WO2008015793A1 - appareil augmentant le facteur neurotrophe lié au cerveau et procédé visant à augmenter le facteur neurotrophe lié au cerveau - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
Definitions
- the present invention relates to a brain-derived neurotrophic factor increasing device and a brain-derived neurotrophic factor increasing method using an AC voltage having a specific voltage value.
- BDN F brain-derived neurotrophic factor
- BDNF brain-derived neurotrophic factor
- BDN F is thought to contribute to synaptic plasticity and memory by promoting the differentiation of endogenous neural stem cells into neurons and the growth of neurites of immature or mature neurons.
- an increase in BDN F increases the viability of immature or mature neurons.
- BDN F is abnormally lowered in the brain, immature neurons, impaired neuronal differentiation, mature neurons, neuronal regression and neurites and synapses, and brain atrophy and nerves due to them Decreased functions, etc. may cause memory loss, depression, depressive mood disorder, or cognitive (dementia) disease (see Non-Patent Document 2).
- Non-Patent Document 3 More recently, antidepressants used for depression and depressive mood injuries have been shown to increase BDN F levels in the brain, which leads to a decrease in brain BDN F levels. It causes depression, depressive mood disorders, and various physical symptoms resulting from them, which are thought to be ameliorated by increasing BDN F levels in the brain. (See Non-Patent Document 3).
- BDN F does not pass through the blood-brain barrier, it is not taken into the brain from the blood. Therefore, even if BDN F is administered orally or intravenously, It has been thought that the function is not performed.
- administration of B DN F (1 Omg / kg / day) by subcutaneous injection for a certain period (1 week) works on glucose metabolism, that is, production or secretion of glucagon from cells in the pancreas, thus lowering blood glucose. It became clear that the effect was shown (refer nonpatent literature 4).
- BDNF increases by exposing a living body to a high voltage or placing it in a high electric field, and previously proposed a method of producing an in vivo neurotrophic factor using an alternating high potential.
- Patent Document 5 See Patent Document 5.
- BDNF is increased in the living body for a certain period of time, but the effect is not necessarily maintained and the effect is eventually reduced.
- Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 58-146361
- Patent Document 2 JP-A-7-284535
- Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2000_42 1 23
- Patent Document 4 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003 _ 1 26270
- Patent Document 5 P CT / J P 2005/1 7 1 77
- Non-patent document 1 Naoki Miura et al., “Antihypertensive effect on hypertension model animals (D a h I _S rats) of alternating high voltage potential”, Journal of the Japan Veterinary Medical Association, 2001, 54, p 472_475
- Non-Patent Document 2 Fossati P et al., “Neuroplasticity: frm MRI todepressives ym pt om s”, Yoropi, N-nu European N europsychophar ma cology 2004, 14-S5, p.S503-S5 1 0
- Non-patent document 3 K hundakar A et al., “Biphasicchangein BD ⁇ ⁇ - gene-expression foll ow ingantidepressantdrug, which can be explained by different transcriptional regulation, after antidepressant treatment a I transcriptregulation), B rain Research, 2006, 1 1 06, p. 1 2-20
- Non-Patent Document 4 Hanyu et al., “Brain— derived neurotrophicfa ctor mo dulates glucagons secre tionfr om pancreatic alphaeel I s: itscontributiontogluc osemetaboli sm) ”, Diversity (Diabetes O be s. Meta b.), 2003, Volume 5, p. 27-37
- Non-Patent Document 5 Xu B et al., “Brain _d erivedneurotrophicfac torregulates energybal ances ow nstre am ofme I annocortin— 4 receptor” ”Nichiya ⁇ New Rosaiens (Nat. N eurosc), 2003, Vol. 6, p. 65 5-656
- the viability inherent in the nerve cells will increase over a long period of time, leading to ischemic diseases and physical It can protect the nerve for a long time from various stresses that may cause nerve injury such as injury.
- the neurite outgrowth promoting effect and new synapse formation it restores lost cranial nerve function, prevents and improves dementia with a decline in memory ability, and memory ability in a normal state It becomes possible to improve the cranial nerve function of a long term.
- depression and various symptoms of the body caused by depression are prevented and improved. Obesity, which causes urine, hypertension, stroke, heart disease, hyperlipidemia, gout, etc., can be expected to prevent and improve metabolic syndrome.
- a healthy person or a patient at risk of suffering from ischemic disease a patient who is already suffering from ischemic disease, neurodegenerative disease, cranial nerve dysfunction due to trauma or other causes, or cranial nerve function such as memory ability It can be used on a daily basis for patients with dementia, etc., whose nerves have decreased, and protects nerve cells from various disorders continuously for a long period of time, improving nerve function, and depression, depressive mood disorders Obesity caused by overeating and lack of exercise by preventing or ameliorating various symptoms based on them, or suppressing excessive appetite or reducing hyperglycemia in the blood, Alternatively, it has been desired to develop a method for continuously increasing in vivo neurotrophic factor that can prevent and / or improve metapolytic syndrome.
- the present invention has been made to solve such problems, and includes a method for increasing neurotrophic factor capable of continuously increasing brain-derived neurotrophic factor in a living body over a long period of time, and An object is to provide a neurotrophic factor increasing device.
- the present invention relates to a voltage generating means for generating an alternating voltage having a specific voltage value, and a brain-derived nerve in the living body by applying the alternating voltage generated by the voltage generating means to the living body.
- An apparatus for increasing brain-derived neurotrophic factor comprising: an energizing means for increasing a trophic factor.
- the energizing means is also filled with a first material having fluidity of 0.0 1 to 2 S / m at a frequency of 1 Hz to 1 OOH z.
- the brain-derived neurotrophic factor increasing device further comprising a temperature control unit that controls the temperature of the first material.
- a temperature control unit that controls the temperature of the first material.
- the temperature control unit controls the temperature of the first material to 4 to 45 ° C. It is an increase device.
- the energizing means is made of a non-flowable second material having a conductivity of 0.001 to 2 S / m at a frequency of 1 Hz to 1 OOH z.
- the brain-derived neurotrophic factor increasing device according to (1) characterized in.
- the present invention is also characterized in that the energizing means is made of a third material having a conductivity lower than that of the first material at least in a portion in contact with the living body.
- the present invention is also characterized in that the energizing means is made of a third material having a conductivity lower than that of the second material at least in a portion in contact with the living body. 5.
- the present invention also provides that the third material has an electrical resistance value of 1 O kQ / cm 2 or more, and is derived from the brain according to (6) or (7) It is a neurotrophic factor increasing device.
- the energizing means is a chair type, a chair cover type, a seat chair type, a seat chair cover type, a regular seat chair type, a regular seat cover type, a seat cushion type, a cushion cover type, Full-body mattress type, Full-body mattress cover type, Headrest type, Headrest cover type, Cushion type, Cushion cover type, Pillow type, Pillow cover type, Auxiliary pillow type, Auxiliary pillow cover type, Upper body pillow type,
- the brain-derived neuronutrition according to any one of (1) to (8), characterized in that it has the shape of an upper body pillow cover type, a body pillow type, a body pillow cover type, a bed type or a sofa type It is a factor increasing device.
- the energizing means extends the thoracic spine peripheral flexor muscle group of the living body in the supine position of the living body, and does not involve the dorsiflexion of the head and neck transition portion of the living body.
- the brain-derived neurotrophic factor according to any one of (1) to (9), characterized in that it has a shape of an upper body pillow or upper body pillow cover that can raise the body from the bottom surface It is an increase device.
- the energizing means is a pillow type that can support the rear neck of the living body and raise the upper chest lightly from the neck while supporting the living body in the supine position.
- the brain-derived neurotrophic factor increasing device according to any one of (1) to (1 0), characterized by having a pillow cover shape.
- the present invention further includes a voltage electric field measuring means for measuring an effective applied voltage value or an effective applied electric field value of an AC voltage actually applied to a living body by the energizing means,
- the brain-derived neurotrophic factor increasing device according to any one of (1) to (11).
- the present invention is also such that the energizing means has an effective applied voltage value of 3.5 to 5.2 kV, or an effective applied electric field value of 15 to 22 kV / m.
- the brain according to any one of (1) to (1 2), characterized in that it is used to improve the cranial nerve function, improve memory ability, or prevent and improve dementia. It is a derived neurotrophic factor increasing device.
- the energization means may be configured so that an effective applied voltage value is 3.5 to 5.2 kV, or an effective applied electric field value is 15 to 22 kV / m.
- an AC voltage is applied to the device and used for the treatment of ischemic brain injury. is there.
- the energization means may be configured so that an effective applied voltage value is 3.5 to 5.2 kV, or an effective applied electric field value is 15 to 22 kV / m. Any one of (1) to (1 2) is used to improve motivation, depression, depressive mood disorders, or various symptoms based on them.
- the energization means may be configured so that an effective applied voltage value is 3.5 to 5.2 kV, or an effective applied electric field value is 15 to 22 kV / m.
- the brain-derived nerve according to any one of (1) to (1 2) characterized in that it is used to apply an AC voltage to the body, and is used for appetite suppression or prevention and improvement of obesity or metapolitic syndrome. It is a trophic factor increasing device.
- the energization means may be configured so that an effective applied voltage value is 3.5 to 4.3 kV, or an effective applied electric field value is 15 to 19 kV / m.
- the apparatus for increasing brain-derived neurotrophic factor according to any one of (1) to (1 2) characterized in that an AC voltage is applied to the device and used to improve hyperglycemia or glucose metabolism. is there.
- the present invention also provides a voltage generation step for generating an AC voltage having a specific voltage value, and an AC voltage generated by the voltage generation step is applied to the living body, so that the brain-derived nerve in the living body
- a method for increasing brain-derived neurotrophic factor comprising: an energization step for increasing a trophic factor.
- the present invention further includes a voltage electric field measurement step of measuring an effective applied voltage value or an effective applied electric field value of the alternating voltage actually applied to the living body through the energization step.
- the method for increasing brain-derived neurotrophic factor according to (18).
- the energization step may be performed so that an effective applied voltage value is 3.9 to 4.7 kV, or an effective applied electric field value is 17 to 21 kV / m.
- AC voltage is applied to improve cranial nerve function, improve memory ability or prevent and improve dementia, treat ischemic brain damage, decrease motivation, depression, depressive mood disorders or symptoms based on them
- the energization step may be performed so that the effective applied voltage value is 3.5 to 4.3 kV, or the effective applied electric field value is 15 to 19 kV / m.
- the brain-derived neurotrophic factor according to any one of (1 8) or (1 9), wherein an AC voltage is applied to the blood and used to improve hyperglycemia or glucose metabolism. It is an increase method.
- the brain-derived neurotrophic factor increasing device and the brain-derived neurotrophic factor increasing method of the present invention in order to increase the brain-derived neurotrophic factor in the living body by applying an alternating voltage having a specific voltage value to the living body, it is possible to continuously increase the brain-derived neurotrophic factor in the living body over a long period of time. it can.
- the brain-derived neurotrophic factor increasing device and the brain-derived neurotrophic factor increasing method of the present invention it is possible to continuously increase the brain-derived neurotrophic factor in a living body for a long period of time. The following effects can be obtained.
- the brain is protected for a long period of time from cerebral ischemic diseases such as cerebral infarction, neurodegenerative diseases and nerve injury caused by cerebrospinal injury. be able to.
- cerebral ischemic diseases such as cerebral infarction, neurodegenerative diseases and nerve injury caused by cerebrospinal injury.
- insomnia easy fatigue, fatigue fatigue, headache, head weight, stiff shoulders, decreased libido, erectile dysfunction, decreased appetite, mustache, constipation, weight loss, feeling hot, numbness, tinnitus, dizziness, Can improve depression, depressive mood disorders, and various symptoms based on them, which are known to show psychosomatic symptoms such as decreased motivation and memory.
- the body weight can be reduced, and the metapolitic syndrome that causes obesity, diabetes, hypertension, hyperlipidemia, and the like can be prevented and improved.
- increasing device a brain-derived neurotrophic factor increasing device (hereinafter sometimes simply referred to as “increasing device”) according to an embodiment of the present invention will be described in detail with reference to the drawings.
- FIG. 1 is a block diagram showing a main configuration of the increase device 10 according to the present embodiment.
- the increase device 10 has a specific power supply based on the power supplied from the power supply unit 12.
- Voltage generating means 14 capable of generating an alternating voltage having a pressure value, and an AC voltage generated by the voltage generating means 14 is applied to a living body (for example, a human animal or plant) to generate brain-derived neurotrophic in vivo
- Current measuring means 16 for increasing the factor
- voltage measuring means 18 for measuring the effective voltage value of the AC voltage actually applied to the living body by the current supplying means 16 (“effective applied voltage value” to be described later). Configured.
- the power supply unit 12 is for supplying predetermined power to the increase device 10; for example, an alkaline ion battery, a lithium ion battery, a 100 V AC power supply, a 200 V AC power supply, a battery Solar cells can be applied.
- a DC power supply may be applied as the power supply unit 12, and in this case, a conversion unit for converting the DC power supply to the AC power supply may be provided between the DC power supply and the increase device 10.
- the voltage generation means 14 includes an operation unit 20, an ON / OFF switching unit 2 2 that controls supply of power from the power supply unit 12, and a high voltage generation circuit 24. According to the operation input information from the temperature control unit 26 and the operation unit 20 and the pre-stored program, the ON / OFF switching unit 2 2, the high voltage generation circuit 24, and the temperature control unit 26 And a control unit 28 for performing control.
- the “voltage generating means” according to the present invention is not limited to the configuration shown in the present embodiment, and may be configured to generate an AC voltage having a specific voltage value.
- Examples of the switch provided in the operation unit 20 include a "power switch” for turning on / off the power supply of the increase device 10 and a “treatment time” for selecting a treatment time by the increase device 10 “Selection switch”, “Voltage value selection switch” for selecting the voltage value output from the increase device 10, “Frequency selection switch” for selecting the frequency of the AC voltage output from the increase device 10, etc.
- the “treatment time selection switch” controls the ON / OFF switching unit 2 2 by the control unit 28 and the power supply of the increase device 10 is set to OF.
- the “voltage value selection switch” can be configured to set the effective applied voltage value of the alternating voltage applied to the living body from the energizing means 16 to a predetermined voltage value, for example.
- the high voltage generation circuit 24 is for generating an AC voltage having a specific voltage value.
- a transformer or the like can be applied.
- the AC voltage generated by the high voltage generation circuit 2 4 only needs to contain an AC component, and may be composed of a single AC component or a layer of AC and DC components. May be.
- the high voltage generation circuit 24 according to the present embodiment is not limited to a transformer.
- an AC high voltage generation circuit frequently used in a conventional potential treatment device specifically, a predetermined voltage is applied to a living body.
- An AC voltage necessary for applying an effective applied voltage value can be supplied to the energizing means 16 or the AC voltage can be varied regularly or irregularly within a predetermined voltage value range. It is possible to apply one with a variable function.
- the temperature control unit 26 performs temperature control such as heating or cooling of the first material, which will be described later, and sets the temperature of the energization unit 16C (see Fig. 2) of the energization means 16 to, for example, 4 to The temperature is controlled in the range of 45 ° C, preferably 18 to 36 ° C so that the living body feels comfortable. As a result, the user can use the increase device 10 comfortably for a long time at the optimum temperature.
- the temperature control unit 26 does not necessarily have to be provided in the voltage generation unit 14, and the temperature control unit 26 and the voltage generation unit 14 may be configured separately. Further, the temperature control unit 26 does not necessarily have to be provided, and the temperature control unit 26 may be omitted.
- the control unit 28 is constituted by a CPU or the like, and 0 1 ⁇ 1/0 "" switching unit 2 2, high voltage generation circuit 24, and temperature so that the increase device 1 0 functions normally Controls the control unit 26.
- FIG. 2 is a diagram showing the energization means 16 in the present embodiment, (A) is a schematic side view thereof, and (B) is a schematic plan view thereof.
- the energizing means 16 has an upper body pillow shape, and the cable 16 A, an electrode portion 16 B connected to the voltage generating means 14 via this cable 16 A, and an energization portion for applying an AC voltage generated from the electrode portion 16 B in contact with the living body And 1 6 C.
- the temperature of the first material is adjusted using the temperature control unit 26 described above, and a roller pump or the like (not shown) installed in the temperature control unit 26 is used.
- the first material is configured to circulate between the temperature control unit 26 and the inside of the energization unit 16 C through a conduit. As a result, the AC voltage can be transmitted to the entire energization means 16 through the first material of the energization section 16 C, and the temperature control of the energization means 16 can be simultaneously performed.
- the energizing means 16 does not necessarily have to have the electrode part 16 B, but the electrode part is provided in the voltage generating means 14 or in another part, and the first material to be circulated is used.
- the AC voltage can be applied and transmitted.
- the first material filled in the energizing section 16 C does not necessarily need to be temperature controlled, and in that case, the circulation mechanism with the temperature control section 26 may be omitted.
- the first material that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it is a liquid having conductivity similar to that of a living body, and for example, 0.0001 to 1.0% of chloride.
- An ion-containing solution such as sodium (N a CI) can be used.
- N a CI sodium
- various materials can be used regardless of the conductivity.
- the current-carrying part 16 C instead of filling the inside of the current-carrying part 16 C with the first material, the current-carrying part 16 C has a dielectric constant similar to that of a living body (0.001 to 2 S / m (frequency 1 H z to 10 OH z, 18 to 25 ° C.)), and may be composed of a non-flowable second material.
- second material include gels containing ions such as 0.0001 to 1.0% sodium chloride (N a CI), synthetic rubbers having the above dielectric constant, low-rebound polyurethane or bead mats. Etc.
- the insulation between the living body and the surrounding environment is insufficient. Discharge is likely to occur between the body and the surface of the living body, and this discharge has locally given unpleasant pain to the user.
- a material having a bio-like conductivity is applied to the energizing portion 16 C of the energizing means 16, and the AC power is passed through the material having the bio-like conductivity.
- the surface of the energizing means and the surface of the living body can be compared even if the insulation between the living body and its surroundings is somewhat insufficient compared to the conducting means using the conductive material of the conventional high-potential treatment device. It is difficult for electric discharge to occur during the period, and the occurrence of pain due to electric discharge can be reduced.
- the first material or the second It is desirable to use a third material that has a lower conductivity than this material.
- a third material include synthetic rubber and silicon.
- the electrical resistance value of the third material is preferably 1 O k Q / cm 2 or more.
- the energizing means 16 can have a sufficient thickness and a free shape. For this reason, it is easy to give the energization means 16 a pressure (load) dispersion function, and as a result, the adhesion to the living body can be improved, so that an AC voltage can be stably applied over a long period of time. Application efficiency and application stability can be improved.
- the energization means 16 can have any shape, for example, a chair type, a chair cover type, a seat chair type, a seat chair cover type, a regular seat type, a regular seat cover type, Cushion type, Cushion cover type, Mattress type for whole body, Mattress type for whole body, Bar head type, Headrest type, Headrest cover type, Cushion type, Cushion cover type, Pillow type, Pillow cover type, Auxiliary pillow type, Auxiliary pillow cover type Upper body pillow type, upper body pillow cover type, body pillow type, body pillow cover type, bed type, sofa type, etc.
- the energizing means 16 is shaped like an upper-body pillow as shown in Fig. 2, so that the cervical spine is bent back in the supine position (takes a posture in which the chin is up). It is possible to raise the head horizontally without urging the cervical vein, which can be expected to improve circulation at the same site.
- the flexor muscles around the upper thoracic vertebra can be moderately stretched with a slight jaw pulling posture, so the jaw is raised, the cervical vertebra and the upper thoracic vertebra are bent forward, so-called “pox-back” poor posture
- the correction effect is also expected.
- Such mild elevation of the head and neck and correction of poor posture can be expected to improve hard intuition, muscle pain, or stiff shoulders in the muscle groups around the neck and shoulders.
- FIG. 3 is a view showing another modification of the energization means, (A) is a schematic side view thereof, and (B) is a schematic plan view thereof.
- the energization means 30 shown in FIG. 3 has an upper body pillow cover type structure, and, like the energization means 16, the head portion 3 OA that contacts the living body head, and the living body thoracic vertebra For thoracic vertebrae in contact with 3 0 B Thus, the energizing section 30 C configured is provided, and the same effect as that of the energizing means 16 described above can be obtained.
- the energizing means 30 has a hollow structure, and a pillow body made of, for example, polyurethane foam is accommodated in the hollow portion.
- the energizing means 30 is formed such that the thoracic vertebra site 30 B is narrower than the head portion 3 OA. As a result, the head and neck can be appropriately held even in the lateral position by turning over.
- Figs. 4 to 9 are diagrams showing still another modification of the energization means, (A) is a schematic perspective view thereof, (B) is a schematic side view thereof, and (C) is a schematic plan view thereof. It is.
- the energizing means 40 shown in FIG. 4 includes a flat auxiliary pillow-shaped energizing portion 40 C.
- the energizing means 50 shown in FIG. 5 has a headless energizing section 50 C having a rectangular bottom surface.
- the energizing means 60 shown in FIG. 6 has a headrest cover type energizing part 60 C having a rectangular bottom surface.
- the energizing means 70, 80, and 90 shown in 8 and 9 are pillow-shaped energizing portions 70 0 C, 80, respectively, having bottom surfaces that are substantially rectangular, substantially T-shaped, and substantially heart-shaped. C and 90C.
- the pillow-shaped energizing means that mainly supports the neck from the dorsal side in the supine position, such as 70, 80, and 90, has a transition from the cervical spine to the head and neck.
- the voltage measuring means 18 is a voltage value of a portion of the energization means 16 that contacts the living body, that is, an effective voltage value of an alternating voltage actually applied to the living body ("effective applied voltage” Value ")".
- the AC voltage generated by the voltage generation means 14 attenuates at various levels before being applied to the living body, but the voltage measurement means 1 8 can grasp the effective applied voltage value.
- the voltage measurement means 1 8 can grasp the effective applied voltage value.
- the voltage measuring means 18 measures the effective applied voltage value.
- the control unit 28 of the voltage generating means 14 compares the effective applied voltage value obtained by the voltage measuring means 18 with the set target applied voltage value, and if there is a difference between them, Increase or decrease the output to energization means 16 to correct. By repeating this procedure, errors due to various factors such as voltage decay can be removed, and the accurate application of the target voltage value to the living body can be achieved.
- the increase device 10 is configured so that an alternating voltage is applied to the living body by the energization unit 16C of the energization unit 16 together with the voltage measurement unit 18 or instead of the voltage measurement unit 18.
- An electric field measuring means 19 for measuring an effective electric field value (“effective applied electric field value”) actually applied to the living body may be provided.
- the target applied voltage can be accurately determined by correcting the output of the voltage generating means 14 based on this information. It can be applied to a living body.
- the voltage generation unit 14 automatically corrects the voltage applied to the living body.
- the effective voltage value measured by the voltage measurement unit 18 is used as the operation unit of the voltage generation unit 14.
- a configuration may be adopted in which the applied voltage to the living body is corrected by displaying the value 20 and manually changing the set value of the applied voltage.
- the voltage measuring unit 18 is configured as a member independent of the voltage generating unit 14, but the voltage measuring unit 18 is a part of the voltage generating unit 14. May be incorporated in the voltage generation means 14.
- the increasing device 10 does not necessarily have the voltage measuring means 18 and is preset or specified based on the actual value or the like when output from the voltage generating means 14
- the voltage measurement means 18 may be omitted by increasing the output voltage attenuation level calculated according to this algorithm and outputting it.
- the posture of the user M when using the increase device 10 is, for example, a lying posture as shown in FIGS. 10 (A) to (D) or a chair as shown in FIG. Can be illustrated.
- User M lies down in contact with energizing means 16.
- the energizing means 16 is connected to the voltage generating means 14, and by operating the increasing device 10 by the operation unit 20 (see FIG. 1) of the voltage generating means 14, the AC voltage is supplied to the user M. Can be applied.
- the part of the body to which the AC voltage is to be applied is not particularly limited, and is applied to the whole body. It may be applied to a specific site, but is preferably considered as a central region for producing brain-derived neurotrophic factor as shown in FIGS. 7 (B) to (D) It is preferably applied to the head and neck, and particularly preferably, the headrest type (Fig. 10 (B)), upper body pillow type (Fig. 10 (C)) or pillow type (Fig. 10 (D)) energizing means 1 6 should be applied to the head and neck.
- Fig. 1 1 On the other hand, as shown in Fig. 1 1, the user M is in the posture of sitting on the chair C and the increase device When using 1 0, place an insulating mat 2 8 on the floor Y to insulate the current-carrying means 16 from the ground, and place the chair C on it. The user M sits down on the chair C so as to contact the energizing means 16.
- the energizing means 1 6 is connected to the voltage generating means 14 and the high voltage is applied to the user M by operating the increasing device 10 by the operation unit 20 of the voltage generating means 14. Can do.
- the energizing means 16 may be disposed at a position in contact with the user M.
- the energizing means 16 may be disposed on the seat surface of the chair C as shown in FIG.
- the chair C if the chair C is on the back, it may be placed on a footrest.
- the voltage value of the alternating voltage applied to the living body by the increase device 10 may be constant during the period of loading on the living body, but may vary regularly or irregularly in the voltage value range. Good. Further, the frequency of the AC voltage is not particularly limited, and for example, a frequency of 50 to 60 Hz can be applied.
- the time for applying the AC voltage is not particularly limited, it is preferable to apply a certain time every day (for example, about 20 minutes to 4 hours in total per day), and this is continuously performed for at least one week to two months or more. It is even better to do this.
- the present inventor has found that brain-derived neurotrophic factor increases by exposing a living body to a high voltage or placing it in a high electric field. However, if a high voltage continues to be applied to the living body, it has been found that although the brain-derived neurotrophic factor increases in the body for a certain period of time, the effect does not necessarily continue and the effect decreases over time. Research has found that by applying an effective applied voltage or effective applied electric field value in a specific area to a living body, the brain-derived neurotrophic factor is increased continuously over a long period of time in the living body.
- the increase device 10 is used to improve cranial nerve function, improve memory ability or prevent and improve dementia, treat ischemic brain damage, decrease motivation, depression, depression mood disorder or Based on these, various symptoms are improved and appetite is suppressed.
- the effective voltage applied to the living body by means of energization means 16 is 3.5 to 5.2 kV, preferably 3. It is preferably controlled to be 7 to 5.2 kV, or an effective applied electric field value of 15 to 22 kV / m, preferably 16 to 22 kV / m.
- the brain-derived neurotrophic factor is increased continuously over a long period (P ⁇ 0. 05 Cannot continuously show significant difference) and cannot achieve the above therapeutic objectives.
- the application of an alternating voltage to the living body by the energizing means 16 is effective. 3.5 to 4.3 kV, preferably 3.7 to 4.3 kV, or an effective applied electric field value of 15 to 19 kV / m, preferably 16 to 19 kV / m It is preferable to be controlled in this way. If the effective applied voltage value or effective applied electric field value of the alternating voltage applied to the living body is outside the above range, blood glucose is increased by continuously increasing the brain-derived neurotrophic factor in the blood over a long period of time. It cannot be reduced and the above therapeutic purpose cannot be achieved.
- the electric field density generated in the cage space is 15 kV / m or 580 OV when the effective applied voltage value is 3500 V in the absence of the mouse. At times, it is 25 kV / m, and the presence of a living body in these electric fields generates a unique induced current inside the living body. This in vivo induced current (density) is thought to increase BDNF in vivo.
- the specific application time and number of times were set to daily for 5 hours once a day, 1-2 weeks, or 1-24 weeks.
- the brain was removed under general anesthesia from mice to which this alternating high potential was applied for various periods, and the brain content of brain-derived neurotrophic factor (BD NF), a kind of neurotrophic factor, and the blood concentration were determined. Measurement was performed using ELISA.
- BD NF brain-derived neurotrophic factor
- each analysis means that is, the amount of BD NF in the brain, the amount of BD NF in the blood, the escape time in the water maze test, the cerebral infarction volume after transient local cerebral ischemia, or Regarding the change in body weight, any group of 1, 3, 6, 1 or 2 weeks, which was subjected to high potential stimulation (treatment), or the control group which was subjected to OV stimulation for the same period, these stimulation periods were the same Statistically significant difference test (one-way ANOVA) is performed on all the groups, and if significant difference is observed, each treatment group and control are performed by Ho I mS idak test. Comparison with the group was made, and a P value of less than 0.05 was judged as “significantly different”.
- results corresponding to the 3700 V, 4300 V, and 5200 V stimulation (treatment) periods shown in the table below are the results after high-potential stimulation (treatment) of 3500 V and 5800 V, respectively. Based on the obtained data, the estimated value calculated by the weighted average is shown.
- FIG. 12 is a graph showing changes in brain content of BD NF
- Fig. 13 is a graph showing changes in blood concentration.
- symbol A in Fig. 1 2 and Fig. 1 3 gave a high potential stimulus of 5800 V
- symbol B gave a high potential stimulus of 5200 V
- symbol C gave a high potential stimulus of 4300 V
- the symbol D is 3700 V high potential
- the symbol E is a graph when a high-potential stimulus of 350 OV is given (the same applies to FIGS. 14 to 16 below).
- the effective voltage value of the AC voltage should be set to 3500 V to 4300 V, preferably 3700 V to 430 OV. Was shown to be preferred.
- FIG. Fig. 14 is a graph showing the change in escape time.
- mice were used. From the difference in body weight between humans and mice, it can be considered that 12 weeks of mice corresponds to about 12 years of baboons. Therefore, from the results of this experiment, it can be expected that humans will maintain the memory enhancement effect for a period of 12 years or several times as long.
- BD NF is thought to increase brain function by being involved in neurite growth and synaptic modification, but the weight difference between humans and mice has reached 2000 times, and humans are more advanced. Has a well-developed brain.
- the induced current generated in the living body due to the potential stimulation is a stimulus for increased production of BDNF, but it is assumed that the nervous system cell membrane having a potential difference inside and outside is the target to receive this induced current stimulation. Since humans have a larger total cell surface area than mice, they can be considered more sensitive to potential stimuli. In this case, high-potential stimulation that lasts for 5 hours per day in mice may be comparable to 1 to several hours per day or less in humans.
- FIG. Fig. 15 is a graph showing changes in cerebral infarction volume.
- Fig. 16 is a graph showing changes in mouse body weight.
- mice were used. From the weight difference between humans and mice, 12 weeks of mice is considered to correspond to approximately 12 years of baboons. Therefore, from the results of this experiment, humans can expect to maintain the weight-loss effect for a long period of 12 years or longer.
- the effective voltage value of the AC voltage is 3500V to 4300 for the prevention and improvement of metapolitic syndrome that causes weight loss and causes obesity, diabetes, hypertension, or hyperlipidemia. It was shown that setting to V is preferable.
- the BD NF increasing device or the increasing method for the purpose of improving is 3700V to 5200V, 3700V to 4300V
- Use of AC effective applied voltage values of 4300 V to 5200 V, 3500 V to 5200 V, or 3500 V to 4300 V is expected to demonstrate their effectiveness over a longer period of time, and more to the living body. It was shown to be a potential level that seems to work safely.
- a brain-derived neurotrophic factor in vivo is applied by applying an AC voltage having a specific voltage value to the living body. Therefore, the brain-derived neurotrophic factor can be continuously increased over a long period of time in vivo.
- the brain-derived neurotrophic factor increasing device and the brain-derived neurotrophic factor increasing method of the present invention include humans, horses, ilka, lions, elephants, tigers, dogs, pigs, hedges, monkeys, and the like. Improvement of cranial nerve functions such as memory ability, prevention of dementia, elimination of ischemic brain damage, depression, depression mood disorder and various symptoms based on them, obesity, diabetes, hypertension, Alternatively, it can be suitably used for the prevention and improvement of metapolytic syndrome that causes hyperlipidemia and the like.
- FIG. 1 is a block diagram showing the main configuration of a brain-derived neurotrophic factor increasing device according to the present embodiment.
- FIG. 2 is a diagram showing the energization means in this embodiment, (A) is a schematic side view thereof (B) is a schematic plan view thereof.
- FIG. 3 is a view showing a modification of the energizing means, (A) is a schematic side view thereof, and (B) is a schematic plan view thereof.
- FIG. 4 is a view showing another modification of the energization means, (A) is a schematic perspective view thereof.
- (B) is a schematic side view thereof, and (C) is a schematic plan view thereof.
- FIG. 5 is a view showing another modification of the energization means, (A) is a schematic perspective view thereof.
- (B) is a schematic side view thereof, and (C) is a schematic plan view thereof.
- FIG. 6 is a view showing another modification of the energization means, (A) is a schematic perspective view thereof.
- (B) is a schematic side view thereof, and (C) is a schematic plan view thereof.
- FIG. 7 is a view showing another modification of the energization means, (A) is a schematic perspective view thereof.
- (B) is a schematic side view thereof, and (C) is a schematic plan view thereof.
- FIG. 8 is a view showing another modification of the energization means, (A) is a schematic perspective view thereof.
- (B) is a schematic side view thereof, and (C) is a schematic plan view thereof.
- FIG. 9 is a view showing another modification of the energization means, (A) is a schematic perspective view thereof.
- (B) is a schematic side view thereof, and (C) is a schematic plan view thereof.
- FIG. 10 is a diagram showing a use state of the brain-derived neurotrophic factor increasing device.
- FIG. 11 is a diagram showing another use state of the brain-derived neurotrophic factor increasing device.
- FIG. 12 is a graph showing changes in brain content of BDN F.
- FIG. 13 is a graph showing changes in blood concentration.
- FIG. 14 is a graph showing changes in escape time.
- FIG. 15 is a graph showing changes in cerebral infarction volume.
- FIG. 16 is a graph showing changes in mouse body weight.
- Voltage generation means 1 6, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 Current supply means 1 6 A Cable 1 6 B Electrode part 1 6 C, 30C , 40C, 50C, 60C, 70C, 80C, 90C Current-carrying part 1 8 Voltage measurement means 20 Operation part 22 ON / OFF switching part 24 High-voltage generation circuit 26 Temperature control part 28 Control part 28 Insulation mat 30 A Head part 3 OB Thoracic part C Chair M User Y Floor
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Description
明 細 書
脳由来神経栄養因子増加装置および脳由来神経栄養因子増加方法 技術分野
[0001 ] 本発明は、 特定の電圧値を有する交流電圧を用いた脳由来神経栄養因子増 加装置および脳由来神経栄養因子増加方法に関する。
背景技術
[0002] 従来、 生体に対する治療の一つとして、 様々な範囲の電圧値を用いたいわ ゆる高電位 （電界） 治療が行われており、 肩こり、 頭痛、 便秘、 不眠等の各 種症状の治療を目的として広く利用されている。 この高電位治療は、 交流高 電界を発生させ、 その電界中に治療を受ける者の身体を置く （接する） こと で、 その間、 生体内電位を変化させ、 各種症状に対する治療効果を期待する 治療法である。
[0003] このような電位治療に用いられる高電位 （電界） 治療装置としては、 例え ば、 特許文献 1〜4に記載されるような技術が知られている。 また、 高電位 治療は、 ラットを用いた実験により、 慢性腎不全に伴う高血圧症の進行を抑 制する可能性のあることが指摘されている （非特許文献 1参照） 。
[0004] しかしながら、 上述の各種症状が如何なる生体内機構によって改善されるか 等、 生体でのメカニズム、 理論的根拠に関しては不明、 あるいは、 曖昧であ り、 治療における至適電圧値やその至適用法は、 各個人の経験に基づく以外 になかった。 そのため、 頭痛、 肩こり、 不眠症、 慢性便秘症などを一時的に でも改善することを目的に、 3 5 0〜 3 0 0 0 0 Vという非常に広範囲な電 圧値から、 必ずしも、 理論的な根拠に基づくことなく選択した一定範囲の電 圧値を印加するための様々な電位治療装置が存在し、 それを様々な時間、 或 いは、 様々な期間にわたり用いることで、 各人に合った治療が試みられてい るのが現状である。
[0005] また、 一定の電圧による治療継続中に、 いわゆる 「体の慣れ」 と呼ばれる治 療効果の減弱、 あるいは、 治療効果の消失が生じ得ることが知られているが
、 従来の電位治療装置では、 このような 「体の慣れ」 によって治療が無効、 または、 一時的な効果で終わっているケースが多く存在し、 治療効果の持続 性に問題があった。
[0006] —方、 脳内に存在する神経栄養因子の一つとして脳由来神経栄養因子 （BD N F) がある。 BDN Fは内在性神経幹細胞の神経細胞への分化や未熟或い は成熟神経細胞の神経突起の成長を促し、 シナプスの可塑性や記憶に寄与す ると考えられる。 また、 BDN Fが増加することで未熟或いは成熟神経細胞 の生存能が高まることが知られている。 BDN Fが脳内で異常に低下すると 、 幼若神経細胞においては、 神経細胞への分化の障害、 成熟神経細胞では、 神経細胞の退縮や神経突起ならびにシナブスの減少、 およびそれらによる脳 萎縮や神経機能の低下等が生じ、 記憶力の減退やうつ病、 うつ的気分障害、 或いは、 認知 （痴呆） 症の原因になる （非特許文献 2参照） 。 さらに最近、 うつ病や、 うつ的気分傷害に対して用いられている抗うつ剤が、 脳内 BDN F濃度を増加させていることが明らかとなり、 そのことより、 脳内 BDN F 量の低下がうつ病や、 うつ的気分障害、 或いは、 それらに起因する様々な身 体症状を引き起こしており、 それらは、 脳内の BDN F濃度を増加させるこ とで改善させることができると考えられている （非特許文献 3参照） 。
[0007] また、 BDN Fは血液脳関門を通過しないため、 血液中からは脳内に取り込 まれず、 従って、 BDN Fを経口、 或いは、 経静脈的に投与しても、 その生 体に対する機能は発揮されないと考えられてきた。 しかしながら、 最近、 B DN F ( 1 Omg/k g/d a y) の皮下注射による一定期間 （ 1週間） の 投与が、 糖代謝、 すなわち、 すい臓内細胞よりのグルカゴンの産生あるいは 分泌に働きかけて、 血糖低下作用を示すことが明らかとなった （非特許文献 4参照） 。 一方、 遺伝子操作の技術により、 実験動物生体内の BDN F産生 量を減少させると過食、 肥満、 空腹時高血糖となり、 また、 BDN F受容体 の発現量を減少させ、 BDN Fの標的細胞への作用を低下させても過食と体 重増加が出現することが報告されている （非特許文献 4、 5参照） 。 すなわ ち、 内因性 BDN Fの存在が直接的に、 或いは、 間接的に糖質代謝に働きか
けて、 生体が過食、 糖尿病、 或いは、 肥満になることを防いでいる可能性が あり、 増加した生体内の BD N Fが、 肥満や糖尿病に対する治療■予防効果 を有することが期待される。
ところで、 本発明者は、 生体を高電圧に暴露させる、 或いは、 高電界に置く ことで B D N Fが増加することを見出し、 交流高電位を用いた生体内神経栄 養因子産生方法を先に提案した （特許文献 5参照） 。 しかしながら、 高電圧 を生体へ印加し続けると、 ある一定期間は生体内において BD N Fを増加さ せるものの、 必ずしも、 効果が持続せず、 やがて効果が減弱することが判明 した。
特許文献 1 ：特開昭 58— 1 4636 1号公報
特許文献 2：特開平 7— 284535号公報
特許文献 3：特開 2000 _ 42 1 23号公報
特許文献 4：特開 2003 _ 1 26270号公報
特許文献 5： P CT/J P 2005/1 7 1 77
非特許文献 1 ：三浦直樹他、 「交流高圧電位負荷の高血圧症モデル動物 （D a h I _Sラット） に対する高血圧抑制効果」 、 日本獣医師会雑誌、 200 1 年、 54巻、 p 472_475
非特許文献 2： フォサチ （ F o s s a t i P) 他、 「神経可塑性： M R Iか b見たつつ症状 (N e u r o p l a s t i c i t y : f r om M R I t o d e p r e s s i v e s ym p t om s) 」 、 ョ一ロピ,ン -ニュ ―口フィンコファ一マコ口ン一 (E u r o p e a n N e u r o p s y c h o p h a r ma c o l o g y) 2004年、 1 4— S 5巻、 p. S 503 -S 5 1 0
非特許文献 3： クーンダカール （K h u n d a k a r A) 他、 「異なる転写 調整によって説明可能な、 抗うつ剤治療後の二相性 BD N F遺伝子発現 （B i p h a s i c c h a n g e i n B D Ν ι- g e n e e x p r e s s i o n f o l l ow i n g a n t i d e p r e s s a n t d r u g
a I t r a n s c r i p t r e g u l a t i o n) 、 ブレイン■ リサ一 チ （B r a i n R e s e a r c h) 、 2006年、 1 1 06巻、 p. 1 2 - 20
非特許文献 4：ハニュ （H a n y u O) 他、 「脳由来神経栄養因子は塍臓内 アルファ細胞からのグルカゴン分泌を調節する ： その糖代謝へ与える影響 （ B r a i n— d e r i v e d n e u r o t r o p h i c f a c t o r mo d u l a t e s g l u c a g o n s s e c r e t i o n f r om p a n c r e a t i c a l p h a e e l I s : i t s c o n t r i b u t i o n t o g l u c o s e m e t a b o l i sm) 」 、 ダイ ァビ一ティ—ズ (D i a b e t e s O b e s. M e t a b. ) 、 2003 年、 5巻、 p. 27 -37
非特許文献 5 : ス一 （X u B) 他、 「脳由来神経栄養因子はメラノコルチン 4受容体の下流においてエネルギーバランスを調節する （B r a i n _d e r i v e d n e u r o t r o p h i c f a c t o r r e g u l a t e s e n e r g y b a l a n c e d ow n s t r e am o f m e I a n o c o r t i n— 4 r e c e p t o r ) 」 、 ネィチヤ一■ニュ一ロサ ィエンス （N a t . N e u r o s c に ) 、 2003年、 6巻、 p. 65 5-656
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
したがって、 生体内で、 安全に脳由来神経栄養因子を持続的に長期間増やす ことが可能となれば、 神経細胞が本来有している生存能が長期間にわたり高 まり、 虚血性疾患や物理的傷害等の神経傷害を来す可能性のある様々なスト レスから神経を長期間にわたり脳神経を守ることができる。 また、 神経突起 の伸展促進効果と新たなシナプス形成に関連して、 失われた脳神経機能を回 復させ、 記憶力の低下を伴う認知症を予防■改善し、 さらに、 正常状態にあ る記憶力等の脳神経機能を長期間にわたり向上させることが可能となる。 一 方、 うつ病、 並びに、 うつ病に起因する身体の諸症状を予防■改善させ、 糖
尿、 高血圧症、 脳卒中、 心臓病、 高脂質血症、 痛風等の原因となる肥満ゃメ タボリックシンドロームを予防■改善することが期待できる。
[0010] すなわち、 健康人や虚血性疾患に罹患する危険性のある患者、 すでに虚血性 疾患、 神経変性疾患に罹患、 外傷その他の原因による脳神経機能障害のある 患者、 或いは、 記憶力等の脳神経機能が低下した認知症患者等に日常的に使 用することができ、 長期間にわたり持続的に神経細胞を様々な障害から神経 を守り、 神経機能を向上させ、 また、 うつ病、 うつ的気分障害、 および、 そ れらに基づく諸症状を予防■改善し、 さらには、 過度の食欲を抑制し、 或い は、 血液中の高血糖を低下させることにより、 食べ過ぎと運動不足によって 生じる肥満、 或いは、 メタポリックシンドロームを予防■改善することが可 能な生体内神経栄養因子持続的増加法の開発が望まれていた。
[001 1 ] 本発明は、 このような問題を解決するためになされたものであって、 生体 内における脳由来神経栄養因子を長期間にわたり持続的に増加させることが できる神経栄養因子増加方法および神経栄養因子増加装置を提供することを 目的とする。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明は、 以下の手段によって上記課題を解決するものである。
[0013] ( 1 ) 本発明は、 特定の電圧値を有する交流電圧を生成する電圧生成手段と 、 前記電圧生成手段により生成した交流電圧を生体に印加して、 生体内にお ける脳由来神経栄養因子を増加させる通電手段と、 を有することを特徴とす る、 脳由来神経栄養因子増加装置である。
[0014] ( 2 ) 本発明はまた、 前記通電手段は、 周波数 1 H z〜 1 O O H zにおける 導電率が 0 . 0 0 1〜2 S /mであり流動性を有する第 1の素材が充填され てなることを特徴とする、 （1 ) に記載の脳由来神経栄養因子増加装置であ る。
[0015] ( 3 ) 本発明はまた、 前記第 1の素材の温度制御を行う温度制御部をさらに 備えたことを特徴とする、 （2 ) に記載の脳由来神経栄養因子増加装置であ る。
[0016] (4) 本発明はまた、 前記温度制御部は、 前記第 1の素材の温度を 4〜45 °Cに制御することを特徴とする、 （3) に記載の脳由来神経栄養因子増加装 置である。
[0017] (5) 本発明はまた、 前記通電手段は、 周波数 1 H z〜1 O O H zにおける 導電率が 0. 001〜2 S/mであり非流動性の第 2の素材からなることを 特徴とする、 （ 1 ) に記載の脳由来神経栄養因子増加装置である。
[0018] (6) 本発明はまた、 前記通電手段は、 少なくとも生体と接触する部分が前 記第 1の素材よりも低い導電率を有する第 3の素材からなることを特徴とす る、 （2) に記載の脳由来神経栄養因子増加装置である。
[0019] (7) 本発明はまた、 前記通電手段は、 少なくとも生体と接触する部分が前 記第 2の素材よりも低い導電率を有する第 3の素材からなることを特徴とす る、 （5) に記載の脳由来神経栄養因子増加装置である。
[0020] (8) 本発明はまた、 前記第 3の素材は、 電気的抵抗値が 1 O kQ/cm2 以上であることを特徴とする、 （6) または （7) に記載の脳由来神経栄養 因子増加装置である。
[0021] (9) 本発明はまた、 前記通電手段は、 椅子型、 椅子カバー型、 座椅子型、 座椅子カバー型、 正座椅子型、 正座椅子カバー型、 座布団型、 座布団カバー 型、 全身用マッ トレス型、 全身用マッ トレスカバ一型、 ヘッドレスト型、 へ ッドレストカバ一型、 クッション型、 クッションカバ一型、 枕型、 枕カバ一 型、 補助枕型、 補助枕カバー型、 上半身枕型、 上半身枕カバー型、 抱き枕型 、 抱き枕カバ一型、 ベッド型またはソファ一型の形状を有することを特徴と する、 （1 ) 〜 （8) のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置 である。
[0022] (1 0) 本発明はまた、 前記通電手段は、 生体の仰臥位において、 前記生体 の胸部脊椎周辺屈筋群を伸展させ、 前記生体の頭頸移行部の背屈を伴うこと なく頭部を底面より挙上させることが可能な上半身枕型または上半身枕カバ —型の形状を有することを特徴とする、 （1 ) 〜 （9) のいずれか 1項に記 載の脳由来神経栄養因子増加装置である。
[0023] (1 1 ) 本発明はまた、 前記通電手段は、 生体の仰臥位において、 前記生体 の後頸部を支持するとともに上胸部をも頸部より軽度に挙上させることので きる枕型または枕カバーの形状を有することを特徴とする、 （1 ) 〜 （1 0 ) のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置である。
[0024] (1 2) 本発明はまた、 前記通電手段により生体に実際に印加される交流電 圧の有効印加電圧値または有効印加電界値を測定する電圧電界測定手段をさ らに有すること特徴とする、 （1 ) 〜 （1 1 ) のいずれか 1項に記載の脳由 来神経栄養因子増加装置である。
[0025] (1 3) 本発明はまた、 前記通電手段は、 有効印加電圧値が 3. 5〜5. 2 kV、 または有効印加電界値が 1 5〜22 k V/mとなるように生体に交流 電圧を印加するものであり、 脳神経機能の向上、 記憶力向上または認知症の 予防および改善に用いられることを特徴とする、 （1 ) 〜 （1 2) のいずれ か 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置である。
[0026] (1 4) 本発明はまた、 前記通電手段は、 有効印加電圧値が 3. 5〜5. 2 kV、 または有効印加電界値が 1 5〜22 k V/mとなるように生体に交流 電圧を印加するものであり、 虚血性脳障害の治療に用いられることを特徴と する、 （1 ) 〜 （1 2) のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加装 置である。
[0027] (1 5) 本発明はまた、 前記通電手段は、 有効印加電圧値が 3. 5〜5. 2 kV、 または有効印加電界値が 1 5〜22 k V/mとなるように生体に交流 電圧を印加するものであり、 意欲の低下、 うつ病、 うつ的気分障害またはそ れらに基づく諸症状の改善に用いられることを特徴とする、 （1 ) 〜 （1 2 ) のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置である。
[0028] (1 6) 本発明はまた、 前記通電手段は、 有効印加電圧値が 3. 5〜5. 2 kV、 または有効印加電界値が 1 5〜22 k V/mとなるように生体に交流 電圧を印加するものであり、 食欲抑制または肥満もしくはメタポリックシン ドロームの予防および改善に用いられることを特徴とする、 （1 ) 〜 （1 2 ) のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置である。
[0029] (1 7) 本発明はまた、 前記通電手段は、 有効印加電圧値が 3. 5〜4. 3 kV、 または有効印加電界値が 1 5〜1 9 kV/mとなるように生体に交流 電圧を印加するものであり、 高血糖または糖代謝の改善に用いられることを 特徴とする、 （1 ) 〜 （1 2) のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子 増加装置である。
[0030] (1 8) 本発明はまた、 特定の電圧値を有する交流電圧を生成する電圧生成 ステツプと、 前記電圧生成ステツプにより生成した交流電圧を生体に印加し て、 生体内における脳由来神経栄養因子を増加させる通電ステップと、 を有 することを特徴とする、 脳由来神経栄養因子増加方法である。
[0031] (1 9) 本発明はまた、 前記通電ステップにより生体に実際に印加される交 流電圧の有効印加電圧値または有効印加電界値を測定する電圧電界測定ステ ップをさらに有すること特徴とする、 （1 8) に記載の脳由来神経栄養因子 増加方法である。
[0032] (20) 本発明はまた、 前記通電ステップは、 有効印加電圧値が 3. 9〜4 . 7 kV、 または有効印加電界値が 1 7〜21 k V/mとなるように生体に 交流電圧を印加するものであり、 脳神経機能の向上、 記憶力向上もしくは認 知症の予防および改善、 虚血性脳障害の治療、 意欲の低下、 うつ病、 うつ的 気分障害もしくはそれらに基づく諸症状の改善、 食欲抑制または肥満もしく はメタポリックシンドロームの予防および改善に用いられることを特徴とす る、 （1 8) または （1 9) のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子増 加方法である。
[0033] (21 ) 本発明はまた、 前記通電ステップは、 有効印加電圧値が 3. 5〜4 . 3 kV、 または有効印加電界値が 1 5〜1 9 k V/mとなるように生体に 交流電圧を印加するものであり、 高血糖または糖代謝の改善に用いられるこ とを特徴とする、 （1 8) または （1 9) のいずれか 1項に記載の脳由来神 経栄養因子増加方法である。
発明の効果
[0034] 本発明の脳由来神経栄養因子増加装置および脳由来神経栄養因子増加方法に
よれば、 特定の電圧値を有する交流電圧を生体に印加して、 生体内における 脳由来神経栄養因子を増加させるため、 生体内において脳由来神経栄養因子 を長期間にわたり持続的に増加させることができる。
[0035] また、 本発明の脳由来神経栄養因子増加装置および脳由来神経栄養因子増加 方法によれば、 生体内において脳由来神経栄養因子を持続的に長期間増加さ せることができる結果、 さらに次のような効果を得ることができる。
[0036] すなわち、 神経回路網を形成する神経細胞神経突起の成長が持続的に促され ることで、 神経の可塑性が高まった状態が持続するため、 記憶力等の脳神経 機能が長期間にわたり向上し、 認知症の発症■進展を長期間にわたり予防す ることができる。
[0037] また、 中枢神経■末梢神経細胞の生存能が長期間にわたり高まるため、 脳梗 塞等の脳虚血性疾患、 神経変性疾患や脳脊髄損傷による神経傷害から長期間 にわたつて脳を守ることができる。
[0038] さらに、 不眠、 易疲労性、 疲労倦怠感、 頭痛、 頭重、 肩こり、 性欲減退、 勃 起不全、 食欲減退、 口渴感、 便秘、 体重減少、 のぼせ感、 しびれ感、 耳鳴り 、 めまい、 意欲低下、 記憶力の低下、 等の精神身体症状を示すことが知られ る、 うつ病、 うつ的気分障害、 およびそれらに基づく諸症状を改善すること ができる。
[0039] また、 食欲が抑制されることで、 体重が減少し、 肥満、 糖尿病、 高血圧、 または高脂血症などの原因となるメタポリックシンドロームを予防および改 善することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0040] 以下、 図面を用いて、 本発明の実施形態に係る脳由来神経栄養因子増加装 置 （以下、 単に 「増加装置」 という場合がある。 ） について詳細に説明する
[0041 ] 図 1は本実施形態に係る増加装置 1 0の主要な構成を示すブロック図である
[0042] この増加装置 1 0は、 電源部 1 2から供給される電力に基づいて、 特定の電
圧値を有する交流電圧を生成可能な電圧生成手段 1 4と、 この電圧生成手段 1 4によって生成された交流電圧を生体 （例えば、 ヒトゃ動植物） に印加し て、 生体内における脳由来神経栄養因子を増加させる通電手段 1 6と、 通電 手段 1 6が生体に実際に印加する交流電圧の実効電圧値 （後述する 「有効印 加電圧値」 ） を測定する電圧測定手段 1 8と、 を有して構成されている。
[0043] 電源部 1 2は、 増加装置 1 0に所定の電力を供給するためのもので、 例えば 、 アルカリイオン電池、 リチウムイオン電池、 1 0 0 V交流電源、 2 0 0 V 交流電源、 バッテリー、 太陽電池などを適用することができる。 なお、 電源 部 1 2として直流電源を適用してもよく、 この場合には、 直流電源と増加装 置 1 0との間に、 直流電源を交流電源に変換する変換部を設ければよい。
[0044] 電圧生成手段 1 4は、 本実施形態では、 操作部 2 0と、 電源部 1 2からの電 力の供給を制御する O N / O F F切替部 2 2と、 高電圧発生回路 2 4と、 温 度制御部 2 6と、 操作部 2 0からの操作入力情報や予め記憶されたプログラ ムに従って、 O N / O F F切替部 2 2、 高電圧発生回路 2 4、 および温度制 御部 2 6の制御を行う制御部 2 8と、 によって構成されている。 なお、 本発 明に係る 「電圧生成手段」 は、 本実施形態に示される構成に限定されるもの ではなく、 特定の電圧値を有する交流電圧を生成可能に構成されていればよ い。
[0045] この電圧生成手段 1 4の操作部 2 0には、 各種のスィッチ （図示せず） が設 けられており、 増加装置 1 0の使用者は、 この操作部 2 0を用いて増加装置 1 0に関する各種の操作を行うことができる。
[0046] この操作部 2 0に設けられるスィッチとしては、 例えば、 増加装置 1 0の電 源を O N / O F Fするための 「電源スィッチ」 や、 増加装置 1 0による治療 時間を選択する 「治療時間選択スィッチ」 や、 増加装置 1 0から出力する電 圧値を選択する 「電圧値選択スィッチ」 、 増加装置 1 0から出力する交流電 圧の周波数を選択する 「周波数選択スィッチ」 などが挙げられる。 「治療時 間選択スィッチ」 は、 例えば、 設定した治療時間が経過した場合に、 制御部 2 8によって O N / O F F切替部 2 2を制御して増加装置 1 0の電源が O F
Fになるように構成することができる。 また、 「電圧値選択スィッチ」 は、 例えば、 通電手段 1 6より生体に印加される交流電圧の有効印加電圧値を所 定の電圧値に設定するように構成することができる。
[0047] 高電圧発生回路 2 4は、 特定の電圧値を有する交流電圧を生成するためのも ので、 例えば、 トランスなどを適用することができる。 高電圧発生回路 2 4 が発生させる交流電圧は、 交流成分が含まれてさえいればよく、 交流成分単 独からなるものであってもよいし、 交流成分と直流成分の重層からなるもの であってもよい。 なお、 本実施形態に係る高電圧発生回路 2 4はトランスに 限定されるものではなく、 例えば、 従来の電位治療器に多用される交流高電 圧発生回路、 具体的には、 生体に所定の有効印加電圧値を印加するために必 要な交流電圧を通電手段 1 6に供給可能なもの、 または、 その交流電圧を所 定の電圧値の範囲内で規則的もしくは不規則に変動させることができる変動 機能が付属したものなどを適用することができる。
[0048] 温度制御部 2 6は、 後述する第 1の素材の加熱、 または、 冷却といった温度 制御を行い、 通電手段 1 6の通電部 1 6 C (図 2参照） の温度を、 例えば 4 〜4 5 °C、 好ましくは 1 8〜3 6 °Cの範囲で、 生体が快適さを感じるように 制御する。 これにより、 使用者は、 至適温度で長時間快適に増加装置 1 0を 使用することが可能である。 但し、 本発明の増加装置は、 温度制御部 2 6が 必ずしも電圧生成手段 1 4に設けられている必要はなく、 温度制御部 2 6と 電圧生成手段 1 4とを別構成としても良い。 また、 温度制御部 2 6を必ずし も備えている必要はなく、 温度制御部 2 6が省略された構成であってもよい
[0049] 制御部 2 8は、 C P Uなどによって構成され、 増加装置 1 0が正常に機能す るように、 0 1\1 / 0「「切替部2 2、 高電圧発生回路 2 4、 および温度制御 部 2 6などの制御を行う。
[0050] 図 2は、 本実施形態における通電手段 1 6を示した図であり、 （A ) はその 概略側面図、 （B ) はその概略平面図である。
[0051 ] この通電手段 1 6は、 上半身枕型の形状を有するものであり、 ケーブル 1 6
Aと、 このケーブル 1 6 Aを介して電圧生成手段 1 4に接続された電極部 1 6 Bと、 この電極部 1 6 Bから発生する交流電圧を生体に接して印加するた めの通電部 1 6 Cと、 を有して構成されている。
[0052] この通電部 1 6 Cの内部には、 生体と類似の導電率 （0. 001〜2 S/m
(周波数 1 H z〜 1 00 H z、 1 8〜25°C) ) および流動能を有する第 1 の素材が充填されている。 そして、 増加装置 1 0では、 前記第 1の素材の温 度調節を上述の温度制御部 26を用いて行うと共に、 温度制御部 26内に設 置されたローラーポンプ等 （図示せず） により、 前記第 1の素材を導管を介 して温度制御部 26と通電部 1 6 C内との間を循環させる構成となっている 。 これにより、 通電部 1 6 Cの前記第 1の素材を介して通電手段 1 6全体に 交流電圧の伝達を行うと共に、 通電手段 1 6の温度制御をも同時に行うこと ができるものである。 なお、 通電手段 1 6は、 必ずしも電極部 1 6 Bを有し ている必要はなく、 電圧生成手段 1 4内または他の部分に電極部を設け、 循 環される前記第 1の素材に対して交流電圧を印加、 伝達する構成としてもよ し、。 また、 通電部 1 6 Cの内部に充填された前記第 1の素材は、 必ずしも温 度制御がなされる必要はなく、 その場合、 上記温度制御部 26との循環機構 は省略されても良い。
[0053] 本発明で利用することができる前記第 1の素材は、 生体と類似の導電性を有 する液体であれば特に限定されるものではなく、 例えば 0. 0001〜 1. 0%の塩化ナトリウム （N a C I ) 等のイオン含有溶液を利用することがで きる。 なお、 通電部 1 6 C本体の素材は、 薄肉で柔軟性を有するものであれ ば、 導電率のいかんに問わず各種素材を利用することができる。
[0054] また、 通電部 1 6 Cの内部に前記第 1の素材を充填する代わりに、 通電部 1 6 Cを、 生体と類似の誘電率 （0. 001〜2 S/m (周波数 1 H z〜 1 0 O H z、 1 8〜25°C) ) を有し、 非流動性の第 2の素材で構成してもよい 。 このような第 2の素材としては、 例えば 0. 0001〜1. 0%の塩化ナ トリウム （N a C I ) 等のイオンを含むゲルや、 上記誘電率を有する合成ゴ ム、 低反発ポリウレタンまたはビーズマツトなどが挙げられる。
[0055] ところで、 通電手段に通常の導電性素材を用いた従来の高電位治療装置では 、 高電圧を印加するに際して、 生体とそれを取り巻く環境との絶縁が不十分 である場合、 通電手段表面と生体表面の間に放電が生じやすくなり、 かかる 放電により使用者に局所的に不快な痛みを与えていた。 これに対し、 本実施 形態の増加装置 1 0では、 通電手段 1 6の通電部 1 6 Cに生体類似の導電率 を有する素材を適用し、 この生体類似の導電率を有する素材を介して交流電 圧を生体に印加するので、 従来の高電位治療装置の導電性素材を適用した通 電手段に比べ、 生体とその周囲との絶縁が多少不十分であっても通電手段表 面と生体表面の間の放電が生じにくく、 放電による痛みの発生を低減するこ とができる。
[0056] なお、 生体の絶縁が不十分な場合に生じる放電をより確実に防止するために 、 通電部 1 6 Cの表面の少なくとも生体と接触する部分を、 前記第 1の素材 または前記第 2の素材よりも低い導電率を有する第 3の素材で構成すること が望ましい。 このような第 3の素材としては、 合成ゴムやシリコン等が挙げ られる。 なお、 前記第 3の素材の電気的抵抗値は 1 O k Q / c m 2 以上であ ることが好ましい。
[0057] また、 従来の高電位治療装置では、 生体とその周囲との絶縁が多少不十分な 場合でも通電手段からの放電による皮膚への痛み刺激を生じにくくする （放 電の閾値を低くする） ために、 通電手段表面部分の生体接触側をガラス板、 ァクリル/プラスチック板、 絶縁性塩化ビニル等の非導電性素材で覆う方法 が採られていた。 しかしながら、 通電手段の生体と接する部分に非導電性素 材を用いると、 その形状は、 生体への印加効率の低下を避けるために必然的 に薄い平板様、 或いは膜様構造となり、 快適な印加のための生体との接触部 分にふさわしい圧分散能 （クッション性） 、 或いは、 温度調節能を持たせる ことは困難であった。 そのため、 これまで長時間の印加時には自重による局 所的生体圧迫硬質の日導電性素材との接触による不快感を避けるために、 使 用者がタオル、 毛布、 布団、 マットレス、 或いは、 座布団や枕等の圧分散能 を有する非導電性物質を生体と通電手段の間に介在させ使用しており、 その
結果、 印加効率を低下させていた。 これに対して、 本実施形態に係る増加装 置 1 0では、 通電手段 1 6の通電部 1 6 Cに生体類似の導電率を有する物質 を適用しており、 従来の高電位治療装置の非導電性素材のように印加効率が 低下しないため、 通電手段 1 6に十分な厚さや自由な形状を持たせることが 可能となる。 そのため、 通電手段 1 6に圧 （荷重） 分散機能を持たせること が容易であり、 その結果、 生体との密着性を高められるため、 交流電圧を長 時間にわたり安定的に印加することが可能となり印加効率や印加安定性を向 上させることができる。
[0058] また、 通電手段 1 6を任意の形状とすることが可能であり、 例えば、 椅子型 、 椅子カバー型、 座椅子型、 座椅子カバー型、 正座椅子型、 正座椅子カバー 型、 座布団型、 座布団カバー型、 全身用マツトレス型、 全身用マツトレス力 バ一型、 ヘッドレスト型、 ヘッドレストカバ一型、 クッション型、 クッショ ンカバー型、 枕型、 枕カバー型、 補助枕型、 補助枕カバー型、 上半身枕型、 上半身枕カバー型、 抱き枕型、 抱き枕カバー型、 ベッド型、 ソファー型等と することができる。
[0059] 例えば、 通電手段 1 6を図 2に示されるような上半身枕型の形状とすること により、 仰臥位の状態で、 頸部脊椎を後屈させる （顎の上かった姿勢を取る ) ことなく、 頭部を水平に挙上させることができ、 これにより頭頸部の静脈 灌流を促し、 その結果、 同部位の循環を改善することが期待できる。 また、 わずかに顎が引ける姿勢で上位胸椎周辺の屈曲筋群を適度にストレツチさせ ることができるので、 顎が上がり、 頸椎、 および上位胸椎が前屈した、 いわ ゆる、 「猫背」 型不良姿勢の矯正効果も期待される。 このような頭頸部の軽 度の挙上と、 不良姿勢の矯正により、 首肩周辺筋肉群の硬直感、 筋肉痛、 あ るいは肩こりに対する改善効果が期待できる。
[0060] また、 図 3は、 通電手段の他の変形例を示す図であり、 （A ) はその概略側 面図、 （B ) はその概略平面図である。 図 3に示される通電手段 3 0は、 上 半身枕カバー型の構造を有しており、 通電手段 1 6と同様に、 生体の頭部に 接触する頭部用部位 3 O Aと、 生体の胸椎に接触する胸椎用部位 3 0 Bとに
よって構成された通電部 3 0 Cを有しており、 上述した通電手段 1 6と同様 の効果を得ることができる。 また、 通電手段 3 0は中空構造となっており、 その中空部には例えばポリウレタンフォーム等からなる枕本体を収納するよ うになつている。 また、 通電手段 3 0は、 胸椎用部位 3 0 Bの方が頭部用部 位 3 O Aよりも幅狭に形成されている。 これにより、 寝返りによる側臥位に も頭頸部を適切に保持することができる。
[0061 ] 図 4〜9は、 通電手段のさらに他の変形例を示す図であり、 （A ) はその概 略斜視図、 （B ) はその概略側面図、 （C ) はその概略平面図である。 図 4 に示される通電手段 4 0は、 平板形状の補助枕型の通電部 4 0 Cを有して構 成されている。 図 5に示される通電手段 5 0は、 底面が矩形状のヘッドレス ト型の通電部 5 0 Cを有して構成されている。 また、 図 6に示される通電手 段 6 0は、 同じく底面が矩形状のへッドレストカバ一型の通電部 6 0 Cを有 して構成されている。
[0062] 図 7
は、 8および 9に示される通電手段 7 0、 8 0および 9 0は、 底面がそれぞ れ略矩形状、 略 T字状および略ハート型形状の枕型の通電部 7 0 C、 8 0 C および 9 0 Cを有して構成されている。 ところで、 生体へ電圧を印加する際 においては、 頸部は、 通常、 肌が露出しているために、 そうでない部位に比 して、 通電手段から生体への電圧レベルの伝達、 すなわち、 印加効率が高い 。 図 7、 8および 9の通電手段 7 0、 8 0および 9 0のように、 仰臥位の状 態で、 主として首を背側より支持する枕型の通電手段は、 背部頸椎から頭頸 移行部を中心として印加することを目的とし、 頸部のみではなく、 上胸部を も、 頸部より軽度に挙上させるため、 頸部のみを挙上する場合に比して、 安 眠時に不快感の原因となりやすい頸部脊椎の前屈を防止することが可能であ り、 かつ、 頭部全体の荷重を、 主として後頸部で支える形状であるため、 通 電手段と生体との接触 （印加） が得られやすく、 より安楽な、 安定した高い 印加効率が期待できる。 尚、 後頸部の皮膚と接する部分に、 或いは、 その近 辺に印加するための電極部 1 6 Bがあることが好ましいが、 枕底部のごとく
、 離れた位置にあっても構わない。
[0063] 電圧測定手段 1 8は、 通電手段 1 6の通電部 1 6 Cの生体と接する部位の電 圧値、 つまり、 生体に実際に印加される交流電圧の実効電圧値 （ 「有効印加 電圧値」 ） を測定する機能を有する。 電圧生成手段 1 4で生成された交流電 圧は、 生体に印加されるまでに様々なレベルで減衰するが、 電圧測定手段 1 8により有効印加電圧値を把握することができるので、 この情報を元に電圧 生成手段 1 4の出力を補正することにより、 目的とする印加電圧を正確に生 体に印加することが可能となる。
[0064] すなわち、 電圧生成手段 1 4により生成された交流電圧が通電手段 1 6を介 して生体に印加されると、 電圧測定手段 1 8は、 有効印加電圧値を測定する 。 ついで、 電圧生成手段 1 4の制御部 2 8は、 電圧測定手段 1 8により得ら れた有効印加電圧値を設定された目的の印加電圧値と比較し、 両者に差異が ある場合はこれを補正するように通電手段 1 6への出力を増減する。 かかる 手順を繰り返すことによって、 電圧減衰等の様々な要因による誤差を取り除 き、 生体への目的の電圧値の正確な印加を達成し得るものである。
[0065] なお、 増加装置 1 0は、 電圧測定手段 1 8とともに、 または電圧測定手段 1 8に代えて、 通電手段 1 6の通電部 1 6 Cにより生体に交流電圧が印加され ることにより、 生体に実際に印加される実効電界値 （ 「有効印加電界値」 ） を測定する電界測定手段 1 9を有していてもよい。 この場合も同様に、 電界 測定手段 1 8により有効印加電界値を把握することができるので、 この情報 を元に電圧生成手段 1 4の出力を補正することにより、 目的とする印加電圧 を正確に生体に印加することができる。
[0066] 本実施形態では、 電圧生成手段 1 4が生体への印加電圧を自動で補正するも のであつたが、 電圧測定手段 1 8により測定した実効電圧値を電圧生成手段 1 4の操作部 2 0に表示して、 印加電圧の設定値を手動で変更することによ り、 生体への印加電圧を補正する構成としても構わない。
[0067] また、 本実施形態では、 電圧測定手段 1 8は電圧生成手段 1 4とは独立した 部材として構成されていたが、 電圧測定手段 1 8は電圧生成手段 1 4の一部
として電圧生成手段 1 4に組み込まれていてもよい。
[0068] さらに、 増加装置 1 0は、 電圧測定手段 1 8を必ずしも有している必要はな く、 電圧生成手段 1 4から出力する際、 実績値等に基づいてあらかじめ設定 された、 または特定のァルゴリズムに従って算出された印加電圧の減衰レべ ルを割り増して出力することにより、 電圧測定手段 1 8を省略する構成とし ても構わない。
[0069] 次に、 本実施形態に係る増加装置 1 0の使用方法について詳細に説明する
[0070] 増加装置 1 0を使用する際の使用者 Mの姿勢としては、 例えば、 図 1 0 ( A ) 〜 （D ) に示すような横臥した姿勢や、 図 8に示すような椅子に座った姿 勢を例示することができる。
[0071 ] 図 7 ( A ) 〜 （D ) に示されるように、 使用者 Mが横臥する場合には、 まず 、 床 Yの上に通電手段 1 6を床、 壁、 地面等のアース （= O V ) 領域と絶縁 するための絶縁マット 2 8を敷き、 その上に通電手段 1 6を敷く。 使用者 M は通電手段 1 6と接するように横臥する。 その際、 使用者 Mは、 アース領域 には直接触れない状態で、 通電手段 1 6のみと接触する。 通電手段 1 6は電 圧生成手段 1 4と接続されており、 電圧生成手段 1 4の操作部 2 0 (図 1参 照） により増加装置 1 0を作動させることによって、 使用者 Mに交流電圧を 印加することができる。
[0072] なお、 交流電圧を印加する場合、 身体の各部位の電圧レベルはほぼ均等にな るため、 交流電圧を印加すべき身体の部位は特に限定されるものではなく、 全身に印加するものであってもよいし特定の部位に印加するものであっても よいが、 好ましくは、 図 7 ( B ) 〜 （D ) のように、 脳由来神経栄養因子を 生産する中心的領域と考えられる頭頸部へ印加するのがよく、 特に好ましく は、 ヘッドレスト型 （図 1 0 ( B ) ) 、 上半身枕型 （図 1 0 ( C ) ) または 枕型 （図 1 0 ( D ) ) の通電手段 1 6を用いて頭頸部へ印加するのがよい。
[0073] —方、 図 1 1に示されるように、 使用者 Mが椅子 Cに座った姿勢で増加装置
1 0を使用する場合には、 床 Yの上に通電手段 1 6を大地と絶縁するための 絶縁マット 2 8を敷き、 その上に椅子 Cを配置する。 使用者 Mは通電手段 1 6と接するように椅子 Cに腰掛ける。 通電手段 1 6は電圧生成手段 1 4と接 続されており、 電圧生成手段 1 4の操作部 2 0により増加装置 1 0を作動さ せることによって、 使用者 Mに交流高電圧を印加することができる。
[0074] なお、 通電手段 1 6は、 使用者 Mと接触する位置に配置すればよく、 例えば 、 図 1 1に示されるように、 通電手段 1 6を椅子 Cの座面に配置することが できる他、 椅子 Cの背もたれゃフットレストなどに配置しても構わない。
[0075] 増加装置 1 0により生体に与える交流電圧の電圧値は、 生体への負荷期間中 、 一定であってもよいが、 電圧値の範囲において規則的、 または、 不規則に 変動させてもよい。 さらに、 交流電圧の周波数も特に限定されるものではな く、 例えば、 5 0〜6 0 H zの周波数を適用することができる。
[0076] また、 増加装置 1 0により生体内の脳由来神経栄養因子を持続的に長期間増 加させるためには、 生体に一定期間以上継続的に交流電圧を印加することが 好ましい。 交流電圧を印加する時間は特に限定されないが、 毎日一定時間 （ 例えば、 一日当り合計で 2 0分〜 4時間程度） 印加することが好ましく、 こ れを、 少なくとも 1週間から 2ヶ月以上、 継続的に行うことがさらに好まし い。
[0077] 本発明者は、 生体を高電圧に暴露させる、 或いは、 高電界に置くことで脳由 来神経栄養因子が増加することを見出した。 しかしながら、 高電圧を生体へ 印加し続けると、 ある一定期間は生体内において脳由来神経栄養因子を増加 させるものの、 必ずしも、 効果が持続せず、 やがて効果が減弱することが判 明し、 その後の研究により、 特定領域の有効印加電圧、 または有効印加電界 値を生体に印加することで、 生体内においては、 長期間にわたり持続的に脳 由来神経栄養因子を増加させることを見出した。
[0078] すなわち、 本実施形態にかかる増加装置 1 0を、 脳神経機能の向上、 記憶力 向上もしくは認知症の予防および改善、 虚血性脳障害の治療、 意欲の低下、 うつ病、 うつ的気分障害もしくはそれらに基づく諸症状の改善、 食欲抑制ま
たは肥満もしくはメタポリックシンドロームの予防および改善の目的で利用 する場合、 通電手段 1 6による生体への交流電圧の印加は、 有効印加電圧値 が 3. 5〜5. 2 kV、 好適には 3. 7〜5. 2 k V、 または有効印加電界 値が 1 5〜22 k V/m、 好適には 1 6〜22 k V/mとなるように制御さ れることが好ましい。 生体に印加される交流電圧の有効印加電圧値または有 効印加電界値が上記範囲を逸脱するものである場合、 脳由来神経栄養因子を 長期間にわたり持続的に増加させる （P<0. 05の有意差を持続的に示す ) ことができず、 上記治療目的を達成することができない。
[0079] また、 本実施形態にかかる増加装置 1 0を、 食高血糖または糖代謝の改善の 目的で利用する場合、 通電手段 1 6による生体への交流電圧の印加は、 有効 印加電圧値が 3. 5〜4. 3 kV、 好適には 3. 7〜4. 3 kV、 または有 効印加電界値が 1 5〜 1 9 kV/m、 好適には 1 6〜 1 9 kV/mとなるよ うに制御されることが好ましい。 生体に印加される交流電圧の有効印加電圧 値または有効印加電界値が上記範囲を逸脱するものである場合、 血液中にお ける脳由来神経栄養因子を長期間にわたり持続的に増加させて血糖を低下さ せることができず、 上記治療目的を達成することができない。
[0080] 次に、 本発明の神経栄養因子増加装置および神経栄養因子増加方法を実施例 によりさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施例に限定されるもの ではない。
実施例 1
[0081] 8〜9週齢の〇578 !_/6」系雄性マゥスに、 上記実施形態に係る増加装 置 1 0を用いて、 マウスケージ内における底部表面 （マウスへの接触面） の 実効電圧値を、 アース電位 （=OV) レベルに対して、 3500V、 或いは 、 5800Vとすることで、 そのケージ内に置かれるマウス生体 （全身） へ の高電位負荷を行った。 高電圧を暴露するマウス、 および、 マウスに接する 通電手段とアース面 （OV領域） は電気的に絶縁状態とし、 0. 2 m以上の 一定距離を設けた。 すなわち、 高電位に暴露されるマウスは、 室内の空気層 、 或いは、 非導電性物質を介して間接的にアース面と接するような状況とし
た。
[0082] ケージ内の空間で生じる電界密度は、 マウスの存在しない状態で、 それぞれ 、 3500 Vの有効印加電圧値の出力時には 1 5 k V/m、 或いは、 580 OVの有効印加電圧値の出力時では 25 k V/mであり、 これらの電界の中 に生体を存在させることで、 生体内部に固有の誘導電流が生じる。 この生体 内誘導電流 （密度） が生体内での BD N Fを増加させると考えられる。
[0083] 具体的な印加時間および回数は、 1 日 1回 5時間、 1〜1 2週間、 或いは 1 〜 24週間におよぶ、 連日とした。 この交流高電位を様々な期間にわたって 印加したマウスに全身深麻酔下に脳を取り出し、 神経栄養因子の一種である 脳由来神経栄養因子 （BD N F) の脳内含有量、 および、 血液中濃度を E L I S A法を用いて測定した。
[0084] それぞれの解析手段によって得られた結果、 すなわち、 脳内 BD N F量、 血 液中 BD N F量、 水迷路試験における逃避時間、 一過性局所脳虚血後の脳梗 塞体積、 或いは、 体重の変化に関して、 1、 3、 6、 1 2週間の、 いずれか の期間、 高電位刺激 （治療） を行った群、 或いは、 同期間 OV刺激を行った 対照群、 これら刺激期間が同一であるすベての群に対して、 統計学的有意差 検定 （o n e—w a y ANOVA) を行い、 有意差が認められた場合は、 H o I m-S i d a k検定により、 それぞれの治療群と、 対照群との比較を 行い、 P 値が 0. 05を下回る場合を "有意差あり" と判断した。
[0085] 尚、 下記に示す表の中で示した 3700 V, 4300 V, 5200Vの各刺 激 （治療） 期間に対応する結果は、 3500 V, 及び、 5800 Vの高電位 刺激 （治療） 後に得られたデータをもとに、 加重平均によって算出した推定 値を示した。
[0086] 本実験の結果を図 1 2および図 1 3に示す。 なお、 図 1 2は BD N Fの脳内 含有量の変化を示したグラフであり、 図 1 3は血液中濃度の変化を示したグ ラフである。 また、 図 1 2および図 1 3における符号 Aは 5800 Vの高電 位刺激を与えた場合、 符号 Bは 5200Vの高電位刺激を与えた場合、 符号 Cは 4300 Vの高電位刺激を与えた場合、 符号 Dは 3700 Vの高電位刺
激を与えた場合、 符号 Eは 350 OVの高電位刺激を与えた場合のグラフで ある （以下の図 1 4〜図 1 6についても同様） 。
[0087] 図 1 2に示されるように、 1 2週間の観察では、 3500V〜5200V (
B〜D) 、 24週間の観察では、 3700 V〜5200 Vを用いた高電位刺 激が、 脳内での BD N Fを持続的な増加 （P<0. 05の有意差） させるこ とが明らかとなった。
[0088] 本実験により、 意欲低下の改善、 うつ病、 うつ的気分障害、 および、 それら に基づく諸症状の長期的改善、 食欲抑制または肥満もしくはメタポリックシ ンドロームの予防および改善 （脳内の BD N Fの持続的な増加） に対しては 、 交流電圧の実効電圧値を 3500 V〜5200 Vに、 好適には 3700V 〜520 OVに設定することが好ましいことが示された。
[0089] また、 図 1 3に示されるように、 1 2週間では、 3500V〜4300V ( C〜D) 、 24週間では、 3700 V〜4300 Vの高電位刺激が、 血液中 BD N Fを持続的に増加 （P<0. 05の有意差） させることが明らかとな つた。
[0090] 本実験により、 高血糖の改善、 或いは、 糖代謝の持続的な改善に対しては、 交流電圧の実効電圧値を 3500V〜4300Vに、 好適には 3700 V〜 430 OVに設定することが好ましいことが示された。
実施例 1
[0091] 上記実施例 1 と同様に、 マウス全身へ高電位負荷を行い、 これを 1 日 1回 5 時間、 1〜24週間にわたり、 連日行った。 この交流高電位を様々な期間に わたって印加したマウスに水迷路試験を用いて、 空間認知■記憶力の評価を 行った。 即ち、 マウスを水槽内に放ち、 水槽内の隠されたプラットフォーム (立つことの可能な足場） を泳いで探し出すのに必要な時間を計測した。 水 迷路試験は、 1 日 4回、 5日間連続で行い、 各日の平均値を算出した。
[0092] 本実験の結果を図 1 4に示す。 なお、 図 1 4は逃避時間の変化を示したグラ フである。
[0093] 図 1 4に示されるように、 4300V〜5200V (B〜C) の高電位刺激
では、 足場への逃避時間 （E s c a p e l a t e n c y) 力 無処置対照 群に比して持続的に短縮する （P<0. 05の有意差） ことが明らかとなつ た。 従って、 記憶力の有意な向上を長期的にわたり持続的に得るためには、 4300V〜5200V (B〜C) を用いた高電位刺激が好ましいと考えら れた。
[0094] また、 本実験では、 マウスを用いたが、 ヒトとマウスの体重差より、 マウス の 1 2週間は、 ヒ卜でのおよそ 1 2年間に相当するとも考えられる。 従って 、 本実験の結果より、 人では 1 2年、 或いは、 その数倍に匹敵する期間にわ たり、 記憶力増強効果の維持が期待できる。
[0095] また、 BD N Fは神経突起の成長とシナプスの改変に関与することで脳機能 を高めると考えられているが、 人とマウスにおける脳の重量差は 2000倍 に達し、 人はより高度に発達した脳を有している。 本実験では、 電位刺激に よって、 生体内に生じる誘導電流が B D N F増産の刺激となっていると考え られるが、 内外の電位差を有する神経系細胞膜がこの誘導電流刺激を受ける 対象であると仮定すると、 ヒトではマウスより大きい総細胞表面積を有して いるため、 電位刺激に対する感受性が、 より高いと考えることができる。 そ の場合、 マウスでは 1 日あたり 5時間に及ぶ高電位印加刺激が、 ヒトでは 1 日あたり 1〜数時間、 或いは、 それ以下の刺激時間に匹敵する可能性がある 実施例 3
[0096] 上記実施例 1 と同様に、 マウス全身へ高電位負荷を行い、 これを 1 日 1回 5 時間、 1〜 1 2週間にわたり、 連日行った。 この交流高電位を様々な期間に わたって印加したマウスに、 一過性の局所脳虚血を負荷し、 その 1 日後に生 じる脳梗塞の体積を測定した。
[0097] 本実験の結果を図 1 5に示す。 なお、 図 1 5は、 脳梗塞体積の変化を示した グラフである。
[0098] 図 1 5に示されるように、 5800V (A) の高電位刺激では、 脳梗塞体積
( I n f a r c t i o n v o I u m e ) 力 無処置対照群に比し、 減少す
る （一部の虚血性脳障害が解消する） ものの、 長期間の印加では、 その 効果消失した。 しかしながら、 3500V〜5200V (B〜E) を用いた 高電位刺激では、 長期間にわたって虚血性脳障害の解消効果 （P<0. 05 の有意差） が得られることが明らかとなった。
[0099] 本実験により、 生体の虚血性脳障害の解消に対しては、 交流電圧の実効電圧 値を 3500 V〜520 OVに設定することが好ましいことが示された。 実施例 4
[0100] 上記実施例 1 と同様に、 マウス全身へ高電位負荷を行い、 これを 1 日 1回 5 時間、 1〜 1 2週間にわたり、 連日行った。 この交流高電位を様々な期間に わたって印加したマウスの体重を計測した。
[0101] 本実験の結果を図 1 6に示す。 なお、 図 1 6は、 マウスの体重の変化を示し たグラフである。
[0102] 図 1 6に示されるように、 3500V〜4300V (C〜E) を用いた交流 高電位刺激では、 長期間にわたって体重の自然増加 （N ： OV刺激群） に対 する持続的な抑制効果 （P<0. 05の有意差） が示された。
[0103] 本実験では、 マウスを用いたが、 ヒトとマウスの体重差より、 マウスの 1 2 週間は、 ヒ卜でのおよそ 1 2年間に相当すると考えられる。 従って、 本実験 の結果より、 人では 1 2年、 または、 それ以上の長い期間にわたり、 体重減 少効果の維持が期待できる。
[0104] 本実験により、 体重を減少させ、 肥満、 糖尿病、 高血圧、 または高脂血症な どの原因となるメタポリックシンドロームの予防および改善に対しては、 交 流電圧の実効電圧値を 3500V〜4300 Vに設定することが好ましいこ とが示された。
[0105] 上記の実験結果より、 通電手段表面の、 或いは、 最終的に生体へ印加され る交流電圧 （実効） 値 （=有効印加電圧値） を、 43 O OVと設定する高電 位刺激は、 脳内での BD N Fの、 持続的な増加、 血液中の BD N Fの持続的 な増加、 或いは、 意欲低下や、 うつ病、 うつ的気分障害、 および、 それらに 基づく諸症状の持続的な改善、 また、 記憶力の持続的な向上や持続的な認知
症予防■改善、 さらには、 脳梗塞等の虚血性脳障害の持続的な解消、 或いは 、 速やかな体重減少、 速やかな肥満予防、 持続的な血糖低下、 又は、 速やか で持続的なメタポリックシンドロームの予防■改善、 等、 各種 BD N Fに基 づく有効性を、 持続的に、 かつ、 長期間にわたって発揮することが期待され る、 共通の電位レベルであることが示された。
[0106] すなわち、 BD N Fに基づき、 上記のごとく各種生体機能を高める、 ある し、は、 改善することを目的とする BD N F増加装置、 或いは、 増加方法は、 3700V〜5200V、 3700V〜4300V、 4300V〜5200 V、 3500V〜 5200V、 或いは、 3500 V〜 4300 Vの交流有効 印加電圧値を用いることが、 それぞれの有効性をより長期間にわたって発揮 することが期待され、 かつ、 生体に対してより安全に作用すると考えられる 電位レベルであることが示された。
産業上の利用可能性
[0107] 本発明の脳由来神経栄養因子増加装置および脳由来神経栄養因子増加方法 によれば、 特定の電圧値を有する交流電圧を生体に印加して、 生体内におけ る脳由来神経栄養因子を増加させるため、 生体内において脳由来神経栄養因 子を長期間にわたり持続的に増加させることができる。
[0108] 従って、 本発明の脳由来神経栄養因子増加装置および脳由来神経栄養因子 増加方法は、 ヒト、 ゥマ、 ィルカ、 ライオン、 ゾゥ、 トラ、 ゥシ、 ブタ、 ヒ ッジ、 サルなどの哺乳動物その他の動植物に対し、 記憶力などの脳神経機能 の向上、 認知症予防、 虚血性脳障害の解消、 うつ病、 うつ的気分障害および それらに基づく諸症状の改善、 肥満、 糖尿病、 高血圧、 または高脂血症など の原因となるメタポリックシンドロームの予防および改善等に好適に利用す ることができる。
図面の簡単な説明
[0109] [図 1]本実施形態に係る脳由来神経栄養因子増加装置の主要な構成を示すプロ ック図である。
[図 2]本実施形態における通電手段を示す図であり、 （A) はその概略側面図
であり、 （B) はその概略平面図である。
[図 3]通電手段の変形例を示す図であり、 （A) はその概略側面図であり、 （ B) はその概略平面図である。
[図 4]通電手段の他の変形例を示す図であり、 （A) はその概略斜視図であり
、 (B) はその概略側面図であり、 （C) はその概略平面図である。
[図 5]通電手段の他の変形例を示す図であり、 （A) はその概略斜視図であり
、 (B) はその概略側面図であり、 （C) はその概略平面図である。
[図 6]通電手段の他の変形例を示す図であり、 （A) はその概略斜視図であり
、 (B) はその概略側面図であり、 （C) はその概略平面図である。
[図 7]通電手段の他の変形例を示す図であり、 （A) はその概略斜視図であり
、 (B) はその概略側面図であり、 （C) はその概略平面図である。
[図 8]通電手段の他の変形例を示す図であり、 （A) はその概略斜視図であり
、 (B) はその概略側面図であり、 （C) はその概略平面図である。
[図 9]通電手段の他の変形例を示す図であり、 （A) はその概略斜視図であり
、 (B) はその概略側面図であり、 （C) はその概略平面図である。
[図 10]脳由来神経栄養因子増加装置の使用状態を示す図である。
[図 11]脳由来神経栄養因子増加装置の他の使用状態を示す図である。
[図 12] BDN Fの脳内含有量の変化を示したグラフである。
[図 13]血液中濃度の変化を示したグラフである。
[図 14]逃避時間の変化を示したグラフである。
[図 15]脳梗塞体積の変化を示したグラフである。
[図 16]マウスの体重の変化を示したグラフである。
符号の説明
1 0 脳由来神経栄養因子増加装置 1 2 電源部 1 4 電圧生成手段 1 6、 30、 40、 50、 60、 70、 80、 90 通電手段 1 6 A ケーブル 1 6 B 電極部 1 6 C、 30C、 40C、 50C、 60C、 70C、 80C、 90 C 通電部 1 8 電圧測定手段 20 操作部 22 O N/O F F切替部 24 高電圧発生回路 26 温度制御部 28 制御部 28 絶縁マツト 30
A 頭部用部位 3 O B 胸椎用部位 C 椅子 M 使用者 Y 床
Claims
[1 ] 特定の電圧値を有する交流電圧を生成する電圧生成手段と、 前記電圧生成 手段により生成した交流電圧を生体に印加して、 生体内における脳由来神経 栄養因子を増加させる通電手段と、 を有することを特徴とする、 脳由来神 経栄養因子増加装置。
[2] 前記通電手段は、 周波数 1 H z〜 1 0 0 H zにおける導電率が 0 . 0 0 1〜
2 S であり流動性を有する第 1の素材が充填されてなることを特徴とす る、 請求の範囲第 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置。
[3] 前記第 1の素材の温度制御を行う温度制御部をさらに備えたことを特徴とす る、 請求の範囲第 2項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置。
[4] 前記温度制御部は、 前記第 1の素材の温度を 4〜 4 5 °Cに制御することを特 徵とする、 請求の範囲第 3項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置。
[5] 前記通電手段は、 周波数 1 H z〜 1 0 0 H zにおける導電率が 0 . 0 0 1〜
2 S であり非流動性の第 2の素材からなることを特徴とする、 請求の 範囲第 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置。
[6] 前記通電手段は、 少なくとも生体と接触する部分が前記第 1の素材よりも低 い導電率を有する第 3の素材からなることを特徴とする、 請求の範囲第 2 項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置。
[7] 前記通電手段は、 少なくとも生体と接触する部分が前記第 2の素材よりも低 い導電率を有する第 3の素材からなることを特徴とする、 請求の範囲第 5 項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置。
[8] 前記第 3の素材は、 電気的抵抗値が 1 O k Q / c m 2 以上であることを特徴 とする、 請求の範囲第 6または 7項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置
[9] 前記通電手段は、 椅子型、 椅子カバー型、 座椅子型、 座椅子カバー型、 正座 椅子型、 正座椅子カバー型、 座布団型、 座布団カバー型、 全身用マツトレス 型、 全身用マツトレスカバ一型、 へッドレスト型、 へッドレストカバ一型、 クッション型、 クッションカバ一型、 枕型、 枕カバ一型、 補助枕型、 補助枕
カバー型、 上半身枕型、 上半身枕カバー型、 抱き枕型、 抱き枕カバー型、 ベ ッド型またはソファー型の形状を有することを特徴とする、 請求の範囲第 1〜 8項のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置。
[10] 前記通電手段は、 生体の仰臥位において、 前記生体の胸部脊椎周辺屈筋群を 伸展させ、 前記生体の頭頸移行部の背屈を伴うことなく頭部を底面より挙上 させることが可能な上半身枕型または上半身枕カバー型の形状を有すること を特徴とする、 請求の範囲第 1〜 9項のいずれか 1項に記載の脳由来神経 栄養因子増加装置。
[1 1 ] 前記通電手段は、 生体の仰臥位において、 前記生体の後頸部を支持するとと もに上胸部をも頸部より軽度に挙上させることのできる枕型または枕カバー の形状を有することを特徴とする、 請求の範囲第 1〜 1 0項のいずれか 1 項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置。
[12] 前記通電手段により生体に実際に印加される交流電圧の有効印加電圧値また は有効印加電界値を測定する電圧電界測定手段をさらに有すること特徴とす る、 請求の範囲第 1〜 1 1項のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子 増加装置。
[13] 前記通電手段は、 有効印加電圧値が 4 . 3〜5 . 2 k V、 または有効印加電 界値が 1 9〜2 2 k V /mとなるように生体に交流電圧を印加するものであ り、 脳神経機能の向上、 記憶力向上または認知症の予防および改善に用い られることを特徴とする、 請求の範囲第 1〜 1 2項のいずれか 1項に記載 の脳由来神経栄養因子増加装置。
[14] 前記通電手段は、 有効印加電圧値が 3 . 5〜5 . 2 k V、 または有効印加電 界値が 1 5〜2 2 k V /mとなるように生体に交流電圧を印加するものであ り、 虚血性脳障害の治療に用いられることを特徴とする、 請求の範囲第 1 〜 1 2項のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置。
[15] 前記通電手段は、 有効印加電圧値が 3 . 5〜5 . 2 k V、 または有効印加電 界値が 1 5〜2 2 k V /mとなるように生体に交流電圧を印加するものであ り、 意欲の低下、 うつ病、 うつ的気分障害またはそれらに基づく諸症状の
改善に用いられることを特徴とする、 請求の範囲第 1〜1 2項のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置。
[16] 前記通電手段は、 有効印加電圧値が 3. 5〜4. 3 kV、 または有効印加電 界値が 1 5〜1 9 kV/mとなるように生体に交流電圧を印加するものであ り、 食欲抑制または肥満もしくはメタポリックシンドロームの予防および 改善に用いられることを特徴とする、 請求の範囲第 1〜1 2項のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置。
[17] 前記通電手段は、 有効印加電圧値が 3. 5〜4. 3 kV、 または有効印加電 界値が 1 5〜1 9 kV/mとなるように生体に交流電圧を印加するものであ り、 高血糖または糖代謝の改善に用いられることを特徴とする、 請求の 範囲第 1〜 1 2項のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加装置。
[18] 特定の電圧値を有する交流電圧を生成する電圧生成ステップと、 前記電圧 生成ステップにより生成した交流電圧を生体に印加して、 生体内における脳 由来神経栄養因子を増加させる通電ステツプと、 を有することを特徴とする 、 脳由来神経栄養因子増加方法。
[19] 前記通電ステップにより生体に実際に印加される交流電圧の有効印加電圧値 または有効印加電界値を測定する電圧電界測定ステップをさらに有すること 特徴とする、 請求の範囲第 1 8項に記載の脳由来神経栄養因子増加方法。
[20] 前記通電ステップは、 有効印加電圧値が 3. 9〜4. 7 kV、 または有効印 加電界値が 1 7〜21 kV/mとなるように生体に交流電圧を印加するもの であり、 脳神経機能の向上、 記憶力向上もしくは認知症の予防および改善 、 虚血性脳障害の治療、 意欲の低下、 うつ病、 うつ的気分障害もしくはそれ らに基づく諸症状の改善、 食欲抑制または肥満もしくはメタポリックシンド ロームの予防および改善に用いられることを特徴とする、 請求の範囲第 1 8または 1 9項のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子増加方法。
[21] 前記通電ステップは、 有効印加電圧値が 3. 5〜4. 3 kV、 または有効印 加電界値が 1 5〜1 9 kV/mとなるように生体に交流電圧を印加するもの であり、 高血糖または糖代謝の改善に用いられることを特徴とする、 請
求の範囲第 1 8または 1 9項のいずれか 1項に記載の脳由来神経栄養因子増 加方法。
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| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2008527659 Country of ref document: JP |
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| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
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| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: RU |
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| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 07790319 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
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| DPE1 | Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101) |