+

WO2008145839A1 - Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique Download PDF

Info

Publication number
WO2008145839A1
WO2008145839A1 PCT/FR2008/000532 FR2008000532W WO2008145839A1 WO 2008145839 A1 WO2008145839 A1 WO 2008145839A1 FR 2008000532 W FR2008000532 W FR 2008000532W WO 2008145839 A1 WO2008145839 A1 WO 2008145839A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
formula
diseases
hydrate
Prior art date
Application number
PCT/FR2008/000532
Other languages
English (en)
Other versions
WO2008145839A8 (fr
Inventor
Luc Even
Christian Hoornaert
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Priority to BRPI0810440-9A2A priority Critical patent/BRPI0810440A2/pt
Priority to JP2010503547A priority patent/JP2010524904A/ja
Priority to EP08787961A priority patent/EP2146990A1/fr
Priority to MX2009011212A priority patent/MX2009011212A/es
Priority to CA002683929A priority patent/CA2683929A1/fr
Priority to AU2008257320A priority patent/AU2008257320A1/en
Publication of WO2008145839A1 publication Critical patent/WO2008145839A1/fr
Priority to US12/573,959 priority patent/US8080547B2/en
Priority to IL201450A priority patent/IL201450A0/en
Publication of WO2008145839A8 publication Critical patent/WO2008145839A8/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to triazolopyridine-carboxamide and triazolopyrimidine-carboxamide derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • a and X represent, independently of one another, a nitrogen atom or a CH group
  • R 1 represents a group NR 3 R 4 , in which R 3 and R 4 form, with the nitrogen atom which bears them, a heterocyclic group of 3 to 7 members capable of incorporating an oxygen or sulfur atom, an NR group or NR'-CO, said ring being optionally substituted with one or more groups selected from a halogen atom or a group
  • R 2 represents an aryl group, optionally substituted with one or more groups chosen from a halogen atom, a methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy group;
  • R represents a group chosen from a hydrogen atom, a (Cr C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (CrC 6 ) alkyl, C (O) R "group; , CO 2 R ', SO 2 R', CONR'R ", SO 2 NR 1 R", R 'and R "represent, independently of one another, one or more groups chosen from a hydrogen atom , a (C 1 -C 6 ) alkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl group.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or of addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • Ci- 3 can characterize a carbon chain having from 1 to 3 carbon atoms
  • halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • an alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
  • a cycloalkyl group a saturated cyclic aliphatic group.
  • haloalkyl group an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted with a halogen atom; an alkoxy group: an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as previously defined;
  • a haloalkoxy group an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms have been substituted with a halogen atom;
  • aryl group a cyclic aromatic group comprising between 6 and 14 carbon atoms.
  • aryl group mention may be made of phenyl or naphthyl;
  • a heterocyclic group a saturated 5- to 7-membered cyclic group containing one to several heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • pyrrolidinyl piperidinyl, imidazolidine, pyrazolidine, dioxane, tetrahydropyranyl, piperidonyl, morpholinyl, piperazinyl, azetidine, azepine, thiomorpholinyl, N-methyl-piperazinyl, homopiperazine.
  • the sulfur atoms may be present in the oxidized state (sulfoxide, sulfone).
  • a first group of compounds consists of the compounds for which:
  • A represents a nitrogen atom
  • X represents a CH group
  • a second group of compounds consists of the compounds for which:
  • a and X represent a CH group.
  • a third group of compounds consists of the compounds for which:
  • R 1 represents a heterocyclic group, optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom or a haloalkyl group.
  • a fourth group of compounds is constituted by the compounds for which:
  • R 1 represents a morpholinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl group, optionally substituted with one or more groups chosen from a halogen atom or a trifluoromethyl group.
  • a protective group Pg is understood to mean a group that makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function. at the end of synthesis. Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
  • the compounds of general formula (II), in which X is as defined above, are converted into compounds of general formula (III), in which X and R 1 are as defined below.
  • the conversion is carried out by an aminolysis reaction with an amine of general formula (IV) in which R 3 and R 4 are as defined above, in a solvent such as isopropanol or dimethylsulfoxide or a mixture of these. solvents, in the presence of a base such as potassium carbonate or diisopropylethylamine.
  • the compounds of general formula (III), in which X and R 1 are as defined above, are converted into compounds of general formula (V), in which X, R 1 , R 2 and A are as defined above, by reaction with a carbamoyl chloride of general structure (VI).
  • the reaction is carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone in the presence of a base such as sodium hydride or potassium ferf-butoxide or terf-pentoxide.
  • the compounds of general formula (V) are converted into compounds of general formula (VII) in which X, R 1 , R 2 and A are as defined above, by reduction of a nitro group to an amino group.
  • the reaction can be carried out by various methods described in the literature or known to those skilled in the art, such as, for example, hydrogenation in the presence of a palladium, platinum or nickel-based catalyst and their variants.
  • the compounds of general formula (VII) are converted into compounds of general formula (I) by a diazotization-cyclization reaction.
  • the reaction can be carried out using a nitrite, for example sodium or potassium nitrite in an acid medium or isoamyl or tert-butyl nitrite, in solvents such as water or tetrahydrofuran or their mixture.
  • the compounds of general formula (II) are commercially available.
  • the amines of general formula (IV) and the carbamoyl chlorides of general formula (VI), if they are not commercially available, can be prepared by any method described in the literature or known to those skilled in the art.
  • PF represents the melting point of the compounds in degrees Celsius.
  • the compounds according to the invention surprisingly exhibit an inhibitory effect on the MGL enzyme (monoacyl glycerol lipase).
  • the MGL enzyme catalyzes the hydrolysis of endogenous derivatives of monoglyceride esters of different fatty acids (FEBS Letters 1998, 429, 152-156) and in particular the hydrolysis of 2-arachidonoylglycerol (2-AG) and 1 (3 arachidonoylglycerol (1 (3) -AG) (J. Biol Chem 1987, 272 (48), 27218-27223, Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99 (16), 10819-10824; Pharmacol 2004, 67, 1381- 1387, Mol Pharmacol 2004, 66 (5), 1260-1264).
  • the 2-AG and 1- (3) -AG derivatives in particular interact with the cannabinoid receptors (J. Biol Chem 1999, 274 (5), 2794-2801, J. Biol Chem 2000, 275 (1)). 605-612, British J. Pharmacol 2001, 134, 664-672).
  • the compounds of the invention block this degradation pathway and increase the tissue levels of these derivatives and in particular 2-AG and / or 1 (3) -AG. As such, they can be used in the prevention and treatment of pathologies in which 2-AG and / or 1 (3) -AG in particular and / or any other substrate metabolized by the MGL enzyme are involved (Progress Lipid Research 2006, 45, 405-446).
  • the compounds according to the invention may also have an additional inhibitory effect on the enzyme FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase).
  • the enzyme FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalyzes the hydrolysis of endogenous derivatives of amides and esters of different fatty acids such as ⁇ / -arachidonoylethanolamine (anandamide), W-palmitoylethanolamine, N-oleoylethanolamine or oleamide. These derivatives exert different pharmacological activities by interacting, inter alia, with the cannabinoid and vanilloid receptors.
  • the compounds of the invention block this pathway of degradation and increase the tissue level of these endogenous substances. They can be used as such in the prevention and treatment of pathologies in which the endogenous cannabinoids and / or any other substrate metabolized by the enzyme FAAH, are involved.
  • Trials consisted of measuring the in vitro activity of the compounds of the invention on the MGL enzyme.
  • Inhibitory activity was measured in a radioenzyme assay based on the measurement of the hydrolysis product of 2-Oleoyl Glycerol ([ 3 H] 2-OG) by MGL.
  • the hydrolysis products of [ 3 H] 2-OG, labeled on glycerol, are oleic acid and [ 3 H] glycerol and the MGL enzyme source is a mouse brain homogenate where the cerebellum and the spinal bulb have been eliminated.
  • the mouse brains are removed, stored at -80 ° C.
  • the dilution range of the compounds is made from stock solutions at 20 mM in 100% DMSO.
  • the first dilution of this range is carried out in 100% DMSO then the second in the enzyme reaction buffer (50 mM phosphate, 0.1% BSA) resulting in the achievement of a concentration range 10 times concentrated.
  • the test compounds are preincubated at the selected concentration for 20 minutes with the mouse brain homogenate preparation.
  • the final concentration of DMSO in the enzymatic reaction does not exceed 0.1%.
  • the assay of the MGL activity is carried out in a 96-well microplate in a final reaction volume of 100 ⁇ l. Briefly, 75 ⁇ g of protein, preincubated with the test compounds, are diluted in 50 mM phosphate buffer containing 0.1% BSA and incubated for 20 minutes at room temperature in the presence of 50 ⁇ M of 2-OG containing a quantity of [ 3 H] 2-OG of 0.027 ⁇ Ci / well (specific activity of 20 Ci / mmol). The reaction is stopped and the products formed are separated by the addition and the mixture of 100 ⁇ l of chloroform / methanol (1/1).
  • the microplate After stirring for 10 minutes, the microplate is centrifuged for 15 minutes at 4000 g and an aliquot of 30 ⁇ l of the aqueous phase containing the [ 3 H] glycerol product is removed and then counted for 5 minutes by liquid scintillation (Wallac 1450 Microbeta).
  • Inhibitory activity against MGL is given by the concentration which inhibits 50% of MGL activity.
  • the most active compounds of the invention have a Cl 50 (concentration inhibiting 50% MGL control enzyme activity) of between 0.001 and 0.1 ⁇ M.
  • Cl 50 concentration inhibiting 50% MGL control enzyme activity
  • compound No. 1 showed a Cl 50 of 0.004 ⁇ M.
  • Inhibitory activity was measured in a radioenzymatic assay based on the measurement of the hydrolysis product (ethanolamine [1-3H]) of anandamide by FAAH (Life Science (1995), 56, 1999-2005 and Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734).
  • the hydrolysis products of ethanolamine-labeled T [ 3 H] anandamide are arachidonic acid and T [ 3 H] ethanolamine and the enzyme source FAAH is a mouse brain homogenate where the cerebellum and the spinal bulb have been eliminated. The brains of mice are removed, stored at -80 ° C.
  • the dilution range of the compounds is made from stock solutions at 20 mM in 100% DMSO.
  • the first dilution of this range is carried out in 100% DMSO then the second in the enzyme reaction buffer (10 mM Tris-HCl, 15 mM NaCl, 1 mM EDTA (pH 8), 0.1% BSA) resulting in the production of a concentration range 10 times concentrated.
  • the test compounds are preincubated at the selected concentration for 20 minutes with the mouse brain homogenate preparation. The final concentration of DMSO in the enzymatic reaction does not exceed 0.1%.
  • the assay of the FAAH activity is carried out in 96-well microplate in a final reaction volume of 70 ⁇ L. Briefly, 200 ⁇ g of brain homogenate mice, preincubated with the compounds to be tested, are diluted in 10 mM Tris-HCl, 15 mM NaCl, 1 mM EDTA (pH 8) containing 0.1% BSA and incubated for 20 minutes at room temperature, in the presence of 10 ⁇ M of anandamide containing an amount of [ 3 H] -anandamide of 0.01 ⁇ Ci / well (specific activity of 60 Ci / mmol). The reaction is stopped and the products formed are separated by the addition and the mixture of 140 ⁇ l of chloroform / methanol (2/1).
  • the microplate After stirring for 10 minutes, the microplate is centrifuged for 15 minutes at 4000 g and an aliquot of 30 ⁇ l of the aqueous phase containing the [ 3 H] ethanolamine product is removed and then counted for 5 minutes by liquid scintillation (Wallac 1450 Microbeta). .
  • the most active compounds of the invention have a CUo (50% concentration inhibiting the enzymatic activity controlling FAAH) of between 0.001 and 0.1 ⁇ M.
  • CUo 50% concentration inhibiting the enzymatic activity controlling FAAH
  • compound No. 1 showed a Cl 50 of 0.01 ⁇ M.
  • the compounds according to the invention have a selective inhibitory activity with respect to MGL or mixed with respect to MGL and FAAH.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular drugs which inhibit the MGL enzyme or the MGL and FAAH enzymes.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate of compound of formula (I).
  • pain including acute or chronic pain of neurogenic type migraine, neuropathic pain including forms associated with the herpes virus and diabetes; acute or chronic pain associated with inflammatory diseases: arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis, gout, vasculitis, Crohn's disease, irritable bowel syndrome; acute or chronic peripheral pain; dizziness, vomiting, nausea, especially those resulting from chemotherapy; eating disorders, particularly anorexia and cachexia of various natures; metabolic syndrome and its manifestations, including obesity; dyslipidemia and its manifestations, including atherosclerosis and coronary heart disease; neurological and psychiatric pathologies: tremor, dyskinesia, dystonia, spasticity, compulsive and obsessive behavior, Tourette's syndrome, all forms of depression and anxiety of all kinds and origins, mood disorders, psychoses; acute and chronic neuro-degenerative diseases: Parkinson's disease, Alzheimer's disease, senile
  • Behcet's hemolytic autoimmune anemias, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, amyloidosis, transplant rejection, diseases affecting the plasma cell line; allergic diseases: immediate or delayed hypersensitivity, allergic rhinitis or conjunctivitis, contact dermatitis; parasitic, viral or bacterial infectious diseases: AIDS, meningitis; inflammatory diseases, including joint diseases: arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis, gout, vasculitis, Crohn's disease, irritable bowel syndrome; osteoporosis; eye conditions: ocular hypertension, glaucoma; lung diseases: diseases of the respiratory tract, bronchospasm, cough, asthma, chronic bronchitis, chronic obstruction of the respiratory tract, emphysema; gastrointestinal diseases: irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disorders, ulcers, diarrhea; urinary incontinence and bladder inflammation.
  • allergic diseases immediate or delayed hypersensitivity, allergic
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

L'invention concerne les dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolo- pyrimidine-carboxamides, de formule générale (I) dans laquelle : A et X représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupement CH; R1 représente un groupe NR3R4, dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocyclique de 3 à 7 chaînons pouvant incorporer un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe NR ou NR'-CO, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo(C1-C6)alkyle, halo(C1- C6)alcoxy, R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE TRIAZOLOPYRIDINE-CARBOXAMIDES ET TRIAZOLOPYRIMIDINE-CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de triazolopyridine-carboxamides et de triazolopyrimidine-carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000002_0001
(I) dans laquelle :
A et X représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupement CH ;
R1 représente un groupe NR3R4, dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocyclique de 3 à 7 chaînons pouvant incorporer un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe NR ou NR'-CO, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe
(CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo(CrC6)alkyle, halo(CrC6)alcoxy,
R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy,
R représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cr C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(CrC6)alkyle, C(O)R", CO2R', SO2R', CONR'R", SO2NR1R", R' et R " représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, un groupe (C3- C7)cycloalkyle ou (C3-C7)cycloalkyle(CrC6)alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- Ct-2, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone;
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ;
- un groupe haloalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène ; - un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ;
- un groupe haloalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène ;
- un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 14 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupe aryle, on peut citer phényle ou naphthyle;
- un groupe hétérocyclique : un groupe cyclique saturé de 5 à 7 chaînons comportant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, imidazolidine, pyrazolidine, dioxane, tétrahydropyranyle, pipéridonyle, morpholinyle, pipérazinyle, azétidine, azépine, thiomorpholinyle, N-méthyl-pipérazinyle, homopipérazine. - les atomes de soufre peuvent être présents à l'état oxydé (sulfoxyde, sulfone).
Dans les différents groupes tel que définis ci-dessous, les groupes R1 et R2, A et X, lorsqu'ils ne sont pas définis, ont les mêmes définitions que celles mentionnées ci- dessus.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
A représente un atome d'azote, X représente un groupe CH.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
A et X représentent un groupe CH.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
R1 représente un groupe hétérocyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
R-i représente un groupe morpholinyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle.
Les combinaisons des groupes un à quatre ci-dessus font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
- (5-morpholin-4-yl-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-méthanone ;
- [4-(4-méthoxy-phényl)~pipérazin-1 -yl]-(5-pyrrolidin-1 -yl-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)- méthanone ;
- [5-(3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl)-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-y|]-[4-(4-trifluorométhyl- phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone ; - (5-pyrroliciin-1-yl-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin- 1-yl]-méthanone ;
- (4-phényl-pipéridin-1 -yl)-[5-(4-trifluorométhyl-pipéridin-1 -yl)-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin- 3-yl]-méthanone.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé du schéma 1 qui suit.
Dans une première étape, on transforme les composés de formule générale (II), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, en composés de formule générale (III), dans laquelle X et R1 sont tels que définis ci-dessous. La transformation est réalisée par une réaction d'aminolyse avec une aminé de formule générale (IV) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel que l'isopropanol ou le diméthylsulfoxyde ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou la diisopropyléthylamine.
Dans une deuxième étape, on transforme les composés de formule générale (III), dans laquelle X et Ri sont tels que définis ci-dessus, en composés de formule générale (V), dans laquelle X, R1, R2 et A sont tels que définis ci-dessus, par réaction avec un chlorure de carbamoyle de structure générale (Vl). La réaction est conduite dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide ou le N-méthylpyrrolidone en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le ferf-butoxyde ou terf-pentoxyde de potassium.
Dans une troisième étape, on transforme les composés de formule générale (V) en composés de formule générale (VII) dans laquelle X, R1, R2 et A sont tels que définis ci-dessus, par réduction de groupement nitro en groupement amino. La réaction peut être conduite par différentes méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de métier, comme par exemple l'hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de Palladium, Platine ou Nickel et leurs variantes.
Schéma 1
Figure imgf000006_0001
(H)
HNR3R4 (IV)
Figure imgf000006_0002
(V) (V")
Dans la quatrième étape, on transforme les composés de formule générale (VII) en composés de formule générale (I) par une réaction de diazotation-cyclisation. La réaction peut être conduite en utilisant un nitrite, par exemple le nitrite de sodium ou de potassium en milieu acide ou le nitrite d'isoamyle ou de tert-butyle, dans des solvants tels que l'eau ou le tétrahydrofurane ou leur mélange.
Les composés de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce. Les aminés de formule générale (IV) et les chlorures de carbamoyle de formule générale (Vl), s'ils ne sont pas disponibles dans le commerce, peuvent être préparés par toute méthode décrite dans la littérature ou connues de l'homme de métier.
Les exemples qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les microanalyses, les spectres IR et RMN et ou les LC-MS confirment les structures et les puretés des composés obtenus. Les points de fusion (PF) sont indiqués en degrés Celsius.
Exemple 1 (composé N° 2 du tableau)
[4-(4-methoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-pyrrolidin-1-yl-[1 l2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)- méthanone
1.1. 3-nitro-6-pyrrolidin-1 -yl-pyridin-2-yl-amine On chauffe à 600C sous agitation dans un tube scellé, pendant 20 heures, une suspension de 1 ,735 g (10 mmoles) de 2~amino-6-ch!oro-3-nitro-pyridine, 1 ,66 mL (20 mmoles) de pyrrolidine et 1,66 mL (10 mmoles) de diisopropylethylamine dans un mélange de 1 mL de diméthylsulfoxyde et de 5 mL d'isopropanol. On refroidit à température ambiante puis on dilue par 10 mL d'isopropanol. On collecte le solide par filtration puis on le lave par 2x5 mL d'isopropanol. On reprend le solide par 20 mL d'eau. On agite la suspension pendant 30 minutes. On filtre le solide puis on le lave par 2x5 mL d'eau et 2x5 m L d'éther et on le sèche sous vide en présence de pentoxyde de phosphore pour obtenir 1 ,91 g (9,17 mmoles) de produit sous forme de poudre jaune intense. 1H-RMN (DMSO-CZ6, δ ppm) : 8,15 (d, 1 H), 7,95 (m, 2H), 6,15 (d, 1H), 3,60 (m,
4H), 2,00 (m, 4H).
1.2. 4-(4-méthoxy-phényl)-pipérazine-1-carboxylique acide, (3-nitro-6-pyrrolidin-1- yl-pyridin-2-yl)-amide Sous atmosphère d'Argon, on ajoute par portion 0,25 g (6,25 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile à une solution de 0,520 g (2,50 mmoles) de 3-nitro-6- pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamine obtenu à l'étape 1.1. et de 0,764 g (1 ,20 mmole) de chlorure 4-(4-méthoxyphényl)-1-pipérazinecarbonyle (préparé à partir de 1-(4-méthoxy- phényl)pipérazine et de triphosgène) dans 8,5 mL de diméthylformamide refroidie par un bain de glace. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel à la température du bain de glace pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 2 heures. On refroidit par un bain de glace et on ajoute par portion 50 mL d'une solution aqueuse 1 M de chlorure d'ammonium puis 20 mL d'acétate d'éthyle. On agite le mélange vigoureusement pendant 15 minutes. On filtre le solide puis on le lave par 10 mL d'acétate d'éthyle, 5 mL d'eau et 2x5 m L d'éther. On le sèche sous vide en présence de pentoxyde de phosphore pour obtenir 0,79 g (1 ,85 mmole) de produit sous forme de poudre jaune intense. 1H-RMN (DMSO-d6, δ ppm) : 8,15 (d, 1 H), 6,95 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,25 (d, 1 H),
3,70 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 1 ,95 (m, 4H).
1.3. [4-(4-méthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-pyrrolidin-1 -yl-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yl)-méthanone On dissout 0,730 g (1 ,71 mmole) de 4-(4-méthoxy-phényl)-pipérazine-1- carboxylique acide, (3-nitro-6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-yl)-amide obtenu à l'étape 1.2., dans un mélange de 68 mL de méthanol et 1 ,0 mL d'une solution 5N d'acide chlorhydrique (5,14 mmoles) dans l'isopropanol. On ajoute 0,333 g de platine (0,17 mmole) à 10% sur charbon. On agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène à la pression de 30 Psi (2 bars) pendant 2,5 heures. On filtre et on évapore le filtrat pour obtenir 0,97 g de produit sous forme de mousse solide violette, engagé tel quel dans l'étape suivante.
1.4 On met le solide en suspension dans 8,5 mL de tétrahydrofurane puis on ajoute 0,30 mL (2,21 mmoles) de nitrite d'isoamyle et 0,694 g (5,10 mmoles) d'acétate de sodium trihydrate. On agite le mélange pendant 18 heures à température ambiante. On ajoute 50 m L d'acétate d'éthyle et 25 m L d'une solution aqueuse 0,5M de carbonate de potassium. On décante la phase organique, on la lave par 25 mL d'une solution aqueuse
0,5M de carbonate de potassium puis par 25 mL d'eau et 25 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 40:60 puis 50:50 et 60:40 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On repurifie le produit obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 95:5 puis 90:10, 85:15 et
80:20 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On recristallise le produit dans l'isopropanol pour obtenir 0,175 g (0,43 mmole) de produit sous forme de cristaux rosâtres.
Point de fusion (0C) : 138-140 LC-MS (m/z) : 408 (MH+), 380 (MH+-N2) IR (KBr1 cm"1) : 1704, 1612 1H-RMN (CDCI3, δ ppm) : 8,05 (d, 1 H), 6,95 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,55 (d, 1 H),
4,05 (m, 2H), 3,80 (m+s, 5H), 3,60 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,05 (m, 4H). Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :
- dans la colonne « sel », « - » représente un composé sous forme de base libre, alors que « HCI » représente un composé sous forme de chlorhydrate; - Ph représente un groupe phényle.
- PF représente le point de fusion des composés en degrés Celsius.
Tableau 1
Figure imgf000009_0001
(I)
Figure imgf000009_0002
Les composés selon l'invention présentent de façon surprenante un effet inhibiteur sur l'enzyme MGL (monoacyl glycerol lipase). L'enzyme MGL catalyse l'hydrolyse de dérivés endogènes d'esters monoglycérides de différents acides gras (FEBS Letters 1998, 429, 152-156) et en particulier l'hydrolyse du 2-arachidonoylglycérol (2-AG) et du 1 (3)- arachidonoylglycérol (1(3)-AG) (J. Biol. Chem. 1987, 272 (48), 27218-27223 ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99 (16), 10819-10824 ; Biochem. Pharmacol. 2004, 67, 1381- 1387 ; Mol. Pharmacol. 2004, 66 (5), 1260-1264). Les dérivés 2-AG et 1-(3)-AG en particulier interagissent avec les récepteurs cannabinoïdes (J. Biol. Chem. 1999, 274 (5), 2794-2801 ; J. Biol. Chem. 2000, 275 (1), 605-612 ; British. J. Pharmacol. 2001 , 134, 664-672).
Les composés de l'invention bloquent cette voie de dégradation et augmentent les taux tissulaires de ces dérivés et en particulier du 2-AG et/ou du 1(3)-AG. A ce titre, ils peuvent être utilisés dans la prévention et le traitement de pathologies dans lesquelles sont impliqués le 2-AG et/ou le 1 (3)-AG en particulier et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme MGL (Progress Lipid Research 2006, 45, 405-446).
Les composés selon l'invention peuvent également avoir de façon additionnelle un effet inhibiteur sur l'enzyme FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase). L'enzyme FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalyse l'hydrolyse de dérivés endogènes d'amides et d'esters de différents acides gras tels que la Λ/-arachidonoyléthanolamine (anandamide), la W-palmitoyléthanolamine, la N-oléoyléthanolamine ou l'oléamide. Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiques en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes.
Les composés de l'invention bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de ces substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement des pathologies dans lesquelles les cannabinoïdes endogènes et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme FAAH, sont impliqués.
Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur l'enzyme MGL.
L'activité inhibitrice a été mesurée dans un test radio-enzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse du 2-Oléoyl Glycérol ([3H] 2-OG) par la MGL. Les produits d'hydrolyse du [3H] 2-OG, marqué sur le glycérol, sont l'acide oléïque et le [3H]glycérol et la source d'enzyme MGL est un homogénat de cerveau de souris où le cervelet et le bulbe rachidien ont été éliminés. Les cerveaux de souris sont prélevés, stockés à -8O0C jusqu'à leur utilisation ou homogénéisés immédiatement 2 fois 5 secondes à l'aide de l'appareil Precellys à 5000 rpm (Bertin) dans un tampon Tris-HCI 10 mM, NaCI 15OmM, EDTA 1mM (pH8) à 4°C. La concentration des homogénats est ensuite ajustée à 7,5 μg/μL.
La gamme de dilution des composés est réalisée à partir de solutions stocks à 20 mM en 100 % DMSO. La première dilution de cette gamme est réalisée en 100 % DMSO puis la deuxième dans le tampon de réaction enzymatique (50 mM phosphate, BSA 0,1 %) aboutissant à la réalisation d'une gamme de concentration 10 fois concentrée. Les composés à tester sont préincubés à la concentration choisie pendant 20 minutes avec la préparation d'homogénat de cerveaux de souris. La concentration finale de DMSO dans la réaction enzymatique n'excède pas 0,1%.
Le dosage de l'activité MGL est réalisée en microplaque 96 puits dans un volume réactionnel final de 100 μL. Brièvement, 75 μg de protéines, préincubés avec les composés à tester, sont dilués dans 50 mM de tampon phosphate contenant 0,1 % de BSA et incubés, pendant 20 minutes à température ambiante, en présence de 50 μM de 2-OG contenant une quantité de [3H] 2-OG de 0,027 μCi/puits (Activité spécifique de 20 Ci/mmole). La réaction est arrêtée et les produits formés sont séparés par l'addition et le mélange de 100 μl_ de chloroforme/méthanol (1/1). Après 10 minutes d'agitation, la microplaque est centrifugée pendant 15 minutes à 4000g et un aliquot de 30 μl_ de la phase aqueuse contenant le [3H]glycérol produit est prélevé puis compté pendant 5 minutes par scintillation liquide (Wallac 1450 Microbeta).
L'activité inhibitrice vis à vis de MGL est donnée par la concentration qui inhibe 50% de l'activité de MGL. Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent une Cl50 (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la MGL) comprise entre 0,001 et 0,1 μM. Par exemple, le composé n° 1 a montré une Cl50 de 0,004 μM.
Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur l'enzyme FAAH.
L'activité inhibitrice a été mesurée dans un test radioenzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse (éthanolamine [1-3H]) de l'anandamide par la FAAH (Life Science (1995), 56, 1999-2005 et Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734). Les produits d'hydrolyse de T[3H] anandamide, marqué sur l'éthanolamine, sont l'acide arachidonique et T[3H] éthanolamine et la source d'enzyme FAAH est un homogénat de cerveau de souris où le cervelet et le bulbe rachidien ont été éliminés. Les cerveaux de souris sont prélevés, stockés à -800C jusqu'à leur utilisation ou homogénéisés immédiatement 2 fois 5 secondes à l'aide de l'appareil Precellys à 5000 rpm (Bertin) dans un tampon Tris-HCI 10 mM, NaCI 15OmM, EDTA 1 mM (pH8) à 40C. La concentration des homogénats est ensuite ajustée à une concentration de 20 μg/μL.
La gamme de dilution des composés est réalisée à partir de solutions stocks à 20 mM en 100 % DMSO. La première dilution de cette gamme est réalisée en 100 % DMSO puis la deuxième dans le tampon de réaction enzymatique (Tris-HCI 10 mM, NaCI 15OmM, EDTA 1 mM (pH8), BSA 0,1 %) aboutissant à la réalisation d'une gamme de concentration 10 fois concentrée. Les composés à tester sont préincubés à la concentration choisie pendant 20 minutes avec la préparation d'homogénat de cerveaux de souris. La concentration finale de DMSO dans la réaction enzymatique n'excède pas 0,1%.
Le dosage de l'activité FAAH est réalisée en microplaque 96 puits dans un volume réactionnel final de 70 μL Brièvement, 200 μg d'homogénat de cerveau de souris, préincubés avec les composés à tester, sont dilués dans Tris-HCI 10 mM, NaCI 15OmM, EDTA 1mM (pH8) contenant 0,1 % de BSA et incubés, pendant 20 minutes à température ambiante, en présence de 10 μM d'anandamide contenant une quantité de [3H]-anandamide de 0,01 μCi/puits (Activité spécifique de 60 Ci/mmole). La réaction est arrêtée et les produits formés sont séparés par l'addition et le mélange de 140 μl_ de chloroforme/méthanol (2/1). Après 10 minutes d'agitation, la microplaque est centrifugée pendant 15 minutes à 4000g et un aliquot de 30 μl_ de la phase aqueuse contenant l'[3H]éthanolamine produit est prélevé puis compté pendant 5 minutes par scintillation liquide (Wallac 1450 Microbeta).
Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent une CUo (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la FAAH) comprise entre 0,001 et 0,1 μM. Par exemple, le composé n° 1 a montré une Cl50 de 0,01 μM.
II apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sélective vis-à-vis de MGL ou mixte vis-à-vis de MGL et FAAH.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de l'enzyme MGL ou des enzymes MGL et FAAH.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention de : la douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène : migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et au diabète ; les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéo arthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; les douleurs aiguës ou chroniques périphériques ; les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie ; les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures ; le syndrome métabolique et ses manifestations, incluant l'obésité ; les dyslipidémies et leurs manifestations, incluant l'athérosclérose et les maladies coronariennes ; les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses ; les maladies neuro-dégénératives aiguës et chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires, la sclérose latérale amyotrophique ; l'épilepsie ; les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques ; l'ischémie rénale ; les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillonnes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendyomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroepithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes) ; les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto-immunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivités, syndrome de Sjôgren's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de
Behcet's, anémies auto-immunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact ; les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes : SIDA, méningites ; les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; l'ostéoporose ; les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires, emphysème ; les maladies gastro-intestinales: syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées ; l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000016_0001
(I)
dans laquelle :
A et X représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupement CH ;
R1 représente un groupe NR3R4, dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocyclique de 3 à 7 chaînons pouvant incorporer un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe NR ou NR'-CO, ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe
(CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo(CrC6)alkyle, halo(CrC6)alcoxy,
R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy,
R représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C1- C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(CrC6)alkyle, C(O)R', CO2R', SO2R', CONR'R", SO2NR1R", R' et R " représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C3- C7)cycloalkyle ou (C3-C7)cycloalkyle(CrC6)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que
A représente un atome d'azote,
X représente un groupe CH, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
3. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que
A et X représentent un groupe CH, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 représente un groupe hétérocyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que
R1 représente un groupe morpholinyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
6. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
- (5-morpholin-4-yl-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone - [4-(4-méthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-pyrrolidin-1 -yl-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)- méthanone
- [5-(3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl)-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl]-[4-(4-trifluorométhyl- phényl)-pipérazin-1~ylj-méthanone
- (5-pyrrolidin-1-yl-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-pipérazin- 1-yl]-méthanone
- (4-phényl-pipéridin-1 -yl)-[5-(4-trifluorométhyl-pipéridin-1 -yl)-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin- 3-yl]-méthanone.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on transforme un composé de formule générale (VII)
Figure imgf000017_0001
(VII)
dans laquelle R1, R2, X et A sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1 , en composé de formule générale (I) par une réaction de diazotation- cyclisation, sous l'action d'un nitrite.
8. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention d'une pathologie dans laquelle le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) et le 1 (3)- arachidonoylglycérol endogènes et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme MGL sont impliqués.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention d'une pathologie dans laquelle l'anandamide endogène et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme FAAH sont impliqués.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, à l'état de base, d'hydrate ou de solvate pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les douleurs aiguës ou chroniques, les vertiges, les vomissements, les nausées, les troubles du comportement alimentaire, le syndrome métabolique, les dyslipidémies, les pathologies neurologiques et psychiatriques, les maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les maladies cardiovasculaires, l'ischémie rénale, les cancers, les désordres du système immunitaire, les maladies allergiques, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes, les maladies inflammatoires, l'ostéoporose, les affections oculaires, les affections pulmonaires, les maladies gastro-intestinales, l'incontinence urinaire, l'inflammation vésicale.
13. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, à l'état de base, d'hydrate ou de solvate pharmaceutiquement acceptable, pour la prévention ou le traitement des douleurs aiguës ou chroniques, des vertiges, des vomissements, des nausées, des troubles du comportement alimentaire, du syndrome métabolique, des dyslipidémies, des pathologies neurologiques et psychiatriques, des maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, de Pépilepsie, des troubles du sommeil, des maladies cardiovasculaires, de l'ischémie rénale, des cancers, des désordres du système immunitaire, des maladies allergiques, des maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes, des maladies inflammatoires, de l'ostéoporose, des affections oculaires, des affections pulmonaires, des maladies gastro-intestinales, de l'incontinence urinaire, de l'inflammation vésicale.
PCT/FR2008/000532 2007-04-18 2008-04-16 Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique WO2008145839A1 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI0810440-9A2A BRPI0810440A2 (pt) 2007-04-18 2008-04-16 Derivados de triazolopiridina-carboxamidas e triazolopirimidina-carboxamidas, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica
JP2010503547A JP2010524904A (ja) 2007-04-18 2008-04-16 トリアゾロピリジンカルボキサミド誘導体およびトリアゾロピリミジンカルボキサミド誘導体、これらの調製、ならびにこれらの治療的使用
EP08787961A EP2146990A1 (fr) 2007-04-18 2008-04-16 Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
MX2009011212A MX2009011212A (es) 2007-04-18 2008-04-16 Derivados de triazolopiridina carboxamida y triazolopirimidina carboxamida, su preparacion y su aplicacion terapeutica.
CA002683929A CA2683929A1 (fr) 2007-04-18 2008-04-16 Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2008257320A AU2008257320A1 (en) 2007-04-18 2008-04-16 Triazolopyridine carboxamide derivatives and triazolopyrimidine carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
US12/573,959 US8080547B2 (en) 2007-04-18 2009-10-06 Triazolopyridine carboxamide derivatives and triazolopyrimidine carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
IL201450A IL201450A0 (en) 2007-04-18 2009-10-11 Triazolopyridine carboxamide derivatives and triazolopyrimidine carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0702809A FR2915199B1 (fr) 2007-04-18 2007-04-18 Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR0702809 2007-04-18

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/573,959 Continuation US8080547B2 (en) 2007-04-18 2009-10-06 Triazolopyridine carboxamide derivatives and triazolopyrimidine carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2008145839A1 true WO2008145839A1 (fr) 2008-12-04
WO2008145839A8 WO2008145839A8 (fr) 2009-11-19

Family

ID=38776272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2008/000532 WO2008145839A1 (fr) 2007-04-18 2008-04-16 Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8080547B2 (fr)
EP (1) EP2146990A1 (fr)
JP (1) JP2010524904A (fr)
KR (1) KR20090130057A (fr)
CN (1) CN101668758A (fr)
AR (1) AR066107A1 (fr)
AU (1) AU2008257320A1 (fr)
BR (1) BRPI0810440A2 (fr)
CA (1) CA2683929A1 (fr)
CL (1) CL2008001104A1 (fr)
FR (1) FR2915199B1 (fr)
IL (1) IL201450A0 (fr)
MX (1) MX2009011212A (fr)
RU (1) RU2009142431A (fr)
TW (1) TW200901993A (fr)
UY (1) UY31032A1 (fr)
WO (1) WO2008145839A1 (fr)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011030798A1 (fr) 2009-09-09 2011-03-17 大日本住友製薬株式会社 Dérivés de 8-oxodihydropurine
WO2011085216A2 (fr) 2010-01-08 2011-07-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Utilisation d'inhibiteurs de faah pour traiter la maladie de parkinson et le syndrome des jambes sans repos
WO2011123719A2 (fr) 2010-03-31 2011-10-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Utilisation d'inhibiteurs de faah pour le traitement des douleurs abdominales, viscérales et pelviennes
WO2011145035A1 (fr) * 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Nouveau composés de 3,5-disubstitués-3h-imidazo[4,5-b]pyridine et 3,5- disubstitués -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine utilisés comme modulateurs des protéines kinases
CN102459255A (zh) * 2009-04-22 2012-05-16 詹森药业有限公司 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺
CN102548983A (zh) * 2009-04-22 2012-07-04 詹森药业有限公司 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺
WO2012105635A1 (fr) * 2011-02-03 2012-08-09 大日本住友製薬株式会社 Dérivé de 8-oxodihydropurine 2-oxy-substitué
CN102947302A (zh) * 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 三唑并[4，5-b]吡啶衍生物
TWI469979B (zh) * 2008-12-24 2015-01-21 Bial Portela & Ca Sa 脂肪酸醯胺水解酶(faah)抑制劑、以及其藥學組成物與用途

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2915198B1 (fr) * 2007-04-18 2009-12-18 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
CN102458407B (zh) * 2009-04-22 2014-03-05 詹森药业有限公司 用作单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺
US8435977B2 (en) 2009-04-22 2013-05-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2611774B1 (fr) 2010-09-03 2015-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Di-azétidinyl diamide en tant qu'inhibiteurs de monoacylglycérol lipase
JP2013537920A (ja) 2010-09-27 2013-10-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのオキソピペラジン−アゼチジンアミド及びオキソジアゼピン−アゼチジンアミド
JP2013540160A (ja) 2010-10-22 2013-10-31 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのアミノ−ピロリジン−アゼチジンジアミド
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
MX2014003883A (es) * 2011-09-30 2014-08-27 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de monoacilglicerol lipasa para el tratamiento de enfermedades metabolicas y transtornos relacionados.
BR112022002375A2 (pt) 2019-09-12 2022-07-19 Hoffmann La Roche Compostos de 4,4a,5,7,8,8a-hexapirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona como inibidores de magl

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002055083A1 (fr) * 2001-01-10 2002-07-18 Vernalis Research Limited Derives de triazolo[4,5-d] pyrimidine et leur utilisation en tant qu'agonistes de recepteur purinergique
WO2004035550A1 (fr) * 2002-10-12 2004-04-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Inhibiteurs bicycliques de la lipase hormono-sensible
WO2005073199A1 (fr) * 2004-02-02 2005-08-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derives d'indazole utilises comme inhibiteurs de la lipase hormono-sensible
WO2007045392A1 (fr) * 2005-10-19 2007-04-26 Sanofi-Aventis Derives de triazolopyridine utilises comme inhibiteurs de lipases et de phospholipases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2816938B1 (fr) * 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002055083A1 (fr) * 2001-01-10 2002-07-18 Vernalis Research Limited Derives de triazolo[4,5-d] pyrimidine et leur utilisation en tant qu'agonistes de recepteur purinergique
WO2004035550A1 (fr) * 2002-10-12 2004-04-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Inhibiteurs bicycliques de la lipase hormono-sensible
WO2005073199A1 (fr) * 2004-02-02 2005-08-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derives d'indazole utilises comme inhibiteurs de la lipase hormono-sensible
WO2007045392A1 (fr) * 2005-10-19 2007-04-26 Sanofi-Aventis Derives de triazolopyridine utilises comme inhibiteurs de lipases et de phospholipases

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015071622A (ja) * 2008-12-24 2015-04-16 バイアル ポルテラ アンド シーエイ エス エイＢＩＡＬ−Ｐｏｒｔｅｌａ ＆ Ｃａ， Ｓ．Ａ． 医薬品
TWI469979B (zh) * 2008-12-24 2015-01-21 Bial Portela & Ca Sa 脂肪酸醯胺水解酶(faah)抑制劑、以及其藥學組成物與用途
CN102459255A (zh) * 2009-04-22 2012-05-16 詹森药业有限公司 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺
CN102548983A (zh) * 2009-04-22 2012-07-04 詹森药业有限公司 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺
AU2010293429B2 (en) * 2009-09-09 2015-12-17 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 8-oxodihydropurine derivative
US8735406B2 (en) 2009-09-09 2014-05-27 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 8-oxodihydropurine derivative
WO2011030798A1 (fr) 2009-09-09 2011-03-17 大日本住友製薬株式会社 Dérivés de 8-oxodihydropurine
JP5738766B2 (ja) * 2009-09-09 2015-06-24 大日本住友製薬株式会社 ８−オキソジヒドロプリン誘導体
WO2011085216A2 (fr) 2010-01-08 2011-07-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Utilisation d'inhibiteurs de faah pour traiter la maladie de parkinson et le syndrome des jambes sans repos
CN102947302A (zh) * 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 三唑并[4，5-b]吡啶衍生物
WO2011123719A2 (fr) 2010-03-31 2011-10-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Utilisation d'inhibiteurs de faah pour le traitement des douleurs abdominales, viscérales et pelviennes
JP2013529207A (ja) * 2010-05-17 2013-07-18 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
EA025281B9 (ru) * 2010-05-17 2017-08-31 Инкозен Терапьютикс Пвт. Лтд. СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ
US8912331B2 (en) 2010-05-17 2014-12-16 Rhizen Pharmaceuticals Sa 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of protein kinases
WO2011145035A1 (fr) * 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Nouveau composés de 3,5-disubstitués-3h-imidazo[4,5-b]pyridine et 3,5- disubstitués -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine utilisés comme modulateurs des protéines kinases
US8481739B2 (en) 2010-05-17 2013-07-09 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. 3,5-Disubstituted-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5-disubstituted-3H[1,2,3]triazolo [4,5-b] Pyridine Compounds as Modulators of protein kinases
CN103068824A (zh) * 2010-05-17 2013-04-24 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3，5-二取代-3h-咪唑并[4，5-b]吡啶和3，5-二取代-3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶化合物
AU2011254242B2 (en) * 2010-05-17 2015-10-29 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
US10590129B2 (en) 2010-05-17 2020-03-17 Rhizen Pharmaceuticals Sa 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of protein kinases
EA025281B1 (ru) * 2010-05-17 2016-12-30 Инкозен Терапьютикс Пвт. Лтд. СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ
AU2016200569B2 (en) * 2010-05-17 2017-07-20 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstituted -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
KR20130115997A (ko) * 2010-05-17 2013-10-22 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 및 3,5- 디치환 -3ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｂ] 피리딘 화합물
CN103068824B (zh) * 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]三唑并[4,5‑b]吡啶化合物
KR101871436B1 (ko) * 2010-05-17 2018-06-27 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 및 3,5- 디치환 -3ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｂ] 피리딘 화합물
US10087182B2 (en) 2010-05-17 2018-10-02 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of protein kinases
WO2012105635A1 (fr) * 2011-02-03 2012-08-09 大日本住友製薬株式会社 Dérivé de 8-oxodihydropurine 2-oxy-substitué

Also Published As

Publication number Publication date
IL201450A0 (en) 2010-05-31
TW200901993A (en) 2009-01-16
BRPI0810440A2 (pt) 2014-10-14
JP2010524904A (ja) 2010-07-22
CA2683929A1 (fr) 2008-12-04
US8080547B2 (en) 2011-12-20
FR2915199A1 (fr) 2008-10-24
FR2915199B1 (fr) 2010-01-22
AU2008257320A1 (en) 2008-12-04
EP2146990A1 (fr) 2010-01-27
CN101668758A (zh) 2010-03-10
US20100041651A1 (en) 2010-02-18
MX2009011212A (es) 2009-11-02
CL2008001104A1 (es) 2009-01-16
UY31032A1 (es) 2008-11-28
AR066107A1 (es) 2009-07-22
RU2009142431A (ru) 2011-05-27
WO2008145839A8 (fr) 2009-11-19
KR20090130057A (ko) 2009-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2146990A1 (fr) Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2915198A1 (fr) Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2146991B1 (fr) Dérivés de triazolopyridine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP2430012B1 (fr) Dérivés de 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylates, leur prépraration et leur application en thérapeutique
EP1879856B1 (fr) Derives d'alkyl-, alkenyl- et alkynylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2344486B1 (fr) Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur utilisation comme inhbiteurs de l'enzyme faah
EP1720848B1 (fr) Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme faah
EP1720872A1 (fr) Derives d'aryl- et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'enzyme faah
EP1708994B1 (fr) Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1673337B1 (fr) Dérivés d'arylalkylcarbamates, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2938537A1 (fr) Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique.

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200880012545.7

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08787961

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008787961

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201450

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2683929

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3605/KOLNP/2009

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010503547

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

Ref document number: 20097021591

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2009/011212

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008257320

Country of ref document: AU

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009142431

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0810440

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20091019

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载