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WO2008004532A1 - Composite de nanocornet de carbone contenant une substance doté d'une fiche de polyamine et procédé permettant de le produire - Google Patents

Composite de nanocornet de carbone contenant une substance doté d'une fiche de polyamine et procédé permettant de le produire Download PDF

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WO2008004532A1
WO2008004532A1 PCT/JP2007/063268 JP2007063268W WO2008004532A1 WO 2008004532 A1 WO2008004532 A1 WO 2008004532A1 JP 2007063268 W JP2007063268 W JP 2007063268W WO 2008004532 A1 WO2008004532 A1 WO 2008004532A1
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WO
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substance
polyamine
plug
carbon nanohorn
release
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PCT/JP2007/063268
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Ryota Yuge
Hideki Yorimitsu
Masako Yudasaka
Sumio Iijima
Original Assignee
Nec Corporation
Kyoto University
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Publication date
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    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
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    • Y10S977/75—Single-walled

Definitions

  • the present invention relates to a substance-encapsulating carbon nanohorn composite having a polyamine plug and a method for producing the same, and to controlling the release amount and release rate of the encapsulated substance using the substance-encapsulating carbon nanohorn composite having a polyamine plug. Is.
  • nanocarbon materials having a nanosize size such as carbon nanotubes and carbon nanohorns
  • these nanocarbon materials have been modified to be characteristic as nanosize materials.
  • Attempts have been made to develop functions such as biocompatibility and drug properties, as well as properties derived from simple structures.
  • Patent Document 1 focuses on the unique structure and properties of carbon nanohorn, and introduces and supports a functional organic molecule having physiological activity or pharmacological activity therein and a method for producing the same. Techniques related to this are disclosed.
  • Non-Patent Document 1 describes that a carbon nanohorn complex into which the above drug is introduced has a sustained release property and can be applied to a drug delivery system (DDS) drug.
  • DDS drug delivery system
  • Non-Patent Document 2 has already reported the effect that by supporting a gadolinium compound, the pores of the nanohorn are closed and molecules such as fullerene cannot be taken into the interior. Yes.
  • Patent Document 1 does not release the incorporated substance spontaneously, so the drug cannot be released selectively in the body, and even when the gadolinium compound is carried, it can be easily removed in an aqueous solution. There is a problem that it is difficult to put it into practical use as a DDS.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-343885
  • Non-Patent Document 2 Proc. Nat. Acad. Sci., 2004, 101, 8527
  • the invention of this application has been made in view of the circumstances as described above, solves the problems of the conventional technique, and eliminates the chemical reaction between the surface functional groups of the pores on the surface of the carbon nanohorn.
  • the carbon nanohorn complex that can be more strongly adsorbed and can control the release amount and release rate of the inclusion by the difference in the size, substituent, and steric structure of the polyamine used as a plug, and the release control of the inclusion substance It is an object to provide a method and a manufacturing method thereof.
  • the invention of this application is characterized by the following in order to solve the above problems.
  • the invention of this application has a polyamine molecule plugged into an opening portion of a carbon nanohorn produced by acid cleavage, and the size, substituent, and steric structure of the polyamine molecule are According to any of the differences, the amount and speed of release of the inclusions can be controlled.
  • the substance-encapsulating carbon nanohorn composite having the polyamine plug has a ratio in which the polyamine used for the plug changes in the range of the three-dimensional structural force ⁇ 4 to 7 and blocks the opening portion. By changing, it is characterized by dissolving the incorporated substance into the surrounding environment and releasing it gradually.
  • the invention of this application shows that the substance-encapsulated carbon nanohorn composite having a polyamine plug has a molecular structure in the range of ⁇ 4 to 7 depending on the substituent of the amine used for the plug. And the desorption rate and desorption amount can be changed.
  • the substance-encapsulating carbon nanohorn composite having the polyamine plug is incorporated by releasing the polymian plug in a pH range of 4 to 7 by a substituent used for the plug. It is characterized by dissolving the substance in the surrounding environment and releasing it slowly.
  • the invention of this application provides a drug delivery system (DDS) drug characterized by being one of the above substance-encapsulating carbon nanohorn complexes.
  • DDS drug delivery system
  • the invention of this application provides a method for producing a substance-encapsulating carbon nanohorn composite characterized by being produced by any one of the methods described above.
  • the polyamine plug in the pore portion of the substance-encapsulating carbon nanohorn complex having a polyamine plug has a size, a substituent, and a three-dimensional structure.
  • a major step forward is the practical application of DDS drugs to control speed.
  • FIG. 1 (a) is an acid-soaked nanohorn (NHox) produced in Example 1 of the present invention, and (b) is a C-encapsulated carbon nanohorn produced in Example 2 of the present invention ( C @NHox), (c)
  • FIG. 3 is a diagram showing the chemical structural formula of the polyamine used in the plug of the present invention.
  • A is 1,4-diaminobutane
  • (b) is spermine
  • (c) is 1, 1, 4, 7, 10, 10-Hexamethyltriethylenetetramine
  • (d) shows 1, 4, 8, 11-tetramethyl-1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane, respectively! / Speak.
  • FIG. 4 is an experimental conceptual diagram of UVZVis absorption measurement in Example 3 of the present invention.
  • FIG. 5 Visible 'ultraviolet absorption spectrum by Cyc / C @ NHox prepared in Examples 1 to 4 of the present invention.
  • FIG. 6 is a graph showing the time dependency of the C release amount obtained from the visible / ultraviolet absorption spectrum of the samples prepared in Examples 1 to 4 of the present invention.
  • FIG. 7 is a conceptual diagram of NHox anhydride, carbo nyl and ammine substitution reaction and plug in Example 4 of the present invention.
  • Each carbon nanohorn used as a starting material is an agglomerate having a diameter of 2 to 5 nm.
  • the size of the agglomerated structure can be 30 to 150 nm, depending on various oxidation conditions.
  • the size of the pores of the carbon nanohorn can be controlled by changing the oxidation treatment temperature, and the diameter of the carbon nanohorn can be controlled from 300 to 580 ° C.
  • liquid phase treatment with acid or the like is also possible.
  • the substance inclusion means in the carbon nanohorns opened by the acid treatment is realized by mixing the opened carbon nanohorns and the inclusion substance in the liquid phase and evaporating the solvent.
  • the atmosphere at this time is effective in an inert gas.
  • liquid phase solvent in this case can be appropriately selected, and any solvent that is soluble in the inclusion substance can be taken into the carbon nanohorn.
  • the first substance to be incorporated is a substance that is dissolved in a solvent and exists in a solution.
  • fullerenes metal-encapsulated fullerenes, nanocarbon materials typified by nanodiamonds, dexamethasone (DEX)
  • DEX dexamethasone
  • organic functional molecules such as doxorubicin (DRX), tetrathiafulvalene (TTF), and tetracyanoquinodimethane (TCNQ), and metal complexes such as phenocene, phthalocyanine, and cisplatin.
  • DRX doxorubicin
  • TTF tetrathiafulvalene
  • TCNQ tetracyanoquinodimethane
  • metal complexes such as phenocene, phthalocyanine, and cisplatin.
  • Polyamines having amino groups are effective for plugs to the substance-encapsulating carbon nanohorn complex having pores, such as 1,4-diaminobutane (1,4-diaminobutane), spermine ( spermine), 1, 1, 4, 7, 10, 10-hexamethyltriethylenetetramine (1, 1, 4, 7, 10, 10- hexamethyltriethylenetetramine), 1, 4, 8, 11-tetramethyl 1, 4, , 8, 11-tetraazacyclotetradecane (1, 4, 8, 11 -tetramethyl- l , 4, 8, 11—tetraazacyclotetradecane) and butynoleamine (Butylamine), and glycine (Glycine) and folic acid can also be used.
  • 1,4-diaminobutane 1,4-diaminobutane
  • spermine spermine
  • 1, 4, 7, 10, 10-hexamethyltriethylenetetramine 1, 4, 8, 11-tetramethyl 1, 4, , 8, 11-tetra
  • the attachment of the cap to the carbon nanohorn complex containing the pores is suitable in a solution in which the inclusion substance does not elute or is difficult to dissolve, and sufficient stirring such as mixing in the mixed solution is sufficient. Then, purify using a filter.
  • the release rate and release amount of inclusions are determined by the size, substituent, and steric structure of the polyamine, and can be appropriately selected depending on the inclusions.
  • the release rate can be increased by increasing the size.
  • the release can be controlled by making the substituent bulky and reducing the release amount.
  • amine can be used for the plug, and a carboxyl group, a rataton group, a phenol group, a carbonyl group, an acid anhydride group, an ether group, and the like can be used.
  • the pH in the affected area in the body is the stomach ( ⁇ 1 ⁇ 3.5) and jejunum
  • any of the following methods can be suitably used as a method for controlling the release of the substance-encapsulated carbon nanohorn complex-containing substance having the polyamine plug of the present invention.
  • the three-dimensional structure of the polyamine molecule used for the plug is changed, and the ratio of blocking the opening of the carbon nanohorn is changed.
  • the polyamine molecule plug is used to remove the plug of the polyamine molecule by the polyamine substituent used for the plug. A method that dissolves in the surrounding environment and releases it slowly.
  • a substance-encapsulating carbon nanohorn composite having a polyamine plug of the present invention an amino group of the polyamine molecule used as a plug, and a carbohydrate that is a surface substituent at the opening portion of the carbon nanohorn that has been cleaved by an acid.
  • the diyl group can be suitably used after chemically adsorbing with the anhydride.
  • the substance to be encapsulated is any one of a drug to be incorporated, a metal, an inorganic substance, and an organic substance, or a mixture of two or more kinds, or these Can be preferably used
  • the encapsulated substance is insoluble or difficult after encapsulating the substance as described above in a solution in the carbon nanohorn having the holes cleaved by acid.
  • the internal force is not released at the time of producing the plug, so that it can be suitably used.
  • the substance-encapsulating carbon nanohorn complex having a polyamine plug of the present invention a substance that dissolves into the surrounding environment from the inside depending on the degree of opening of the plug of the incorporated substance polyamine molecule and gradually releases it is suitable. Can be used.
  • the temperature was raised to 550 ° C at l ° CZmin and then allowed to cool to room temperature.
  • the oxidized carbon nanohorn (NHox) (30 mg) shown in FIG. La was dispersed in toluene (4 Oml).
  • fullerene (C 2) was used as the substance to be included in the carbon nanohorn that had been cleaved by acid. This C (10 mg) contains carbon nanohorn / toluene.
  • thermogravimetric analysis TGA in the range of room temperature to 1000 ° C in pure oxygen, and the difference in combustion temperature between C and carbon nanohorn!
  • FIG. 2 is a diagram showing a weight loss curve by TGA and its differential curve.
  • the NHox TGA differential curve has two peaks around 620 ° C and 730 ° C, which correspond to NHox and graphite impurities (GGB), respectively.
  • C @NHox has NHox
  • Peaks other than GGB were observed in the 350-500 ° C region, which is considered to be C combustion.
  • 1,4-diaminobutane (hereinafter referred to simply as “Bu”) (20 mg) is dispersed in tetrahydrofuran (THF) (15 ml) that hardly dissolves C.
  • spermine represented by the structural formula of Fig. 3 (b) and 1, 1, 4, 7, 10, 10-hexamethyltriethylenetetramine (TE) represented by the structural formula of Fig. 3 (c).
  • TE 10-hexamethyltriethylenetetramine
  • Cyc 1, 4, 8, 11-tetramethyl-l, 4, 8, 11-tetraazacyclote tradecane
  • UVZVis absorption spectrum measurement is performed in a toluene solution in the wavelength region of 315 to 430 nm, and the absorption intensity is calculated by calculating the value C concentration of the molar extinction coefficient of C, and monitoring the amount of C
  • UVZVis absorption spectrum measurement was performed. About 2 mg of the sample was immersed in toluene (300 ml), 5 ml of the supernatant solution was measured, and then the supernatant solution was returned to the original toluene solution. The operation was repeated at regular intervals. The result obtained by this is shown in Fig. 5.
  • Figure 5 shows the release of C from CycZC @NHox in toluene at each time.
  • the release amount of C was determined from the molar extinction coefficient of 55000 Lmol-1 cm-1. This is T
  • Curves 25 and 26 are the sumps of curves 21 and 24, respectively. This is a sample that has a tritylamine plug in addition to the plug! All results showed that the release of C was saturated in about 300 minutes. Also, from the amount released at this time,
  • Bu / C @NHox plugged with a small amine reduces C release compared to other amines.
  • the plug cannot be removed even by the addition, it is considered that the reactions shown in Fig. 7 occur between the amine and the substituent at the edge of NHox. In other words, it was found that a large amount of carbonyl and anhydride were present on the surface, forming an amide bond and adsorbing covalently. Also, in this case, unlike the Gd acetate plug, it does not detach even if it is in an aqueous solution, so that the release amount can be suppressed by selecting the ammine plug.
  • the substance-encapsulated carbon nanohorn complex having a polyamine plug according to the present invention is applied to a carrier for drug administration, a catalyst, an ion selective membrane, and the like.

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Description

明 細 書
ポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体、およびその 製造方法
技術分野
[0001] この出願は、 2006年 7月 7日に出願された日本出願特願 2006— 187321を基礎 とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。
[0002] 本発明は、ポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体及びその製 造方法と、ポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体を用いた内包 物質の放出量及び放出速度を制御することに関するものである。
背景技術
[0003] 近年、様々な無機物質が薬物伝送システムにおける薬物の担体として活用すること が検討されてきている。このような担体として、特にナノ粒子が注目されており、これま で多くの報告がされている。
[0004] このような状況にぉ 、て、カーボンナノチューブ、カーボンナノホーン等のナノサイ ズの大きさを有するナノ炭素材に関する関心が高まり、これらのナノ炭素材を修飾し て、ナノサイズ物質として特徴的な構造に由来する性質とともに、生態適合性や薬物 特性等の機能をも発現させようとする試みがなされている。
[0005] 例えば、特許文献 1には、カーボンナノホーンの特異な構造と性質に着目し、その 内部に生理活性や薬理活性を有する機能性有機分子を導入担持させた新規な複 合体とその製造方法に関する技術が開示されている。
[0006] また、非特許文献 1には、上記の薬物を内部に導入したカーボンナノホーン複合体 力 徐放性を有することからドラッグデリバリーシステム（DDS)薬剤に応用できること が述べられている。
[0007] また、既に、非特許文献 2には、ガドリニウム (Gadolinium)化合物を担持すること で、ナノホーンの開孔部が閉じられフラーレンなどの分子が内部に取込まれなくなる という効果が報告されている。
[0008] し力 ながら、特許文献 1に記載された発明、非特許文献 1及び 2に報告された技 術は、取り込まれた物質の放出が自然放出であるため、体内において選択的に薬剤 を放出させることができず、また、ガドリニウム化合物の担持においても、水溶液中で 容易にとれてしまうなど生体内での利用に問題があるなど、 DDSとして実用化するこ とは困難であるという問題点があった。
特許文献 1：特開 2005 - 343885号公報
非特許文献 l : Mol. Pharm. , 2004, 1, 399
非特許文献 2 : Proc. Nat. Acad. Sci. , 2004, 101, 8527
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] そこで、この出願の発明は、以上の通りの事情に鑑みてなされたものであり、従来の 技術の問題点を解消し、カーボンナノホーンの表面の開孔部の表面官能基と化学反 応により強固に吸着し、且つプラグとして利用するポリアミンのサイズ、置換基、立体 構造の違いによって内包物の放出量や放出速度を制御することが可能なカーボンナ ノホーン複合体とその内包物質の放出制御方法とその製造方法とを提供することを 課題としている。
課題を解決するための手段
[0010] そこで、この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、以下のことを特徴と している。
[0011] すなわち、この出願の発明は、酸ィ匕開孔により作製されたカーボンナノホーンの開 孔部にポリアミン分子でプラグしており、前記ポリアミン分子のサイズ、置換基、及び 立体構造の内のいずれかの相異に応じて、前記内包物の放出量及び放出速度を制 御できるように構成したことを特徴とする。
[0012] また、この出願の発明は、このポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン 複合体は、プラグに利用したポリアミンの立体構造力 ρΗ4〜7の範囲で変化し開孔 部を塞いでいる割合が変化することにより、取り込まれた物質を周囲の環境に溶け出 し徐放することを特徴として 、る。
[0013] また、この出願の発明は、このポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン 複合体は、プラグに利用したァミンの置換基により、 ρΗ4〜7の範囲で分子構造が変 化し、脱離速度及び脱離量を変化させることが可能であることを特徴として 、る。
[0014] さらに、この出願の発明は、このポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホー ン複合体は、プラグに利用した置換基により、 pH4〜7の範囲でポリミアンプラグが脱 離し、取り込まれた物質を周囲の環境に溶け出し徐放することを特徴とする。
[0015] さらに、この出願の発明は、上記いずれかの物質内包カーボンナノホーン複合体で あることを特徴とするドラッグデリバリーシステム (DDS)薬剤を提供する。
[0016] さらに、この出願の発明は、上記いずれか一つの方法で作製されたことを特徴とす る物質内包カーボンナノホーン複合体の作製方法を提供する。
発明の効果
[0017] この出願の発明によれば、ポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複 合体の開孔部のポリアミンプラグがそのサイズ、置換基、立体構造により、溶液中で の内包物の放出量や放出速度を制御をするため DDS薬剤等の実用化へ大きく前進 する。
図面の簡単な説明
[0018] [図 1] (a)は本発明の実施例 1で作製された酸ィ匕処理したナノホーン (NHox)、 (b) は本発明の実施例 2で作製された C 内包カーボンナノホーン (C @NHox)、 （c)
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は本発明の実施例 3で作製された Buプラグをした C 内包カーボンナノホーン (Bu
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/C @ NHox)をそれぞれ示す透過電子顕微鏡写真である。
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[図 2]本発明の実施例 1で作製された酸ィ匕処理したナノホーン (NHox)、本発明の実 施例 2で作製された C 内包カーボンナノホーン (C @NHox)、本発明の実施例 3
60 60
で作製されたトルエンでリンスされた C 内包カーボンナノホーン（C @NHox— R)
60 60
の熱重量分析の結果を示す図である。
[図 3]本発明のプラグに利用したポリアミンの化学構造式を示す図で、（a)は 1, 4ージ アミノブタン、（b)はスペルミン， （c)は 1, 1, 4, 7, 10, 10—へキサメチルトリエチレ ンテトラミン、（d)は 1 , 4, 8, 11ーテトラメチルー 1, 4, 8, 11ーテトラァザシクロテトラ デカンをそれぞれ示して！/ヽる。
[図 4]本発明の実施例 3においての UVZVis吸収測定の実験概念図である。
[図 5]本発明の実施例 1〜4で作製した Cyc/C @ NHoxによる可視'紫外吸収スぺ タトル図である。
[図 6]本発明の実施例 1〜4で作製したサンプルによる可視 ·紫外吸収スペクトルから 得られた C 放出量の時間依存性を示す図である。
60
[図 7]本発明の実施例 4における NHoxの無水物（anhydride)、カルボ-ル（carbo nyl)とァミンとの置換反応及びプラグの概念図である。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 以下に、この出願の発明の実施の形態について説明する。
[0020] 出発物質として用いるカーボンナノホーンは、各々は、 2〜5nmの直径を持つ凝集 体である力 その凝集構造の大きさは、 30〜150nmのものが使用可能で、様々な酸 化条件により、開孔するサイズを制御でき、酸素中での酸ィ匕では、酸化処理温度を 変えることにより、カーボンナノホーンの孔のサイズが制御でき、 300から 580°Cで直 径 0. 3から 1. 5nmの孔を開けることができる。また、酸などによる液相処理でも可能 である。
[0021] 酸ィ匕処理により開孔したカーボンナノホーンにおける物質内包の手段は、開孔され たカーボンナノホーンと内包物質とを液相において混合し、その溶媒を蒸発させるこ とにより実現される。この時の雰囲気は、不活性ガス中が効果的である。
[0022] また、この場合の液相溶媒としては、適宜選択することができ、内包物質と溶解性 のある溶媒であれば、カーボンナノホーンの内部に取込むことができる。
[0023] この出願の発明においては、最初に取り込む物質は、溶媒に溶解されて溶液中に 存在する物質で、特にフラーレンや金属内包フラーレン、ナノダイヤモンドを代表と するナノ炭素材料、デキソメタゾン (DEX)、ドキソルビシン (DRX)、テトラチアフルバ レン (TTF)、テトラシァノキノジメタン (TCNQ)のような有機機能性分子、フエ口セン 、フタロシアニン、シスプラチンなどの金属錯体を用いることも可能である。
[0024] 開孔している物質内包カーボンナノホーン複合体へのプラグには、アミノ基を有す るポリアミンが効果的であり、例えば、 1, 4—ジァミノブタン（1, 4-diaminobutane) 、スペルミン（spermine)、 1, 1, 4, 7, 10, 10—へキサメチルトリエチレンテトラミン（ 1, 1, 4, 7, 10, 10— hexamethyltriethylenetetramine)、 1, 4, 8, 11—テトラメ チル一 1, 4, 8, 11—テトラァザシクロテトラデカン（1, 4, 8, 11 -tetramethyl- l , 4, 8, 11— tetraazacyclotetradecane)、ブチノレアミン (Butylamine)などカ し ていると思われ、また、グリシン (Glycine)、葉酸なども利用できる。
[0025] 上記に示した、開孔している物質内包カーボンナノホーン複合体へのキャップの付 カロは、内包物質が溶出しないあるいはしづらい溶液中が適しており、混合溶液中で の攪拌など十分行った後、フィルターなどを使って精製する。
[0026] また、内包物の放出速度や放出量は、ポリアミンのサイズ、置換基、立体構造で決 まってくるので、内包物により適宜選択することができ、例えば、サイズを大きくすれ ば放出速度を速くさせることができ、置換基を嵩高くすることで放出量を減らすなど放 出制御ができる。
[0027] また、プラグに使うァミンの置換基は、様々なものが利用でき、カルボキシル基、ラタ トン基、フエノール基、カルボニル基、酸無水物基、エーテル基などを利用することが できる。
[0028] 薬剤 DDSとして利用する場合、体内の患部での pHなどが胃（ρΗ1〜3. 5)や空腸
(pH6〜7)や回腸 (pH8)のように変化するため、アミンゃ置換基の反応性を考慮す ることで、プラグの外れやすさを適宜制御できる。
[0029] また、特に細胞の消ィ匕器官は、内部が酸性になっている事を考慮すると、周囲の p Hが低くなつた時にアミンプラグが脱離又は反応し、開孔部を開放することで、内部 の有効成分を放出するようなナノホーンキャリアーをデザインし、腫瘍局所にぉ 、て、 個々のがん細胞にエンドサイト一シス経路で取込まれた後に、リソソーム内の低 pH 環境 (pH5)で応答させ、内部薬剤を選択的に放出させることもできる。
[0030] よって、次のいずれかの方法は、本発明のポリアミンプラグを持つ物質内包カーボ ンナノホーン複合体力 の内包物質の放出を制御する方法として好適に用いること ができる。
[0031] すなわち、所望の pHの範囲、好ましくは pH4〜7の範囲で、プラグに利用したポリ ァミン分子の立体構造が変化し、カーボンナノホーンの開孔部を塞いでいる割合が 変化することで、取り込まれた内包物質が周囲の環境に溶け出し徐放する方法。
[0032] また、所望の pHの範囲、好ましくは pH4〜7の範囲で、プラグに利用したポリアミン の置換基により分子構造を変化させることで、内包物質の脱離速度及び脱離量の内 の少なくとも一方を変化させる方法。
[0033] さらには、所望の pHの範囲、好ましくは pH4〜7の範囲で、プラグに利用したポリア ミンの置換基により、ポリアミン分子のプラグを脱離させることで、取り込まれた内包物 質が周囲の環境に溶け出し、徐放する方法。
[0034] 本発明のポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体として、プラグ として利用する前記ポリアミン分子のァミノ基と、酸ィ匕開孔したカーボンナノホーンの 開孔部での表面置換基であるカルボ二ル基ゃ無水物とが化学的に吸着して ヽて 、 るものを好適に用いることができる。
[0035] また、本発明のポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体として、 内包される物質が、取込む薬剤、金属、無機物及び有機物のいずれか 1種または、 2 種類以上の混合物あるいは、これらの化合物であるものを好適に用いることができる
[0036] さらに、本発明のポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体として 、酸ィ匕開孔したカーボンナノホーンに溶液中で上記のような物質を内包させた後で、 内包物質が不溶性あるいは難溶性の溶液中でポリアミン分子のプラグをつけることで 、プラグ作製時に内部力も放出しな 、ようにして 、るものを好適に用いることができる
[0037] また、本発明のポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体として、 取込まれた物質力 ポリアミン分子のプラグの開孔の程度により内部から周囲の環境 に溶け出し徐放するものを好適に用いることができる。
実施例
[0038] 以下に、実施例を示し、さらに詳しく本発明について例示説明する。勿論、以下の 例によって本発明が限定されるものではない。
[0039] (実施例 1)
(カーボンナノホーンの開孔処理）
図 laの電子顕微鏡写真に示すように、未処理のカーボンナノホーンは、空気中で
、 l°CZminで 550°Cまで昇温し、その後自然に室温まで放冷した。
[0040] (実施例 2) (フラーレンのカーボンナノホーンへの導入）
図 laに示した酸化開孔されたカーボンナノホーン（NHox) (30mg)は、トルエン（4 Oml)中に分散させた。一方、酸ィ匕開孔したカーボンナノホーンに内包させる物質は 、フラーレン（C )を使用した。この C (10mg)は、カーボンナノホーン/トルエン分
60 60
散液に浸潰し、十分攪拌した後、窒素雰囲気下で徐々にトルエン溶媒を蒸発させて 乾燥させ、 C を内包したカーボンナノホーンを作製した（以下の説明にお 、て、 C
60 60 内包カーボンナノホーンを、「C @NHox」で表す）。これらのサンプルの電子顕微
60
鏡写真を図 lbに示す。得られたサンプルは、純酸素中で室温から 1000°Cまでの範 囲で熱重量分析 (TGA)を行 、、 C とカーボンナノホーンの燃焼温度の違!、から C
60 6 の量を見積もった。
0
[0041] 図 2は、 TGAによる重量減少曲線とその微分曲線を示す図である。図 2に示すよう に、 NHoxの TGA微分曲線は、 620°Cと 730°C付近に 2つのピークを持ち、それぞ れ NHoxとグラフアイト不純物（GGB)に対応する。また、 C @NHoxには、 NHoxと
60
GGB以外のピークが 350〜500°Cの領域で観察され、これは C の燃焼と考えられ
60
た。この重量減少から、 C は、 C
60 60 Z(NHox+GGB)の比としておよそ 0. 2gZg内 包されて!、ることが分かった。
[0042] 以下の UVZVis吸収測定での C 放出量は、 TGA結果を利用して見積もった。
60
[0043] また、 C @NHox—I^¾、C @ NHoxをトノレェン中で C を放出させた後のサンプ
60 60 60
ルを TGAで測定した結果である。この図 2から分力るように、内包されていた C は、
60 約 90%放出されていると見積もることができた。
[0044] (実施例 3)
(ポリアミンキャップの作製）
C を内包したカーボンナノホーン（20mg)と図 3 (a)の構造式で示されるポリアミン
60
の一種である 1, 4—ジァミノブタン（1, 4-diaminobutane,以下、単に「Bu」で示 す）（20mg)を C のほとんど溶解しないテトラヒドロフラン (THF) (15ml)に分散させ
60
、約 24時間攪拌する。その後、フィルターを使ってろ過し、 THF中に溶解している B uやカーボンナノホーンにしつ力りと吸着して!/ヽな 、Buを取り除く。図 lcに示すように 、フィルターに残った Buプラグをした C 内包カーボンナノホーン（BuZC @NHox
60 60 )は、不活性ガス中で十分に乾燥させる。
[0045] このサンプルは、ヘリウム雰囲気下で室温から 600°Cまでの範囲で熱重量分析を 行った。この際、この条件では、 C もカーボンナノホーンも昇華及び分解がないので
60
、 Buの吸着量が測定可能で、その結果全重量の 5%吸着していることが分力つた。
[0046] 同様な操作で、図 3 (b)の構造式で示される spermine (SP)、図 3 (c)の構造式で 示される 1, 1, 4, 7, 10, 10-hexamethyltriethylenetetramine (TE) ,図 3 (d) の構造式で示される 1, 4, 8, 11 -tetramethyl- l, 4, 8, 11— tetraazacyclote tradecane (Cyc)に関しても行った。
[0047] (実施例 4)
(C の選択的放出）
60
UVZVis吸収スペクトル測定は、トルエン溶液中で 315〜430nmの波長領域で 行い、吸収強度は C のモル吸光係数の値力 C 濃度を算出し、 C の吸着量を見
60 60 60
積もった。
[0048] 図 4に示すように、 UVZVis吸収スペクトル測定を行った。トルエン（300ml)中に、 サンプルを約 2mg浸漬し、その上澄み溶液 5mlを測定し、その後上澄み溶液は元の トルエン溶液に戻した。その操作を一定間隔で繰り返し行った。これによつて得られ た結果が図 5である。
[0049] 図 5は、各々の時間におけるトルエン中での CycZC @NHoxからの C の放出を
60 60
UVZVis吸収スペクトルにより測定したものである。 335nm付近の吸収が C のバン
60 ド間遷移によるものであり、時間とともに吸収が大きくなることが分力つた。この C の 吸収強度を時間に対してプロットしたものが図 6である。図 6の曲線 21で示される C
60
@NHoxにおいて、 C の放出は、約 400分で安定した。このときの吸光度の値と、 C
60
のモル吸光係数が 55000Lmol— 1cm— 1から C の放出量を求めた。これは、 T
60 60
GAで見積もった C 内包量の 90%に相当した。従って、 C @NHoxには、約 10%
60 60
の C が残っていることになり、この結果は、図 2の C @NHox—Rの残量とほぼ一
60 60
致する。この結果を基に、図 6に示すように、曲線 25で示す SPZC @NHox、曲線
60
24で示す CycZC @NHox、曲線 23で示す TEZC @NHOX、曲線 27で示す B
60 60
u/C @NHoxを比較した。また、曲線 25、 26は、それぞれ曲線 21， 24のサンプ ルにつ 、たプラグ以外にトリェチルァミンプラグもつ!/ヽて 、るサンプルである。どの結 果も C の放出が約 300分で飽和しているが分かった。また、このときの放出量から、
60
小さいァミンでプラグされた Bu/C @NHoxは、他のァミンに比べ C の放出を抑
60 60
制していることが分かり、全内包量の約 10%し力放出されなかった。これは、ァミンの サイズが関係していると思われ、分子サイズが小さいほうがプラグとして有効に働くこ とが分力 た。それに対して分子サイズが大きい場合、表面官能基と吸着しているァ ミンとの間の隙間が非常に大きいため十分にプラグされないと考えられる。
[0050] (実施例 5)
C の放出量がほぼ飽和した後、トリフルォロ酢酸を滴下することで、トルエン中の
60
酸性度を増加させ、静電的に吸着しているポリアミンの脱離を試みた。その結果、トリ フルォロ酢酸を添加した後の c の吸光度の変化は非常に小さ力つた。酸性度の増
60
加によってもプラグが取れないことから、図 7にそれぞれ示されるような反応がァミンと NHoxのエッジの置換基との間で起こっていると考えられる。すなわち、カルボ-ル（ carbonyl)や無水物（anhydride)が表面に多く存在し、アミド結合を形成し共有結 合的に吸着していることが分力つた。またこの場合、 Gd酢酸塩 (acetate)プラグと異 なり水溶液中にぉ ヽても脱離しな 、ため、ァミンのプラグの選択で放出量を抑制する ことが可能である。
産業上の利用可能性
[0051] 本発明に係るポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体は、薬剤 投与用担体、触媒、イオン選択膜等に適用される。

Claims

請求の範囲
[1] 酸ィ匕処理により作製されたカーボンナノホーンの開孔部にポリアミン分子でプラグし ており、前記ポリアミン分子のサイズ、置換基、及び立体構造の内のいずれかの相異 に応じて、内包物質の放出量及び放出速度の内の少なくとも一方を制御できるように 構成したことを特徴とするポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体
[2] 請求項 1に記載のポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体にお いて、前記プラグとして利用するポリアミン分子のァミノ基と、前記カーボンナノホーン の開孔部でのカルボニル基又は無水物の表面官能基とが化学的に吸着していること を特徴とするポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体。
[3] 請求項 1又は 2に記載のポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合 体において、前記内包物質は、金属、無機物、及び有機物の内のいずれか 1種また は、 2種類以上の混合物あるいは、これらの化合物であることを特徴とするポリアミン プラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体。
[4] 請求項 3に記載のポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体にお いて、前記カーボンナノホーンに溶液中で前記内包物質を内包させた後で、前記内 包物質が不溶性あるいは難溶性の溶液中で前記ポリアミン分子のプラグで栓をする ことで、プラグ作製時に内部力 前記内包物質が放出しないように構成したことを特 徴とするポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体。
[5] 請求項 1から 4の内のいずれか一つに記載のポリアミンプラグを持つ物質内包カー ボンナノホーン複合体において、取込まれた前記内包物質が、前記ポリアミン分子の プラグの開孔の程度に応じて内部から周囲の環境に溶け出し徐放することを特徴と するポリアミンプラグを持つ物質内包カーボンナノホーン複合体。
[6] 請求項 1から 5の内のいずれか一つに記載のポリアミンプラグを持つ物質内包カー ボンナノホーン複合体力 の前記内包物質の放出を制御する方法であって、前記プ ラグに利用したポリアミン分子の立体構造が、 pH4〜7の範囲で変化し前記開孔部を 塞いでいる割合が変化することによって、取り込まれた前記内包物質を周囲の環境 に溶け出し徐放することを特徴とする放出制御方法。
[7] 請求項 1から 5の内のいずれか一つに記載のポリアミンプラグを持つ物質内包カー ボンナノホーン複合体力 の前記内包物質の放出を制御する方法であって、前記プ ラグに利用したァミンの置換基により、 pH4〜7の範囲で分子構造を変化させること で、前記内包物質の脱離速度及び脱離量の内の少なくとも一方を変化させることを 特徴とする放出制御方法。
[8] 請求項 1から 5の内のいずれか一つに記載のポリアミンプラグを持つ物質内包カー ボンナノホーン複合体力 の前記内包物質の放出を制御する方法であって、前記プ ラグに利用したポリアミンの置換基により、 pH4〜7の範囲で前記ポリアミン分子のプ ラグを脱離させることで、取り込まれた前記内包物質を周囲の環境に溶け出し徐放す ることを特徴とする放出制御方法。
[9] 請求項 1から 5の内のいずれか一つに記載のポリアミンプラグを持つ物質内包カー ボンナノホーン複合体を含むことを特徴とするドラッグデリバリーシステム (DDS)薬剤
[10] 請求項 6から 8の内のいずれか一つに記載の放出制御方法を適用したァミンプラグ を持つ物質内包カーボンナノホーン複合体を含むことを特徴とするドラッグデリバリー システム (DDS)薬剤。
[11] 請求項 1から 5のいずれか一つに記載のポリアミンプラグを持つ物質内包カーボン ナノホーン複合体を製造することを特徴とするポリアミンプラグを持つ物質内包カー ボンナノホーン複合体の製造方法。
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