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WO2008009860A2 - Utilisation de composés antagonistes des canaux calcium pour dépigmenter la peau - Google Patents

Utilisation de composés antagonistes des canaux calcium pour dépigmenter la peau Download PDF

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WO2008009860A2
WO2008009860A2 PCT/FR2007/051687 FR2007051687W WO2008009860A2 WO 2008009860 A2 WO2008009860 A2 WO 2008009860A2 FR 2007051687 W FR2007051687 W FR 2007051687W WO 2008009860 A2 WO2008009860 A2 WO 2008009860A2
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Lionel Breton
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    • A61K2800/70—Biological properties of the composition as a whole

Definitions

  • the present invention relates to the use of at least one calcium channel antagonist compound, also referred to as calcium channel blockers, for depigmenting and / or bleaching the skin.
  • at least one calcium channel antagonist compound also referred to as calcium channel blockers
  • the color of human skin is a function of various factors including seasons of the year, race and sex, it is mainly determined by the nature and concentration of melanin produced by melanocytes.
  • Melanocytes are specialized cells that, via particular organelles, melanosomes, synthesize melanin.
  • melanocytes are specialized cells that, via particular organelles, melanosomes, synthesize melanin.
  • some people see on the skin and especially on the hands, darker spots and / or more colorful, giving the skin a heterogeneity. These spots are also due to a high concentration of melanin in keratinocytes located on the surface of the skin.
  • Tyrosine -> Dopa -> Dopaquinone -> Dopachrome -> Melanin Tyrosinase (monophenol dihydroxyl phenylalanine: oxygen oxido-reductase EC 1.14.18.1) is the essential enzyme involved in this series of reactions. In particular, it catalyzes the transformation reaction of tyrosine into Dopa (dihydroxyphenylalanine) thanks to its hydroxylase activity and the conversion reaction of Dopa into dopaquinone thanks to its oxidase activity. This tyrosinase only acts when it is maturing under the influence of certain biological factors.
  • Depigmenting substances can directly affect the vitality of epidermal melanocytes where melanogenesis takes place and / or interfere with one of the stages of melanin biosynthesis either by inhibiting one of the enzymes involved in melanogenesis or by intercalating as a structural analogue one of the chemical compounds of the melanin synthesis chain, which can then be blocked and thus ensure depigmentation.
  • the substances most used as depigmenting agents are more particularly hydroquinone and its derivatives, in particular its ethers such as monomethyl ether and hydroquinone monoethyl ether.
  • these compounds may cause undesirable effects, such as the appearance of skin rashes in particular situations, such as use at high concentrations, sensitive skin or dermatological disorders.
  • Melanocytes develop from the embryonic neural crest.
  • the precursors of melanocytes leave the neural crest and so migrate into the mesenchyme over long distances, and they invade the skin before colonize the hair follicle formation, where they differentiate into functional melanocytes.
  • the Applicant has studied and has surprisingly demonstrated the presence of functional calcium-dependent ion channels on the membrane surface of melanocytes, the distinctive metabolic function of melanocytes is the synthesis of melanin pigments. She then showed that the function of melanocyte melanin pigment metabolic synthesis could be modulated by the control of the calcium ion exchange that intervenes through its plasma membrane.
  • calcium channel blocker For a substance to be recognized as a calcium channel blocker, otherwise known as calcium channel blocker, it must be able to decrease the concentration within cellular calcium or decrease the binding of calcium to intracellular proteins such as calmodulin, as described in particular in; J. Biol. Chem. 1987, 262, 694, Galizzi, JP et al - Eur. J. Pharmacol. 1991, 205, 49; Y. Okamiya et al - J. Neurosci. 1988, 8, 3354, JA Wagner et al - Eur. J. Pharmacol. 1985, 111, 273; Schoemaker H. and Lauger S. - J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986, 237, 731, IJ. Reynolds et al.
  • the subject of the invention is therefore the cosmetic or pharmaceutical use, in particular dermatological use, of at least one calcium channel antagonist compound as a whitening and / or anti-browning agent for the skin.
  • calcium channel blocking agents there may be mentioned for example:
  • active agents on the plasma membrane complexing calcium and / or calcium entry inhibitors such as phenylalkylamines such as, for example, verapamil, antipamil, gallopamil, devapamil, falipamil, tiapamil, dihydropyridines such as nifedipine, amlodipine, dazodipine, felodipine, isradipine, nicardipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, ryosidine, benzothiazepines such as diltiazem, diphenylpiperazines as per for example, cinnarazine, flunarizine; or - active agents inside the cell intervening on the release of the intracellular calcium reserves or on the inhibition of the formation of the calcium / calmodulin complex.
  • phenylalkylamines such as, for example, verapamil, antipamil, gallopamil,
  • agents acting on the sarcoplasmic reticulum such as, for example, dantrolene and TMB-8, calmodulin antagonists such as, for example, phenothiazine, trifluoperazine, chlorpromazine or naphthalene derivatives or local anesthetics such as dibucaine or dopamine antagonists such as pimozide, haloperidol or calmidazolium.
  • calmodulin antagonists such as, for example, phenothiazine, trifluoperazine, chlorpromazine or naphthalene derivatives or local anesthetics such as dibucaine or dopamine antagonists such as pimozide, haloperidol or calmidazolium.
  • manganese and / or one of its salts that block the penetration of calcium to the cytoplasm in many cells, including manganese from natural extracts, plants or microorganisms, particularly bacterial, rich in manganese or manganese salt, but excluding manganese salts derived from hydroxyaniline.
  • Manganese organic salts that may be mentioned include manganese gluconate or manganese carbonate or manganese acetate or manganese citrate or manganese oleate or manganese oxalate.
  • inorganic salts of manganese mention may be made of inorganic salts such as manganese chloride or manganese borate or manganese nitrate or manganese phosphate or manganese sulfate. - adenosine and its derivatives.
  • alverine or one of its salts are alverine or one of its salts.
  • alverine salts means the organic or inorganic salts of alvein.
  • organic salts that may be used according to the invention, mention may be made of alverine gluconate or alverine acetate or alverine citrate or alverine oleate or alverine oxalate.
  • inorganic salts of alverine mention may be made of mineral salts such as alverine chloride or alverine borate or alverine nitrate or alverine phosphate or alverine sulfate or alverine carbonate. It is thus understood that in the text, unless otherwise indicated, the use of the term alverine should be understood to mean both alverine in ionic form and in the form of salts.
  • the organic salt is alverine citrate and the inorganic salt is alverine chloride.
  • Each of the groups Z independently denotes a fluorine atom, a linear al- Kyle -C 6 or branched C 3 -C 6, a linear alkenyl, C 2 -C 6 alkyl or branched C 3 -C 6 C 3 -C 6 cycloalkyl radical, CF 3 group, OR 1 group, NR 1 R 2 group, COR 1 group, COOR 1 group, CONR 1 R 2 group or NR 1 COR 2 group ;
  • a C 3 -C 20 cycloalkyl radical said radicals being optionally substituted with at least one group chosen from: an oxo radical, a group OR 1 , a group NR 1 R 2 , a group COR 1 , a group COOR 1 , a group CONR 1 R 2 , a group NR 1 COR 2 , or a phenyl radical optionally substituted with one to five groups Z as defined above,
  • B denotes a hydrogen atom, a linear alkyl radical dC 6 or branched C 3 -C 6 alkenyl, linear C 2 -C 6 alkyl or branched C 3 -C 6 cycloalkylene radical Kyle C 3 -C 6 , an ORi group, an NR 1 R 2 group, a COR 1 group, a COOR 1 group, a CONR 1 R 2 group or a NR 1 COR 2 group ; where R 1 and R 2 independently denote a hydrogen atom, a linear C 1 -C 6 or branched C 3 -C 6 alkyl radical optionally substituted by a phenyl radical, a C 2 -C linear alkenyl radical; 6 or branched C 3 -C 6 cycloalkyl C 3 -C 6 or phenyl; the groups R 1 , respectively R 2 , which may be identical or different from each other
  • Ri and R 2 independently denote a linear alkyl C 1 -C 10 linear alkenyl or C 2 -C 10 alkyl or alkenyl or branched C 3 -C 10; or a carbocycle having from 5 to 7 carbon atoms; or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated heterocycle comprising from 5 to 6 atoms; * R 3 designates:
  • a phenyl group where R and R 'independently denote a hydrogen atom or a linear C 1 -C 6 alkyl or linear C 2 -C 6 alkenyl group or a C 3 -C 6 branched alkyl or alkenyl group; * n is an integer ranging from 1 to 10, or its acid addition salt.
  • the calcium channel antagonists can be used alone or in mixture and in any proportion.
  • the calcium channel antagonist compounds that can be used according to the invention make it possible to depigment and / or effectively lighten the skin of human beings.
  • Skin pigmentation is a normal physiological process resulting from exposure of the skin to sunlight. It may, for aesthetic purposes, be desirable to beautify the appearance of the skin by limiting the pigmentation and thus reduce the appearance of darker skin areas.
  • pigmentation leads to skin disorders that may, for example, be related to a local proliferation of active melanocytes.
  • the calcium channel antagonists are intended in particular to be administered to individuals with brownish pigmentation spots, senescence spots, or to individuals wishing to combat the appearance of a brownish color originating from metallogenesis, for example to following exposure to ultraviolet radiation.
  • calcium channel antagonists may be used as a skin whitening agent and / or as an anti-browning agent, in particular for preventing the formation and / or amelioration of pigment spots, ephelides, senescence spots and / or for lightening and / or whiten and / or uniformize the color of a burnished skin.
  • Actinic spots also called senile lentigo, are characterized by circumscribed brown macules corresponding to a greater local production of melanin induced by chronic sun exposure. They are usually found on the face, back of the hands, forearms, upper back and vomlleté, even the scalp areas of the scalp devoid of hair.
  • the subject of the invention is also the use of at least one calcium channel antagonist compound as described above for the manufacture of a dermatological composition for treating pigmentary disorders of the skin as well as a calcium channel antagonist for use in the treatment of pigmentary disorders of the skin.
  • the calcium channel antagonist compounds may thus be useful for treating regional hyperpigmentations by melanocytic hyperactivity such as forearm melasma, idiopathic melasmas, occurring during pregnancy ("pregnancy mask” or chloasma) or contraception oestro-progestative, puva-lentigines, post-inflammatory hyperpigmentation, accidental hyperpigmentations, possibly due to photosensitization or post-lesion scarring, as well as certain leucoderma, such as vitiligo.
  • melanocytic hyperactivity such as forearm melasma, idiopathic melasmas, occurring during pregnancy ("pregnancy mask” or chloasma) or contraception oestro-progestative, puva-lentigines, post-inflammatory hyperpigmentation, accidental hyperpigmentations, possibly due to photosensitization or post-lesion scarring, as well as certain leucoderma, such as vitiligo.
  • Depigmenting substances also find application in the whitening of integuments, in particular hairs that may be desirable to lighten in order to make them less visible.
  • the calcium channel antagonist compounds are used for cosmetic or pharmaceutical purposes, they can be administered by different routes, for example the oral route, these compounds will then be formulated in compositions adapted to this mode of administration.
  • these compounds will then be formulated in compositions adapted to this mode of administration.
  • the active ingredient (s) according to the invention may in particular be incorporated into any other form of food supplements or enriched foods, for example food bars, or compacted powders or not.
  • the powders can be diluted with water, in soda, dairy products or soy derivatives, or incorporated into food bars.
  • the subject of the invention is therefore also a cosmetic process for bleaching human skin and / or scalp and / or mucous membranes, comprising ingestion or application to the skin and / or the scalp and / or mucous membranes. at least one calcium channel antagonist.
  • the calcium channel antagonist compound may be left in contact with the skin and / or the scalp and / or mucous membranes, and then possibly rinsed.
  • the method is particularly suitable for removing brownish pigment spots and / or senescence spots, and / or for lightening browned skin.
  • the calcium channel antagonist compounds may be formulated in a composition comprising a physiologically acceptable medium.
  • the composition is suitable for topical application to the skin.
  • the physiologically acceptable medium will preferably be a cosmetically or dermatologically acceptable medium, that is to say without any unpleasant appearance, and which does not generate tingling, tightness or redness that is unacceptable to the user.
  • physiologically acceptable medium an environment compatible with keratin materials of human beings such as the skin, the mucous membranes, the nails, the scalp and / or the hair is understood.
  • composition according to the invention may be intended for a cosmetic or pharmaceutical application, particularly dermatological.
  • the quantity of calcium channel antagonist compounds that can be used in the context of the invention obviously depends on the desired effect.
  • this amount may range, for example, from 0.000001% to 25% by weight, 0.00001% to 10% by weight, preferably from 0.0001% to 5%. by weight, especially from 0.01 to 2% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the amount of calcium channel antagonist compounds may range from 0.001 to 1000 mg weight / kg body weight / day.
  • the composition may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles for controlled release.
  • the composition is in the form of complement.
  • composition may comprise the constituents usually employed in the intended application.
  • composition according to the invention may be in any galenical form normally used in the cosmetic and dermatological fields; it may especially be in the form of an aqueous solution, hydroalcoholic, optionally gelled, a dispersion of the lotion type possibly two-phase, an oil-in-water or water-in-oil or multiple emulsion, an aqueous gel , an oil dispersion in an aqueous phase using spherules, these spherules may be polymeric nanoparticles such as nanospheres and nanocapsules or lipid vesicles of ionic and / or nonionic type.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5 to 80% by weight, and preferably from 5 to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the oils, emulsifiers and optional coemulsifiers used in the composition in emulsion form are chosen from those conventionally used in the field under consideration.
  • the emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3 to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • This composition may be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a mousse . It can optionally be applied to the skin in the form of an aerosol. It can also be in solid form, and for example in the form of a stick. It can be used as a care product and / or as a makeup product.
  • compositions used may also comprise at least one depigmenting agent and / or a soothing agent, and / or an organic photoprotective agent and / or an inorganic photoprotective agent, preferably less than one depigmenting agent and / or a soothing agent.
  • depigmenting agent is meant, for example, depigmenting or anti-pigmenting agents the following compounds: kojic acid; ellagic acid; arbutin and its derivatives such as those described in EP-895,779 and EP-524,109; hydroquinone; aminophenol derivatives such as those described in applications WO 99/10318 and WO 99/32077, and in particular N-cholesteryloxycarbonyl-para-aminophenol and N-ethyloxycarbonyl-para-aminophenol; iminophenol derivatives, in particular those described in application WO 99/22707; L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid or procysteine, as well as its salts and esters; calcium d-panthurine sulfonate, ascorbic acid and its derivatives, in particular ascorby
  • treating agent any compound capable of acting:
  • ⁇ -hydroxy acids in particular salicylic acid and its derivatives (including 5-n-octanoyl salicylic acid); ⁇ -hydroxy acids, such as glycolic, citric, lactic, tartaric, malic or mandelic acids; urea; gentisic acid; oligofucoses; cinnamic acid; Saphora japonica extract; resveratrol;
  • chelating agents for mineral salts EDTA; N-acyl-N, N ', N', ethylene diaminetriacetic acid; aminosulfonic compounds and in particular (N-2-hydroxyethylpiperazine-N-2-ethane) sulfonic acid (HEPES); 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid derivatives (procysteine); glycine-type alpha amino acid derivatives (as described in EP 0 852 949, as well as sodium methyl glycine diacetate marketed by BASF under the trade name TRILON M); honey ; sugar derivatives such as O-octanoyl-6-D-maltose and N-acetyl glucosamine.
  • soothing agents that may be used in the composition according to the invention, mention may be made of: pentacyclic triterpenes and plant extracts (eg Glycyrrhiza glabra) containing them, for example ⁇ -glycyrrhetinic acid and its salts and / or derivatives thereof (I monoglucuronide glycyrrhetinic acid, stearyl glycyrrhetinate, 3-stearoyloxy glycyrrhetic acid), Rosa sp.
  • pentacyclic triterpenes and plant extracts eg Glycyrrhiza glabra
  • plant extracts eg Glycyrrhiza glabra
  • ⁇ -glycyrrhetinic acid and its salts and / or derivatives thereof I monoglucuronide glycyrrhetinic acid, stearyl glycyrrhetinate, 3-stearoyloxy
  • extracts in particular Rosa gallica, ursolic acid and its salts, oleanolic acid and its salts, betulinic acid and its salts, an extract of Paeonia suffruticosa and / or lactiflora, salts of salicylic acid and in particular zinc salicylate, phycosaccharides from Codif, an extract of Laminaria saccharina, canola oil, bisabolol and extracts of chamomile, allantoin, EPP Seppic Seperate Seppivital EPC (diesterphosphoric vitamin E and C), omega 3 unsaturated oils such as rosehip musk, blackcurrant, ecchium, fish, plank extracts thyme, capryloyl glycine, Seppic Seppicalm VG (sodium palmitoylproline and water-lily alba), an extract of Pygeum, an extract of Boswellia serrata, an extract of Centipeda cunnighami, an extract of He
  • the organic photoprotective agents are in particular chosen from anthranilates; cinnamic derivatives; dibenzoylmethane derivatives; salicylic derivatives, camphor derivatives; triazine derivatives such as those described in US 4,367,390, EP 0 863 145, EP 0 517 104, EP 0 570 838, EP 0 796 851, EP 0 775 698, EP 0 878 469, EP 0 933 376, EP 0 507 691, EP 0 507 692, EP 0 790 243, EP 0 944 624; benzophenone derivatives; derivatives of ⁇ , ⁇ -diphenylacrylate; benzotriazole derivatives; benzalmalonate derivatives; benzimidazole derivatives; imidazolines; bis-benzoazolyl derivatives as described in patents EP 0 669 323 and US 2,463,264; p-aminobenzoic acid derivatives (PABA); m
  • the inorganic photoprotective agents are chosen from pigments or even nanopigments (average size of the primary particles: generally between 5 nm and
  • coated or uncoated metal oxides as for example nanopigments of titanium oxide (amorphous or crystallized in rutile and / or anatase form), iron, zinc, zirconium or cerium which are all UV photoprotective agents well known per se.
  • Conventional coating agents are, moreover, alumina and / or aluminum stearate.
  • Such nanopigments of metal oxides, coated or uncoated, are in particular described in patent applications EP 0 518 772 and EP 0 518 773.
  • the photoprotective agents are generally present in the composition according to the invention in proportions ranging from 0.1 to 20% by weight relative to the total weight of the composition, and preferably ranging from 0.2 to 15% by weight relative to to the total weight of the composition.
  • the calcium channel antagonist compound (s) will be associated with at least one depigmenting agent and / or at least one photoprotective agent.
  • the study concerns the identification and localization of the L-type calcium channel in cultured human melanocytes.
  • the primary antibody used for channel detection was the L-type calcium channel antibody. For each culture, a blade pair was made. On a slide, detection for the L-type channel has been performed.
  • the secondary antibody is Alexa 488 (green).
  • the three snapshots in Figure 1 show the presence of L-type calcium channels on the surface of human melanocytes.
  • Cinnarizine has been tested for its activity on the melanogenesis of co-culture of normal human keratinocytes and melanocytes.
  • the synthesis of melanin is evaluated by the incorporation of thiouracil and the specific activity on melanogenesis is estimated by the ratio of the incorporation of thiouracil to the incorporation of leucine relative to 100% of the control.
  • a significant decrease in melanin synthesis is measured in the presence of cinnarizine.
  • Example 3 Example of a Topical Composition
  • An oil-in-water emulsion-type whitening cream comprising (% by weight), is prepared:
  • Example 4 Example of a Topical Composition
  • a depigmenting gel for the skin comprising (% by weight) is prepared: 1,4-bis (3-phenylpropyl) piperazine 2% r
  • Colorants (E120, E129) 0.1 This type of candy can be taken 1 to 4 times a day.

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Abstract

La présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé antagoniste des canaux calcium pour dépigmenter et/ou blanchir la peau.

Description

Utilisation de composés antagonistes des canaux calcium pour dépigmenter la peau
La présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé antagoniste des canaux calcium, encore désigné inhibiteurs calciques, pour dépigmenter et/ou blanchir la peau.
La couleur de la peau humaine est fonction de différents facteurs et notamment des saisons de l'année, de la race et du sexe, elle est principalement déterminée par la nature et la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui, par l'intermédiaire d'organelles particuliers, les mélanosomes, synthétisent la mélanine. En outre, à différentes périodes de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spécialement sur les mains, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues aussi à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes situés à la surface de la peau.
L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est tout particulièrement recherchée en vue de traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou d'une contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne, telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, les hyperpigmentations accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation ou à la cicatrisation post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies, telles que le vitiligo. Pour ces dernières (les cicatrisations pouvant aboutir à une cicatrice donnant à la peau un aspect plus blanc), à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normale résiduelle pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène.
Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes : Tyrosine — > Dopa — > Dopaquinone — > Dopachrome — > Mélanine La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine : oxygen oxydo-reductase EC 1.14.18.1 ) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaqui- none grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n'agit que lorsqu'elle est à l'état de maturation sous l'action de certains facteurs biologiques.
Les substances dépigmentantes peuvent agir directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se déroule la mélanogenèse et/ou interférer avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogenèse, soit en s'intercalant comme analogue structural d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et ainsi assurer la dépigmentation.
Les substances les plus utilisées en tant que dépigmentants sont plus particulièrement l'hydroquinone et ses dérivés, en particulier ses éthers tels que le monométhyléther et le monoéthyléther d'hydroquinone. Ces composés peuvent cependant engendrer des effets indésirables comme l'apparition de rougeurs cutanées dans des situations particulières telles qu'une utilisation à des concentrations importantes, une peau sensible ou présen- tant un désordre dermatologique...
Par ailleurs, on utilise couramment, comme inhibiteur de l'activation de la tyrosinase, l'acide kojique qui complexe le cuivre présent dans le site actif de cette enzyme. Cependant, ce composé peut s'avérer instable en solution, ce qui complique sa formulation.
II subsiste le besoin de nouveaux agents blanchissants de la peau humaine à action aussi efficace que ceux connus et non irritants, non toxiques et/ou non allergisants pour la peau, tout en étant stable dans une composition, ou bien alternativement qui possèdent une action renforcée de façon à pouvoir être utilisés en quantité plus faible, ce qui dimi- nue considérablement les éventuels effets secondaires néfastes.
Les mélanocytes se développent à partir de la crête neurale embryonnaire. Les précurseurs des mélanocytes quittent la crête neurale et migrent ainsi dans le mésenchyme sur des distances importantes, puis ils envahissent l'épiderme avant de coloniser le follicule pileux en formation, où ils se différencient en mélanocytes fonctionnels. La Demanderesse a étudié et a mis en évidence de façon surprenante la présence de canaux ioniques calcium-dépendants fonctionnels à la surface membranaire des mélanocy- tes, la fonction métabolique distinctive des mélanocytes est la synthèse de pigments de mélanine. Elle a ensuite montré que la fonction de synthèse métabolique de pigments de mélanine du mélanocyte pouvait être modulée par le contrôle des échanges ioniques cal- ciques qui interviennent à travers sa membrane plasmique.
La Demanderesse a ainsi mis en évidence que des composés antagonistes des canaux calcium présentaient une bonne activité dépigmentante sans présenter de cytotoxicité. Contrairement à de très nombreuses substances dépigmentantes, les antagonistes des canaux calcium-dépendants ralentissent la fonctionnalité globale de la cellules ce qui explique l'absence de cytotoxicité de ces substances.
Dès 1965, des travaux ont été menés par T. Godfraind sur des cellules de muscles lisses, afin de rechercher les mécanismes par lesquels certaines substances médicamenteuses inhibaient la réponse contractile à des agents vasoactifs. L'hypothèse proposée était que la perméabilité de la membrane au calcium pourrait être inhibée par des agents pharma- cologiques, ce qui constituerait le mécanisme commun sur lequel agiraient des antagonistes polyvalents qui provoqueraient un effet relaxant global.
La technique expérimentale la plus simple, permettant de montrer qu'un agent pharmaco- logique est à même d'inhiber l'entrée du calcium, consiste à préincuber un muscle lisse dans une solution physiologique dépourvue de calcium, de la dépolariser dans une solution riche en KCI et d'augmenter graduellement la concentration de calcium dans la solution de perfusion. Ceci provoque une augmentation de tension du muscle dont la valeur évolue jusqu'à un maximum en fonction de la concentration de calcium. Lorsque ce protocole est répété en présence d'une substance supposée inhiber l'entrée de calcium ainsi que cela fut réalisé pour la première fois avec la cinnarizine, les réponses contractiles sont inhibées d'une manière dose-dépendante. Un concept semblable a été appliqué pour décrire l'action du vérapamil sur le cœur. Le vérapamil a été d'abord considéré comme un β-bloquant, son action est plus complexe puisqu'il exerce une action inhibitrice sur le couplage excitation-contraction. Sur le muscle papillaire, le vérapamil abolit la contraction en modifiant très faiblement le potentiel d'action. C'est cette observation qui conduit à considérer le vérapamil comme un antagoniste du calcium.
Pour qu'une substance soit reconnue comme un inhibiteur des canaux calcium, autrement appelé dans le texte inhibiteur calcique, elle doit pouvoir diminuer la concentration intra- cellulaire en calcium ou diminuer la liaison du calcium aux protéines intracellulaires comme par exemple la calmoduline, tel que cela est notamment décrit dans ; J. Biol. Chem. 1987, 262 , 694, Galizzi, J.P et al - Eur. J. Pharmacol. 1991, 205, 49 ; Y. Okamiya et al - J. Neurosci. 1988, 8, 3354, J. A. Wagner et al - Eur. J. Pharmacol. 1985, 111, 273 ; Schoemaker H. et Lauger S. - J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986, 23∑, 731, IJ. Reynolds et al.
De façon plus précise, l'invention a donc pour objet l'utilisation cosmétique ou pharmaceutique, en particulier dermatologique, d'au moins un composé antagoniste des canaux cal- cium comme agent blanchissant et/ou anti-brunissement de la peau.
Comme agents bloqueurs de canaux calcique, on peut citer par exemple :
- des agents actifs sur la membrane plasmique, complexant le calcium et/ou inhibiteurs de l'entrée du calcium comme les phenylalkylamines comme par exemple le vérapamil, l'ani- pamil, le gallopamil, le dévapamil, le falipamil, le tiapamil, des dihydropyridines comme par exemple la nifédipine, l'amlodipine, la dazodipine, la félodipine, l'isradipine, la nicardi- pine, la nimodipine, la nisoldipine, la nitrendipine, la ryosidine, des benzothiazépines comme par exemple le diltiazem, des diphenylpipérazines comme par exemple la cinnari- zine, la flunarizine ; ou - des agents actifs à l'intérieur de la cellule intervenant sur la libération des réserves intracellulaires du calcium ou alors sur l'inhibition de la formation du complexe cal- cium/calmoduline. Ce sont par exemple des agents intervenant au niveau du réticulum sarcoplasmique comme par exemple le dantrolène et le TMB-8, des antagonistes de la calmoduline comme par exemple la phénothiazine, la trifluopérazine, la chlorpromazine ou des dérivés du naphtalène ou des anesthésiques locaux comme la dibucaïne ou des antagonistes de la dopamine comme la pimozide, l'halopéridol ou le calmidazolium.
- le manganèse et/ou l'un de ses sels qui bloquent la pénétration du calcium vers le cytoplasme dans de nombreuses cellules, notamment le manganèse issu d'extraits naturels, végétaux ou de micro-organismes, particulièrement bactériens, riches en manganèse ou en sel de manganèse, à l'exclusion toutefois des sels de manganèse dérivés d'hydroxyaniline. Comme sels organiques de manganèse, on peut citer le gluconate de manganèse ou le carbonate de manganèse ou l'acétate de manganèse ou le citrate de manganèse ou l'oléate de manganèse ou l'oxalate de manganèse. Comme sels inorganiques de manganèse, on peut citer les sels minéraux comme le chlorure de manganèse ou le borate de manganèse ou le nitrate de manganèse ou le phosphate de manganèse ou le sulfate de manganèse. - l'adénosine et ses dérivés.
- l'alvérine ou l'un de ses sels.
Par sels d'alvérine, on entend selon l'invention les sels organiques ou inorganiques d'al- vérine. Comme sels organiques utilisables selon l'invention, on peut citer le gluconate d'alvérine ou l'acétate d'alvérine ou le citrate d'alvérine ou l'oléate d'alvérine ou l'oxalate d'alvérine. Comme sels inorganiques d'alvérine, on peut citer les sels minéraux comme le chlorure d'alvérine ou le borate d'alvérine ou le nitrate d'alvérine ou le phosphate d'alvérine ou le sulfate d'alvérine ou le carbonate d'alvérine. On comprend ainsi que dans le texte, sous réserve d'indication contraire, l'emploi du terme alvérine doit être compris comme signifiant aussi bien l'alvérine sous forme ionique que sous forme de sels.
Préférentiellement selon l'invention, le sel organique est du citrate d'alvérine et le sel inorganique est le chlorure d'alvérine.
- les composés de formule (I) décrits dans le FR05/51025 :
Figure imgf000006_0001
(I) dans laquelle :
*chacun des groupes Z désigne indépendamment un atome de fluor, un radical al- kyle linéaire en CrC6 ou ramifié en C3-C6, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6, un groupe CF3, un groupe ORi, un groupe NR1R2, un groupe CORi, un groupe COORi, un groupe CONR1R2 ou un groupe NR1COR2 ;
*n va de O à 5 ; *A désigne :
- un atome d'hydrogène,
- un radical alkyle linéaire en C1-C20 ou ramifié en C3-C20, - un radical alkényle en C2-C20 linéaire ou en C3-C20 ramifié,
- un radical cycloalkyle en C3-C20, lesdits radicaux étant éventuellement substitués par au moins un groupe choisi parmi : un radical oxo, un groupe OR1, un groupe NR1R2, un groupe COR1, un groupe COOR1, un groupe CONR1 R2, un groupe NR1COR2, ou un radical phényle éventuellement substitué par un à cinq groupes Z tels que définis ci-dessus,
- un radical phényle éventuellement substitué par un à cinq groupes Z tels que définis ci-dessus *B désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire en d-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloal- kyle en C3-C6, un groupe ORi , un groupe NRi R2, un groupe CORi , un groupe COORi , un groupe CONR1 R2 ou un groupe NR1COR2 ; où R1 et R2 désignent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire en C1-C6 ou ramifié en C3-C6 éventuellement substitué par un radical phé- nyle, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6 Ou un radical phényle ; les groupes R1 , respectivement R2, pouvant être identiques ou différents les uns des autres ; *les pointillés désignent une double liaison potentielle, étant entendu que A est distinct d'un atome d'hydrogène lorsque cette double liaison est présente, et leurs sels, isomères optiques et solvates.
- au moins un dérivé de ((dialkylamino)alcoxy) éthanol de formule (I) décrits dans le FR05/51704 :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
*Ri et R2 désignent indépendamment : un groupe alkyle linéaire en C1-C10 Ou alkényle linéaire en C2-C10 ou un groupe alkyle ou alkényle ramifié en C3-C10 ; ou un carbocycle comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; ou R1 et R2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé comprenant de 5 à 6 atomes ; *R3 désigne :
• un atome d'hydrogène ; ou
• un groupe alkyle linéaire en C1-C25 Ou alkényle linéaire en C2-C25 Ou un groupe al- kyle ou alkényle ramifié en C3-C25, ou un groupe cycloalkyle en C3-C25, éventuellement substitué par au moins un radical choisi parmi : un carbocycle saturé ou insaturé comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; un groupe phényle ; un radical OR ; un groupe COOR ; ou un groupe NRR' ; ou
• un groupe phényle ; où R et R' désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire en C1-C6 ou alkényle linéaire en C2-C6 Ou un groupe alkyle ou alkényle ramifié en C3-C6 ; *n est un entier allant de 1 à 10, ou son sel d'addition avec un acide.
Bien entendu, selon l'invention, les antagonistes de canaux calcium peuvent être utilisés seuls ou en mélange et en toute proportion.
Les composés antagonistes de canaux calcium utilisables selon l'invention permettent de dépigmenter et/ou d'éclaircir efficacement la peau d'êtres humains.
La pigmentation de la peau est un processus physiologique normal résultant de l'exposition de la peau aux rayons du soleil. Il peut, dans un but esthétique, être souhaitable d'embellir l'aspect de la peau en limitant la pigmentation et ainsi diminuer l'apparition de zones de peau plus foncées.
Il arrive également que la pigmentation conduise à des désordres cutanés pouvant, par exemple, être liés à une prolifération locale de mélanocytes actifs.
Les antagonistes de canaux calcium sont notamment destinés à être administré à des individus présentant des taches de pigmentation brunâtres, des taches de sénescence, ou à des individus désirant combattre l'apparition d'une couleur brunâtre provenant de la mé- lanogénèse, par exemple à la suite d'une exposition aux rayonnements ultra-violet.
Ainsi, les antagonistes de canaux calcium peuvent être utilisés comme agent blanchissant de la peau et/ou comme agent anti-brunissement, notamment pour prévenir la formation et/ou atténuer les taches pigmentaires, les éphélides, les taches de sénescence et/ou pour éclaircir et/ou blanchir et/ou uniformiser la couleur d'une peau brunie.
Ces composés sont particulièrement efficaces pour prévenir et/ou traiter les taches actini- ques. Les taches actiniques, encore appelées lentigo sénile, sont caractérisées par des macules brunes circonscrites correspondant une production locale de mélanine plus im- portante induite par l'exposition solaire chronique. Elles se rencontrent généralement au niveau du visage, du dos des mains, des avant-bras, du haut du dos et du décolleté, voire le cuir chevelu des zones du scalp dépourvues de cheveux.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'au moins un composé antagonistes de canaux calcium tel décrit précédemment pour la fabrication d'une composition dermatologique destinée à traiter les désordres pigmentaires de la peau ainsi qu'un antagoniste de canaux calcium pour son utilisation dans le traitement de désordres pigmentaires de la peau.
Les composés antagonistes de canaux calcium peuvent ainsi être utiles pour traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que le mélasma des avant-bras, les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou d'une contraception oestro-progestative, les puva-lentigines, l'hyperpigmentation post-inflammatoire, les hyperpigmentations accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation ou à la cicatrisation post-lésionnelle, ainsi que cer- taines leucodermies, telles que le vitiligo.
Les substances dépigmentantes trouvent également une application dans le blanchiment des phanères, en particulier des poils qu'il peut être souhaitable d'éclaircir afin de les rendre moins visibles.
Que les composés antagonistes de canaux calcium soient utilisés à des fins cosmétique ou pharmaceutique, leur administration peut se faire par différentes voies, par exemple, la voie orale, ces composés seront alors formulés dans des compositions adaptées à ce mode d'administration. Pour l'ingestion, de nombreuses formes de réalisation de compositions orales et notamment de compléments alimentaires sont possibles. Le(s) actif(s) selon l'invention peuvent notamment être incorporés dans toute autre forme de compléments alimentaires ou d'aliments enrichis, par exemple des barres alimentaires, ou des poudres compactées ou non. Les poudres peuvent être diluées à l'eau, dans du soda, des produits laitiers ou dérivés du soja, ou être incorporées dans des barres alimentaires.
L'invention a donc également pour objet un procédé cosmétique de blanchiment de la peau humaine et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses comprenant l'ingestion ou l'application sur la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses d'au moins un antagoniste de canaux calcium.
Dans le cas d'une application topique, le composé antagoniste de canaux calcium pourra être laissée en contact avec la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses, puis être éventuellement rincée. Le procédé convient notamment pour éliminer les taches pigmentaires brunâtres et/ou les taches de sénescence, et/ou pour éclaircir la peau brunie. En vue de leur utilisation topique, les composés antagonistes de canaux calcium pourront être formulés dans une composition comprenant un milieu physiologiquement acceptable. En particulier, la composition est adaptée à une application topique sur la peau. Le milieu physiologiquement acceptable sera préférentiellement un milieu cosmétiquement ou der- matologiquement acceptable, c'est-à-dire sans aspect désagréable, et qui ne génère pas de picotement, tiraillement ou rougeur inacceptable pour l'utilisateur.
Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains comme la peau, les muqueuses, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux.
La composition selon l'invention peut être destinée à une application cosmétique ou pharmaceutique, particulièrement dermatologique.
La quantité de composés antagonistes des canaux calcium utilisable dans le cadre de l'invention dépend bien évidemment de l'effet recherché.
A titre d'exemple et pour une administration par voie topique, cette quantité peut aller par exemple de 0,000001% à 25% en poids, 0,00001 % à 10% en poids, de préférence de 0,0001 % à 5% en poids, notamment de 0,01 à 2% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Dans le cas d'une administration par voie orale, la quantité de composés antagonistes des canaux calcium peut être comprise entre 0,001 et 1000 mg poids / kg de poids corporel / jour.
Dans le cas d'une administration orale, la composition pourra se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. De préférence, la composition se présente sous forme de complément.
Dans le cas d'une administration topique, la composition peut comprendre les constituants usuellement employés dans l'application envisagée.
On peut notamment citer l'eau, les solvants, les huiles d'origine minérale, animale et/ou végétale, les cires, les pigments, les charges, les tensioactifs, les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères, les gélifiants, les conservateurs. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonc- tion envisagée.
La composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétique et dermatologique ; elle peut être notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polyméri- ques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique.
Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les éventuels coémulsion- nants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classi- quement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion pouvant aller de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage.
Cette composition peut constituer une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomi- ques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage. Dans un aspect avantageux de l'invention, les compositions utilisées peuvent comporter en plus au moins un agent dépigmentant et/ou un agent apaisant, et/ou un agent photoprotecteur organique et/ou un agent photoprotecteur inorganique, de préférence moins un agent dépigmentant et/ou un agent apaisant.
L'utilisation d'au moins un composé antagoniste des canaux calcium en association avec un autre agent dépigmentant pourra notamment permettre d'utiliser une quantité plus faible de chacun des dépigmentant. Par agent « dépigmentant », on entend par exemple des agents dépigmentants ou anti- pigmentants les composés suivants : l'acide kojique ; l'acide ellagique ; l'arbutine et ses dérivés tels que ceux décrits dans les demandes EP-895 779 et EP-524 109 ; l'hydroqui- none ; les dérivés d'aminophénol tels que ceux décrits dans les demandes WO 99/10318 et WO 99/32077, et en particulier le N-cholestéryloxycarbonyl-para-aminophénol et le N- éthyloxycarbonyl-para-aminophénol ; les dérivés d'iminophénol, en particulier ceux décrits dans la demande WO 99/22707 ; l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique ou procys- téine, ainsi que ses sels et esters ; le D-panthétéine sulfonate de calcium, l'acide ascorbique et ses dérivés, notamment le glucoside d'ascorbyle ; et les extraits de plantes, en particulier de réglisse, de mûrier, de scutellaire et de Bacopa monnieri, sans que cette liste soit limitative.
Par "agent desquamant", on entend tout composé capable d'agir :
- soit directement sur la desquamation en favorisant l'exfoliation, tel que les β- hydroxyacides, en particulier l'acide salicylique et ses dérivés (dont l'acide n-octanoyl 5- salicylique) ; les α-hydroxyacides, tels que les acides glycolique, citrique, lactique, tartrique, malique ou mandélique ; l'urée ; l'acide gentisique ; les oligofucoses ; l'acide cinnamique ; l'extrait de Saphora japonica ; le resvératrol ;
- soit sur les enzymes impliquées dans la desquamation ou la dégradation des cornéodesmosomes, les glycosidases, la stratum corneum chymotryptic enzym (SCCE) voire d'autres protéases (trypsine, chymotrypsine-like). On peut citer les agents chélatant des sels minéraux : l'EDTA ; l'acide N-acyl-N,N',N' éthylène diaminetriacétique ; les composés aminosulfoniques et en particulier l'acide (N-2 hydroxyéthylpiperazine-N-2- éthane) sulfonique (HEPES) ; les dérivés de l'acide 2-oxothiazolidine-4-carboxylique (procystéine) ; les dérivés d'acides alpha aminés de type glycine (tels que décrits dans EP 0 852 949, ainsi que le méthyl glycine diacétate de sodium commercialisé par BASF sous la dénomination commerciale TRILON M) ; le miel ; les dérivés de sucre tels que l'O- octanoyl-6-D-maltose et la N-acétyl glucosamine. Comme agents apaisants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer : les triterpènes pentacycliques et les extraits de plantes (ex : Glycyrrhiza glabra) en contenant comme l'acide β-glycyrrhétinique et ses sels et/ou ses dérivés (l'acide glycyrrhétinique monoglucuronide, le stearyl glycyrrhetinate, l'acide 3-stéaroyloxy glycyrrhetique), les extraits de Rosa sp., notamment Rosa gallica, l'acide ursolique et ses sels, l'acide oléanolique et ses sels, l'acide bétulinique et ses sels, un extrait de Paeonia suffruticosa et / ou lactiflora, les sels de l'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc, les phycosaccharides de la société Codif, un extrait de Laminaria saccharina, l'huile de Canola, le bisabolol et les extraits de camomille, l'allantoïne, le Sépivital EPC (diesterphosphorique de vitamine E et C) de Seppic, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier musca, de cassis, d'ecchium, de poisson, des extraits de plancton, la capryloyl glycine, le Seppicalm VG (sodium palmitoylproline et nymphéa alba) de Seppic, un extrait du Pygeum, un extrait de Boswellia serrata, un extrait de Centipeda cunnighami, un extrait d'Helianthus annuus, un extrait de Linum usitatissimum, les tocotrienols, les extraits de Cola nitida, le piperonal, un extrait de clou de girofle, un extrait d'Epilobium Angustifolium, l'aloe vera, un extrait de Bacopa moniera, les phytostérols, la cortisone, l'hydrocortisone, l'indométhacine et la beta méthasone.
Les agents photoprotecteurs organiques sont notamment choisis parmi les anthranilates ; les dérivés cinnamiques ; les dérivés de dibenzoylméthane ; les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre ; les dérivés de triazine tels que ceux décrits dans l'US 4,367,390, EP 0 863 145, EP 0 517 104, EP 0 570 838, EP 0 796 851 , EP 0 775 698, EP 0 878 469, EP 0 933 376, EP 0 507 691 , EP 0 507 692, EP 0 790 243, EP 0 944 624 ; les dérivés de la benzophénone ; les dérivés de β,β-diphénylacrylate ; les dérivés de benzotriazole ; les dérivés de benzalmalonate ; les dérivés de benzimidazole ; les imidazolines ; les dérivés bis-benzoazolyle tels que décrits dans les brevets EP 0 669 323 et US 2,463,264; les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque (PABA) ; les dérivés de méthylène bis-(hydroxyphényl benzotriazole) tels que décrits dans les demandes US 5,237,071 , US 5,166,355, GB 2303549, DE 197 26 184 et EP 0 893 1 19 ; et les polymères filtres et silicones filtres tels que ceux décrits notamment dans la demande WO-93/04665 ; les dimères dérivés d'α-alkylstyrène tels que ceux décrits dans la demande de brevet DE 198 55 649.
Les agents photoprotecteurs inorganiques sont choisis parmi des pigments ou bien encore des nanopigments (taille moyenne des particules primaires: généralement entre 5 nm et
100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques enrobés ou non comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium qui sont tous des agents photoprotecteurs UV bien connus en soi. Des agents d'enrobage classiques sont par ailleurs l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. De tels nanopigments d'oxydes métal- liques, enrobés ou non enrobés, sont en particulier décrits dans les demandes de brevets EP 0 518 772 et EP 0 518 773.
Les agents photoprotecteurs sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,1 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence allant de 0,2 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
De préférence, le ou les composés antagonistes des canaux calcium seront associés avec au moins un agent dépigmentant et/ou au moins un agent photoprotecteur.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans en limiter la portée.
Exemple 1 : mise en évidence des canaux ioniques calcium-dépendants sur méla- nocvtes - Etude par imagerie digitale quantitative
L'étude concerne l'identification et la localisation du canal calcique de type L dans des mélanocytes humains en cultures.
L'utilisation de marqueurs immuno-fluorescents spécifiques permet l'identification de ce canal par un système d'imagerie digitale 3D, multispectrale, le système Pathfinder™ d'IMSTAR (Brevet FR 00 0441 1 ; PCT FR01/00994), permettant les études en multiple marquage fluorescent.
Préparation des échantillons Quatre cultures différentes de mélanocytes humains ont été préparées et cultivées sur lame. Les cultures ont duré deux semaines de manière à avoir le maximum de cellules possible. Les propriétés de culture de mélanocytes ne permettent d'obtenir que 100 à 150 cellules analysables par culture. L'ensemble des lames a été fixé avant l'application des anticorps dans du Paraformaldéhyde 10%.
Détection par anticorps L'anticorps primaire utilisé pour la détection des canaux a été l'anticorps contre le canal calcique du type L. Pour chaque culture, un couple de lame a été réalisé. Sur une lame, la détection pour le canal de type L a été effectuée. L'anticorps secondaire est l'Alexa 488 (vert).
Analyse et obtention des résultats
Les trois clichés de la figure 1 montre la présence de canaux calciques de type L à la surface des mélanocytes humains.
Exemple 2 : mise en évidence de l'activité dépiqmentante de la cinnarizine
La cinnarizine a été testée pour son activité sur la mélanogénèse de co-culture de kérati- nocytes et de mélanocytes humains normaux.
La synthèse de mélanine est évaluée par l'incorporation de thiouracile et l'activité spécifique sur le mélanogénèse est estimée par le rapport de l'incorporation de thiouracile à l'incorporation de leucine rapportée à 100% du témoin.
Figure imgf000015_0001
On mesure une diminution significative de la synthèse de mélanine en présence de cinnarizine.
Exemple 3 : exemple de composition topique
On prépare une crème blanchissante de soin du visage de type émulsion huile-dans-eau, comprenant (% en poids) :
- cinnarizine 0,005%
- stéarate de glycérol 2%
- polysorbate 60 (Tween 60 de ICI) 1%
- acide stéarique 1 ,4% - triéthanolamine 0,7% - carbomer 0,4%
- fraction liquide du beurre de karité 12% ro
- perhydrosqualène 12% ro
- antioxydant 0,05%
- parfum, conservateur qs
- eau qsp 100%
Exemple 4 : exemple de composition topique
On prépare un gel dépigmentant pour la peau comprenant (% en poids) : - 1 ,4-bis(3-phenylpropyl) piperazine 2% ro
- hydroxypropylcellulose (Klucel H de Hercules) 1 %
- antioxydant 0,05%
- isopropanol 40%
- parfum, conservateur qs - eau qsp 100%
Exemple 5 : exemple de composition orale
On prépare des dragées comprenant (% en poids) :
Matières actives mα/draαée
Citrate de manganèse 6
Excipient du noyau de la dragée
Cellulose mino-cristalline 70
Encompress™ 60 Stéarate de Magnésium 3
Silice colloïdale anhydre 1
Agent d'enrobage
Saccharose 265
Gomme laque 5 Talc 61
Polyvidone 6
Dioxyde de titane 2,5
Cire de carnauba 0,4
Colorants (E120, E129) 0,1 Ce type de dragée peut être pris 1 à 4 fois par jour.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Utilisation d'au moins un composé antagoniste des canaux calcium en tant qu'agent blanchissant et/ou anti-brunissement de la peau.
2. Utilisation selon la revendication 1 pour éclaircir et/ou blanchir et/ou uniformiser la couleur d'une peau brunie, prévenir la formation et/ou éliminer les taches pigmentaires brunâtres et/ou les taches de sénescence et/ou les éphélides.
3. Utilisation d'au moins un composé antagoniste des canaux calcium pour la préparation d'une composition destinée au traitement de désordres de la pigmentation.
4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que la composition est destinée à traiter le mélasma des avant-bras, les mélasmas idiopathiques, les hyperpigmentations associées à la grossesse ou à une contraception oestro-progestative, les puva-lentigines, les hyperpigmentations accidentelles, les hyperpigmentations dues à des leucodermies, le vitiligo.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'antagoniste des canaux calciques est choisi parmi des agents actifs sur la membrane plasmique, complexant le calcium et/ou inhibiteurs de l'entrée du calcium ; des agents actifs à l'intérieur de la cellule intervenant sur la libération des réserves intracellulaires du calcium ; des inhibiteurs de la formation du complexe calcium/calmoduline ; le manganèse et/ou l'un de ses sels ; l'adénosine et ses dérivés ; l'alvérine ou l'un de ses sels ; les composés de formule (I) :
Figure imgf000018_0001
(I) dans laquelle :
*chacun des groupes Z désigne indépendamment un atome de fluor, un radical al- kyle linéaire en d-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6, un groupe CF3, un groupe ORi, un groupe NRiR2, un groupe CORi, un groupe COORi, un groupe CONRiR2 ou un groupe NRiCOR2 ; *n va de O à 5 ; *A désigne :
- un atome d'hydrogène,
- un radical alkyle linéaire en CrC20 ou ramifié en C3-C20 ,
- un radical alkényle en C2-C20 linéaire ou en C3-C20 ramifié, - un radical cycloalkyle en C3-C20, lesdits radicaux étant éventuellement substitués par au moins un groupe choisi parmi : un radical oxo, un groupe ORi , un groupe NRi R2, un groupe CORi , un groupe COORi , un groupe CONRi R2, un groupe NRiCOR2, ou un radical phényle éventuellement substitué par un à cinq groupes Z tels que définis ci-dessus, - un radical phényle éventuellement substitué par un à cinq groupes Z tels que définis ci-dessus
*B désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire en d-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6, un groupe ORi , un groupe NRi R2, un groupe CORi , un groupe COORi , un groupe CONRi R2 ou un groupe NRiCOR2 ; où Ri et R2 désignent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire en CrC6 ou ramifié en C3-C6 éventuellement substitué par un radical phényle, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6 Ou un radical phényle ; les groupes R1 , respectivement R2, pouvant être identiques ou différents les uns des autres ;
*les pointillés désignent une double liaison potentielle, étant entendu que A est distinct d'un atome d'hydrogène lorsque cette double liaison est présente, et leurs sels, isomères optiques et solvates. les dérivés de ((dialkylamino)alcoxy) éthanol de formule (I) :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle :
*Ri et R2 désignent indépendamment : un groupe alkyle linéaire en C1-C10 Ou alkényle linéaire en C2-C10 ou un groupe alkyle ou alkényle ramifié en C3-C10 ; ou un carbocycle comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; ou R1 et R2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé comprenant de 5 à 6 atomes ; *R3 désigne : • un atome d'hydrogène ; ou • un groupe alkyle linéaire en C1-C25 OU alkényle linéaire en C2-C2S ou un groupe al- kyle ou alkényle ramifié en C3-C25, ou un groupe cycloalkyle en C3-C25, éventuellement substitué par au moins un radical choisi parmi : un carbocycle saturé ou insaturé comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; un groupe phényle ; un radical OR ; un groupe COOR ; ou un groupe NRR' ; ou
• un groupe phényle ; où R et R' désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire en d-C6 ou alkényle linéaire en C2-C6 Ou un groupe alkyle ou alkényle ramifié en C3-C6 ; *n est un entier allant de 1 à 10, ou son sel d'addition avec un acide.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé est utilisé en une quantité représentant de 0,0001% à 25% du poids total de la composition.
7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit dérivé est utilisé en une quantité représentant de 0,001% à 10% du poids total de la composition.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé antagoniste des canaux calcium est associé avec au moins un agent dépigmentant et/ou au moins agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur inorganique.
9. Procédé cosmétique de blanchiment de la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses comprenant l'ingestion ou l'application sur la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses d'au moins un composé antagoniste des canaux calcium.
10. Composition comprenant au moins un composé antagoniste des canaux calcium et au moins un composé choisi parmi un agent dépigmentant, un agent apaisant et un agent photoprotecteur.
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