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WO2008038640A1 - Procédé de production d'un sel de l'acide 4-sulfinylamino-1-cyclohexanecarboxylique - Google Patents

Procédé de production d'un sel de l'acide 4-sulfinylamino-1-cyclohexanecarboxylique Download PDF

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WO2008038640A1
WO2008038640A1 PCT/JP2007/068607 JP2007068607W WO2008038640A1 WO 2008038640 A1 WO2008038640 A1 WO 2008038640A1 JP 2007068607 W JP2007068607 W JP 2007068607W WO 2008038640 A1 WO2008038640 A1 WO 2008038640A1
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salt
formula
compound
chemical
aqueous solution
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Application number
PCT/JP2007/068607
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English (en)
French (fr)
Inventor
Sohei Omura
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
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Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
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Priority to US12/443,330 priority patent/US20100076081A1/en
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    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a salt of trans-4-sulfaminol-1-cyclohexanecarboxylic acid.
  • a salt of trans 4 sulfieramino-1 cyclohexanecarboxylic acid is a compound useful as a pharmaceutical synthesis raw material or an intermediate, for example, synthesis of a compound having NPY Y5 receptor antagonistic activity described in Patent Document 1. It can be used as an intermediate.
  • Patent Document 1 4 amino-1 cyclohexanecarboxylic acid methyl ester and t-butylsulfuryl chloride are subjected to a coupling reaction in a dichloromethane solvent, and the resulting compound is oxidized and finally hydrolyzed.
  • 4- (2 Methylpropane-2 sulphonylamino mono 1-cyclohexanecarboxylic acid is described as a process for producing! /, According to this reaction, using dichloromethane with limited use It was necessary to isolate the product by chromatography, and industrial use was difficult.
  • Patent Document 2 cis-4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester and t-butylsulfuryl chloride are coupled in an ethyl acetate solvent to be subjected to an oxidation reaction, a conversion reaction into a trans form, and hydrolysis. Describes a process for producing trans 4-mono (2-methylpropan-2-sulfonylamino-1 cyclohexane carboxylic acid. According to this reaction, loss in the conversion reaction into the trans isomer can be excluded.
  • the yield from cis 4 amino-1 cyclohexane carboxylic acid to trans 4 2 methylpropane 2 sulfonylamino) cyclohexane carboxylic acid is 70% or less, and it is difficult to say that it is a high-yield production method! / It was a thing.
  • Patent Document 3 trans 4 sulfieramino-1 cyclohexanecarboxylic acid ester is oxidized to trans-4-sulfonylamino-1-cyclohexanecarboxylic acid ester, and then hydrolyzed to trans 4-sulfonylsulfonyl ester. A method for obtaining mino-1-cyclohexanecarboxylic acid is described.
  • Patent Document 1 International Publication No. WO01 / 37826 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. WO2003 / 076374 Pamphlet
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-255630
  • An object of the present invention is to provide an efficient process for producing trans 4-sulfonylamino-1-cyclohexanecarboxylic acid useful as a raw material or intermediate for synthesis of pharmaceuticals.
  • trans-4-sulfaminol-1-cyclohexanecarboxylic acid ester is hydrolyzed to form trans.
  • the present inventor has obtained the following method after hydrolysis of trans 4 sulfieramino-1-cyclohexanecarboxylic acid ester. It is important to note that the liquidity of the trans 4-sulfuramino-1-cyclohexanecarboxylic acid aqueous solution is important for oxidation.
  • the present inventor isolates a salt of trans-4-sulfinylamino-1-cyclohexanecarboxylic acid and oxidizes an aqueous solution of the salt to obtain highly pure trans-4-sulfonylamino-1-cyclohexanecarboxylic acid. I found that I can do it.
  • the present invention isolates a salt of trans-4-sulfinylamino-1-cyclohexanecarboxylic acid and oxidizes an aqueous solution of the salt to obtain highly pure trans-4-sulfonylamino-1-cyclohexanecarboxylic acid. I found that I can do it.
  • the present invention isolates a salt of trans-4-sulfinylamino-1-cyclohexanecarboxylic acid and oxidizes an aqueous solution of the salt to obtain highly pure trans-4-sulfonylamino-1-cyclohexanecarboxylic acid. I found that I can do
  • R 1 is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, or optionally substituted, or may be aryl.
  • the salt of the compound according to the above (1) or (2) or the salt, wherein the salt is a salt selected from the group consisting of sodium salt, lithium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, barium salt and cesium salt Salt solvate.
  • the salt is selected from the group consisting of pyrrolidine salt, diisopropylamine salt, t-butylamine salt, isopropylamine salt, diisopropylethylamine salt, piperazine salt, piperidine salt, morpholine salt and N-methylmorpholine salt.
  • a salt of the compound according to (4) or a solvate of the salt is selected from the group consisting of pyrrolidine salt, diisopropylamine salt, t-butylamine salt, isopropylamine salt, diisopropylethylamine salt, piperazine salt, piperidine salt, morpholine salt and N-methylmorpholine salt.
  • R 1 is the same as defined in the above (1)
  • a salt thereof an aqueous solution having a pH of 6 to 11;
  • R 1 includes the compound represented by formula (I) or a salt thereof, wherein an aqueous solution containing a salt of the compound represented by (1) is neutralized with an acid, A method for producing an aqueous solution having a pH of 6 to 11;
  • R 2 is hydrogen or lower alkyl; Z has a substituent! /, May! /, Lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, or substituted May have amino substituents! /, May have V, lower alkoxy, have substituents! /, May have V, hydrocarbon cyclic groups or substituents Including the step of reacting the compound (III) represented by V, even V, a heterocyclic group),
  • R 1 is as defined in the above (1)
  • a salt thereof pH 6.6 7.4
  • an aqueous solution of 4 is subjected to an oxidation reaction, the formula:
  • the salt of the compound (I) of the present invention is a useful compound as a synthetic raw material or an intermediate for pharmaceuticals and the like. Moreover, the novel method for producing the salt of compound (I) can be used for industrial production as a high yield and safe method.
  • lower alkyl includes straight-chain or branched alkyl having a carbon number;! -10, preferably 1-6, and more preferably 1-3.
  • “Lower alkyl” represented by R 1 is preferably ethyl, isopropyl or t-butyl.
  • Substituents for “lower alkyl optionally having substituent (s)” for Z are, for example, (1) halogen; (2) cyan; (3) each selected from substituent group / 3 as defined below (I) hydroxy, (ii) lower alkoxy, (iii) mercapto, (iv) lower alkylthio, (V) acyl, (vi) acyloxy, (vii) optionally substituted with one or more substitutable groups ) Carboxy, (viii) lower alkoxycarbonyl, (ix) imino, (X) rubamoyl, (xi) thiocarbamoy Nore, (xii) lower alkyl strength ruberamoyl, (xiii) lower alkylthio strength rubermoyl, (xiv) amino-containing (XV) lower alkylamino, or (xvi) a group represented by heterocyclic carbonyl, and the like.
  • Examples of the substituent of “having a substituent, V, or V, lower alkyl” include one or more groups selected from the substituent group / 3 defined below.
  • “Lower alkenyl” refers to a linear or branched group having 2 to 10 carbon atoms having one or more double bonds at any position; 10, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms. Includes branched alkenyl. Specifically, butyl, propenyl, isopropenyl, butur, isobutenol, preninore, fu, tageninore, penteninole, isopenteninole, pentageninole, hexenyl, isohexenyl, hexagenil, heptul, otatur, nonenyl and Includes decenyl and the like.
  • Substituents of “optionally substituted lower alkenyl” include halogen, lower alkoxy, lower alkenyl, amino-containing lower alkylamino-containing lower alkoxycarbonyl amino, lower alkylthio, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, force Examples include rubamoyl, cyano, cycloalkyl, phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, naphthyl and / or heterocyclic group.
  • Substituents of “having a substituent, V, may be V, amino” include the following substituent group / 3, having a substituent! /, May! /, Benzoyl and / Alternatively, there may be mentioned! /, May! /, And heterocyclic carbonyl (wherein the substituent is hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy and / or lower alkylthio).
  • substituent group ⁇ force As a substituent of "having a substituent! /, May! /, Lower alkoxy", the following substituent group ⁇ force, One or more groups selected from the group consisting of phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, naphthyl and heterocyclic group are preferable.
  • “Asil” means (1) straight or branched alkylcarbonyl or alkenylcarbonyl having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, most preferably 1 to 4 carbon atoms, and (2) carbon number. Cycloalkylcarbonyl having 4 to 9, preferably 4 to 7 carbon atoms, and (3) arylarylcarbonyl having 7 to 11 carbon atoms are included.
  • acyl part of “acyloxy” is the same as above.
  • Protected groups for “protected! /, May! /, Hydroxy” and “protected! /, May! /, Hydroxy lower alkyl” include all commonly used hydroxy protecting groups. To do. For example, acyl (acetyl, trichloroacetylene, benzoyl, etc.), lower alkoxycarbonyl (t-butoxycarbonyl, etc.), lower alkylsulfonyl (methanesulfonyl etc.), lower alkoxy lower alkyl (methoxymethyl etc.), trialkylsilyl (t-butyldimethylsilyl etc.) and the like.
  • acyl acetyl, trichloroacetylene, benzoyl, etc.
  • lower alkoxycarbonyl t-butoxycarbonyl, etc.
  • lower alkylsulfonyl methanesulfonyl etc.
  • lower alkoxy lower alkyl methoxymethyl etc.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Particularly preferred are fluorine and chlorine.
  • halogen part of “halologenyl” and “halogeno lower alkyl” is the same as the above “norogen”.
  • Alkylenedioxy means methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy
  • Hydrocarbon cyclic group includes “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “bicycloalkyl” and “aryl”.
  • Cycloalkyl includes cyclic alkyl having 3 to 8, preferably 5 or 6, carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. Examples of the substituent of “having a substituent! /, May! /, Cycloalkyl” include one or more groups selected from the following substituent group / 3.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically, cyclopropenyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexane. Examples include xenyl and cyclohexadenyl.
  • “Bicycloalkyl” includes groups formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two rings share two or more atoms! /. Specific examples include bicyclo [2 ⁇ 1.0] pentyl, bicyclo [2 ⁇ 2.1] heptyl, bicyclo [2 ⁇ 2.2] octyl, and bicyclo [3 ⁇ 2.1] octyl. .
  • Aryl is a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group, and includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Also included are aryls fused with other non-aromatic hydrocarbon cyclic groups, and specific examples include indanyl, indul, biphenylyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl and fluorenyl. Particularly preferred is phenyl.
  • Examples of the substituent of “having a substituent, V, or V, hydrocarbon cyclic group” include one or more groups selected from the following substituent group ⁇ and / 3 force, etc. The position of may be substituted.
  • substituent of “optionally substituted aryl” in R 1 halogen, optionally protected hydroxy, mercapto, lower alkyl, halogeno lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyl, From di-lower alkylamino-substituted lower alkylthio, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, rubamoyl, cyano, cycloalkyl, phenyl, phenoxy, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, halognophenyl, naphthyl and heterocyclic groups 1 or more groups selected from the group consisting of:
  • substituents of “having a substituent! /, May! /, Aryl” include one or more groups selected from the following substituent group ⁇ force.
  • the cycloalkyl part of “kilooxy” is the same as the above “cycloalkyl”.
  • aryl moiety of “aryl reel” and “aryl aryl” is the above “aryl”. It is the same.
  • Heterocyclic group includes heterocycles having one or more heteroatoms in the ring, optionally selected for ⁇ , S and N forces, specifically pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl 5- to 6-membered heteroaryl such as, pyrimigel, pyrajur, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl and chenyl; indolyl, isoindryl, indazolyl, indolinylyl , Quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalajur, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzopyranyl, pyr
  • a condensed heterocyclic group condensed with a ring other than a heterocycle may have a bond on any ring.
  • heterocyclic group for Z imidazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzoviranyl, morpholino, pyridyl, quinolyl, pyrimidyl and the like are preferable.
  • Examples of the substituent of “having a substituent, V, or V, a heterocyclic group” are the same as those in the case where the “hydrocarbon cyclic group” is substituted.
  • Heterocyclicoxy "heterocyclic thio”, “heterocyclic carbonyl”, “heterocyclic sulfonyl”
  • the “heterocyclic moiety” is the same as the above “heterocyclic group”.
  • Substituent group ⁇ is (1) halogen; (2) oxo; (3) cyano; (4) nitro; (5) substituted with lower alkyl or hydroxy! /, May! /, Imino; (6) (i) hydroxy, (ii) lower alkyl, (i ii) lower alkenyl, (iv) lower alkoxy each optionally substituted with one or more substitutable groups selected from substituent group / 3 , (V) carboxy, (vi) lower alkoxy carboninole, (vii) asinole, (viii) asinole xy, (ix) imino, (X) menorecapto, (xi) lower anole kirthio, (xii) force rubamoyl, ( xiii) lower alkyl strength rubamoyl, (xiv) cycloalkynol strength rubamoyl, (XV) thiocarbamoyl, (xvi) lower alkylthi
  • Substituent group ⁇ lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, optionally protected hydroxy lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkylsulfonyl and / or arylarylsulfonyl, (i) ) Cycloanolequinole, (ii) cycloalkenyl, (iii) cycloalkyloxy, (iv) amino and (V) alkylenedioxy; and (8) substituent group / 3, lower alkyl, halogeno lower Optionally substituted by alkyl and / or oxo (i) phenyl, (ii) naphthyl, (iii) phenoxy, (iv) phenyl lower alkoxy, (V) phenylthio, (vi) phenyl lower alkylthio, (Vii) phenylazo, (viii) heterocyclic group, (ix) heterocyclic oxy, (X) heterocyclic
  • Substituent group ⁇ is halogen, optionally protected hydroxy, mercapto, lower alkoxy, lower alkenyl, amino, lower alkylamino, lower alkoxycarbonylamino, lower alkylthio, asil, carboxy, lower alkoxycarbonyl, force rubamoyl, It is a group consisting of cyano, cycloalkyl, phenyl, phenoxy, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, halognophenyl, naphthyl and heterocyclic groups.
  • Inorganic salts are salts composed of alkali metal elements (eg Li, Na, K, Cs, etc.), alkaline earth metal elements (eg Ca, Ba, etc.) or Group 2 elements (Mg, etc.). .
  • alkali metal elements eg Li, Na, K, Cs, etc.
  • alkaline earth metal elements eg Ca, Ba, etc.
  • Group 2 elements Mg, etc.
  • Sodium salt, lithium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, norium salt and cesium salt Preferred are sodium salt, lithium salt and potassium salt.
  • An organic salt is an ammonium salt composed of an organic amine.
  • Organic amines include aliphatic amines, aliphatic cyclic amines, aralkylamines, heterocyclic aromatic amines, and basic amino acids. Organic amines that are widely used may be used.
  • an aliphatic amine salt such as trimethylamine salt, triethylamine salt, diisopropylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brookine salt; for example, N, N dimethylcyclohexylamine Salt, N, N Jetylcyclohexylamine, N, N Diisopropyl cyclohexylamine, N Methylcyclohexylamine, N Ethylcyclohexylamine, N-Isopropylcyclohexylamine, Cyclohexylamine, Cyclopentylamine Mineral salts, pyrrolidine salts, piperidine salts, piperazine salts, morpholine salts, aliphatic cyclic amine salts such as N-methylmorpholine salts; eg N, N aralkylamine salts such as dibenzylethylenediamine; eg pyridine Salt
  • pyrrolidine salt diisopropylamine salt, t-butylamine salt, isopropyl Pyramine salt, diisopropylethylamine salt, piperazine salt, piperidine salt, salt and N-methylmorpholine salt.
  • aliphatic ammine salts for example, diisopropylamine salt, t-butylamine salt
  • aliphatic cyclic ammine salts for example, pyrrolidine salt
  • the salt of the present invention means a salt formed with a carboxyl group of the formula (I).
  • a sodium salt it means forming COO- and Na + .
  • the compound represented by the formula (II) in the present invention may be a salt thereof.
  • a salt similar to the formula ( ⁇ ) may be used.
  • Ammonium, trimethylammonium or trietylammonum is
  • Examples thereof include salts of alkaline earth metals such as sulfur and magnesium.
  • Compounds (I) and (II) may be solvates such as water, acetonitrile, ethyl acetate, methanol, ethanol and the like.
  • the solvation number of the solvate of the compound of the present invention can usually vary depending on the synthesis method, purification method, crystallization conditions, etc., but is, for example, in the range of 0.5 to 5 molecules per molecule of the compound.
  • Salt solvates include sodium salt 0.5 hydrate, lithium salt monohydrate, potassium salt dihydrate, and the like.
  • the aqueous solution containing the compounds (I) and ( ⁇ ) may contain V, including organic solvents.
  • the formulas (1), ( ⁇ ), (11), (IV) and (V) in the present invention include both cis- and trans-forms. A trans form is preferred.
  • the solid body can be maintained, which is a very industrially useful method.
  • Compound (IV) can be synthesized, for example, by the following method.
  • R 1 and R 2 are as defined above, and IT is a lower alkyl optionally having substituent (s). Kills, with substituents, may! /, Aryl or with substituents! /, May! /, Aryl lower alkyl.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) is an isolated salt of the compound represented by the formula (I).
  • R ' is an ammonium salt composed of an alkali metal element (eg Li, Na, K, Cs, etc.), an alkaline earth metal element (eg Ca, Ba, etc.), a Group 2 element (Mg etc.) or an organic amine. Indicates.
  • the compound represented by the formula (V) may be produced by the method described in JP-A-2005-255630. )
  • the compound represented by the formula (V) is subjected to hydrolysis using an arbitrary base in an appropriate solvent.
  • the reaction includes N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogen Hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, Methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water and their A mixed solvent etc. are mentioned.
  • aromatic hydrocarbons e
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, and any amount capable of forming a solution or slurry capable of reacting can be used.
  • the minimum amount of the solvent is about lv (ml), preferably about 2v (ml), more preferably about 3v (ml).
  • the maximum amount is not particularly limited, it is about 10 v (ml), preferably about 8 v (ml), more preferably about 5 v (ml) in view of production efficiency.
  • a base is added to the solution thus prepared.
  • a metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.
  • the amount of base used is about 1 molar equivalent or more, preferably about 2 molar equivalents or more, preferably about 5 molar equivalents or less, preferably about 3 molar equivalents or less, relative to Compound (V) 1 monole. Good! /
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 0 to 80 ° C, preferably about 20 to 50 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and V is usually about 1 hour to 24 hours, preferably about 1 hour to 10 hours.
  • the solution is an alkaline solution containing a salt of the compound represented by formula (I).
  • the acid sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, acetic acid, citrate, oxalic acid and the like can be used.
  • the amount of acid to be used is not particularly limited, but it is added until the reaction solution becomes acidic. For example, add until the pH of the reaction solution is 1-5.
  • the reaction temperature is not particularly limited but is usually about ⁇ 20 to 40 ° C., preferably about 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited but is usually about 10 minutes to 2 hours, preferably about 10 minutes. ⁇ ;! Time.
  • the compound represented by the formula (I) precipitates as the reaction proceeds, and thus the compound represented by the formula (I) can be obtained by filtration after the completion of the reaction. Since the impurities are removed by dissolving in the filtrate, a highly pure product can be obtained by this step.
  • the compound represented by the formula (I) is dissolved in a suitable solvent, and a base is added to produce the salt represented by the formula ( ⁇ ).
  • the solvent described in Step 1 can be used. Force that is preferably water Any compound that completely dissolves the compound of formula (I) in the solvent described in Step 1 can be used.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • a mixed solvent with water can also be used.
  • a metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.
  • an organic amine can be used as the base.
  • the amount of the base to be used may be about 0.9 ⁇ 1 to 1 molar equivalent relative to 1 mole of compound (1). 1 mol of base
  • the amount is less than 1 molar equivalent, unreacted compound (I) may be removed by filtration or the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about -30 to 40 ° C, preferably about -20 to 30 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually about 10 minutes to 2 hours, preferably about 10 minutes to;! Hours.
  • the reaction is difficult to complete if it is insoluble in the solvent to be used V, so it is preferable to carry out it in a completely dissolved state! /, .
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) is dissolved in an appropriate solvent and subjected to an oxidation reaction.
  • the solvent the solvent described in Step 1 can be used. Force which is preferably water Any solvent can be used as long as it can completely dissolve the compound represented by formula (I) in the solvent described in Step 1.
  • peracetic acid peracetic acid can be used.
  • m-chloroperbenzoic acid pertrifluoroacetic acid, sodium periodate, magnesium monoperoxyphthalate (MMPP), potassium permanganate, sodium hypochlorite, calcium hypochlorite
  • Examples are perchloric acid, chlorous acid, oxone (2KHSO -KHSO ⁇ ⁇ SO) or O
  • Hydrogen peroxide can be used as a hydrogen peroxide solution.
  • Etc. can be used.
  • the peroxide to be used is about 1 mol equivalent or more, about 3 mol equivalent or less, preferably 2 mol equivalent or less per 1 mol of the compound ( ⁇ ).
  • the minimum amount of the catalyst used is about 0.005 molar equivalents or more, preferably about 0.01 molar equivalents or more, preferably about 0.1 molar equivalents or less, preferably about 0.001 mole equivalents per mole of the compound ( ⁇ ). 06 mole equivalent or less may be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 0 to; 100 ° C, preferably about 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually about 1 hour to 24 hours, preferably about 1 hour to 5 hours.
  • an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid is added at about 10 ° C to 50 ° C, preferably about 20 ° C to 30 ° C for about 15 minutes to 10 hours, preferably about 30 minutes to 3 hours.
  • the target compound (II) is crystallized by stirring to a certain extent. Thereafter, the desired compound (II) can be obtained by washing, filtering and drying by a conventional method.
  • the liquidity of the compound represented by the formula ( ⁇ ) is important.
  • pH 6 ⁇ ; 1 1 is preferred. If it is more acidic than pH 6, the compound represented by formula (I) does not dissolve in water and precipitates, and the oxidation reaction does not proceed well. If it is more alkaline than pHIO, the oxidation reagent will decompose and the oxidation reaction will not proceed well. That is, it is important that the aqueous solution has a pH of 6 to 11; the compound represented by the formula (I) and the compound represented by the formula ( ⁇ ) are brought into an equilibrium state in the aqueous solution and subjected to an oxidation reaction.
  • the pH is preferably 6 to 8 forces, and more preferably 6.6 to 7.4, and particularly preferably 7 ⁇ 3 to 7.4.
  • the reaction may be performed according to the amidation reaction described in Patent Document 1 above.
  • a rogenated product eg, using thionyl chloride, oxalyl chloride or phosphorus oxychloride
  • an acid anhydride e.g, using thionyl chloride, oxalyl chloride or phosphorus oxychloride
  • the solvent described in Step 1 can be used as the solvent. Tetrahydrofuran, dimethylphenolamide, jetinoleethenole, dichloromethane, tonolene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, formaldehyde, acetate butynole, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water and the like A mixed solvent or the like can be used, and toluene or tetrahydrofuran is preferred.
  • a base preferably triethylamine or pyridine
  • thionyl chloride preferably triethylamine or pyridine
  • acid halide eg thionyl chloride, oxalyl chloride or phosphorus oxychloride
  • acid anhydride e.g thionyl chloride, oxalyl chloride or phosphorus oxychloride
  • activated ester etc.
  • An activator may be used.
  • compound (II) and compound (III) may be combined with a suitable solvent (eg tetrahydrofuran)
  • a suitable solvent eg tetrahydrofuran
  • condensing agent for example, 1,1 carbonyldiimidazole, dicyclooctylcarbodiimide or water-soluble carpositimide (1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carpositimide) can be used.
  • This step can be performed by the method described in International Publication No. WO2003 / 076374.
  • it can be carried out in the same manner as in Examples 8 to 12 of International Publication No. WO2003 / 076374.
  • compound (IV) is useful as an NPYY5 receptor antagonist.
  • THF and t-butylamine are added to and dissolved in compound (1-1), and hydrochloric acid is added dropwise to adjust the amount of hydrochloric acid to obtain an aqueous solution having a pH of 6 to 11;
  • compounds (I) and (II) can be produced safely and efficiently, and are useful as industrial production methods.

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Description

明 細 書
4一スルフィニルアミノー 1ーシクロへキサンカルボン酸の塩の製造方法 技術分野
[0001] 本発明はトランスー4ースルフィエルアミノー 1ーシクロへキサンカルボン酸の塩の 製造方法に関する。
背景技術
[0002] トランス 4 スルフィエルアミノー 1 シクロへキサンカルボン酸の塩は医薬品合 成原料または中間体として有用な化合物であり、例えば特許文献 1に記載の NPY Y5受容体拮抗活性を有する化合物の合成中間体として利用可能である。
特許文献 1には、 4 アミノー 1 シクロへキサンカルボン酸メチルエステルと t ブ チルスルフィエルクロリドをジクロロメタン溶媒中でカップリング反応に付し、得られた 化合物を酸化し、最後に加水分解することにより 4— (2 メチルプロパン— 2 スノレ ホニルァミノ一 1―シクロへキサンカルボン酸を製造する方法が記載されて!/、る。本 反応によれば、利用が制限されているジクロロメタンを使用し、生成物をクロマトグラフ ィ一で単離する必要があり、工業的利用は困難であった。
特許文献 2には、シス 4 アミノー 1 シクロへキサンカルボン酸メチルエステルと tーブチルスルフィエルクロリドを酢酸ェチル溶媒中でカップリングさせ、酸化反応、ト ランス体への変換反応、加水分解に付すことにより、トランス 4一（2 メチルプロパ ンー 2—スルホニルアミノー 1 シクロへキサンカルボン酸を製造する方法が記載さ れている。本反応によれば、トランス体への変換反応におけるロスを除外しても、シス 4 アミノー 1 シクロへキサンカルボン酸からトランス 4 2 メチルプロパン 2 スルホニルァミノ）シクロへキサンカルボン酸までの収率が 70%以下であり、高収 率な製造法とは言レ、難!/、ものであった。
特許文献 3には、トランス 4 スルフィエルアミノー 1 シクロへキサンカルボン酸 エステルを酸化して、トランスー4ースルホニルアミノー 1ーシクロへキサンカルボン酸 エステルとし、次いで加水分解し、トランス一 4—スルホニルァミノ一 1—シクロへキサ ンカルボン酸を得る方法が記載されて V、る。 特許文献 1：国際公開第 WO01/37826号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 WO2003/076374号パンフレット
特許文献 3：特開 2005— 255630号パンフレツ卜
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の目的は、医薬品の合成原料または中間体として有用なトランス 4ースル ホニルアミノー 1ーシクロへキサンカルボン酸の効率的な製造法を提供することである
課題を解決するための手段
[0004] トランス 4 スルホニルアミノー 1 シクロへキサンカルボン酸の効率的な製造法 として、特許文献 3とは異なり、トランスー4ースルフィエルアミノー 1ーシクロへキサン カルボン酸エステルを加水分解して、トランス 4—スルフィニルアミノー 1—シクロへ キサンカルボン酸とし、次いで酸化し、トランスー4ースルホニルアミノー 1ーシクロへ キサンカルボン酸を得る方法がある。 (PCT/JP2006/306616)
本発明者は、上記の工程において、効率よくトランスー4ースルフィエルアミノー 1 シクロへキサンカルボン酸を製造するには、トランス 4 スルフィエルアミノー 1ーシ クロへキサンカルボン酸エステルの加水分解後、酸化するにあたり、トランス 4ース ルフィエルアミノー 1ーシクロへキサンカルボン酸水溶液の液性が重要であることを見 uし/
すなわち、酸化反応を行うにあたり、トランス 4ースルフィエルアミノー 1ーシクロへ キサンカルボン酸またはその塩の水溶液の液性力 pH6〜； 11が好ましいことを見出 した。
また、本発明者は、トランスー4 スルフィニルアミノー 1ーシクロへキサンカルボン 酸の塩を単離し、その塩の水溶液を酸化することにより、純度高ぐトランス 4ース ルホニルアミノー 1ーシクロへキサンカルボン酸を得ることができることを見出した。 本発明は、
(1)式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシ クロアルキルまたは置換基を有してレ、てもよレ、ァリールである）で示される化合物の塩 または該塩の溶媒和物。
(2)
塩が無機塩である、前記（1)記載の化合物の塩または該塩の溶媒和物。
(3)
塩がナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩 およびセシウム塩からなる群から選択される塩である、前記（1)または（2)記載の化 合物の塩または該塩の溶媒和物。
(4)
塩が有機塩である、前記（1)記載の化合物の塩または該塩の溶媒和物。
(5)
塩がピロリジン塩、ジイソプロピルアミン塩、 tーブチルァミン塩、イソプロピルアミン塩 、ジイソプロピルェチルァミン塩、ピぺラジン塩、ピぺリジン塩、モルホリン塩および N メチルモルホリン塩からなる群から選択される塩である、前記 (4)記載の化合物の 塩または該塩の溶媒和物。
(6)
式 (I) :
[化 2]
Figure imgf000004_0002
(式中、 R1は前記（1)と同意義）で示される化合物またはその塩を含む、 pH6〜； 11の 水溶液。 (7)
式 (I) :
[化 3]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は前記（1)と同意義）で示される化合物の塩を含む水溶液を酸で中和する ことを特徴とする、式 (I)で示される化合物またはその塩を含む、 pH6〜； 11の水溶液 の製造方法。
(8)
式 (I) :
[化 4]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1は前記（1)と同意義）で示される化合物またはそれらの塩を含む、 ρΗ6' 11の水溶液を酸化反応に付すことを特徴とする、式：
[化 5]
Figure imgf000005_0003
(式中、 R1は前記（1)と同意義）で示される化合物 (II)の製造方法。
(9)
式 (I) :
[化 6]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は前記（1)と同意義）で示される化合物を水および/もしくは有機溶媒に溶 解または懸濁させ、塩基を加えることを特徴とする、式 (I) (式中、 R1は前記（1)と同 意義）で示される化合物の塩または該塩の溶媒和物の製造方法。
(10)
前記（1)〜（9)のいずれかに記載の製造方法を経由して得られた化合物
(II) :
[化 7]
Figure imgf000006_0002
(式中、 R1は前記（1)と同意義）に、
式： R2NH— Z (III)
(式中、 R2は水素または低級アルキル； Zは置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキル 、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミ入置換 基を有して!/、てもよ V、低級アルコキシ、置換基を有して!/、てもよ V、炭化水素環式基ま たは置換基を有して V、てもよ V、ヘテロ環式基）で示される化合物（III)を反応させるェ 程を包含する、
式：
[化 8]
Figure imgf000006_0003
(式中、 R1および R2は前記と同意義）で示される化合物、その製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物の製造方法、
(11)
式 (I) :
[化 9]
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1は前記（1)と同意義）で示される化合物またはその塩を含む、 ρΗ6· 6〜7
. 4の水溶液、
(12)
式 (I) :
[化 10]
Figure imgf000007_0002
(式中、 R1は前記（1)と同意義）で示される化合物の塩を含む水溶液を酸で中和する ことを特徴とする、式 (I)で示される化合物またはその塩を含む、 ΡΗ6· 6〜7· 4の水 溶液の製造方法、
(13)
式 (I) :
[化 11]
Figure imgf000007_0003
(式中、 R1は前記（1)と同意義）で示される化合物またはそれらの塩を含む、 pH6. 6 〜7. 4の水溶液を酸化反応に付すことを特徴とする、式:
[化 12]
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1は前記（1)と同意義）で示される化合物 (II)の製造方法、
を提供する。
発明の効果
[0005] 後述の試験結果力も明らかな通り、本発明の化合物 (I)の塩は医薬品等の合成原 料または中間体として有用な化合物である。また、化合物（I)の塩の新規製造方法は 高収率かつ安全な方法として工業的製造に利用可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0006] 本明細書中において「低級アルキル」とは、炭素数;!〜 10、好ましくは炭素数 1〜6 、さらに好ましくは炭素数 1〜3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチ ノレ、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 t ブチル、 n ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、 n— ヘプチル、イソへプチル、 n—オタチル、イソォクチノレ、 n ノニルおよび n デシル等 が挙げられる。
R1で示される「低級アルキル」は好ましくはェチル、イソプロピルまたは t ブチルで ある。
「ァリール低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルキル」および「ヒドロキシ低級アルキル 」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
Zにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、（ 1)ハロゲン；（2)シァノ；（3)それぞれ下記に定義する置換基群 /3から選択される 1以 上の置換可能な基で置換されていてもよい（i)ヒドロキシ、（ii)低級アルコキシ、（iii)メ ルカプト、 （iv)低級アルキルチオ、 （V)ァシル、 （vi)ァシルォキシ、 （vii)カルボキシ、 (viii)低級アルコキシカルボニル、 （ix)ィミノ、 （X)力ルバモイル、 （xi)チォカルバモイ ノレ、 （xii)低級アルキル力ルバモイル、 （xiii)低級アルキルチオ力ルバモイル、 （xiv) アミ入 （XV)低級アルキルアミノもしくは（xvi)ヘテロ環カルボニルで示される基等が 挙げられる。
「置換基を有して V、てもよ V、低級アルキル」の置換基としては下記に定義する置換 基群 /3から選択される 1以上の基が挙げられる。
[0007] 「低級アルケニル」とは、任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜； 10、 好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは炭素数 3〜6の直鎖または分枝状のアルケ ニルを包含する。具体的にはビュル、プロぺニル、イソプロぺニル、ブテュル、イソブ テニノレ、プレニノレ、 フ、、タジェニノレ、ペンテニノレ、イソペンテニノレ、 ペンタジェニノレ、 へ キセニル、イソへキセニル、へキサジェニル、ヘプテュル、オタテュル、ノネニルおよ びデセニル等を包含する。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、低級ァ ルコキシ、低級アルケニル、アミ入低級アルキルアミ入低級アルコキシカルボニル ァミノ、低級アルキルチオ、ァシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、力ルバ モイル、シァノ、シクロアルキル、フエニル、低級アルキルフエニル、低級アルコキシフ ェニル、ナフチルおよび/またはヘテロ環式基等が挙げられる。
[0008] 「置換基を有して V、てもよ V、ァミノ」の置換基としては、下記置換基群 /3、置換基を 有して!/、てもよ!/、ベンゾィルおよび/または置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロ環カル ボニル (ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび/または 低級アルキルチオ）が挙げられる。
[0009] 「低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキル力ルバモイル」、「低級ァ ルキルチオ力ルバモイル」、「低級アルキルァミノ」、 「ジ低級アルキルァミノ」、「低級ァ ノレキルスルフィエル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルファモイノレ」、 「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アル キル」、「低級アルコキシカルボニルァミノ」、「低級アルキルフエニル」、「低級アルコ キシフヱ二ル」、「ハロゲノ低級アルキル」、「フエニル低級アルコキシ」、「フエニル低 級アルキルチオ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
[0010] 「置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルコキシ」の置換基としては下記置換基群 β力、 ら選択される 1以上の基が挙げられ、好ましくはフエニル、低級アルキルフエニル、低 級アルコキシフエニル、ナフチルまたはへテロ環式基である。
「ァシル」とは (1)炭素数 1〜10、さらに好ましくは炭素数 1〜6、最も好ましくは炭素 数 1〜4の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、 (2)炭素数 4〜9、好ましくは炭素数 4〜7のシクロアルキルカルボニルおよび (3)炭素 数 7〜11のァリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、ァセチル、プロ ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ビバロイル、へキサノィル、アタリロイル、 プロピオロイノレ、メタタリロイノレ、クロトノィノレ、シクロプロピノレカノレポニノレ、シクロへキシ ノレカルボニル、シクロオタチルカルボニルおよびベンゾィル等を包含する。
「ァシルォキシ」のァシル部分も上記と同様である。
「保護されて!/、てもよ!/、ヒドロキシ」、「保護されて!/、てもよ!/、ヒドロキシ低級アルキル」 の保護基としては、通常用いられるヒドロキシ保護基すベてを包含する。例えばァシ ル（ァセチル、トリクロロアセチノレ、ベンゾィル等）、低級アルコキシカルボニル（tーブ トキシカルボニル等）、低級アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、低級アルコキ シ低級アルキル (メトキシメチル等）、トリアルキルシリル (t プチルジメチルシリル等） 等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩 素が好ましい。
「ハログノフェニル」、 「ハロゲノ低級アルキル」のハロゲン部分は上記「ノヽロゲン」と 同様である。
「アルキレンジォキシ」とは、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、トリメチレンジォキ
「炭化水素環式基」とは、 「シクロアルキル」、 「シクロアルケ二ル」、 「ビシクロアルキ ル」および「ァリール」を包含する。
「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜8、好ましくは 5または 6の環状のアルキルを包含 する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチルおよびシクロォクチル等が挙げられる。 「置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル」の置換基としては下記置換基群 /3から 選択される 1以上の基が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以上の二重 結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロぺニル、シクロブテュル、シク 口ペンテュル、シクロへキセニルおよびシクロへキサジェニル等が挙げられる。
「ビシクロアルキル」とは、 2つの環が 2個またはそれ以上の原子を共有して!/、る炭 素数 5〜8の脂肪族環から水素を 1つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシク 口 [2· 1. 0]ペンチル、ビシクロ [2· 2. 1]ヘプチル、ビシクロ [2· 2. 2]ォクチルおよ びビシクロ [3· 2. 1]ォクチル等が挙げられる。
「ァリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フエニル、ナフチル、 アントリルおよびフエナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と 縮合しているァリールも包含し、具体的にはインダニル、インデュル、ビフエ二リル、ァ セナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルォレニル等が挙げられる。特にフエニル が好ましい。
「置換基を有して V、てもよ V、炭化水素環式基」の置換基としては、下記置換基群 α や /3力、ら選択される 1以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
R1における「置換基を有していてもよいァリール」の置換基としてはハロゲン、保護 されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロ キシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ジ低級アルキルアミ入低級 アルキルチオ、ァシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、力ルバモイル、シァ ノ、シクロアルキル、フエニル、フエノキシ、低級アルキルフエニル、低級アルコキシフ ェニル、ハログノフェニル、ナフチルおよびへテロ環式基からなる群から選択される 1 以上の基が挙げられる。
それ以外の「置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール」の置換基としては下記置換基群 β力、ら選択される 1以上の基が挙げられる。 キルォキシ」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
「ァリールスルホニル」、 「ァリール低級アルキル」のァリール部分は上記「ァリール」 と同様である。
「ヘテロ環式基」とは、〇、 Sおよび N力も任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以 上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、 ピリダジニル、ピリミジェル、ピラジュル、トリァゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソ ォキサゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジア ゾリル、フリルおよびチェニル等の 5〜6員のへテロアリール；インドリル、イソインドリ ル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニノレ、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル 、シンノリニル、フタラジュル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル 、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソォキサゾリル、ベンズ ォキサゾリル、ベンズォキサジァゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ ンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソべンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンゾトリァゾ リル、イミダゾピリジノレ、トリァゾロピリジノレ、イミダゾチアゾリル、ビラジノピリダジニル、 キナゾリニル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベン ゾチェニル等の 2環の縮合へテロ環式基；カルバゾリル、アタリジニル、キサンテニノレ 、フエノチアジニル、フエノキサチイニル、フエノキサジニル、ジベンゾフリル等の 3環 の縮合へテロ環式基；ジォキサニル、チイラニル、ォキシラニル、ォキサチオラニル、 ァゼチジュル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニノレ、イミダゾリジニル、イミダゾリニノレ、 ビラゾリジニル、ビラゾリニル、ピペリジル、ピぺラジュル、モノレホリニノレ、モルホリノ、チ オモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジノレ、テトラヒドロフリノレ、テトラヒドロビラ ニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族へテロ環式基を 包含する。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合へテロ環式基 (例えばべンゾチアゾリル等） は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
Zにおけるヘテロ環式基としてはイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベ ンゾビラニル、モルホリノ、ピリジル、キノリルおよびピリミジル等が好ましい。
「置換基を有して V、てもよ V、ヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が 置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
「ヘテロ環ォキシ」、「ヘテロ環チォ」、「ヘテロ環カルボ二ル」、「ヘテロ環スルホニル 」のへテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
置換基群 αとは（1)ハロゲン；（2)ォキソ；（3)シァノ；（4)ニトロ；（5)低級アルキルも しくはヒドロキシで置換されて!/、てもよ!/、ィミノ；（6)それぞれ置換基群 /3から選択され る 1以上の置換可能な基で置換されていてもよい（i)ヒドロキシ、（ii)低級アルキル、 (i ii)低級アルケニル、（iv)低級アルコキシ、（V)カルボキシ、（vi)低級アルコキシカル ボニノレ、 （vii)アシノレ、 （viii)アシノレ才キシ、（ix)ィミノ、 （X)メノレカプト、 （xi)低級ァノレ キルチオ、 （xii)力ルバモイル、 （xiii)低級アルキル力ルバモイル、 （xiv)シクロアルキ ノレ力ルバモイル、 （XV)チォカルバモイル、 （xvi)低級アルキルチオ力ルバモイル、 （X vii)低級アルキルスルフィエル、 （xviii)低級アルキルスルホニル、 （xix)スルファモイ
)それぞれ置換基群 β、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、保護されてい てもよぃヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルスルホニルぉ よび/またはァリールスルホニルで置換されていてもよい、（i)シクロアノレキノレ、（ii)シ クロアルケニル、（iii)シクロアルキルォキシ、（iv)ァミノおよび（V)アルキレンジォキシ ；並びに（8)それぞれ置換基群 /3、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルおよび/ま たはォキソで置換されていてもよい（i)フエニル、（ii)ナフチル、（iii)フエノキシ、（iv) フエニル低級アルコキシ、 （V)フエ二ルチオ、 （vi)フエニル低級アルキルチオ、 （vii)フ ェニルァゾ、（viii)ヘテロ環式基、（ix)ヘテロ環ォキシ、（X)ヘテロ環チォ、（xi)へテ 口環カルボニルおよび (xii)ヘテロ環スルホニルからなる群である。
置換基群 βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコ キシ、低級アルケニル、ァミノ、低級アルキルァミノ、低級アルコキシカルボニルァミノ 、低級アルキルチオ、ァシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、力ルバモイル 、シァノ、シクロアルキル、フエニル、フエノキシ、低級アルキルフエニル、低級アルコ キシフエニル、ハログノフェニル、ナフチルおよびへテロ環式基からなる群である。 無機塩とはアルカリ金属の元素（例： Li、 Na、 K、 Csなど）、アルカリ土類金属の元 素（例： Ca、 Baなど）または第 2族元素（Mgなど)からなる塩である。ナトリウム塩、リチ ゥム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ノ リウム塩およびセシウム塩であ 好ましくは、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩である。
有機塩とは有機ァミンからなるアンモニゥム塩である。有機ァミンとは、脂肪族ァミン 、脂肪族環式ァミン、ァラルキルァミン、複素環芳香族ァミン、塩基性アミノ酸を包含 する。汎用されている有機ァミンでもよい。
例えばトリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジイソプロピルアミン塩、ジシクロへキ シルァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブ ロカイン塩等の脂肪族ァミン塩；例えば、 N, N ジメチルシクロへキシルァミン塩、 N , N ジェチルシクロへキシルァミン塩、 N, N ジイソプロビルシクロへキシルァミン 塩、 N メチルシクロへキシルァミン塩、 N ェチルシクロへキシルァミン塩、 N—イソ プロビルシクロへキシルァミン塩、シクロへキシルァミン塩、シクロペンチルァミン塩、 ピロリジン塩、ピぺリジン塩、ピぺラジン塩、モルホリン塩、 N メチルモルホリン塩等 の脂肪族環式ァミン塩；例えば N, N ジベンジルエチレンジァミン等のァラルキルァ ミン塩;例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ァ ミン塩；例えばテトラメチルアンモニゥム塩、テトラエチルアンモニゥム塩、ベンジルトリ メチルアンモニゥム塩、ベンジルトリェチルアンモニゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ ユウム塩、メチルトリオクチルアンモニゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等の第 4級 アンモニゥム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。 好ましくは、ジイソプロピルアミン塩、ジイソプロピルェチルァミン塩、トリメチルァミン 塩、トリエチルァミン塩、トリ一 n プロピルアミン塩、トリイソプロピルアミン塩、ジメチ ルェチルァミン塩、ジェチルメチルァミン塩、ジェチルイソプロピルアミン塩、ジメチル アミン塩、メチルェチルァミン塩、ジェチルァミン塩、 n ブチルァミン塩、 tーブチノレ アミン塩、イソブチルァミン塩、第 2級ブチルァミン塩、イソプロピルアミン塩、 n—プロ ピノレアミン塩、ェチルァミン塩、メチルァミン塩、 N, N ジメチルシクロへキシルァミン 塩、 N, N ジェチルシクロへキシルァミン塩、 N, N ジイソプロビルシクロへキシル アミン塩、 N メチルシクロへキシルァミン塩、 N ェチルシクロへキシルァミン塩、 N イソプロビルシクロへキシルァミン塩、シクロへキシルァミン塩、シクロペンチルアミ ン塩、ピロリジン塩、ピぺリジン塩、ピぺラジン塩、モルホリン塩、 N メチルモルホリン 塩である。特に、ピロリジン塩、ジイソプロピルアミン塩、 t ブチルァミン塩、イソプロ ピルアミン塩、ジイソプロピルェチルァミン塩、ピぺラジン塩、ピぺリジン塩、 塩および N メチルモルホリン塩である。
さらに好ましくは、脂肪族ァミン塩 (例えばジイソプロピ 'ミン塩、 tーブチルァミン 塩）、脂肪族環式ァミン塩 (例えばピロリジン塩)である。
本発明の塩は式 (I)のカルボキシル基で形成する塩を意味する。例えば、ナトリウム 塩の場合は、 COO—と Na+を形成していることを意味する。
本発明における式 (II)で示される化合物はその塩であってもよい。例えば、式 (Γ ) と同様の塩でもよい。アンモニゥム、トリメチルアンモニゥムまたはトリェチルアンモニゥ は
ゥムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等が挙げられる。
化合物（I)および（II)は、水、ァセトニトリル、酢酸ェチル、メタノール、エタノール等 の溶媒和物であってもよい。又本発明化合物の溶媒和物の溶媒和数は通常、合成 方法、精製方法又は結晶化条件等によって変化し得るが、例えば、化合物 1分子当 り 0. 5〜5分子の範囲である。塩の溶媒和物としては、ナトリウム塩の 0. 5水和物、リ チウム塩の 1水和物、カリウム塩の 2水和物などが挙げられる。
化合物（I)および (Γ )を含む水溶液は有機溶媒を含んで V、ても良!/、。
本発明における式 (1)、（Γ )、（11)、（IV)および (V)はシス体、トランス体のいずれ をも含む。好ましくはトランス体である。また、本発明における反応工程では、その立 体を維持することができ、非常に工業的に有用な方法である。
化合物（IV)は例えば以下の方法で合成することができる。
[化 13]
Figure imgf000015_0001
(式中、 R1および R2は前記と同意義であり、 ITは置換基を有していてもよい低級アル キル、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリールまたは置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール低 級アルキルである。式 (Γ )で示される化合物は式 (I)で示される化合物の単離された 塩である。 R'はアルカリ金属の元素（例： Li、 Na、 K、 Csなど）、アルカリ土類金属の 元素（例： Ca、 Baなど）、第 2族元素（Mgなど）または有機ァミンからなるアンモニゥム 塩を示す。式 (V)で示される化合物は、特開 2005— 255630に記載の方法により製 造すればよい。 )
(第 1工程）
式 (V)で示される化合物を適当な溶媒中、任意の塩基を用いて加水分解に付すェ 程である。
反応は、溶媒としては、 N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭 化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロへキ サン、へキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2 ージクロロェタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォ キサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチルなど） 、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトンなど）、二トリル類（例、ァセトニトリルなど） 、アルコール類（例、メタノール、エタノール、 tーブタノールなど）、水およびそれらの 混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、水、アルコール類またはその混合溶媒である
〇
溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る 任意の量が使用可能である。例えば、化合物 (V)の重量を v(g)としたとき、溶媒の最 少量は約 lv (ml)、好ましくは約 2v (ml)、より好ましくは約 3v (ml)である。最大量は 特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約 lOv(ml)、好ましくは約 8v(ml) 、より好ましくは約 5v(ml)である。こうして調製した溶液に塩基を添加する。
塩基としては、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ ム、水酸化バリウムなど）を用いることができる。使用する塩基の量は化合物 (V) lモ ノレに対して、約 1モル当量以上、好ましくは約 2モル当量以上であり、約 5モル当量以 下、好ましくは約 3モル当量以下を使用すればよ!/、。
反応温度は、特に制限されないが通常約 0〜80°C、好ましくは約 20〜50°Cである 反応時間は、特に制限されな V、が通常約 1時間〜 24時間であり、好ましくは約 1時 間〜 10時間である。
第 1工程終了時は式 (I)で示される化合物の塩を含むアルカリ性の溶液である。
[0017] (第 2工程）
第 1工程で得られる溶液に酸を添加し中和する工程である。
酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、酢酸、クェン酸、シユウ酸などを用いることができる。 使用する酸の量は特に制限されないが、反応液が酸性になるまで添加する。例えば 、反応液の pHが 1〜5になるまで添加する。
反応温度は、特に制限されないが通常約— 20〜40°C、好ましくは約 0〜30°Cであ 反応時間は、特に制限されないが通常約 10分〜 2時間であり、好ましくは約 10分 〜；!時間である。
後述の実施例で示す通り、反応が進行するに従い式 (I)で示される化合物が析出 するので、反応完了後にろ過により式 (I)で示される化合物を得ることができる。不純 物はろ液に溶解して取り除かれるので、本工程により純度の高い生成物を得ることが できる。
[0018] (第 3工程）
式 (I)で示される化合物を適当な溶媒に溶解させ、塩基を添加することにより式 (Γ ) で示される塩を製造する工程である。
溶媒としては、工程 1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは水である力 工程 1記載の溶媒中、式 (I)で示される化合物を完全に溶解させるものであれば使用でき る。例えば、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、 1 , 2 —ジメトキシェタンなど）を用いることができ、また水との混合溶媒を使用することもで きる。
塩基としては、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ ム、水酸化バリウムなど）または有機アミンを用いることができる。使用する塩基の量 は化合物（1) 1モルに対して、約 0· 9〜1モル当量使用すればよい。塩基は 1モル等 量より多く使用してもよぐその場合は余剰の塩基が次工程で使用する酸化剤を失活 させる可能性があるため、次工程において反応完結まで酸化剤を適宜追加する必要 がある。 1モル等量未満の場合は、未反応の化合物（I)をろ過などにより取り除けばよ い。
反応温度は、特に制限されないが通常約— 30〜40°C、好ましくは約— 20〜30°C である。
反応時間は、特に制限されないが通常約 10分〜 2時間であり、好ましくは約 10分 〜；!時間である。
本工程は式 (I)で示される化合物力 S、使用する溶媒に不溶であると反応は完結し難 V、ため、完全に溶解して!/、る状態で行うのが好まし!/、。
(第 4工程）
式 (Γ )で示される化合物を適当な溶媒に溶解させ、酸化反応に付す工程である。 溶媒としては、工程 1記載の溶媒を用いることができる。好ましくは水である力 工程 1記載の溶媒中、式 (I)で示される化合物を完全に溶解させるものであれば使用でき 酸化剤は任意のものを使用することができ、例えば過酢酸、過ギ酸、 m—クロ口過 安息香酸、過トリフルォロ酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、モノペルォキシフタル酸マグネ シゥム（MMPP)、過マンガン酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシ ゥム、過塩素酸、亜塩素酸、ォキソン（2KHSO -KHSO ·Κ SO )または O等が例
5 4 2 4 2 示されるが、好ましくは過酸化水素である。
過酸化水素は過酸化水素水として用いればよぐ触媒としてモリブデン酸アンモニ ゥム 4水和物（（NH ) Mo O ·4Η Ο)、タングステン酸ナトリウムまたはその水和物
4 6 7 24 2
等を使用することができる。使用する過酸化物は化合物（Γ ) 1モルに対して、約 1モ ル当量以上であり、約 3モル当量以下、好ましくは 2モル当量以下を使用すればよい 。使用する触媒の最少量は化合物（Γ ) 1モルに対して約 0. 005モル当量以上、好ま しくは約 0. 01モル当量以上であり、約 0. 1モル当量以下、好ましくは約 0. 06モル 当量以下を使用すればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常約 0〜； 100°C、好ましくは約 20〜60°Cであ 反応時間は、特に制限されないが通常、約 1時間〜 24時間、好ましくは約 1時間〜 5時間である。
反応が完了した後、約 10°C〜50°C、好ましくは約 20°C〜30°Cで硫酸、塩酸等の 酸を加えて約 15分〜 10時間、好ましくは約 30分〜 3時間程度攪拌することにより、 目的化合物 (II)を晶析させる。その後、常法により洗浄、濾過、乾燥して目的化合物 (II)を得ることができる。
第 4工程においては、式 (Γ )で示される化合物の液性が重要である。 pH6〜； 1 1が 好ましい。 pH6よりも酸性の場合、式 (I)で示される化合物が水に溶けず析出し、酸 化反応がうまく進まない。また、 pHIOよりもアルカリ性の場合、酸化反応試薬が分解 し、酸化反応がうまく進まない。すなわち、 pH6〜； 11の水溶液とし、式 (I)で示される 化合物と式 (Γ )で示される化合物を水溶液中で平衡状態とし、酸化反応に付すこと カ重要である。 pHは 6〜8力《好ましく、さらには、 6. 6〜7. 4、特に、 7· 3〜7. 4が好 ましい。
(第 5工程）
式 (II)で示される化合物を式 (III)で示される化合物と反応させ、式 (IV)で示される 化合物を製造する工程である。
当該反応は上記特許文献 1等に記載のアミド化反応に準じて行えばよい。
例えば、化合物（III)と化合物（II)の酸ノ、ロゲン化物（例えば塩化チォニル、ォキサ リルクロリドまたはォキシ塩化リン等を用いる）、酸無水物、活性化エステル等の活性 化体を適当な溶媒中、約 0°C〜 100°Cで約 3分〜 10時間程度反応させる。
溶媒としては工程 1記載の溶媒を用いることができる。テトラヒドロフラン、ジメチルホ ノレムアミド、ジェチノレエーテノレ、ジクロロメタン、トノレェン、ベンゼン、キシレン、シクロ へキサン、へキサン、クロ口ホルム、酢酸ェチノレ、酢酸ブチノレ、ペンタン、ヘプタン、ジ ォキサン、アセトン、ァセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、 好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランである。また必要であれば塩基（好ましくは トリェチルァミンまたはピリジン等）、塩化チォニル、酸ハロゲン化物（例えば塩化チォ ニル、ォキサリルクロリドまたはォキシ塩化リン等）、酸無水物、活性化エステル等の 活性化剤を用いてもよい。
別法として、化合物（II)および化合物（III)を適当な溶媒 (例えばテトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシ レン、シクロへキサン、へキサン、クロ口ホルム、酢酸ェチノレ、酢酸ブチノレ、ペンタン、 ヘプタン、ジォキサン、アセトン、ァセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等）中、 縮合剤存在下、約 0°C〜； 100°Cで約 3分〜 10時間程度反応させても目的化合物を 得ること力 Sでさる。
縮合剤としては例えば 1 , 1 カルボニルジイミダゾール、ジシクロ八キシルカルボ ジイミドまたは水溶性カルポジイミド（1ーェチルー 3— (3'ージメチルァミノプロピル) カルポジイミド）等が使用できる。
Zとして示される基としては、具体的には
[化 14]
Figure imgf000021_0001
等が挙げられる。
本工程は、国際公開第 WO2003/076374号に記載の方法で行うことができる。例 えば、国際公開第 WO2003/076374号の実施例 8〜； 12と同様に行うことができる こうして得られた化合物（IV)は NPYY5受容体拮抗剤として有用である。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定す るものではない。
(参考例 1 ) [0022] [化 15]
Figure imgf000022_0001
VI V-1
化合物 (VI)の塩酸塩 130.00gにトルエン 390mL、水道水 260mL、トリェチルァミン 13 9.34gを加え 15°Cにした後、化合物 (VII)95.86gをトルエン 130mLに溶解した溶液を 10 °Cから 20°Cの間で、 28分かけて滴下した。この溶液を 10°Cから 20°Cで約 60分間攪拌 した後、分液することによって上層 628.66gを得た (化合物 (V— 1)トルエン溶液)。 実施例 1
[化 16]
Figure imgf000022_0002
V- 1
参考例 1で得られた反応液に水道水 403mLと 48%NaOH水溶液 130.38gを加え、 4 0°C付近で 2時間攪拌後、分液することによって下層 695.12gを得た。この反応液 413. 13gに水道水 60mLを加え、 20%硫酸水溶液 258.17gを 5°C力、ら 25°Cで滴下することに よって pH2とし、 10°C付近で 20分間攪拌し、反応混合物をろ過後、濾物を 250mLの 水道水で洗浄した。未乾結晶を取り出し、室温下、風乾し、 89.07gの化合物 (1-1)を 得た (収率 96. 8%化合物 (VI)塩酸塩基準)。
実施例 2
[0024] [化 17]
Figure imgf000022_0003
実施例 1で得られた化合物（1—1) lO.Ogに水道水 70mLと NaOH 1.70gを加え溶解 し、溶液を濾過した後、減圧留去によって化合物 (Γ 1)を得た。
元素分析：
計算値： C: 47.47%, H: 7.60%, N: 5.03%, S: 11.52%, Na: 8.26%.
実測値： C: 47.05%, H: 7.62%, N: 5.10%, S: 11.07%, Na: 8.18%. (0.5H 0)
1H NMR : DMSO (内部標準 TMS) 300 MHz δ 1.04-1.31 (4H， m)， 1.09 (9H， s)，
1.56-1.70 (1H， m)， 1.74-1.95 (4H， m)， 2.76—2.93 (1H， m)， 4.84 (1H， d, J = 6.3 Hz) 融点：175°C以上で分解。
実施例 3
[0025] [化 18]
Figure imgf000023_0001
実施例 2で得られた化合物（Γ l) 5.98gに水道水 21.0mLを加え溶液（pH = 7. 3 〜7· 4)とし、タングステン酸ナトリウム 2水和物を 79.5mg加え、 35%過酸化水素水 4.6 8gを 25°Cから 35°Cの間で 25分かけて滴下した。この反応液を 25°C付近で 8時間攪拌 した後、亜硫酸ナトリウム 7.00gを水道水 93gに溶解させた溶液 31.49gを滴下し、余剰 の過酸化水素物を除去した。この反応液に 20%硫酸水 7.85gを 25°Cから 35°Cの間で 滴下することによって pH2とし、 25°C付近で 30分攪拌後、終夜放置し、反応混合物を 濾過後、濾物を 30mLの水道水で洗浄した。未乾晶を取り出し、減圧下加熱 (85°C)乾 燥し、 5.60gの化合物 (II 1)を得た (収率 95. 8%、化合物 (Γ 1)ナトリウム塩基準)。 実施例 4
[0026] 実施例 2と同様にして、 NaOHの代わりに各種塩基を用いて化合物（Γ 1)を合成 した。
(塩種:リチウム塩）
元素分析：
計算値： C: 48.70%, H: 8.17%, N: 5.16%, S: 11.82%, Li: 2.56%. 実測値： C: 48.57%, H: 8.16%, N: 5.24%, S: 12.05%, Li: 2.46%. (l.OH O)
1H— NMR : DMSO (内部標準 TMS) 300 MHz δ 1.03-1.33 (4H， m)， 1.08 (9H， s)，
1.61-1.75 (1H， m)， 1.76-1.95 (4H， m)， 2.74-2.93 (1H， m)， 4.89 (1H， d, J = 6.6 Hz) 融点： 233°C以上で分解.
(塩種:カリウム塩）
元素分析：
計算値： C: 41.10%, H: 7.52%, N: 4.36%, S: 9.98%, : 12.16%.
実測値： C: 40.89%, H: 7.51%, N: 4.45%, S: 10.28%, : 12.03%. (2.0H 0)
1H— NMR : DMSO (内部標準 TMS) 300 MHz δ 1.04-1.31 (4H， m)， 1.09 (9H， s)，
1.53-1.68 (1H， m)， 1.73-1.93 (4H， m)， 2.74-2.91 (1H， m)， 4.87 (1H， d, J = 6.6 Hz) 融点： 185°C以上で分解.
(塩種：ジイソプロピルアミン塩）
元素分析：
計算値： C: 58.58%, H: 10.41%, N: 8.04%, S: 9.20%.
実測ィ直： C: 57.90%, H: 10.52%, N: 8.00%, S: 9.28%
'H-NMR i DMSO (内部標準 TMS) 300 MHz δ 0.99 (12H， d, J = 6.0 Hz), 1.09 (9 H， s)， 1.14-1.43 (4H， m)， 1.75—2.10 (5H， m)， 2.80—2.99 (3H， m)， 4.95 (1H， d, J = 6. 6 Hz)
融点： 200°C以上で分解.
(塩種:ピロリジン塩）
元素分析：
計算値： C: 56.57%, H: 9.49%, N: 8.80%, S: 10.07%.
実測値： C: 56.23%, H: 9.39%, N: 8.72%, S: 10.07%
'H-NMR i DMSO (内部標準 TMS) 300 MHz δ 1.09 (9H， s)， 1.14-1.37 (4H， m)， 1.64-1.74 (4H， m)， 1.79-1.98 (5H， m)， 2.79—2.95 (5H， m)， 4.95 (1H， d, J = 6.6 Hz) 融点： 145.0-145.4°C
(塩種: tーブチルァミン塩）
元素分析： 計算値： C: 56.21%, H: 10.06%, N: 8.74%, S: 10.00%.
実測値： C: 55.61%, H: 9.88%, N: 8.59%, S: 9.87%
1H NMR : DMSO (内部標準 TMS) 300 MHz δ 1.04-1.38 (4H， m)， 1.08 (9H， s)， 1.12 (9H， s)， 1.77-1.99 (5H， m)， 2.80—2.97 (1H， m)， 4.95 (1H， d， J = 6.6 Hz) 融点： 174°C以上で分解.
上記の塩を水に溶解した場合、 pH6〜 11の水溶液となる。
実施例 5
[0027] 化合物（I 1)に水道水と水酸化ナトリウムを加え溶解し、塩酸を滴下し、塩酸の量 を調整することにより、 pH6〜 11の水溶液を得る。
実施例 6
[0028] 化合物（I 1)に水道水と水酸化カリウムを加え溶解し、塩酸を滴下し、塩酸の量を 調整することにより、 pH6〜； 11の水溶液を得る。
実施例 7
[0029] 化合物（1—1)に THFと tーブチルァミンを加え溶解し、塩酸を滴下し、塩酸の量を 調整することにより、 pH6〜； 11の水溶液を得る。
実施例 8
[0030] 実施例 5〜7で得られた pH6〜； 11の水溶液を用い、実施例 3の手順に従!/、酸化し 、化合物 (II 1)を得る。
産業上の利用可能性
[0031] 本発明方法により、化合物（I)および (II)が安全かつ効率的に製造することが可能 であり、工業的製造法として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000026_0001
(式中、 R1は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシ クロアルキルまたは置換基を有してレ、てもよレ、ァリールである）で示される化合物の塩 または該塩の溶媒和物。
塩が無機塩である、請求項 1記載の化合物の塩または該塩の溶媒和物。
塩がナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩 およびセシウム塩からなる群から選択される塩である、請求項 1または 2記載の化合 物の塩または該塩の溶媒和物。
塩が有機塩である、請求項 1記載の化合物の塩または該塩の溶媒和物。
塩がピロリジン塩、ジイソプロピルアミン塩、 tーブチルァミン塩、イソプロピルアミン塩
：ン塩、ピぺラジン塩、ピぺリジン塩、モルホリン塩および N '塩からなる群から選択される塩である、請求項 4記載の化合物の 塩または該塩の溶媒和物。
[6] 式 (I) :
[化 2]
Figure imgf000026_0002
(式中、 R1は請求項 1と同意義）で示される化合物またはその塩を含む、 pH6〜； 11の 水溶液。
[7] 式 (I) :
[化 3]
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1は請求項 1と同意義）で示される化合物の塩を含む水溶液を酸で中和する ことを特徴とする、式 (I)で示される化合物またはその塩を含む、 pH6〜； 11の水溶液 の製造方法。
[8] 式 (I) :
[化 4]
Figure imgf000027_0002
(式中、 R1は請求項 1と同意義）で示される化合物またはそれらの塩を含む、 ρΗ6' 11の水溶液を酸化反応に付すことを特徴とする、式：
[化 5]
Figure imgf000027_0003
(式中、 R1は請求項 1と同意義）で示される化合物 (II)の製造方法。
[9] 式 (I) :
[化 6]
Figure imgf000027_0004
(式中、 R1は請求項 1と同意義）で示される化合物を水および/もしくは有機溶媒に溶 解または懸濁させ、塩基を加えることを特徴とする、式 (I) (式中、 R1は請求項 1と同 意義）で示される化合物の塩または該塩の溶媒和物の製造方法。 請求項 1〜9のいずれかに記載の製造方法を経由して得られた化合物
(II) :
[化 7]
Figure imgf000028_0001
(式中、 R1は請求項 1と同意義）に、
式： R2NH— Z (III)
(式中、 R2は水素または低級アルキル； Zは置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキル 、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミ入置換 基を有して!/、てもよ V、低級アルコキシ、置換基を有して!/、てもよ V、炭化水素環式基ま たは置換基を有して V、てもよ V、ヘテロ環式基）で示される化合物（III)を反応させるェ 程を包含する、
式：
[化 8]
Figure imgf000028_0002
(式中、 R1および R2は前記と同意義）で示される化合物、その製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物。
式 (I) :
Figure imgf000028_0003
(式中、 R1は請求項 1と同意義）で示される化合物またはその塩を含む、 pH6. 6〜7 4の水溶液。
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