WO2008032817A1

WO2008032817A1 - Chaîne de sucre ayant une activité à l'encontre de l'helicobacter pylori

Info

Publication number: WO2008032817A1
Application number: PCT/JP2007/067918
Authority: WO
Inventors: Shino Manabe; Kazuyuki Ishii; Yukishige Ito
Original assignee: Riken
Priority date: 2006-09-14
Filing date: 2007-09-14
Publication date: 2008-03-20
Also published as: JPWO2008032817A1

Description

明細書

抗ピロリ菌活性を有する糖鎖

技術分野

[0001] 本発明は、抗ピロリ菌活性を有する糖鎖、該糖鎖の中間体、およびそれらの製造方法に関する。本発明はさらに、上記糖鎖を有効成分として含む抗ピロリ菌剤に関する

〇

背景技術

[0002] ピロリ菌（Helicobacter pylori)は胃炎を惹起するとともに，胃'十二指腸潰瘍の再発及び治癒遷延因子として作用することが知られており、また、胃癌との関連性も指摘されている。タンパク質 O 結合型糖鎖 Core2型の末端に α— N ァセチルダルコサミン構造を有する糖鎖がピロリ菌に対して抗菌作用を示すことが 2004年に発見された（非特許文献 1および特許文献 1)。ピロリ菌は胃の表層に生息している。一方、胃の表面の糖鎖と、胃腺粘液（内部）の糖鎖は異なり、胃腺粘液には非還元末端に , 4 GlcNAc構造を有するユニークな糖鎖が存在する。中山らは、この糖鎖を CH O細胞の変異株である Lec2細胞に α 1 , 4— GlcNAc転移酵素と Core2 /3 1 , 6— G lcNAc転移酵素を可溶型 CD43と共に遺伝子導入することにより、糖タンパク質を合成し、抗ピロリ菌活性を有することを見出した (非特許文献 1および特許文献 1)。しかし、この手法では、糖タンパク質として糖鎖を合成することが可能であるものの、その供給量に限界があり、また、合成できる化合物の構造も糖転移酵素の基質特異性から限界がある。

[0003] 非特許文献 1： Science 2004， Vol.305, No.5686, pp.1003-1006， M.Nakayama et al.

特許文献 1：国際公開 WO2005/081904号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 本発明は、上記した従来技術の問題点を解消することを解決すべき課題とした。即ち、本発明は、抗ピロリ菌活性を有する新規な糖鎖及びその製造方法を提供することを解決すべき課題とした。課題を解決するための手段

[0005] 本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討し、糖鎖合成のためのドナーとァクセプターとを反応させていくことによって、抗ピロリ菌活性を有する式）で表される新規な化合物を化学合成することに成功し、本発明を完成するに至った。

[0006] 即ち、本発明によれば、下記式（1)で表される化合物が提供される。

[化 1]

(式中、 Acは、ァセチル基を示す。 )

さらに本発明によれば、下記式（12)で表される化合物が提供される

[化 2]

IV

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Bnはベンジル基を示し、 Phthはフタロイル基を示す） [0008] さらに本発明によれば、下記式（6)、（7)又は（8)で表される化合物、又はそれらの脱保護体が提供される。

[化 3]

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Bnはベンジル基を示し、 MPはメトキシフエ二ル基を示し、 Phthはフタロイル基を示す）

[0009] さらに本発明によれば、下記式（13)、 14)、 15)、 16)、又は（17)で表される化合物、又はそれらの脱保護体が提供される。

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Meはメチル基を示す、 Bnはベンジル基を示し、 Ph はフエ二ル基を示す。）

さらに本発明によれば、下記式（10)又は（11)で表される化合物が提供される。

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Bnはべ基を示し、 Phはフエ二ル基を示す) さらに本発明によれば、下記式 (4)で表される化合物が提供される

[化 6]

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Bnはベンジル基を示し、 Phはフエ二ル基を示す）さらに本発明によれば、下記式（8)で表される化合物と下記式（11)で表される化合物とを反応させることによって、下記式（12)で表される化合物を製造する工程、及び式（12)で表される化合物の保護基を脱保護する工程を含む、下記式（1)で表される化合物を製造する方法が提供される。

[化 7] 7067918

IV

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Bnはベンジル基を示し、 Phthはフタロイル基を示す）

さらに本発明によれば、下記式 (4)で表される化合物と下記式（5)で表される化合物とを反応させることを含む、下記式（6)で表される化合物を製造する方法が提供される。

[化 8]

( 5 )

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Bnはベンジル基を示し、 Phはフエ二ル基を示し、 P hthはフタロイル基を示し、 MPはメトキシフエ二ル基を示す）

さらに本発明によれば、下記式 (4)で表される化合物と下記式（9)で表される化合物とを反応させることを含む、下記式（10)で表される化合物を製造する方法が提供される。

[化 9]

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Bnはベンジル基を示し、 Phはフエニル基を示す）さらに本発明によれば、下記式（2)で表される化合物と下記式（3)で表される化合物とを反応させることを含む、下記式 (4)で表される化合物を製造する方法が提供される。

[化 10]

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Bnはベンジル基を示し、 Phはフエ二ル基を示す）さらに本発明によれば、下記式（1)で表される化合物を有効成分として含む、抗ピロリ菌剤が提供される。

[化 11]

(式中、 Acは、ァセチル基を示す。 )

発明の効果

[0017] 本発明によれば、抗ピロリ菌活性を有する式（1)で表される新規な化合物を化学合成により提供することができる。従来の方法によれば、抗ピロリ菌活性を有する糖鎖は糖タンパク質に結合した形でしか提供できず、また、生化学研究に必要な糖鎖を十分な量だけ製造することは困難であつたが、本発明による化学合成によれば、純粋な化合物を十分な量だけ合成することが可能である。また、糖鎖の誘導体の合成も簡単である。本発明の化合物は、抗ピロリ菌活性を有することから、ピロリ菌の除去に有効であり、ピロリ菌関連疾患 (例えば、胃，十二指腸潰瘍、マルトリンパ腫 '慢性胃炎、胃癌など）の治療や予防に有用である。本発明の化合物（糖鎖）は元々胃の中に存在するものであるため、副作用は少ないことが期待できる。

発明を実施するための最良の形態

[0018] 以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。

本発明は、式（1)で表される化合物に関するものである。また、式（1)で表される化合物の合成中間体である、下記式（12)で表される化合物、式（6)、（7)又は（8)で表される化合物、式（10)又は（11)で表される化合物、並びに式 (4)で表される化合物も本発明の範囲内である。本発明の式（1)で表される化合物の合成スキームを図 1 及び図 2に示す。図 1及び図 2に示す反応の詳細は、以下の通りである。

本発明では、先ず、式（2)で表される化合物と式（3)で表される化合物とを反応させることによって、式 (4)で表される化合物を製造する。この反応は、 2，6-dト tert-ブチル -4-メチル-ピリジン、トリフルォロメタンスルホナート銀及びモレキュラーシーブ 4 Aを含む懸濁物に、 N-ベンジル -2-ァミノ- 6-0-ベンジル -2，3，-N，0-カルボニル -4- 0-クロロアセチル -2-デォキシ- a -D-ダルコピラノシルブロミド（化合物 2)及びフエ二ル 2,3-ジ -0-ァセチル -6-0-ベンジル -1-チォ- 13 -D-ガラクトピラノシド (化合物 3)を添加し、混合物を攪拌することによって行うことができる。

[0019] 次に、式 (4)で表される化合物に、化合物 5を反応させることによって、式（6)で表される化合物を製造する。この反応は、活性化したモレキュラーシーブ 4 Αに、式 (4)で表される化合物及び化合物 5を CH C1 及び N- (フエ二ルチオ)- ε -カプロラタタム (10 2 mg， 0.460 mmol)中に含む溶液を添加し、混合物を冷却した後、 Tf^Oを添加することによって fiうことができる。

[0020] 式（6)で表される化合物は、水酸基の保護基を付け替えることにより、式（7)で表される化合物を経て式（8)で表される化合物へと変換することができる。具体的には、式（6)で表される化合物を、 CH CN-H 0-トルエン中のアンモニゥムセリウム二トレー

KIV)で処理することにより、式（7)で表される化合物に変換する。次いで、この式（7) で表される化合物とトリクロロアセトニトリルの混合物に、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-ゥンデ力- 7-ェン (DBU)を添加することによって式（8)で表される化合物を製造することができる。

[0021] また、式 (4)で表される化合物に、化合物 9を反応させることによって、式（10)で表される化合物を製造する。この反応は、活性化したモレキュラーシーブ 4 Aに、式 (4) で表される化合物及び化合物 9を CH C1及び N- (フエ二ルチオ) - ε -カプロラタタム中に含む溶液を添加し、混合物を冷却した後、 Tf Oを添加することによって行うことができる。

[0022] 次いで、式（10)で表される化合物、ホウ素- THF複合体、及びトリフルォロメタンスルホン酸銅 (II)をと混合することによって、式（11)で表される化合物を製造する。

[0023] 上記のようにして製造した式（8)で表される化合物と式（11 )で表される化合物とを反応させることによって式（12)で表される化合物を製造することができる。具体的には、式（8)で表される化合物、式（11)で表される化合物、及びモレキュラーシーブ 4 A (0.5 g)の CH CI中の混合物に、低温でホウ素トリフルオライドジェチルエーテレートを添加し、混合物を低温 (例えば、 20°C)で攪拌することによって、式（12)で表される化合物を製造することができる。

[0024] 式（12)で表される化合物は、保護基を脱保護することにより、式（1)で表される化合物に変換することができる。先ず、式（12)で表される化合物を 1-ブタノールに懸濁し、エチレンジァミンを添加し、混合物を加熱（例えば、 90°C)することによってデ -N- フタロイル化へキササッカライドが得られる。このへキササッカライドを 1,4-ジォキサンに溶解し、 NaOH水溶液で処理した後に、 HC1水溶液で中和することにより、デ- Ν,Ο -ァシル化へキササッカライドが得られる。さらにへキササッカライドを酢酸水溶液に溶解し、 Pd(OH)₂上で 60°Cで水素化する。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をメタノールに懸濁した後、 Ac 0を添加することによって、完全に脱保護したへキササッカライドである式（1)で表される化合物を得ることができる。

[0025] さらに本発明は、式（1)で表される化合物を有効成分として含む、抗ピロリ菌剤に関する。本発明の抗ピロリ菌剤は、前記の必須成分に加えてさらに必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲内で、医薬品類、医薬部外品類などの製剤に使用される成分や添加剤を任意に選択'併用して製造することもできる。本発明の抗ピロリ菌剤は、単独の医薬品類として使用できる以外に、医薬品類や医薬部外品類などに配合して用いることもできる。また、本発明の式（1)で表される化合物は、飲食品の中に配合して抗ピロリ菌作用を発揮させることもできる。飲食品の具体例としては、清涼飲料、ドリンク剤、健康食品、特定保健用食品、機能性食品、機能活性型食品、栄養補助食品、サプリメント、飼料、飼料添加物などと一般に呼称される、飲料を含む健康食品または補助食品が挙げられる。

[0026] 本発明の抗ピロリ菌剤を製剤の形態で使用する場合、その形態は特に限定されず、経口投与又は非経口投与用の製剤形態の中から目的に最も適した適宜の形態のものを選択することが可能である。

[0027] 経口投与に適した製剤形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、ドリンク剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、チユアブル剤などを挙げること力できる。非経口投与に適する製剤形態としては、例えば、注射剤 (皮下注射、筋肉内注射、又は静脈内注射など）、外用剤、点滴剤、吸入剤、噴霧剤などが挙げられ

[0028] 経口投与に適当な液体製剤、例えば、溶液剤、乳剤、又はシロップ剤などは、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのダリコール類、ごま油、ォリーブ油、大豆油などの油類、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを用いて製造することができる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、又は顆粒剤などの固体製剤の製造には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸ェステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いることができる。

[0029] 非経口投与に適当な注射用又は点滴用の製剤は、好ましくは、受容者の血液と等張な滅菌水性媒体に有効成分を溶解又は懸濁状態で含んで!/、る。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液、又は塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体などを用いて溶液を調製することができる。

[0030] 本発明の抗ピロリ菌剤の投与量及び投与回数は、投与の目的、投与形態、摂取者の年齢、体重又は性別などの条件などを含む種々の要因により適宜設定することができる力一般的には、有効成分の投与量として一日当り 0.；!〜 1000mg/kg、好ましくは；!〜 1000mg/kgである。

[0031] 以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明する力本発明は実施例によつて限定されるものではなレ、。

実施例

[0032] ^:H及び¹³ C NMRスペクトルは周囲温度で（23〜24°C)で CDC1 中で JEOL JNM-E

CP 500 MHz NMR及び JEOL EX 400 MHz spectrometerを用いて記録した。化学シフトは、については内部テトラメチルシラン（ δ = 0.00 ppm)に対する ppmで報告し、 ¹³ C NMRスペクトルについては CDC1 ( δ = 77.00 ppm)に対する ppmで報告する。シリ力ゲル 60N (球形，中性，関東化学株式会社)を、フラッシュカラム (40-100 m)及びオープンカラム (100-200 m)クロマトグラフィーのために使用した。シリカゲル 60 F

(E. Merck)を分析及び調製薄層クロマトグラフィーのために使用した。

[0033] 実施例 1 :

[化 12]

4 [0034] 2，6-di-tert-ブチル -4-メチル-ピリジン (DTBMP; 0.49 g, 2.38 mmol)、トリフルォロメタンスルホナート銀 (AgOTf; 0.76 g, 2.97 mmol)及びモレキュラーシーブ 4A (2 g)の 1,4-ジォキサン-トルエン (3: 1， v/v, 20 mU中の氷冷した懸濁物に、 N-ベンジル -2-ァミノ- 6-0-ベンジル -2，3，-N，0-カルボニル -4-0-クロロアセチル -2-デォキシ- a -D- ダルコピラノシルブロミド（化合物 2) (1.04 g， 1.98 mmol)及びフエニル 2,3-ジ -0-ァセチル -6-0-ベンジル -1-チォ - /3 -D-ガラクトピラノシド (化合物 3) (0.59g, 1.32 mmol) ( Nicolaou, .C.; Hummel, C.W.; ilwabuchi, Υ·， J.Am.Chem.Soc. 1992， 114， 3126-31 28) の 1,4-ジォキサン-トルエン（3: 1， v/v, 20 mU中の混合物を力ニューレで添加した。混合物を攪拌しながら 1日間室温まで暖め、酢酸ェチルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を飽和 NaHCO 水溶液で洗浄し、分離した水層を酢酸ェチルで抽出した

。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し (Na SO )、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（3:2，へキサン？ EtOAc)による精製により、 α _結合した二糖 (化合物 4) (645 mg， 56%)が無色泡状物として得られた。

[0035] ^:H NMR (500 MHz, CDC1 ) δ： 7.50-7.05 (m， 20 H， aromatic H)， 5.33 (t， J " " = 9.

5 Hz, 1 H， H— 4ⁿ)， 5.08 (t, J ^{1 1} = 10.5 Hz, 1 H， H— 2¹), 4.92 (dd， J ^{1 1} = 2.5 Hz, 1 H，

H-3¹), 4.90 (d， J " " = 3.0 Hz, 1 H， H-l"), 4.87 and 3.92 (d， J = 14.5 Hz, 1 H each, N-CH₂Ph), 4.64 (d, J ^{1 1} = 9.5 Hz, 1 H， H-l'), 4.59 and 4.51 (d， J = 12.0 Hz, 1 H ea ch， CH Ph)， 4.49 and 4.33 (d， J = 12.0 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.23 (d， 1 H， H— 4¹),

4.19 (dd， J " " = 12.0 Hz, J " " = 10.5 Hz, 1 H， H-3"), 3.99 and 3.89 (d， J = 14.5 Hz

， 1 H each, COCH CI), 3.87 (m， 1 H， H— 5¹), 3.79 (dddd, J " " = J " " = 3.0 Hz, 1

H， H— 5ⁿ)， 3.74 (dd， J ¹ a = 8.5 Hz, J ^{1 1} = 10.0 Hz, 1 H， H-6 a), 3.66 (dd， J ^{1 1} = 6.

0 Hz, 1 H， Η-6'b), 3.45 (dd， J " " = 11.0 Hz, 1 H， H-6"a)， 3.38 (dd， 1 H， H-6"b),

3.20 (dd， 1 H， H-2ⁿ), 2.09 and 1.92 (s， 3 H each, COCH ). ¹³C NMR (125 MHz, C

DC1 ): δ = 170.3 and 169.1 (COCH )， 165.6 (oxazolidinone, C)， 158.4 (COCH CI),

137.1, 134.6, 134.1, 129.7 and 129.1-127.9 (aromatic C)， 96.7 (C-l"), 84.6 (C—l¹), 76.0 (C-5¹), 75.8 (C-4¹), 74.1 (C-3¹), 73.7 (CH Ph)， 73.5 (CH Ph)， 72.9 (C_3ⁿ)， 71.4 (C-5ⁿ)， 70.2 (C-4ⁿ)， 66.9 (C-2¹), 66.7 (C-6")， 55.5 (C-6¹), 59.7 (C_2ⁿ)， 47.2 (N-C H Ph)， 40.4 (COCH CI), 20.9 and 20.8 (COCH ). [0036] 実施例 2 :

[化 13]

[0037] モレキュラーシーブ 4 A(3 g)を、 100 mLの二口丸底フラスコ中で減圧下で 170°Cで加熱することによって活性化した。フラスコをアルゴンで満たし、室温に冷却した。ドナー（化合物 4) (410 mg， 0.460 mmol)及びァクセプター（化合物 5) (411 mg， 0.691 mmol)の CH CI (40 mL)及び N_ (フエ二ルチオ) - ε -カプロラタタム (102 mg， 0.460 m mol)中の溶液を、フラスコに添加した。混合物を一 20 °Cまで冷却し、 Tf O (78 ^ L, 0. 460 mmol)をゆっくり添加した。混合物を 20°Cで 45分間攪拌した後、混合物の反応を飽和 NaHCO 水溶液で停止し、セライトでろ過した。ろ液を CHC1で抽出した。合わ

3 3

せた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し (Na SO )、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラム

2 4

クロマトグラフィーによる精製 (4:3→ 5:4，へキサン ' EtOAc)により、化合物 6(477 mg， 75%)が無色泡状物として得られた。

[0038] ^:H NMR (500 MHz, CDC1 ) δ： 7.68—7.01 (m， 33 H， aromatic H)， 5.59 (d， J ^{1 1} = 8.5

III III

Hz, 1 H， H-l¹), 5.36 (t， J 10.0 Hz, 1 H， H— 4 )， 5.14 (dd， J = 8.0 Hz, J

= 11.0 Hz, 1 H， H-2ⁿ), 4.89 (d， J^" " = 3.0 Hz, 1 H， H-l"¹), 4.78 and 4.50 (d, J = 1 2.5 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.76 (dd， J ^{11 11} = 2.5 Hz, 1 H， H— 3"), 4.76 and 4.51 (d， J

2 3 ,4

= 12.0 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.73 and 3.83 (d， J = 15.0 Hz, 1 H each, N— CH Ph)， 4.67 (d， 1 H， H-l"), 4.51 and 4.35 (d， J = 12.0 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.49 (dd， J

III III

12.0 Hz, J 10.5 Hz, 1 H， H- 3 )， 4.45 (s， 2 H， CH Ph)， 4.40 (dd， J = 1

1.0 Hz, 1 H， H— 2 )， 4.30 (dd， J 8.5 Hz, 1 H， H— 3 )， 4.14 (t, J = 9.5 Hz, 1 H

3 ,4

III III

H-4¹), 4.14 (d， 1 H， Η_4")， 4.02 (dddd, J 3.0 Hz, 1 H， H-5 )， 3.80 (b

5 ,6 b

s， 2 H， H- 6 a and H- 6 b)， 3.70 (s， 3 H， PhOCH )， 3.62 and 3.51 (d， J = 15.0 Hz 1 H each, COCH CI), 3.61 (m， 1 H， H-5¹), 3.59 (m， 1 H， H— 6"a)， 3.56 (m， 1 H， H— 5 "), 3.55 (m， 1 H， H- 6^ma)， 3.45 (m， 2 H， H- 6"b and H- 6^mb)， 2.02 and 1.96 (s， 3 H ea ch， COCH ). ¹³C NMR (125 MHz, CDC1 ) δ ： 170.2 and 169.1 (COCH )， 165.6 (C

3 3 3

OCH CI), 158.1 (oxazolidinone, C=0)， 155.3 and 150.8 (phthalimide, C=0)， 138.0, 137.9, 137.2, 137.1, 134.0, 133.8, 131.5, 129.1-127.2, 123.4, 118.7 and 114.3 (aro matic C)， 100.3 (C-l¹), 97.6 (C_lⁿ)， 96.4 (C- ), 77.8 (C-4¹), 76.1 (C-3¹), 75.5 (C_ 4ⁿ), 75.0 (C-5¹), 74.1 (CH Ph)， 73.6 (CH Ph)， 73.5 (2 C， 2 CH Ph)， 73.4 (C-3^m)， 72 .7 (C-3ⁿ)， 72.2 (C-5ⁿ)， 71.5 (C-5¹"), 70.0 (C_4ⁱⁿ)， 69.7 (C_2ⁿ)， 67.6 (C-6¹), 66.7 (C_ 6^m)， 66.5 (C-6ⁿ)， 59.7 (C - 2^m)， 55.5 (PhOCH )， 55.5 (C-2¹), 47.1 (N-CH Ph)， 40.1 (

3 2

COCH CI), 20.8 and 20.7 (COCH ).

[0039] 実施例 3 :

[化 14]

[0040] p-メトキシフエニルダリコシド（化合物 6) (361 mg， 0.262 mmol)を、 CH CN-H O-ト

3 2 ノレェン (8:3:2， v/v/v, 13 mU中のアンモニゥムセリウムニトレート OVXCAN; 861 mg， 1 .57 mmol)で氷水浴上において 10分間処理した。混合物を酢酸ェチルで希釈し、水で洗浄した。分離した水層を酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し (Na SO )、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精

2 4

製 (3:2，へキサン/ EtOAc)により、へミアセタール（化合物 7) (303 mg， 91%)が黄色泡状物として得られた。

[0041] ^:H NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ： 7.73-7.00 (m， 29 H， aromatic H)， 5.36 (t， J = 9.

3 4 ,5

5 Hz, 1 H， H— 4^m)， 5.31 (t, J ^{1 1} = J ^{1 1} = 8.5 Hz, 1 H， H— l¹), 5.11 (dd， J " " = 7.5

1 ,2 H- 1 ,1-OH 1 ,2

Hz, J ^{11 11} = 10.5 Hz, 1 H， H— 2ⁿ)， 4.87 (d， J ^{111 111} = 2.5 Hz, 1 H， H- ), 4.79 and 4.4 8 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.77 and 4.47 (d， J = 12.0 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.72 and 3.82 (d， J = 14.5 Hz, 1 H each, N— CH Ph)， 4.71 (dd， J " ¹¹ = 2.5 Hz, 1

H， H-3ⁿ), 4.59 (d， 1 H， H-l"), 4.50 and 4.35 (d， J = 12.0 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4. 47 (m， 1 H， H— 3^m)， 4.44 (s， 2 H， CH Ph)， 4.31 (dd， J ^{1 1} = 10.5 Hz, J ^{1 1} = 8.5 Hz, 1

H， H-3¹), 4.12 (d， 1 H， H— 4ⁿ)， 4.10 (dd， J ^{1 1} = 9.5 Hz, 1 H， H— 4¹), 4.00 (dddd, J ^{111 111}

= J ^{111 111} = 3.0 Hz, 1 H， H— 5ⁱⁿ)， 3.80 (dd， J ^{1 1} = 3.0 Hz, J ^{1 1} = 10.5 Hz, 1 H， H— 6¹ a), 3.76 (dd， J ^{1 1} = 2.0 Hz, 1 H， H— 6 )， 3.62 and 3.51 (d， J = 15.0 Hz, 1 H each, C

OCH CI), 3.58 (m， 1 H， H_6ⁿa)， 3.56 (m， 1 H， H-5¹), 3.54 (m， 1 H， H_6ⁿⁱa)， 3.51 (m ， 1 H， H— 5ⁿ)， 3.45 (dd， J = 11.0 Hz, 1 H， H— 6^m )， 3.42 (dd， J " " = 5.0 Hz, J "

¹¹ = 9.5 Hz, 1 H， H-6"b), 3.22 (dd， 1 H， H— 2^m)， 3.09 (d， 1 H， OH-l¹), 2.00 and 1.9

5 (s， 3 H each, COCH ). ¹³C NMR (125 MHz, CDC1 ) δ： 170.2 and 169.1 (COCH

)， 168.0 (2 C， phthalimide, C=0)， 165.6 (COCH CI), 158.1 (oxazolidinone, C=0)， 1 38.1, 137.7, 137.2, 137.1, 134.0, 133.8, 131.5, 129.0—127.2 and 123.3 (aromatic C) ， 100.2 (C-l"), 96.4 (C- A 92.8 (C-l¹), 77.7 (C-4¹), 75.7 (C-3¹), 75.5 (C - 4ⁿ)， 74.7 (C-5¹), 73.9 (CH Ph)， 73.6 (CH Ph)， 73.5 (3 C， 2 CH Ph and C-3¹"), 72.7 (C - 3"), 7 2.1 (C-5ⁿ)， 71.5 (C-5^m)， 69.9 (C- 4^m)， 69.6 (C - 2ⁿ)， 67.6 (C-6¹), 66.6 (C- 6™)， 66.5 ( C-6ⁿ), 59.7 (C- 2^m)， 57.4 (C- 2¹), 47.1 (N- CH Ph), 40.1 (COCH CI), 20.8 and 20.7 ( COCH ).

[0042] 実施例 4 :

[化 15]

[0043] へミアセタール（化合物 7) (295 mg， 0.232 mmol)及びトリクロロアセトニトリル（0.34 mL, 2.32 mmol)の CH CI (5 mU中の氷冷混合物に、 0.26 Mの 1，8_ジァザビシクロ [5· 4·0]_ゥンデ力- 7-ェン (DBU) (CH CI (89 μ L, 0.023 mmol)中）を添加した。混合物を 10分間攪拌した後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (1 : 1，へキサン- EtOA c)によって溶媒の除去なしに精製することによって、化合物 8(290 mg， 88%)は淡黄色泡状物として得られた。

[0044] ^:H NMR (500 MHz, CDC1 ) δ： 8.53 [s， 1 H， C(NH)CC1 ]， 7.67-7.01 (m， 29 H， ar omatic H)， 6.36 (d， J ^{1 1} = 9.0 Hz, 1 H， H— l¹), 5.36 (t， J ^{111 111} = 9.5 Hz, 1 H， H— 4^m)， 5

1

.12 (dd， J " " = 8.0 Hz, J " " = 11.0 Hz, 1 H， Η_2")， 4.88 (d， J ^m = 2.5 Hz, 1 H， H

1 1

-l^m)， 4.80 and 4.51 (d， J = 12.5 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.77 and 4.51 (d， J = 12.0 H z， 1 H each, CH Ph)， 4.73 and 3.84 (d， J = 15.0 Hz, 1 H each, N-CH Ph)， 4.37 (dd， J3ⁿ，4ⁿ = 3.0 Hz, 1 H， H_3ⁿ)， 4.64 (d， 1 H， H_lⁿ)， 4.51 and 4.35 (d， J = 11.5 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.48 (dd， J ^m = 12.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1 H， H— 3™)， 4.47 and

4.45 (d， J = 11.5 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.44 (dd， J ^{1 1} = 10.5 Hz, 1 H， H- 2¹), 4.34 ( t, J ^{1 1} = 10.0 Hz, 1 H， H-3¹), 4.20 (t, J ^{1 1} = 10.0 Hz, 1 H， H— 4¹), 4.13 (d， 1 H， H— 4ⁿ

)， 4.01 (dddd, J = J = 3.5 Hz, 1 H， H— 5^m)， 3.83 (d， J ^{1 1} = J ^{1 1} = 2.5 Hz, 2

H， H-6 a and H- 6 )， 3.71 (dddd, 1 H， H- 5¹), 3.60 and 3.49 (d， J = 15.0 Hz, 1 H ea ch， COCH CI), 3.59 (m， 1 H， H- 6 ， 3.55 (dd， J ， = 11.0 Hz, 1 H， H— 6^ma)， 3.5

3 (m， 1 H， H-5ⁿ), 3.45 (dd， 1 H， Η_6 )， 3.45 (m， 1 H， H- 6 ， 3.22 (dd， 1 H， H_2ⁿ '), 2.02 and 1.96 (s， 3 H each, COCH ). ¹³C NMR (125 MHz, CDC1 ) δ： 170.2 and

169.1 (COCH )， 168.0 and 167.4 (broadened each, phtalimide, C=0)， 165.6 (COCH

CI), 160.9 [C(NH)CC1 ], 158.1 (oxazolidinone, C=0)， 138.0, 137.8, 137.2, 137.1, 1

34.0, 133.9, 131.3, 129.1—127.3 and 123.3 (aromatic C)， 100.1 (C— 1"), 96.4 (C— ), 94.0 (C-l¹), 90.3 [C(NH)CC1 ]， 77.3 (C-4¹), 75.8 (2 C， C-3¹ and C-5¹), 75.5 (C-4¹¹)

， 74.0 (CH Ph)， 73.5 (4 C， 3 CH Ph and C_3ⁿⁱ)， 72.7 (C-3")， 72.1 (C-5¹¹), 71.5 (C_5 r^a)， 69.9 (C-4^ra)， 69.6 (C_2ⁱⁿ)， 67.1 (C-6¹), 66.7 (C_6ⁱⁿ)， 66.5 (C_6ⁿ)， 59.7 (C_2ⁿⁱ)， 5 4.4 (C-2¹), 47.1 (N-CH₂Ph), 40.1 (COCH^l), 20.8 and 20.7 (COCH ).

[0045] 実施例 5 :

[化 16]

10

[0046] モレキュラーシーブ 4 A(3 g)を、 100 mLの二口丸底フラスコ中で減圧下で 170°Cで加熱することによって活性化した。フラスコをアルゴンで満たし、室温に冷却した。ドナー（化合物 4) (424 mg， 0.476 mmol)及びべンジノレ 2-アジド -4,6-0-ベンジリデン- 2-デォキシ- β -D-ガラクトピラノシド (化合物 9) (219 mg， 0.571 mmol)の CH CI (40 mL)及び N- (フエ二ルチオ) - ε -力プロラタタム (105 mg， 0.476 mmol)中の溶液を、フラスコに添加した。混合物を— 20 °Cまで冷却し、 Tf 0 (80 ^ L, 0.460 mmol)をゆっくり添加した。混合物を— 20°Cで 45分間攪拌した後、混合物の反応を飽和 NaHCO 水

3 溶液で停止し、セライトでろ過した。ろ液を CHC1で抽出した。合わせた有機抽出物

3

を水で洗浄し、乾燥し (Na SO )、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー

2 4

による精製 (1 : 1，へキサン - EtOAc)により、化合物 10(388 mg， 70%)が無色泡状物として得られた。

[0047] ^:H NMR (500 MHz, CDCl ) δ： 7.52-7.06 (m， 25 H， aromatic H)， 5.56 (s， 1 H， acet

III III II II II II

al-CHPh), 5.41 (t， J 9.5 Hz, 1 H， H-4 )， 5.17 (dd， J 7.5 Hz, J 10.

5 Hz, 1 H， H— 2 )， 5.49 and 4.67 (d， J = 12.0 Hz, 1 H each, CH

III III

Ph)， 4.93 (d， J 2.5 Hz, 1 H， H-l ), 4.86 (d

II II

d， J " " = 3.0 Hz, 1 H， H— 3 )， 4.83 and 3.92 (d， J = 15.0 Hz, 1 H each, N— CH Ph)

3 ,4 一

4.77 (d， 1 H， H-l"), 4.67 (dd， J = 12.0 Hz, J 10.0 Hz, 1 H， H- 3 )， 4.56 (

12.5 Hz, 1 H each, CH Ph), 4.33 (dd， J ^{1 1} =

2 5 ,6 a

1.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1 H， H_6 a)， 4.32 (d， J 8.0 Hz, 1 H， H-l), 4.23 (d， J

6 a ,6 b

III III III III

¹ = 3.5 Hz, 1 H， H-4¹), 4.18 (d， 1 H， H— 4")， 4.06 (dddd， J J '" "' = 2.5 Hz, 1

5 ,6 a 5 ,6 b

H， H— 5^m)， 4.01 (dd， J ^{1 1} = 1.5 Hz, 1 H， H— 6 )， 3.88 and 3.75 (d， J = 15.0 Hz, 1 H

5 ,6 b

each, COCH CI), 3.87 (dd， J ^{1 1} = 10.5 Hz, 1 H， H- 2 ， 3.79 (m， 1 H， H- 6 ， 3.77 ( m， 1 H， H— 5ⁿ)， 3.59 (dd， J " " = 5.0 Hz, J " " = 8.5 Hz, 1 H， H- 6 ， 3.54 (dd， J

¹¹¹ = 11.5 Hz, 1 H， H-6^ma)， 3.46 (dd， 1 H， H_6ⁿⁱb)， 3.46 (dd， 1 H， H-3¹), 3.33 (br. s， 1 H， H-5¹), 3.29 (dd， 1 H， H- 2^m)， 2.04 and 1.95 (s， 3 H each, COCH ). ¹³C NMR

(125 MHz, CDCl ) δ： 170.4 and 169.3 (COCH )， 165.7 (COCH CI), 158.4 (oxazoli dinone, C=0)， 137.5, 137.1 (2 C)， 136.8, 134.0, 129.1-127.7 and 126.2 (aromatic C )， 102.1 (C- lⁿ)， 100.9 (acetal-CHPh), 100.4 (C-1¹), 96.9 (C_lⁱⁿ)， 78.5 (C-3¹), 76.1 ( C-4¹¹), 74.9 (C-4¹), 73.5 (CH Ph)， 73.5 (CH Ph)， 73.4 (C-3¹"), 72.8 (C - 3"), 72.5 (C- 5ⁿ), 71.5 (C-5^m)， 70.6 (CH Ph)， 70.1 (C- 4^m)， 68.9 (C-6¹), 68.9 (C - 2ⁿ)， 67.1 (C_6ⁿ)， 66.5 (2 C， C-5¹ and C-6¹"), 62.3 (C- 2¹), 59.8 (C- 2^m)， 47.3 (N-CH Ph)， 40.4 (COCH CI), 20.9 and 20.6 (COCH ).

[0048] 実施例 6 :

[化 17]

[0049] 化合物 10(450 mg， 0.387 mmol)及び 1Mホウ素- THF複合体（THF中）（1.93 mL, 1 .93 mmol)の CH CI (5 mL)中の混合物に、室温で、トリフルォロメタンスルホン酸銅（II ) (14 mg， 0.039 mmol)を添加した。混合物を 80分間攪拌した後、混合物を 0°Cに冷却し、トリエタノールァミン (42 H L, 0.039 mmol)及びメタノールを順番に添加することによって反応を停止した。混合物を CHC1 で希釈し、水で洗浄し、乾燥し (Na SO )、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (3: 1， CHC1 - EtOAc)による精製により、化合物 11(265 mg， 59%)が無色泡上物として得られた。

[0050] ^:H NMR (500 MHz, CDCl ) δ： 7.38-7.07 (m， 25 H， aromatic H)， 5.38 (t， J = 9.

5 Hz, 1 H， H— 4^m)， 5.25 (dd， J " " = 7.5 Hz, J " " = 11.0 Hz, 1 H， H— 2"), 4.95 (d， J ^m ¹¹¹ = 2.5 Hz, 1 H， H— ), 4.90 (dd， J ^{11 11} = 2.5 Hz, 1 H， H— 3ⁿ)， 4.90 and 4.67 (d， J = 12.5 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.88 and 4.59 (d， J = 11.0 Hz, 1 H， CH Ph)， 4.84 and 3.97 (d， J =14.5 Hz, 1 H each, N-CH Ph)， 4.78 (d， 1 H， H-l"), 4.60 and 4.56 (d， J = 12.5 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.56 (d， J ^{111 111} = 12.0 Hz, J ^{m 111} = 10.5 Hz, 1 H， H— 3™

)， 4.51 and 4.34 (d， J = 12.0 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.25 (d, J ^{1 1} = 7.5 Hz, 1 H， H— l¹), 4.22 (d， 1 H， H-4"), 4.03 (dddd, J ^{m 111} = J ^{111 111} = 2.0 Hz, 1 H， H— 5^m)， 3.83 (m，

1 H， H-6"a), 3.81 (m， 1 H， H-5¹¹), 3.77 (d, J ^{1 1} = 2.5 Hz, 1 H， H-4¹), 3.76 (dd， J ^{1 1}

= 10.5 Hz, 1 H， H-2¹), 3.72 (m， 1 H， H-6 a), 3.61 (dd， J " " = 3.5 Hz, J " " = 7.5

Hz, 1 H， H-6"b), 3.56 (dd， J = 11.0 Hz, 1 H， Η_6 3.49 and 3.41 (d， J = 15

.0 Hz, 1 H each, COCH CI), 3.47 (m， 1 H， H- 6 )， 3.45 (dd， 1 H， H- 3¹), 3.43 (dd， 1 H， H-6^mb)， 3.32 (br. t， 1 H， H-5¹), 3.29 (dd， 1 H， H-2¹"), 2.10 and 1.98 (s， 3 H eac h， COCH ). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl ) δ： 170.4 and 169.5 (COCH )， 165.5 (CO

CH CI), 158.3 (oxazolidinone, C=0)， 137.7, 137.1, 137.0, 136.7, 134.0 and 129.2-1 27.8 (aromatic C)， 102.1 (C-l"), 100.7 (C-l'), 96.8 (C- ), 80.3 (C-3¹), 76.0 (C- 4ⁿ) ， 74.6 (C-5¹), 74.3 (CH Ph)， 73.8 (C-4¹), 73.7 (CH Ph)， 73.6 (C_3ⁱⁿ)， 73.5 (CH Ph)， 72.6 (C-3ⁿ)， 72.5 (C_5ⁿ)， 71.7 (C-5¹"), 70.9 (CH Ph)， 69.8 (C_4ⁱⁿ)， 69.2 (C_2ⁿ)， 66. 8 (C- 6ⁿ)， 66.5 (C- 6^ΠΙ)， 63.7 (C- 2¹), 61.6 (C-6¹), 59.9 (C- 2^m)， 47.4 (N-CH Ph)， 40.0 (COCH CI), 20.9 and 20.6 (COCH ).

実施例 7 :

[化 18]

[0052] ドナー（化合物 8) (331 mg， 0.234 mmol)、ァクセプター（化合物 11) (258 mg， 0.221 mmol)及びモレキュラーシーブ 4Α(0·5 g)の CH C1 (10 mU中の混合物に、—20°Cで 0.55 Mのホウ素トリフルオライドジェチルエーテレート（CH C1 中）（85 μ L， 0.047 mm ol)をゆっくり添加した。混合物を— 20°Cで 1時間攪拌した後、混合物の反応を飽和 Na HCO 水溶液で停止し、セライトでろ過した。ろ液を CHC1で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し (Na SO )、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製 (6: 1， CHC1 -EtOAc)により、へキササッカロイド（化合物 12) (468 mg， 83%)が得られた。

[0053] ^:H NMR (500 MHz, CDCl ) δ： 7.59-6.84 (m， 54 H， aromatic H)， 5.36 (t， J ^{IV IV} = 9

.5 Hz, 1 H， H_4^IV)， 5.35 (t， J ^{VI VI} = 9.5 Hz, 1 H， H_4^VI)， 5.18 (dd， J ^{V V} = 7.5 Hz, J v^v = 11.0 Hz, 1 H， H— 2^V)， 5.10 (d， J " " = 7.5 Hz, 1 H， H-l"), 5.09 (dd， J = 7.5

Hz, J ^{111 111} = 10.5 Hz, 1 H， H— 2ⁱⁿ)， 4.93 (d， J ^{IV IV} = 3.0 Hz, 1 H， H_1^IV)， 4.86 (dd， J v^v = 2.5 Hz, 1 H， H— 3^V)， 4.86 (d， J ^{VI VI} = 2.5 Hz, 1 H， H— 1^VI)， 4.87 and 3.95 (d， J

= 15.0 Hz, 1 H each, N— CH Ph)， 4.81 and 4.50 (d， J = 11.0 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.76 and 4.39 (d， J = 11.5 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.73 and 4.46 (d， J = 12.5 Hz, 1 H， CH Ph)， 4.72 and 3.81 (d， J = 15.0 Hz, 1 H each, N-CH Ph)， 4.68 (d， 1 H， H- l^v )， 4.67 (dd， J ^{111 111} = 3.0 Hz, 1 H， H— 3^m)， 4.59 and 4.56 (d， J = 12.0 Hz, 1 H each, C

H Ph)， 4.56 (d， 1 H， H— ), 4.52 (dd， J ^{IV IV} = 11.5 Hz, J ^{IV IV} = 10.5 Hz, 1 H， H— 3^IV

)， 4.50 and 4.35 (d， J = 12.0 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.50 and 4.33 (d， J = 12.0 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.46 (dd， J ^{VI VI} = 12.0 Hz, J ^{VI VI} = 10.5 Hz, 1 H， H— 3^VI)， 4.46 an d 4.42 (d， J = 12.0 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.37 and 4.11 (d, J = 11.5 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.22 (dd， J " " = 11.0 Hz, J " " = 8.5 Hz, 1 H， H— 3ⁿ)， 4.20 (d， 1 H， H— 4^V)，

4.13 (dd， 1 H， H-2ⁿ), 4.13 (t， J " " = 9.5 Hz, 1 H， H- 4ⁿ)， 4.12 (d， 1 H， H- 4^ra)， 3.99

(m， 2 H， H-5^IV and H- 5^VI)， 3.98 (d， J ^{1 1} = 8.5 Hz, 1 H， H-l¹), 3.81 (m， 1 H， H- 6^ma)， 3.80 (m， 1 H， H-6ⁿa)， 3.74 (m， 1 H， H_5^m)， 3.73 (br. d， 1 H， H-6"b)， 3.64 (dd， J ^{1 1}

= 3.5 Hz, J ^{1 1} = 10.5 Hz, 1 H， H-6 a), 3.64 (d, J ^{1 1} = 3.0 Hz, 1 H， H— 4¹), 3.60 (dd

， J ^{111 111} = 5.0 Hz, J ^{111 111} = 11.0 Hz, 1 H， H— 6^mb)， 3.58 and 3.47 (d， J = 15.5 Hz, 1

H each, COCH CI), 3.57 (dd, J ^{1 1} = 10.0 Hz, 1 H， H- 2¹), 3.57 (m， 1 H， H- 6 )， 3.55 (m， 1 H， H-6 a), 3.53 (dd， J = 2.5 Hz, J = 11.0 Hz, 1 H， H-6 a), 3.50 a nd 3.42 (d， J = 15.0 Hz, 1 H each, COCH CI), 3.48 (m， 1 H， H— 5ⁿ)， 3.44 (dd， J ^{IV IV}

= 2.5 Hz, 1 H， H— 6^Ivb)， 3.42 (m， 1 H， H— 5^V)， 3.40 (dd， J ^{VI VI} = 2.5 Hz, J ^{VI VI} =

10.5 Hz, 1 H， H-6^VIb)， 3.69-3.40 (m， 2 H， H_6^va and H_6^vb)， 3.30 (m， 1 H， H-5¹), 3.27 (dd， 2 H， H-3¹ and H— 2^VI)， 3.21 (dd， 1 H， H— 2^IV)， 2.04 and 2.01 (s， 3 H， each, COCH )， 1.95 (s， 6 H， 2 COCH ). ¹³C NMR (125 MHz, CDC1 ) δ： 170.3, 170.1, 1

69.4 and 169.1 (COCH )， 167.7 and 167.5 (broadened each, phthalimide, C=0)， 158

.3 and 158.0 (oxazolidinone, C=0)， 138.0, 137.8, 137.7, 137.2, 137.1, 137.0, 136.4, 134.0, 133.7, 131.3, 129.1-127.2 and 123.2 (aromatic C)， 102.0 (C- 1^V)， 100.0 (C- A 99.7 (C-1¹), 98.1 (C-l"), 96.7 (C- 1^IV)， 96.4 (C- 1^VI)， 80.3 (C-3¹), 77.4 (C - 4ⁿ)， 7

5.8 (2 C， C-3" and C_4ⁱⁿ)， 75.4 (C_4^V)， 74.9 (C-4¹), 74.4 (2 C， C- 5" and CH Ph)， 7

3.9 (CH Ph)， 73.8 (C- 5ⁿ)， 73.6 (CH Ph)， 73.5-73.4 (6 C， 4 CH Ph， C- 3^IV and C3^VI)，

72.6 (C-3ⁱⁿ)， 72.4 (C_3^V)， 72.2 (C_5ⁱⁿ)， 72.0 (C_5^V)， 71.5 (C_5^IV)， 71.4 (C_5^VI)， 69. 9 (2 C， C-4^IV and CH Ph)， 69.8 (C_4^VI)， 69.5 (C- 2^m)， 69.0 (C- 2^V)， 68.7 (C- 6¹), 67.5

(C-6ⁿ)， 66.7 (C- 6^ΠΙ)， 66.6 (C- 6^V)， 66.4 (2 C， C_6^IV and C- 6^VI)， 63.2 (C-2¹), 59.8 (C - 2^VI)， 59.7 (C- 2^IV)， 55.6 (C- 2"), 47.3 (N-CH Ph)， 47.0 (N-CH Ph)， 40.0 (COCH CI) ， 20.8 (2 C)， 20.6 and 20.5 (COCH ).

実施例 8 :

[化 19]

[0055] 化合物 12(105 mg， 0.043 mmol)を 1_ブタノール（5 mL)に懸濁した。エチレンジアミン (0.5 mL)を懸濁物に添加し、混合物を 90°Cに加熱した。混合物は透明溶液になつた。混合物を 90°Cで一晩攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムク口マトグラフィー（9: 1， CHC1 -MeOH)で精製することにより、デ -N-フタロイル化へキササッカライドが得られた。

[0056] へキササッカライドを 1,4-ジォキサン (4 mL)に溶解し、 1Mの NaOH水溶液 (4 mL)で 8 0°Cでー晚処理した。混合物を 0°Cに冷却し、 1 MHC1水溶液の添加によって中和し、溶媒を窒素流によって除去した。残渣をメタノールに溶解し、沈殿をろ過で除去した。ろ液をサイズ除外クロマトグラフィー (S印 hadex LH-20, MeOH)により分画することにより、デ -Ν,Ο-アシノレ化へキササッカライドが得られた。

[0057] へキササッカライドを 80%酢酸水溶液 (6 mUに溶解し、 Pd(OH) (50 mg)上で 60°C でー晚水素化した。混合物をシリンジフィルター (Millipore Millex LG，親水性 PTFE 0 .2 ^ mカートリッジ)でろ過し、カートリッジをメタノールと水で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール (3 mL)に懸濁した。 Ac 0 (0.3 mL)を室温で添加した後、混合物は透明溶液になった。次いで、溶液を 1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をサイズ除外クロマトグラフィー (S印 hadex LH-20, 1: 1, warer-MeOH)により分画し、 Sep-Pak C-18カートリッジ (水)で精製し、凍結乾燥することにより、完全に脱保護したへキササッカライド (化合物 1)が白色粉末 (19 mg, 37%)として得られた。そこで、ァルジトール (化合物 1 ' )として次の工程で脱保護したへキササッカライドの構造を確した。

[0058] 実施例 9 :

[化 20]

[0059] 化合物 1(6 mg)を水に溶解し、室温で 8時間 NaBH (10 mg)で処理した。混合物をサイズ除外クロマトグラフィー (S印 hadex LH-20, 1: 1，水 MeOH)により分画し、凍結乾燥することにより化合物 1 ' (5 mg, 83%)を白色粉末として得た。

[0060] ^:H NMR (500 MHz, D O at 27。 C) δ 4.87 (d， Jl，2 = 3.5 Hz, 2 H， H-1IV and H- 1VI), 4.58 (d， Jl，2 = 8.0 Hz, 1 H， H-1II), 4.526 (d， J = 8.0 Hz, 1 H， H- 1V)， 4.521 ( d， J = 8.0 Hz, 1 H， H-1III), 4.406 (br. t， 1 H， H-2I), 4.264 (br. t， 1 H， H_5I)， 4.083 (br. d， 1 H， H-2I), 2.104 (s， 3 H， a- GlcNAc; NHCOCH )， 2.067, (s， 6 H， a- GlcNA c and b-GlcNAcII; NHCOCH )， 2.045 (s， 3 H， GalNAc- oil; NHCOCH3).

[0061] ^:H NMR実験における化合物 1 'のこれらの部分化学シフトは、 H. Van Halbeek,し

Dorland, J. F. . Vliegenthart, N. . ochetkov, N. P. Arbatsky, V. A. Derevitska ya, Eur. J. Biochem. 1982， 127， 21-29による豚血液群 H物質由来の化合物 1 'のデータと良好な一致を示した。

[0062] 実施例 10 ; p-メトキシフエニル (N-ベンジル -2-ァミノ- 6-0-ベンジル -2-N, 3-0-カルボニル -2-デォキシ- a -D-ダルコビラノシル )-(1？〉4)-(6-0-ベンジル- β _D_ガラクトピラノシル )-(1-〉4)-2-ァミノ- 3,6-ジ- 0-ベンジル- 2-デォキシ- /3 - D -ダルコピラノシド

[化 21]

[0063] フタルイミド (318 mg， 0.231 mmol)を 1-butanol (8 mL)と ethylenediamine (0.8 mL)に溶解し、 80度で終夜撹拌した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (14: 1 CH

CI /MeOH)にて精製を行い、アミノ体 (237 mg， quant.)を得た。 [a] 0 (c 1.0, CHC1

3 D 3

)

実施例 11 : p_メトキシフエニル (2-ベンジルァミノ- 6-0-ベンジル -2-デォキシ- a _D_ ダルコビラノシル )-(1-〉4)-(6-0-ベンジル - /3 -D-ガラクトピラノシル )-(1-〉4)-2-ァミノ -3，6-ジ -0-ベンジル -2-デォキシ- β -D- [化 22]

ォキサゾリジノン体 (78 mg， 0.074 mmol)を 1,4-ジォキサン (4 mL)と 1 M NaOH (4 mL )水溶液に溶解し、 60度で 2日撹拌した。混合液を酢酸ェチルで希釈し、水で洗浄した。分液した水層を酢酸ェチルで抽出し、水と飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。濾過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10: 1 CHC1 /MeOH)により精製を行い、 NHBn体 (77 mg， 98%)を得た。

[a] +24 (c 1.0, CHC1 ). Anal. Calcd for C H N O ： C, 68.04; H， 6.66; N, 2.64.

D 3 60 70 2 15

Found: C， 67.99; H， 6.71; N, 2.61.

[0066] 実施例 12 : p-メトキシフエニル (2-ァセトアミド -2-デォキシ- a _D_ダルコピラノシル) -( 1->4)-( 13 -D-ガラクトピラノシル )-(1-〉4)-2-ァセトアミド -2-デォキシ- 13 -D-ダルコピラノシド

[化 23]

[0067] NH体（de-N，0-ァシル化化合物）（144 mg， 0.136 mmol)を 80%酢酸水溶液 (8 mL) に溶かし、 60度で 20% Pd(OH) /C (50 mg)の存在下、終夜水素添加を行った。反応 Ϊィ夂をシリンシフイノレター (Miliipore Millex LG, hydropnilic PTFE 0.2 mm cartridge)を通して触媒を濾過し、メタノールと水でシリンジフィルターを洗浄した。ろ液をトルエンとともに濃縮し、真空乾燥の後、残渣を MeOH-water (1 : 1， 10 mL)に溶解し、イオン交換樹脂 (PS-TRISAMINE; ARGONAUT TECNOLOGIES)により、残っている酢酸を取り除き、樹脂を濾過した。濃縮後、真空乾燥し、無水酢酸とメタノール ((3:7， v/v, 10 mL)を加え、室温にて 6時間撹拌した。濃縮後、残渣を MeOH (3 mL)に溶解し、溶液を 0.1 M NaOMeにより pH 9にし、 3時間撹拌後、 Amberkist 15により中和した。樹脂を濾過し、濃縮後、分子ふるいカラム（(S印 hadex LH-20; 1 : 1， MeOH-water), S印- pack C-18 cartridge (2: 1， water/MeOH)により精製を行い、 NHAc体 (69 mg, 73%) を得た。

[0068] ^:H NMR (500 MHz, D O at 30 ° C) d: 7.07—6.96 (m， 4 H， aromatic H)， 5.07 (d， J ^{1 1}

= 8.0 Hz, 1 H， H-l¹), 4.88 (d， J = 3.5 Hz, 1 H， H_l^m)， 4.58 (d， J " " = 7.5 Hz,

1 H， H-l"), 4.19 (dddd, J4ⁿⁱ，5^m = 10.5 Hz, J ^m = 3.5 Hz, 1 H， H— 5^m)， 4.02 (dd， J ¹ ¹ = 2.0 Hz, J ^{1 1} = 12.5 Hz, 1 H， H-6 a), 4.00 (dd， J ^{1 1} = 10.5 Hz, 1 H， H— 2ⁿ)， 4.0

0 (d, J ^{1 1} = 3.0 Hz, 1 H， H-4ⁿ), 3.93 (dd， J ^m = 10.5 Hz, 1 H， H— 2^ra)， 3.90 (dd， J ¹ ¹ = 4.5 Hz, 1 H， Η-6'b), 3.84 (dd， J ^{111 m} = 12.5 Hz, 1 H， H_6^ma)， 3.82 (m， 1 H， H

-4¹) 3.81 (s， 3 H， PhOCH )， 3.81 (m， 1 H， H— 5¹), 3.80 (m， 2 H， H-3¹ and H-3¹"), 3.7

8 (m， 1 H， H-6ⁱⁿb)， 3.76 (dd， 1 H， H_3ⁿ)， 3.76-3.71 (m， 2 H， H_6"a and H-6"b)， 3.7

2 (m， 1 H， H-5¹), 3.61 (dd， J ^{1 1} = 10.0 Hz, 1 H， H— 2¹), 3.55 (dd， J ^{111 111} = 9.0 Hz, 1H

， H— 4^ΠΙ)， 2.08 and 2.04 (s， 3 H， each, COCH ). ¹³C NMR (125 MHz, D O at 30 ° C

) d: 175.4 and 174.9 (NHCOCH )， 155.5, 151.7, 119.0 and 115.7 (aromatic H)， 103. 9 (C-lⁿ)， 101.1 (C-l¹), 98.9 (C_lⁱⁿ)， 79.1 (C-4¹), 77.3 (C-4¹¹), 76.3 (C_3ⁱⁿ)， 75.7 (C -5¹), 72.9 (C-3¹), 72.7 (C_3ⁿ)， 72.6 (C_5^m)， 71.5 (C_2ⁿ)， 71.2 (C_5ⁿ)， 70.3 (C_4ⁿⁱ)， 6 1.0 (C-6ⁿ)， 60.7 (C-6^m)， 60.6 (C-6¹), 56.5 (PhOCH )， 56.0 (C-2¹), 54.6 (C_2ⁿⁱ)， 22.

3

8 and 22.5 (NHCOCH ).

3

[0069] 実施例 13：メチル (N-ベンジルァミノ- 6-0-ベンジル- a _D_ダルコビラノシル )-(1_〉4) -2,3,6-トリ- 0-ベンジル- a -D-ガラクトピラノシド

[化 24]

ォキサゾリジノン体（215 mg， 0.237 mmol)を 1 ,4-ジォキサン (8 mL)と 1 M NaOH (8 mL)水溶液に溶解し、 80度で終夜撹拌した。混合液を酢酸ェチルで希釈し、水で洗浄した。分液した水層を酢酸ェチルで抽出し、水と飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、

(10: 1 C

HC1 /MeOH)により精製を行い、 NHBn体 (184 mg， 96%)を得た。

3

[0071] [a] ²⁵ +85 (c 1.0, CHC1 ). Anal. Calcd for C H NO : C, 71.53; H， 6.88; N, 1.74.

D 3 48 55 10

Found: C， 71.40; H， 6.88; N, 1.74.

[0072] 実施例 14：メチル (2-ァセトアミド -2-デォキシ- a _D_ダルコビラノシル )-(1_〉4)- a _D -ガラタトビラノシド

[化 25]

[0073] NH体 (184 mg， 0.228 mmol)を 80%酢酸水溶液 (15 mL)に溶かし、 60度で 20% Pd(0 H) /C (50 mg)の存在下、 2日間水素添加を行った。反応液をシリンジフィルター (Milli pore Millex LG， hydrophilic PTFE 0.2 mm cartridge)を通して触媒を濾過し、メタノールと水でシリンジフィルターを洗浄した。ろ液をトルエンとともに濃縮し、真空乾燥の後、残渣を MeOH-water (1 : 1， 10 mL)に溶解し、イオン交換樹脂 (PS-TRISAMINE; A RGONAUT TECNOLOGIES)により、残っている酢酸を取り除き、樹脂を濾過した。濃縮後、真空乾燥し、無水酢酸とメタノール ((3:7， v/v, 10 mL)を加え、室温にて 6時間撹拌した。濃縮後、残渣を MeOH (3 mL)に溶解し、溶液を 0.1 M NaOMeにより pH 9にし、 3時間撹拌後、 Amberkist 15により中和した。樹脂を濾過し、濃縮後、分子ふるいカラム（(S印 hadex LH— 20; 1 : 1， MeOH-water), Sep-pack C— 18 cartridge (1 : 1， water/MeOH)により精製を行い、 NHAc体 (66 mg, 73%)を得た。

[0074] ^:H NMR (500 MHz, D O at 30。 C) d: 4.89 (d， J ^{1 1} = 1.5 Hz, 1 H， H— l¹), 4.88 (d， J

" " = 4.0 Hz, 1 H， H-l"), 4.17 (dddd, J " " = 10.0 Hz, J " " = 4.0 Hz, J " " = 2.5 H z， 1 H， H-5ⁿ), 4.02 (br. s， 1 H， H-4¹), 3.96 (br. t， 1 H， H— 5¹), 3.91 (dd， J " " = 10.5

Hz, 1 H， H-2ⁿ), 3.90 (br. s， 1 H， H— 3¹), 3.89 (t， 1 H， H— 2¹), 3.82 (dd， J " " = 12.5

Hz, 1 H， H-6"a), 3.79 (dd， J " " = 8.0 Hz, 1 H， Η_3")， 3.78 (dd， 1 H， Η~6 ), 3.74-

3 ,4

3.68 (m， 2 H， H-6 a and H- 6 )， 3.54 (dd， 1 H， H- 4"), 3.43 (s， 3 H， OCH )， 2.08 (s，

3 H， COCH ). ¹³C NMR (125 MHz, D O at 30 ° C) d: 174.9 (NHCOCH )， 100.1 (

C-1¹), 98.9 (C-lⁿ)， 78.5 (C-4¹), 72.6 (C_5ⁿ)， 72.1 (C-5¹), 70.3 (C-4")， 69.6 (C-2¹), 6 8.9 (C-3¹), 61.1 (C-6¹), 60.7 (C-6")， 55.8 (OCH )， 54.7 (C-2¹¹), 22.5 (NHCOCH ).

[0075] 実施例 15：メチル (2-ベンジルァミノ- 6-0-ベンジル -2-デォキシ- a _D_ダルコピラノシル) -(1-〉4)-(6-0_ベンジル - /3 -D-ガラクトピラノシル )-2-アジド -4-0-ベンジル -2- デォキシ- a -D-ガラクトピラノシド

[化 26]

ォキサゾリジノン体 (301 mg， 0.276 mmol)を 1,4-ジォキサン (5 mL)と 1 M NaOH (5 m L)水溶液に溶解し、 80度で終夜撹拌した。混合液を酢酸ェチルで希釈し、水で洗浄した。分液した水層を酢酸ェチルで抽出し、水と飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、

1 C

HC1 /MeOH)により精製を行い、 NHBn体 (231 mg， 96%)を得た。

3

[a] ²⁴ +72 (c 1.0, CHC1 )

D 3

実施例 16：メチル (2-ァセトアミド -2-デォキシ- a -D-ダルコビラノシル )-(1-〉4)-( β D_ガラクトピラノシル )_2-ァセトアミド -2-デォキシ- a _D_ガラクトピラノシド

[化 27]

[0078] NH体 (152 mg， 0.168 mmol)を 80%酢酸水溶液 (8 mL)に溶かし、 60度で 20% Pd(OH ) /C (80 mg)の存在下、水素添加を行った。混合物と上記と同様に N-ァセチル化及び de-O-ァセチル化した。残渣を S印 hadex LH-20 (MeOH-水， 1 : 1)及び S印- pack C -18 (水)で精製し、凍結乾燥して NHAc体 (63 mg, 62%)を得た。

[0079] ^:H NMR (500 MHz, D O at 30 ° C) d: 4.88 (d， J ^m = 3.5 Hz, 1 H， H— l^m)， 4.78 ( d, J ^{1 1} = 3.5 Hz, 1 H， H-l¹), 4.52 (d， J " " = 7.5 Hz, 1 H， H— lⁿ)， 4.37 (dd， J ^{1 1} = 11.

1 ,2 1 ,2 2 ,3

0 Hz, 1 H， H-2¹), 4.21 (d, J ^{1 1} = 3.0 Hz, 1 H， H— 4¹), 4.17 (dddd, J ^{111 111} = 10.0 Hz, J

= 3.5 Hz, J ^{m 111} = 3.0 Hz, 1 H， H— 5^m)， 4.05 (dd， 1 H， H— 3¹), 3.97 (d， J " " = 3. 5 Hz, 1 H， H— 4 )， 3.97 (m， 1 H， H— 5 )， 3.92 (dd， J = 11.0 Hz, 1 H， H— 2 )， 3.83

2 ,3

(dd， J ^{111 111} = 12.5 Hz, 1 H， H- 6^ma)， 3.80-3.73 (m， 2 H， H-6 a and H- 6 )， 3.79 (dd，

6 a, 6 b

J ^{m 111} = 9.0 Hz, 1 H， H-3^m)， 3.77 (dd， 1 H， H_6ⁿⁱb)， 3.73-3.68 (m， 2 H， H_6ⁿa and

3 ,4

H-6ⁿb)， 3.72 (m， 1 H， H_5ⁿ)， 3.69 (dd， J " " = 10.5 Hz, 1 H， Η_3")， 3.55 (dd， 1 H，

2 ,3

H— 2ⁿ)， 3.54 (dd， 1 H， H— 4^ra)， 3.40 (s， 3 H， OCH )， 2.08 and 2.02 (s， 3 H each, NHC

3

OCH ). ¹³C NMR (125 MHz, D O at 30 ° C) d: 175.3 and 174.9 (NHCOCH )， 105.

3 2 3

5 (C-lⁿ)， 99.2 (C-lⁿⁱ)， 99.0 (C-l¹), 77.9 (C-3¹), 77.7 (C-4¹¹), 76.1 (C-5¹¹), 72.6 (C_5 m)， 72.6 (C-3ⁿ)， 71.1 (2 C， C-5¹ and C-3¹"), 70.3 (C- 4^m)， 69.5 (C-4¹), 61.8 (C-6¹), 6 0.8 (C-6ⁿ)， 60.7 (C- 6^ΠΙ)， 55.8 (OCH )， 54.6 (C一 2^m)， 49.3 (C-2¹) 22.7 and 22.5 (NH

COCH ).

3

実施例 17 :

[0081] 糖供与体 4 (877 mg, 0.96 mmol)とメチルダリコシド (352 mg, 1.15 mmol), N- (phenylt hioノ— e— caprolactam (211 mg, 0.96 mmol)と molecular sieves (3.0 g)をンクロロメタン (20 mUに混合し、 Tf 0 (162 mL， 0.96 mmol)を 4度で加えた。 30分後、反応液を室温まで昇温し、通常後処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1: 1， hexane-E tOAc)により精製を行い、 (674 mg, 65%)の 3糖を得た。

[0082] ^:H NMR (500 MHz, CDCl ) d: 7.50-7.07 (m， 20 H， aromatic H)， 5.52 (s， 1 H， acetal

III III II II II II

- CHPh), 5.42 (t， J 10.0 Hz, 1 H， H-4 )， 5.23 (dd， J 7.5 Hz, J 10.5

III III

Hz, 1 H， H— 2 )， 4.93 (d， J 2.5 Hz, 1 H， H-l ), 4.92 (d, J = 3.5 Hz, 1 H

II II

H-l ), 4.85 (dd， J 3.0 Hz, 1 H， H- 3 )， 4.85 and 3.92 (d， J = 14.5 Hz, 1 H each

III III III III

N-CH Ph)， 4.80 (d， 1 H， H_l )， 4.66 (dd， J 12.0 Hz, J 10.5 Hz, 1 H

H-3 )， 4.56 (s， 2 H， CH Ph)， 4.52 and 4.35 (d， J

1.5 Hz, 1 H each, CH Ph)， 4.38 (d， J 3.5 Hz, 1 H， H-3¹), 4.23 (dd， J ^{1 1} = 1 Hz, J ^{1 1} = 12.0 Hz, 1 H， Η-6'b), 4.21 (d， 1 H， H— 4"), 4.11 (dd， J ^{1 1} = 10.5 Hz, 1 H

， H-3¹), 4.07 (dddd, J ^{111 m} = J ^{111 111} =3.0 Hz, 1 H， H— 5^m)， 3.97 (dd， J ^{1 1} = 1.5 Hz, 1

H， Η-6'b), 3.90 (dd， 1 H， H- 2¹), 3.87 and 3.74 (d， J =14.5 Hz, 1 H each, COCH CI) ， 3.86 (br. t， J ^{11 11} = J " " = 7.5 Hz, 1 H， H— 5"), 3.77 (dd， J " " = 9.5 Hz, 1 H， H—

6"a), 3.64 (dd， 1 H， H- 6"b)， 3.64 (br. s， 1 H， H- 5¹), 3.54 (dd， J =11.0 Hz, 1 H，

H-6^ma)， 3.46 (dd， 1 H， H_6ⁱⁿb)， 3.45 (s， 3 H， OCH )， 3.30 (dd， 1 H， H-2^m)， 2.03 a nd 1.95 (s， 3 H each, COCH ); ¹³C NMR (125 MHz, CDC1 ) d: 170.4 (COCH )， 169.

4 (COCH )， 165.7 (COCH CI), 158.4 (oxazolidinone, C=0)， 137.5, 137.1, 134.0, 12

9.2-127.7 and 126.1 (aromatic C)， 102.2

100.8 (aceta卜 CHPh), 99.5 (C- 1¹), 96.8 (C- A 75.9 (C - 4"), 75.8 (C-3¹), 75.7 (C-4¹), 73.6 (CH Ph). 73.5 (2 C， C_3^m a nd CH Ph), 73.1 (C_3ⁿ)， 72.5 (C_5ⁿ)， 71.6 (C-5¹), 70.1 (C_4ⁱⁿ)， 69.0 (C-6¹), 68.7 (C -2ⁿ), 67.2 (C-6¹¹), 66.5 (C- 6™)， 62.9 (C-5¹), 59.8 (C一 2^m)， 59.0 (C-2¹), 55.6 (OCH )，

47.3 (N-CH Ph), 40.4 (COCH CI), 20.9 (COCH )， 20.7 (COCH ). Anal. Calcd for C

H C1N O : C， 59.64; H， 5.47; N, 5.15. Found: C， 59.73; H， 5.49; N, 4.98.

産業上の利用可能性

[0083] 本発明の化合物は、抗ピロリ菌活性を有することから、ピロリ菌の除去に有効であり、ピロリ菌関連疾患 (例えば、胃 '十二指腸潰瘍、マルトリンパ腫 '慢性胃炎、胃癌など）の治療や予防に有用である。本発明の化合物（糖鎖）は元々胃の中に存在するものであるため、副作用は少ないことが期待できる。

図面の簡単な説明

[0084] [図 1]本発明の糖鎖の合成スキーム（前半)を示す。

[図 2]本発明の糖鎖の合成スキーム (後半)を示す。

Claims

請求の範囲下記式（1)で表される化合物。

[化 1]

(式中、 Acは、ァセチル基を示す。 )

下記式（12)で表される化合物。

[化 2]

IV

( 1 2 )

下記式（6)、（7)又は（8)で表される化合物、又はそれらの脱保護体。

[化 3]

下記式（13)、（14)、（15)、（16)、又は（17)で表される化合物、又はそれらの脱保護体。

[化 4]

下記式（10)又は（11)で表される化合物。

[化 5]

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Bnはベンジル基を示し、 Phはフエ二ル基を示す) 下記式 (4)で表される化合物。

[化 6]

(4)

(式中、 Acはァセチル基を示し、 Bnはベンジル基を示し、 Phはフエ二ル基を示す） [7] 下記式（8)で表される化合物と下記式（11)で表される化合物とを反応させることによつて、下記式（12)で表される化合物を製造する工程、及び式（12)で表される化合物の保護基を脱保護する工程を含む、下記式（1)で表される化合物を製造する方法

[化 7]