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WO2008015977A1 - PROCESS FOR PRODUCTION OF (±)-3a,6,6,9a– TETRAMETHYLDECAHYDRONAPHTHO[2,1-b]FURAN-2(1H)-ONE - Google Patents

PROCESS FOR PRODUCTION OF (±)-3a,6,6,9a– TETRAMETHYLDECAHYDRONAPHTHO[2,1-b]FURAN-2(1H)-ONE Download PDF

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WO2008015977A1
WO2008015977A1 PCT/JP2007/064778 JP2007064778W WO2008015977A1 WO 2008015977 A1 WO2008015977 A1 WO 2008015977A1 JP 2007064778 W JP2007064778 W JP 2007064778W WO 2008015977 A1 WO2008015977 A1 WO 2008015977A1
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carbon
iii
compound represented
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PCT/JP2007/064778
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Aoki
Yoshiharu Ataka
Original Assignee
Kao Corporation
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Filing date
Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans

Definitions

  • the present invention relates to (soil) 3a, 6, 6, 9a tetramethyldecahydronaphtho [2, 1 13] furan-2
  • the present invention relates to a novel manufacturing method of ONs.
  • ambroxan is an optically active substance derived from nature (1) It represents ambroxan.
  • Ambroxan is an extract of natural plant Clary sage (1)
  • Sucral A number of production methods using oar as a starting material and via (+)-sclareolide have been disclosed (for example, see Non-Patent Document 1), and industrialization has actually been achieved.
  • these production methods have problems in supply amount and supply stability due to the use of natural raw materials, and (1) oxidants such as chromic acid and permanganate are used in the oxidative decomposition process of sclareol.
  • oxidants such as chromic acid and permanganate are used in the oxidative decomposition process of sclareol.
  • the manufacturing method has a large environmental load. Therefore, development of an inexpensive production method for (soil) sucraleolide and (soil) -an broxan derived from petrochemical raw materials that can be used as alternative materials is desired.
  • Patent Document 1 Specification of West German Patent No. 3240054
  • Non-Patent Document 1 Tetrahedron, 43, 1871, 1987
  • Non-Patent Document 2 Journal of Organic 'Ob' Organic 'Chemistry (Journal of Organic
  • the present invention provides a short process and a simple method from raw materials that can be procured easily and inexpensively.
  • the present invention relates to an industrially advantageous production method capable of producing dodecahydronaphtho [2,1-b] furans.
  • R 1 and IT each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the wavy line represents cis or Represents a carbon-carbon single bond in the trans configuration
  • the general formula (III) is obtained by cyclizing and further hydrolyzing the monocyclohomofarnesic acid amide represented by the formula:
  • (soil) -homofarnesyl amide and / or monocyclohomofarnesyl amide which can be easily obtained from an inexpensive starting material, is directly cyclized in the presence of an acid agent. It is possible to obtain the compound represented by the general formula (III) and the compound represented by the general formula (V) in an industrially advantageous manner by a short process and a simple method in which the compound is hydrolyzed after the formation.
  • the homo-farnesylamide used in the present invention is a compound represented by the general formula (I).
  • R 1 and R 2 each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a wavy line represents a carbon-carbon single bond in a cis or trans configuration.
  • alkyl group having carbon atoms of! To 4 include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and a t-butyl group.
  • a methyl group is preferred.
  • Homofarnesylamide can be prepared, for example, from (soil) nerolidol and an N, N dialkylformamide diacetal represented by the following general formula (VIII).
  • R1 to R4 each independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and a t-butyl group, and can be easily procured. Therefore, it is most preferable that all of R1 to R4 are methyl groups.
  • Nerolidol which is a raw material of homo-farnesylamide, can be used as a material generally circulated in the factory.
  • (Sat) Nerolidol has (E) -body and (Z) -body geometry It is a mixture of isomers, and homophanesylamide obtained using this mixture as a raw material is 4 types ((3E, 7E) integrated, (3Z, 7E) integrated, (3E, 7Z) integrated, and (3Z, 7Z ) Integrated geometric isomer mixture of).
  • dihydroyonone which is a raw material for monocyclohomofane nesylamide, has three geometric isomers, ⁇ -form, / 3--form, and ⁇ -form, with different double bond positions.
  • the geometric isomer ratio of the above (soil) -nerolidol and dihydroionone is not particularly limited! /, So the mixture may be used as a raw material as it is, or the isomer separated in advance (soil) neroli It is also possible to use dihydroyonone prepared in a stereoselective manner. Even for the homofanesylamide and monocyclohomofanesylamide obtained, the isomerization mixture can be directly used as a starting material for cyclization, and the isomer separation operation can be performed in advance. Yo! /
  • the monocyclohomofarnesic acid amide used in the present invention is a compound represented by the general formula (II).
  • R 2 and the wavy line are the same as described above, and the dotted line indicates that there is a carbon-carbon double bond at any position.
  • Monocyclohomofarnesic acid amide can be obtained by the reaction of dihydroionone with, for example, burmagnesium bromide, or by selective hydrogenation using Lindlar monocatalyst after addition of acetylene to dihydroionone (soil). Further, it can be prepared by reacting with N, N dialkylformamide diacetal in the same manner as the above-mentioned fovarnesylamide.
  • a mixture of an acidic agent and a solvent is used.
  • a cyclization reaction is carried out by adding dropwise the homophthalnesyl amide represented by the general formula (I) and / or the monocyclohomofarnesyl amide represented by the general formula (II) to the mixture, and the following reaction formula (D To obtain a cyclic enamine derivative represented by
  • Acidic agents used in the cyclization reaction include sulfuric acid or Bronsted acid having acid strength equal to or higher than that of sulfuric acid such as methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, chlorosulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid, and metal chloride and Lewis acids such as boron fluoride ether complexes can be mentioned.
  • sulfuric acid or Bronsted acid having acid strength equal to or higher than that of sulfuric acid such as methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, chlorosulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid
  • metal chloride and Lewis acids such as boron fluoride ether complexes can be mentioned.
  • any acidic agent may be used, so sulfuric acid, methanesulfonic acid, chlorosulfonic acid, tin tetrachloride, Titanium chloride is preferred.
  • the acidifying agent is used in an amount of 0.;! To 10 mol times relative to the raw material homofanesylamide and / or monocyclohomofanesylamide, but it is more preferable to use 2 mol times or more in order to completely convert the raw material. From the viewpoint of favorable production cost and post-treatment load, it is more preferable to use 7 mol times or less.
  • the cyclization reaction can be carried out without a solvent, but from the viewpoint of suppressing the yield reduction due to the polymerization of the raw material, 1 to 100 mass with respect to the raw homophanesyl amide and / or monocyclohomophane nesylamide It is preferable to use a double solvent.
  • Solvents such as hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitrohydrocarbons or ethers that are inert in the presence of an acid agent can be used without particular limitation. Since water-insoluble solvents are preferred and inexpensive, dichloromethane, chloroform, toluene and xylene are particularly preferred.
  • the raw material homofanesylamide and / or monocyclohomofanesylamide may be dissolved in these solvents or added dropwise with stirring under solventless conditions.
  • the dropping speed can be arbitrarily selected as long as the temperature of the reaction solution does not rapidly increase due to dropping.
  • the cyclization reaction can be carried out in the range of 70 to 100 ° C, but from the viewpoint of equipment load at the time of industrialization, -20 ° C or higher is preferable. Further, from the viewpoint of suppressing side reactions such as polymerization, 50 ° C. or lower is preferred ( ⁇ ) —10 ° C. or lower is more preferable from the viewpoint of obtaining highly selective sclareolide. As described above, according to the present invention, the strong V, acid agent, and extremely low reaction temperature that are generally required to increase diastereoselectivity are not required.
  • the compound represented by the formula (VI) ((soil) monosclareolide) force s can be obtained with sufficiently high diastereoselectivity.
  • the strength generally required to increase diastereoselectivity.
  • the acidic agent is neutralized with a basic agent to remove the salt, and then the raw material homofanesylamide and / or monocyclohomofanesylamide is renewed to 0.0; It may be hydrolyzed by adding another acid agent up to 5 mol times.
  • Other acidic agents include weakly acidic carboxylic acids such as acetic acid, dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid and the like.
  • the compound represented by the general formula (V) is obtained by reducing and cyclizing the compound represented by the general formula (III) obtained above by known methods such as Patent Document 1 and Non-Patent Document 1. You can get power s. Specifically, as shown in the following reaction formula (E), the compound represented by the general formula (III) is reduced in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride and represented by the general formula (IV). The resulting (soil) -diol form is cyclized in the presence of a dehydrating agent such as phosphorus oxychloride to obtain a compound represented by the general formula (V).
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • a dehydrating agent such as phosphorus oxychloride
  • the obtained compound represented by the general formula (V) is subjected to isomer separation by a recrystallization method or a column chromatography method, thereby improving the purity of the more preferable (soil) ambroxane as an amber aroma component. You can also.
  • Example 1 The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the acid agent, solvent and temperature conditions used in Example 1 were changed as shown in Table 1.
  • the yield and selectivity results are summarized in Table 1.
  • the yield indicates the value of the compound represented by the general formula (III), and the selectivity indicates the value of (soil) sclareolide.
  • Example 8 Synthesis of synthesis of compound represented by general formula (III) (5)
  • a compound represented by the general formula (III) synthesized in Example 1 was prepared by suspending hydrogen lithium noremucum 0 ⁇ 28 g (7.4 mmol) in 10 g of anhydrous cetinoleethenole and cooling to 0 ° C. A solution of 2.0 g of solid containing 0.91 g (3.7 mmol) in 10 g of anhydrous jetyl ether was added dropwise over 15 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was further stirred under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, 15 g of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise, and the separated aqueous layer was extracted twice with 10 g of jetyl ether.
  • the diastereopurity of ambroxan was 44%.
  • the compound represented by the general formula (III) and the compound represented by the general formula (V) are sufficiently diastereoselective under conditions that are milder and suitable for industrialization. Since it can be obtained, it can be produced industrially advantageously.
  • the strong! /, Acid agent, and extremely low reaction temperature that are generally required to increase diastereoselectivity are not required, and therefore, it is represented by the general formula (IV) (Sat.) —Sclareolide power Under diversified conditions suitable for industrialization, it can be obtained with sufficiently high diastereoselectivity.

Landscapes

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Description

明 細 書
( ± )—3a、 6、 6、 9a—テトラメチノレデカヒドロナフト [2、 1 一 b]フラン一 2 ( 1H) 一オン類の製造方法 技術分野
[0001] 本発明は、（土） 3a、 6、 6、 9a テトラメチルデカヒドロナフト [2、 1 13]フランー2
(1H) オン類の製造方法の新規な製造方法に関する。
背景技術
[0002] 下記一般式 (VI)で表される（± )—3a、 6、 6、 9a テトラメチノレー（3a α、 5a /3、 9a α、 9b /3 )—デカヒドロナフト [2、 1— b]フラン一 2 (1H)—オン（以下、（土）一スクラ レオライドということがある）は、下記一般式（III)で表される（± )—3a、 6、 6、 9a—テ トラメチルデカヒドロナフト [2、 1 13]フランー2 (1^1) オン類のージァステレオマー であり、下記一般式 (V)で表される（± )— 3a、 6、 6、 9a—テトラメチルドデカヒドロナ フト [2、 1 b]フラン類の中でも特に香気特性と残香性に優れる重要なアンバー様 香料素材である、下記一般式 (VII)で表される（± )— 3a、 6、 6、 9a—テトラメチル— (3a a、 5a /3、 9a α、 9b /3 ) ドデカヒドロナフト [2、 1— b]フラン（以下、（土）一アン ブロキサンということがある）の前駆体等として有用な化合物である。
[0003] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0004] 本来、アンブロキサンは、天然由来の光学活性体である（一） アンブロキサンのこ とを示す。アンブロキサンは、天然植物クラリーセージの抽出物である（一）ースクラレ オールを出発原料とし、（+ )—スクラレオライドを経由する製造方法が多数開示され ており（例えば、非特許文献 1参照）、また実際に工業化が達成されている。しかしな がら、それらの製造方法は、天然原料を用いるために供給量と供給安定性に問題が あり、また、（一）ースクラレオールの酸化分解工程においてクロム酸や過マンガン塩 などの酸化剤を用いており、環境負荷の大きい製造方法であるという問題があった。 このため、代替素材となりうる石化原料由来の（土 )ースクラレオライド及び（土）ーァ ンブロキサンの安価な製造方法開発が望まれている。
[0005] そこで、（土）一スクラレオライドを経由する（土）一アンブロキサンの製造方法として 、例えば下記反応式 (A)で表される、フアルネソール又はネロリドールを出発原料と する 6工程の製造方法が開示されている（例えば、特許文献 1参照）。
[0006] [化 2]
Figure imgf000005_0001
酸
注） 各化 物の立体化学に関する記述なし この方法によれば、安価な原料を比較的高レ、収率でホモフアルネシル酸に変換す ること力 Sできる一方、シアン化カリウムや三臭化リンなど、毒性又は腐食性が極めて強 い反応剤を原料に対して等モル量以上用いるため、工業的規模での製造に十分適 して!/ヽなレヽとレヽぅ問題があった。
また、ホモフアルネシル酸を環化して前記一般式 (III)で表される化合物を得るェ 程に関しては他にも多数の報告があり、反応に用いる酸性剤の種類や反応温度など の条件によって（土）ースクラレオライドのジァステレオ選択性が大きく変化することが 知られている。しかし、より好ましいジァステレオマーである（土）一スクラレオライドを 主生成物として得るためには、非常に強い酸性剤や極低温下での反応が有利であり 、工業的規模での製造に十分適してレ、るとは!/、えなかった。
[0008] また、（土）一スクラレオライドを経由しない（土）一アンブロキサンの製造方法も多数 報告されている。特に下記の二つの反応式 (B)及び (C)で表される方法では、（+ ) (E) ネロリドーノレ力、ら 3工程、ジヒドロー 0ーョノンから 4工程で、一般式 (V)で表 される化合物を得られることが知られている（例えば、非特許文献 2参照
)。
[0009] [化 3]
Figure imgf000006_0001
£) α ド W W ド （■¾、 ？ Β 酸
LiBEt3H
Figure imgf000006_0002
( £ 7E)
他 4
[0010] [化 4]
Figure imgf000006_0003
酸 一
ド
注） 異性体分離 注） 他 4種のジァ
[0011] しかし、これらの方法は、従来の（土） アンブロキサン製造方法と比して工程数が 短いという長所がある一方、（3E、 7E)—ホモフアルネシル酸ジメチルアミド、あるい は ） β モノシクロホモフアルネシル酸ジメチルアミドを対応するアルコール体 へ還元する工程において、空気中の湿気などの水分と激しく反応して発火の危険性 のある強力な還元剤（水素化トリェチルホウ素リチウム等）を用いてレ、るので、工業的 規模での製造には十分適して!/、るとは!/、えなかった。
[0012] 特許文献 1：西独国特許第 3240054号明細書
非特許文献 1 :テトラへドロン (Tetrahedron)、第 43巻、 1871頁、 1987
非特許文献 2 :ジャーナノレ 'ォブ 'オルガニック'ケミストリー (Journal of Organic
Chemistry)、第 61巻、 2215頁、 1996年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 本発明は、容易にかつ安価に調達可能な原料から、短工程かつ簡便な方法により
( ± ) - 3a, 6、 6、 9a テトラメチノレデカヒドロナフト [2、 1 b]フラン一 2 (1H)—才ン 類を、さらには（± )— 3a、 6、 6、 9a テトラメチルドデカヒドロナフト [2、 1— b]フラン 類を製造することができる、工業的に有利な製造方法に関する。
課題を解決するための手段
[0014] 本発明者らは、安価な出発原料から容易に得られる（土） ホモフアルネシル酸アミ ド及び/又はモノシクロホモフアルネシル酸アミドを、酸性剤の存在下におレ、て直接 環化した後に加水分解するという新規な反応によって、一般式 (III)で表される化合 物を工業的に有利に得ることができることを見出した。
[0015] すなわち、本発明は、一般式 (I) :
[0016] [化 5]
Figure imgf000007_0001
[0017] (式中、 R1及び ITはそれぞれ独立に炭素数 1〜4のアルキル基を示し、波線はシス又 はトランス配置の炭素 炭素単結合を示す）
で表されるホモフアルネシル酸アミド及び/又は一般式
[0018] [化 6]
Figure imgf000008_0001
[0019] (式中、 R 及び波線は前記と同じ意味であり、点線はいずれかの位置に炭素 炭素二重結合があることを示す）
で表されるモノシクロホモフアルネシル酸アミドを、酸性剤の存在下で環化し、さらに 加水分解することによる一般式 (III)：
[0020] [化 7]
Figure imgf000008_0002
[0021] で表される（± )—3a、 6、 6、 9a テトラメチルデカヒドロナフト [2、 1 13]フランー2 ( 1H) オン類の製造方法である。
発明の効果
[0022] 本発明の製造方法によれば、安価な出発原料から容易に得られる（土）—ホモファ ルネシル酸アミド及び/又はモノシクロホモフアルネシル酸アミドを、酸性剤の存在下 において直接環化した後に加水分解するという短工程かつ簡便な方法により、一般 式 (III)で表される化合物及び一般式 (V)で表される化合物を、工業的に有利に得 ること力 Sできる。また、本発明によれば、一般に収率ゃジァステレオ選択性を高めるた めに要する強い酸性剤及び極低温な反応温度が不要であることから、一般式 (VI) で表される（土）ースクラレオライドが、より温和で工業化に適した条件下で、十分に 高!/ヽジァステレオ選択性で得られる。 発明を実施するための最良の形態
[0023] [ホモフアルネシル酸アミド及びモノシクロホモフアルネシル酸アミドの調製]
本発明に用いられるホモフアルネシル酸アミドは、一般式 (I)で表される化合物であ
[0024] [化 8]
Figure imgf000009_0001
[0025] ここで、式中、 R1及び R2はそれぞれ独立に炭素数 1〜4のアルキル基を示し、波線 はシス又はトランス配置の炭素 炭素単結合を示す。炭素数;!〜 4のアルキル基とし ては、例えばメチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、ィ ソブチル基及び t ブチル基が挙げられる力 容易に調達可能である観点から、メチ ル基が好ましい。
[0026] ホモフアルネシル酸アミドは、例えば（土） ネロリドールと下記一般式 (VIII)で表さ れる N, N ジアルキルホルムアミドジァセタールから調製することができる。
[0027] [化 9]
R30 OR4
(VIII)
H j NR'R 2
[0028] ここで、式中、 R1〜R4はそれぞれ独立に炭素数 1〜4のアルキル基を示す。炭素 数 1〜4のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基 、 n ブチル基、イソブチル基、及び t ブチル基等が挙げられる力、容易に調達可 能であることから、 R1〜R4はいずれもメチル基であることが最も好ましい。
[0029] ホモフアルネシル酸アミドの原料となる（土） ネロリドールは、一般的に巿場に流通 するものを用いること力できる。 （土） ネロリドールは（E)—体及び (Z)—体の幾何 異性体混合物であり、この混合物を原料とした場合に得られるホモフアルネシル酸ァ ミドは 4種類（（3E、 7E)一体、（3Z、 7E)一体、（3E、 7Z)一体、及び（3Z、 7Z)一体 )の幾何異性体混合物となる。同様に、モノシクロホモフアルネシル酸アミドの原料と なるジヒドロヨノンには二重結合の位置が異なる α—体、 /3—体、及び γ—体の 3種 の幾何異性体が存在するため、混合物を原料とした場合は、計 6種類のモノシクロホ モフアルネシル酸アミドが得られる。本発明においては、上記（土）—ネロリドール及 びジヒドロヨノンの幾何異性体比率は特に限定されな!/、ので、混合物をそのまま原料 として用いてもよいし、あらかじめ異性体分離した（土） ネロリドールゃ立体選択的 に調製したジヒドロヨノンを用いることも可能である。得られたホモフアルネシル酸アミ ド、モノシクロホモフアルネシル酸アミドについても、幾何異性体混合物をそのまま原 料として環化反応を行ってもょレ、し、事前に異性体分離操作を行ってもよ!/、。
[0030] 本発明に用いられるモノシクロホモフアルネシル酸アミドは、一般式 (II)で表される 化合物である。
[0031] [化 10]
Figure imgf000010_0001
[0032] ここで、式中、
Figure imgf000010_0002
R2及び波線は前記と同様であり、点線はいずれかの位置に炭素 炭素二重結合があることを示す。
モノシクロホモフアルネシル酸アミドは、ジヒドロヨノンと例えばビュルマグネシウムブ ロマイドとを反応させる力、、あるいはジヒドロヨノンにアセチレンを付加した後にリンドラ 一触媒等を用いた選択水添によって（土） モノシクロネロリドールとし、さらに上記ホ モフアルネシル酸アミドと同様に N, N ジアルキルホルムアミドジァセタールとの反 応を行うことで調製できる。
[0033] [一般式 (III)で表される化合物の調製]
本発明の一般式 (III)で表される化合物の製造方法では、まず酸性剤と溶媒の混 合液に一般式 (I)で表されるホモフアルネシル酸アミド及び/又は一般式 (II)で表さ れるモノシクロホモフアルネシル酸アミドを滴下して環化反応を行い、下記反応式 (D )に示される環状ェナミン誘導体を得る。
環化反応に用いる酸性剤としては、硫酸あるいはメタンスルホン酸、パラトルエンス ルホン酸、クロロスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等の硫酸と同等以上の酸 強度を有するブレンステッド酸、及び金属塩化物や三フッ化ホウ素エーテル錯体等 のルイス酸を挙げることができる。 ( ± )—スクラレオライドのジァステレオ選択性の観 点から、いずれの酸性剤を用いてもよいので、安価で工業的に取り扱い容易な硫酸 、メタンスルホン酸、クロロスルホン酸、四塩化スズ、四塩化チタンが好ましい。
酸性剤は、原料のホモフアルネシル酸アミド及び/又はモノシクロホモフアルネシル 酸アミドに対して 0.；!〜 10モル倍用いるが、原料を完全に転化させるために 2モル倍 以上用いるのがより好ましぐ製造コストと後処理の負荷の観点から 7モル倍以下用 いるのがより好ましい。
環化反応は無溶媒でも実施可能であるが、原料の重合による収率低下を抑制する 観点から、原料のホモフアルネシル酸アミド及び/又はモノシクロホモフアルネシル 酸アミドに対して 1〜； 100質量倍の溶媒を用いることが好ましい。酸性剤存在下で不 活性な炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトロ炭化水素類又はエーテル類等の 溶媒であれば特に制限なく溶媒を用いることができるが、回収操作の観点から低沸 点で非水溶性の溶媒が好ましぐ安価であることからジクロロメタン、クロ口ホルム、ト ルェン及びキシレン等が特に好ましレ、。
原料のホモフアルネシル酸アミド及び/又はモノシクロホモフアルネシル酸アミドは 、これらの溶媒に溶解させるか無溶媒条件で、攪拌しながら滴下すればよぐ生産性 の観点から、無溶媒で滴下することが好ましい。滴下速度は滴下によって反応液温 度が急激に上昇しない範囲であれば任意に選択できる。
環化反応は 70〜； 100°Cの範囲内で実施できるが、工業化する際の設備負荷の 観点から— 20°C以上が好ましい。また、重合などの副反応を抑制する観点から 50°C 以下が好ましぐ ( ± )—スクラレオライドを高選択的に得る観点から 10°C以下がより 好ましい。 このように、本発明によれば、一般にジァステレオ選択性を高めるために要する強 V、酸性剤及び極低温な反応温度が不要であることから、より温和で工業化に適した 条件下で、下記一般式 (VI)であらわされる化合物（（土）一スクラレオライド）力 s、十分 に高いジァステレオ選択性で得ることができる。
このように、本発明によれば、一般にジァステレオ選択性を高めるために要する強
V、酸性剤及び極低温な反応温度が不要であることから、より温和で工業化に適した 条件下で、下記一般式 (VI)であらわされる化合物（（土）一スクラレオライド）力 s、十分 に高いジァステレオ選択性で得ることができる。
[0035] [化 11]
Figure imgf000012_0001
[0036] 本発明の反応は、その機構については十分解明するには至っていないが、下記反 応式 (D)に示すように、滴下終了後に環状ェナミン誘導体を加水分解することで、一 般式 (III)で表される化合物に転化すると推測される。
[0037] [化 12]
Figure imgf000012_0002
一般式（ 一般式（ 環状 誘導体 一般式 滴下終了後に水を添加し、中間体である環状ェナミン誘導体の消失を確認するま で、酸性条件下のまま o°cから溶媒沸点の範囲内で撹拌する。
ここで、滴下終了後に一度酸性剤を塩基性剤で中和して塩を除去した後に、改め て原料のホモフアルネシル酸アミド及び/又はモノシクロホモフアルネシル酸アミドに 対して 0. 0；!〜 5モル倍の他の酸性剤を加えて加水分解してもよい。他の酸性剤とし ては酢酸等の弱酸性カルボン酸や希塩酸、希硫酸等が挙げられる。 加水分解終了後に酸性剤を中和して、有機溶媒による抽出及び溶媒除去の操作 を行い、一般式 (III)で表される化合物を得ることができる。
[0039] [一般式 (V)で表される化合物の調製]
一般式 (V)で表される化合物は、上記で得られた一般式 (III)で表される化合 物を、特許文献 1や非特許文献 1などの既知法で還元、環化することにより得ること力 s できる。具体的には、以下の反応式 (E)に示すように、一般式 (III)で表される化合物 を水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の共存下で還元して一般式 (IV)で表され る（土）ージオール体とし、これをォキシ塩化リン等の脱水剤の共存下で環化して一 般式 (V)で表される化合物を得るものである。
[0040] [化 13]
Figure imgf000013_0001
一般綱 ンォ一ル体 —般式 W
[0041] また、得られた一般式 (V)で表される化合物を再結晶法やカラムクロマト法により 異性体分離することで、アンバー香気成分としてより好ましい（土） アンブロキサン の純度を向上することもできる。
実施例
[0042] 以下、本発明を実施例及び比較例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら の実施例によって何ら限定されるものではない。
[0043] (1)収率の決定
実施例で得られた化合物の収率は、ガスクロマトグラフィー内標定量分析法によつ て求めた。ただし、（土）ースクラレオライド及び（土）一アンブロキサンのジァステレオ マーの定量分析には、それぞれ（土）ースクラレオライド及び（土） アンブロキサンの 検量線を用いた。
[0044] 合成例 1：ホモフアルネシル酸ジメチルアミドの合成
キシレン 200gに（土）一ネロリドーノレ 222g (l . Omol、幾何異性体比率： E/Z = 60 /40)と N, N ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 135g (l . lmol)を加え、副 生するメタノールを留出させながら 24時間還流下で撹拌した。溶媒留去後に減圧下 で蒸留し、ホモフアルネシル酸ジメチルアミドの 4幾何異性体混合物 21 lg (純度 97 %、収率 74%)を得た。液体クロマトグラフィー分析より求めた幾何異性体比率は（3 E、 7E)—体 32%、 （3Z、 7E)—体 27%、 （3E、 7Z)—体 22%、 （3Z、 7Z)—体 19% であった。
[0045] 合成例 2 : ( ± )— /3 モノシクロネロリドールの合成
無水テトラヒドロフラン 300mlにジヒドロ一 βーョノン 194g (l . Omol)を溶解させ 10 °Cに冷却したところに、臭化ビュルマグネシウム 104g (l . 2mol)の無水 THF溶液を 5時間かけて滴下し、さらに 10°Cで 1時間撹拌した。次いで、 0°Cに冷却しながら 10 %—塩化アンモニゥム水溶液 400mlを滴下し、水層と有機層を分離後に水層をジェ チルエーテルで 2回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽 和食塩水で洗浄し、乾燥、溶媒留去後にさらに減圧下で蒸留して（土） β モノシ クロネロリドール 199g (純度 94%、収率 84%)を得た。
[0046] 合成例 3 : β モノシクロホモフアルネシル酸ジメチルアミドの合成
キシレン lOOgに合成例 2で合成した（土）― /3—モノシクロネロリドール 47g (純度 9 4%、 0. 20mol)と N, N ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 52g (0· 44mol) を加え、合成例 1と同様の操作を行い、 /3—モノシクロホモフアルネシル酸ジメチルァ ミドの 2幾何異性体混合物 51g (純度 90%、収率 82%)を得た。液体クロマトグラフィ 一分析より求めた幾何異性体比率は（E)—体 58%、 (Z)一体 42%であった。
[0047] 実施例 1 :一般式 (III)で表される化合物の合成（1)
濃硫酸 2. 2g (21mmol)とジクロロメタン 20gとの混合液を 0°Cに冷却し、合成例 1 で合成したホモフアルネシル酸ジメチルアミド 2· 0g (純度 97%、 7. Ommol)の 10% ジクロロメタン溶液を 2時間かけて滴下した。水 10gを加えた後に 25°Cで 2時間撹拌 した。水酸化ナトリウム水溶液で水層を中和後、有機層を分離し、さらに水層をジクロ ロメタン 10gで 2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留 去して橙色固体 1. 8gを得た。分析の結果、この固体には一般式 (III)で表される化 合物が計 1 · 2g (収率 68%)含まれており、 （土）一スクラレオライドのジァステレオ選 択性は 41 %であった。
[0048] 実施例 2 5：一般式 (III)で表される化合物の合成（2)
実施例 1で用いた酸性剤、溶媒及び温度条件を表 1のように変えた以外は、実施 例 1と同様に反応を行った。収率及び選択率の結果を表 1にまとめる。収率は一般式 (III)で表される化合物の値を、選択率は（土）ースクラレオライドの値を示す。
[0049] [表 1] 表 1
Figure imgf000015_0001
[0050] 実施例 6：一般式 (III)で表される化合物の合成の合成（3)
濃硫酸 2. 3g (23mmol)とトルエン 20gとの混合液を 0°Cに冷却し、合成例 3で合成 した /3—モノシクロホモフアルネシル酸ジメチルアミド 2· 4g (純度 90% 7. 7mmol) の 10%トルエン溶液を 30分かけて滴下した。水酸化ナトリウム水溶液で中和し、一 度水層を除去した後に、再度水 10gと酢酸 1. 0g (17mmol)を加えて 5時間還流下 で撹拌した。室温まで冷却した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、分離し た水層をトルエン 10gで 2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾 燥、溶媒留去して暗赤色固体 2. 4gを得た。分析の結果、この固体には一般式 (III) で表される化合物が計 0· 79g (収率 41 %)含まれており、（土）—スクラレオライドの ジァステレオ選択性は 50 %であった。
[0051] 実施例 7：一般式 (III)で表される化合物の合成の合成 (4)
反応温度を 0°Cから 20°Cに変えた以外は、実施例 1と同様の反応を行った。分析 の結果、一般式 (III)で表される化合物の収率は 63%で、（土）ースクラレオライドの ジァステレオ選択性は 30%であった。 [0052] 実施例 8：一般式 (III)で表される化合物の合成の合成（5)
反応温度を 0°Cから 40°Cに変えた以外は、実施例 1と同様の反応を行った。分析 の結果、一般式 (III)で表される化合物の収率は 63%で、（土）ースクラレオライドの ジァステレオ選択性は 25 %であった。
[0053] 実施例 9：一般式 (III)で表される化合物の合成
濃硫酸 90g (0. 86mol)とジクロロメタン lOOgとの混合液を 0°Cに冷却し、合成例 1 で合成したホモフアルネシル酸ジメチルアミド 86g (純度 97%、 0. 3mol)を 3時間か けて滴下した。水酸化ナトリウム水溶液で中和し、一度水層を除去した後に、有機層 にテトラヒドロフラン lOOgと 20%硫酸 50g (0. lOmol)とを加えて 10時間還流下で撹 拌した。再度水酸化ナトリウム水溶液で中和し、分離した水層をジクロロメタン 30gで 2度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して暗赤色 固体 79gを得た。分析の結果、この固体には一般式 (III)で表される化合物が計 56g (収率 75%)含まれており、（土）ースクラレオライドのジァステレオ選択性は 40%であ つた。
[0054] 実施例 10：一般式 (IV)で表される化合物の合成
無水ジェチノレエーテノレ 10gに水素ィ匕リチウム ノレミュクム 0· 28g (7. 4mmol)を懸 濁させ 0°Cに冷却したところに、実施例 1で合成した一般式 (III)で表される化合物 0 . 91g (3. 7mmol)を含む固体 2. 0gを無水ジェチルエーテル 10gに溶かした溶液 を 15分かけて滴下した。滴下終了後にさらに 1時間還流下で撹拌した。室温まで冷 却した後に 10%—水酸化ナトリウム水溶液 15gを滴下し、分離した水層をジェチル エーテル 10gで 2度抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗 浄後、乾燥、溶媒留去して薄黄色半固体 2. lgを得た。分析の結果、この半固体に は一般式 (IV)であらわされる化合物が計 0· 89g (収率 96%)含まれていた。
[0055] 実施例 11：一般式 (V)で表される化合物の合成
無水ピリジン 20gに実施例 9で合成した一般式 (IV)で表される化合物 0. 70g (2. 8mmol)を含む半固体 1. 7gを溶解させ 0°Cに冷却したところに、ォキシ塩化リン 0. 5 2g (3. 4mmol)を 5分かけて滴下し、さらに 2時間撹拌した。続いて 0°Cで 10%—水 酸化ナトリウム水溶液 10gを滴下し、分離した水層をジェチルエーテル 10gで 2度抽 出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄後、乾燥、溶媒留去 して黄色油状物 1. 5gを得た。分析の結果、この油状物には一般式 (V)で表される 化合物が計 0· 4½ (収率 68%)含まれており、（土）—
アンブロキサンのジァステレオ純度は 44%であった。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、一般式 (III)で表される化合物及び一般式 (V)で 表される化合物を、より温和で工業化に適した条件下で十分に高いジァステレオ選 択性で得ることができるので、工業的に有利に製造することが可能となる。また、本発 明によれば、一般にジァステレオ選択性を高めるために要する強!/、酸性剤及び極低 温な反応温度が不要であることから、一般式 (IV)で表される（土）—スクラレオライド 力 より温和で工業化に適した条件下で、十分に高いジァステレオ選択性で得ること ができる。

Claims

請求の範囲
般式 (I)
Figure imgf000018_0001
(式中、 R1及び R2はそれぞれ独立に炭素数 1〜4のアルキル基を示し、波線はシス又 はトランス配置の炭素 炭素単結合を示す。 )
で表されるホモフアルネシル酸アミド及び/又は一般式 (II)：
[化 2]
Figure imgf000018_0002
(式中、
Figure imgf000018_0003
R2及び波線は前記と同じ意味であり、点線はいずれかの位置に炭素 炭素二重結合があることを示す。 )
で表されるモノシクロホモフアルネシル酸アミドを、酸性剤の存在下で環化し、さらに 加水分解することによる一般式 (III)：
[化 3]
Figure imgf000018_0004
で表される（土）
Figure imgf000018_0005
b]フラン 2 (
1H) オン類の製造方法。 請求項 1に記載の方法により得られる一般式 (III)で表される化合物を還元して、 般式 (IV) :
[化 4]
Figure imgf000019_0001
で表される（土）ージオール体とした後に環化することによる一般式 (V)：
[化 5]
Figure imgf000019_0002
で表される（± )—3a、
6、 6、 9a—テトラメチルドデカヒドロナフト [2、 l—b]フラン類の 製造方法。
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