 The compound of Example 37 was synthesized according to a method analogous to that described in Example 9, starting from the intermediate prepared in paragraph 1-2), by reaction with the intermediate prepared in paragraph 37-1) above.
  • Example 38 3 - [(4-Chlorophenyl) amino] -4 - [(2 - ⁇ [2- (diethylamino) -6-pyrrolidin-1-yl] pyrimidin-4-yl] amino ⁇ ethyl) amino] cyclobut-3 ene-1, 2-dione
  • the pyrrolidine compound (0.956 mL, 12 mmol) diluted in 8 mL of tetrahydrofuran was added to a solution containing 2,4,6-trichloropyrimidine (2 g, 12 mmol) and triethylamine (1.95 mL, 14 mmol). in 10 ml of tetrahydrofuran at a temperature of 0 ° C.
  • the mixture is stirred for 0.5 hour at this temperature and then stirred for 5 hours at 23 ° C.
  • 50 ml of water are then added, followed by extraction with 2 ⁇ 30 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and then the solvent is evaporated on a rotary evaporator.
  • the oil thus obtained is deposited on a Biotage chromatography column containing silica (eluent: ethyl acetate-heptane: 15-85 to 25-75) and a solid is obtained in the form of a white powder.
  • the yield of the reaction is 60%.
  • the diethylamine compound (0.5 ml, 7 mmol) is added to a solution containing 2,4-dichloro-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine (1.5 g, 7 mmol) and triethylamine (1.15 ml). 8 mmol) in 60 ml of tetrahydrofuran at a temperature of 23 ° C.
  • the mixture is heated for 2 hours at 60 ° C. and then 0.3 ml of triethylamine is added and the mixture is stirred for 10 hours at 23 ° C. 50 ml of water and then extracted with 2 x 30 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and then the solvent is evaporated on a rotary evaporator.
  • the oil thus obtained is deposited on a chromatography column of Biotage type containing silica (eluent: ethyl acetate- heptane: 1-4) and a solid is obtained in the form of a white powder.
  • the reaction yield is 21%.
  • the compound 4-chloro- ⁇ /, ⁇ / -diethyl-6 is heated at 190 ° C. in a microwave oven (Biotage, Emrys Optimiser) for 3600 seconds.
  • -pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-amine as prepared in paragraph 38-2) (0.36 g, 1.4 mmol) and ethylenediamine (0.76 ml, 11 mmol).
  • 20 ml of water are added and then extraction is carried out with ethyl acetate. Wash with 3 x 20 ml of water and then dry the organic phase over sodium sulfate. It is evaporated to dryness until a brown oil is obtained.
  • the yield of the reaction is 80%.
  • the phosphatase activity of the MBP-CDC25C protein is evaluated by the dephosphorylation of 3-O-methylfluorescein-phosphate (OMFP) in 3-O-methylfluorescein (OMF) with a fluorescence determination at 475 nm of the reaction product. This test makes it possible to identify inhibitors of the recombinant enzyme CDC25.
  • OMFP 3-O-methylfluorescein-phosphate
  • OMF 3-O-methylfluorescein
  • the reaction is carried out in 384-well plate format in a final volume of 50 ⁇ l.
  • the MBP-CDC25C protein (prepared as described above) is stored in the following elution buffer: 20 mM Tris-HCl pH 7.4; 250 mM NaCl; 1 mM EDTA; 1mM dithiothreitol (DTT); 10 mM maltose. It is diluted to a concentration of 60 ⁇ M in the following reaction buffer: 50 mM Tris-HCl pH 8.2; 50 mM NaCl; 1 mM DTT; 20% glycerol.
  • the measurement of the background noise is carried out with the buffer without the addition of the enzyme. The products are tested at decreasing concentrations starting from 40 ⁇ M.
  • the reaction is initiated by the addition of a final 500 ⁇ M OMFP solution (prepared extemporaneously from a 12.5 mM stock solution in 100% DMSO (Sigma # M2629) After 4 hours at 30 ° C. in a 384-well single-use plate, the fluorescence measured at OD 475 nm is read using a Victor 2 plate reader (EGG-Wallac), the determination of the concentration that inhibits the enzymatic reaction by 50% is calculated from From three independent experiments, only the values contained in the linear part of the sigmoid are retained for the linear regression analysis.
  • the cell lines DU 145 human prostate cancer cells
  • Mia-PaCa2 human pancreatic cancer cells

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Abstract

La présente invention a pour objet des dérivés tri-amino-pyrimidine de formule générale (I) dans laquelle Y, R3, W, R4a, R5a, R4b, R5b, n et m sont variables. Ces composés présentent une activité inhibitrice des phosphatases CDC25 et sont donc susceptibles d'être utilisés comme médicaments dans les pathologies dans lesquelles les CDC25 sont impliquées. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.

Description

DERIVES DE TRI-AMINO-PYRIMIDINE CYCLOBUTENEDIONE COMME INHIBITEURS DE PHOSPHATASE CDC25
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de tri-amino-pyrimidine. Ces composés présentent une activité inhibitrice des phosphatases CDC25 et sont donc susceptibles d'être utilisés comme médicaments dans les pathologies dans lesquelles les CDC25 sont impliquées. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.
Le contrôle de la transition entre les différentes phases du cycle cellulaire durant la mitose ou de la méiose est assuré par un ensemble de protéines dont les activités enzymatiques sont associées à des états différents de phosphorylation. Ces états sont contrôlés par deux grandes classes d'enzymes : les kinases et les phosphatases.
La synchronisation des différentes phases du cycle cellulaire permet ainsi la réorganisation de l'architecture cellulaire à chaque cycle dans l'ensemble du monde vivant (microorganismes, levures, vertébrés, plantes). Parmi les kinases, les kinases dépendantes des cyclines (CDKs) jouent un rôle majeur dans ce contrôle du cycle cellulaire. L'activité enzymatique de ces différentes CDKs est contrôlée par deux autres familles d'enzymes qui travaillent en opposition (Jessus et Ozon, Prog. CeII Cycle Res. (1995), 1 , 215-228). La première regroupe des kinases telles que Wee1 et Mik1 qui désactivent les CDKs en phosphorylant certains acides aminés (Den Haese et coll., Mol. Biol. CeII (1995), 6, 371-385). La seconde regroupe des phosphatases telles que CDC25 qui activent les CDKs en déphosphorylant des résidus tyrosine et thréonine de CDKs (Gould et coll., Science (1990), 250, 1573-1576).
Les phosphatases sont classifiées en 3 groupes : les sérines/thréonines phosphatases (PPases), les tyrosines phosphatases (PTPases) et les phosphatases à double spécificité (DSPases). Ces phosphatases jouent un rôle important dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires.
En ce qui concerne les phosphatases CDC25 humaines, 3 gènes (CDC25-A, CDC25-B et CDC25-C) codent pour les protéines CDC25. De plus, des variants issus de splicing alternatif du gène CDC25B ont été identifiés : il s'agit de CDC25B1 , CDC25B2 et CDC25B3 (Baldin et coll., Oncogene (1997), 14 , 2485-2495). Le rôle des phosphatases CDC25 dans l'oncogénèse est maintenant mieux connu et les mécanismes d'action de ces phosphatases sont illustrés en particulier dans les références suivantes : Galaktionov et coll., Science (1995), 269, 1575-1577 ; Galaktionov et coll., Nature (1996), 382, 511-517 ; et Mailand et coll., Science (2000), 288, 1425-1429.
La surexpression des différentes formes de CDC25 est maintenant rapportée dans de nombreuses séries de tumeurs humaines, par exemple :
- Cancer du sein : cf. Cangi et coll., Résumé 2984, AACR meeting San Francisco, 2000) ;
- Lymphomes : cf. Hernandez et coll., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152 et Hernandez et coll., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767 ;
- Cancers du cou et de la tête : cf. Gasparotto et coll., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368 ;
- Cancers du pancréas: cf. Junchao Guo et coll., Oncogene (2004), 23, 71-81.
Par ailleurs, le groupe de E. Sausville rapporte une corrélation inverse entre le niveau d'expression de CDC25-B dans un panel de 60 lignées et leurs sensibilités aux inhibiteurs de CDK, suggérant que la présence de CDC25 puisse apporter une résistance à certains agents antitumoraux et plus particulièrement aux inhibiteurs de CDK (Hose et coll., Proceedings ofAACR, Abstract 3571 , San Francisco, 2000).
Parmi d'autres cibles, on recherche donc à présent des composés capables d'inhiber les phosphatases CDC25 afin de les utiliser notamment comme agents anti-cancéreux.
Les phosphatases CDC25 jouent également un rôle dans les maladies neurodégénératives (cf. Zhou et coll., CeII Mol. Life Sci. (1999), 56(9-10), 788-806 ; Ding et coll., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90 ; Vincent et coll., Neuroscience (2001), 105(3), 639-50) de sorte que l'on peut aussi envisager d'utiliser des composés possédant une activité d'inhibition de ces phosphatases pour traiter ces maladies.
Par ailleurs, les phosphatases CDC25 jouent un rôle dans des désordres / maladies tels que le rejet de greffes d'organes ou encore certaines maladies auto-immunes. Dans ces désordres / maladies, l'activation non appropriée des lymphocytes et des monocytes / macrophages est impliquée. Or les médicaments immunosuppresseurs connus à ce jour ont des effets secondaires qui pourraient être diminués ou modifiés par des produits ciblant spécifiquement les voies de signalisation dans les cellules hématopoïétiques qui initient et maintiennent l'inflammation de sorte que l'on peut aussi envisager d'utiliser des composés possédant une activité d'inhibition de ces phosphatases pour traiter ces maladies.
La Demanderesse a découvert que les composés dérivés du type tri-amino-pyrimidine de la formule générale (I) décrits ci-après présentent une activité inhibitrice des phosphatases CDC25. Compte tenu de ce qui précède, ces composés sont susceptibles d'être utilisés comme médicaments, en particulier dans le traitement et / ou la prévention des maladies ou désordres suivants :
• l'inhibition de la prolifération tumorale seule ou en combinaison avec d'autres traitements ;
• les cancers ;
• l'inhibition de la prolifération des cellules normales seule ou en combinaison avec d'autres traitements ;
• les maladies neurodégénératives ;
• la prévention de l'alopécie spontanée ;
• la prévention de l'alopécie induite par des produits exogènes ;
• la prévention de l'alopécie radio-induite ;
• la prévention de l'apoptose spontanée ou induite des cellules normales ;
• la prévention de la méiose et / ou la fécondation ;
• la prévention de la maturation des ovocytes ;
• les maladies auto-immunes ;
• les rejets de greffe ;
• les allergies ;
• toutes les maladies / tous les désordres correspondant à des utilisations rapportées pour les inhibiteurs de CDKs, et notamment les maladies prolifératives non tumorales (par exemple : angiogénèse, psoriasis ou resténose), maladies prolifératives tumorales, les maladies parasitaires (prolifération de protozoaires), infections virales, maladies neurodégénératives, myopathies ; et / ou
• toutes les maladies / tous les désordres correspondant à des applications cliniques de la vitamine K et de ses dérivés.
Par ailleurs, les composés de la présente invention sont également, du fait de leurs propriétés d'inhibition des phosphatases CDC25, susceptibles d'être utilisés pour inhiber ou prévenir la prolifération des microorganismes, notamment des levures.
Ainsi l'invention concerne tout d'abord un composé de formule générale (I)
Figure imgf000005_0001
sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans lequel :
Y représente indépendamment un radical NR1 R2 ou OR13 ;
W représente indépendamment -NR6- ou -CR6R7- ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
n et m sont des nombres entiers compris entre 0 et 4 inclus ;
R4a et R5a représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R4b et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R1 , R2 et R13 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi : - alkyle,
- arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ;
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -NH-(C=O)-R14, -(C=O)-R14 ou -(CH2)P-NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ; ou
Figure imgf000006_0001
- un radical de formule )q dans lequel q représente 1 ou 2 ;
ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14 et R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, ou hexyle, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.
Par alkylamino ou dialkylamino, on entend au sens de la présente invention un radical amino substitué par un ou deux radicaux alkyle tel que défini précédemment comme par exemple méthylamino, diméthylamino, méthyléthylamino, éthylamino ou diéthylamino.
Par aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle, on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un radical amino, ou par un radical alkylamino ou dialkylamino tels que définis précédemment comme par exemple diméthylaminoéthyle ou diéthylaminoéthyle. Par alkoxy (ou alcoxy), on entend au sens de la présente invention un radical -O-alkyle dans lequel le radical alkyle est tel que précédemment défini, comme par exemple le radical méthoxy ou éthoxy.
Par haloalkyle (ou halogénoalkyle), on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents comme par exemple le trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle.
Par haloalkoxy (ou haloalkyloxy ou halogénoalkoxy), on entend un radical -O- (haloalkyle) dans lequel le radical haloalkyle est tel que précédemment défini, comme par exemple le radical trifluorométhoxy.
Par cycloalkyle (ou carbocycle non aromatique) lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical cyclique carboné saturé comprenant 3 à 7 chaînons tel que le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle ou le cycloheptyle et de préférence le cyclopentyle, cyclohexyle, et cycloheptyle.
Par hétérocycloalkyle (ou hétérocyle) au sens de la présente invention, on entend un cycle ayant de 3 à 6 chaînons et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S comme par exemple un radical azéridinyl, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, tétrahydrofurane.
Par aryle (ou carbocycle aromatique), on entend un système carbocyclique insaturé comprenant au moins un cycle aromatique, et de préférence un radical choisi parmi phényle, naphtyle et fluorényle.
Par arylalkyle, on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un radical aryle tel que défini précédemment comme par exemple le radical benzyle ou le radical phénéthyle.
Par hétéroaryle au sens de la présente invention, on entend un cycle insaturé aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N1 O et S tels que pyridinyle, pyrimidinyle, furyle, thiènyle oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, pyrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle et tout particulièrement tétrazolyle et pyridinyle.
Par sel d'un composé, on entend les sels d'addition dudit composé avec un acide organique ou inorganique ou, le cas échéant, avec une base, et notamment les sels pharmaceutiquement acceptables dudit composé. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
La présente invention a de préférence pour objet un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel R4a, R5a, R4b et R5b sont tels que les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b sont identiques.
De préférence également, la présente invention a pour objet un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel R4a, R5a, R4b et R5b sont tels que les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b sont différents.
Préférentiellement, la présente invention a pour objet un composé (I) tel que défini ci-dessus et dans lequel :
Y représente indépendamment un radical NR1 R2 ou OR13 ;
W représente indépendamment -NR6- ou -CR6R7- ;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
n et m sont des nombres entiers compris entre 0 et 2 inclus ;
R4a et R5a représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R4b et R5b représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi :
- alkyle ; - arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ;
- hétéroaryle ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -NH-(C=O)-RI 4, -(C=O)-RI 4 ou -(CH2)P-NR14-(C=O)-O-RI 5 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ; ou
- un radical de formule
Figure imgf000009_0001
dans lequel q représente 1 ou 2 ;
ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14 et R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
De manière plus préférentielle, l'invention concerne un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel :
Y représente un radical NR1 R2 ;
W représente -CR6R7- ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi :
- alkyle,
- arylalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, aryle, -(C=O)-RI 4 ou -(CH2)P-NR14-(C=O)-O-RI 5 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ; ou
Figure imgf000010_0001
- un radical de formule dans lequel q représente 1 ;
R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ;
et encore plus préférentiellement un composé (I) dans lequel :
R4a et R5a représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle choisi parmi la pyrrolidine et la piperidine ;
R4b et R5b représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle choisi parmi la pyrrolidine et la piperidine ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, benzodioxole, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, trifluorométhyle, phényle, -(C=O)-RI 4 ou -(CH2)P-NR14-(C=O)-O-RI 5 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ;
De manière très préférentielle, l'invention concerne un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel Y représente NR1 R2, W représente -CR6R7-, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, phényle ; et encore plus préférentiellement, R2 représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents.
De manière préférentielle également, dans les composés (I) selon l'invention, m et n ne représentent jamais O en même temps.
Très préférentiellement, l'invention concerne un composé (I) tel que défini ci-dessus dans lequel W représente -CR6R7- , R6 et R7 représentent respectivement un atome d'hydrogène, n représente un nombre entier choisi parmi 1 et 2, et m représente un nombre entier choisi parmi O, 1 et 2.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un mode préféré de réalisation, le terme alkyle des radicaux alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, aralkyle représente un radical choisi parmi méthyle, éthyle, propyle, isopropryle, butyle, isobutyle, et tertiobutyle.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un autre mode préféré de réalisation, le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle représente le radical phényle.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un autre mode préféré de réalisation, le terme hétérocycloalkyle représente un radical choisi parmi pyrrolidino, piperidino, morpholino, et azetidino ; et très préférentiellement un radical pyrrolidino.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un autre mode préféré de réalisation, le terme cycloalkyle représente un radical choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Dans le composé (I) tel que défini ci-dessus, selon un autre mode préféré de réalisation, le terme hétéroaryle représente le radical pyridinyle, pyrolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thienyle, furyle ; et très préférentiellement un radical tétrazolyle ou pyridinyle.
Parallèlement, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I') ci-dessous
Figure imgf000011_0001
("•) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
W représente indépendamment NR6' ou CR6 1R7' étant entendu que R6' et R7' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6 ;
R3' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6 ;
soit R4' R5' forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ; soit R4' et R5' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6 ;
n' ou m' est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclus ;
Y' représente soit un radical NR1 1R2' ou bien un radical OR1' ;
R1' et R2' représentent indépendamment soit un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, un radical benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou un radical benzodioxole ;
ou bien R1' ou R2' représente indépendamment un radical
Figure imgf000012_0001
dans lequel R8', Rg', R1O 1, Rn' ou R12' représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH, CN, NO2, OCF3, CF3, un radical aminoalkyle, un radical alcoxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, un radical phényle, un radical tétrazole, un radical NH-(C=O)-R3', un radical (-C=O)-R3', un radical -(CH2)P-NR3'-(C=O)-O-R3', un radical -(CH2)P-NR3'-R3\ ou un radical carbocycle non aromatique ;
avec p' étant un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ;
ou bien
R1' et R2' peuvent former ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, le composé selon l'invention possède des radicaux R4' et R5' qui forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, et plus particulièrement qui forment un radical pyrrolidine.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical R3' qui représente un atome d'hydrogène.
De préférence, le composé selon l'invention est tel que n' ou m' est un nombre entier égal à 1 ou à 2. De préférence, le composé selon l'invention possède un radical Y' qui représente un radical NR1 1R2' avec R2' représentant un atome d'hydrogène.
De préférence, lorsque R1' et R2' forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, alors l'hétérocycle est de préférence un radical morpholine ou pipéridine.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical W qui représente un radical CR6 1R7' avec R6' et R7' représentant chacun un atome d'hydrogène.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical Y' qui représente un radical NR1 1R2' avec R1' représentant un atome d'hydrogène et R2' représentant un radical
Figure imgf000013_0001
R12 1 Rn1
dans lequel R8', Rg', R1O 1, Rn' ou R12' est défini ci-dessus.
Selon une variante, l'invention concerne un composé répondant à la formule générale (I1) dans laquelle W représente CR6 1R7' ; R6' et R7' représentent un atome d'hydrogène ; n' ou m' est un nombre entier compris entre 0 et 2 inclus, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon cette variante, de préférence, R4' et R5' forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, et plus particulièrement un radical pyrrolidine.
Selon cette variante, de préférence, R3' représente un atome d'hydrogène.
Selon cette variante, de préférence, n' est un nombre entier égal à 1 et m' représente 0.
Selon cette variante, de préférence, Y' représente un radical NR1 1R2' avec R2' représentant un atome d'hydrogène et plus particulièrement lorsque R1' représente un radical
Figure imgf000013_0002
Selon cette variante, de préférence, R8', Rg', Rio', Rn' et R12' représentent indépendamment et préférentieliement soit un ou des atomes d'hydrogène, soit un ou des atomes d'halogène, soit un ou des radicaux CF3, NO2, ou encore un radical phényle.
La terminologie utilisée pour la nomenclature des composés ci-dessus, des exemples et plus généralement dans l'ensemble du texte est la terminologie anglaise IUPAC.
Par ailleurs, certains des composés de formule générale (I) ou (I') peuvent se présenter sous la forme d'énantiomères. La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "R, S". Dans un souci de simplicité, lorsque aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
L'invention a préférentieliement pour objet un composé tel que défini ci-dessus choisi parmi les composés suivants :
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene- 1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-piperidin-1 -ylcyclobut- 3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-(butylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) cyclobut- 3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-morpholin-4-ylcyclobut- 3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl} amino)- 4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl} amino)- 4-hydroxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ; - 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3-(1 H-tetrazol- 5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- N-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut- 1-en-1-yl]amino}phenyl)acetamide ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4- [(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-
3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl]amino}benzyl)methylcarbamate ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-({4-[(methylamino)methyl]phenyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ; - 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate ;
- 3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-hydroxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-{[4-(aminomethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- tert-butyl[2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate ;
- 3-{[4-(2-aminoethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene- 1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ; - 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-(pyridin- 3-ylamino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
ou un de ses sels.
L'invention a très préférentiellement pour objet un composé tel que défini ci-dessus choisi parmi les composés suivants :
- 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyljamino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- tert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate ;
- 3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ; - 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyπmidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
ou un de ses sels,
et encore plus préférentiellement le composé 3-[(4-chlorophenyl) amino]- 4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione.
Suivant les définitions précédentes des groupes variables R3, R4a, R5a, R4b, R5b, Y, m, n, et W, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessous.
1) Préparation de l'intermédiaire de formule (IV) :
L'intermédiaire de formule générale (IV) peut être synthétisé de deux façons selon la nature des groupements R4a, R5a, R4b, R5b :
a) Lorsque les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b, sont différents, les aminés HNR4aR5a et HNR4bR5b réagissent successivement pour obtenir le composé de formule générale IV selon le schéma réactionnel A suivant :
Figure imgf000018_0001
(") (Hl) (IV) schéma A z, z' et z" représentent indépendamment un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore.
Les dérivés di-aminopyrimidine de formule générale (IV) peuvent être préparés en deux étapes de synthèse en faisant réagir par exemple le composé (II) avec l'aminé de formule générale R5bR4bNH dans lequel R4b et R5b sont tels que définis précédemment, à une température comprise entre -5° C et 5° C (de préférence 0° C), dans un solvant inerte tel que par exemple le tetrahydrofurane. Le composé (III) ainsi obtenu réagit avec l'aminé de formule générale R5aR4aNH dans lequel R4a et R5a sont tels que définis précédemment, à une température comprise entre 50° C et 70° C (de préférence 65° C) dans un solvant polaire et inerte tel que le tetrahydrofurane.
b) Lorsque le groupement -NR4aR5a est identique au groupement -NR4bR5b, la même aminé HNR4aR5a ou HNR4bR5b permet d'obtenir le composé IV selon le schéma réactionnel B suivant :
Figure imgf000019_0001
schéma B
z, z' et z" représentent indépendamment un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore.
Les dérivés di-aminopyrimidine de formule générale (IV) peuvent être préparés selon la méthode décrite par Bundy et collaborateurs dans Journal of Médicinal Chemistry, 1995, 35, 4161-4163 en faisant réagir par exemple le composé (II) avec l'aminé de formule générale R5aR4aNH ou R5bR4bNH dans lequel R4a, R5a, R4b et R5b sont tels que définis précédemment, à une température comprise entre -5° C et 5° C (de préférence 0° C), dans un solvant inerte tel que par exemple le tetrahydrofurane.
Dans le cas particulier où R4a, R5a, R4b et R5b représentent tous les quatre un radical méthyle et dans le cas particulier où les groupements -NR4aR5a et NR4bR5b représentent un groupement éthylamino, les conditions de préparation des dérivés de formule (IV) sont telles que décrites par Atri et collaborateurs dans Journal of Médicinal Chemistry, 1984, 27, 1621-1629. La réaction s'effectue à une température comprise entre 30° C et 50° C (de préférence 40° C) dans un solvant polaire et inerte tel que par exemple l'éthanol.
2) Préparation de l'intermédiaire de formule (Vl) :
Figure imgf000020_0001
(IV) (Vl) schéma C
Comme décrit dans le schéma C ci-dessus, les composés de formule générale (Vl) dans laquelle R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et m sont tels que définis précédemment, peuvent être obtenus, par exemple, par chauffage à une température comprise entre 1500 C et 250° C (de préférence 1900 C) ou par traitement aux micro-ondes, du composé de formule (IV) avec un large excès du composé diamine (V).
3) Préparation des composés de formule (I) :
Figure imgf000020_0002
Selon la nature du groupement Y, la préparation des composés de formule générale (I) peut connaître plusieurs variantes pour aboutir respectivement aux composés de formule (I) dans lesquels Y= OR13 (la), Y= OH (Ib) et Y= NR1 R2 (Ic) tels que décrits ci-dessous.
3a) Préparation des composés de formule (la) et (Ib) :
Figure imgf000021_0001
(Vl) (la)
Figure imgf000021_0002
(Ib) schéma E
Les dérivés de formule générale (la) dans laquelle R3, R4a, R5a, R4b, R5b, R13, W, n, et m sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le schéma E en faisant réagir le composé (Vl) intermédiaire avec le dérivé cyclobut-3-ene-1 ,2-dione de formule générale (VII) à une température comprise entre
10° C et 30° C (de préférence 20° C) dans un solvant polaire et inerte tel que par exemple le méthanol. Le composé (Ib) peut être obtenu par une réaction d'hydrolyse acide du composé (la) en utilisant par exemple un acide minéral de formule HA tel que l'acide chlorhydrique dilué à une température comprise entre 50° C et 70° C (de préférence 65° C) dans un solvant polaire et inerte tel que le méthanol.
3b) Préparation du composé de formule (Ic) :
Les composés de formule générale (Ic) peuvent être préparés selon deux voies de synthèse :
Voie de synthèse I
Figure imgf000021_0003
(la) (Ic) schéma F Les dérivés de formule générale (Ic) dans laquelle R1 , R2, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et m sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le schéma F en faisant réagir le composé (la) tel que défini ci-dessus avec l'aminé de formule générale (VIII) à une température comprise entre 100 C et 30° C (de préférence 20° C) dans un solvant polaire et inerte tel que par exemple l'éthanol.
Voie de synthèse II
Figure imgf000022_0001
(VlIl) HNR1 R2
Figure imgf000022_0002
(VII) schéma G
Comme décrit dans le schéma G ci-dessus, les composés de formule générale (Ic) dans laquelle R1 , R2, R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et m sont tels que définis précédemment, peuvent être obtenus en chauffant dans un solvant polaire tel que l'éthanol à une température comprise entre 50° C et 70° C (de préférence 60° C), le dérivé aminocyclobut-3-ene-1 ,2-dione de formule générale (IX) avec le dérivé intermédiaire de formule générale (Vl).
Le dérivé cyclique à quatre chaînons de formule (IX) peut être obtenu en faisant réagir le dérivé aminé de formule générale (VIII) et le dérivé cyclobut-3-ene-1 ,2-dione de formule (VII) en chauffant au reflux d'un solvant polaire comme par exemple l'éthanol, à une température comprise entre 70° C et 90° C (de préférence 80° C).
Cette seconde voie de synthèse est préférentiellement utilisée dans les cas où l'un des radicaux R1 ou R2 est un radical aromatique.
Lorsque le radical aromatique porte un substituant de type aminoalkyle ou alkylaminoalkyle, le composé est obtenu à partir du composé correspondant dont la fonction aminé est protégée par un groupement de type tert-butylcarbamate selon des méthodes bien connues de l'homme du métier. La présente invention a également pour objet un composé industriel, intermédiaire de synthèse, choisi parmi les composés suivants :
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-methoxy-4-{[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- N-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]phenyl}acetamide ;
- 3-methoxy-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- tert-butyl{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl} methylcarbamate ;
- 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-methoxy-4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- tert-butyl {4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl} carbamate ;
- 3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-hydroxyphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- tert-butyl(2-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl)amino]phenyl}ethyl) carbamate ;
- 3-methoxy-4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl)amino]benzonitrile ; - 3-methoxy-4-[(4-nitrophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-methoxy-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus à partir des composés de formule générale (Vl)
Figure imgf000024_0001
(Vl)
dans lequel R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, m et n sont tels que définis ci-dessus et selon lequel :
a) soit on fait réagir le composé de formule générale (Vl) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (VII)
Figure imgf000024_0002
(VII)
dans lequel R13 est tel que défini précédemment pour obtenir le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente OR13 ;
et on peut faire réagir le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente OR13 et R13 représente un radical alkyle :
- soit avec un acide minéral pour former le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente OR13 et R13 représente un atome d'hydrogène ;
- soit avec une aminé de formule générale HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment pour former le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente NR1 R2 ;
b) soit on fait réagir le composé de formule générale (Vl) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (IX)
Figure imgf000025_0001
dans lequel R1 , R2 et R13 sont tels que définis ci-dessus pour obtenir le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente NR1 R2.
La présente invention a également pour objet un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou son sel, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament, un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (C) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : le cancer, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies.
Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les cancers.
Encore plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I1) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir le cancer, ledit cancer étant choisi parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies.
Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I1) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour traiter ou prévenir les cancers.
Encore plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (I') telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour traiter ou prévenir le cancer, ledit cancer étant choisi parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la mœlle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
Le composé de formule générale (I) ou (I1) ou son sel utilisé selon l'invention peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Le composé de formule générale (I) ou (I') ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peut aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un composé de formule générale (I) ou (I') ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée etc.
La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace".
A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Partie expérimentale
Les analyses RMN des exemples 1 à 38 ont été réalisées sur un spectromètre Bruker- Avance II de 400 Mhz.
Les composés sont caractérisés par leur pic moléculaire (MH+) déterminé par spectrométrie de masse (SM), un spectromètre de masse simple quadripôle
(Micromass, modèle Platform) équipé d'une source d'électrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 da à 50 % de vallée. Pour les exemples 1 à 38 ci-après, les conditions d'élution correspondant aux résultats indiqués sont les suivantes : élution avec le mélange acétonitrile-eau-acide trifluoroacétique 50-950-0,2 (A) pendant 1 minute puis passage du mélange (A) à un mélange acétonitrile-eau 950-50 (B) par un gradient linéaire sur une période de 7,5 minutes, puis élution avec le mélange B pur pendant
2 minutes.
Suivant les définitions précédentes des groupes variables R3, R4a, R5a, R4b, R5b, Y, m, n, et W, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessus.
Les exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. Exemple 1 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione
1 -1 ) 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidine
On ajoute le composé 2,4,6-trichloropyrimidine (30 g, 164 mmol) dans une solution contenant de la pyrrolidine (44 ml, 524 mmol) dans 60 ml de tétrahydrofurane à la température de 0° C. On agite pendant 2 heures à cette température puis on agite pendant 12 heures à 23° C. On ajoute ensuite 15 ml de pyridine puis on laisse sous agitation, une demi-journée. On rajoute 60 ml d'eau puis on réalise une extraction avec 3 x 30 ml de dichlorométhane. On verse la phase organique ainsi obtenue dans de l'eau glacée puis on neutralise avec une solution saturée en bicarbonate de sodium puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est déposée sur une colonne de chromatographie de type Biotage contenant de la silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 0-100 à 5-95) et on obtient un solide sous forme d'une poudre blanche. Le rendement de la réaction est 66 %.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,84-1 ,87 (m, 8H) ; 3-3,39 (m, 8H) ; 5,74 (s, 1H)
MH+ expérimental = 253,20 ; M théorique = 252,12
Point de fusion : 84-86° C
1 -2) N-(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)ethane-1 ,2-diamine
Dans un tube en verre scellé adapté au chauffage micro-ondes, on chauffe à 190° C dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser) pendant 3600 secondes, le composé 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidine tel que préparé au paragraphe 1-1) (0,4 g, 1 ,58 mmol) et de l'éthylènediamine (1 ,5 ml, 20 mmol). Une fois la réaction terminée, on rajoute 20 ml d'eau puis on réalise une extraction à l'acétate d'éthyle. On lave avec 3 x 20 ml d'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore à sec puis on rajoute environ 10 ml d'heptane à l'huile obtenue. On agite puis on filtre sur verre fritte le solide obtenu. On obtient un solide sous forme de poudre blanche. Le rendement de la réaction est de 70 %.
RMN-1H (δ ppm, CDCI3) : 1 ,87-1 ,94 (m, 8H) ; 2,80-2,90 (m, 2H) ; 3,40-3,60 (m, 12H) ; 4,60-4,65 (se, 1 H) ; 4,80 (s, 1 H)
MH+ expérimental = 277,30 ; M théorique = 276,38 1 -3) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione
Un mélange contenant de la N-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)ethane-1 ,2-diamine telle que préparée au paragraphe 1-2) (0,46 g, 1 ,16 mmol) et du 3,4-dimethoxycyclobut- 3-ene-1 ,2-dione (0,5 g, 3,52 mmol) dans 7 ml de méthanol est agité à 23° C pendant
3 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice de type Biotage (éluant : dichlorométhane- methanol-amoniaque : 96-3-1) et on obtient un solide sous forme d'une poudre orange.
On triture cette poudre dans un minimum d'éther puis on filtre sur fritte. On lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur marron clair. Le rendement de la réaction est de 53 %.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,64-1 ,68 (m, 8H) ; 3,40-3,60 (m, 10H) ; 3,81-3,83 (m, 2H) ; 4,32-4,77 (m, 5H) ; 8,20 (m, 1 H)
MH+ expérimental = 387,35 ; M théorique = 386,21
Point de fusion : 116-118° C
Exemple 2 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-piperidin-1 -ylcyclobut-3-ene-1 ,2-dione
Un mélange contenant de la 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione telle que préparée à l'exemple 1 (0,1 g, 0,26 mmol) et de la pipéridine (0,022 g, 0,26 mmol) dans 5 ml d'éthanol est agité à 23° C pendant 3 heures. On filtre sur fritte le solide formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur beige. Le rendement de la réaction est de 70 %.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,54-1 ,62 (m, 6H) ; 1 ,90-1 ,94 (m, 8H) ; 3,39-3,50 (m, 12H) ; 3,68-3,71 (m, 2H) ; 3,90-3,94 (m, 2H) ; 4,52 (se, 1 H) ; 4,76 (s, 1 H) ; 6,83 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 440,39 ; M théorique = 439,27
Point de fusion : >250° C Exemple 3 : 3-(butylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 3 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 2, à partir du composé de l'exemple 1 , par réaction avec la butylamine.
RMN-1H (δ ppm, CDCI3) : 0,86-0,89 (m, 3H) ; 1 ,20-1 ,27 (m, 4H) ; 1 ,93 (m, 8H) ; 3,40-3,54 (m, 12H) ; 3,81-3,83 (m, 2H) ; 4,30 (se, 1 H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 5,50 (se, 1 H) ; 7,00 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 428,36 ; M théorique = 427,27
Point de fusion : 246-248° C
Exemple 4 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-morpholin-4-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 4 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 2, à partir du composé de l'exemple 1 , par réaction avec la morpholine.
RMN-1H (δ ppm, CDCI3) : 1 ,91-1 ,94 (m, 8H) ; 3,39-3,93 (m, 20H) ; 4,50 (se, 1 H) ; 4,77 (s, 1 H) ; 7,30 (se, 1H)
MH+ expérimental = 442,36 ; M théorique = 441 ,25
Point de fusion : 242-244° C
Exemple 5 : 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 5 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 2, à partir du composé de l'exemple 1 , par réaction avec la 4-chlorobenzylamine.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,57 (m, 8H) ; 1 ,81-1 ,94 (m, 4H) ; 3,40-3,50 (m, 12H) ; 4,58 (se, 1 H) ; 4,74 (s, 1 H) ; 7, 11 (m, 1 H) ; 7,30 (se, 5H)
MH+ expérimental = 496,26 ; M théorique = 495,21
Point de fusion : 246-248° C Exemple 6 : 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-
4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut- 3-ene-1,2-dione
Ce composé est préparé selon une méthode analogue à l'exemple 1 décrit précédemment. On obtient un solide sous forme de poudre jaune pâle. Le rendement de la réaction est de 33 %.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,81-1 ,85 (m, 8H) ; 2,12-2,20 (m, 4H) ; 2,53-2,59 (m, 4H) ; 3,11 (m, 2H) ; 3,34-3,61 (m, 10H) ; 4,26-4,34 (m, 3H) ; 4,60 (s, 1 H) ; 5,33 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 444,37 ; M théorique = 443,26
Point de fusion : 132-134° C
Exemple 7 : 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-
4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)-4-hydroxycyclobut- 3-ene-1,2-dione
De l'acide chlorhydrique de concentration 1 N (2,8 ml) est ajouté à 23° C sur le composé 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}arnino)-4- methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione tel que préparé à l'exemple 6 (0,206 g, 0,46 mmol) dans 12 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 65° C pendant 5 heures. Après évaporation à l'évaporateur rotatif du solvant du milieu réactionnel, on reprend l'huile résiduelle dans de l'éther. On évapore à nouveau et cette opération est répétée deux fois. On filtre sur fritte le solide formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme de gomme de couleur vert foncé.
MH+ expérimental = 430,33 ; M théorique = 429,25
Exemple 8 : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-
4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene- 1,2-dione
8-1 ) N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane- 1,2-diamine
Dans un tube en verre scellé adapté au chauffage micro-ondes, on chauffe à 190° C dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser) pendant 3600 secondes le composé 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine tel que préparé au paragraphe (1-1)
(0,8 g, 3,2 mmol) et du N-méthyl éthylènediamine (3,3 ml, 26 mmol). Une fois la réaction terminée, on rajoute 20 ml d'eau puis on réalise une extraction à l'acétate d'éthyle. On lave avec 3 x 20 ml d'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore à sec puis on rajoute environ 10 ml d'heptane à l'huile obtenue. On agite puis on filtre sur verre fritte le solide obtenu. On obtient un solide sous forme de poudre blanche. Le rendement de la réaction est de 69 %.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,61 (se, 2H) ; 1 ,87-1 ,94 (m, 8H) ; 2,23-2,25 (m, 3H) ; 2,43-2,46 (m, 2H) ; 2,58-2,61 (m, 2H) ; 2,76-2,79 (m, 2H) ; 3,28-3,30 (m, 2H) ; 3,42-3,54 (m, 8H) ; 4,75 (s, 1 H) ; 4,80-4,85 (m , 1 H)
MH+ expérimental = 334,35 ; M théorique = 333,26
Point de fusion : 67-69° C
8-2) 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione
Un mélange contenant de la 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (0,78 g, 5,5 mmol) et du 4-chloroaniline (0,23 g, 1 ,8 mmol) dans 10 ml de méthanol est agité à 65° C pendant 2 heures. On filtre sur verre fritte le solide ainsi formé et on lave à l'éther isopropylique. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre jaune pâle. Le rendement de la réaction est de 70 %.
Le composé 8-2 ainsi obtenu va permettre de réaliser le composé final 8-3 ci-dessous en faisant réagir le composé 8-1) ci-dessus avec ledit composé 8-2.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 4,37 (s, 3H) ; 7,37-7,42 (m, 4H) ; 10,81 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 238,04 ; M théorique = 237,02
8-3) 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
Un mélange contenant de la N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-1 ,2-diamine telle que préparée au paragraphe (8-1) (0,089 g, 0,32 mmol) et du 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione (8-2) (0,094 g, 0,32 mmol) dans 7 ml de dichlorométhane est agité à 23° C pendant 16 heures. On filtre sur verre fritte le solide ainsi formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur beige rosé. Le rendement de la réaction est de 64 %. RMN-1H (δ ppm,CDCI3) : 1 ,85-1 ,93 (m, 8H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,63-2,69 (m, 4H) ; 2,8-3,0 (m, 2H) ; 3,17 (se, 2H) ; 3,42-3,49 (m, 8H) ; 3,86 (se, 2H) ; 4,69 (s, 1 H) ; 5,53 (se, 1 H) ; 7,19-7,38 (m, 4H)
MH+ expérimental = 539,17 ; M théorique = 538,26
Point de fusion : 144-146° C
Exemple 9 : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
Un mélange contenant de la N-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)ethane-1 ,2-diamine telle que préparée au paragraphe 1-2) (0,095 g, 0,34 mmol) et du 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione (0,082 g, 0,34 mmol) tel que préparé au paragraphe (8-2) dans 8 ml d'éthanol est agité à 23° C pendant 16 heures. On filtre sur fritte le solide formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur beige. Le rendement de la réaction est de 35 %.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,78-1 ,83 (m, 8H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 6,26 (se, 1H) ; 7,34-7,38 (m, 4H) ; 7,67 (se, 1 H) ; 9,74 (se, 1H)
MH+ expérimental = 482,19 ; M théorique = 481 ,20
Point de fusion : 251-253° C
Divers sels de l'exemple 9 peuvent être préparés, tels que le chlorhydrate (exemple 9a), le sulfate (exemple 9b), le phosphate (exemple 9c) et le maléate (exemple 9d) décrits ci-dessous.
Exemple 9a : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione hydrochloride
La 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione (0,1 g, 0,21 mmol) telle que préparée à l'exemple 9 est agitée dans 100 ml d'acétone. A 23° C on ajoute à cette solution, une solution d'acide chlorhydrique 1M dans l'éther (1 ml, 2,1 mmol) puis on agite pendant 2 heures à cette température. On filtre sur fritte le solide obtenu en lavant à l'acétone puis à l'eau. Après séchage, on obtient une poudre blanche. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,79-1 ,92 (m, 8H) ; 3,30-3,48 (m, 10H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 5,25 (s, 1 H) ; 7,1 (se, 1 H) ; 7,34-7,46 (m, 4H) ; 8,55 (se, 1 H) ; 10,60 (se, 1 H) ; 10,85 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 481 ,20 ; M théorique = 482,18
Point de fusion : > 370° C
Exemple 9b : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione sulfate
La 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione (0,1 g, 0,21 mmol) telle que préparée à l'exemple 9 est agitée dans 100 ml d'acétone. A 23° C on ajoute à cette solution, une solution d'acide sulfurique concentrée (98 %) (0,12 ml, 2,1 mmol) puis on agite pendant 10 heures à cette température. On filtre sur fritte le solide obtenu en lavant à l'acétone puis à l'eau. Après séchage, on obtient une poudre blanche.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,91-2,07 (m, 8H) ; 3,36-3,47 (m, 11 H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,77 (se, 1H) ; 7,37-7,80 (m, 4H) ; 9,79 (se, 1 H) ; 10-10,8 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 481 ,20 ; M théorique = 482,16
Point de fusion : 263-266° C
Exemple 9c : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione phosphate
La 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione (0,1 g, 0,21 mmol) telle que préparée à l'exemple 9 est agitée dans 100 ml d'acétone. A 23° C on ajoute à cette solution, une solution d'acide phosphorique à 85 % (0,14 ml, 2,1 mmol) puis on agite pendant 10 heures à cette température. On filtre sur fritte le solide obtenu en lavant à l'acétone puis à l'eau. Après séchage, on obtient une poudre jaune.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,83-2,07 (m, 8H) ; 3,32-3,40 (m, 11 H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 4,91 (s, 1 H) ; 6,82 (se, 1H) ; 7,37-7,44 (m, 3H) ; 8-8,5 (se, 1 H) ; 10-10,5 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 481 ,20 ; M théorique = 482,19
Point de fusion : 275-278° C Exemple 9d : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione maleate
La 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione (0,1 g, 0,21 mmol) telle que préparée à l'exemple 9 est agitée dans 100 ml de méthanol. A 23° C on ajoute à cette solution, de l'acide maléique (0,48 mg, 0,42 mmol) puis on agite pendant 10 heures à cette température. On filtre sur fritte le solide obtenu en lavant à l'eau. Après séchage, on obtient une poudre jaune.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,90 (m, 8H) ; 3,36-3,46 (m, 10H) ; 3,75 (s, 2H) ; 5,12 (s, 1H) ; 6,05 (s, 2H) ; 6,70 (se, 1 H) ; 7,37-7,480 (m, 5H) ; 9,78 (se, 1H)
MH+ expérimental = 481 ,20 ; M théorique = 482,17
Point de fusion : 248-250° C
Exemple 10 : 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
10-1 ) 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-methoxycyclobut-3-ene- 1,2-dione
L'intermédiaire 10-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 306,19 ; M théorique = 305,01
10-2) 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
Le composé de l'exemple 10 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 10-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,76-1 ,81 (m, 8H) ; 3,25-3,46 (m, 10H) ; 3,63-3,77 (m, 2H) ; 4,77 (s, 1 H) ; 6,27 (se, 1H) ; 7,53-7,70 (m, 3H) ; 7,98 (s, 1 H) ; 9,98 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 550,25 ; M théorique = 549,19
Point de fusion : 216-218° C Exemple 11 : 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
11-1) 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 11-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 4,40 (s, 3H) ; 7,33-7,35 (m 1 H) ; 7,42-7,46 (m, 4H) ; 7,64-7,67 (m, 4H) ; 10,82 (s, 1H)
MH+ expérimental = 280,20 ; M théorique = 279,09
11 -2) 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
Le composé de l'exemple 11 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 11-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,78-1 ,82 (m, 8H) ; 3,27-3,41 (m, 10H) ; 3,74-3,75 (m, 2H) ; 4,80 (s, 1 H) ; 6,26 (se, 1 H) ; 7,32-7,64 (m, 10H) ; 9,74 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 524,41 ; M théorique = 523,27
Exemple 12 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-{[3-(1 H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
12-1 ) 3-methoxy-4-{[4-(2W-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 12-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 3,1-3,3 (se, 1 H) ; 4,39 (s, 3H) ; 7,57-7,61 (m 2H) ; 7 ',73-7,7 '4 (m, 1 H) ; 8,04 (s, 1 H) ; 10.96 (s, 1 H)
MH+ expérimental = 272,19 ; M théorique = 271 ,07
12-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3-(1 H- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 12 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 12-1) ci-dessus. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,59 (m, 8H) ; 3,08-3,24 (m, 11 H) ; 3,52-3,54 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 6,26 (se, 1 H) ; 7,39-7,359 (m, 5H) ; 9,74 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 516,37 ; M théorique = 515,25
Exemple 13 : N-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl]amino}phenyl)acetamide
13-1 ) Λ/-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl)amino]phenyl}acetamide
L'intermédiaire 13-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 2,02 (s, 3H) ; 4,36 (s, 3H) ; 7,23-7,53 (m 4H) ; 9,91 (s, 1 H) ; 10.67 (s, 1 H)
MH+ expérimental = 261 ,22 ; M théorique = 260,08
13-2) N-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl]amino}phenyl)acetamide
Le composé de l'exemple 13 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 13-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,78-1 ,84 (m, 8H) ; 2,01 (s, 3H) ; 3,27-3,41 (m, 10H) ; 3,72-3,73 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 6,25 (se, 1 H) ; 7,30-7,53 (m, 5H) ; 9,50 (se, 1 H) ; 9,86 (s, 1 H)
MH+ expérimental = 505,40 ; M théorique = 504,26
Point de fusion : 263-265° C
Exemple 14 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
14-1) 3-methoxy-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
L'intermédiaire 14-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 3,61 (s, 3H) ; 3,75 (s, 6H) ; 4,38 (s, 3H) ; 6,72 (s, 2H) ; 10,64 (s, 1 H)
MH+ expérimental = 294,22 ; M théorique = 293,09 14-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 14 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 14-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, CDCI3) : 1 ,78-1 ,83 (m, 8H) ; 2-3 (mé, 2H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) ; 3,50 (se, 9H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 6,26 (se, 1 H) ; 7,34-7,38 (m, 3H)
MH+ expérimental = 538,28 ; M théorique = 537,27
Point de fusion : 154-156° C
Exemple 15 : 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
15-1 ) 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 15-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 4,40 (s, 3H) ; 6,90-6,96 (t, 1H) ; 7,09-7,14 (m, 2H) ; 10,94 (s, 1 H)
MH+ expérimental = 240,23 ; M théorique = 239,04
15-2) 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 15 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 15-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,72-1 ,78 (m, 8H) ; 3,20-3,34 (m, 10H) ; 3,67 (m, 2H) ; 4,72 (s, 1 H) ; 6,18 (se, 1H) ; 6,73-7,09 (m, 3H) ; 7,70 (se, 1 H) ; 9,83 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 484,34 ; M théorique = 483,22
Point de fusion : 192-194° C Exemple 16 : 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
16-1) 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione
L'intermédiaire 16-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 238,16 ; M théorique = 237,02
16-2) 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 16 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 16-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,78-1 ,83 (m, 8H) ; 3,24-3,34 (m, 10H) ; 3,69-3,71 (m, 2H) ; 4,78 (se, 1H) ; 6,26 (se, 1 H) ; 7,00-7,55 (m, 4H) ; 8,37 (se, 1 H) ; 9,24 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 482,34 ; M théorique = 481 ,20
Point de fusion : 179-181° C
Exemple 17 : 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
17-1 ) 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 17-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 238,16 ; M théorique = 237,02
17-2) 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 17 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 17-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,77-1 ,82 (m, 8H) ; 3,26-3,44 (m, 10H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 4,77 (s, 1 H) ; 6,24 (se, 1 H) ; 7,02-7,69 (m, 5H) ; 9,74 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 482,34 ; M théorique = 481 ,20 Point de fusion : 209-211° C
Exemple 18 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
18-1 ) 3-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 18-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 3,73 (s, 3H) ; 4,34 (s, 3H) ; 6,90-6,94 (d, 2H) ; 7,24 (se, 2H) ; 10,64 (s, 1 H)
MH+ expérimental = 234,11 ; M théorique = 233,07
18-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 18 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 18-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, CDCI3) :1 ,5 (se, 3H) ; 1 ,74-1 ,84 (m, 8H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 4,70 (s, 1H) ; 6,66 (m, 2H) ; 6,80-6,90 (m, 2H)
MH+ expérimental = 478,23 ; M théorique = 477,25
Point de fusion : 235-237° C
Exemple 19 : 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
19-1 ) 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 19-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 246,24 ; M théorique = 245,07
19-2) 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 19 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 19-1) ci-dessus. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,88-1 ,97 (m, 8H) ; 3,23-3,50 (m, 13H) ; 3,81-3,82 (m, 2H) ; 4,94 (s, 1 H) ; 6,52 (se, 1H) ; 7,56-7,58 (m, 2H) ; 7,97-8,01 (m, 3H) ; 10,19 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 490,13 ; M théorique = 489,25
Point de fusion : 186-188° C
Exemple 20 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
20-1 ) 3-methoxy-4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 20-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 234,20 ; M théorique = 233,07
20-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 20 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 20-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,72-1 ,78 (m, 8H) ; 3,21-3,34 (m, 10H) ; 3,68 (s, 5H) ; 4,73 (s, 1 H) ; 6,20-7,63 (m, 6H) ; 9,57 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 478,20 ; M théorique = 477,25
Point de fusion : 205-207° C
Exemple 21 : tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1 -en-
1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate
21 -1 ) tert-butyl {4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl)amino]benzyl} methylcarbamate
L'intermédiaire 21-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm,CDCI3) : 1 ,41 (s, 9H) ; 2,74 (s, 3H) ; 4,30 (s, 2H) ; 4,43 (s, 3H) ; 7,17-7,19 (d, 4H) ; 7,80 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 347,24 ; M théorique = 346,15 21-2) fert-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 3,4-dioxocyclobuM -en-1 -yl]amino}benzyl)methylcarbamate
Le composé de l'exemple 21 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 21-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, CDCI3) : 1 ,38 (s, 9H) ; 1 ,73-1 ,85 (m, 8H) ; 2,0-2,2 (mé, 2H) ; 2,70 (s, 3H) ; 3,32-3,34 (m, 8H) ; 3,47 (m, 2H) ; 3,81 (m, 2H) ; 4,25 (s, 2H) ; 4,70 (s, 1 H) ; 7,05-7,20 (m, 4H)
MH+ expérimental = 591 ,26 ; M théorique = 590,33
Exemple 22 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-
4-({4-[(methylamino)methyl]phenyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione hydrochloride
On additionne une solution d'acide chlorhydrique 1 N dilué dans l'éther (0,7 ml, 0,66 mmol) à une solution contenant le composé tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1 -en-
1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate (0,05 g, 0,12 mmol) isolé à l'exemple 21 dans 5 ml d'éthanol. On agite une heure à température ambiante puis on évapore au rotavapor le solvant et l'excès d'acide. On rajoute de l'éther puis on filtre le solide obtenu.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,77-1 ,93 (m, 8H) ; 2,51 (s, 3H) ; 3,38-3,48 (m, 10H) ; 3,72 (se, 2H) ; 4,02 (s, 2H) ; 5,23 (s, 1H) ; 7,30-7,55 (m, 5H) ; 8,83 (m, 2 H) ; 11,94 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 491 ,31 ; M théorique = 490,28
Point de fusion : >260° C
Exemple 23 : 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
23-1 ) 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 23-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm,CDCI3) : 1 ,16-1 ,34 (m, 5H) ;1 , 67-1 ,80 (m, 5H) ; 2,40-2,42 (q, 1 H) ; 4,43 (s, 3H) ; 7,13 (s, 4H) ; 7,80 (se, 1 H) MH+ expérimental = 286,18 ; M théorique = 285,14
23-2) 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 23 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 23-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, CDCI3) : 1 ,17-1 ,29 (m, 8H) ; 1 ,68-1 ,83 (m, 13H) ; 2,30 (m, 1 H) ; 3,31-3,46 (m, 10H) ; 3,82 (s, 2H) ; 4,69 (s, 1H) ; 7,00-7,19 (m, 4H)
MH+ expérimental = 530,29 ; M théorique = 529,32
Point de fusion : 218-220° C
Exemple 24: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
24-1 ) 3-methoxy-4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 24-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm,CDCI3) : 0,87 (t, 3H) ; 1 ,51-1 ,61 (m, 2H) ; 2,48-2,52 (t, 2 H) ; 4,42 (s, 3H) ; 7,09-7,14 (m, 4H) ; 7,70-7,90 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 246,15 ; M théorique = 245,11
24-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 24 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 24-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm,CDCI3) : 0,85 (t, 3H) ; 1 ,47-1 ,53 (m, 2H) ; 1 ,73-1 ,85 (m, 11 H) ; 2,42 (t, 2H) ; 3,31-3,48 (m, 10H) ; 3,82 (m, 2H) ; 4,69 (s, 1H) ; 6,94-6,98 (m, 4H)
MH+ expérimental = 490,27 ; M théorique = 489,29 Exemple 25 : tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en- 1 -yl]amino}benzyl)carbamate
25-1 ) tert-butyl {4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl)amino]benzyl} carbamate
L'intermédiaire 25-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 333,18 ; M théorique = 332,14
25-2) tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl]amino}benzyl)carbamate
Le composé de l'exemple 25 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 25-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,32 (s, 9H) ; 1 ,71-1 ,79 (m, 8H) ; 3,21-3,36 (m, 10H) ; 3,66 (m, 2H) ; 3,99 (m, 2H) ; 4,2 (m, 1 H) ; 4,73 (s, 1 H) ; 6,20 (se, 1 H) ; 7,09-7,26 (m, 4H) ; 7,70 (se, 1 H) ; 9,60 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 577,25 ; M théorique = 576,32
Point de fusion : 176-180° C
Exemple 26 : 3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
26-1 ) 3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 26-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 248,10 ; M théorique = 247,05
26-2) 3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 26 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 26-1) ci-dessus. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,77-1 ,84 (m, 8H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) ; 3,71 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 5,93 (s, 2H) ; 6,25 (m, 1 H) ; 6,67-7,20 (m, 3H) ; 7,70 (se, 1 H) ; 9,60 (se, 1H)
MH+ expérimental = 492,22 ; M théorique = 491 ,23
Point de fusion : 180-190° C
Exemple 27 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-hydroxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
27-1 ) 3-[(4-hydroxyphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 27-1 ) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 4,33 (s, 3H) ; 6,70-6,74 (d, 2H) ; 7,12 (se, 2H) ; 9,36 (se, 1 H) ; 10,52 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 220,10 ; M théorique = 219,05
27-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-hydroxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 27 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 27-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,78-1 ,84 (m, 8H) ; 3,27-3,46 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 6,25 (m, 1 H) ; 6,68-6,73 (m, 2H) ; 7,16-7,18 (m, 2H) ; 7,70 (se, 1 H) ; 9,60 (se, 2H)
MH+ expérimental = 464,22 ; M théorique = 463,23
Point de fusion : >260° C
Exemple 28 : 3-{[4-(aminomethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-
1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione hydrochloride
Le composé est synthétisé à partir de l'exemple 25 selon une méthode décrite à l'exemple 22. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,73-1 ,87 (m, 8H) ; 3,27-3,46 (m, 8H) ; 3,64-3,67 (m, 2H) ; 3,86-3,90 (m, 2H) ; 5,717 (s, 1 H) ; 6,25 (m, 1 H) ; 7,35-7,49 (m, 4H) ; 8,20 (se, 3H) ; 8,98 (se, 1 H) ; 11 ,01-11 ,15 (m, 2H)
MH+ expérimental = 477,21 ; M théorique = 476,26
Point de fusion : 224-226° C
Exemple 29 : tert-butyl [2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en- 1-yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate
29-1 ) tert-butyl (2-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl)amino]phenyl}ethyl) carbamate
L'intermédiaire 29-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
MH+ expérimental = 347,19 ; M théorique = 346,15
29-2) tert-butyl [2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-
4-yl)amino]ethyl}amino)-3,4-dioxocyclobut-1-en- 1 -yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate
Le composé de l'exemple 29 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 29-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,31 (s, 9H) ; 1 ,73-1 ,78 (m, 8H) ; 2,55-2,59 (m, 2H) ; 3,02-3,05 (m, 2H) ; 3,21-3,34 (m, 10H) ; 3,67-3,69 (m, 2H) ; 4,74 (s, 1 H) ; 6,25 (se, 1 H) ; 6,77 (se, 1 H) ; 7,06 (m, 2H) ; 7,24 (m, 2H) ; 7,80 (se, 1 H) ; 9,7 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 591 ,22 ; M théorique = 590,33
Point de fusion : 216-218° C
Exemple 30: 3-{[4-(2-aminoethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione hydrochloride
Le composé est synthétisé à partir de l'exemple 29 selon une méthode décrite à l'exemple 22. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,72-1 ,86 (m, 8H) ; 2,74-2,78 (m, 2H) ; 2,91-2,95 (m, 2H) ; 3,35-3,40 (m, 11 H) ; 3,63-3,66 (m, 2H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 7,13-7,15 (m, 2H) ; 7,40-7,45 (m, 2H) ; 7,88 (se, 3H) ; 8,80 (se, 1 H) ; 10,8 (m, 2H)
MH+ expérimental = 491 ,22 ; M théorique = 490,28
Point de fusion : 250-252° C
Exemple 31 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
31 -1 ) 3-[(4-fluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 31-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 4,36 (s, 3H) ; 7,17-7,35 (m, 4H) ; 10,73 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 222,10 ; M théorique = 221 ,05
31-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-fluorophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 31 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 31-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,78-1 ,84 (m, 8H) ; 3,26-3,40 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) ; 4,81 (se, 1H) ; 6,25 (se, 1H) ; 7,13-7,40 (m, 4H) ; 7,80 (se, 1 H) ; 9,80 (se, 1H)
MH+ expérimental = 466,21 ; M théorique = 465,23
Point de fusion : 241-243° C
Exemple 32 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione
32-1 ) 3-methoxy-4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 32-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 4,40 (s, 3H) ; 7,54-7,56 (d, 2H) ; 7,70-7,72 (d, 2H) ; 10,99 (s, 1 H) MH+ expérimental = 272,03 ; M théorique = 271 ,05
32-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 32 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 32-1 ) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,77-1 ,84 (m, 8H) ; 3,27-3,41 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) ;
4.79 (s, 1 H) ; 6,25 (se, 1 H) ; 7,53-7,83 (m, 5H) ; 9,94 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 516,20 ; M théorique = 515,23
Point de fusion : >250° C
Exemple 33 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
33-1 ) 4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl)amino]benzonitrile
L'intermédiaire 33-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 4,40 (s, 3H) ; 7,54-7,56 (d, 2H) ; 7,79-7,82 (d, 2H) ; 11 ,05 (s, 1 H)
MH+ expérimental = 229,12 ; M théorique = 228,05
33-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 33 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 33-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,78-1 ,84 (m, 8H) ; 3,27-3,44 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) ;
4.80 (s, 1 H) ; 6,29 (se, 1 H) ; 7,52-7,91 (m, 5H) ; 10,01 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 473,21 ; M théorique = 472,23
Point de fusion : >250° C Exemple 34 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-nitrophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
34-1 ) 3-methoxy-4-[(4-nitrophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 34-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 4,41 (s, 3H) ; 7,56-7,59 (d, 2H) ; 8,21-8,23 (d, 2H) ; 11 ,21 (s, 1 H)
MH+ expérimental = 249,05 ; M théorique = 248,04
34-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-nitrophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 34 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 34-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,83-1 ,89 (m, 8H) ; 3,33-3,49 (m, 10H) ; 3,81-3,83 (m, 2H) ; 4,85 (s, 1 H) ; 6,34 (se, 1 H) ; 7,59-8,26 (m, 5H) ; 10,40 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 493,22 ; M théorique = 492,22
Exemple 35 : 3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-
4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
35-1 ) 3-methoxy-4-(phenylamino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 35-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 4,37 (s, 3H) ; 7,08-7,7,12 (m, 1 H) ; 7,34-7,35 (m, 4H) ; 10,72 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 204,14 ; M théorique = 203,06
35-2) 3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 35 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 35-1) ci-dessus. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,77-1 ,84 (m, 8H) ; 3,27-3,42 (m, 10H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ;
4.79 (s, 1 H) ; 6,26 (se, 1 H) ; 6,98-7,41 (m, 5H) ; 7,80 (se, 1 H) ; 9,80 (se, 1 H)
MH+ expérimental = 448,20 ; M théorique = 447,24
Exemple 36 : 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
36-1 ) 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione
L'intermédiaire 36-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 4,39 (s, 3H) ; 7,19-7,22 (m, 1 H) ; 7,43-7,46 (dd, 1 H) ; 7,53-7,57 (m, 1 H) ; 10,92 (s, 1 H)
MH+ expérimental = 256,07 ; M théorique = 255,01
36-2) 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 36 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 36-1) ci-dessus.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,78-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,44 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) ;
4.80 (s, 1H) ; 6,29 (se, 1H) ; 7,52-7,91 (m, 4H) ; 10,00 (se, 1H)
MH+ expérimental = 500,14 ; M théorique = 499,19
Exemple 37 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
37-1) 3-methoxy-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
L'intermédiaire 37-1) est préparé selon la méthode décrite au paragraphe 8-2).
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 4,41 (s, 3H) ; 7,56-7,59 (d, 2H) ; 8,21-8,23 (d, 2H) ; 11 ,21 (s, 1H)
MH+ expérimental = 205,14 ; M théorique = 204,05 37-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-(pyridin- 3-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione
Le composé de l'exemple 37 a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 9, à partir de l'intermédiaire préparé au paragraphe 1-2), par réaction avec l'intermédiaire préparé au paragraphe 37-1) ci-dessus.
MH+ expérimental = 449,21 ; M théorique = 448,23
Exemple 38 : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione
38-1 ) 2,4-dichloro-6-pyrrolidin-1 -ylpyrimidine
On ajoute le composé pyrrolidine (0,956 ml, 12 mmol) dilué dans 8 ml de tétrahydrofurane à une solution contenant de la 2,4,6-trichloropyrimidine (2 g, 12 mmol) et la triéthylamine (1 ,95 ml, 14 mmol) dans 10 ml de tétrahydrofurane à la température de 0° C. On agite pendant 0,5 heure à cette température puis on agite pendant 5 heures à 23° C. On ajoute ensuite 50 ml d'eau puis on réalise une extraction avec 2 x 30 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est déposée sur une colonne de chromatographie de type Biotage contenant de la silice (éluant : acétate d'éthyle- heptane : 15-85 à 25-75) et on obtient un solide sous forme d'une poudre blanche. Le rendement de la réaction est 60 %.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,85-1 ,99 (m, 4H) ; 3,34-3,49 (m, 4H) ; 6,64 (s, 1 H)
MH+ expérimental = 218,00 ; M théorique = 217,02
38-2) 4-chloro-/V,Λ/-diethyl-6-pyrrolidin-1 -ylpyrimidin-2-amine
On ajoute le composé diéthylamine (0,5 ml, 7 mmol) à une solution contenant de la 2,4-dichloro-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine (1 ,5 g, 7 mmol) et la triéthylamine (1 ,15 ml, 8 mmol) dans 60 ml de tétrahydrofurane à la température de 23° C. On chauffe pendant 2 heures à 60° C puis on rajoute 0,3 ml de triéthylamine et on agite pendant 10 heures à 23° C. On ajoute ensuite 50 ml d'eau puis on réalise une extraction avec 2 x 30 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est déposée sur une colonne de chromatographie de type Biotage contenant de la silice (éluant : acétate d'éthyle- heptane : 1-4) et on obtient un solide sous forme d'une poudre blanche. Le rendement de la réaction est 21 %.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1 ,08 (t, 6H) ; 1 ,88 (m, 4H) ; 3,27-3,50 (m, 8H) ; 5,73 (s, 1 H)
MH+ expérimental = 255,17 ; M théorique = 254,13
38-3) /V4-(2-aminoethyl)-yV2,Λ/2-diethyl-6-pyrrolidin-1 -ylpyrimidine-2,4-diamine
Dans un tube en verre scellé adapté au chauffage micro-ondes, on chauffe à 1900 C dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser) pendant 3600 secondes le composé 4-chloro-Λ/,Λ/-diethyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-amine tel que préparé au paragraphe 38-2) (0,36 g, 1 ,4 mmol) et de l'éthylènediamine (0,76 ml, 11 mmol). Une fois la réaction terminée, on rajoute 20 ml d'eau puis on réalise une extraction à l'acétate d'éthyle. On lave avec 3 x 20 ml d'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore à sec jusqu'à obtention d'une huile brune. Le rendement de la réaction est de 80 %.
MH+ expérimental = 279,19 ; M théorique = 278,20
38-4) 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione
Un mélange contenant de la Λ/4-(2-aminoethyl)-Λ/2,Λ/2-diethyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine- 2,4-diamine telle que préparée au paragraphe 38-3) (0,31 g, 1 ,1 mmol) et du 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione (0,27 g, 1 ,1 mmol) tel que préparé au paragraphe 8-2) dans 8 ml de méthanol est chauffé à 60° C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on filtre sur fritte le solide formé et on lave au méthanol. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur orange.
MH+ expérimental = 484,20 ; M théorique = 483,21 Etude pharmacoloqique des composés selon l'invention :
P.CQtQ.Ç.Q.Iβ.?. des tests
i) Mesure de l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante CDC25C purifiée :
L'activité phosphatase de la protéine MBP-CDC25C est évaluée par la déphosphorylation du 3-O-méthylfluorescéine-phosphate (OMFP) en 3-O-méthylfluorescéine (OMF) avec une détermination de la fluorescence à 475 nm du produit de la réaction. Cet essai permet d'identifier des inhibiteurs de l'enzyme recombinante CDC25. La préparation de la protéine de fusion MBP-CDC25C est décrite dans la demande de brevet PCT publiée sous le numéro WO 01/44467.
La réaction est réalisée en format de plaque 384 puits sous un volume final de 50 μl. La protéine MBP-CDC25C (préparée comme décrit ci-dessus) est conservée dans le tampon d'élution suivant : 20 mM Tris-HCI pH 7,4 ; 250 mM NaCI ; 1 mM EDTA ; 1 mM de dithiothréitol (DTT) ; 1O mM maltose. Elle est diluée à la concentration de 60 μM dans le tampon de réaction suivant : 50 mM Tris-HCI pH 8,2 ; 50 mM NaCI ; 1 mM DTT ; 20 % glycérol. La mesure du bruit de fond est effectuée avec le tampon sans addition de l'enzyme. Les produits sont testés à des concentrations décroissantes à partir de 40 μM. La réaction est initiée par l'ajout d'une solution OMFP à 500 μM finale (préparée extemporanément à partir d'une solution stock 12,5 mM dans du DMSO 100 % (Sigma #M2629). Après 4 heures à 30 °C dans une plaque 384 puits à usage unique, la fluorescence mesurée à DO 475 nm est lue à l'aide d'un lecteur de plaque Victor2 (EGG-Wallac). La détermination de la concentration inhibant de 50 % la réaction enzymatique est calculée à partir de trois expériences indépendantes. Seules les valeurs contenues dans la partie linéaire de la sigmoïde sont retenues pour l'analyse de régression linéaire.
ii) Caractérisation de l'activité anti-proliférative :
A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement sur deux lignées de cellules humaines Mia-Paca2 et DU145 par les composés des exemples décrits précédemment. Les lignées cellulaires DU 145 (cellules humaines de cancer de la prostate) et Mia-PaCa2 (cellules humaines de cancer du pancréas) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Les cellules placées dans 80 μl de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10 % de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy- Pontoise, France), 50 000 unités/l de pénicilline et 50 mg/l streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester jusqu'à 10 μM. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice Cl50. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10'2 M et utilisés en culture avec 0,1 % DMSO en final.
Résultats, des tests ..;
a) Les composés des exemples suivants présentent sur l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante CDC25-C purifiée une Cl50 inférieure ou égale à :
- 15 000 nM : exemples 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36.
- 5000 nM : exemples 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36
- 1000 nM : exemples 3, 5, 9, 15, 16, 18, 19, 21 , 24, 25, 26, 29, 31 , 32, 33, 34, 35, 36.
b) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées Mia-Paca2 une Cl50 inférieure ou égale à :
- 10 000 nM : exemples : 5, 8, 9, 10, 11 , 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 31 , 32, 33, 34, 35, 36 ;
- 2000 nM : exemples : 9, 11 , 15, 32, 34, 36.
c) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées DU-145 une Cl50 inférieure ou égale à :
- 10 000 nM : exemples : 5, 8, 9, 10, 11 , 15, 17, 18, 19, 20, 21 , 23, 24, 25, 26, 29, 31 , 32, 33, 34, 36 ;
- 5000 nM : exemples : 9, 10, 11 , 15, 17, 24, 32, 34, 36 ;
- 2000 nM : exemple : 9.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000055_0001
(I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
Y représente indépendamment un radical NR1 R2 ou OR13 ;
W représente indépendamment -NR6- ou -CR6R7- ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
n et m sont des nombres entiers compris entre O et 4 inclus ;
R4a et R5a représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R4b et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R1 , R2 et R13 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi :
- alkyle ;
arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; - hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -NH-(C=O)-RH, -(C=O)-RI 4 ou -(CH2)P-NR14-(C=O)-O-RI 5 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ; ou )q
Figure imgf000056_0001
- un radical de formule dans lequel q représente 1 ou 2 ;
ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14 et R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R4a, R5a, R4b et R5b sont tels que les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b sont identiques.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R4a, R5a, R4b et R5b sont tels que les groupements -NR4aR5a et -NR4bR5b sont différents.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que :
Y représente indépendamment un radical NR1 R2 ou 0R13 ;
W représente indépendamment -NR6- ou -CR6R7- ;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
n et m sont des nombres entiers compris entre O et 2 inclus ;
R4a et R5a représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ; R4b et R5b représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi :
- alkyle ;
- arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ;
- hétéroaryle ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -NH-(C=O)-R14, -(C=O)-R14 ou -(CH2)P-NR14-(C=O)-O-R15 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ; ou
Figure imgf000057_0001
- un radical de formule dans lequel q représente 1 ou 2 ;
ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R14 et R15 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que
Y représente un radical NR1 R2 ;
W représente -CR6R7- ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi :
- alkyle, - arylalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, aryle, -(C=O)-RI 4 ou -(CH2)P-NR14-(C=O)-O-RI 5 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus ; ou
Figure imgf000058_0001
- un radical de formule dans lequel q représente 1 ;
R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que :
R4a et R5a représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle choisi parmi la pyrrolidine et la piperidine ;
R4b et R5b représentent un radical alkyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycloalkyle choisi parmi la pyrrolidine et la piperidine ;
R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, benzodioxole, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, trifluorométhyle, phényle, -(C=O)-RI 4 ou -(CH2)P-NR14-(C=O)-O-RI 5 dans lequel p représente un nombre entier compris entre 1 et 2 inclus.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que Y représente NR1 R2, W représente -CR6R7-, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, haloalkyle, phényle.
8. Composé selon la revendication 7 caractérisé en ce que R2 représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents.
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que W représente -CR6R7- , R6 et R7 représentent respectivement un atome d'hydrogène, n représente un nombre entier choisi parmi 1 et 2, et m représente un nombre entier choisi parmi 0, 1 et 2.
10. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le terme alkyle des radicaux alkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, aralkyle représente un radical choisi parmi méthyle, éthyle, propyle, isopropryle, butyle, isobutyle, et tertiobutyle.
11. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle représente le radical phényle.
12. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le terme hétérocycloalkyle représente un radical choisi parmi pyrrolidino, piperidino, morpholino, et azetidino.
13. Composé selon la revendication 12 caractérisé en ce que le terme hétérocycloalkyle représente un radical pyrrolidino.
14. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le terme cycloalkyle représente un radical choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
15. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le terme hétéroaryle représente le radical pyridinyle, pyrolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thienyle, furyle.
16. Composé selon la revendication 15 caractérisé en ce que le terme hétéroaryle représente le radical tétrazolyle ou pyridinyle.
17. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi les composés suivants :
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-methoxycyclobut- 3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-piperidin- 1-ylcyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-(butylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ; - 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-morpholin- 4-ylcyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(nnethyl)amino]ethyl} amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl} amino)-4-hydroxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidiπ-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3-(1/-/-tetrazol- 5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- Λ/-(4-{[2-({2-[(2l6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)acetamide ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ; - 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nnethoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-
4-[(3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- ferî-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-({4-[(methylamino)methyl]phenyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- te/f-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-
3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate ;
- 3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl }amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-hydroxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-{[4-(aminomethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- fert-butyl[2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate ;
- 3-{[4-(2-aminoethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-
4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ; - 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)anriino]ethyl}amino)cyclobut- 3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-(pyridin- 3-ylamino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
ou un de ses sels.
18. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi les composés suivants :
- 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-methoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ; - 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- te/t-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl]amino}benzyl)methylcarbamate ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- te/t-butyl(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)- 3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate ;
- 3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl} amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-fluorophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4-(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-
4-[(4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-[(2-{[2-(diethylamino)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl]amino}ethyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
ou un de ses sels.
19. Composé selon la revendication 18 caractérisé en ce que ledit composé est le composé suivant ou un de ses sels :
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione.
20. Composé industriel, intermédiaire de synthèse, choisi parmi les composés suivants :
- 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-methoxy-4-{[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- N-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl)amino]phenyl}acetamide ;
- 3-methoxy-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- tert-butyl{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl)amino]benzyl} methylcarbamate ;
- 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-methoxy-4-[(4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- tert-butyl {4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]benzyl} carbamate ;
- 3-(1 ,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-hydroxyphenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- tert-butyl(2-{4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl)amino]phenyl}ethyl) carbamate ;
- 3-methoxy-4-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 4-[(2-methoxy-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl)amino]benzonitrile ; - 3-methoxy-4-[(4-nitrophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1 ,2-dione ;
- 3-methoxy-4-(pyridin-3-ylamino)cyclobut-3-ene-1 ,2-dione.
21. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 à partir des composés de formule générale (Vl)
Figure imgf000065_0001
(Vl)
dans lequel R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, m et n sont tels que définis à la revendication 1 et caractérisé en ce que :
a) soit on fait réagir le composé de formule générale (Vl) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (VII)
Figure imgf000065_0002
(VU) dans lequel R13 est tel que défini à la revendication 1 pour obtenir le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente OR13 ;
et on peut faire réagir le_composé de formule générale (I) ainsi obtenu dans lequel Y représente 0R13 et R13 représente un radical alkyle :
- soit avec un acide minéral pour former le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente OR13 et R13 représente un atome d'hydrogène ;
- soit avec une aminé de formule générale HNR1 R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1 pour former le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente NR1 R2 ;
b) soit on fait réagir le composé de formule générale (Vl) tel que défini ci-dessus avec un composé de formule générale (IX)
Figure imgf000066_0001
dans lequel R1 , R2 et R13 sont tels que définis à la revendication 1 pour obtenir le composé de formule générale (I) dans lequel Y représente NR1 R2.
22. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 19 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
23. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 19 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
24. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 19 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : le cancer, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies.
25. Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter ou prévenir les cancers.
26. Utilisation selon la revendication 25, caractérisée en ce que les cancers destinés à être traités ou prévenus sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la mœlle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
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