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WO2008101824A1 - Derives des imidazo[1',5':1,6] pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Derives des imidazo[1',5':1,6] pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique Download PDF

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WO2008101824A1
WO2008101824A1 PCT/EP2008/051579 EP2008051579W WO2008101824A1 WO 2008101824 A1 WO2008101824 A1 WO 2008101824A1 EP 2008051579 W EP2008051579 W EP 2008051579W WO 2008101824 A1 WO2008101824 A1 WO 2008101824A1
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WO
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pyrido
imidazo
indole
group
mmol
Prior art date
Application number
PCT/EP2008/051579
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Inventor
Jean-Bernard Fourtillan
Marianne Fourtillan
Original Assignee
Fourtillan
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Publication date
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to novel imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole derivatives and their therapeutic use, advantageously as 5HT 2 serotoninergic receptor agonists, by allosteric modulation, advantageously in the treatment of sleep disorders.
  • Melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine is a hormone derived from the pineal gland isolated by Lerner et al. (J. Am Chem Soc., 80, 1958, 2587). Melatonin has been studied extensively for its circadian activity, particularly in the rhythm of sleep, for its effects on testosterone production, for its hypothalamus activity, and for psychiatric disorders.
  • melatonin and its analogues in particular for the treatment of depression and psychiatric disorders, in particular stress, anxiety, depression, insomnia, schizophrenia, psychoses, epilepsy, but also for the treatment of sleep disorders related to travel ("jet lag"), neurodegenerative diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease or Alzheimer's disease, for the treatment of cancer, or as a contraceptive or as an analgesic.
  • the direct use of melatonin in vivo has not been very satisfactory, given a first hepatic passage that extracts more than 90% of the active ingredient.
  • the present patent application therefore relates to the preparation and use as medicament of novel imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole derivatives.
  • melatonin with the exception of its antioxidant and free radical neutralization properties, which make melatonin an extremely effective pharmacological agent against free radical damage and neuronal loss, the goal of preventing neurodegenerative processes, does not directly regulate the circadian sleep-wake cycle, but is only a biological precursor of two compounds that exhibit pharmacological activities.
  • 6-methoxy-harmalan (6-MH) in the pineal gland has been demonstrated by Farrell and Mc Isaac (Farrell, G. et al., Arch Bioch., Bioph., 94, 1961, 543-544). Mc Isaac, WM, et al, Science, 134, 1961, 674-675), in 1961, from pineal glands of oxen killed early in the morning in Chicago slaughterhouses.
  • 6-MH which is therefore produced in conjunction with the VLT, is a serotonin antagonist to serotonin 5HT 2 receptors, which are neuroinhibitors (their activation by serotonin results in a decrease in alertness and mood). By blocking them, 6-MH inhibits their activation by serotonin.
  • the increase in alertness maintains the state of awakening; this results in an increase in alertness that gives the 6-MH a psychostimulant activity.
  • the 6-MH increases locomotion, which corresponds to psychostimulant activity. Its psychostimulant activity, slightly weaker than that of lysergic acid diethylamide (LSD), another 5HT 2 serotonin receptor antagonist, allows the body to move from the state of sleep unconsciousness to a state of wakefulness, by increasing vigilance. For this reason, 6-MH can be considered as "the hormone of the day before".
  • LSD lysergic acid diethylamide
  • the VLT has important hypnotic properties, both from a qualitative point of view (physiological sleep EEG architecture) and from a quantitative point of view; and, given that VLT biosynthesis and nocturnal sleep are associated over time, it may be considered that the VLT, which is involved in the induction and maintenance of nocturnal sleep status, is "the sleep hormone ".
  • VLT can not be administered orally because of its hydrolysis in the acidic gastric medium;
  • Various acid stable analogues called "Valentonergic" which are, most often, beta carboline derivatives, and therefore melatonin have been synthesized.
  • VLT and Valentonergics reveal important hypnotic properties, never observed, with respect to the electroencephalographic structure of sleep, with hypnotic drugs available on the market, such as, for example, benzodiazepines and Zolpidem.
  • benzodiazepines and Zolpidem produce a non-physiological sleep, characterized by the predominance of light sleep Sl and very little paradoxical sleep (see Table VII below), referred to as “anesthetic sleep” because it is less " repairer "for the body, and gives amnesia.
  • the VLT and Valentonergics produce sleep, whose EEG architecture is similar to that of physiological sleep, characterized by the predominance of deep slow sleep (SLP) (S2 + S3) and high percentages of paradoxical sleep.
  • SLP deep slow sleep
  • VLT and Valentonergic drugs induce sleep by reducing alertness, as a result of allosteric modulation activation of serotonergic 5-HT 2 receptors.
  • Valentonergics can be used in the treatment of sleep disorders.
  • the VLT and Valentonergic are thus activators of the 5HT 2 receptor by allosteric modulation.
  • the present invention thus relates to novel Valentonergics: imidazo derivatives [l ', 5': l, 6] pyrido [3,4-b] indoles.
  • imidazo derivatives [l ', 5': l, 6] pyrido [3,4-b] indoles.
  • the role of the [(Valentonine) - (6-methoxy harmalan)] system in the regulation of the circadian sleep-wake cycle can be summarized as follows:
  • VLT a sleep hormone, produced in the pineal body, during the period of sleep, between 20 hours and 4 hours GMT, by the enzymatic acetylation of the MLT, induces and maintains the state of sleep as a consequence of its ability to decrease alertness after activation of 5-HT 2 receptors by allosteric modulation, using its allosteric ligand.
  • VLT remains prevalent during the sleep period, meaning that concentrations in the vicinity of 5-HT 2 receptors are higher than those of 6-MH.
  • the capacity of the VLT to bind and then activate, by allosteric modulation, the adrenergic receptors CC 2 , as well as the dopaminergic receptors Di and D 2 explains how the arterial tension and the muscle tone decrease during the period of sleep night.
  • 6-MH when its concentrations are higher than those of the VLT, during the activity period (standby), by blocking the 5-HT 2 , adrenergic CC 2 and dopaminergic D 1 and D 2 receptors, induces pharmacological activities which are opposed to those previously described of the VLT. Therefore, the mechanism of circadian sleep-wake regulation is controlled by the [(VLT) - (6-MH)] system.
  • the dysfunctions of the system [(VLT) - (O-MH)] make it possible to explain the biological mechanisms, unknown so far, insomnia, depression and mood disorders, psychotic states, diseases Parkinson's and Alzheimer's.
  • depressions the biosynthesis of the VLT is normal, but insufficient to lower the vigilance increased by the stress at the origin of the depressive state.
  • these disorders characterized by sleep disorders it seems necessary to treat such disorders by administering a Valentonergic.
  • the treatment of Parkinson's disease by Valentonergic is justified by their dopaminergic agonist properties.
  • VLT VLT
  • Valentonergic 6-MH or its analogs
  • cognitive dysfunction is one of the most striking age-related disorders in humans and animals. This disorder is probably due to the vulnerability of brain cells to increasing oxidative stress during the aging process.
  • the hormone secreted by the pineal gland, melatonin (MLT) has been described as an endogenous antioxidant, whose peak plasma concentration declines during aging and in Alzheimer's disease (AD).
  • the secretion of MLT is significantly lower in Alzheimer's patients, compared with healthy subjects of the same age.
  • a sleep-wake rhythm disorder is common in patients with Alzheimer's disease, and is correlated with a decrease in MLT concentrations and a circadian circulatory rhythm of disrupted MLT.
  • Parkinson's disease may be due to insufficient biosynthesis of the VLT during the sleep period.
  • Patients with Parkinson's disease have sleep disorders. It is interesting to note that 30% of patients with Parkinson's disease subsequently contract Alzheimer's disease.
  • a treatment of Parkinson's disease by the VLT or Valentonergic, administered for its dopaminergic agonist properties can only be done by administering the combination of the VLT or Valentonergic with 6-MH or its analogs, in order to harmoniously regulate the sleep-wake cycle.
  • the subject of the present invention is therefore the synthesis of novel Valentonergic derivatives of imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indoles, as well as their use alone or in combination as a medicament.
  • the present invention thus relates to an imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole of general formula (I) below: in which :
  • Rl represents a hydrogen atom or an alkoxy group-C 6
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 6 alkyl optionally substituted by hydroxy group, preferably CH 3 or CH 2 OH;
  • R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group Ci-C 6 alkyl optionally substituted by hydroxy group (such as CH 2 OH), or an aryl group, the aryl group being optionally substituted by a sulfonic group (SO3) ;
  • the dotted line is absent and ring ⁇ ⁇ R 6 is 0 or R 6 wherein R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or an alkyl group Ci-C 6; or the dotted line ring represents a bond and R 6 represents R 6 wherein R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a C 1 -C 6 alkyl group;
  • R 4 represents ⁇ x wherein X represents an oxygen or sulfur atom or - R 4 wherein R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 6;
  • R5 represents an alkyl group Ci-C 6 alkenyl, C 2 -C 6 cycloalkyl, Cs-Ci 2, an aryl group, an arylcarbonyl group or an aralkyl group, the aryl group being optionally substituted by a a halogen atom, such as fluorine or chlorine, a C 1 -C 6 alkoxy group or a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms (such as the trifluoromethyl group); or their mixtures, or their pharmaceutically acceptable addition salts, or their isomers, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof.
  • a halogen atom such as fluorine or chlorine
  • C 1 -C 6 alkyl group is meant for the purposes of the present invention any alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl.
  • it is a methyl, n-propyl or n-butyl group.
  • C 1 -C 6 alkoxy group is meant in the sense of the present invention any alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular, the group OCH 3 .
  • aryl group in the sense of the present invention one or more aromatic rings having 5 to 8 carbon atoms, which can be contiguous or fused.
  • the aryl groups can be monocyclic or bicyclic groups, preferably phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl.
  • it is a phenyl or naphthyl group. Even more advantageously, it is the phenyl group.
  • C 2 -C 6 alkenyl group means any alkenyl group of 2 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular the allyl group.
  • C3-C12 cycloalkyl group is meant in the sense of the present invention any saturated hydrocarbon ring having from 3 to 12 carbon atoms, in particular the cyclohexyl group.
  • aralkyl group is meant in the sense of the present invention any aryl group as defined above, linked through an alkyl group as defined above.
  • an aralkyl group is a benzyl group.
  • arylcarbonyl group is intended to mean any aryl group as defined above bonded via a carbonyl group.
  • An example of an arylcarbonyl group is the benzoyl group.
  • halogen atom means any halogen atom, advantageously chosen from Cl, Br, I or F, advantageously Cl or F.
  • Chiral isomer means a compound with a chiral center. It has two enantiomeric forms of opposite chirality and can exist either as an individual enantiomer or as a mixture of enantiomers. A mixture containing equal amounts of individual enantiomeric forms of opposite chirality is referred to as a "racemic mixture”.
  • the term "pharmaceutically acceptable” is intended to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical.
  • salts of a compound is intended to mean salts which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include: (1) acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succ
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts are salts formed from hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, methanesulfonic acid and phosphoric acid.
  • references to pharmaceutically acceptable salts include solvent addition forms (solvates) or crystalline forms (polymorphs) as defined herein, of the same acid addition salt.
  • Crystalstalline forms or polymorphs means crystalline structures in which a compound can crystallize under different arrangements of crystalline stacks, all of which have the same elemental composition. Different crystalline forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, hardness, density, crystal form, optical and electrical properties, stability and solubility. The recrystallization solvent, crystallization rate, storage temperature, and other factors may cause crystalline form to dominate.
  • Solidvates means solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate, when the solvent is an alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more water molecules with one of the substances in which the water retains its molecular state in the form of H 2 O, such combination being capable of forming one or more hydrates.
  • novel compounds according to the invention are heterocyclic structures which are attached to a basic heterocycle which is 5H-imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole of general structures (F) next :
  • these compounds are distributed in the following six groups: 2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-diones-1,3 (II)
  • the subject of the present invention is also an imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the present invention, characterized in that it is chosen from compounds of general formulas (II). ) to (VII):
  • R1-R3 and R5 are as defined in general formula (I), or mixtures thereof, or their pharmaceutically acceptable addition salts, or their isomers, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof.
  • the imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the present invention is chosen from the following compounds of formulas 1 to 101:
  • the present invention also relates to a process for preparing a compound of general formula (II) according to the present invention by cyclization of the compound of general formula (VIII) below:
  • R1 to R3 are as defined in the general formula (II) with the isocyanate of the following general formula (IX):
  • R5NCO (IX) wherein R5 is as defined in general formula (II).
  • the cyclizations are carried out by heating in appropriate organic solvents and, in general, in mixtures of dimethylsulfoxide and acetone.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of a compound of general formula (II) according to the present invention in which R5 represents a C 4 -C 6 alkyl group, by:
  • R1 to R3 are as defined in general formula (II) and R7 is as defined in general formula (X); followed by a catalytic hydrogenation of the compound of formula (XI), advantageously with a Pd / C catalyst.
  • the present invention further relates to a process for preparing a compound of general formula (III) according to the present invention by partial reduction of the compound of formula (II) according to the present invention chemically.
  • the reduction is carried out using agents such as sodium borohydride (NaBH 4 ) or lithium hydrobromide (LiAlH 4 ) by heating in appropriate solvents.
  • NaBH 4 sodium borohydride
  • LiAlH 4 lithium hydrobromide
  • the present invention furthermore relates to a process for preparing a compound of general formula (IV) according to the present invention by cyclization of the compound of general formula (XII) below: wherein R1 to R5 are as defined in claim 1 with phosgene, advantageously by low temperature stirring solutions of amines (XII) and triphosgene in suitable solvents such as chloroform.
  • the present invention furthermore relates to a process for the preparation of a compound of general formula (V) according to the present invention by total chemical reduction of the compound of formula (II) according to the present invention, advantageously with the aid of NaBH 4 or LiAlH 4 in suitable solvents such as tetrahydrofuran.
  • this process can be represented by the following synthesis method:
  • the present invention furthermore relates to a process for the preparation of a compound of general formula (VI) according to the present invention by dehydration of the compound of formula (III) according to the present invention, advantageously by refluxing with azeotropic entrainment in toluene in presence of 4- to luenesulfonic acid.
  • this process can be represented by the following synthesis method:
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of general formula (VII) according to the present invention by cyclization of the compound of general formula (VIII) with the isothiocyanate of general formula (XIII) below:
  • R5NCS (XIII) wherein R5 is as defined in general formula (VII), advantageously by heating in customary solvents and, in general, in mixtures of dimethylsulfoxide and acetone.
  • Another object of the present invention is the combination of an imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole according to any one of claims 1 to 3 and an antagonist of the 5HT 2 receptor of the following general formulas (VIII) or (VHIbis)
  • Rl 8 represents a C 1 -C 12 alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6 ) alkyl group, the phenyl group being optionally substituted by a C 1 -C 6 alkoxy, a halogen atom or a secondary amine, advantageously a methyl or ethyl group;
  • R16 and R17 are absent and the dotted line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent.
  • phenyl (C 1 -C 6) alkyl group means any phenyl group bonded via a C 1 -C 6 alkyl group as defined above.
  • phenyl-alkyl (Ci-C 6) include, but are not limited to, phenylethyl, 3-phenylpropyl, benzyl and the like.
  • the amounts of imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention, activators of the 5HT 2 receptor by allosteric modulation, in the combination are advantageously greater than that of the 5HT 2 receptor antagonist so that the effect of the activator predominates on the effect of the antagonist throughout the sleep period.
  • the imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention and the 5HT 2 receptor antagonist should have appropriate pharmacokinetic profiles in a suitable manner. that, administered at night, they produce concentration versus time curves similar to the concentration versus time curve of the VLT and 6-MH ( Figure 2).
  • the pharmacokinetic parameters of the imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention and of the 5HT 2 receptor antagonist must be in agreement, so that the concentration of imidazo [l, 5 ': l, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention is prevalent during the nocturnal sleep period, and that, on the contrary, the concentration of the 5HT 2 receptor antagonist in the body is higher than that of the imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention, during the diurnal period of activity, after awakening.
  • the elimination of the imidazo [l ', 5': l, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention must be faster than that of the 5HT receptor antagonist.
  • the elimination half-life of imidazo [1 ', 5' : 1, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention must be less than that of the 5HT 2 receptor antagonist; this means that it is possible to combine, together with 6-MH, an imidazo [l, 5 ': l, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention which has a half-life of elimination (T 1/2 z) less than 2 hours.
  • an imidazo [l, 5 ': l, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention having a elimination half-life greater than or equal to that of the antagonist of the 5HT 2 receptor, ie the elimination of which is less rapid than that of the 5HT 2 receptor antagonist, but for this it is also necessary to administer at awake a dose of 5HT 2 receptor antagonist so that the effect of the 5HT 2 receptor antagonist prevails over that of the imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention, until that imidazo [l ', 5': l, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention is eliminated.
  • the imidazo [l, 5 ', l, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention is present in the combination in an amount greater by weight than that of the antagonist.
  • the imidazo [1 ', 5', 1, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention has a duration of elimination in the blood which is less than that of the receptor antagonist.
  • 5HT 2 advantageously less than 2 hours.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the combination of the present invention and a 5HT 2 receptor antagonist of general formulas (VIII) or (VHIbis):
  • R 8 represents an alkyl group C1-C12alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6), phenyl optionally substituted by alkoxy-C 6, a halogen atom or a secondary amine,
  • R16 and R17 are absent and the dotted line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent as a combination product for a separate use in time for regulate the circadian sleep-wake cycle.
  • the combination according to the present invention is administered in the evening and the 5HT 2 receptor antagonist of general formula VIII or VHIbis is administered in the morning.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising an imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the present invention or a combination according to the invention and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical compositions according to the present invention can be formulated for administration to mammals, including humans. The dosage varies according to the treatment and the condition in question. These compositions are made so that they can be administered orally, topically, sublingually, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, locally or rectally.
  • the active ingredient can be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals or humans.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration, subcutaneous forms of administration , topical, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and forms of rectal administration.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a syrup or elixir preparation may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.
  • the water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersants or wetting agents, or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners.
  • suppositories are used which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions For parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing dispersing agents and / or pharmacologically compatible wetting agents are used.
  • the active ingredient may also be formulated as microcapsules, optionally with one or more additive carriers.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is intended for oral or intravenous administration, advantageously orally.
  • the present invention further relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising an imidazo [l ', 5': l, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention and a cosmetically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical or cosmetic composition according to the invention may also be formulated for topical administration.
  • this composition generally contains, in addition to the active ingredient according to the present invention, a physiologically acceptable medium, in general based on water or solvent, for example alcohols, ethers or glycols. It may also contain surfactants, preservatives, stabilizing agents, emulsifiers, thickeners, other active ingredients leading to a complementary or possibly synergistic effect, trace elements, essential oils, perfumes, dyes, collagen, chemical or mineral filters, moisturizers or thermal waters etc.
  • a physiologically acceptable medium in general based on water or solvent, for example alcohols, ethers or glycols. It may also contain surfactants, preservatives, stabilizing agents, emulsifiers, thickeners, other active ingredients leading to a complementary or possibly synergistic effect, trace elements, essential oils, perfumes, dyes, collagen, chemical or mineral filters, moisturizers or thermal waters etc.
  • the present invention also relates to the combination according to the present invention or the composition according to the present invention containing the combination according to the present invention for its use as a medicament, advantageously intended to regulate the circadian sleep-wake cycle and / or to the treatment insomnia, mood disorders such as depression or anxiety, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and diseases or disorders related to deregulation of the circadian sleep-wake cycle.
  • Another subject of the present invention is an imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention or the composition according to the invention for its use as a medicament, advantageously as a drug having myorelaxant, hypnotic, sedative and / or analgesic activity, and / or for the treatment of diseases related to disorders of melatonin activity and / or the treatment of depression and psychiatric disorders, in particular stress, anxiety, insomnia, schizophrenia, psychosis or epilepsy, and / or the treatment of travel-related sleep disorders (jet lag) or neurodegenerative diseases of the central nervous system such as Parkinson's or Alzheimer's disease and / or the treatment of cancers such as skin cancer, and / or the treatment of benign prostatic hyperplasia, skin conditions such as psoriasis, acne, mycoses, glaucoma and / or increased immune resistance and / or prevention of menopausal symptoms, premenstrual
  • the present invention relates to the use of imidazo [l ', 5': l, 6] pyrido [3,4-b] indole according to the invention as a contraceptive in humans or animals and / or to regulate births in ruminant animals.
  • the examples of preparation of the compounds according to the present invention are given as an indication, not limiting.
  • the raw materials and / or the different reagents used in these examples to synthesize the compounds according to the present invention are known products or prepared according to the invention. known procedures.
  • the structures of the compounds according to the present invention described in the various examples as well as in the various synthesis steps were determined by means of the usual spectrometric methods: Infrared, NMR and mass spectrometry.
  • Example 1 2-phenyl-2.3.5.6.11.11a-hexahydro-1H-imidazo IT .5 ': 1.61 pyridor3.4-b] indole-1,3-dione.
  • Example 3 2-n-butyl-6-hydroxymethyl-2,3,5,6-diol hexahydroimidazo [1,5] pyridazolindole-5-dione.
  • Example 4 2-Cyclohexyl-6-hydroxymethyl-2,3,5,6J; 1a-hexahydroimidazo [1,5] pyridazole [3,4-b] indole-U-dione.
  • the procedure is as in the case of Example 1 by heating 16 H at 60 ° C. of a solution of 1, 2,3,4-tetrahydro-9-hydroxymethyl-pyrido [3,4-b] indole- 3-carboxylic acid 3 g, 11.49 mmol) and cyclohexyl isocyanate (1.58 g, 12.64 mmol) in anhydrous dimethylsulfoxide (35 ml).
  • Example 6 2-Phenyl-6-hydroxymethyl-2,3,5,6J; 1 ⁇ -hexahydroimidazo [1,5] pyrido [3,4-indol-5-ol-dione.
  • Example 7 2-Cyclohexyl-9-methoxy-2,3,5,6Jl 1 Hexahydroimidazo
  • Example 8 2-phenyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [5,1,6] pyrido [3,4-b] indole-1 3-dione.
  • the procedure is as in the case of Example 1 by heating 3 H at 60 ° C. of a solution of 1, 2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-pyrido [3,4-b] indole- 3-carboxylic acid (2 g, 8.13 mmol) and phenyl isocyanate (1 g, 8.40 mmol) in anhydrous dimethylsulfoxide (35 ml).
  • Example 10 2 - (- Propenyl) -5,6-dimethyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1,5] pyridazole [3,4-blindole-U-dione].
  • Example 12 The procedure is as in the case of Example 12 starting from 2- (2-propenyl) -5-methyl-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5' 1, 6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (Ig, 3.39 mmol), iodomethane (1.92 g, 13.55 mmol) and benzyltrimethylammonium bromide (0.361). g, 1.02 mmol) in a mixture of dichloromethane (110 ml) and 50% aqueous sodium hydroxide (40 ml).
  • Example 11 2-n-propyl-5-methyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1,5] pyridazole [3,4-b] indole-1,3-dione.
  • Example 12 2-n-propyl-5,6-dimethyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1.5] pyrido [3.4-blindole-1.3-dione]
  • Example 13 2-n-propyl-5-methyl-6-ethyl-2,3,5,6,11,1-la-hexahydro-1H-imidazo [5]: 1,61 pyrido [3,4-diol] bl indole-1,3-dione.
  • Example 14 2-n-butyl-5-methyl-2.3.5.6.11.11a-hexahydro-1H-imidazo [5,5]: 1.61 pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione.
  • Example 15 2-Cyclohexyl-5-methyl-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [1,5] pyridazole [3,4-b] indole-U-dione.
  • Example 16 2-Benzyl-5-methyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,6] pyrido [3,4-b] indole l, 3-dione.
  • the operation is carried out as in the case of Example 1 by heating at reflux for 16 hours with a solution of 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole acid.
  • carboxylic acid (2 g, 8.7 mmol) and benzyl isocyanate (1.39 g, 10.4 mmol) in an anhydrous mixture of dimethylsulfoxide (8.5 ml) and acetone (42 ml).
  • Example 17 2- (2-Tolyl) -5-methyl-2,3,6,11,1a-tetrahydro-1H-imidazo [1,5-pyrido [3,4-bl indole-U-dione]
  • the procedure is as in the case of Example 1 by heating at reflux for 16 hours with a solution of 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole-3- acid.
  • carboxylic acid (2 g, 8.69 mmol) and 2-tolyl isocyanate (1.39 g, 10.42 mmol) in an anhydrous mixture of dimethylsulfoxide (10 ml) and acetone (42 ml).
  • Example 19 2- (4-anisyl) -5-methyl-2,3,6,11,1-la-tetrahydro-1H-imidazo [1,5-pyrido [3,4-b] indole-U-dione] .
  • Example 21 2- (2-trifluoromethylphenyl) -5-methyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,6] pyrido [3,4-diol] b] indole-1,3-dione.
  • Example 22 2- (4-Trifluoromethylphenyl) -5-methyl-2,3,5,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,61 pyrido [3,4-bl indole- 1,3-dione.
  • the procedure is as in the case of Example 1 by refluxing 18 H with a solution of 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole-3- acid.
  • Example 23 2-Propyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6-hexa-1-hydroxahydro-1H-imidazo [1-5] pyridinol [3,4-bl indole-1.3] -dione.
  • Example 24 2-n-butyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6J; 1a-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,61 pyrido [3,4-b] ] indole-1,3-dione.
  • the procedure is as in the case of Example 1 by heating 16 H at 70 ° C. of a solution of acidel-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] ]
  • Indole-3-carboxylic acid (5 g, 19.2 mmol) and n-butyl isocyanate (2.6 ml) in anhydrous dimethylsulfoxide (100 ml).
  • Example 25 2-Cyclohexyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo], 5 ': 1,6] pyrido [3,4-b] ] indole-1,3 dione.
  • Example 26 2-N-benzyl-5-methyl-9-methoxy-1,2,3,4-hexahydro-1H-imidazo [1,5] pyridazole [3,4-indol-4-ol] -dione.
  • the procedure is as in the case of Example 1 by heating 16 H at 70 ° C. of a solution of 1-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido acid [3,4- b]
  • Indole-3-carboxylic acid (2 g, 7.69 mmol) and benzyl isocyanate (1.23 g, 9.23 mmol) in anhydrous dimethylsulfoxide (40 ml).
  • Beige solid (2.01 g, 70%).
  • F 208 ° C.
  • Example 27 2-Phenyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [5,5]: 1.61 pyrido [3,4-blindole-1,3-dione] .
  • Example 28 2- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-9-methoxy-2,3,5,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [5, 1,6] pyrido [3, 4-b] indole-1,3-dione.
  • Example 29 2- (4-anisyl) -5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1 , 3-dione.
  • Example 30 2-n-propyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [1,5] pyridazole [3,4-b] indole-1,3-dione.
  • Example 31 2 n -butyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1-5] pyridinol [3,4-indol-4-dione].
  • Example 2 The operation is carried out as in the case of Example 1 by refluxing for 16 hours with a solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole-3- acid.
  • carboxylic acid (2 g, 8.13 mmol) and n-butyl isocyanate (0.967 g, 9.75 mmol) in an anhydrous mixture of dimethyl sulfoxide (7.9 ml) and acetone (39.1 ml).
  • White solid (1.06g, 40%).
  • IR (KBr): 3417 (OH), 3332 (NH), 2959 (CH), 1753, 1693 (CO), 1624 (C C).
  • Example 32 2-Cyclohexyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,6,11 la-hexahydro-1H-imidazo
  • Example 33 2-Benzyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,6,11 H -hexahydro-1H-imidazo [1,5] pyridazole [3,4-b] indole-U-dione.
  • the operation is carried out as in the case of Example 1 by refluxing for 16 hours with a solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole-3- acid.
  • carboxylic acid (3g, 12.2mmol) and benzyl isocyanate (1.74ml, 13.3mmol) in an anhydrous mixture of dimethylsulfoxide (12ml) and acetone (60ml).
  • Example 34 2-Phenyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,6,11 1,1-hexahydro-1H-imidazo [br], 5 ': 1,61 pyrido [3,4-bl indole-1, 3-dione.
  • Example 2 The operation is carried out as in the case of Example 1 by refluxing for 16 hours with a solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole-3- acid.
  • carboxylic acid (2 g, 8.13 mmol) and phenyl isocyanate (1 ml, 9.76 mmol) in an anhydrous mixture of acetone (39 ml) and dimethyl sulfoxide (7.9 ml).
  • Beige solid (1.8g, 63%).
  • F 240 ° C.
  • IR (KBr): 3401 (OH), 2963 (CH), 1710, 1698 (CO), 1625 (C C).
  • Example 35 2- (4-Tolyl) -5-hydroxymethyl-2,3,5,11,11a-hexahydro-1H-imidazolyl, 5 ': 1: 61 pyrido [3,4-bl indole -l, 3-dione.
  • the procedure is as in the case of Example 1 by heating 12 H at reflux of a solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole-3-carboxylic acid (4 g, 16.3 mmol) and 4-tolyl isocyanate (2.9 g, 22 mmol) in an anhydrous mixture of dimethyl sulfoxide (15 ml) and acetone. Beige solid (3.45g, 66%).
  • Example 36 2- (4-Trifluoromethylphenyl) -5-hydroxymethyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo], 5 ': 1,6] pyrido [3,4-b] ] indole-1,3-dione.
  • Example 37 2-N-propyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [5]: 1.61 pyrido [3.4-bl indole -1.3-dione.
  • Example 38 2-Benzyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,6] pyrido [3,4-h] blindole-1,3-dione.
  • the operation is carried out as in the case of Example 1 by heating at reflux for 18 hours with a solution of 1-hydroxymethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4- b] indole-3-carboxylic acid (3g, 10.9 mmol) and benzyl isocyanate (1.73 g, 13 mmol) in a mixture of dimethylsulfoxide (11 ml) and acetone (52 ml).
  • Example 39 cis-2-n-butyl-5-phenyl-2, 3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo WS: 1.61 pyrido [3,4-indol-1,3-dione.
  • a solution of ethyl cis-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole-3-carboxylate (1,5g, 4,69mmol) and n-butyl isocyanate (0.43 g, 5.15 mmol) in 2-butanone (40 ml) is heated under reflux for 3 hours under nitrogen.
  • Example 40 cis-2-Cyclohexyl-5-phenyl-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [1,5] pyridazolindole-1,3-dione.
  • Example 41 2-Benzyl-5- (sodium phenyl-2-sulfonate) -2,3,5,6,11,1 Hexahydro-1H-imidazo IT, 5 ': 1, 61 pyrido [3,4- bi indole-1,3-dione.
  • the procedure is as in the case of Example 1 by heating at 60 ° C. to 60 ° C.
  • Example 42 2-Phenyl-5- (sodium phenyl-2-sulfonate) -2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1.61 pyrido [3.4-bl indole -1.3-dione.
  • Example 43 2- (4-Chlorophenyl) -5- (sodium phenyl-2-sulfonate) -2,3,5,6,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1.61 pyrido [3] , 4-b] indole-1,3-dione.
  • the procedure is as in the case of Example 1 by heating 16 H at 70 ° C.
  • Example 44 1-Hydroxy-2-n-propyl-5-methyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [5,1,6] pyrido [3,4] -b] indole-3-one.
  • Example 45 1-Hydroxy-2-n-butyl-5-methyl-2,3,5,6,11,1 hexahydro-1H-imidazo
  • Example 46 1-Hydroxy-2-cyclohexyl-5-methyl-2,3,6,11,1-la-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,61 pyrido [3,4-b]] indole-3-one.
  • Example 47 1-Hydroxy-2-benzyl-5-methyl-2,3,5,6,11,1a, -hexahydro-1H-imidazo [1 ', 1,5': 1,61 pyrido [3,4], b] indole-3-one.
  • Example 48 1-Hydroxy-2-phenyl-5-methyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1,5] pyridazole [3,4-blindole-U-one] .
  • Example 49 1-Hydroxy-2- (2-tolyl-5-methyl-23 ⁇ ) -1-hexahydro-1H-imidazo [1 ⁇ , 5 ': 1,61-pyrido [3,4-b] indol-3-one.
  • Example 50 1-Hydroxy-2-n-propyl-5-phenyl-2, 3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo], 5 ': 1.61 pyrido [3.4- indole-3-one bl.
  • the procedure is as in the case of Example 44 starting from 2-n-propyl-5-phenyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [r, 5 ': l , 6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (0.74 g, 2 mmol) and sodium borohydride (0.30 g, 7.82 mmol) in 20 ml of ethanol with 3 H heating. reflux.
  • Example 51 1-Hydroxy-2-cyclohexyl-5-phenyl-2,3,5,6J; 1H-hexahydro-1H-imidazo
  • Example 52 1-Hydroxy-2-n-propyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [5], 5 ': 1.61 pyrido [3, 4-b] indole-3-one.
  • the procedure is as in the case of Example 44 starting from 2-n-propyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1 '] 5 ': 1, 6] indole-1,3-dione (3g; 9,17mmol) and sodium borohydride (1,4g; 36,7mmol) in 90 ml of ethanol with heating at reflux for 3 h.
  • White solid (1.35g, 45%).
  • Example 53 1-Hydroxy-2-n-butyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,61 pyrido] [3,4-b] indole-3-one.
  • Example 54 1-Hydroxy-2-cyclohexyl-5-methyl-9-methoxy 2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,61 pyrido [3, 4-b] indole-3-one.
  • Example 55 1-Hydroxy-2-benzyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1.61 pyrido [3.4-b] indole-3-one.
  • Example 56 1-Hydroxy-2-phenyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,11,11a-hexahydro-1H-imidazo], 5 ': 1.61 pyrido [3, 4-b] indole-3-one.
  • Example 57 1-Hydroxy-2- (4-anisyl) -5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1, 61 pyrido [3,4-b] indol-3-one.
  • Example 58 1-Hydroxy-2- (4-chlorophenyl) -5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,1,1-hexahydro-1H-imidazo], 5 ': 1, Pyrido [3,4-indol-3-one.
  • the procedure is as in the case of Example 44 starting from 2- (4-chlorophenyl) -5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1-la-hexahydro-1H-imidazo [ 5 ', 1, 6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (2.2 g, 5.56 mmol) and sodium borohydride (0.84 g, 2 mol) in 40 ml.
  • Example 59 cis-2-methyl-5-phenyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo WS: 1.61 pyridor3.4-blindol-3-one.
  • Example 60 cis-2-benzyl-5-phenyl-2,3,5,6J; 1a-hexahydro-1H-imidazo [1,5] pyridor3,4-blindol-3-one.
  • Example 59 The operation is carried out as in the case of Example 59 by stirring 18 H at 0 ° C. of a solution of cis- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indol-3-yl) -N-methyl benzylamine (2 g, 5.94 mmol) and triphosgene (0.87 g, 47 mmol) in 70 ml of chloroform. White solid (1.13 g, 3%). F> 260 ° C. IR (KBr): 3240 (NH), 2932, 2860 (CH), 1689 (CO).
  • Example 61 cis-2,6-dimethyl-5-phenyl-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [1-5'-1,6] pyridor-3,4-blindol-3-one.
  • Example 62 cis-2-benzyl-5-phenyl-6-methyl-2, 3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [a, 5 ': 1,61pyrido [3,4-armol] -3-one.
  • Example 63 2-n-propyl-5-methyl-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [a], 5 ': 1,61pyridor3,4-blastole.
  • Example 65 2-Cyclohexyl-5-methyl-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazole, 5 ': 1,61pyridor3,4-blastole.
  • Example 66 2-Phenyl-5-methyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,61 pyrido [3,4-blindole.
  • Example 69 2- (4-Fluorophenyl) -5-methyl-2,3,5,6,1-laa-hexahydro-1H-imidazo [1,5] pyridor3,4-blindole.
  • the procedure is as in the case of Example 63 starting from 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1, 5 1: 6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (1.5 g, 4.3 mol) and lithium aluminum hydride (1.3 g, 34.4 mmol) in 100 ml of tetrahydrofuran with stirring 4 h at 20 0 C.
  • Example 71 2 N -propyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [r, 5 ': 1,61pyrido [3,4-bluene.
  • the procedure is as in the case of Example 63 starting from 2-n-propyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [r, 5 ': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (0.90, 2.75 mmol), and lithium aluminum hydride (0.84 g, 22mol) in 40 ml of tetrahydrofuran with heating 3 H30 at reflux.
  • Example 72 2-n-butyl-5-methyl-9-methoxy-2.3.5.6.11.11a-hexahydro-1H-imidazo [a, 5 ': 1,61pyrido [3,4-blindole.
  • Example 74 2-Benzyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [a, 5 ': 1,61pyrido [3,4-armol.
  • the procedure is as in the case of Example 63 starting from 2-benzyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [r, 5 ' 1, 6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (Ig, 2,66 mmol) and lithium aluminum hydride (0.81 g, 21.3 mmol) in 40 ml of tetrahydrofuran with heating 4 H at reflux.
  • Example 75 2-Phenyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazor, 5 ': 1,61pyridor3,4-blastole.
  • the procedure is as in the case of Example 63 starting from 2-phenyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [r, 5 ' 1: 6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (Ig, 2.77 mmol) and lithium aluminohydride (0.84, 22.1 mmol) in 40 ml of tetrahydrofuran with heating 1H30 to reflux.
  • Example 76 2- (4-anisyl) -5-methyl-9-methoxy-2,3,5,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [a, 5 ': 1,61pyrido [3,4] -blindole.
  • Example 77 2- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-9-methoxy-2,3,5,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [r, 5 ': 1,61pyrido]; "3,4-b"
  • the procedure is as in the case of Example 63 starting from 2- (4-chlorophenyl) -5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1-la-1H-imidazo [1 '].
  • Example 78 2-n-propyl-5-methyl-2,3,6J-1-tetrahydro-5H-imidazo [5 ', 1,6] pyrido [3,4-b ] indol-3-one.
  • Example 79 2 n -butyl-5-methyl-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo [4,5]: 1: 61 pyridol-3,4-blindol-3-one.
  • Example 80 2-Cyclohexyl-5-methyl-23Al 1-tetrahedro-5H-imidazo [5,5]: 1.61 pyrido [3,4-b] indol-3-one.
  • the procedure is as in the case of Example 78 starting from 1-hydroxy-2-cyclohexyl-5-methyl 2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5' 1: 6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (0.8 g, 3.35 mmol) and 4-toluenesulfonic acid (0.9 g, 4.7 mmol) in 55 ml of toluene.
  • Example 81 2-Benzyl-5-methyl-23Al 1-tetrahedro-5H-imidazo [5,5]: 1.61 pyrido [3,4-b] indol-3-one.
  • Example 78 The procedure is as in the case of Example 78 starting from 1-hydroxy-2-benzyl-5-methyl-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [r, 5 ' 1, 6] pyrido [3,4-b] indole-1,3-dione (0.80 g, 2.3 mmol) and 4-toluenesulfonic acid (0.9 g, 4.7 mmol) in 60 ml of toluene. It is purified by chromatography on a silica column, eluting successively with the mixtures of dichloromethane and methanol in the proportions of (98/2), (95/5) and (90/10). Solid brown (0.28g, 30%).
  • Example 83 2-n-butyl-5,6-dimethyl-2,3,5,6-tetrahedro-5H-imidazo [1 '] 5': 1.61 pyrido [3,4-armol-3-one.
  • the procedure is as in the case of Example 82, using a solution of 2-n-butyl-5-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5H-imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] -dol-3-one (Ig, 3.39 mmol) in 110 ml of dichloromethane, 50% aqueous sodium hydroxide solution (41 ml), benzyl tributyl ammonium bromide (0.36 g, , 01mmol) and iodoethane (1.92g, 13.5mmol).
  • Example 85 2-n-butyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo [1,5] pyridor3,4-blindol-3-one.
  • Example 86 2-Cyclohexyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo [1-5]: 1.61 pyridor3.4-blindol-3-one.
  • Example 78 The procedure is as in the case of Example 78 starting from 1-hydroxy-2-cyclohexyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indol-3-one (Ig, 2.71 mmol), and 4-toluenesulfonic acid (1.03 g, 5.42 mmol) in 70 ml of toluene. Purified by column chromatography silica eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5). Brown solid (0.33g, 35%). IR (KBr): 3208 (NH), 2931 (CH), 1664 (CO).
  • Example 87 2-Benzyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo [1,5] pyridor3,4-blindol-3-one.
  • Example 88 2-Phenyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,61-tetrahydro-5H-imidazo [1,5] 1,6-pyridor-3,4-blindol-3-one.
  • Example 90 2- (4-anisyl) -5-methyl-9-methoxy-2,3,6,11-tetrahydro-5H-imidazo [1,5] 1,6-pyridor-4-blindol-3-one.
  • Example 91 1-Oxo-2-cyclohexyl-5-methyl-2,3,6,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [a, 5 ': 1,61pyrido [3,4-armol-3] -thione.
  • Example 92 1-Oxo-2- (3-trifluoromethylphenyl) -5-methyl-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [a, 5 ': 1,61pyrido [3,4] -blindole-3-thione.
  • Example 91 The operation is carried out as in the case of Example 91 by heating at reflux for 16 hours with a solution of 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole-3- acid.
  • carboxylic acid (Ig, 4.35 mmol) and 3-trifluoromethylphenyl isothiocyanate (0.97 g, 4.8 mmol) in an anhydrous mixture of dimethylsulfoxide (6 ml) and acetone (30 ml). Yellow powder (1.15g, 64%).
  • Example 93 1-Oxo-2-methyl-5-hydroxymethyl-2, 3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,61pyrido [3,4-armol] 3-thione.
  • IR (KBr): 3367 (NH), 2932 (CH), 1740 (CO), 1621 (C C).
  • Example 94 1-Oxo-2-cyclohexyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [a, 5 ': 1,61pyrido [3,4-armol-3] -thione.
  • Example 95 1-Oxo-2-benzyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,11,11a-hexahydro-1H-imidazo [a, 5 ': 1,61pyrido [3,4-armol-3] -thione.
  • Example 96 1-Oxo-2-phenyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,11,11a-hexahydro-1H-imidazolor 5 ': 1,61pyridor3,4-b " indole-3 -thione.
  • the operation is carried out as in the case of Example 91 by heating at reflux for 16 hours with an acid-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole-3-carboxylic acid solution. (3g, 12.2mmol) and phenylisothiocyanate (1.55ml, 12.9mmol) in an anhydrous mixture of dimethylsulfoxide (12ml) and acetone (60ml). Yellow solid (2.87g, 67%).
  • Example 91 The operation is carried out as in the case of Example 91 by heating at reflux for 16 hours with a solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole-3- acid.
  • carboxylic acid (3g, 1.2mmol) and benzoyl isothiocyanate (1.86ml, 13.8mmol) in an anhydrous mixture of dimethylsulfoxide (12ml) and acetone (60ml). It is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1). Yellow solid.
  • Example 98 1-Oxo-2-methyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [a, 5 ': 1,61pyrido [3,4] -blindole-3-thione.
  • Example 91 The operation is carried out as in the case of Example 91 by heating at reflux for 16 hours with a solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9-methoxy-pyrido [3,4-b] acid.
  • indole-3-carboxylic acid (3g, 10.9mmol) and methyl isothiocyanate (0.9ml, 12.53mmol) in an anhydrous mixture of dimethylsulfoxide (10.5ml) and acetone (52ml). Yellow solid (1.98g, 55%).
  • F 134 ° C.
  • IR (KBr): 3368 (OH), 2935 (CH), 1739 (CO), 1627 (C C).
  • Example 99 1-Oxo-2-cyclohexyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole-3-thione.
  • Example 91 The operation is carried out as in the case of Example 91 by refluxing for 18 hours with a solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-pyrido [3,4-b] acid.
  • Solid orange (1.89g, 65%).
  • F 124 ° C.
  • IR (KBr): 3391 (OH), 3931 (CH), 1741 (CO), 1626 (C C).
  • Example 100 1-Oxo-2-benzyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5,6,11,1-hexahydro-1H-imidazo [a, 5 ': 1,61pyrido [3,4] -blindole-3-thione
  • Example 91 The operation is carried out as in the case of Example 91 by heating at reflux for 16 hours with a solution of 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-pyrido [3,4-b] acid.
  • indole-3-carboxylic acid (3g, 10.9 mmol) and benzyl isocyanate (1.66ml, 12.5mmol) in an anhydrous mixture of dimethylsulfoxide (10ml) and acetone (52ml).
  • Beige solid (2.08g, 49%).
  • IR (KBr): 3390 (OH), 3226 (NH), 1746 (CO), 1622 (C C).
  • Example 101 1-Oxo-2-phenyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5,11,1a-hexahydro-1H-imidazo [a, 5 ': 1,61pyrido [3,4] -blindole-3-thione
  • the procedure is as in the case of Example 91 by heating under reflux 18 H of a 1-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-pyrido acid solution [ 3, 4-b] indole-3-carboxylic acid (2g, 7.25 mmol) and phenyl isothiocyanate (ImI, 8.33 mmol) in a mixture of dimethylsulfoxide (7 ml) and acetone (35 ml).
  • the live weight of the chicks ranged between 85 and 120 g.
  • the tests are carried out between 14 and 15h.
  • the chicks are allotted in groups of 3, in identical vivariums of 30 cm x 50 cm x 30 cm.
  • the products tested are administered intramuscularly (IM) in the major pectoralis muscle, either in aqueous solution (for the water-soluble reference compound CF 054 MS), or in ethanol / PEG 400 / water solution (25/50/25, V / V / V), for all the compounds tested and the reference compounds (Ethyl carbo 7 and CF 019 MS), at a rate of 0.2 ml of solution per 100 g of live weight.
  • IM intramuscularly
  • the doses administered for the products tested range from 0.25 ⁇ Moles to 5 ⁇ Moles per 100 g body weight.
  • the placebo corresponds to 0.2 ml of the solution per 100 g body weight.
  • physiological saline NaCl solution 0.9%) or distilled water.
  • the solutions of the products tested were prepared extemporaneously by successive dilution of a stock solution, obtained from 2.5 to 50 ⁇ M of product.
  • the injected volume is adjusted, according to real live weight, to 0.2 ml per 100 g live weight, which corresponds to doses of between 1 and 10 mg / kg body weight.
  • the observed parameters are the locomotor activity and the waking state of the chicks during 2 hours, the equivalent of the 6 theoretical sleep-wake cycles of the chick of this age. They are recorded by video camera for 90 minutes, the first 30 minutes being the time of adaptation to the device. Five stages of vigilance have been defined:
  • Stage 2 animal lying down, maintaining the head with tonicity, open eye;
  • Stage 3 light sleep, sleeping animal; closed eye with intermittent opening, motionless posture unmodified by stimulation; - stage 4: deep sleep recumbent: relaxation of the neck, characteristic posture head under the wing or back;
  • Stage 5 sleep standing: closed eye, motionless, drooping head (catatonic). These five stages roughly correspond to the vigilance and sleep stages defined when examining the electroencephalographic plots in this species. The correspondence is as follows:
  • Stage 4 "slow wave sleep” (SWS)
  • Stage 3 asleep could correspond to phases of REM sleep, with head shaking, for example.
  • Chicks are observed by a trained observer with continuous video monitoring for at least one hour after the animals wake up. Two stimuli were used to confirm observations of chick behavior at regular intervals:
  • TS Sleep Time
  • TA Dulling Time
  • TS Sleep Time
  • Reference products are the following valentonergic compounds: Ethyl carbo 7 (water insoluble product), CF 054 MS (water soluble mesylate) and CF 019 MS (water soluble mesylate).
  • TA Sleep Time is equal to the time it takes to go from active standby to a non-watchful state.
  • TS Sleep time is equal to the duration of the sleep period from sleep to waking.
  • the compounds tested are in base form, with the exception of Examples 1 and 2 which are methanesulphonates.

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule générale (I) suivante (I) dans laquelle: R1 représente un atome d hydrogène ou un groupe alkoxyen C<SUB>1</SUB>- C<SUB>6</SUB>; R2 représente un atome d hydrogène ou un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>, éventuellement substitué par un groupe hydroxy; R3représente un atome d hydrogène, un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB> éventuellement substitué par un groupe hydroxy,ou un groupe aryle substitué par un groupe sulfonique; le trait en pointillés du cycle est absent et ---R 6 représente === O ou __ R 6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>; ou le trait en pointillés cycle représente une liaison et ---R 6 représente R 6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>; ---R 4 représente ===x dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou - R 4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>; R5 représente un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>- C<SUB>6</SUB>, un groupe alcényle en C<SUB>2</SUB>-C<SUB>6</SUB>, un groupe cycloalkyle en C<SUB>3</SUB>-C<SUB>12</SUB>, un groupe aryle, un groupe arylcarbonyle ou un groupe aralkyle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB> ou un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB> éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pour son utilisation en tant que médicament, son procédé de préparation et son utilisation dans des compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques, en particulier dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil.

Description

DERIVES DES IMIDAZO [l ',5':l,6] PYRIDO [3,4-b] INDOLES ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indoles, ainsi que leur utilisation en thérapeutique, avantageusement en tant qu'agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, par modulation allostérique, de façon avantageuse dans le traitement des troubles du sommeil.
La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc, 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques.
Il a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90 % du principe actif.
Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A- 89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WO-A-93/11761), soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indole par un naphtyle (FR- A-2 658 818, FR- A-2 689 124).
La présente demande de brevet concerne donc la préparation et l'utilisation à titre de médicament, de nouveaux dérivés d'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indoles. Par ailleurs, les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la mélatonine un agent pharmacologique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais n'est qu'un précurseur biologique de deux composés qui présentent des activités pharmaco logiques.
Il a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N-acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape d'acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, donnant successivement deux dérivés de bêta carboline, à savoir le 6-méthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-béta- carboline, appelée 6-méthoxy-harmalan (6-MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-l- méthylène-3,4-dihydro-béta-carboline, appelée valentonine (VLT (figure I)).
La production de 6-méthoxy harmalan (6-MH) dans la glande pinéale a été mise en évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al, Arch. Bioch. Bioph., 94, 1961, 543-544 - Mc Isaac, W.M., et al, Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de bœufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago. Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH, qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine vis à vis des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, qui sont neuro -inhibiteurs (leur activation par la sérotonine entraîne une diminution de la vigilance et de l'humeur). En les bloquant, le 6-MH inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil ; il en résulte une augmentation de la vigilance qui confère au 6-MH une activité psychostimulante. De plus, dans les essais que les inventeurs ont effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité hypnotique, comme le montre le tableau VII ci-dessous, le 6-MH augmente la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psychostimulante. Son activité psychostimulante, légèrement plus faible que celle du diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), un autre antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6-MH peut être considéré comme « l'hormone de la veille ».
Par ailleurs, comme le montre le tableau VII ci-dessous, la VLT présente d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif (architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est « l'hormone du sommeil ».
Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; Différents analogues stables en milieu acide appelés « Valentonergiques » qui sont, le plus souvent, des dérivés de bêta carboline, et donc de la mélatonine ont été synthétisés. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les Valentonergiques (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électro-encéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le Zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le Zolpidem produisent un sommeil non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger Sl et très peu de sommeil paradoxal (voir tableau VII ci -après), qualifié de sommeil dit « anesthésique », car il est moins « réparateur » pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les Valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les Valentonergiques induisent le sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l'activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les Valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil. La VLT et les Valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique. La présente invention concerne donc de nouveaux Valentonergiques : les dérivés d'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indoles. Le rôle du système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit :
1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l'acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique. La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations dans le voisinage des récepteurs 5-HT2 sont supérieures à celles du 6-MH.
2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du 6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT. Ainsi, la combinaison de la VLT et du 6-MH dans le système [(Valentonine)-(6- méthoxy harmalan)] permet de réguler le cycle circadien veille-sommeil. En effet, la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques CC2, ainsi que les récepteurs dopaminergiques Di et D2, explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques CC2 et dopaminergiques Di et D2 , induit des activités pharmacologiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(VLT)-(6-MH)]. Les dysfonctionnements du système [(VLT)-(O-MH)] permettent d'expliquer les mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Une diminution de la biosynthèse de la VLT, et simultanément du 6- MH, est observée dans les insomnies « primaires », dans la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Dans les dépressions la biosynthèse de la VLT est normale, mais insuffisante pour abaisser la vigilance accrue par le stress à l'origine de l'état dépressif. Dans ces affections caractérisées par des troubles du sommeil, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en administrant un Valentonergique. De plus, le traitement de la maladie de Parkinson par des Valentonergiques est justifié par leurs propriétés d'agonistes dopaminergiques.
Par ailleurs, les auteurs ont découvert que les états psychotiques étaient dus à une biosynthèse excessive du 6-MH, ayant pour conséquence une exaltation de la vigilance et de l'humeur due à un blocage excessif des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Ces affections pourraient être traitées par administration de Valentonergiques, susceptibles de déplacer le 6-MH en excès de ses sites de fixation aux récepteurs 5-HT2, ce qui devraient provoquer une baisse de la vigilance. Par ailleurs, lorsque le dysfonctionnement du système [(VLT)-(β-MH)] correspond à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un Valentonergique et de 6-méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille- sommeil est contrôlé par le système [(Valentonine)-(6- méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues Valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle circadien veille-sommeil.
En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des Valentonergique avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant pendant le processus du vieillissement. L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine (MLT), a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est signifïcativement plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge. Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé. Les conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement. Par ailleurs, la maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. Il est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d'Alzheimer. Dans ces conditions, un traitement de la maladie de Parkinson par la VLT ou un Valentonergique, administré pour ses propriétés d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de la VLT ou des Valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille- sommeil.
La présente invention a donc pour objet la synthèse de nouveaux Valentonergiques dérivés d'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indoles, ainsi que leur utilisation seul ou en association à titre de médicament.
La présente invention concerne donc une imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole de formule générale (I) suivante:
Figure imgf000009_0001
dans laquelle :
Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Ci-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, avantageusement le groupe CH3 ou CH2OH ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6 éventuellement substitué par un groupe hydroxy (tel que le groupe CH2OH), ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe sulfonique (SO3) ; le trait en pointillés du cycle est absent et ^^R 6 représente ^ 0 ou R 6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle en Ci-C6 ; ou le trait en pointillés cycle représente une liaison et ^^R 6 représente R 6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle en Ci-C6 ; "R 4 représente ^x dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou — R 4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 ;
R5 représente un groupe alkyle en Ci-C6, un groupe alcényle en C2-C6, un groupe cycloalkyle en Cs-Ci2, un groupe aryle, un groupe arylcarbonyle ou un groupe aralkyle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, tel que le fluor ou le chlore, un groupe alkoxy en Ci-C6 ou un groupe alkyle en Ci- C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs atome d'halogène (tel que le groupe trifluorométhyle); ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.
Par le terme « groupe alkyle en Ci-C6 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec- butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle, n-propyle ou n-butyle.
Par le terme « groupe alkoxy en Ci-C6 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3.
Par le terme « groupe aryle », on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphtyle, tétrahydronaphthyl ou indanyl. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle ou naphtyle. De façon encore plus avantageuse, il s'agit du groupe phényle.
Par le terme « groupe alcényle en C2-C6 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alcényle de 2 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier le groupe allyle.
Par le terme « groupe cycloalkyle en C3-C12 », on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné saturé comportant de 3 à 12 atomes de carbones, en particulier le groupe cyclohéxyle.
Par le terme « groupe aralkyle », on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. En particulier un groupe aralkyle est un groupe benzyle.
Par le terme « groupe arylcarbonyle», on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle. Un exemple de groupe arylcarbonyle est le groupe benzoyle. Par le terme « atome d'halogène » on entend au sens de la présente invention tout atome d'halogène, avantageusement choisi parmi Cl, Br, I ou F, de façon avantageuse Cl ou F.
Dans la présente invention, on entend désigner par «isomères» des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par «stéréoisomères». Les stéréoiso mères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par « diastéréoisomères », et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par «énantiomères», ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un «centre chiral».
«Isomère chiral» signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d'énantio mères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par «mélange racémique».
Dans la présente invention, on entend désigner par «pharmaceutiquement acceptable» ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par «sels pharmaceutiquement acceptables» d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :(1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphre- sulfonique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide gly colique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfo nique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino -terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthano lamine, l'éthano lamine, N-méthylglucamine, la triéthano lamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide méthane-sulfonique et d'acide phosphorique.
Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. «Formes cristallines» (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer.
«Solvates» signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des quantités soit stœchiométriques, soit non stoechiométriques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H2O, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates. Les nouveaux composés selon l'invention sont des structures hétérocycliques qui se rattachent à un hétérocycle fondamental qui est le 5H-imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole de structures générales (F) suivante :
Figure imgf000013_0001
r
Ces nouveaux composés sont à la fois utiles du fait de leur activité thérapeutique et des intermédiaires précieux pour l'élaboration d'autres structures imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indoliques
Avantageusement, ces composés se répartissent dans les six groupes suivants : - 2,3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole-diones- 1,3 (II)
- l-hydroxy-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-imidazo[l'5' :1,6] pyrido [3,4-b] indo Ie- 3-ones (III)
- 2,3 ,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole-3-ones (IV)
- 2,3,5,6,11, l la-hexahydro-lH-imidazo[l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indoles (V)
- 2,3,6,1 l-tetrahydro-5H-imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4,b] indole-3-ones (VI)
- l-oxo-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro [l ',5':l,6] pyrido[3,4-b] indole-3-thiones (VII). Ainsi la présente invention a également pour objet une imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon la présente invention caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formules générales (II) à (VII) suivantes :
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
dans lesquelles Rl à R3 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.
Avantageusement, l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon la présente invention est choisi parmi les composés de formules 1 à 101 suivants :
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0004
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8
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10
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97 98
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99 100
Figure imgf000023_0005
101 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la présente invention par cyclisation du composé de formule générale (VIII) suivante :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle Rl à R3 sont tels que définis dans la formule générale (II) avec l'isocyanate de formule générale (IX) suivante :
R5NCO (IX) dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule générale (II).
Avantageusement les cyclisations sont réalisées par chauffage dans des solvants organiques appropriés et, en général, dans des mélanges de diméthylsulfoxyde et d'acétone.
De façon avantageuse, la présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (II) selon la présente invention dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en C4-C6, par :
-cyclisation du composé de formule générale (VIII) dans laquelle Rl à R3 sont tels que définis dans la formule générale (II) avec un isocyanate d'alcényle de formule générale (X) suivante :
^NCO
(X) dans laquelle R7 représente un groupe alkyle en C1-C3 pour obtenir le composé de formule XI suivante
Figure imgf000024_0002
dans laquelle Rl à R3 sont tels que définis dans la formule générale (II) et R7 est tel que défini dans la formule générale (X) ; -suivie d'une hydrogénation catalytique du composé de formule (XI), avantageusement avec un catalyseur Pd/C.
Ainsi ces deux procédés peuvent être représentés par le procédé de synthèse suivant :
Figure imgf000025_0001
La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la présente invention par réduction partielle du composé de formule (II) selon la présente invention par voie chimique. Avantageusement la réduction est effectuée au moyen d'agents tels que le borohydrure de sodium (NaBH4) ou Paluminohydrure de lithium (LiAlH4) par chauffage dans des solvants appropriés. Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant :
Figure imgf000025_0002
La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la présente invention par cyclisation du composé de formule générale (XII) suivante :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle Rl à R5 sont tels que définis dans la revendication 1 avec le phosgène, avantageusement par agitation à basse température de solutions des aminés (XII) et de triphosgène dans des solvants appropriés tels que le chloroforme.
Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant :
Figure imgf000026_0002
XII IV
La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (V) selon la présente invention par réduction totale chimique du composé de formule (II) selon la présente invention, avantageusement à l'aide de NaBH4 ou de LiAlH4 dans des solvants appropriés tels que le tétrahydrofurane. Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant :
LiAIH,
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0004
La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de formule générale (VI) selon la présente invention par déshydratation du composé de formule (III) selon la présente invention, avantageusement par chauffage au reflux avec entraînement azéotropique dans du toluène en présence d'acide 4- to luènesulfo nique . Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant :
Figure imgf000027_0001
III VI
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule générale (VII) selon la présente invention par cyclisation du composé de formule générale (VIII) avec l'isothiocyanate de formule générale (XIII) suivante :
R5NCS (XIII) dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule générale (VII), avantageusement par chauffage dans des solvants usuels et, en général, dans des mélanges de diméthylsulfoxyde et d'acétone.
Ainsi ce procédé peut-être représenté par le procédé de synthèse suivant :
Figure imgf000027_0002
VIII VII
Un autre objet de la présente invention est l'association d'une imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VHIbis) suivante
Figure imgf000027_0003
V I I I V I I I b 1 S dans laquelle
Rl 8 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une aminé secondaire, avantageusement un groupe méthyle ou éthyle ;
Rl 6 et Rl 7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou Rl 6 et Rl 7 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent.
Par le terme « groupe phényle(alkyle en Ci -Ce)», on entend au sens de la présente invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en Ci-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle(alkyle en Ci-C6) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires.
Les quantités d'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention, activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, dans l'association sont avantageusement supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la période de sommeil.
Ainsi, dans une telle association, l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2).
Ainsi les paramètres pharmacocinétiques de l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention et de l'antagoniste du récepteur 5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que la concentration de l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention soit prévalent pendant la période de sommeil nocturne, et que, au contraire, la concentration de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soit plus élevée que celle de l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination de l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 (demi-vie d'élimination Ty2 z = 2,5 heures pour le 6-MH, chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi-vie d'élimination de l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, une imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention qui a une demi-vie d'élimination (T 1/2 z) inférieure à 2 heures. II est également possible d'administrer une imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention ayant une demi-vie d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 soit prévalent sur celui de l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention et ce jusqu'à ce que l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention s'élimine.
Avantageusement l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention est présent dans l'association en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste.
De façon avantageuse l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur
5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures. Avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou
(VlIIbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante :
Figure imgf000029_0001
ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante :
Figure imgf000029_0002
ou leurs analogues hydrogénés, de formules
Figure imgf000030_0001
ou le composé de formule Ibis
Figure imgf000030_0002
La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'association la présente invention et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VHIbis) :
Figure imgf000030_0003
VIII VI I I b 1 S dans laquelle
Rl 8 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une aminé secondaire,
Rl 6 et Rl 7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou Rl 6 et Rl 7 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil.
Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales VIII ou VHIbis est administré le matin. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant une imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon la présente invention ou une association selon l' invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, topique, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmaco logiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie orale.
La présente invention a de plus pour objet une composition cosmétique comprenant une imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention et un excipient cosmétiquement acceptable. La composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention peut également être formulée pour une administration par voie topique. Elle pourra se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour ce type d'administration, c'est à dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les sprays, les shampoings, les sérums, les masques, les laits corporels ou les crèmes par exemple, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif, cette composition contient généralement outre le principe actif selon la présente invention, un milieu physio logiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elle peut également contenir des agents tensioactifs, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifïants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagène, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales etc.
La présente invention concerne également l'association selon la présente invention ou la composition selon la présente invention contenant l'association selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.
Un autre objet de la présente invention est une imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention ou la composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages (« jet lag ») ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement et de la mort subite du nourrisson.
Enfin, la présente invention concerne l'utilisation de l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'invention en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants. Les exemples de préparation des composés selon la présente invention sont donnés à titre indicatif, non limitatif.. Les matières premières et /ou les différents réactifs mis en œuvre dans ces exemples pour synthétiser les composés selon la présente invention sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés selon la présente invention décrits dans les différents exemples ainsi que dans les diverses étapes de synthèse ont été déterminées au moyen des méthodes spectrométriques habituelles : Infrarouge, RMN et Spectrométrie de masse.
EXEMPLE 1 : 2,3,5,6,11,1Ia-HEXAHYDRO-IH-IMIDAZO [l',5' :1,6] PYRIDO [3,4-b] INDOLE-1,3-DIONES (composés de formule générale II).
Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau I suivant ont été synthétisés : TABLEAU I
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Exemple 1 : 2-phenyl-2.3.5.6.11.11a-hexahvdro-lH-imidazo IT .5' :1.61pyridor3.4- b] indole-l,3-dione.
Une solution d'acide -l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4,b]indole-3-carboxylique (8 g, 34,7 mmol) et d'isocyanate de phényle (4,97g, 41,7 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (34 ml) et d'acétone (170 ml) est chauffé au reflux 16 H avec agitation. Après refroidissement, on essore le précipité et le filtrat est concentré à 50 ml environ. On ajoute 100 ml d'eau, essore le précipité et lave à l'éther de pétrole. On sèche et recristallise dans l'acétate d'éthyle. Poudre blanche (9,2 g, 80 %). F = 234°C. IR (KBr) : 3362 (NH), 3055 (CH), 1775, 1716 (CO), 1648 (C=C). RMN IH (DMSO): 11,07 (IH, NH), 7,50 (5H, C6H5), 7,42 (IH, HlO), 7,35(1H, H7), 7,08 (IH, H8),7,01 (IH, H9), 4,98, 4,49 (2H, CH2-5), 4,55 (IH, Hl Ia), 3,28, 2,94 (2H,CH2-11). SM (m/z) : 317 (M+) ,316. Exemple 2 : 2-n-propyl-6-hydroxymethyl-2,3,5,6J l J la-hexahydro imidazo rr.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-U-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 700C d'une solution d'acide 1 ,2,3,4-tétrahydro-9-hydroxyméthyl-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (2 g, 9,24 mmol) et d'isocyanate de n-propyle (0,95 ml, 10,17 mol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (30 ml). Solide blanc (0,99 g, 34 %). F=194°C. IR (KBr):3408 (OH), 3050 (CH), 1761, 1703 (CO). RMN IH (DMSO): 11,06 (1H,NH), 7,49 (2H,H7,H10), 7,15 (1H,H8), 7,03 (1H,H9), 6,38 (1H,OH), 5,45 (2H5CH2OH), 5,13, 4,47 (2H-CH2-5), 4,39 (IH5Hl Ia), 3,23, 2,68 (2H,CH2-11), 3,40, 1,57, 0,85 (7H,C3H7). SM (m/z) :313 (M+),284,283,282.
Exemple 3 : 2-n-butyl-6-hydroxymethyl-2,3,5,6J l J la-hexahydro imidazo ri '.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-U-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 700C d'une solution d'acide l,2,3,4-tétrahydro-9-hydroxyméthyl-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (2 g, 9,24 mmol) et d'isocyanate de n-butyle (1,15 ml, 10,17 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (30 ml). Poudre blanche (1,15 g, 38 %).
F=188°C. IR (KBr) :3389 (OH), 2954 (CH), 1759,1697(CO), 1616(C=C). RMN
IH (DMSO): 7,57 (2H,H7,H10), 7,22 (1H,H8), 7,11 (1H,H9), 6,44 (1H,OH), 5,51 (2H,CH2OH), 5,19, 4,53 (2H,CH2-5), 4,45 (IH5Hl Ia), 3,29, 2,74 (2H,CH2-11),
3,48, 1,59, 1,35, 0,94 (9H,C4H9). SM (m/z): 327(M+), 298,297.
Exemple 4 : 2-cyclohexyl-6-hydroxymethyl-2,3,5,6J l J la-hexahydro imidazo ri '.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-U-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 600C d'une solution d'acide 1 ,2,3,4-tetrahydro-9-hydroxyméthyl-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique 3 g, 11,49 mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (1,58 g, 12,64 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (35 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (98) et de méthanol (2). Poudre blanche (1,76g, 41 %). F=220°C. IR (KBr) : 3400 (OH), 2931 (CH), 1707 (CO),1615 (C=C). RMN IH (DMSO): 7,47 (1H,H1O), 7,42 (1H,H7), 7,10 (1H,H8), 7,01 (1H,H9), 6,48 (1H,OH), 5,41 (2H,CH2OH), 4,95, 4,42 (2H,CH2-5), 4,27 (1H,H5), 3,28, 2,87 (2H,CH2-11), 3,36, 1,76, 1,24 (11H,C6H11). SM (m/z): 353 (M+),352,323.
Exemple 5 : 2-benzyl-6-hydroxymethyl-2,3,5,6J l J la-hexahydro imidazo ri'.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-U-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 4 H à 75°C d'une solution d'acide 6-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (1,5 g, 6,09 mmol) et d'isocyanate de benzyle (0,974 g, 7,31 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (25 ml). Solide beige (0,62 g, 30 %).F=210°C. IR (KBr):3349 (OH), 3043 (CH), 1763, 1697 (CO), 1629 (C=C). RMN IH (CDC13):7,33 (IH, HlO), 7,24 (IH, H7), 7,22 (5H, C6H5), 5,39 (2H5CH2OH), 5,08, 4,28 (2H,CH2-5), 4,62 (2H5CH2C6H5), 3,95 (IH5Hl Ia), 3,23, 2,58 (2H,CH2- 11). SM (m/z) : 361 (M+),331.
Exemple 6 : 2-phenyl-6-hydroxymethyl-2,3,5,6J l J la-hexahydro imidazo rr.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-U-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 3 H à 600C d'une solution d'acide 1 ,2,3,4-tétrahydro-9-hydroxyméthyl-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (2g, 8,13 mmol) et d'isocyanate de phényle (1,07 g, 8,94 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (25 ml) ; Poudre jaune (1,35 g, 48 %). F=180°C. IR (KBr) : 3384 (OH), 3051 (CH), 1771, 1716 (CO), 1638 (C=C). RMN IH (DMSO): 7,51 (5H, C6H5), 7,44 (IH, HlO), 7,26 (IH, H7), 7,05 (IH, H8), 6,98 (IH, H9), 5,40 (2H, CH2OH), 5,37, 5,16 (2H, CH2-5), 4,57 (IH, Hl Ia), 3,36, 2,95 (2H, CH2- 11). SM (m/z): 347 (M+), 346, 317, 316.
Exemple 7 : 2-cyclohexyl-9-methoxy-2,3,5,6J l J la-hexahydro imidazo |"1 ',5':1,6] pyrido [3,4-b] indolej,3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage à 600C d'une solution d'acide l,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylique (2 g,
8,13 mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (1,1 g, 8,94 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (25 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (98) et de méthanol (2). Poudre beige (2,29 g, 80 %). F=204°C. IR (KBr):3390 (NH), 2930 (CH), 1765, 1705 (CO). RMN IH (DMSO) : 10,64 (1H,NH), 7,16 (1H,H7), 6,91 (IH5HlO), 6,66 (1H,H8), 4,71, 4,34 (2H,CH2-5), 3,75 (3H,OCH3), 3, 44(1 H5Hl Ia), 3,24,2,85 (2H,CH2-11), 3,55,1,77,1,21 (11H,C6H11). SM (m/z) : 353 (M+), 352.
Exemple 8 : 2-phenyl-9-methoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro lH-imidazo |T,5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-l,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 3 H à 600C d'une solution d'acide 1 ,2,3,4-tétrahydr-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylique (2 g, 8,13 mmol) et d'isocyanate de phényle (1 g, 8,40 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (35 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de méthanol (4,5) et de dichlorométhane (95,5). Poudre blanche (1,63 g, 58 %). F=244°C. IR(KBr) :3374 (NH), 2927(CH), 1780, 1707 (CO), 1628 (C=C). RMN IH (DMSO): 10,87 (IH, NH), 7,48, 7,42 (C6H5), 7,25 (IH, H7),7,03 (IH, HlO), 6,97 (IH, H8), 4,93, 4,45 (2H, CH2-5), 4,55 (IH, Hl Ia), 3,75(3H, OCH3), 3,28, 2,91 (2H, CH2-11). SM (m/z): 347 (M+),346.
Exemple 9 : 2-(2 -propenyl)-5-methyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo rr.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-U-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylique (3 g, 13,03 mol) et d'isocyanate de 2-propényle (1,3 g, 15,63 mmol) dans un mélange de diméthylsulfoxyde (13 ml) et d'acétone (63 ml) ; Poudre blanche (2,2 g, 57 %). F=196°C. IR(KBr) : 3285 (NH) ,1767,1709 (CO), 1643 C=C). RMN IH (DMSO) : 11,05 (1H,NH), 7,48 (IH, HlO), 7,32 (IH, H7), 7,07 (IH, H8), 6,99 (IH, H9), 5,81 (IH, CH2CH=CH2) 5,14 (2H, CH2CH=CH2) 4,93 (IH, H5), 4,41 (IH, Hl Ia), 4,01 (2H, CH2CH=CH2) 3,21, 2,71 (2H, CH2-11), 1,83 (3H, CH3-5). SM (m/z) : 295 (M+),294,280. Exemple 10 : 2-(-propenyl)-5,6-dimethyl-2,3,5,6J l,l la-hexahydro-lH- imidazo rr.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-U-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 12 à partir de 2-(2-propényl)-5-méthyl- 2,3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-imidazo[l ',5':l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3-dione (Ig, 3,39 mmol), d'iodométhane (1,92 g, 13,55 mmol) et de bromure de benzyltriméthylammonium (0,361 g, 1,02 mmol) dans un mélange de dichlorométhane (110 ml) et de soude aqueuse à 50 % (40 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane (99,8) et de méthanol (0,2). Solide jaune (0 ,89 g, 85 %). F=120°C. IR(KBr) : 3051 (CH) ,1771,1711 (CO). RMN IH (CDC13) : 7,40 (IH, HlO), 7,23 (IH, H7), 7,17 (IH, H8), 7,06 (IH, H9), 5,80 (IH, CH2CH=CH2), 5,33 (IH, H5), 5,21, 5,15 (2H, CH2CH=CH2), 4,30 (IH, Hl Ia), 4,10 (3H, CH3N), 4,07 (2H, CH2CH=CH2), 3,35 , 2,77 (2H, CH2-11), 1,53 (3H, CH3-5). SM (m/z) : 309 (M+), 308, 294.
Exemple 11 : 2-n-propyl-5-methyl— 2, 3,5,6, 11,1 la-hexahydro-lH-imidazo ri '.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-1.3-dione.
Une solution de 2-(2 -propényl)-5-méthyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo[l ',5 :1,6] pyrido[3,4-b]indole-l,3-dione (1 g, 3,39 mmol) dans 100 ml de méthanol est hydrogénée sous la pression atmosphérique à 200C en présence de palladium à 10 % sur charbon. Après filtration, on concentre le filtrat à faible volume et recueille les cristaux. Poudre blanche (0,89 g, 89 %). F=220°C. IR (KBr) : 3321 (NH),2970 (CH), 1764, 1703 (CO),1624 (C=C). RMN IH (DMSO): 11,1O(1H,NH),7,46 (1H,H1O),7,33 (1H,H7), 7,07 (1H,H8),6,98 (1H,H9) 5,13 (1H,H5),4,53 (lH,Hl la),3,21,2,66 (2H,CH2-l l),l,50 (3H,CH3-5),3,38,l,52,0,84 (7H,C3H7). SM (m/z) : 297 (M+),296,282,281.
Exemple 12 : 2-n-propyl-5,6-dimethyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH- imidazo ri '.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-1.3-dione Une solution de 2-n-propyl-5-méthyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6]pyrido [3,4-b]indole-l,3-dione (0,9 g, 3,03 mmol), de iodométhane (1,72 g, 12,11 mmol) et de bromure de benzyltriméthylammonium (0,323 g, 0,91 mmol), dans un mélange de dichlorométhane (98 ml) et de soude aqueuse à 50 % (36 ml) est agitée 1 H 30 à 00C puis 3 H à 25°C. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Poudre jaune (0,70 g, 75 %). F=114°C. IR(KBr) : 3053 (CH), 1766, 1704 (CO), 1615 (C=C). RMN IH(CDCB) : 7,41 (1H,H1O),7,22 (1H,H7),7,16 (1H,H8),7,O6 (1H,H9),5,31 (1H,H5) 4,26 (lH,Hl la),3,62 (3H,NCH3),3,34,2,75 (2H,CH2-l l),3,47,l,62,0,89 (7H,C3H7),1,48 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 311 (M+),296,281.
Exemple 13 : 2-n-propyl-5-methyl-6-ethyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo ri ',5':l,61 pyrido [3,4-bl indole-l,3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 12 à partir de 2-n-propyl-5-méthyl- 2,3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-imidazo[l ',5':l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3-dione (0,9 g, 3,03 mmol), de iodoéthane (1,89 g, 12,11 mmol), et de bromure de benzyltriméthylammonium (0,323, 0,91 mmol) dans un mélange de dichlorométhane (98 ml) et de soude aqueuse à 50 % (36 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99,8/0,2). Poudre jaune (0,43 g, 44 %). F=I 100C. IR(KBr) : 2925 (CH), 1766, 1704 (CO). RMN IH (CDCB) : 7,42 (1H,H1O),7,26 (1H,H7),7,15 (1H,H8),7,O6 (1H,H9),5, 31 (1H,H5), 4 ,27 (lH,Hl la),4,07 (2H,NCH2CH3),3,22,2,76 (2H,CH2-l l),3,46,l,40,0,86 (7H,C3H7),1,51 (3H,CH3- 5), 1,33 (3H,NCH2CH3). SM (m/z) : 325 (M+),310,296.
Exemple 14 : 2-n-butyl-5-methyl-2.3.5.6.11.11a-hexahydro-lH-imidazo |T.5':1.61 pyrido [3,4-b] indole-l,3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylique (3,18g, 13,8 mmol) et d'isocyanate de n-butyle (1,64 g, 16,57 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (13,4 ml) et d'acétone (66 ,5 ml). Poudre blanche (3,2 g, 74 %).F=172°C. IR (KBr) : 3347 (NH),2953 (CH),1765,1698 (CO),1624 (C=C). RMN IH (DMSO):11,07 (1H,NH) 7,47 (IH5HlO) ,7,31 (1H,H7)7,O7 (1H,H8),6,98 (1H,H9) 4,92 (1H,H5),4,34 (lH,Hl la),3, 15,2,67 (2H,CH2-1 l),3,34,l,52,l,29,0,90 (9H,C4H9)1,82 (3H,CH3-5). SM (m/z): 311 (M+), 310, 297, 296.
Exemple 15 : 2-cyclohexyl-5-methyl-2,3,5,6;l l,l la-hexahydro-lH- imidazo ri '.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-U-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylique (2 g, 8,69 mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (1,3 g, 10,42 mol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8,5 ml) et d'acétone (41,9 ml). Solide jaune (2 g, 68
%). F=232°C. IR(KBr) : 3301 (NH),3061 (CH),1765,1698 (CO),1621 (C=C).
RMN IH (DMSO) : 11,01 (1H,NH), 7,54 (IH5HlO), 7,39 (1H,H7), 7,14 (1H,H8), 7,05 (1H,H9), 4,97 (1H,H5), 3,87(1H5Hl Ia), 3,22,2,89 (2H,CH2-11), l,85(3H,CH3-5), 2,73, 2,13, 1,82, 1,23 (11H,C6H11). SM (m/z): 337(M+),336,322.
Exemple 16 : 2-benzyl-5-methyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole-l,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido [3,4-b] indole -3-carboxylique (2 g, 8,7 mmol) et d'isocyanate de benzyle (1,39 g, 10,4 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8,5 ml) et d'acétone (42 ml). Poudre blanche (2,50 g, 83 %). F=170°C. IR(KBr) : 3342 (NH),2925 (CH), 1767, 1703 (CO),1626 (C=C). RMN IH (DMSO) : 11,08 (1H,NH),7,48 (1H,H1O),7,31 (5H,C6H5),7,28 (1H,H7),7,O7 (1H,H8),6,99 (1H,H9),4,95 (1H,H5),4,6O (2H,CH2C6H5),4,46 (IH5Hl Ia) 3,18,2,72 (2H,CH2-11),1,84 (3HCH3-5). SM (m/z) : 345 (M+),344,330.
Exemple 17 : 2-(2 -tolyl)-5-methyl-2, 3,5,6,11,1 la-tetrahydro-lH-imidazo ri '.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-U-dione On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylique (2, g, 8,69 mmol) et d'isocyanate de 2-tolyle (1,39 g, 10,42 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (10 ml) et d'acétone (42 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). Poudre blanche (2,04 g, 68 %). F= 232°C. IR (KBr) : 3354 (NH),3067 (C=C),1770,1712(CO) 1621 C=C) . RMN IH (DMSO) : 11,09 (1H,NH), 7,51 (IH5HlO), 7,39 (1H,H7), 7,30, 7,11 (4H,C6H4CH3), 7,03 (1H,H8), 6,99 (1H,H9),5,O5 (1H,H5),4,57 (lH,Hl la),3,31,2,82 (2H,CH2-11),2,44 (3H,C6H4CH3),1,83 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 345(M+),344,330.
Exemple 18 : 2-(4 -tolylV5-methyl-23.5Al l J la-tetrahydro-lH- imidazo ri '.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-U-dione
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 heures au reflux d'une solution d'acide l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (2g, 8,69 mmol) et d'isocyanate de 4-tolyle (1,39 g, 10,42 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8,5 ml) et d'acétone (41,8 ml).
Poudre jaune (1,8 g, 60 %). F>260°C. IR(KBr) : 3365 (NH), 2975 (CH),1773,1708
(CO). RMN IH (DMSO): 11,04 (1H,NH),7,51 (1H,H1O),7,31 (1H,H7),7,1O (4H,C6H4CH3),7,02 (1H,H8),6,99 (1H,H9),5,O1 (1H,H5),4,51 (IH5Hl Ia),
3,23,2,87 (2H,CH2611),2,35 (3H,C6H4CH3),1,85 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 345
(M+),344,331,330.
Exemple 19 : 2-(4-anisyl)-5-methyl-2, 3,5,6,11,1 la-tetrahydro-lH- imidazo ri '.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-U-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylique (2 g, 8,7 mmol) et d'isocyanate de 4-anisyle (1,55 g, 10,4 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8,5 ml) et d'acétone (42 ml). Poudre blanche (2 g, 60 %) ; F>260°C. IR(KBr) : 3333 (NH),2923 (CH), 1770, 1709 (CO), 1633 (C=C) RMN IH (DMSO) 11,1O(1H,NH), 7,51(1H,H1O, 7,31(4H,C6H4OCH3), 7,O9(1H,H7), 7,O1(1H,H8), 6,81(1H,H9), 5,00 (1H,H5), 4,51(1H5Hl Ia), 3,75 (3H,OCH3), 3,31,2,86 (2H, CH2-11), 1,87 (3H,CH3-5). SM (m/z): 361 (M+),360,346,345.
Exemple 20 : 2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH imidazo ri ',5':l,61 pyrido [3,4-bl indole-l,3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 18 H au reflux d'une solution d'acide l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole -3-carboxylique (2 g, 8,68 mmol) et d'isocyanate de 4-fluorophényle (1,6 g, 10,42 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (9 ml) et d'acétone (42 ml). Poudre jaune (1.96 g,65 %) ; F=252°C. IR(KBr) : 3312 (NH), 1774,1710 (CO),1644 (C=C). RMN IH (DMSO) : 11,10 (NH),7,47 (IH5HlO) ,7,41 (1H,H7),7,29 (4H,C6H4F),7,03 (1H,H8),6,98 (1H,H9),4,97 (1H,H5),4,47 (lH,Hl la),3,27,2,85 (2H,CH2-l l),l,84(3H,CH3-5) ; SM (m/z) : 349 (M+),348,334.
Exemple 21 : 2-(2-trifluoromethylphenyl)-5-methyl-2,3,5,6,l l,l la- hexahydro-lH- imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3- dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylique (2 g, 8,68 mmol) et d'isocyanate de 2-trifluorométhylphényle (1,95 g, 10,42 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8,5 ml) et d'acétone (42 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25). Poudre jaune (1 ?83 g, 83 %). F= 1900C IR (KBr) :3368 (NH), 3065 (CH), 1777, 1721 (CO),1640 C=C). RMN IH (DMSO) : 11,14 (1H,NH),7,91,7,77 (4H,C6H4CF3),7,53 (1H,H1O),7,34 (1H,H7), 7,10 (1H,H8),6,99 (1H,H9),5,O3 (1H,H5),4,58 (lH,Hl la),3,26,2,88 (2H,CH2-11),1,85 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 399 (M+),398,384.
Exemple 22 : 2-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methyl-2,3,5,l l,l la- hexahydro-lH- imidazo [l ',5':l,61 pyrido [3,4-bl indole-1,3- dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 18 H au reflux d'une solution d'acide l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylique (2 g, 8,68 mmol) et d'isocyanate de 4-trifluorométhylphényle (1,95 g, 10,42 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8,5 ml) et d'acétone (41,8 ml) . On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25).Poudre blanche (2.08 g, 60 %). F= 2500C. IR (KBr) : 3360 (NH), 2932 (CH),1779,1718 (CO),1643 (C=C). RMN IH (DMSO) : 11,12 (1H,NH),7,89,7,7O (4H,C6H4CF3),7,51 (1H,H1O),7,34 (1H,H7), 7,07 (1H,H8),6,99 (1H,H9),5,O1 (lH,H5),4,54,(lH,Hl la),3,23,2,89 (2H,CH2- 11),1,88 (3H, CH3-5). SM (m/z) : 399 (M+),398,384.
Exemple 23 : 2-propyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6J l J la-hexahydro- IH- imidazo U '.5':l '6'l pyrido [3.4-bl indole-1.3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 700C d'une solution d'acidel-méthyl-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (2g, 7,69 mmol) et d'isocyanate de n-propyle (0,87 ml, 9,23 mmol) dans 40 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. Solide beige (1,5 g, 60 %) . F=190°C.
IR(KBr) : 3346 (NH),2970 (CH), 1767, 1702 (CO). RMN IH (CDC13): 7,93
(1H,NH),7,22 (1H,H7),6,94 (1H,H1O),6,85 (1H,H8),4,94 (1H,H5) 4,15,3,49 (2H,CH2-11),3,87 (3H,OCH3),2,77 (lH,l la),3,49,2,60,0,92 (7H,C3H7),l,90
(3H,CH3-5). SM (m/z) :327 (M+),326,313,312.
Exemple 24 : 2-n-butyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6J l J la-hexahydro- IH- imidazo [l ',5':l,61 pyrido [3,4-b] indole-l,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 700C d'une solution d'acidel-méthyl-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (5 g, 19,2 mmol) et d'isocyanate de n-butyle (2,6 ml) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (100 ml) . IR(KBr) :3334 (NH),2931 (CH), 1766, 1696 (CO). RMN IH (CDC13) : 7,89 (1H,NH),7,27 (1H,H7),6,97 (1H,H1O),6,87 (1H,H8),4,96 (1H,H5),4 ,17,3,34 (2H,CH2-11),3,86 (3H,CH3O), 2,80 (IH5Hl Ia), 3,56,1,63 ,l,37,,0,95 (9H,C4H9),1,93 (3H,CH3). SM (m/z) :341 (M+),340,327,326. Exemple 25 : 2-cyclohexyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,l l,l la- hexahydro-lH- imidazo |T,5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3 dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 700C d'une solution d'acide l-méthyl-9-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (2 g, 7,69mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (1,18 ml, 9,23 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (40 ml). Solide jaune clair (1,13 g, 40 %).
F=210°C. IR(KBr) :3385 (NH),2939 (CH), 1764, 1692 (CO),1590 (C=C). RMN IH
(CDC13):7,85 (1H,NH),7,23 (1H,H7),6,94 (IH5HlO), 6,84 (1H,H8), 4, 92 (1H,H5), 4,08, 3,31 (2H,CH2-11), 3,83 (3H, CH3O), 2,75 (IH5Hl Ia), 3,89, 2,17, 1,83, 1,61,
1,25 (HH, C6H11), 1,89 (3H, CH3-5). SM (m/z): 367(M+),366,353,352.
Exemple 26 : 2-n-benzyl-5-methyl-9-methoxy-l, 2,3,4, -hexahydro- lH-imidazo ri '.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole -U-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 700C d'une solution d'acide l-méthyl-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (2 g, 7,69 mmol) et d'isocyanate de benzyle (1,23 g, 9,23 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (40 ml). Solide beige (2,01 g, 70 %). F=208°C.
IR(KBr) : 3326 (NH),3029 (CH), 1772,1710 (CO), 1625 (C=C). RMN IH (CDC13) : 7,91 (1H,NH),7,42 (1H,H7),7,41,7,3O (5H,C6H5),6,93 (1H,H1O) 6,83 (1H,H8),
4,90 (1H,H5),4,69 (2H,CH2C6H5),4,16 (lH,Hl la),3,83,(3H,OCH3),3,32,2,78
(2H, CH2-11). SM (m/z) :375(M+),374,361,360.
Exemple 27: 2-phenyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro- IH- imidazo |T.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-1.3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 700C d'une solution d'acide l-méthyl-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (3 g, 11,5 mmol) et d'isocyanate de phényle (1,5 ml, 13,8 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (60 ml). Solide beige (2,95 ,70 %). F>26O°C. IR(KBr) : 3337 (NH),3067 (CH), 1770, 1708 (CO),1626 (C=C). RMN IH (DMSO) : 10,95 (1H,NH),7,49,7,43 (5H,C6H5),7,24 (1H,H7) ,7,04 (1H,H1O) 6,95 (1H,H8), 5,19 (1H,H5),3,75 (3H,OCH3),3,38 (lH,,lH,Hl la),3,28,2,88 (2H,CH2-11) 1,91 (3H,CH3-5). SM (m/z): 361 (M+),347,346.
Exemple 28 : 2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-9-methoxy-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro- lH-imidazo |T ,5:1,6] pyrido [3,4-b] indole-l,3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 4 H à 700C d'une solution d'acide l-méthyl-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (5,2 g, 20 mmol) et d'isocyanate de 4-chlorophényle (3,7 g, 24 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (100 ml). Solide jaune (4,19 g, 53 %). F=252°C.IR (KBr) : 3340 (NH),3062 (CH), 1772, 1713 (CO), 1631 (C=C). RMN IH (CDC13): 7,81 (1H,NH),3O62 (1H,CH),7,37 (4H,C6H4C1),7, 18 (1H,H10),6,90 (1H,H7),6,82 (1H,H8),4,96 (1H,H5),3,79 (3H,OCH3),3,39 (lH,Hl la),3,29,2,87 (2H,CH2-11) 1,89 (3H,CH3-5). SM (m/z): 395 (M+),380.
Exemple 29 : 2-(4-anisylV5-methyl-9-methoxy-2.3.5.6.11.11a-hexahvdro- IH- imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole-l,3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 4 H à 75°C d'une solution d'acide l-méthyl-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (5 g,19,2 mmol) et d'isocyanate de 4-anisyle (3,44 g, 23 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (100 ml). Solide blanc (3,75 g, 50 %). F=238°C. IR(KBr) :3336 (NH),3069 (CH),1770,1713,(CO),1610 (C=C). RMN IH (DMSO): 10,93 (1H,NH),7,3O,7,O4 (4H,C6H4OCH3),7,21 (1H,H1O),6,83 (1H,H7), 6,71 (1H,H8),4,96 (1H,H5),3,78,3,75 (6H,OCH3),4,29 (lH,Hl la),3,22,2,79 (2H,H11) 1,85 (3H,CH3-5). SM (m/z):391 (M+),376.
Exemple 30 : 2-n-propyl-5-hydroxymethyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro- lH-imidazo ri '.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-1.3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à reflux d'une solution d'acidel-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (2g, 8,13 mmol) et d'isocyanate de n-propyle (0,824g, 9,75mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (7,9ml) et d'acétone (39,1ml). Solide blanc (1,14g, 45 %). F=174°C. IR(KBr) :3435 (OH),3325 (NH),2978 (CH),1758,1702 (CO). RMN IH (DMSO): 11,09 (1H,NH),7,52 (1H,H1O),7,31 (1H,H7),7,11 (1H,H8),6,99 (1H,H9),4,94 (1H,H5),4,35,4,O4 (2H,CH2OH) 4,29 (lH Hl la),3,21,2,73 (2H,CH2-11). SM (m/z) :313 (M+),312,283.
Exemple 31 : 2n-butyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,6J l,l la-hexahydro lH-imidazo ri '.5':l :61 pyrido [3.4-bl indole-U-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (2g, 8,13 mmol) et d'isocyanate de n-butyle (0,967g, 9,75mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (7,9 ml) et d'acétone(39,l ml). Solide blanc (1,06g, 40 %). IR(KBr ) : 3417 (OH),3332 (NH),2959 (CH),1753,1693 (CO), 1624(C=C). RMN IH (DMSO): 10,99 (1H,NH),7,48 (1H,H1O),7,34 (1H,H7), 7,07 (1H,H8),6,98 (1H,H8),4,91 (1H,H5), 4,38,4,01 (2H,2H,CH2OH) 4,34 (1H,H11) 3,18,2,66 (2H,CH2-11), 3,40,1,53,1,29,0,89 (9H,C4H9). SM (m/z) :327 (M+),326,297,296.
Exemple 32 : 2-cyclohexyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,6,l l l la-hexahydro- IH- imidazo |"1 ',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-l,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux 16 H d'une solution d'acide l-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (1,6g, 6,5 mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (ImI, 7,8mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (32 ml) et d'acétone (32 ml). Poudre blanche (0,87g, 38 %). F=248°C. IR(KBr) : 3326 (OH),3269 (NH),2935 (CH),1758,1687 (CO),1626 (C=C). RMN IH (CDC13) : 8,85 (1H,NH),7,43 (1H,H1O),7,3O (7,30,H7),7,14 (1H,H8),7,1O (1H,H9), 5,57 (1H,H5),4,97 (1H,OH),4,13 (2H,CH2OH),4,08 (lH,Hl la),3,32,2,75 (2H,CH2-11), 3,91, 2,10,1,68,1,59,1,22 (11H,C6H11). SM (m/z) : 353 (M+),335,332.
Exemple 33 : 2-benzyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,6,l lJ la-hexahydro- lH-imidazo ri '.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-U-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (3g, 12,2 mmol) et d'isocyanate de benzyle (1,74 ml, 13,3mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (12 ml) et d'acétone (60 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (99/1). Solide beige (1,36g, 31 %). F=190°C. IR(KBr) :3346 (OH),3248 (NH), 1771,1709 (CO). RMN IH (CDC13) : 8,94 (1H,NH),7,49 (1H,H1O),7,44(5H,C6H5),7,33 (1H,H7),7,19 (1H,H8),7,O1 (1H,H9),5,59 (1H,H5)4,63 (2H,CH2C6H5),4,37 (2H,CH2OH)4,11 (IH5Hl Ia) 3,29,2,81 (2H,CH2-11). SM (m/z) : 361 (M+),360,331.
Exemple 34 : 2-phenyl-5-hydroxymethyl-2,3,5,6,l 1,1 la-hexahydro- lH-imidazo ri ',5' :1,61 pyrido [3,4-bl indole-l,3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (2g, 8,13 mmol) et d'isocyanate de phényle (lml,9,76mmol) dans un mélange anhydre d'acétone (39ml) et de diméthylsulfoxyde (7,9ml). Solide beige (1,8g, 63 %). F=240°C. IR(KBr) :3401 (OH),2963 (CH),1710,1698 (CO),1625 (C=C). RMN IH (DMSO) :l l,06 (1H,NH),7,41 (1H,H1O),7,37 (1H,H7),7,O8 (1H,H8),7,OO (1H,H9),7,5O,743 (5H,C6H5),4,96 (1H,H5),4,53 (2H,CH2OH),4,02 (lH,Hl la),3,25,2,84 (2H,CH2-11). SM (m/z) : 347 (M+),329.
Exemple 35 : 2-(4-tolyl)-5-hydroxymethyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro- lH-imidazo ri ',5':l :61 pyrido [3,4-bl indole-l,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 12 H au reflux d'une solution d'acide l-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole 3- carboxylique (4g, 16,3 mmol) et d'isocyanate de 4-tolyle (2,9g, 22mmol) dans un mélange anhydre de diméthyl- sulfoxyde (15ml) et d'acétone. Solide beige (3,45g, 66 %). F=234°C. IR(KBr) : 3296 (OH),3088 (CH), 1770, 1697(CO), 1640(C=C). RMN IH (CDC13) : 7,46 (1H,H1O),7,28 (1H,H7),7,18 (1H,H8),7,O7 (1H,H9),7,22 (4H,C6H4CH3),5, 14,5,03 (2H,CH2OH),4,19 (1H,H5),4,34 (lH,Hl la),3,43,2,93 (2H,CH2-11),1,58 (3H,C6H4CH3). SM (m/z);361 (M+),360,343.
Exemple 36 : 2-(4-trifluoromethylphenyl)-5-hydroxymethyl-2,3,5,6,l l,l la- hexahydro-lH-imidazo |T,5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-l,3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 18 H au reflux d'une solution d'acide l-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (2g, 8,13 mmol) et d'isocyanate de 4-trifluorométhylphényle (1,4ml, 9,75mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (40 ml) et d'acétone (40 ml). Poudre marron (2,09g, 62 %). F=142°C. IR(KBr) : 3400 (OH),2928 (CH),1775,1715 (CO),1616 (C=C). RMN IH (DMSO): 11,08 (1H,NH), 7,90, 733 (4H5C6H4CF3), 7,49 (1H,H1O),7,35 (1H,H7), 7,11 (1H,H8),7,O4 (1H,H9), 5,17 (1H,H5), 4,71 (lH,Hl la),3,86 (2H,CH2OH), 3,33,2,98 (2H,CH2-11). SM (m/z) :415 (M+),397,386,385,384.
Exemple 37 : 2 -n-propyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro- lH-imidazo |T,5' :1,61 pyrido [3.4-bl indole-1.3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 18 H au reflux d'une solution d' acide 1 -hydroxyméthyl-6-méthoxy- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-pyrido[3 ,4- b]indole-3-carboxylique (3g, l,09mmol) et d'isocyanate de n-propyle (1,2ml, 12,8mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (11 ml) et d'acétone(52 ml). Solide beige (1,75g, 47 %). F=140°C. IR(KBr) : 3465 (OH),3315(NH), 1762, 1708 (CO). RMN IH (DMSO) : 11,16 (1H,NH),7,35 (1H,H7),7,O4 (1H,H1O),6,96 (1H,H8),5,O7 (1H,H5) 4,41,4,11 (2H,CH2OH),4,29 (lH,Hl la),3,77 (3H ,OCH3),3,28,2,81 (2H,CH2-11). SM (m/z): 343 (M+),342,313,312.
Exemple 38 : 2 -benzyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo [l',5':l,6] pyrido [3,4-blindole-l,3- dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 18 H au reflux d'une solution d' acide 1 -hydroxyméthyl-6-méthoxy- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-pyrido [3 ,4- b]indole-3-carboxylique (3g, 10,9 mmol) et d'isocyanate de benzyle (1,73g, 13 mmol) dans un mélange de diméthylsulfoxyde (11 ml) et d'acétone (52 ml). Solide blanc (1,61g, 38 %). F=188°C. IR (KBr) : 3479 (OH),3322 (CH),1774,1717(CO). RMN IH (DMSO): 10,93 (IH, NH),7,29 (1H,H7),7,O2 (1H,H1O),6,99 (1H,H8),5,11 (1H,H5), 4,58 (2H,CH2C6H5),4,08 (2H,CH2OH),4,33 (lH,Hl la),3,79 (3H,OCH3),3,31,2,84 (2H,CH2-11). SM (m/z): 390(M+),361,360.
Exemple 39 : cis-2-n-butyl-5-phenyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo WS :1.61 pyrido [3.4-bl indole-1.3-dione. Une solution de cis-l-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole3-carboxylate d'éthyle (1,5g, 4,69mmol) et d'isocyanate de n-butyle (0,43g, 5,15mmol) dans la 2- butanone (40 ml) est chauffée 3 H au reflux sous azote. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, rincé avec le diisopropyl éther et séché. Poudre blanche (1,28g, 70 %). F=235°C. IR (KBr) : 3435 (NH),2948 (CH), 1768, 1704 (CO),1624 (C=C). RMN IH (CDC13) : 7,53 (1H,H1O),7,48 (1H,H7),7,25 (5H,C6H5),7,13 (1H,H8),7,O8 (1H,H9) 5,71 (1H,H5),4,28 (lH,Hl la),3,40, 2,97 (2H,CH2- 11)3,47,1,56,1,28,0,88 (9H,C4H9). SM (m/z) : 373 (M+),372,296.
Exemple 40 : cis- 2-cyclohexyl-5-phenyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo ri ',5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-1.3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 39 par chauffage 3 H au reflux sous azote d'une solution de cis-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylate d'éthyle (1,65g, 4,69 mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (0,65g, 5,16mmol) dans la 2-butanone (40 ml). Poudre blanche (1,44g, 77 %) F>260°C. IR(KBr) : 3463 (NH),2933 (CH), 1767, 1703 (CO). RMN IH (CDC13) : 7,50 (1H,H1O),7,3O (1H,H7), 7,22 (5H,C6H5),7,11 (1H,H8), 7,08 (1H,H9) 5,71 (1H,H5), 4,23 (IH5Hl Ia), 3,41, 2,98 (2H,CH2-11), 3,79,2,07,1,73,1,45 (11H,C6H11). SM (m/z): 399(M+),322.
Exemple 41 : 2-benzyl-5-(phenyl-2-sulfonate sodique)-2,3,5,6,l l,l la hexahydro- lH-imidazo IT ,5' :1 ,:61 pyrido [3,4-bi indole-1,3- dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffagelβ H à 600C d'une solution d'acide l-(phényl-2-sulfonate sodique)- 1,2,3, 4-tétrahydro-pyrido [3,4- b)indole-3-carboxylique (2g, 5,1 mmol) et d'isocyanate de benzyle (0,66ml, 5,35mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (40 ml). Poudre jaune (2,2g, 85 %). F>250°C. IR(KBr) : 3365 (NH),3060 (CH), 1769, 1711 (CO), 1634 (C=C). RMN IH (DMSO) : 10,16 (1H,NH),7,47 (1H,H1O),7,28 (1H,H7),7,37 (4H,C6H4S03Na), 7,07 (1H,H8),6,99 (1H,H9),5,42 (1H,H5),4,58 (lH,Hl la),4,49 (2H,CH2C6H5), 3,33,3,27 (2H,CH2-11). SM (m/z):509 (M+),486,458.
Exemple 42 : 2-phenyl-5-(phenyl-2-sulfonate sodique)-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro- lH-imidazo [l ',5' :1.61 pyrido [3.4-bl indole-1.3-dione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 600C d'une solution d'acide l-(phényl-2-sulfonate sodique)- 1,2,3, 4-tétrahydro-pyrido [3,4- b]indole-3-carboxylique 2g, 5,1 mmol) et d'isocyanate de phényle (0,66ml, 6,12mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (40 ml). Poudre jaune (1,7g, 67 %). F>250°C. IR(KBr) : 3392 (NH),3058 (C=C),1772,1718 (CO),1649 (C=C). RMN IH (DMSO) : 10,83 (1H,NH),7,42 (1H,H1O),7,35 (4H,C6H4SO3Na),7,28 (1H,H7),7,17 (1H,H8),6,99 (1H,H9),5,6O (lH,H5),4,75(lH,Hl la),3,32,2,88 (2H,CH2-11). SM (m/z) : 495 (M+),494,472,444.
Exemple 43 : 2-(4-chlorophenyl)-5-(phenyl-2-sulfonate sodique)- 2,3,5,6,11,11a- hexahydro-lH-imidazo [l ',5' : 1.61 pyrido [3,4-b] indole-l,3-dione. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 16 H à 700C d'une solution d'acide l-(phényl-2-sulfonate sodique)- 1,2,3, 4-tétrahydro-pyrido [3,4- b]indole-3-carboxylique (1,3g, 3,30 mmol) et d'isocyanate de 4-chlorophényle (0,6g, 4 mmol) dans le diméthylsulfoxyde anhydre (30 ml). Poudre jaune (l,27g,72 %). F>250°C. IR(KBR) :3369 (NH),3060 (CH), 1776,1719 (CO), 1633 (C=C). RMN IH (DMSO) : 10,86 (IH, NH), 7,84 (IH, HlO), 7,70 (IH, H7), 7,50, 7,33 (IH, 4H, C6H4C1), 7,23 (1H,H8),7,O2 (1H,H9),5,15 (1H,H5),4,78 (1H,H1 la),3,36,303 (2H,CH2-11). SM (m/z):529(M+),528,506. EXEMPLE 2 : 1-HYDROXY-I9S9S9O9Il9IIa-HEXAHYDRO-IH-IMIDAZO [l',5' :1,6] PYRIDO [3,4-b] INDOLE-3-ONES (composés de formule générale III).
Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau II suivant ont été synthétisés : TABLEAU II
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
Exemple 44 : l-hydroxy-2-n-propyl-5-methyl-2,3,5,6,l l,l la- hexahydro-lH- imidazo |T,5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-one.
Un mélange de 2-n-propyl-5-méthyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b]indole-l,3-dione (2g, 6,73mmol) et de borohydrure de sodium (1,01g ; 26,9mmol) dans 40 ml de méthanol est chauffé au reflux 3 H avec agitation. Après évaporation à sec sous vide, le résidu est repris dans 150 ml d'eau et on agite la suspension 15 minutes. On essore et le solide est lavé successivement 2 fois avec le diéthyléther, 1 fois avec le tétrahydrofurane et 1 fois avec le diéthyléther. Solide blanc (0,684g, 68 %). F>260°C. IR (KBr) : 3401 (OH), 3285 (NH), 2965 (CH),1681 (CO). RMN IH (DMSO)10,86 (1H,NH), 7,41 (1H,H1O),7,29 (1H,H7),7,O4 (1H,H8),6,96 (1H,H9), 5,18 (1H,H1),4,8O (1H,H5),3,82 (Hl5Hl la),2,92,2,68 (2H,CH2-11),1,35 (3H,CH3-5), 3,20, 1,52,0,86 (7H,C3H7). SM (m/z) : 299 (M+),284,281,266.
Exemple 45 : l-hydroxy-2-n-butyl-5-methyl-2,3,5,6,l l,l la hexahydro-lH- imidazo |"1 ',5':1,6] pyrido [3Ab] indole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-n-butyl-5-méthyl- 2,3,5,6,11,1 la,-hexahydro-lH-imidazo[l ',5':l, 6] pyrido [3,4-b] indolel,3-dione (1,6g, 5,14 mmol) et de borohydrure de sodium (1,55g ; 41,1 lmmol) dans 35 ml de méthanol avec chauffage au reflux 2 H 30. Poudre blanche (0,96g, 60 %). F=198°C. IR(KBr) : 3494 (OH),3233 (NH),2968 (CH), 1682 (CO). RMN IH (DMSO) : 10,93 (1H,NH), 7,41 (IH5HlO), 7,29 (1H,H7), 7,O4(1H,H8), 6,96 (1H,H9), 5,16(1H,H1), 4,78(1H,H5) 3,80(1H5Hl Ia), 2,86, 2,62 (2H,CH211), 34, 3,07, 1,52, 0,84 (9H5C4H9), 1,32 (3H,CH3-5). SM (m/z): 313 (M+),298,295,280.
Exemple 46 : 1 -hydroxy-2-cyclohexyl-5-methyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro IH- imidazo [l ',5':l,61 pyrido [3,4-b] indole-3-one. Une solution de 2-cyclohexyl-5-méthyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5 :1,6] pyrido[3,4-b]indole-l,3-dione (1,4g, 5,04mmol), dans 30 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte avec agitation à -50C à une solution d'aluminohydrure de lithium (1,53g, 40,3mmol) dans 25 ml de tétrahydrofurane. On agite ensuite à 200C pendant 3 H. Après refroidissement entre 0 et 5°C, on ajoute 1,6 ml de soude aqueuse et 6,5 ml d'eau puis on agite pendant 15 min et on filtre sur célite. On sèche la solution sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de diéthyléther et d'éther de pétrole (80/20) puis avec le diéthyléther. Solide jaune (1,10g, 65 %). F=134°C. IR (KBr) : 3393(OH), 3341 (NH), 1677 (CO). RMNlH (CDC13) : 8,01 (1H,NH), 7,40 (IH, HlO), 7,23 (1H,H7),7,O9 (1H,H8),7,O4 (1H,H9), 4,95 (IH, Hl),4,54 (1H,H5),3,6O (lH,Hl la),3,20,3,04 (2H,CH2-11), 3,49, 1,21, 1,24(1 IH, C6H11), 1,27 (3H,CH3-5). SM (m/z): 339 (M+),321.
Exemple 47 : l-hydroxy-2-benzyl-5-methyl-2,3,5,6,l l,l la,-hexahydro- IH- imidazo [l ',5':l,61 pyrido [3,4,b] indole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 46 par agitation 5 H à 200C d'une solution de 2-benzyl-5-méthyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6] pyrido[3,4-b]indole-l,3 diones (2g, 5,8mmol) et d'aluminohydrure de lithium (1,76g, 46,5mmol) dans 100 ml de tétrahydrofurane. On purifie par cristallisation dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane. Poudre blanche (0,93g, 45 %). F=230°C. IR( KBr) :3416 (OH),3257 (NH),3055 (CH),1667 (CO). RMN IH (DMSO): 10,96 (1H,NH),7,42 (1H,H1O),7,3O (5H,C6H5),7,26 (1H,H7),7,O4 (1H,H8),6,94 (1H,H9),6,48 (1H,OH),4,76 (1H,H1),4,66 (1H,H5), 4,47, 4,18 (2H5CH2C6H5), 3,37 (IH5Hl Ia), 3,02,2,89 (2H,CH2-11),1,73 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 347 (M+),332,329.
Exemple 48 : l-hydroxy-2-phenyl-5-methyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro- lH-imidazo ri '.5':1.61 pyrido [3.4-bl indole-U-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-phényl-5-méthyl- 2,3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6] pyrido[3,4-b] indolel,3-dione (Ig ; 3mmol) et de borohydrure de sodium (0,46g ,12 mmol), dans 20 ml de méthanol avec chauffage 3 H au reflux. Solide blanc (0,72g, 70 %). F>250°C. IR(KBr) : 3417(OH),3248 (NH),3055 (CH), 1666 (CO). RMN IH (DMSO): 11,03 (1H,NH),7,66,7,O7,7,O3 (5H,C6H5),7,31 (1H,H1O),7,O6 (1H,H7), 7,02 (1H,H8),6,95 (1H,H9),6,74 (1H,OH),5,52 (1H,H1),5,O5 (1H,H5),3,75 (IH5Hl Ia), 3,04,2,57 (2H,CH2-11),1,49 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 333 (M+),318,315.
Exemple 49 : l-hydroxy-2-(2-tolylV5-methyl-23Λ6J l J la-hexahydro- IH- imidazo [l ',5':l,61 pyrido [3,4-b] indole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 46 par agitation 3 h. à 200C d'une solution de 2-(2-tolyl)-5-méthyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole-l,3-dione (1,2g ; 3,47mmol) et d'aluminohydrure de lithium (1,05g ; 27,76mmol) dans 130 ml de tétrahydrofurane. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10). Solide jaune (0,42g, 35 %). F=216°C. IR(KBr) : 3400 (OH),3303 (NH),3056 (CH),1689 (CO). RMN IH (DMSO): 11,02 (1H,NH),7,46 (1H,H1O),7,3O (1H,H7 ,04 (1H,H8),6,97 (1H,H9),7,26,7,2O(4H,C6H4CH3), 5,26 (1H,H1), 4,74 (1H,H5), 3,98 (IH5Hl Ia), 3,12, 2,85 (2H,CH2-11), 2,21 (3H5C6H4CH3), 1,73 (3H,CH3-5). SM (m/z) :347(M+),332,329.
Exemple 50 : l-hydroxy-2-n-propyl-5-phenyl-2 ,3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo |T,5':1,61 pyrido [3,4-bl indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-n-propyl-5-phényl- 2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[r,5':l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3-dione (0,74g ; 2mmol) et de borohydrure de sodium (0,30g ; 7,82mmol) dans 20 ml d'éthanol avec chauffage 3 H au reflux. Poudre blanche (0,53g ; 70 %). F=250°C. IR(KBr) : 3435 (OH),3256 (NH),3086 (CH), 1674 (CO). RMN IH (DMSO) :10,28 (1H,NH),7,53 (2H,H7,H10),7,23 (7H,C6H5,H8,H9),5,70 (1H,H5), 5,40 (1H,H1), 3,43 (lH,Hl la),2,84,2,64 (2H,CH2-5),2,56,1,98 ,0,90 (7H5C3H7). SM (m/z) : 361 (M+), 346,343.
Exemple 51 : l-hydroxy-2-cyclohexyl-5-phenyl-2,3,5,6J l J la-hexahydro- IH- imidazo |"1 ',5':1,6] pyrido [3,4-b] indole-3-one
On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-cyclohexyl-5-phényl- 2,3,5,6, l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole 1,3-dione (1,1g ; 2,75mmol) et de borohydrure de sodium (0,42g ; l l,lmmol) dans 20 ml d'éthanol avec chauffage au reflux pendant 3 H. Poudre blanche (0,60g, 55 %). F=225°C. IR (KBr) : 3371 (OH),3240 (NH),2933 (CH),1673 (CO). RMN IH (CDC13) : 7,53 (1H,H1O),7,28 (1H,H7),7,25 (5H,C6H5),7,20 (1H,H8),7,16 (1H,H9) 6,15 (1H,OH),5,69 (1H,H5),5,22 (1H,H1),3,86 (lH,Hl la),3,07,2,95 (2H,CH2-11), 3,11, 1,76, 1,24 (11H,C6H11). SM (m/z) :401(M+),386,383,368.
Exemple 52 : l-hydroxy-2-n-propyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,l l,l la- hexahydro-lH-imidazo |T,5' : 1.61 pyrido [3,4-b] indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-n-propyl-5-méthyl-9- méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6] indole-l,3-dione (3g ; 9,17mmol) et de borohydrure de sodium (1,4g ; 36,7mmol) dans 90 ml d'éthanol avec chauffage au reflux 3 h. Solide blanc (1,35g, 45 %). F>260°C. IR (KBr) : 3245(OH),2962 (CH),1678 (CO). RMN IH (DMSO) : 10,74 (1H,NH), 7,17 (1H,H7), 6,93 (1H,H1O),6,67 (1H,H8),6,1O (1H,OH), 5,16 (1H,H1), 4,76 (1H,H5), 3,76 (3H, OCH3), 3,73 (IH, Hl la),3,20, 2,99 (2H, CH2-11),2,6, 1,47, 0,85 (7H,C3H7),1,31 (3H,CH3-5). SM (m/z) :329(M+),314,311,296. Exemple 53 : 1 -hydroxy-2-n-butyl-5-methyl-9-methoxy-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro- lH-imidazo [l ',5':l,61 pyrido [3,4-b] indole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-n-butyl-5-méthyl-9- méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole- 1,3-dione (4,5g ; 13,2 mmol) et de borohydrure de sodium (2g ; 53 mmol) dans 100 ml d'éthanol avec chauffage au reflux pendant 3 h. Solide blanc (2,7g, 60 %).
F=260°C. IR(KBr) : 3254 (OH),2954 (CH),1678 (CO). RMN IH (DMSO) :10,73
(1H,NH),7,17 (1H,H7),6,92 (1H,H1O),6,68 (1H,H8),6,O8 (1H,OH) 5,16 (1H,H1),
4,77 (1H,H5),3,76 (3H,OCH3),3,73 (lH,Hl la),3,28,2,85 (2H,CH2-11), 3,02, 1,46, 1,33, 0,89 (9H,C4H9), 1,32 (3H,CH3-5). SM(m/z) : 343(M+), 328,325;310.
Exemple 54 : l-hydroxy-2-cyclohexyl-5-methyl-9-methoxy 2,3,5,6,11,1 Ia- hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,61 pyrido [3,4-b] indole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-cyclohexyl-5-méthyl- 9-méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole- 1,3-dione (2g ; 5,45 mmol) et de borohydrure de sodium (0,82 g ; 21,8mmol) dans 40 ml d'éthanol avec chauffage au reflux pendant 4 h. Solide blanc (1,3g, 65 %). F>260°C. IR (KBr) : 3393 (OH),3297 (NH),2921 (CH),1678 (CO). RMN IH (DMSO): 10,73 (1H,NH),7,17 (1H,H7),6,92 (1H,H1O),6,67 (1H,H8), 5,92 (1H,OH), 5,22 (1H,H1),4,75 (1H,H5),3,73 (3H,OCH3),3,70 (IH5Hl Ia), 2,85 (2H,CH2-11), 3,33, 1,68 (1 IH5C6Hn), 1,30 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 369(M+), 354, 351, 336.
Exemple 55 : l-hydroxy-2-benzyl-5-methyl-9-methoxy-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro- lH-imidazo [l ',5':1.61 pyrido [3.4-bi indole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-benzyl-5-méthyl-9- méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole- 1,3-dione (4g ;10,6 mmol) et de borohydrure de sodium (1,6g ; 42,4mmol) dans 80 ml d'éthanol avec chauffage pendant 3 h.30. Solide blanc (1,6g, 40 %). F=198°C. IR (KBr) :3279 (OH),3028 (CH),1671 (CO). RMN IH (DMSO): 10,77 (1H,1H,NH),7,34,7,24 (5H,C6H5),7,19 (1H,H7),6,93 (IH5HlO) 6,68 (1H,H8),6,28 (1H,OH), 5,05 (1H,H1),4,84 (1H,H5),4,6O,4,13 (2H,CH2C6H5),3,86 (IH, Hl Ia), 3,73 (3H,OCH3),2,87,2,65 (2H,CH2-11),1,37 (3H,CH3-5). SM (m/z):377 (M+), 362, 359,344.
Exemple 56 : 1 -hydroxy-2-phenyl-5-methyl-9-methoxy-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro- lH-imidazo |T,5':1,61 pyrido [3,4-b] indole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-phényl-5-méthyl-9- méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3- dione (2,5g ; 6,92 mmol) et de borohydrure de sodium(l,05g ; 27,7mmol) dans 50 ml d'éthanol avec chauffage au reflux pendant 2 h. Solide blanc (1,26g, 50 %). F=190°C. IR (KBr) :3371 (OH),3311 (NH),2927 (CH),1683 (CO). RMN IH (DMSO): 10,81 (1H,NH),7,69,7,33,7,O5 (5H,C6H5),7,20 (1H,H7),6,97 (IH5HlO), 6,70 (1H,H8),6,54 (1H,OH),5,80 (IH ,H1),4,9O (1H,H5),4,O3 (lH,Hl la),3,74 (3H5OCH3), 2,96, 2,74 (2H,CH2611),1,41 (3H,CH3-5). SM (m/z) :363 (M+), 348, 345, 330.
Exemple 57 : l-hydroxy-2-(4-anisyl)-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,l l,l la- hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,61 pyrido [3,4-b] indole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-(4-anisyl)-5-méthyl-9- méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-imidazo [l ',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole-l,3-dione (2,1g ; 5,37mmol) et de borohydrure de sodium (0,812g ; 21,48mmol) dans 40 ml d'éthanol avec chauffage au reflux pendant 3 h. Solide blanc (1,6g, 75 %). F=200°C. IR (KBr) :3398(OH),3280 (NH),2967 (CH),1689 (CO). RMN IH (DMSO) : 10,82 (1H,NH),7,49,7,32,7,2O (4H,C6H4OCH3),6,95 (1H,H7),6,85 (1H,H1), 6,69 (1H,H8), 6,63 (1H,OH),5,37 (1H,H1),5,O1 (1H,H5), 3,75 (IH5Hl Ia), 3,73, 3,72 (6H,2OCH3),2,99,2,51 (2H,CH2-11),1,46 (3H,CH3-5). SM (m/z): 393 (M+), 378,375,360.
Exemple 58: l-hydroxy-2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-9-methoxy-2,3,5,6,l 1,1 Ia- hexahydro-lH-imidazo |T,5':1,61 pyrido [3,4-bl indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 44 à partir de la 2-(4-chlorophényl)-5- méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole-l,3-dione (2,2g ; 5,56 mmol) et de borohydrure de sodium (0,84g ; 2mol) dans 40 ml d'éthanol avec chauffage au reflux pendant 3 h.30 . Solide blanc (1,65g, 75 %). F=212°C. IR (KBr) : 3405 (OH),3297 (NH),2992 (CH), 1687 (CO). RMN IH (DMSO): 10,86 (1H,NH),7,7O,7,4O (4H,C6H4C1),7,21 (1H,H7),6,89 (IH5HlO), 6,80 (1H,OH),6,69 (1H,H8),5,51 (1H,H1),5,O2 (1H,H5),3,74 (lH,Hl la),2,99,2,53 (2H,CH2-11), 1,47 (3H,CH3). SM (m/z) :397(M+),382,379,364.
EXEMPLE 3 : 2,3,5,6,11,1Ia-HEXAHYDRO-IH-IMIDAZO [l',5':l,6] PYRIDO[3,4-b]INDOLE-3-ONES (composés de formule générale IV).
Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau III suivant ont été synthétisés: TABLEAU III
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
Exemple 59 : cis-2-methyl-5-phenyl-2,3,5,6J l,l la-hexahydro-lH-imidazo WS :1.61 pyridor3.4-blindole-3-one.
Une solution de cis-(l-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indol-3-yl)-N- méthylméthanamine (2g ; 6.87 mmol) et de triphosgène (Ig ; 4mmol) dans 60 ml de chloroforme est agitée 16 H à 00C. On ajoute 100 ml d'eau glacée et on décante la phase aqueuse qui est extraite 2 fois avec 40 ml de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées jusqu'au début de la cristallisation. Poudre jaune (1,52g, 70%). F>260°C. IR (KBr) :3232 (NH), 2892,2843 (CH),1688 CO). RMN IH (CDC13) : 7,43 (1H,H7),7,31 (1H,H1O),7,26 (1H,H6),7,16,7,1O (H,C6H5),7,13 (IH, H9,5,46 (1H,H5),3,86 (IH5Hl Ia), 3,52,3,15 (2H,CH2-l),3,10,2,84 (2H,CH2-11), 2,72 (3H, CH3-2). SM (m/z) : 317 (M+),316,302.
Exemple 60 : cis-2-benzyl-5-phenyl-2,3,5,6J l J la-hexahydro-lH-imidazo ri '.5':1.61 pyridor3.4-blindole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 59 par agitation 18 H à 00C d'une solution de cis-(l-phényl-l,2,3,4,-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indol-3-yl)-N-méthyl benzylamine (2g, 5,94 mmol) et de triphosgène (0,87g ; 47mmol) dans 70 ml de chloroforme. Solide blanc (1,13g ; 3 %). F>260°C. IR (KBr) :3240 (NH),2932,2860 (CH),1689 (CO). RMN IH (CDC13) : 7,46 (1H,H1O),7,26 (1H,H7),7,21 (1H,H8),7,21,7,12 (10H,2 C6H5),7,04 (IH, H9),5,51 (1H,H5),4,54,4,OO (2H,CH2C6H5),3,88 (lH,Hl la),3,40,3,08 (2H,CH2-1), 2,9, 2,80 (2H,CH2-11). SM (m/z): 393 (M+),392.
Exemple 61 : cis-2,6-dimethyl-5-phenyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo ri '.5'-1.61pyridor3.4-blindole-3-one.
On agite pendant 3 H à la température de 250C une solution de cis-2-méthyl-5- phényl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[r,5':l,6]pyrido[3,4-b]indole-3-one (2g, 6.30mmol) ,de bromure de benzyltriméthylammonium (0,437g, l,9mmol) et d'iodométhane (3,55g, 25,2mmol) dans un mélange de dichlorométhane (80 ml) et de soude aqueuse à 50 % (30 ml). On décante la phase organique et lave 3 fois avec 50 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Solide jaune (0,99g, 48 %). F= 248°C. IR (KBr) = 3430 (NH),2921,2846 (CH),1698 (CO). RMN IH (CDC13) :7,48 (1H,H1O),7,28(1H,H7),7,2O (1H,H8),7,18,7,11) (5H,C6H5),7,04 (1H,H9),5,64 (1H,H5), 3,87(lH,Hl la),3,43,3,15(2H,CH2-l),3,21 (3H,CH3-6), 3,07, 2,86 (2H,CH2-11), 2,67 (3H,CH3-2). SM (m/z):331(M+),316,301.
Exemple 62 : cis-2-benzyl-5-phenyl-6-methyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo [r,5':l,61pyrido[3,4-blindole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 61 par agitation 4 H à 25°C d'une solution de cis-2-benzyl-5-phényl-2,3,5,6,l 1,1 la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one (2,40g, 6,30mmol) de bromure de benzyltriméthylammonium (0,437g, l,9mol) et d' iodométhane (3,55g, 25,2mmol) dans un mélange de dichlorométhane (80 ml) et de soude aqueuse à 50 % (30 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Solide jaune (1,59g, 64 %). F=179°C. IR (KBr) :3230(NH),2929,2845 (CH), 1698(CO). RMN IH (CDC13) : 7,45 (1H,H1O),7,23 (1H,H7),7,O9 (1H,H8),7,O3 (1H,H9),7,21,7,1O (10H, 2C6H5),5,72 (1H,H5),4,58,3,93 (2H,CH2C6H5),3,82 (lH,Hl la),3,34,3,10 (2H,CH2-1) 3,25 (3H,CH3-6),2,98,2,85 (2H,CH2-11). SM (m/z): 407(M+),392.
EXEMPLE 4 : 2,3,5,6,11,1Ia-HEXAHYDRO-IH-IMIDAZO [l',5':l,6] PYRIDO [3,4-b]INDOLES (composés de formule générale V).
Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau IV suivant ont été synthétisés : TABLEAU IV
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
(a) monométhane sulfonate
(b) diméthane sulfonate
Exemple 63 : 2-n-propyl-5-methyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-[imidazo ri ',5' :l,61pyridor3,4-blindole.
Une solution de 2-n-propyl-5-méthyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l ',5':l,6] pyrido[3,4-b]indole-l,3-dione (2g, 6,73mmol) dans 55 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte avec agitation à 00C à une suspension d'aluminohydrure de lithium (2,02g, 53,8mmol) dans 55 ml de tétrahydrofurane anhydre puis on agite 3 H à 200C. On hydrolyse par additions successives de 2,02 ml d'eau, de 2,02 ml de solution aqueuse de soude 2N et de 6,06 ml d'eau. On agite pendant 30 min, on filtre la suspension sur Bϋchner et on lave le précipité avec le tétrahydrofurane. Les filtrats sont réunis et évaporés à sec sous vide. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec l'acétate d'éthyle. Poudre jaune (Ig, 55%). F=140°C. IR (KBr) : 3132 (NH),3035,2960 (CH). RMN (CDC13) : 7,78 (1H,NH),7,44 (1H,H1O),7,3O (1H,H7),7,13 (1H,H8),7,O7 (1H,H9), 4,06,3,52 (2H,CH2-3), 3,67 (1H,H5),3,27 (lH,Hl la),3,19 ,2,83 (2H,CH2-1), 2,75, 2,64 (2H,CH2-l l),2,62,l,55,0,93 (7H5C3H7), 1,45 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 269 (M+), 254. Exemple 64 ; 2 -butyl-5-methyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo[r,5';l,61pyrido[3,4-blindole.
On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-n-butyl-5-méthyl- 2,3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-imidazo[l ',5' :l,6]pyrido[3,4-b|indole-l,3-dione (1,5g, 4,8mol) et d'aluminohydrure de lithium (1,46g, 38,5mmol) dans 80 ml de tétrahydrofurane avec agitation 3 H à 200C. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (90/10). Poudre jaune (0.54g, 40 %). F=IOO0C. IR (KBr) : 3248 (NH),3042,2960 (CH), 1620(C=C). RMN IH (CDC13) : 7,68 (1H,NH),7,39 (1H,H1O),7,25 (1H,H7),7,O4 (1H,H8),7,O1 (1H,H9), 3,98,3,44 (2H,CH2-3),3,56 (1H,H5), 3,16,2,82 (2H,CH2-1),2,96 (lH,Hl la),2,68,2,57 (CH2-l l),2,56,l,44,l,27,0,86 (9H,C4H9)l,05 (3H,CH35). SM (m/z):283 (M+),268.
Exemple 65 : 2-cyclohexyl-5-methyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo rr,5':l,61pyridor3,4-blindole.
On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-n-cyclohexyl-5- méthyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[l ',5' :l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3- dione (0,8g, 2,37 mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,75g, 19,8mmol) dans 30 ml de tétrahydrofurane avec chauffage au reflux 2 H. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 puis 95/5). Solide beige (0,33g, 45 %). F=166°C. IR (KBr) : 3221 (NH),2925 (CH),1620 (C=C). RMN IH (CDC13) : 7,99 (IH, NH), 7,37 (IH, HlO), 7,2O(1H, H7), 7,O2,1H,H8),6,98 (1H,H9), 4,10, 4,39 (2H, CH2-3), 3,67 (IH, H5), 3,39 (IH, Hl Ia), 3,02, 2,73, (2H, CH2-1), 2,73, 2,55 (2H, CH2-11), 3,12, 2,19, 1,77(1 IH, C6H11), 1,35(3H, CH3-5). SM (m/z): 309(M+),294.
Exemple 66 : 2-phenyl-5-methyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo [l',5':l,61 pyrido[3,4-blindole. A) BASE. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-phényl-5-méthyl- 2,3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-imidazo[l ',5':l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3-dione (Ig, 3,02mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,91g, 24,14mmol) dans 50 ml de tétrahydrofurane avec agitation 2 H à 200C. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec l'acétate d'éthyle. Solide jaune (0,5g, 55 %). F=216°C. IR (KBr) : 3408 (NH),3048 (CH),2970 (CH),1612 (C=C). RMN IH (CDC13) 7,73 (1H,NH),7,42 (1H,H1O),7,28 (1H,H7),7,23 (5H,C6H5),7,09 (IH, H8), 7,04 (1H,H9),4,68,3,86 (2H,CH2-3),3,82 (1H,H5),3,82,3,64 (2H,CH2-1),3,31 (IH5Hl Ia), 2,99,2,73 (2H,CH2-11)1,53 (3H,CH3-5). SM (m/z) :303(M+),288,211. B) MONOMETHANESULFONA TE
Une solution de base (015g, 0,49mmol) et d'acide méthane sulfonique (47,5mg, 0,49mmol) dans 5 ml d'éthanol est agitée 5 H à 200C. On essore, lave au diéthyléther et sèche. Poudre orangée. F=240°C, IR (KBr) : 3429 (NH),3181 (NH),3061 (CH), 1601 (C=C). C) DIMETHANESULFONATE.
Une solution de base (50mg, 0,16mmol) et d'acide méthane sulfonique (47,5mg, 0,49mmol) dans 5 ml d'éthanol est agitée 5 H à 200C. On essore, lave au diéthyléther et sèche. Solide orangé. F>260°C. IR (KBr) : 3430,3181 (NH), 1601 (C=C).
Exemple 67 : 2-(4-tolyl)-5-methyl-2,3,5,6,l U la-hexahydro-lH-imidazo ri '.5':1.61pyridor3.4-blindole.
On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-(4-tolyl)-5-méthyl-
2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[r,5':l,6]pyrido[3,4-b)indole-l,3-dione (1,2g, 3,47mmol) et d'aluminohydrure de lithium (1,05g, 27,76mmol) dans 130 ml de tétrahydrofurane avec agitation 3 H à 200C. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10). Solide jaune (0,41g, 38 %). F=216°C. IR (KBr) : 3435 (NH),2962,2920 (CH),1615 (C=C). RMN IH (CDC13): 7,71 (1H,NH),7,43 (1H,H1O),7,27 (1H,H7),7,1O (1H,H8),7,O6 (1H,H9),6,91,6,41 (4H,C6H4CH3),4,64,3,84 (2H,CH2- 3),3,78 (1H,H5),3,62,3,31 (2H,CH2-1), 2,98, 2,73 (2H,CH2-11),2,19 (3H,C6H4CH3),1,49 (3H,CH3-5). SM (m/s): 317 (M+),316,302.
Exemple 68 : 2-(4-anisyl)-5-methyl-2,3,5,6J l,l la-hexahydro-lH-imidazo
Figure imgf000068_0001
On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-(4-anisyl)-5-méthyl- 2,3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-imidazo[l ',5' :l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3-dione (2,2g, 7,7 mmol) et d'aluminohydrure de lithium (2g, 52,9mmol) dans 240 ml de tétrahydrofurane avec agitation 4 H à 200C. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25). Poudre blanche (0,40g, 20%). F=242°C. IR (KBr) : 3411,NH),2961, 2919(CH), 1615(C=C). RMN IH (DMSO) : 10,94 (1H,NH),7,45 (IH5HlO) 7,37 (1H,H7),7,1O (1H,H8),7,O1 (1H,H9) 6,90, 6,57 (4H, C6H4OCH3), 4,65, 3,86 (2H,CH2-3), 3,73 (3H,OCH3), 3,82(1H,H5), 3,67, 3,27 (2H, CH2-1), 3,37(lH,Hl la),3,01,2,66(2H,CH2-l l),l,56(3H,CH3-5). SM (m/z) :333(M+), 332,318.
Exemple 69: 2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2,3,5,6,l U la-hexahydro-lH-imidazo rr.5':1.61 pyridor3.4-blindole. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-(4-fluorophényl)-5- méthyl-2,3, 5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[l ',5' :l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3- dione (1,5g, 4,3mol) et d'aluminohydrure de lithium (1,3g, 34,4mmol) dans 100 ml de tétrahydrofurane avec agitation 4 H à 200C. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle (85/15). Poudre blanche (0,35g, 25 %) ; F=262°C. IR(KBr) : 3407 (NH),3049,2922 (CH),1613 (C=C). RMN IH (CDC13) : 7,73 (1H,NH),7,44 (1H,H1O),7,27 (1H,H7),7,12 (1H,H8),7,O5 (1H,H9), 6,90,6,41(4H,C6H4F),4,63,3,85 (2H,CH2- 3),3,79 (1H,H5),3,62,3,3O (2H ,CH2-1),3,31 (IH, Hl la),2,99,2,72 (2H,CH2- 11),1,17 (3H,CH3-5). SM (m/z) :321 (M+),320,306. Exemple 70 : 2 -phenyl-5-hydroxymethyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo[r,5':l,61pyrido[3,4-blindole.
On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-phényl-5- hydroxyméthyl-2,3 ,5 ,6, 11,11 a-hexahydro- 1 H-imidazo[ 1 ' ,5 ' : 1 ,6]pyrido [3 ,4-b] indole-l,3-dione (0,8g, 2,3 mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,77g, 20mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 2 H au reflux. Poudre beige (0,242g, 33 %). F=180°C. IR (KBr) :3384 (OH),2900 (CH), 1602 (C=C). RMN IH (DMSO) : 10,65 (1H,NH),7,41 (1H,H1O),7,33 (1H,H7),7,O2 (1H,H8),6,95 (IH, H9), 7,22, 6,71 (5H, C6H5), 5,52 (IH, OH), 5,10, 4,81 (2H, CH2OH), 4,38 (IH, H5), 3,95, 3,86 (2H, CH2-3), 3,69, 3,42 (2H,CH2-1),3,36 (lH,Hl la),2,96,2,70 (2H,CH2-11), SM (m/z) : 319 (M+),318,302,301,242.
Exemple 71 : 2n-propyl-5-methyl-9-methoxy-2, 3,5,6, 11,11 a-hexahydro -IH- imidazo[r,5':l,61pyrido[3,4-blindole. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-n-propyl-5-méthyl-9- méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[r,5':l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3- dione (0,90, 2,75 mmol), et d'aluminohydrure de lithium (0,84g, 22mol) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 3 H30 au reflux. Solide jaune (0,29g, 35 %). F=160°C. IR (KBr) : 3342,3195 (NH),2909 (CH), 1627(C=C). RMN IH (CDC13) : 7,74 (1H,NH),7,25 (1H,H7),6,96 (1H,H1O),6,84 (1H,H8),4,11,3,54 (2H,CH3-3), 3,89 (3H,OCH3),3,73,3,29 (2H,CH2-1),3,71 (1H,H5),3,O7 (IH5Hl Ia), 2,94, 2,80 (2H,CH2-l l),2,68,l,74,0,99 (7H5C3H7), 1,50 (3H,CH3-5). SM (m /z) : 299(M+), 298,284,241 .
Exemple 72 : 2-n-butyl-5-methyl-9-methoxy-2.3.5.6 .11.11 a-hexahydro-1 H- imidazo[r,5':l,61pyrido[3,4-blindole.
On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-n-butyl-5-méthyl-9- méthoxy-2,3,5,6,11,11 a-hexahydro- lH-imidazo[l ',5': l,6]pyrido[3,4-b]indo le- 1,3- dione (Ig, 2,93mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,89g, 23,4mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 3 H30 au reflux. Solide orange (0,37g, 40 %). F=146°C. IR (KBr) : 3192 (NH),3065,2930 (CH), 1625 (C=C). RMN IH (CDC13) : 7,66 (1H,NH),7,17 (1H,H7),6,89 (1H,H1O),6,77 (1H,H8),4,O3,3,47 (2H, CH2-3),3,82 (3H,OCH3),3,66,3,22 (2H,CH2-1),3,62 (1H,H5),3,21 (IH5Hl Ia), 3,01, 2,84 (2H, CH2-11),2,72,2,59,1,65 ,0,91 (9H5C4H9), 1,42 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 313(M+),312,298,255.
Exemple 73 : 2-cyclohexyl-5-methyl-9-methoxy-2, 3,5,6, 11,1 la-hexahydro-lH- imidazo[r,5':l,61pyrido[3,4-blindole.
On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-cyclohexyl-5-méthyl-
9-méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[r,5':l,6]pyrido3,4-b]indole-l,3 dione (0,90g, 2,45 mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,75g, 19,6mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 4 H au reflux. Solide jaune (0,38g, 46%). F=190°C. IR (KBr) : 3190 (NH),3066,2932 (CH),1625 (C=C). RMN IH (CDC13) : 7,76 (1H,NH),7,25 (1H,H7),6,97(1H,H1O),6,84 (1H,H8),4,21,3,52(2H, CH2-3), 3,90 (3H,OCH3),3,72,3,27 (2H,CH2-1)3,72 (1H,H5),3,O8 (lH,Hl la),2,91,2,83 (2H, CH2-11), 2,68,2,41,1,72,1,34 (1 1H,C6HI I),1 ,50 (3H,CH3-5). SM (m/z): 339(M+),338,324,256.
Exemple 74 : 2-benzyl-5-methyl-9-methoxy-2, 3,5,6, 11,1 la-hexahydro-lH- imidazo[r,5':l,61pyrido[3,4-blindole. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-benzyl-5-méthyl-9- méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[r,5':l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3- dione (Ig, 2,66mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,81g, 21,3mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 4 H au reflux. Solide beige (0.48g, 52 %). F=124°C. IR (KBr) : 3410 (NH),3027,2923 (CH),1625 (C=C). RMN IH (CDC13) :7,55 (1H,NH),7,22 (1H,H7),6,83 (1H,H1O),6,72 (1H,H8),7,32,7,27,7,14 (5H,CH2C6H5),4,03,4,57 (2H,CH2-3),3,83 (1H,H5),3,77 (3H,OCH3),3,73,3,42 (2H,CH2-1), 3,40 (2H,CH2C6H5),3,18 (lH,Hl la),2,97,2,77 (2H CH2-11),1,52 (3H,CH3-5). SM (m/z) :347(M+),346,332,356.
Exemple 75 : 2-phenyl-5-methyl-9-methoxy-2, 3,5,6, 11,1 la-hexahydro-lH- imidazorr,5':l,61pyridor3,4-blindole. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-phényl-5-méthyl-9- méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[r,5' :l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3- dione (Ig, 2,77 mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,84, 22,lmmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 1H30 au reflux. Solide marron (0,50g, 55 %). F=206°C. IR (KBr) : 3246(NH),2922 (CH), 1620 (C=C), RMN IH (CDC13): 7,62 (1H,NH),7,21,6,67,6,48 (5H,C6H5),7,26 (1H,H7),6,88 (IH5HlO) 6,75 (1H,H8) 4,67,3,85 (2H,CH2-3),3,79 (3H,OCH3),3,71 (1H,H5),3,67,3,33 (2H,CH2- 1), 3,16 (lH,Hl la),2,97,2,73 (2H,CH2-11),1,48 (3H,CH3-5). SM (m/z): 333(M+), 332,318,241.
Exemple 76 : 2-(4-anisyl)-5-methyl-9-methoxy-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo[r,5':l,61pyrido[3,4-blindole.
On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-(4-anisyl)-5-méthyl-9- méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[l ',5' :l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3- dione (Ig , 25,5mmol) et d'aluminohydrure de lithium (0,78g, 20mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 3H30 au reflux. Solide beige (0,29g, 32 %) F=226°C. IR (KBr) :3415,(NH),2959,2994 (CH), 1623(C=C). RMN IH (CDC13) :7,67 (1H,NH),7,2O (1H,H7),6,92 (1H,H1O),6,8O (1H,H8),6,85,6,48 (4H, C6H4OCH3),4,66,3,89 (2H,CH2-3)3,81 (1H,H5),3,84 (3H,OCH3),3,75 (3H,OCH3), 3,67, 3,36(2H,CH2-1)3,26 (lH,Hl la),2,99,2,74(2H,CH2-l l),l,52 (3H,CH3-5). SM (m/z):363(M+),362,348,241.
Exemple 77 : 2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-9-methoxy-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro- lh-imidazo[r,5':l,61pyrido|"3,4-b"|indole. On opère comme dans le cas de l'exemple 63 à partir de la 2-(4-chlorophényl)-5- méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-lH-imidazo[l ',5':l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3- dione (5g ,12,6 mmol) et d'aluminohydrure de lithium (1,92g, 50,5mmol) dans 150 ml de tétrahydrofurane avec chauffage 4 H au reflux . Solide beige (1,39g, 30 %) F=I lO0C. IR (KBr) : 3413 (NH),2945,2969 (CH),1624 (C=C). RMN IH (CDC13) : 7,61 (1H,NH),7,18 (1H,H7),6,87 (1H,H1O),6,75 (1H,H8),7,12, 6,38 (4H,C6H4C1), 4,62,3,82 (2H,CH2-3),3,80 (3H,OCH3),3,75 (1H,H5),3,61,3,29 (2H,CH2-1), 3,17 (IH5Hl Ia), 2,97,2,69 (2H,CH2-11),1,48 (3H.CH3-5). SM (m/z) :367(M+),366,352,241.
EXEMPLE 5 : 2,3,6,11-TETRAHYDRO-5H-IMIDAZO[1',5':1,6] PYRIDO [3,4-b]INDOLE-3-ONES (composés de formule générale Vl) .
Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau V suivant ont été synthétisés : TABLEAU V
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000073_0001
Exemple 78 : 2-n-propyl-5-methyl-2,3,6J l-tetrahydro-5H-imidazo |T,5' :1,6] pyrido[3,4-b"|indole-3-one.
Une solution de 1 -hydroxy-2-n-propyl-5-méthyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo [l ',5':l,2]pyrido[3,4-b]indole-3-one (6,62g, 22,lmmol) et d'acide 4- toluènesulfonique (2,41g, 44,2 mmol) dans 460 ml de toluène est chauffée au reflux 3 H dans un appareil de Dean-Stark. Après évaporation du solvant sous vide,on obtient un résidu huileux qui est dissout dans le dichlorométhane. On lave avec une solution aqueuse de carbonate mono sodique puis à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Poudre jaune (3g, 50 %). F=I 800C. IR (KBr) : 3241(NH),2961 (CH),1669 (CO). RMN IH (CDC13) : 7,44 (IH5HlO), 7,32 (1H,H7),7,16 (1H,H8),7,O7 (1H,H9),6,O7 (IH, Hl),5,27 (1H,H5), 3,87 (2H,CH2- 11), 3,55,1,61,0,90 (7H,C3H7),l,70 (3H,CH3-5). SM (m/z) :281(M+), 266,238,210.
Exemple 79 : 2n-butyl-5-methyl-2.3.6.11-tetrahydro-5H-imidazo |T.5':1 :61 pyridol3,4-blindole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la l-hydroxy-2-n-butyl-5- méthyl 2,3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-imidazo[l ',5' :l;6]pyrido[3,4-b]indole-3-one
(5g, 15,95mmol) et d'acide 4-toluène sulfonique (6,07g, 31,9mmol) dans 350 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Poudre beige (2,6g, 55%) ; F=190°C. IR (KBr) : 3188 (NH),2957 (CH),1669 (CO). RMN IH (CDC13) : 8,77 (1H,NH),7,43 (1H,H1O),7,14 (1H,H7),7,O1 (2H,H8H9),6,06 (1H,H1),5,24 (1H,H5),3,61 (2H,CH2-11),3,81, 1,32,1, 13 (9H,C4H9),1;75 (3H,CH3-5). SM (m/z) :295(M+),280,238,210.
Exemple 80: 2-cvclohexyl-5-methyl-23Al l-tetrahvdro-5H-imidazo|T.5':1.61 pyrido[3,4-b]indole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la l-hydroxy-2- cyclohexyl-5-méthyl 2,3,5,6, l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[l ',5 ':l,6]pyrido[3,4-b] indole-l,3-dione (0,8g, 3,35 mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (0,9g, 4,7mmol) dans 55 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec le diéthyléther puis avec le mélange de diéthyléther et de méthanol (98/2). Solide orange (0,25g, 22 %) . F=140°C. IR(KBr) : 3206 (NH),2927 (CH),1664 (CO). RMN IH (CDC13):8,91 (1H,NH),7,43 (1H,H1O),7,32 (1H,H7),7,15 (1H,H8),7,O6 (1H,H9), 6,11 (1H,H1),5,31 (1H,H5) 3,84 (2H,CH2- 11),1,65 (3H,CH3-5). SM (m/z): 321(M+),306,239,238.
Exemple 81 : 2-benzyl-5-methyl-23Al l-tetrahvdro-5H-imidazo|T.5':1.61 pyrido[3,4-b]indole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la l-hydroxy-2-benzyl-5- méthyl-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[r,5':l,6]pyrido[3,4-b]indole-l,3- dione (0,80g, 2,3 mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (0,9g, 4,7mmol) dans 60 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant successivement avec les mélanges de dichlorométhane et de méthanol dans les proportions de (98/2), (95/5) et (90/10). Solide marron (0,28g, 30 %). F=164°C. IR (KBr) : 3405 (NH),2921 (CH),1690 (CO). RMN IH (CDC13):12,85 (1H,NH),7,87 (2H,H7,H10),7,58 (1H,H8),7,39 (5H,C6H5),7,17 (1H,H9),5,22 (1H,H1),4,86 (2H,CH2C6H5),4,70 (1H,H5),3,O6 (2H,CH2-11),2,32 (3H, CH3-5). SM (m/z): 329(M+). Exemple 82 : 2-n-propyl-5,6-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydro-5H-imidazo[r,5' :1,6] pyrido[3,4-b]indole-3-one.
A une solution de 2-n-propyl-5-méthyl-2,3,5,6-tétrahydro-5H-imidazo[l ',5' :1,6] pyrido[3,4-b] indole-3-one (Ig, 3,56mmol) dans 115 ml de dichlorométhane ,on ajoute successivement sous agitation vigoureuse, 45 ml de solution aqueuse de soude à 50 %, le bromure de benzyltributylammonium (0,38g, l,07mmol) et l'iodométhane (2g, 14,2mmol) .On agite 1H30 à 00C puis 4 H à 200C. On ajoute 100 ml d'eau et on décante après agitation. La phase organique est lavée 3 fois à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. On évapore à sec sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Poudre jaune (0,62g, 60 %). F=IOO0C. IR (KBr) :2962 (CH), 1674 (CO). RMN IH (CDCL3) : 7,44 (1H,H1O),7,29(1H,H7),7,19 (1H,H8),7,14 (1H,H9),6,O4 (1H,H1) 5,25 (1H,H5),3,79 (2H,CH2-11),3,62 (3H,NCH3),3,54,l,63,0,93 ( 7H,C3H7),1,56 (3H, CH3-5). SM (m/z): 295(M+),294,280,252,237.
Exemple 83 : 2-n-butyl-5.6-dimethyl-2.3.5.6-tetrahvdro-5H-imidazo [1 '.5': 1.61 pyrido [3,4-blindole-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 82 en mettant en œuvre une solution de 2-n-butyl-5-méthyl-2,3,5,6-tétrahydro-5H-imidazo[l ',5':l,6]pyrido[3,4-b]mdole-3- one (Ig, 3,39mmol) dans 110 ml de dichlorométhane,une solution aqueuse de soude à 50 % (41ml), le bromure de benzyltributylammonium (0,36g, l,01mmol) et 1' iodoéthane (1,92g, 13,5mmol). On purifie par chromatographié sur colonne de silice en éluant avec le dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Poudre jaune (0,57g, 55 %) F=90°C. IR(KBr) :2959 (CH), 1676 (CO). RMN IH (CDC13) : 7,42 (1H,H1O),7,27 (1H,H7),7,19(1H,H8),7,O7 (1H,H9),6,O4 (1H,H1), 5,29 (1H,H5),3,77 (2H,CH2- 11),3,65 (3H,NCH3),3,56,l,59,l,35,0,95 (9H,C4H9),1,55 (3H, CH3-5). SM (m/z) :309(M+),308,280,221. Exemple 84 : 2-n-propyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,l l-tetrahydro-5H-imidazo rr.5':1.61 pyridor3.4b1indole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la l-hydroxy-2-n-propyl- 5-méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[r,5' :1 ,6]pyrido[3,4- b] indole-3-one (Ig, 3,04 mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (1,02g, 6,07mmol) dans 70 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). Solide marron (0,34g, 36 %). F=98°C. IR(KBr) :3392 (NH),2962 (CH), 1667 (CO). RMN IH (CDC13):8,74 (1H,NH),7,2O (1H,H7),6,88 (1H,H1O),6,77 (1H,H8),6,O6 (1H,H1), 5,22 (1H,H5),3,79 (3H,OCH3) 3,76 (2H,CH2-11),3,55, 1,14,0,88 (7H,C3H7), 1,64 (3H,CH3-5). SM (m/z): 311(M+),296.
Exemple 85 : 2-n-butyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,l l-tetrahydro-5H-imidazo ri '.5':1.61 pyridor3.4-blindole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la l-hydroxy-2-n-butyl-5- méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[r,5' :l,6]pyrido[3,4-b] indole-3-one (2,3g, 6,7 mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (0,13g, 6,7mmol) dans 140 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2) puis (95/5). Solide marron (1,1g, 50 %). F=90°C. IR (KBr) :3211 (NH),2931 (CH),1667 (CO). RMN IH (CDC13) : 8,88 (1H,NH),7,19 (1H,H7),6,88 (1H,H1O),6,78 (1H,H8),6,O6 (1H,H1), 5,25 (1H,H5),3,7O (3H,OCH3),3,60,1,61,1,31 ,0,88 (9H,C4H9),1,65 (3H,CH3-5). SM(m/z):325 (M+),310,296,268.
Exemple 86 : 2-cyclohexyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,l l-tetrahydro-5H-imidazo ri '.5':1.61pyridor3.4-blindole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la l-hydroxy-2- cyclohexyl-5-méthyl-9-méthoxy-2,3 ,5 ,6, 11,11 a-hexahydro- 1 H-imidazo[ 1 ' ,5 ' : 1 ,6] pyrido[3,4-b]indole-3-one (Ig, 2,71 mmol), et d'acide 4-toluènesulfonique (1,03g, 5,42mmol) dans 70 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). Solide marron (0,33g, 35 %). IR (KBr):3208(NH),2931 (CH), 1664(CO). RMNlH (CDC13):8,36(1H,NH),7,21(1H,H7),6,88(1H,H1O),6,79(1H,H8),6,1O(1H,H1),5,23( 1H,H5), 4,00,3,85(2H,CH2-l l), 3,79(3H, OCH3),3,42,1,75, 1,35, 1,12(1 IH, C6H11), 1,62(3H, CH3-5). SM (m/z) : 351(M+),336,268,253.
Exemple 87 : 2-benzyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,l l-tetrahydro-5H-imidazo ri \5':1.61 pyridor3.4-blindole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la l-hydroxy-2-benzyl-5- méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,l 1,1 la-hexahydrolH-imidazo[l ',5' :l,6]pyrido[3,4-b] indole-l,3-dione (0,9g, 2,35 mmol) et d'acide 4-tolènesulfonique (45,4mg, 0,24mmol) dans 70 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2). Solide marron (310mg, 34 %). F=78°C. IR (KBr) : 3213(NH),2926(CH),1667(CO). RMN IH (CDC13) : 8,66(1H,NH), 7,24 (1H,H7), 7,21 (IH5HlO), 7,18 (5H,C6H5), 7,15(1H,H8), 5,98(1H,H1), 5,21 (1H,H5), 4,80(2H,CH2C6H5),4,29(2H,CH2-l l, 3,88(3H, OCH3), l,60(3H, CH3-5). SM (m/z) : 359(M+),344.
Exemple 88 : 2-phenyl-5-methyl-9-methoxy-2,3,6J l-tetrahydro-5H-imidazo π '.5':1.61pyridor3.4-blindole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la l-hydroxy-2-phényl-5- méthyl-9-méthoxy-2,3,5,6,l l,l la-hexahydro-lH-imidazo[l ',5' :l,6]pyrido[3,4-b] indole-3-one (Ig, 2,75 mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (52,4mg, 0,275mmol) dans 70 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec le dichlorométhane puis avec le mélange dichlorométhane et méthanol (95/5). Solide marron (275mg, 29 %). F=128°C. IR(KBr) : 3245 (NH), 2976 (CH), 1674(CO). RMN IH (CDC13): 8,65(1H,NH), 7,59, 7,38, 7,18(5H,C6H5), 7,12(1H,H7),6,9O(1H,H1O), 6,79 (IH, H8), 6,4651H,H1) 5,35 (1H,H5), 3,91 (2H,CH2-11), 3,89 (3H,OCH3), 1,67 (3H,CH3-5). SM (m/z): 345(M+),330. Exemple 89 : 2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,l l-tetrahydro-5H- imidazo |"r,5':l,61pyrido[3,4-b]indole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la l-hydroxy-2-(4- chlorophényl)-5-méthyl-9-méthoxy-2,3 ,5 ,6, 11,11 a-hexahydro- 1 H-imidazo [l',5':l,6] pyrido[3,4-b]indole-3-one (1,1g, 2,76mmol) et d'acide 4- toluènesulfonique (53mg, 0,276mmol) dans 70 ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2). Solide jaune (430mg, 41%). F=138°C. IR (KBr) :3384(NH),2929(CH),1678(CO). RMN IH (CDC13) : 8,40 (1H,NH), 7,55, 7,32 (4H,C6H4Cl),7,12(lH,H7),6,90(lH,H10),6,80 (1H,H8), 6,43 (1H,H1), 5,26 (1H,H5), 3,86(2H,CH2-11), 3,80(3H,OCH3),l,65(3H,CH3-5). SM (m/z): 379(M+),354,350.
Exemple 90 : 2-(4-anisyl)-5-methyl-9-methoxy-2,3,6,l l-tetrahydro-5H-imidazo ri '.5':1.61pyridor3.4-blindole-3-one.
On opère comme dans le cas de l'exemple 78 à partir de la l-hydroxy-2-(4-anisyl)- 5-méthyl-9-méthoxy-2,3 ,5 ,5 , 11,11 a-hexahydro- 1 H-imidazo[ 1 ' ,5 ' : 1 ,6]pyrido [3 ,4- b] indole-3-one (Ig, 2,54 mmol) et d'acide 4-toluènesulfonique (48,3mg, 0,254 mmol) dans 70ml de toluène. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2). Solide jaune (362mg, 38 %). F=128°C. IR (KBr) :3247(NH),2931 (CH), 1672(CO). RMN IH (CDC13) : 8O(1H,NH), 7,44,7,05(4H,C6H4OCH3),6,87(2H,H7,H10),6,76(lH,H8), 6,35(1H,H1),5,31(1H,H5),3,86(2H,CH2-11),3,79,3,74(6H,2 OCH3),1,65(3H,CH3- 5). SM (m/z): 375(M+),360,346.
EXEMPLE 6 : l-OXO-2,3,5,6,11,1Ia-HEXAHYDRO-IH-IMIDAZO [l',5':l,6]PYRIDO[3,4-b]INDOLE-3-THIONES (composés de formule générale VIl).
Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau VI suivant ont été synthétisés :
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
Exemple 91 : l-oxo-2-cyclohexyl-5-methyl-2, 3,5,6, 11,1 la-hexahydro-lH- imidazo[r,5':l,61pyrido[3,4-blindole-3-thione.
Une solution d'acidel-méthyl-l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (2g, 8,69 mmol)et d'isothiocyanate de cyclohéxyle (1,3g, 9,56 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8 ml) et d'acétone (40 ml) est chauffé 16 h au reflux avec agitation. Après évaporation des solvants sous vide, on ajoute 40 ml d'eau au résidu et on agite 30 minutes. On essore le précipité et recristallise dans l'acétate d'éthyle. Solide jaune (1,81g, 59%) F=238°C . IR(KBr) : 3329(NH),2931(CH),1713(CO),1623 (C=C). RMNlH(CDCB) : 7,94(1H, NH),7,47(1H, HlO), 7,35(1H, H7), 7,18(1H, H8), 7,14(1H, H9), 4,62(1H,H5),4,27(1H, Hl la),3,37, 2,75(2H, CH2611),2,24,l,70, 1,3611H,C6H11), 1,62(3H, CH3-5). SM(m/z) :353(M+),352,338.
Exemple 92 : l-oxo-2-(3-trifluoromethylphenyl)-5-methyl-2,3,5,6,l l,l la- hexahydro-lH-imidazo[r,5':l,61pyrido[3,4-blindole-3-thione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylique (Ig, 4,35mmol) et d'isothiocyanate de 3-trifluorométhylphényle (0,97g, 4,8mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (6 ml) et d'acétone (30 ml). Poudre jaune (1,15g, 64 %). F>260°C. IR(KBr) : 3355(NH),1732(CO). RMN IH (DMSO) : 10,91(lH,NH),7,91,7,78(4H,C6H4CF3),7,56(lH ,H10), 7,31(1H, H7), 7,14(1H, H8), 9,98(1H, H9),5,51(1H,H5), 4,86(1H, Hl Ia), 3,24, 2,91(2H, CH2- 11), 1,87(3H, CH3-5). SM (m/z) :415(M+),414,400.
Exemple 93 : 1 -oxo-2-methyl-5-hydroxymethyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo[l ',5' :l,61pyrido[3,4-blindole-3-thione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]-carboxylique (1,5g, 6,lmmol) et d'isothiocyanate de méthyle (0,5ml, 7,3mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (6 ml) et d'acétone (30 ml). Solide jaune (0,7g, 38 %) F=120°C. IR(KBr) : 3367(NH),2932(CH),1740(CO), 1621(C=C). RMN IH (CDC13) : 8,68 (1H,NH), 7,49(1H,H1O), 7,36(1H,H7), 7,23(1H,H8), 7,13(1H,H9), 5,85 (IH, H5),4,43 (IH5Hl Ia), 4,26,3,91(2H,CH2OH),3,33(3H,CH3-2), 3,47, 2,79 (2H,CH211). SM(m/z) :301(M+),383,270.
Exemple 94 : 1 -oxo-2-cyclohexyl-5-hydroxymethyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo[r,5':l,61pyrido[3,4-blindole-3-thione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]-3-carboxylique (1,5g, 6,lmmol) et d'isothiocyanate de cyclohéxyle (ImI, 7,02mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (6ml)) et d'acétone (30 ml). Solide beige (1,49, 66 %). F=122°C. IR(KBr) : 3359(OH),3199(NH),2929(CH),1732(CO). RMN IH (CDC13) : 8,55 (1H,NH), 7,51(1H,H1O), 7,38(1H,H7), 7,16(1H,H8), 7,11 (1H,H9), 5,83(1H,H5),4,61(1H,H1 la),4,33,(2H,CH2OH),3,44,2,87(2H,CH2-l 1), 2,35, 1,84, 1,38, 0,89 (11H,C6H11). SM (m/z) :369(M+),351.
Exemple 95 : l-oxo-2-benzyl-5-hydroxymethyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo [r,5':l,61pyrido[3,4-blindole-3-thione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage au reflux 16 H d'une solution d'acide l-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (3g, 12,2 mmol) et d'isothiocyanate de benzyle (1,86 ml, 14,04mol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (12 ml) et d'acétone (60 ml).
Solide jaune (2,02g, 44 %) F=IOO0C. IR (KBr) : 3390(OH), 3226(NH),
3084(CH),1745(CO). RMN IH (CDC13) :8,80(lH,NH), 7,52(1H,H1O), 7,38 (1H,H7), 7,32(5H,C6H5),7,23(1H,H8) 7,16 (1H,H9), 5,94(1H,H5), 4,67, 4,04
(2H5CH2OH) 4534(lH5Hl la)54516(2H5CH2C6H5)5 3,5553501(2H5CH2-l l). SM
(m/z):377(M+),359,268.
Exemple 96 : l-oxo-2-phenyl-5-hydroxymethyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo rr,5':l,61pyridor3,4-b"|indole-3-thione. On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acidel-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (3g, 12,2 mmol) et d'isothiocyanate de phényle (1,55ml, 12,9mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (12 ml) et d'acétone (60 ml). Solide jaune (2,87g, 67 %). F>260°C. IR (KBr) : 3419(OH), 3364(NH), 3057(CH), 1748(CO),1595(C=C). RMN IH (CDC13): 8,42(1H,NH), 7,26(1H,H1O), 7,24 (1H,H7),7,21(5H,C6H5),6,92(1H,H8), 6,86 (1H,H9), 5,58(1H,H5), 4,91(1H5Hl Ia), 4,19,4,04(2H,CH2OH),3,19,2,85(2H,CH2-l l). SM (m/z) :363(M+),345,254.
Exemple 97 : 1 -oxo-2-berizoyl-5-hydroxymethyl-2, 3,5,6,11,1 la-hexahydro-lH- imidazo[r,5':l,61pyrido[3,4-bl indole-3-thione
On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylique (3g, 1,2 mmol) et d'isothiocyanate de benzoyle (1,86ml, 13,8mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (12 ml) et d'acétone (60 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1). Solide jaune. IR (KBr) :3430(0H), 1742, 1696(CO). RMN IH (CDC13) : 8,47 (1H,NH), 7,55 (IH5HlO), 7,39(1H,H7),7,45(5H,C6H5),7,18(1H,H8), 7,06 (1H,H9), 5,35(1H,H5), 5,15, 4,96 (2H,CH2OH),4,42(1H,H1 la),3,76,2,56(2H,CH2-l 1). SM (m/z) :391(M+),373,268.
Exemple 98 : l-oxo-2-methyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2, 3,5,6, 11,1 Ia- hexahydro-lH-imidazo[r,5':l,61pyrido[3,4-blindole-3-thione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide l-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-9-méthoxy-pyrido[3,4-b] indole-3-carboxylique (3g, 10,9mmol) et d'isothiocyanate de méthyle (0,9ml, 12,53 mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (10,5ml) et d'acétone(52 ml). Solide jaune (1,98g, 55%). F=134°C. IR(KBr) : 3368(OH), 2935(CH), 1739 (CO), 1627(C=C). RMN IH (CDCl3) : 8,41(1H,NH), 7,17(1H,H7), 6,85 (IH5HlO), 6,79(1H5H8)55574(1H5H5), 4,37 (IH5Hl Ia), 4,18, 3,86 (2H5CH2OH), 3,33, 2,75 (2H,CH2-11), 3,26 (3H,NCH3),3,33,2,75 (2H,CH2-11). SM (m/z) :331(M+),313,300.
Exemple 99 : l-oxo-2-cyclohexyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5,6,l l,l la- hexahydro- 1 H-imidazo [ 1 ' ,5 ' : 1 ,6]pyrido [3,4-b] indole-3 -thione.
On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 18 H au reflux d'une solution d'acide 1 -hydroxyméthyl- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido [3 ,4-b] indole-3-carboxylique (2g, 7,06mmol) et d'isocyanate de cyclohéxyle (1,17g, 8,33mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (8 ml) et d'acétone (40 ml). Solide orange (1,89g, 65%). F=124°C. IR (KBr) : 3391(OH), 3931(CH), 1741 (CO), 1626(C=C). RMN IH (CDC13): 8,42(1H, NH), 7,24(1H, H7), 6,9O(1H, HlO), 6,88(1H, H8), 5,81(1H, H5), 4,61(1H, Hl Ia), 4,34, 4,27(2H, CH2OH), 3,89(3H, OCH3), 3,38, 2,77(2H, CH2-11), 2,25, 1,70, 1,26, 0,88(1 IH5C6Hn). SM (m/z) : 399(M+),381,298.
Exemple 100 : l-oxo-2-benzyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2,3,5,6,l l,l la- hexahydro-lH-imidazo[r,5':l,61pyrido[3,4-blindole-3-thione
On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage 16 H au reflux d'une solution d'acide 1 -hydroxyméthyl- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido [3 ,4-b] indole-3-carboxylique (3g, 10,9 mmol) et d'isocyanate de benzyle (1,66ml, 12,5mmol) dans un mélange anhydre de diméthylsulfoxyde (10, ml) et d'acétone (52 ml). Solide beige (2,08g, 49 %). F=140°C. IR(KBr) : 3390(OH), 3226(NH), 1746(CO), 1622(C=C). RMN IH (DMSO) : 1O,98(1H,NH) ,7,37(5H,C6H5), 7,33 (1H,H7),6,81(1H,H1O),6,79(1H,H8), 5,70 (1H,H5), 5,24, 4,89 (2H5CH2C6H5), 5,05 (IH5Hl la),4506(2H5CH2OH)53581 (3H5OCH3), 3,2352583(2H5CH2-11). SM (m/z) :407(M+),389,298.
Exemple 101 : l-oxo-2-phenyl-5-hydroxymethyl-9-methoxy-2, 3,5,6,11,1 Ia- hexahydro-lH-imidazo[r,5':l,61pyrido[3,4-blindole-3-thione On opère comme dans le cas de l'exemple 91 par chauffage au reflux 18 H d'une solution d'acide 1 -hydroxyméthyl- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-6-méthoxy-pyrido [3 ,4-b] indole-3-carboxylique (2g 7,25 mmol) et d'isothiocyanate de phényle (ImI, 8,33mmol) dans un mélange de diméthylsulfoxyde (7ml) et d'acétone(35 ml). Solide jaune (1,76g, 62%). F>260°C. IR (KBr) : 3557(OH), 3333(NH), 2953(CH), 1738(CO),1626(C=C). RMN IH (DMSO): 1O,93(1H,NH), 7,45 (5H5C6H5), 7,31(1H,H7),7,O3(1H,H1O),6,75(1H,H8), 5,69(1H,OH), 5,2O(1H,H5), 4,08, 4,04 (2H,CH2OH),3,76(3H,OCH3),3,02,3,32(2H,CH2-11). SM (m/z) :393( M+),375.
EXEMPLE 7 : TESTS D'ACTIVITE HYPNOTIQUE CHEZ LE POUSSIN
L'effet sur l'état de vigilance de la Valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés Valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (2Oh à 8h) et 12h d'éclairement (8h à 2Oh). La température ambiante est de 25°C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22°C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe halogène (300 W), placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium.
Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, soit en solution aqueuse (pour le composé de référence hydrosoluble CF 054 MS), soit en solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V), pour tous les composés testés et les composés de références (Ethyl carbo 7 et CF 019 MS), à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (Valentonergiques et substances de référence) varient de 0,25 μMoles à 5 μMoles pour 100 g de poids vif. Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif. Lorsque l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée. Les solutions des produits testés ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 2,5 à 50 μM de produit exactement pesées, additionnées soit de 2 ml pour préparation injectable (pour le composé CF 054-MS), soit successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable (pour tous les composés testés et les composés de références, Ethyl.carbo 7 et CF 019 MS) Dans les tableaux II à V ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0,25 et 5 μMoles de produits testés, en solution dans 0,2 ml d'eau distillée ou du mélange éthanol/PEG 400/eau, pour 100 g de poids vif. Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif, ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif. Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2h, soit l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif. Cinq stades de vigilance ont été définis :
- stade 1 : veille active ;
- stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, œil ouvert ;
- stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; œil fermé avec ouverture intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation ; - stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ;
- stade 5 : sommeil debout : œil fermé, immobile, tête tombante (catatonique). Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante :
• Sommeil profond couché : stade 4 = « slow wave sleep » (SWS)
• Sommeil debout = « sleep-like state I » (SLSI).
Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux. Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers :
- le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ;
- et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à chaque essai. Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage de l'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Le Temps de Sommeil (TS) est égal à la durée de la période de sommeil allant de l'endormissement au réveil. Il est exprimé en minutes et en différence (minutes) par rapport au placebo (Δ TS vs placebo). Le temps total de sédation sur la période est exprimé en % de la période (Sed).
Les produits de références sont les composés valentonergiques suivants : Ethyl carbo 7 (produit insoluble dans l'eau), le CF 054 MS (mésylate soluble dans l'eau) et le CF 019 MS (mésylate soluble dans l'eau).
Figure imgf000086_0001
Ethyl carto7 CF05ΦMS CF019-MS
Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées. TABLEAU VII
Figure imgf000087_0001
Légende : NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période d'observation
TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'état de veille active à un état non vigile.
TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de l'endormissement au réveil.
Résultats :
Chez le poussin de cet âge hors essai, la durée d'un cycle veille sommeil est de 20 à
30 minutes pendant la journée. Il apparaît donc, dès la dose d' 1 mg/kg que 11 composés sur 13 testés induisent une diminution très forte de l'activité locomotrice attestée par une durée du premier sommeil supérieure à 20 minutes. Les animaux ne dorment pas après administration du placebo. Le nombre des produits testés dans ce cas, aux doses plus élevées, passe à 13/13 aux doses égales à 3 et à 10 mg/kg, respectivement, ainsi qu'en atteste l'examen des résultats rassemblés dans les_tableaux VIII à X.
Il existe une relation positive dose-effet nette pour la plupart des composés testés, avec une réduction du délai d'assoupissement lorsque la dose augmente.
Sur 90 minutes, l'écart du temps de sédation, exprimé en pourcentage de la période d'observation, avec celui observé après administration du placebo, est supérieur 50
% pour 10 composés sur 13 dès la dose de 1 mg/kg, pour 13 composés sur 13 à 3 mg/kg et pour 13 composés sur 13 à 10 mg/kg.
Les composés testés sont sous forme de base, à l'exception des exemples 1 et 2 qui sont des méthane sulfonates.
TABLEAU VIII (Dose : 1 mg/kg)
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole de formule générale (I) suivante:
Figure imgf000091_0001
dans laquelle :
Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en Ci-C6 ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6, éventuellement substitué par un groupe hydroxy ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, ou un groupe aryle substitué par un groupe sulfonique ; le trait en pointillés du cycle est absent et ^^R 6 représente ^ 0 ou R 6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle en Ci-C6 ; ou le trait en pointillés cycle représente une liaison et ^^R 6 représente R 6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle en Ci-C6 ;
R 4 représente ^x dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou — R 4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 ;
R5 représente un groupe alkyle en Ci-C6, un groupe alcényle en C2-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C12, un groupe aryle, un groupe arylcarbonyle ou un groupe aralkyle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe alkoxy en Ci-C6 ou un groupe alkyle en Ci-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges, pour son utilisation en tant que médicament.
2. Imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'elle est choisie parmi les composés de formules générales (II) à (VII) suivantes :
Figure imgf000092_0001
dans lesquelles Rl à R3 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.
3. Imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'elle est choisie parmi les composés de formules 1 à 101 suivants :
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000093_0003
8
Figure imgf000093_0004
10
Figure imgf000093_0005
11 12
Figure imgf000094_0001
13 14
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15 16
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17 18
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19 20
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21 22
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23 24
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25 26
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27 28
Figure imgf000095_0004
29 30
Figure imgf000095_0005
31 32
Figure imgf000096_0001
33 34
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35 36
Figure imgf000096_0003
41 42
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43 44
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45 46
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47 48
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49 52
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53 54
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55 56
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57 58
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63 64
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65 66
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67 68
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69 70
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71 72
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73 74
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75 76
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77 78
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79 80
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81 82
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83 84
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85 86
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87 88
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89 90
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91 92
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93 94
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95 96
Figure imgf000101_0001
97 98
Figure imgf000101_0002
99 100
Figure imgf000101_0003
101
4. Imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou composé de formule
Figure imgf000101_0004
39 40
Figure imgf000102_0001
50 51
Figure imgf000102_0002
59 60
Figure imgf000102_0003
61 62 pour son utilisation en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages (« jet lag ») ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement et de la mort subite du nourrisson.
5. Association d'une imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou d'un composé de formule
Figure imgf000103_0001
39 40
Figure imgf000103_0002
50 51
Figure imgf000103_0003
59 60
Figure imgf000103_0004
61 62 et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VHIbis) suivante
Figure imgf000104_0001
V I I I V I I I b : dans laquelle
Rl 8 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une aminé secondaire,
Rl 6 et Rl 7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou Rl 6 et Rl 7 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent.
6. Association selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole ou le composé de formule
Figure imgf000104_0002
39 40
Figure imgf000104_0003
50 51
Figure imgf000105_0001
59 60
Figure imgf000105_0002
61 62 est présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste.
7. Association selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole ou le composé de formule
Figure imgf000105_0003
39 40
Figure imgf000105_0004
50 51
Figure imgf000106_0001
59 60
Figure imgf000106_0002
61 62 a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures.
8. Association selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisée en ce que Rl 8 représente un groupe méthyle ou éthyle, avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (VHIbis) est choisi parmi le 6- méthoxy-harmalan de formule suivante :
Figure imgf000106_0003
ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante :
Figure imgf000106_0004
ou leurs analogues hydrogénés, de formules
Figure imgf000106_0005
ou le composé de formule Ibis
Figure imgf000107_0001
9. Composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VHIbis) :
Figure imgf000107_0002
V I I I V I I I b 1 S dans laquelle
Rl 8 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une aminé secondaire,
Rl 6 et Rl 7 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou Rl 6 et Rl 7 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil.
10. Association selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 pour son utilisation en tant que médicament.
11. Association selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 pour son utilisation en tant que médicament destiné à réguler le cycle circadien veille- sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.
12. Utilisation de l'imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou du composé de formule
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61 62 en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants.
13. Composition cosmétique comprenant une imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 et un excipient cosmétiquement acceptable.
14. Imidazo [l ',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole de formule générale III à VI suivantes :
Figure imgf000109_0001
dans lesquelles Rl à R3 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges.
15. Imidazo [l ',5' :1,6] pyrido [3,4-b] indole de formule 2 à 101 suivantes
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101
16. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (III) selon la revendication 2 par réduction partielle du composé de formule (II) selon la revendication 2, avantageusement par chauffage à l'aide de NaBH4 ou de LiAlH4.
17. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (IV) selon la revendication 2 par cyclisation du composé de formule générale (XII) suivante :
Figure imgf000118_0003
dans laquelle Rl à R5 sont tels que définis dans la revendication 1 avec le phosgène, avantageusement le triphosgène dans du chloroforme.
18. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (V) selon la revendication 2 par réduction totale du composé de formule (II) selon la revendication 2, avantageusement à l'aide de NaBH4 ou de LiAlH4.
19. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (VI) selon la revendication 2 par déshydratation du composé de formule (III) selon la revendication 2, avantageusement par chauffage au reflux dans du toluène en présence d'acide 4-toluènesulfonique.
20. Composition pharmaceutique comprenant une imidazo [l ',5':l,6] pyrido [3,4-b] indole selon l'une quelconque des revendications 14 ou 15 ou une association selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 ou un composé de formule
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11
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14 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
21. Composition selon l'une quelconque des revendications 9 ou 20, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale.
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