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WO2009098369A1 - Composes antimitotiques derives d'alcaloïdes de vinca, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Composes antimitotiques derives d'alcaloïdes de vinca, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Publication number
WO2009098369A1
WO2009098369A1 PCT/FR2008/001580 FR2008001580W WO2009098369A1 WO 2009098369 A1 WO2009098369 A1 WO 2009098369A1 FR 2008001580 W FR2008001580 W FR 2008001580W WO 2009098369 A1 WO2009098369 A1 WO 2009098369A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
deoxy
ynyl
vinblastine
group
prop
Prior art date
Application number
PCT/FR2008/001580
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques Fahy
Isabelle Sartori-Tamburlin
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament filed Critical Pierre Fabre Medicament
Publication of WO2009098369A1 publication Critical patent/WO2009098369A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the alkaloids of Catharanthus roseus and their derivatives, commonly known as Vinca alkaloids, are widely used in the treatment of cancer pathology.
  • Vinflunine is an indole derivative of the vinblastine and vincristine family.
  • Scheme 1 Preparation of fluorescent derivatives of vinblastine, vinorelbine and vinflunine.
  • the present invention relates to novel Vinca alkaloid derivatives substituted in position -12 'obtained from compounds derived from superacidic acid chemistry, or from the ionic or catalytic hydrogenation of anhydrovinblastine.
  • the present invention also relates to derivatives substituted in position -12 'and modified in their vindoline part in position -4.
  • the present invention relates to all these new chemical compounds, their preparation and their therapeutic application.
  • the compounds of the invention may be obtained in salified form with pharmacologically acceptable inorganic or organic acids, such as sulfuric acid or tartaric acid by way of non-limiting example.
  • the compounds of the invention are new derivatives of the family of vinblastine and vinflunine corresponding to the following general formula A:
  • R 1 represents the following groups: in which R 'represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group of one to six carbon atoms, a group -CH 2 -O-alkyl, a trialkylsilyl group, an amino group - CH 2 -NXY wherein X and Y independently represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, heteroaryl group, or together may form a 5- to 7-membered ring,
  • R represents a hydrogen atom, a linear or branched hydroxy-alkyl, hydroxy-alkenyl or hydroxy-alkynyl group of one to six members, an optionally substituted benzyl or aryl group, in which R '"represents an OCO-Z ester function, where Z is a linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl group, an optionally substituted aryl or benzyl group,
  • R 2 and R 3 together or independently represent a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an acetyl group.
  • n can take the values 1 or 2.
  • the invention relates to the isomers of R and S configurations of 4 'and 20' carbons and their mixing in all proportions.
  • the invention also relates to the isomers of position or configurations of the substituents introduced in position -12 'and their mixing in all proportions.
  • the products more particularly described in the invention are prepared from the following Vinca alkaloid derivatives:
  • the compounds of the invention are prepared in two stages from the Vinca alkaloids dec ⁇ ts in the preceding paragraph
  • the first step consists in introducing an iodine atom in position -12 'by reacting the alkaloid with N-iodosuccinimide (NIS) in trifluoroacetic acid
  • NIS N-iodosuccinimide
  • the intermediate iodinated compound obtained then undergoes a so-called palladium coupling reaction in the presence of reagents for substituting the iodine atom with the substituents Ri described above (Scheme 2)
  • the above-mentioned compounds can be deacetylated and lead to the 4-hydroxy compounds for which R 4 represents a hydrogen atom instead of an acetyl group.
  • This reaction can be carried out by conventional techniques, for example with sodium methoxide in methanol.
  • Table 1 groups together compounds of Formula A representative of the invention.
  • the compounds of the invention are then purified by suitable chromatographic techniques, preferably by high performance liquid preparative chromatography in normal or reverse phase.
  • the present invention also relates to the compounds of formula A as a medicament.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least one compound of formula A and a suitable excipient.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula A for the preparation of a medicament for the treatment of cancerous pathologies.
  • CuI copper iodide dppf: 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene
  • NMP N-methyl pyrrolidinone
  • Pd (PPh 3 ) 4 palladium tetrakis triphenyl phosphine
  • TMSacetylene trimethylsilylacetylene
  • the synthesized compounds are purified by flash chromatography on silica gel (CH 2 Cl 2 MeOH / NH 4 OH eluent: 97.5 / 2.25 / 0.25, 100% CH 2 Cl 2 ).
  • reverse phase chromatography is carried out by preparative HPLC, on a HIBAR 25x250 column, 5 ⁇ m (eluent CH 3 CN / MeOH / AcOH 4 ).
  • the compound to be salified is solubilized placed in a minimum of water in the presence of two equivalents of tartaric acid, microfiltered on disk, and the sample is lyophilized.
  • the lyophilizate is analyzed by 1 H NMR in CD 3 OD to determine the amount of tartaric acid actually present in the salt.
  • TFA (22.5 mL) is placed in a 50 mL bicol. The medium is cooled to
  • the reaction medium After consumption of the starting vinflunine, the reaction medium is poured on an ice / CH 2 Cl 2 mixture and the medium is neutralized by addition of NH 4 OH, so that the temperature of the medium remains below 10 ° C. The organic phase is then decanted, and the aqueous phase extracted at
  • 12'-Iodovinflunine (200 mg, 1 eq) is solubilized in pyrrolidine previously distilled on KOH.
  • the reaction medium is degassed with Ar for 5 min. Then, in order, propargyl alcohol (18.5 ⁇ L, 2 eq.) Is added.
  • the tube is then cooled before opening and the medium is diluted with water and
  • 12'-Iodovinflunine (217 mg, 1 eq) is solubilized in N-benzylethylamine (2.5 mL). The medium is degassed under N 2 . Propargyl bromide (68 mg, 2 eq), CuI (4.4 mg, 10 mol%) and Pd (PPh 3 ) 4 (13.3 mg, 5 mol%) are added in order and the medium is heated. at 60 ° C. under an inert atmosphere for 16 hours. The progress of the reaction is monitored by analytical HPLC.
  • reaction medium is neutralized with saturated NH 4 Cl solution, and the aqueous phase is extracted 3 times with CH 2 Cl 2 .
  • the combined organic phases are dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under pressure. The residue is then placed in the vacuum oven to remove the NMP residues. Purification, salification and dosage according to the general method.
  • the tube is cooled before opening, the reaction medium is diluted with CH 2 Cl 2 and filtered on celite. The filtrate is evaporated under reduced pressure.
  • Example 9 4'-Deoxy-20 ', 20'-Difluoro-12' - (3-pyrrolidin-1-yl-prop-1 -ynyl) -vinblastine
  • Example 10 4'-Deoxy-20 ', 20'-Difluoro-12' - (4-methyl-pent-1-ynyl) -vinblastine
  • the medium is again degassed under Ar 3 min and then 4-methyl-1-pentyne (141 ⁇ l, 6 eq.) Is added.
  • the medium is biphasic.
  • the tube is closed and heated at 55 ° C. for 2 hours. After cooling the tube, the medium is extracted 3 times with CH 2 Cl 2 .
  • Organic phases are washed with a saturated aqueous solution of NaCl and then dried over MgSO 4 . The solvent is evaporated under reduced pressure.
  • Example 14 4'-Deoxy-20 ', 20'-Difluoro-12'-trimethylsilanylethynyl-vinblastine
  • Example 15 (4 ') acetic acid 3- (4'-deoxyvinblastin-12'-yl) prop-2-ynyl ester
  • Example 17 2- (4'-Deoxy-20 ', 20'-difluoro-vinblastin-12'-ylsulfanyl) -ethanol
  • the medium is again degassed for 5 min under Ar.
  • the tube is closed and the medium is heated at 65 ° C. for 3 h 15.
  • the tube is then cooled, opened, and the reaction medium is hydrolyzed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and diluted with CH 2 Cl 2 .
  • the organic phase is decanted, and the aqueous phase is extracted 3 times with CH 2 Cl 2 .
  • the combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of NaCl, dried over MgSO 4 , and the solvent is evaporated off under reduced pressure. Purification, salification and dosage according to the general method. Mass spectrum based on: C 44 Hs 6 N 4 SO 7 : MH + 785.5
  • Example 26 4-Deacetyl-12 '- (3-methoxy-prop-1 -ynyl) -vinflunine
  • Example 2 1 N; 2: 82.99; 3: 79.72; 4: 76.35; 5:42, 56; 6: 129.87; 7:
  • Example 29 1 N; 2: 83.01; 3: 79.69; 4: 76.37; 5: 42.56; 6: 129.80; 7: 124.83; 8: 50.19; 9: N; 10: 49.82; 11: 44.48; 12: 53.22; 13: 122.99; 14: 122.48; 15: 119.49; 16: 157.78; 17: 93.83; 18: 152.99; 19: 64.82; 20: 30.63; 21: 8.16; 22: 38.17; 23: 171.57; 24: 52.23; 25: 55.73; 26: 170.95; 27: 20.83; the: 33.62; 2 ': 27.87; 3 ': 29.49; 4 ': 32.60; 5: 49.44; 6 ': N; T: 45.59; 8 ': Absent; 9: 109.02; 10 ': 128.34; 11: 122.96; 12 ': 114.02;
  • the antitumor alkaloids of Catharanthus roseus are mitotic spindle poisons, that is, they inhibit the polymerization of tubulin into microtubules. This phenomenon has the effect of blocking cell division at the stage of mitosis, eventually leading to cell death.
  • the cytotoxic activity of the compounds prepared according to the invention was therefore evaluated by measuring the inhibition of the cell proliferation of tumor lines of human origin, such as the A549 line. This activity is expressed by the IC 50 concentration of tested product capable of inhibiting 50% cell proliferation.
  • the method used is the luminescence measurement of the residual ATP after 72 hours of incubation using the "ATP Lite" kit marketed by Perkin Elmer.
  • the cytotoxic properties of some compounds of the invention are reported in Table 3.
  • Table 3 Cytotoxicity of the products of the invention evaluated on the A549 line.
  • the compounds according to the present invention can be used in human therapy in the treatment of cancer pathology and pharmaceutical preparations containing these active principles can be shaped for intravenous or subcutaneous administration. dermal or even oral, in the form of capsules, tablets, capsules adapted to the human clinic.

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Abstract

L'invention concerne des nouveaux dérivés de la famille de la vinblastine et de la vinflunine substitués en position -12' de formule (A), ainsi que leur procédé de fabrication. L'invention concerne également l'application de ces composés ou de leurs formes salifiées au traitement de la pathologie cancéreuse.

Description

COMPOSES ANTIMITOTIQUES DERIVES D'ALCALOÏDES DE VINCA, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
Introduction
Les alcaloïdes du Catharanthus roseus et leurs dérivés, communément dénommés alcaloïdes de Vinca, sont largement utilisés dans le traitement de la pathologie cancéreuse.
Dans le cadre de nos travaux visant à synthétiser de nouveaux composés dérivés de ces alcaloïdes et pouvant conduire à de nouvelles applications en chimiothérapie anticancéreuse, nous avons adopté une démarche originale en appliquant la chimie en milieu superacide à ces composés hautement fonctionnalisés. La numérotation employée pour décrire les différents composés cités répond aux normes définies par " The International Union ofPure and Applied Chemistry (IUPAC)". La vinflunine est un dérivé indolique de la famille de la vinblastine et de la vincristine.
Figure imgf000002_0001
Vinblastine R=CH3 Vincristine R=CHO
Ces composés font partie des alcaloïdes antimitotiques, extraits de Catharanthus roseus, et sont utilisés depuis de nombreuses années en chimiothérapie anticancéreuse. Les difficultés d'obtention de ces dérivés par extraction à partir des plantes ont conduit plusieurs groupes de recherche à identifier de nouvelles substances voisines ayant les mêmes propriétés et à mettre au point leur procédé d'obtention par hémisynthèse. Ainsi la vindesine et la vinorelbine (Navelbine) ont pu être obtenues et commercialisées pour le traitement de cancers. La structure chimique des ces composés présente comme caractère principal l'association de deux monomères alcaloïdes, la catharanthine et la vindoline.
Figure imgf000003_0001
Vindesine Vinorelbine
Dans le cadre de la mise au point de nouvelles voies synthétiques pour obtenir la vinorelbine, la réactivité de ce composé en milieu super acide a conduit à identifier une nouvelle molécule, la 20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine, ou vinflunine. L'intérêt thérapeutique de ce composé a également pu être vérifié au cours des mêmes travaux.
Cette série de composés difluorés en position -20' est décrite dans les brevets FR
2 707 988, WO 95/03312 et US 5,620,985. Une série de dérivés chlorés en position -20' ou fluoré-chlorés en positions -4', 20' est décrite dans les brevets FR 97 04398, US 6,127,377. Quant à une série de dérivés oxygénés ou fluorés en position -20' et à une série de dérivés oxygénés et fluorés en position -4' et -20' ou -20', 4', elles sont décrites dans le brevet FR 2 783 522.
Dans le but d'étudier les interactions entre la tubuline et les alcaloïdes de Vinca, nous avons introduit des sondes fluorescentes en position -12' de la vinblastine, de la vinorelbine et de la vinflunine (20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine). Ces travaux ont été présentés sous forme de posters (A271 et A272) lors du congrès "Molecular Targets and Cancer Therapeutic" organisé par l'AACR-NCI-EORTC à Boston, USA, du 17 au 21 novembre 2003. Dans ce cadre, les produits fluorescents et les intermédiaires 12'-iodo et 12'-(3-hydroxy-propargyl) ont été préparés suivant les voies de synthèse résumées dans le Schéma 1 ci-dessous : 1) Vinblastine :
Figure imgf000004_0001
2) Vinorelbine :
Figure imgf000004_0002
3) Vinflunine :
Figure imgf000005_0001
Schéma 1 : Préparation des dérivés fluorescents de la vinblastine, vinorelbine et vinflunine.
Afin de poursuivre l'exploitation des propriétés pharmacologiques des alcaloïdes de Vinca, et sur la base des résultats pharmacologiques obtenus avec les composés du Schéma 1 nous avons entrepris la synthèse de nouveaux dérivés substitués en position - 12'.
Enfin, la société Albany Molecular Research a déposé deux demandes de brevets, l'une concernant des dérivés de la vinblastine (WO 2005/055939 A2), l'autre des dérivés de la vinorelbine (WO 2005/055943 A2) substitués sur leur noyau phényle du motif indolique. Ces deux demandes de brevet ont pour priorité des brevets US déposés le 4 décembre 2003.
Description de l'invention
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'alcaloïdes de Vinca substitués en position -12' obtenus à partir de composés issus de la chimie en milieu superacide, ou issus de l'hydrogénation ionique ou catalytique de l'anhydrovinblastine. La présente invention concerne aussi les dérivés substitués en position -12' et modifiés dans leur partie vindoline en position -4.
La présente invention concerne l'ensemble de ces nouveaux composés chimiques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention peuvent être obtenus sous forme salifiée par des acides minéraux ou organiques pharmacologiquement acceptables, tels que l'acide sulfurique ou l'acide tartrique à titre d'exemple non limitatif.
Les composés de l'invention sont de nouveaux dérivés de la famille de la vinblastine et de la vinflunine répondant à la formule générale A suivante:
Figure imgf000006_0001
Formule générale A
dans laquelle :
« Ri représente les groupements suivants : dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyl de un à six atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement -CH2-O-alkyl, un groupement trialkylsilyl, un groupement aminé -CH2-NXY dans lesquels X et Y représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl, aryl, hétéroaryl, ou peuvent ensemble former un cycle de 5 à 7 chaînons,
- S-R" dans lequel R" représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy-alkyl, hydroxy-alkényl ou hydroxy-alkynyl de un à six chaînons linéaire ou ramifié, un groupement benzyl ou aryl éventuellement substitué, dans lequel R'" représente une fonction ester OCO-Z, où Z est un groupement alkyl, alkényl, alkynyl linéaire ou ramifié, un groupement aryl ou benzyl éventuellement substitué,
• R.2 et R3 ensemble ou indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
• R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle.
• n peut prendre les valeurs 1 ou 2.
L'invention concerne les isomères de configurations R et S des carbones 4' et 20' ainsi que leur mélange en toutes proportions.
L'invention concerne aussi les isomères de position ou de configurations des substituants introduits en position -12' ainsi que leur mélange en toutes proportions.
Origine des composés de départ
Les produits plus particulièrement décrits dans l'invention sont préparés à partir des dérivés d'alcaloïdes de Vinca suivants :
• 20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine ou vinflunine :
Figure imgf000007_0001
dont la synthèse est décrite dans les brevets français FR 2 707 988 et FR 97
04398, 4'-deoxy-20',20'-difluorovinblastine (4'R) et (41S) :
Figure imgf000008_0001
dont les synthèses sont décrites dans le brevet français FR 97 04398,
4'-deoxyvinblastine (4'R) :
Figure imgf000008_0002
obtenue par hydrogénation ionique en milieu superacide de l'anhydrovinblastine selon le procédé décrit dans la publication Tetrahedron Letters, 39, 8281-8282, (1998),
• 4'-deoxyvinblastine (4 'S) :
Figure imgf000008_0003
obtenue par hydrogénation catalytique de l'anhydrovinblastine selon le procédé décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc, 98, 7017-24, (1976). Description
D'une manière générale, les composés de l'invention sont préparés en deux étapes à partir des alcaloïdes de Vinca décπts dans le paragraphe précèdent La première étape consiste à introduire un atome d'iode en position -12' en faisant réagir l'alcaloïde avec la N-iodosuccinimide (NIS) dans l'acide tπfluoroacétique Le composé iodé intermédiaire obtenu subit ensuite une réaction dite de couplage au palladium en présence de réactifs permettant de substituer l'atome d'iode par les substituants Ri décrits ci-dessus (Schéma 2)
Figure imgf000009_0001
s
Schéma 2 Voie de synthèse des composés de l'invention
En particulier, le dérivés iodé de la vinflumne (produit de l'Exemple 1), et son produit de substitution par l'alcool propargyhque (produit de l'Exemple 2), décπts dans les posters A271 et A272 présentés lors du congrès "Molecular Targets and Cancer
Therapeutw" organise par l'AACR-NCI-EORTC à Boston, USA, du 17 au 21 novembre
2003, ont ete préparés de cette façon
Les composés précédemment cités peuvent être déacétylés et conduire aux composés 4-hydroxy pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène au lieu d'un groupement acétyl. Cette réaction peut être réalisée par des techniques classiques, par exemple avec le méthylate de sodium dans le méthanol. Tableau 1 regroupe des composés de Formule A représentatifs de l'invention.
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Les composés de l'invention sont ensuite purifiés par des techniques chromatographiques adaptées, de préférence par chromatographie préparative liquide à haute performance en phase normale ou inverse.
Tous les composés synthétisés ont été identifiés sous forme de base par les techniques de spectrométrie de masse et de résonance magnétique nucléaire, ces techniques ainsi que les analyses centésimales des sels préparés confirment la structure des composés obtenus selon l'invention. Les déterminations de masse moléculaire sont réalisées à l'aide d'un spectromètre de masse Finnigan TSQ 7000 équipé d'une source API 7000, en mode d'ionisation chimique à pression atmosphérique. Les spectres de résonance magnétique nucléaire de 1H et de 13C ou hétéronucléaires 1H / 13C ont été enregistrés à l'aide d'un spectromètre Brucker AMX400.
La présente invention concerne aussi les composés de formule A à titre de médicament.
Dans un second aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule A et un excipient approprié.
Enfin, la présente invention concerne aussi l'utilisation d'un composé de formule A, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies cancéreuses.
Les exemples suivants décrivent le mode de préparation des composés de l'invention, sans toutefois en limiter la portée.
Abréviations utilisées dans les protocoles:
Ar : argon
CDCl3 : chloroforme deutéré
CD3OD : méthanol deutéré
CD3COCD3 acétone deutérée CH2Cl2 : dichlorométhane
CH3CN : acétonitrile
CuI : iodure de cuivre dppf : 1 , 1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocène
HCl : acide chlorhydrique
HPLC : Chromatographie Liquide Haute Pression
OPr)3SiSH : triisopropylsilylmercaptan
KOH : hydroxyde de potassium
MeOH : méthanol
MeOK : méthylate de potassium
MgSO4 : sulfate de magnésium
Na : sodium
NaHCO3 : sodium hydrogénocarbonate
N2 : azote
NEt3 : triéthylamine
NH4Cl : chlorure d'ammonium
NH4OH : ammoniaque (solution à 33% dans l'eau)
NIS : N-iodo succinimide
NMP : N-méthyl pyrrolidinone
PdCl2(PPh3)2
Pd2dba3 : dipalladium tridibenzylidèneacétone
Pd(OAc)2 : palladium acétate
Pd(PPh3)4 : palladium tétrakis triphényl phosphine
PPh3 : triphényl phosphine
RMN 1H : Résonance Magnétique Nucléaire du Proton
RMN 13C : Résonance Magnétique Nucléaire du Carbone
TA : température ambiante
TFA : acide trifluoroacétique
THF : tétrahydrofurane
TMSacétylène : triméthylsilylacétylène Méthodes générales :
Purification :
Les composés synthétisés sont purifiés par chromatographie flash sur gel de silice (éluant CH2Cl2MeOH/ NH4OH : 97.5/2.25/0.25 ; dépôt 100% CH2Cl2).
Si nécessaire, une chromatographie phase inverse est réalisée par HPLC préparative, sur colonne HIBAR 25x250, 5 μm (éluant CH3CN/Me0H/Ac0NH4).
Les composés subissent finalement une micropurification sur gel de silice chargé sur une pipette Pasteur (éluant CH3CNMeOH/ NH4OH : 95/4.5/0.5 ; dépôt solide).
Salification :
Le composé à salifier est solubilisé placé dans un minimum d'eau en présence de deux équivalents d'acide tartrique, microfiltré sur disque, et l'échantillon est lyophilisé.
Dosage A cide tartrique :
Le lyophilisât est analysé par RMN 1H, dans CD3OD, afin de doser la quantité d'acide tartrique réellement présente dans le sel.
Préparation des précurseurs : 12 '-iodovinflunine
Le TFA (22.5 mL) est placé dans un bicol de 50 mL. Le milieu est refroidi à
-100C, puis le ditartrate de vinflunine (Ig) est additionné par petites portions. Une solution de NIS (200 mg, 1 éq.) dans le TFA (1 mL) est alors additionnée rapidement. L'agitation est maintenue 30 min. à cette température. L'évolution de la réaction est suivie par HPLC analytique.
Après consommation de la vinflunine de départ, le milieu réactionnel est versé sur un mélange glace/CH2Cl2 et le milieu est neutralisé par addition de NH4OH, de façon à ce que la température du milieu reste inférieure à 10°C. La phase organique est alors décantée, et la phase aqueuse extraite au
CH2Cl2. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et la solution est concentrée sous pression réduite. Purification, salifïcation et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C45 H53 F2 I N4 O8 : MH+ 943.5 ; ; (M-H)" 941.3
-(vinflunin-12'-yl)-prop-2-yn-l-ol
La 12'-iodovinflunine (200 mg. léq.) est solubilisée dans la pyrrolidine préalablement distillée sur KOH. Le milieu réactionnel est dégazé à l'Ar pendant 5 min. Ensuite, sont additionnés dans l'ordre l'alcool propargylique (18.5μL, 2éq.), le
CuI (3 mg, 10% mol), et le Pd(PPh3)4 (9 mg, 5% mol). L'agitation est maintenue 2h à TA, sous Ar. L'évolution de la réaction est contrôlée par HPLC analytique. Le milieu est versé dans un mélange glace/CH2Cl2 . La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite 3 fois au CH2Cl2. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
Purification, salifïcation et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C48 H56 F2 N4 O9 : MH+ 871.5 ; (M-H)" 869.3
-deacetyl-12 '-iodovinβunine
I- Déacétylation :
Le Na (850 mg, 3.5 éq.) est additionné par petites portions dans le MeOH sec (130 mL). L'agitation est maintenue à TA jusqu'à disparition complète du Na. La vinflunine (5g, 1 éq.) est alors additionnée par petites portions. L'agitation est maintenue à TA jusqu'à disparition complète du produit de départ, contrôlée par HPLC analytique. Le milieu est alors versé sur un mélange glace / CH2Cl2 et neutralisé par addition de HCl 0.1N. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite 3 fois au CH2Cl2. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.
2- Iodation :
Procédure identique à celle mise en œuvre pour la synthèse de la 12'- iodovinflunine, en utilisant la 4-déacétylvinflunine.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C43 H51 F2 I N4 O7 : MH+ 901.9 ; (M-H)'
899.1
Exemple 1 : 2-(vinflunin-12'-ylsulfanyl)-ethanol
Dans un tube de Heck sec, refroidi sous courant de N2, sont placés la 12'-iodovinflunine (480 mg, 1 éq.) et la NMP. Le milieu est dégazé à l'Ar pendant 10 min. Le Pd2dba3 (54 mg, 0.1 éq.) et le dppf (130 mg, 4éq.) sont alors introduits et le milieu est à nouveau dégazé 3 min. La NEt3 (165 μL) et le mercaptoéthanol (82 μL, 2 éq.) sont introduits et le tube est fermé. Le milieu est chauffé à 70°C et un contrôle par HPLC montre que la réaction est complète après lh30 de chauffage.
Le tube est alors refroidi avant ouverture et le milieu est dilué à l'eau et au
CH2Cl2. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 3 fois au
CH2Cl2. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est alors placé dans l'étuve sous vide pour éliminer les résidus de NMP.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C47 H58 F2 S N4 O9 : MH+ 893.6 ; (M-H)" 891.2 Exemple 2 : 12 '-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-vinflunine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 12'-iodovinflunine et le 4-fluorobenzylmercaptan comme composés de '•> départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C52 H59 F3 S N4 O8 : (M-H)" 955.4
Exemple 3 : 12 '-(2-chloro-benzylsulfanyl)-vinflunine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 12'-iodovinflunine et le 2-chlorobenzylmercaptan comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C52 H59 F2 Cl S N4 O8 : MH+ 974.1
Exemple 4 : benzyl-ethyl-[3-(vinflunin-12 '-yl)-prop-2-ynyl]-amine
La 12'-iodovinflunine (217 mg, 1 éq.) est solubilisée dans la N-benzyléthylamine (2.5 mL). Le milieu est dégazé sous N2. Le bromure de propargyl (68 mg, 2 éq.), le CuI (4.4 mg, 10% mol) et le Pd(PPh3 )4 (13.3 mg, 5% mol) sont additionnés dans l'ordre et le milieu est chauffé à 6O0C sous atmosphère inerte pendant 16h. L'avancement de la réaction est contrôlé par HPLC analytique.
Le milieu réactionnel est neutralisé avec une solution de NH4Cl saturée, et la phase aqueuse est extraite 3 fois au CH2Cl2. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression. Le résidu est alors placé dans l'étuve sous vide pour éliminer les résidus de NMP. Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C57 H67 F2 N5 O8 : MH+ 988.5 Exemple 5 : 3-(vinflunin-12'-yl)-acrylic acid methyl ester
Dans un tube de Heck sec, préalablement refroidi sous N2, la 12'-iodovinflunine (250 mg, 1 éq.) est solubilisée dans le toluène (2.5 mL). Le milieu est dégazé sous N2. Le Pd(OAc)2 (3 mg, 5% mol), PPh3 (35 mg, 0.5 éq.) et la NEt3 (37.5 mg, 1.4 éq.) sont additionnés dans l'ordre. Le milieu est à nouveau dégazé sous N2, puis le méthylacrylate est ajouté (92 mg, 4 éq.). Le tube est fermé et le milieu est chauffé à 700C pendant 16h. L'avancement de la réaction est contrôlé par HPLC analytique.
Le tube est refroidi avant ouverture, le milieu réactionnel est dilué au CH2Cl2 et filtré sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C45 Hs8 F2 N4 Oio : MH+ 901.7
Exemple 6 : 12'-(4-chloro-benzylsulfanyl)-vinflunine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 12'-iodovinflunine et le 4-chlorobenzylmercaptan comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C52 H59 F2 Cl S N4 O8 : MH+ 973.5
Exemple 7 : 3-(4 '-deoxy-20 ',20 '-difluorovinblastin-12'-yl)-prop-2-yn-l -ol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour la synthèse de la 3-(vinflunin-12'-yl)- prop-2-yn-l-ol, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine comme substrat de départ.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C55 H67 F2 N4 O9 : (M-H)* 883.4 Exemple 8 : (4 'S) 12'-(4-chloro-benzylsulfanyl)- 4 '-deoxyvinblastine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 6, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et le 4-chlorobenzylmercaptan comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C53 H63 Cl S N4 O8 : MH+ 951.4 ; (M-H)" 949.4
Exemple 9 : 4 '-deoxy-20 ' ,20 '-difluoro- 12 '-(3-pyrrolidin- 1 -yl-prop-1 -ynyl)-vinblastine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 4, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine et la pyrrolidine comme composés de départ. La réaction est terminée après 5h de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C53 H65 F2 N5 O8 : MH+ 938.5 ; (M-H)' 936.5
Exemple 10 : 4 '-deoxy-20',20 '-difluoro-12 '-(4-methyl-pent-l-ynyl)-vinblastine
Dans un tube de Heck sec, préalablement refroidi sous N2, la 4'-déoxy- 20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine (191 mg, 1 éq.) est placée en solution dans le toluène (4 mL). Le milieu est dégazé sous Ar pendant 10 min. Sont ensuite ajoutés dans l'ordre le CuI (5.8 mg, 0.15 éq.), le PdCl2(PPhJ)2 (14 mg, 0.1 éq.) et la NEt3
(2.8 mL). Le milieu est à nouveau dégazé sous l'Ar 3 min puis le 4-méthyl-l- pentyne (141 μL, 6 éq.) est additionné. Le milieu est biphasique. Le tube est fermé et chauffé à 550C pendant 2h. Après refroidissement du tube, le milieu est extrait 3 fois au CH2Cl2. Les phases organiques,. rassemblées, sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl puis séchées sur MgSO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C52 H64 F2 N4 O8 : MH+ 911.5 ; (M-H)" 909.5
Exemple 11 : (4 'R) 4 '-deoxy-12'-(3-methoxy-prop-l-ynyl)-vinblastine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple
10, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et le méthylpropargyl éther comme composés de départ. La réaction est terminée après 2h de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C50 H62 N4 O9 : MH+ 863.5 ; (M-H)" 861.5
Exemple 12 : (4 'S) 4 '-deoxy-12 '-(3-pyrrolidin-l-yl-prop-l-ynyl)-vinblastine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 4, en utilisant la 4-déacétyl-4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et la pyrrolidine comme composés de départ. La réaction est terminée après 4h de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C51 H65 N5 O7 : MH+ 860.5 ; (M-H)" 858.5 Exemple 13 : (4 'S) 3-(4 '-deoxyvinblastin- 12'-yl)-acrylic acid methyl ester
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 5, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4 'S) comme substrat de départ. La j réaction est terminée après 16h de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C50 H62 N4 Qi0 : MH+ 879.5 ; (M-H)" 877.5
Exemple 14 : 4 '-deoxy-20 ',20 '-difluoro-12'-trimethylsilanylethynyl-vinblastine
Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine et le TMSacétylène comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C5i H64 N4 O8 F2 Si : MH+ 927.5 ; (M-H)" 925.5
Exemple 15 : (4 'S) acetic acid 3-(4 '-deoxyvinblastin- 12 '-yl)-prop-2-ynyl ester
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et l'acétate de propargyle comme composés de départ. La réaction est terminée après lh30 de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C5] H62 N4 O]0 : MH+ 891.5 ; (M-H)" 889.5 Exemple 16 : (4'S) 3-(4-deacetyl-4'-deoxy-vinblastin-12'-yl)-prop-2-yn-l-ol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour la synthèse de la 3-(vinflunin-12'-yl)- prop-2-yn-l-ol, en utilisant la 4-déacétyl-4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et l'alcool propargylique comme composés de départ. La réaction est terminée après 4hl5 de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C47 H58 N4 O8 : MH+ 807.5 ; (M-H)" 805.5
Exemple 17 : 2-(4 '-deoxy-20 ',20 '-difluoro-vinblastin-12'-ylsulfanyl)-ethanol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine et mercaptoéthanol comme composés de départ. La réaction est terminée après lh30 de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C48 H60 F2 S N4 O9 : MH+ 907.4 ; (M-H)" 905.4
Exemple 18 : 3-(4 '-deoxy-20 ',20 '-difluoro-vinblastin-12 '-ylsulfanyl)-phenol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine et le 3- hydroxythiophénol comme substrats de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C52 H60 F2 S N4 Og : (M-H)" 953.4 Exemple 19 : (4 'R) 4 '-deoxy-12 '-(4-methyl-pent-l-ynyl)-vinblastine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'/?) comme substrat de départ. La réaction est terminée après 2h45 de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C52 H62 N4 O8 : MH+ 875.5 ; (M-H)" 873.5
Exemple 20 : (4 'S) 4-(4-deacetyl-4 '-deoxy-vinblastin-12 '-ylsulfanyl)-butan-l-ol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 4-déacétyl-4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et mercaptobutanol comme composés de départ. La réaction est terminée après 4h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C48 H64 N4 S O8 : MH+ 857.5 ; (M-H)" 855.5
Exemple 21 : (4 'S) 4-deacetyl-4 '-deoxy-vinblastine-12 '-thiol
Dans un tube de Heck sec, préalablement refroidi sous courant de N2, sont introduits le MeOK (42 mg, 3 éq.) et le benzène (8 mL). Le (iPr)3SiSH (129 μL, 3 éq .) est alors ajouté et l'agitation est maintenue 30 min. Le milieu est ensuite dégazé 10 min sous Ar. Le Pd(PPh3)4 est additionné, suivi de la 4-déacétyl-4'- déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) (171 mg, 1 éq.), en solution dans le THF (1 mL).
Le milieu est à nouveau dégazé 5 min sous Ar. Le tube est fermé et le milieu est chauffé à 65°C pendant 3hl5. Le tube est alors refroidi, ouvert, et le milieu réactionnel est hydrolyse avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et dilué au CH2Cl2. La phase organique est décantée, et la phase aqueuse est extraite 3 fois au CH2Cl2. Les phases organiques, rassemblées, sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur MgSO4, et le solvant est évaporé sous pression réduite. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C44 Hs6 N4 S O7 : MH+ 785.5
Exemple 22 : 4-(vinβunin-12 '-ylsulfanyl)-butan-l-ol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 12'-iodovinflunine et mercaptobutanol comme composés de départ. La réaction est terminée après Ih de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C49 H62 F2 S N4 O9 : MH+ 921.3
Exemple 23 : 12'-(3-methoxy-prop- 1 -ynyl)-vinflunine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 11, en utilisant la 12'-iodovinflunine comme composés de départ. La réaction est terminée après Ih de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C49 H58 F2 N4 O9 : MNa+ 907.5 ; (M-H)" 883.3
Exemple 24 : 12 '-(4-methyl-pent-l-ynyl)-vinflunine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple
10, en utilisant la 12'-iodovinflunine comme composés de départ. La réaction est terminée après lh30 de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C51 H62 F2 N4 Og : MH+ 897.5 Exemple 25 : 3-(vinflunin-12 '-ylsulfanyl) -phénol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant le 3-hydroxythiophénol comme thiol de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C51 H58 F2 S N4 O9 : MH+ 941.4
Exemple 26 : 4-deacetyl- 12'-(3-methoxy-prop- 1 -ynyl)-vinflunine
Procédure de déacétylation identique à celle mise en oeuvre pour la synthèse de la A- deacetyl-12'-iodovinflunine, en utilisant le composé de l'Exemple 23 comme substrat de départ. Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C47 H56 F2 N4 O8 : MH+ 843.5 ; (M-H)" 861.5
Exemple 27 : 4-deacetyl-12 '-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-vinflunine
Protocole identique à celui mis en œuvre pour la synthèse de la 4- déacétylvinflunine, en utilisant le composé de l'Exemple 2 comme substrat de départ.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C50 Hs7 F3 S N4 O7 : MH+ 915.4 Exemple 28 : 12'-trimethylsilanylethynyl-vinflunine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 12'-iodovinflunine et le TMSacétylène comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C50 H62 N4 O8 F2 Si : MH+ 913.5 ; (M-H)" 911.5
Exemple 29 : acetic acid 3-(vinflunin-12 '-yl)-prop-2-ynyl ester
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 12'-iodovinflunine et l'acétate de propargyle comme composés de départ. La réaction est terminée après 2h30 de chauffage.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.
Spectre de masse sur la base : C50 H58 N4 Qi0 F2 : MH+ 913.4 ; (M-H)" 911.2
Les caractéristiques détaillées des spectres de RMN 13C d'une sélection des composés de l'invention sont reportées dans le Tableau 2. Les spectres sont enregistrés dans le CDCl3 et les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. Les substituants introduits dans la position -12' de l'alcaloïde sont numérotés à l'aide d'exposants en
« seconde », comme par exemple : 1".
Exemple 2 1 : N ; 2 : 82.99 ; 3 : 79.72 ; 4 : 76.35 ; 5 : 42. 56 ; 6 : 129.87 ; 7 :
124.74 ; 8 : 50.40 ; 9 : N ; 10 : 50.03 ; 11 : 44 51 ; 12 : 53.20 ; 13
: 122.71 ; 14 : 122.71 ; 15 : 120.00 ; 16 : 157. 87 ; 17 : 93.76 ; 18
: 152.83 ; 19 : 65.13 ; 20 : 30.58 ; 21 : 8.12 ; 22 : . 38.15 ; 23 :
171.53 ; 24 : 52.23 ; 25 : 55.71 ; 26 : 170.91 5 ; 27 : 21.13 ; V :
33.93 ; 2 ' : 29.34 ; 3' : 29.67 ; 4' : 31.90 ; 5' : 50.40 ; 6' : N , 7' :
46.66 ; 8 ' : Absent ; 9' : non obs. ; 10' : 129 .30 ; 11 ' : 129. 71 ;
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
9' : non obs. ; 10f : 128.00 ; llf : 122.93 ; 12' : 114.00 ; 13' : 125.50 ; 14' : 110.48 ; 15' : 134.20 ; 16' : N ; 17' : 134.20 ; 18' : 55.26 ; 19' : non obs. ; 20' : non obs. ; 21' : 21.52 ; 22' : 174.20 ; 23' : 52.89 ; 1" : 106.47 ; 2" : non obs.; 3" : Si ; 4" : -0.098 ; 5" : -0.098; 6" : -0.098.
Exemple 29 1 : N ; 2 : 83.01 ; 3 : 79.69 ; 4 : 76.37 ; 5 : 42.56 ; 6 : 129.80 ; 7 : 124.83 ; 8 : 50.19 ; 9 : N ; 10 : 49.82 ; 11 : 44.48 ; 12 : 53.22 ; 13 : 122.99 ; 14 : 122.48 ; 15 : 119.49 ; 16 : 157.78 ; 17 : 93.83 ; 18 : 152.99 ; 19 : 64.82 ; 20 : 30.63 ; 21 : 8.16 ; 22 : 38.17 ; 23 : 171.57 ; 24 : 52.23 ; 25 : 55.73 ; 26 : 170.95 ; 27 : 20.83; l' : 33.62 ; 2' : 27.87 ; 3' : 29.49 ; 4' : 32.60 ; 5' : 49.44 ; 6' : N ; T : 45.59 ; 8' : Absent ; 9' : 109.02 ; 10' : 128.34 ; 11' : 122.96 ; 12' : 114.02 ; 13' : 126.85 ; 14' : 110.65 ; 15' : 134.38 ; 16' : N ; 17' : 134.74 ; 18' : 55.21 ; 19' : 46.31 ; 20' : 124.32 ; 21' : 21.53 ; 22' : 174.17 ; 23' : 52.96 ; 1" : 87.58 ; 2" : 80.94 ; 3" : 52.96 ; 4" :O;5" : 170.41; 6" : 21.13.
Tableau 2 : Déplacements chimiques (en ppm) observés sur les spectres de RMN du TT, C d'une sélection des composés caractéristiques de l'invention.
Les alcaloïdes antitumoraux du Catharanthus roseus sont des poisons du fuseau mitotique, c'est-à-dire qu'ils inhibent la polymérisation de la tubuline en microtubules. Ce phénomène a pour conséquence de bloquer la division cellulaire au stade de la mitose, entraînant à terme la mort des cellules.
L'activité cytotoxique des composés préparés selon l'invention a donc été évaluée en mesurant l'inhibition de la prolifération cellulaire de lignées tumorales d'origine humaine, telle la lignée A549. Cette activité est exprimée par l'IC50, concentration de produit testé capable d'inhiber à 50 % la prolifération cellulaire. La méthode employée est la mesure par luminescence de l'ATP résiduel après 72h00 d'incubation en utilisant le kit « ATP Lite » commercialisé par Perkin Elmer. A titre d'exemple, les propriétés cytotoxiques de quelques composés de l'invention sont reportées dans le Tableau 3.
Figure imgf000037_0001
Tableau 3 : Cytotoxicité des produits de l'invention évalués sur la lignée A549.
Compte-tenu de ces propriétés cytotoxiques, les composés selon la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse et les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée voire orale, sous forme de capsules, comprimés, gélules adaptés à la clinique humaine.

Claims

REVENDICATIONS
1. Nouveaux composés dérivés des alcaloïdes de Vinca correspondants à la formule générale A suivante :
Figure imgf000038_0001
dans laquelle :
• Ri représente les groupements suivants : - dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyl de un à six atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement -CH2-O-alkyl, un groupement trialkylsilyl, un groupement aminé -CH2-NXY dans lesquels X et Y représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl, aryl, hétéroaryl, ou peuvent ensemble former un cycle de 5 à 7 chaînons,
- S-R" dans lequel R" représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy-alkyl, hydroxy-alkényl ou hydroxy-alkynyl de un à six chaînons linéaire ou ramifié, un groupement benzyl ou aryl éventuellement substitué,
- dans lequel R'" représente une fonction ester OCO-Z, où Z est un groupement alkyl, alkényl, alkynyl linéaire ou ramifié, un groupement aryl ou benzyl éventuellement substitué,
• R2 et R3 ensemble ou indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle.
• n peut prendre les valeurs 1 ou 2.
2 Composes correspondant à la formule générale A selon la revendication 1, choisis dans le groupe comprenant
- 2-(vmflunin- 12'-ylsulfanyl)-ethanol
Figure imgf000039_0001
- 12'-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-vinflunme
Figure imgf000039_0002
- 12'-(2-chloro-benzylsulfanyl)-vinflunine
Figure imgf000039_0003
- benzyl-ethyl- [3 -(vinflunin- 12 ' -yl)-prop-2-ynyl] -aminé
Figure imgf000039_0004
- 3-(vinflunin-12'-yl)-acrylic acid methyl ester
Figure imgf000040_0001
- 12'-(4-chloro-benzylsulfanyl)-vinflunine
Figure imgf000040_0002
(4'iS) 12'-(4-chloro-benzylsulfanyl)- 4'-deoxy-vinblastine CH3
Figure imgf000040_0003
- 4'-deoxy-20',20'-difluoro-12'-(3-pyrrolidin-l-yl-prop-l-ynyl)-vinblastine
Figure imgf000040_0004
- 4 ' -deoxy-20 ' ,20 ' -difluoro- 12 ' -(4-methyl-pent- 1 -ynyl)- vinblastine
Figure imgf000040_0005
- (4'i?) 4'-deoxy-12'-(3-methoxy-prop-l-ynyl)-vinblastine
Figure imgf000041_0001
- (4'5) 4'-deoxy-12'-(3-pyrrolidin-l-yl-prop-l-ynyl)-vinblastine
Figure imgf000041_0002
(4'S) 3-(4'-deoxy-vinblastin-12'-yl)-acrylic acid methyl ester
Figure imgf000041_0003
- 4'-deoxy-20',20'-difluoro-12'-trimethylsilanylethynyl-vinblastine
Figure imgf000041_0004
- 2-(4'-deoxy-20',20'-difluoro-vinblastin-12'-ylsulfanyl)-ethanol
Figure imgf000041_0005
- 3 -(4 ' -deoxy-20 ' ,20 ' -difluoro-vinblastin- 12 ' -ylsulfanyl)-phenol
Figure imgf000042_0001
- (4' R) 4'-deoxy-12'-(4-methyl-pent-l-ynyl)-vinblastine
Figure imgf000042_0002
- (4'S) 4-(4-deacetyl-4'-deoxy-vinblastin-12'-ylsulfanyl)-butan-l-ol
Figure imgf000042_0003
- (4'S) 4-deacetyl-4'-deoxy-vinblastine-12'-thiol
Figure imgf000042_0004
- 4-(vinflunin- 12 '-ylsulfanyl)-butan- 1 -ol
Figure imgf000043_0001
- 12'-(3-methoxy-prop-l-ynyl)-vmflunine
Figure imgf000043_0002
- 12' -(4-methyl-pent- 1 -ynyl)- vmflunine
Figure imgf000043_0003
- 3-(vinflunin- 12 ' -ylsulfanyl)-phenol
Figure imgf000043_0004
- 4-deacetyl- 12'-(3-methoxy-prop- 1 -ynyl)-vinflunme
Figure imgf000043_0005
- 4-deacetyl- 12 ' -(4- fluoro-benzylsulfanyl)-vinflunine
Figure imgf000044_0001
- 12'-trimethylsilanylethynyl-vinflunine
Figure imgf000044_0002
3. Composés de formule A selon les revendications 1 ou 2, à titre de médicament.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule A selon une des revendications 1 ou 2 et un excipient approprié.
5. Utilisation d'un composé de formule A, selon une des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies cancéreuses.
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