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WO2008002116A1 - Formulation d'une émulsion lipidique à base de l'huile d'argane pour nutrition parentérale - Google Patents

Formulation d'une émulsion lipidique à base de l'huile d'argane pour nutrition parentérale Download PDF

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Definitions

  • Parenteral nutrition is the last resort in the patient after enteral nutrition, it is used in many digestive diseases: acute esophagitis, gastric disease type Zollinger-Ellison syndrome, pancreatitis or pancreatic fistula, hail disease or Crohn's disease and finally some digestive neoplasias. It must be complete, that is to say include carbohydrates, amino acids, lipids, electrolytes, vitamins and trace elements.
  • the lipids provided by parenteral nutrition represent 35 to 40% of the total caloric intake.
  • the lipid emulsions currently used are based on soybean oil and olive oil and are used especially when it is necessary to provide a considerable calorie intake.
  • Vegetable oils are the most used in parenteral nutrition for their unsaturated fatty acid content, especially in essential fatty acids.
  • the most important fatty acids are: monounsaturated fatty acid, oleic acid, which plays a major antioxidant role and intervenes by limiting the cellular oxidation process and the polyunsaturated fatty acids including essential fatty acids.
  • oleic acid and linolenic acid.
  • Linoleic acid plays a role in the constitution of cell membranes. Linolenic acid, on the other hand, provides an essential function for the structure of nerve cells.
  • Argan oil has many virtues. It is used in food for seasoning thanks to its nutty taste and in dietetics for its hypolipidemic and antihypertensive properties due to the polyunsaturated fatty acids it contains. It is also used in cosmetology in body and hair care products, for its high content of tocopherols known to be an antioxidant cells delaying their aging.
  • Argan oil has a composition of the most balanced. It has a unique combination of unsaturated fatty acids with 50% mono-unsaturated fatty acids including oleic acid and more than 30% polyunsaturated fatty acids including linoleic acid from the omega 6 family.
  • Fatty acids are an important source of energy and especially omega 6 fatty acids are essential for the growth of the child, the regeneration of skin tissues and the mediation of nerve endings.
  • Argan oil is an important source of fatty acids.
  • a deficiency of fatty acids can cause in the infant and the young child cutaneous disorders such as atopic dermatitis.
  • Fatty acid deficiency in adults can lead to cardiovascular disorders.
  • Argan oil is an important source of essential fatty acids.
  • a deficiency of essential fatty acids causes in humans a decrease in the growth rate, eczema, reproductive disorder, coagulation disorder, immune system disorder, reduction of prostaglandin biosynthesis and dehydration.
  • the benefit would not only be clinical but also economic.
  • the pocket of the injectable lipid emulsion based on argan oil, produced locally, would be cheaper than the imported bags that are currently marketed.
  • the argan oil we have chosen to study is pharmaceutical grade argan oil obtained by cold pressing of unroasted fines.
  • the argan oil we've been working on has been analyzed and found within the set standards.
  • the following table shows the fatty acid and tocopherol composition of the argan oil used.
  • Egg lecithin or phosphatidylcholine is a nonionic surfactant more hydrophilic than lipophilic, it acts sterically hindered to reduce the interfacial tension between water and oil to bring them closer together. The emulsion is thus stabilized by the pure and injectable quality lecithin of egg corresponding to levels of nearly 92% of phosphatidylcholine.
  • Aqueous phase represents 60 to 99.9%
  • Oily phase represents 0.1 to 40%
  • the protocol is that of a conventional emulsion with the preparation of the two phases separately and then mixing the two phases with stirring followed by ripening and then homogenization.
  • the stability zone of the emulsion is on the left and bottom of the ternary diagram.
  • the Argan tree Argania spinosa L., family of sapotaceae, is a specificallyixie tree, protected by DAHIR and classified as a biosphere reserve by UNESCO. Argan oil is precious, it takes the production of 6 to 7 trees for 1 liter of oil!
  • argan oil in dietetics is due to the presence of unsaturated fatty acids: more than 80% of unsaturated fatty acids and less than 20% of saturated fatty acids.
  • Argan oil has superior nutritional and dietary properties to extra virgin olive oil that is less rich in polyunsaturated fatty acids.
  • Monounsaturated fatty acid content of argan oil is more important than soybean oil.
  • Table II shows that the fatty acid composition of argan oil is close to the composition of soybean oil and olive oil.
  • Argan oil is recommended by nutritionists for its hypocholesterolemic and antiatherogenic action by the presence of mainly oleic acid and linoleic acid. Oleic acid has a regulatory role in the metabolism of lipids and cholesterol.
  • the linoleic acid (omega 6) essential for life, plays an important role in the growth and physiological functions of all tissues (cardiac function, renal, skin ). It is involved in the metabolism of prostaglandins and leukotrienes which controls inflammatory reactions and enters into the constitution of membrane lipids. Linoleic acid helps prevent cardiovascular disease by helping to lower cholesterol levels by turning cholesterol into fluid and preventing atherosclerosis.
  • argan oil For its favorable dietary properties, argan oil is interesting in nutritional deficiencies or protein-energy malnutrition especially in children. Its richness in oleic acid and linoleic acid gives it an intermediate place between soybean oil and argan oil.
  • argan oil In commerce, there are injectable lipid emulsions based on soybean oil rich in linoleic acid and linolenic supplement with olive oil for the supply of oleic acid.
  • the injectable lipid emulsion based on argan oil will be not only an innovation in terms of galenic but also clinically.
  • the formula considered stable does not deviate from the basic formula and formulas already marketed based on soybean oil.
  • the formulation of an emulsion is always difficult because the emulsion is a thermo dynamically unstable system.
  • Our work will continue in the sense of optimizing working conditions to achieve stability over a longer period. A longer stability would be useful in practice for the sterilization, storage and then administration of the injectable lipid emulsion based on argan oil.
  • Argan oil is used orally and cutaneously but never before injection. This oil has all the assets to expand its use to the clinic. This project is part of the development of argan oil, a product of the soil so precious.

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Abstract

La présente invention a pour objet l'introduction pour la première fois de l'huile d'argan dans des préparations destinées à la nutrition entérale ou parentérale. Les préparations destinées à la nutrition parentérale sont sous forme d'émulsions lipidiques injectables à base de l'huile d'argan. Les préparations destinées à la nutrition entérale sont sous forme de mélanges mixés ou non de nutriments polymériques ou monomériques des composants alimentaires : glucides, lipides, protides, oligoéléments et eau intégrant l'huile d'argan comme composant lipidique. La justification de l'emploi des lipides de l'argan en nutrition entérale ou parentérale repose principalement sur le fait que les lipides de l'argan fournissent des acides gras essentiels que l'organisme est incapable de synthétiser au même titre que d'autres huiles utilisées dans ce domaine, mais dans une proportion et une combinaison qui lui est bien spécifique. Cette spécificité de la composition en acides gras confère à l'huile d'argan des vertus qui méritent d'être exploitées pour la nutrition dans le milieu médical. La particularité de cette invention est donc l'utilisation pour la première fois d'une huile ancestrale, l'huile d'argan, comme composant des préparations entérale et parentérale. La nutrition parentérale est indispensable pour pallier aux carences nutritionnelles qui accompagnent de nombreuses pathologies. Elle a connu un grand développement avec la fabrication de poches pour nutrition parentérale adaptées et à la carte. Les émulsions lipidiques pour nutrition parentérale commercialisées sont à base d'huile de soja et d'huile d'olive. Les huiles végétales sont connues pour leurs teneurs en acides gras source importante d'énergie et qui jouent un rôle structurel dans la membrane cellulaire pour assurer la fluidité et la médiation. L'huile d'argane de part sa composition exceptionnelle en acides gras insaturés combine la composition en acides gras de l'huile d'olive, avec la teneur importante en acides gras monoinsaturés notamment l'acide oléique, et la composition en acides gras de l'huile de soja avec la teneur en acides gras polyinsaturés, notamment l'acide linoléique (oméga 6) et l'acide linolénique (oméga 3). Ces derniers et leurs métabolites sont des acides gras indispensables à la croissance normale et aux fonctions physiologiques de tous les tissus mais ne sont pas synthétisés par l'organisme. L'apport diététique de l'huile d'argane n'est plus à prouver. Son administration par voie parentérale chez les malades à tout son intérêt. Les acides gras insaturés de l'huile d'argane régulent le taux de cholestérol et surtout les oméga 6 indispensables à la croissance de l'enfant et à la régénération des tissus de la peau. Pour toutes ses raisons, nous avons pensé administrer l'huile d'argane par voie parentérale sous forme d'émulsion aqueuse en vue de l'utiliser chez certains malades. La formulation d'une émulsion lipidique de type huile dans eau à base d'huile d'argane est délicate. La formule stable obtenue ne s'éloigne pas trop des formules des autres émulsions commercialisées.

Description

Formulation d'une émulsion lipidique à base de l'huile d'argane pour nutrition parentérale
INTRODUCTION :
La nutrition parentérale a fait de très grands progrès depuis qu'on a passé, la première fois, par voie veineuse 2 litres de soluté de glucose à 10% enrichi de Na, de K et de vitamine Bi.
Aujourd'hui on sait réaliser une nutrition parentérale très adaptée selon chaque patient permettant d'assurer une situation nutritionnelle parfaite.
L'alimentation parentérale est le dernier recours chez le malade après la nutrition entérale, elle est utilisée dans de nombreuses pathologies digestives : oesophagite aiguë, maladie gastrique type syndrome de Zollinger-Ellison, pancréatite ou fistule pancréatique, maladie du grêle ou maladie de crohn et enfin certains néoplasies digestives. Elle doit être complète c'est-à-dire comporter des glucides, des acides aminés, des lipides, des électrolytes, des vitamines et des oligoéléments.
Les lipides apportés par la nutrition parentérale représentent 35 à 40% des apports caloriques totaux. Les émulsions lipidiques actuellement utilisées sont à base d'huile de soja et d'huile d'olive et sont utilisés particulièrement quand il faut prévoir un apport calorique considérable.
Les huiles végétales sont les plus utilisées en nutrition parentérale pour leurs teneurs en acides gras insaturés surtout en acides gras essentiels.
Les acides gras les plus importants sont : l'acide gras mono- insaturé, l'acide oléique qui joue un rôle antioxydant majeur et intervient en limitant le processus d'oxydation cellulaire et les acides gras poly- insaturés dont les acides gras essentiels, l'acide linoléique et l'acide linolénique. L'acide linoléique joue un rôle dans la constitution des membranes cellulaires. L'acide linolénique, quant à lui, assure une fonction essentielle pour la structure des cellules nerveuses.
L'idée d'utiliser l'huile d'argane en nutrition parentérale chez certains malades spécifiques est pleinement justifiée. D'abord pour valoriser les produits du terroir et ensuite pour la teneur particulière en acides gras insaturés.
L'huile d'argane a de multiples vertus. Elle est utilisée en alimentation pour l'assaisonnement grâce à son goût de noisette et en diététique pour ses propriétés hypolipémiantes et antihypertenseurs dus aux acides gras poly-insaturés qu'elle renferme. Elle est aussi utilisée en cosmétologie dans les produits de soins corporels et capillaires, pour sa teneur élevée en tocophérols connue pour être un antioxydant des cellules retardant leurs vieillissements.
L'huile d'argane a une composition des plus équilibrées. Elle possède une combinaison unique d'acides gras insaturés avec 50% d'acides gras mono insaturés dont l'acide oléique et plus de 30% d'acides gras poly-insaturés dont l'acide linoléique de la famille des oméga 6.
Les acides gras sont une source importante d'énergie et surtout les acides gras de la famille des oméga 6 sont indispensables à la croissance de l'enfant, à la régénération des tissus de la peau et à la médiation au niveau des terminaisons nerveuses.
L'huile d'argane constitue une source importante d'acides gras. Une carence en acides gras peut entraîner chez le nourrisson et chez le jeune enfant des troubles cutanés tel que les dermatites atopiques. La carence en acides gras chez l'adulte peut entraîner des troubles cardiovasculaires.
L'huile d'argane est une source importante d'acides gras essentiels. Une carence en acides gras essentiels entraîne chez l'homme la diminution de la vitesse de croissance, eczéma, trouble de reproduction, trouble de la coagulation, trouble du système immunitaire, réduction de la biosynthèse de la prostaglandine et déshydratation.
Parfois, même si l'apport en acide gras linoléique est suffisant dans l'alimentation, il est possible que son métabolisme soit perturbé par un déficit enzymatique tel qu'une quantité trop faible de D 6 désaturase (enzyme de métabolisme). Des carences en vitamines peuvent être à l'origine d'anomalies dans le mécanisme de la D 6 désaturase, qui est contrôlé par le zinc et le magnésium. Dans ces cas là, l'administration des huiles riches en acides gras essentiels, comme l'huile d'argane, est importante.
Chez certains malades, l'administration de l'huile d'argane peut être d'un grand apport et ne peut se faire que par voie parentérale. Notre travail présente un essai de formulation d'une émulsion lipidique sable à base d'huile d'argane puis d'en fabriquer des poches utilisées dans la nutrition parentérale.
L'avantage ne serait pas seulement clinique mais aussi économique. La poche de l'émulsion lipidique injectable à base d'huile d'argane, produit local, serait moins chers que les poches importées qui sont actuellement commercialisées.
MATERIEL ET METHODE :
-L'huile d'argane :
L'huile d'argane que nous avons choisi d'étudier est l'huile d'argane de qualité pharmaceutique obtenue par pressions à froid des amendes non torréfiées.
L'huile d'argane sur laquelle nous avons travaillé a été analysé et se trouve dans les normes fixées. Le tableau suivant présente la composition en acides gras et en tocophérols de l'huile d'argane utilisée.
Tableau I : composition Huile d'argan
Les Acides gras
Figure imgf000005_0001
les tocophérols :
Figure imgf000006_0001
La lécithine d'œuf ou la phosphatidylcholine est un tensioactif non ionique plus hydrophile que lipophile, il agit par encombrement stérique pour réduire la tension interfaciale entre l'eau et l'huile pour pouvoir les rapprocher. L'émulsion est donc stabilisée par la lécithine d'ceuf pure et de qualité injectable correspondant à des taux de près 92% de phosphatidylcholine.
-La formulation :
La formule de base sur laquelle nous avons travaillé est, de manière générale, celle des émulsions lipidiques injectables :
Phase aqueuse représente 60 à 99,9%
Eppi
Isotonisant : glycérol
Isophisant : soude
Tensio-actif représente 0,5 à 2% (% prélevé sur la phase aqueuse) Lécithine d'œuf +/- surfactif non ionique +/- Co-émulsionnant : oléate de sodium
Phase huileuse représente 0,1 à 40 %
Huile d'argane
+/- antioxydant : alpha-tocophérol
Dans les essais de formulation nous avons intégré ces compositions dans des diagrammes ternaires pour avoir l'émulsion la plus stable. Les/\ contrôles des émulsions obtenues sont exprimés en score pour faciliter l'évaluation.
-Le protocole :
Le protocole est celui d'une émulsion classique avec la préparation des deux phases séparément puis le mélange des deux phases sous agitation suivi d'un mûrissement puis d'une homogénéisation.
Les contrôles réalisés sont :
-la couleur
-la granulométrie
-le sens
-le pH
-la viscosité
-la stabilité : à la centrifugation et à la température de l'étuve.
RESULTATS :
Les formules avec lesquelles nous avons travaillé sont représentées sous forme de diagrammes ternaires et les proportions des composants de chaque émulsion sont représentés dans le tableau suivant :
ci-dessous un exemple d'émulsions étudiées.
0,09g
Figure imgf000007_0001
Avec les résultats des contrôles exprimés sur le diagramme ci-dessous
Figure imgf000008_0001
= EMULSION INSTABLE
= EMULSION STABLE A court terme (< un mois)
Figure imgf000008_0002
= EMULSION STABLE A + de 6 mois
La zone de stabilité de l'émulsion se situe à gauche et en bas du diagramme ternaire.
Les formules des émulsions les plus stables prises en compte sont représentées dans le tableau suivant :
Huile d'argane 20g
Tensioactif 1,2g à 2,4g
Glycérol o à 5g
Oléate de sodium 0,015 à 0,045g
Eau ppi QSP îooml DISCUSSION :
L'Arganier, Argania spinosa L., famille des sapotacées, est un arbre spécifiquement Marocain, protégé par DAHIR et classé réserve de la biosphère par l'UNESCO. L'huile d'argane est précieuse, il faut la production de 6 à 7 arbres pour 1 litre d'huile !.
L'intérêt d'utiliser l'huile d'argane en diététique est due à la présence d'acides gras insaturés : plus de 80% d'acides gras insaturés et moins de 20% d'acides gras saturés. L'huile d'argane possède des propriétés nutritives et diététiques supérieure à huile d'olive extravierge qui est moins riche en acides gras polyinsaturés. La teneur en acides gras monoinsatrurés de l'huile d'argane est plus importante que l'huile de soja. Le tableau II montre que la composition en acides gras de l'huile d'argane est proche de la composition de l'huile de soja et de l'huile d'olive. L'huile d'argane est recommandée par les nutritionnistes pour son action hypocholestérolémiante et antiathérogène par la présence majoritairement de l'acide oléique et de l'acide linoléique. L'acide oléique a un rôle régulateur dans le métabolisme des lipides et du cholestérol. L'acide linoléique (oméga 6) indispensable à la vie, joue un rôle important dans la croissance et les fonctions physiologies de tous les tissus (fonction cardiaque, rénale, revêtement cutané ...). Il intervient dans le métabolisme des prostaglandines et des leucotriènes qui contrôle les réactions inflammatoires et entre dans la constitution des lipides membranaires. L'acide linoléique aide à la prévention des maladies cardiovasculaires en contribuant à baisser la cholestérolémie en transformant le cholestérol en liquide et prévient l'athérosclérose.
Figure imgf000009_0001
Pour ses propriétés diététiques favorables, l'huile d'argane se révèle intéressante dans les carences nutritionnelles ou malnutrition protéino- énergétique surtout chez l'enfant. Sa richesse en acide oléique et acide linoléique lui confère une place intermédiaire entre l'huile de soja et l'huile d'argane. Dans le commerce, il existe des émulsions lipidiques injectables à base de l'huile de soja riche en acide linoléique et linolénique supplémenter d'huile d'olive pour l'apport de l'acide oléique. L'émulsion lipidique injectable à base d'huile d'argan sera non seulement une innovation sur le plan galénique mais aussi sur le plan clinique.
La formule considérée comme stable ne s'éloigne pas de la formule de base et des formules déjà commercialisées à base d'huile de soja. La formulation d'une émulsion est toujours difficile du faite que l'émulsion est un système thermo dynamiquement instable. Notre travail va continuer dans le sens d'optimiser les conditions de travail pour obtenir la stabilité sur une période plus importante. Une stabilité plus longue serait utile en pratique pour la stérilisation, le stockage puis l'administration de l'émulsion lipidique injectable à base d'huile d'argane.
CONCLUSION :
L'huile d'argane est utilisée par voie orale et cutanée mais jamais encore par voie injectable. Cette huile a tous les atouts pour élargir son utilisation vers la clinique. Ce projet rentre dans le cadre de la valorisation de l'huile d'argane, produit du terroir si précieux.
En plus de l'apport diététique de l'huile d'argane, le gain économique ne serait pas négligeable puisqu'il s'agit d'utiliser un produit Marocain chez des malades spécifiques dans nos hôpitaux lors de leur alimentation parentérale.

Claims

REVENDICATIONS - Formulation d'une émulsion lipidique pour nutrition parentérale caractérisée en ce qu'elle contienne de l'huile d'argane dans sa phase lipophile. - Formulation d'une émulsion lipidique pour nutrition parentérale, selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient des excipients acceptables sur le plan pharmaceutique et adaptés l'administration par voie parentérale. - Préparation pharmaceutique selon les revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'huile d'argane soit utilisée seule ou en association avec d'autres huiles totales ou fractionnées d'origine naturelle (végétale ou animale), semi-synthétique ou synthétique, - Préparation selon les revendications 1 et 3, caractérisée en ce que la concentration lipidique soit comprise entre 0, 1 et 40% en poids de la préparation totale, - Utilisation d'une préparation selon l'une des revendications 1 à 4 pour l'alimentation artificielle, entérale ou parentérale.
PCT/MA2007/000008 2006-06-30 2007-06-25 Formulation d'une émulsion lipidique à base de l'huile d'argane pour nutrition parentérale WO2008002116A1 (fr)

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