+

WO2007117180A1 - Azaheterocycles, combinatory library, focused library, pharmaceutical composition and methods for the production thereof - Google Patents

Azaheterocycles, combinatory library, focused library, pharmaceutical composition and methods for the production thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2007117180A1
WO2007117180A1 PCT/RU2007/000163 RU2007000163W WO2007117180A1 WO 2007117180 A1 WO2007117180 A1 WO 2007117180A1 RU 2007000163 W RU2007000163 W RU 2007000163W WO 2007117180 A1 WO2007117180 A1 WO 2007117180A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
general formula
atoms
bonded
heterocycle
compounds
Prior art date
Application number
PCT/RU2007/000163
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Aleksei Petrovich Ilyin
Volodymyr Mikhailovich Kysil
Andrei Sergeevich Trifilenkov
Sergey Alexandrovich Tsirulnikov
Alexander Mikhailovich Shkirando
Marina Vasilievna Churakova
Irina Olegovna Lomakina
Viktor Vladimirovich Potapov
Anastasiya Iliyasovna Zamaletdinova
Sergey Yevgenievich Tkachenko
Dmitri Vladimirovich Kravchenko
Alexander Viktorovich Khvat
Ilya Matusovich Okun
Alexander Sergeevich Kyselev
Original Assignee
'chemical Diversity Research Institute' Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 'chemical Diversity Research Institute' Ltd. filed Critical 'chemical Diversity Research Institute' Ltd.
Publication of WO2007117180A1 publication Critical patent/WO2007117180A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/04—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/22—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/38—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to the synthesis of new chemicals, the search for new physiologically active substances, leader compounds and drug candidates, obtained on the basis of screening of combinatorial and focused libraries of compounds, as well as to a pharmaceutical composition, methods for their preparation and use.
  • the present invention relates to new azaheterocycles of interest as potential physiologically active substances (agonists, antagonists and receptor modulators, enzyme inhibitors, oncolytics, antibacterial and antiparasitic agents, etc.), to combinatorial and focused libraries, including new azaheterocycles , a pharmaceutical composition containing new azaheterocycles as an active substance, to methods for their preparation and use.
  • physiologically active substances agonists, antagonists and receptor modulators, enzyme inhibitors, oncolytics, antibacterial and antiparasitic agents, etc.
  • Carbamoylazoheterocycles of synthetic origin are known, including fragments of 7-oxo-6,7-dihydol-5H-dibenzo [c, e] azepine-5-carbocamide Bl [Dömlipg, A .; Namop, L.
  • carbamoylazoheterocycles B22-B25 are also known [Marsassipi, S .; Miguel, D .; Torroba, T .; Garsu'a-Valverde, M. J. Org. Chem. 2003, 68, 3315-3318.], B26 [Miropov, M. A .; Ivaptsova, M. N .; Tokareva, M. L; Mokruship, V. S. Russ. Chem. BL; 2004, 55; (b) 1232-1236; Izv. Acad. Science, Ser. Chem. 2004, 6, 1183 - 1187], including the thiazepane cycle.
  • R H, alkyl alkyl alkyl alkyl alkyl alkyl
  • Known carbamoylazoheterocycles B including fragments B1-B26, are prepared by reacting the corresponding bifunctional reagents (aldehyde acids or keto acids) Bi with isonitriles B 2 and primary amines Bz in an organic solvent medium according to General Scheme 1.
  • Bi are bifunctional reagents
  • R c represents a substituent of the cyclic system
  • Rj a and R 2 a independently represent an amino group substituent.
  • Carbamoylaseheterocycles are also known, including the annelated 1,2,3-triazole cycle B27, B28, the synthesis of which is carried out on the basis of isonitriles, alkynamines, azido acids and aldehydes, or on the basis of isonitriles, alkynamines, acids and azido aldehydes [I. Acr frequentlyou-Zapze et al. Tetrahedron Letters, 2004, 45, 8439-8441].
  • Carbamoylaseheterocycles are also known, including fragments of amides of 3,6-dioxo-piperazin-2-carboxylic acid unsubstituted in the 1st position or simultaneously unsubstituted in the 1st and 4th positions of the heterocycle of the general formula Cl, for example, the compound Cl (l-b) [Zaugg , HE; Freeläder, M .; Glapp, H. J .; Norom, W. W .; Stop, G. R .; Verstep, M. R. J. Am. Chem. S ⁇ c. 1956, 78, 2626-2630. Zaugg, H.E .; Glapp, H .; Freeläder, M. US 2650223, 1953.
  • Ri a represents a hydrogen atom
  • R / and Rz a independently represent
  • R d represents a hydrogen atom or optionally substituted alkyl
  • Amides of 3,6-dioxo-piperazin-2-carboxylic acid, unsubstituted in the 4-position of the heterocycle, are also known of the general formula C2, including C2 (l-17) [Hulme, C; Cherrier, M.-P. Tetrahedro Bet. 1999, 40 (29), 5295-5299. Hulme, C; Top, G.C .; Salvipo, J.M .; Labudiiver, R.F .; Masop, H.J .; Morrissette, M.M .; Ma, L .; Cherriere, M.-R. WO 99/38844, 1999; US 6492553, 2002].
  • Ri a and R 2 a independently represent an amino group substituent; R d is optionally C2 (l) substituted alkyl.
  • carbamoylaseheterocycles including fragments of amides of l, 4-diazepine-2,5-diones SZ [Nefzi, A .; Ostresh, J. Mowghtep, R. A. Tetrahedron Letters, 1997, 55, 4943-4946].
  • R 1 H, CH 3 ;
  • R 2 optionally substituted alkyl;
  • R 1 aryl or optionally substituted alkyl;
  • R 2 and R 3 optionally substituted alkyl or R 2 and R 3, together with the carbon atom to which they are attached, form cyclopropane through R 2 d and R 3 d .
  • Cyclohexyl- (3-isopropyl-l, 4-dimethyl-piperazin-2-ylidene) amine E is also known.
  • marinobactins a new class of marinobactins (maripobactins) has been isolated, including a fragment of 2-carbamoyl-6,9-dioxo- [l, 5] diazonan, for example, Marinobactin A (9CI) or L-Ornithine F [Marpepez, JS; Zhapg, G. P .; HoIt, PD; Jupg, N.-T .; Carpo, S. J .; Naugood, MG; Butler, A. Schieppse (Washington, D.C.) 2000, 287 (5456), 1245-1247.
  • Marinobactin A 9CI
  • L-Ornithine F L-Ornithine F
  • Synthetic carbamoylaseheterocycles exhibit an exceptionally wide spectrum of physiological activity.
  • 4-methyl-2- (3-trifluoromethylphenyl) - hexahydropyrido [l, 2-a] pyrazin-3-one Gl exhibits anxiolytic and antidepressant properties [Silvestripi, B., Vaiosshi, L. ACRAF SpA.
  • G2 is an antagonist of the fibrinogen gpIIb / Sha receptor and, as a result, effectively inhibits platelet aggregation [Askew, V.S. et al. J. Med.
  • Carbamoylazoheterocycles of synthetic origin exhibit antitumor activity [Ilyin, A.P .; Kobak, BB; Kuzovkova, Yu.A .; Kutepov, CA; Dmitrieva, I.G .; Zolotarev, D.A .; Trifilenkov, F.C .; Mishunina, S.C .; Kravchenko, D.B .; Tkachenko, CE. ; Perch, I.M .; Ivashchenko, A.V. Application RU 2004113251, 2004, priority dated April 29, 2004.
  • “Aheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing in the cycle at least one nitrogen atom, the meanings of which are given in this section.
  • the azaheterocycle may have one or more ((cyclic substituents ”.
  • “Aliphatic radical” means a radical obtained by removing a hydrogen atom from a non-aromatic C-H bond.
  • An aliphatic radical may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • aliphatic radicals Representatives include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, aralkenyl, aralkiloksialkil, aralkiloksikarbonilalkil, aralkyl, aralkynyl, aralkiloksialkenil, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, geteroaralkiloksialkenil, geteroaralkiloksialkil, heteroaralkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated arylcycl
  • Alkenyl means an aliphatic linear or branched hydrocarbon group containing from 2 to 7 carbon atoms and including a carbon-carbon double bond. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkenyl chain.
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethyl and p.
  • Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, isobutenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, and cyclohexylbutenyl.
  • Alkenyloxy means an alkenyl-O— group in which alkenyl is defined in this section.
  • Preferred alkenyl hydroxy groups are allyloxy and 3-butenyloxy.
  • Alkenyloxyalkyl means an alkenyl-O-alkyl group in which alkyl and alkenyl are defined in this section.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain.
  • Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents))), including halogen, lower alkyl with 1-6 carbon atoms in the chain, alkenyl hydroxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy , carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl-hetero-aralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated, annelated rilgeterotsiklil, annelated arylcycloal
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • alkyl substituents are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R k a R k + i a N- annelated arylheterocyclenyl annelated aryl heterocyclyl.
  • Alkyloxyalkyl means an alkyl-O-alkyl group in which the alkyl groups are independent of each other and are defined in this section. Preferred alkyloxyalkyl groups are methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxypropyl and isopropyloxyethyl.
  • Alkylthio means an alkyl-S group in which an alkyl group is defined in this section.
  • Alkoxy means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Preferred alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and tert-butyloxycarbonyl.
  • Preferred alkoxycarbonylalkyl groups are methoxycarbonylmethyl and ethoxycarbonylmethyl, and methoxycarbonylethyl and ethoxycarbonylethyl.
  • Amino group means R k a R k + i a N is a group substituted or unsubstituted with a “substituted amino group”, R k a and R k + D are defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino , diethylamino, pyrrolidine, morpholine, benzylamino or phenethylamino.
  • amino acid means a natural amino acid or a non-natural amino acid, the meaning of which is defined in this section.
  • Preferred amino acids are amino acids containing an ⁇ or ⁇ amino group.
  • natural amino acids are the ⁇ -amino acids alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, series, threonine and cysteine.
  • Annelated cycle (condensed cycle) means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycyclic with which it is “annealed” have at least two common atoms.
  • “Anelated apylheterocycloalkenyl” means annelated aryl and heterocycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylheterocycloalkenyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “thia” before “heterocycloalkenyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkenyl may have one or more “cyclic system substitutes” that may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated arylheterocycloalkenyls are indolinyl, ⁇ -2-oxoquinolinyl, 2H-1-oxoisoquinolinyl, 1,2-dihydroxinolinyl, and the like.
  • Annelated apylheterocycloalkyl means annelated aryl and heterocycloalkyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkyl may have one or more “substituent ring systems)), which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated arylheterocycloalkyls are indolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoxinoline, 1,3-benzodiocol, and the like.
  • “Annelated apylcycloalkenyl” means annelated aryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • Annelated arylcycloalkenyl may have one or more “ring system substituents)), which may be the same or different.
  • Representatives of annelated arylcycloalkenyls are 1,2-dihydro-naphthalene. inden, etc.
  • Annelated apylcycloalkyl means annelated aryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system. Annelated arylcycloalkyl may have one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different. Representatives of annelated arylcycloalkenyls are indanine, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 5,6,7,8-tetrahydronaphth-l-yl, and the like.
  • Annelated heteroapylcycloalkenyl means annelated heteroaryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkenyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide.
  • annelated heteroarylcycloalkenyls are 5,6-dihydroquinolinyl, 5,6-dihydroisoxinolinyl, 4,5-dihydro-III-benzimidazole and the like.
  • “Annelated heteroapylcycloalkyl” means annelated heteroaryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkyl may have one or more “ring system substituents)), which may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide.
  • Representatives of annelated heteroarylcycloalkyls are 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoxinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-S-benzimidazolyl, and the like.
  • “Anelated reheteroheterocycle” means annelated heteroaryl and heterocyclenyl as defined in this section. Annelated heteroarylheterocyclenyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylheterocyclenyl may have one or more “cyclic system substitutes” that may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives annellated heteroarylcycloalkenyls are l, 2-dihydro [2,7] naphthyridinyl, 7,8-dihydro [l, 7] naphthyridinyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridyl and the like.
  • “Annelated heteroapylheterocyclyl” means annelated heteroaryl and heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroaryl heterocyclyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • heteroapyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylheterocyclyl may have one or more “substituent ring systems)), which may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • annelated heteroarylheterocycles are 2,3 ⁇ dihydropo ⁇ ⁇ -pyrpolo [3,4-b] xshyulin-2-yl, 2,3-dihydro- ⁇ -pyrpolo [3,4-b] indol-2-yl, l, 2,3,4-tetrahydro [l, 5] naphthyridinyl and the like.
  • “Aralkenyl” means an aryl-alkenyl group in which the meanings of aryl and alkenyl are defined in this section. For example, 2-phenethyl is an aralkenyl group.
  • Alkyl means an alkyl group substituted with one or more aryl groups, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section. Examples of aralkyl groups are benzyl, 2,2-diphenylethyl or phenethyl. “Aralkylamino” means an aryl-alkyl-NH— group in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section.
  • Alkylcylfinyl means an aralkyl-SO— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylcylphonyl means aralkyl-SO 2 —the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylthio means an aralkyl-S- group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkoxy means an aralkyl-O— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. For example, benzyloxy or 1- or 2-naphthylenmethoxy are aralkyl groups.
  • Alkoxyalkyl means an aralkyl-O-alkyl group in which the meanings of aralkyl and alkyl are defined in this section.
  • An example of an aralkyl-O-alkyl group is benzyloxyethyl.
  • An example of an aralkoxycarbonyl group is benzyloxycarbonyl.
  • An example of an aralkoxycarbonylalkyl group is benzyloxycarbonylmethyl or benzyloxycarbonylethyl.
  • Aromal means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more substituents of the cyclic system)), which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • Aminyl means an aryl-SO— group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Amylcylphone means apyl-SO 2 —the group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • arylthio means an aryl-S- group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Representative arylthio groups are phenylthio and 2-naphthylthio.
  • “Apoylamino” means an aroyl-NH group in which the meaning of aroyl is defined in this section.
  • “Aromatic radical” means a radical obtained by removing a hydrogen atom from an aromatic CH bond.
  • the “aromatic” radical includes the aryl and heteroaryl rings defined in this section. Aryl and heteroaryl rings may additionally contain substituents - aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • Aromatic radicals include aryl, annelated cycloalkenylaryl, annelated cycloalkylaryl, annelated heterocyclylaryl, annelated heterocyclylaryl, heteroaryl, annelated cycloalkylheteroaryl, annelated cycloalkenylheteroaryl heteroeryl heteroaryl.
  • “Aromatic cycle” means a planar cyclic system in which all atoms of the cycle participate in the formation of a single conjugation system including, according to the Hückel rule, (4n + 2) ⁇ -electrons (n is a non-negative integer). Examples of aromatic cycles are benzene, naphthalene, anthracene and the like.
  • hetero matric cycles In the case of “hetero matric cycles”, ⁇ electrons and p electrons of heteroatoms participate in the conjugation system; their total number also equals (4n + 2). Examples of such cycles are pyridine, thiophene, pyrrole, furan, thiazole and the like.
  • the aromatic cycle may have one or more “substitutes for the cyclic)) system and can be annelated with a non-aromatic cycle, heteroaromatic or heterocyclic system.
  • acylamino means an acyl-NH— group in which the meaning of acyl is defined in this section.
  • B and functional reagent means a chemical compound having two reaction centers participating simultaneously or sequentially in the reactions.
  • bifunctional reagents are reagents containing a carboxyl group and an aldehyde or ketone group, for example, 2-formylbenzoic acid, 2- (2-oxo-ethylcarbamoyl) -benzoic acid, 2- (3-formylthiophen-2-yl) benzoic acid or 2- (2-formylphenyl) -thiophene-3-carboxylic acid.
  • Hetero-linked loop means that a loop that attaches (annelates or condenses) to another loop or polycycle contains at least one heteroatom.
  • Heteroapalkenyl means a heteroaryl alkenyl group in which heteroaryl and alkenyl are defined in this section.
  • heteroarylalkenyl includes a lower alkenyl group.
  • Representatives of heteroarylalkenyls are 4-pyridylvinyl, thienylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl, etc.
  • “Heteroapalkyl” means a heteroaryl-alkyl group in which heteroaryl and alkyl are defined in this section.
  • Representative heteroarylalkenes are pyridylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl and the like.
  • Heteroapalkyloxy means a heteroarylalkyl-O— group in which heteroarylalkyl is defined in this section.
  • Representatives of heteroarylalkenes are 4-pyridylmethyloxy, 2-thienylmethyloxy, etc. .
  • Representative heteroarylalkenes are nicotinoyl, thienoyl, pyrazoloyl and the like.
  • Heteroapyl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl may be oxidized to N-oxide.
  • Heteroaryl may have one or more “ring system substituents)), which may be the same or different.
  • heteroaryl compounds are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, ochazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridinazinyl, pyridinazinyl, pyridazinyl, -a] pyridinyl, imidazo [2, lb] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, , furopyrrolyl, etc.
  • Heterocycle means a non-aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 13 carbon atoms, preferably from 5 to 13 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a hetero atom, such as nitrogen, oxygen, sulfur, and which contains at least at least one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond.
  • aza, "okca” or “thia” before heterocyclenyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclenyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in heterocyclenyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representative heterocyclenyls are 1,2,3,4-tetrahydropyridine, 1,2-dihydropopyridine, 1,4-dihydropyridine, 2-pyrpolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolyl, 2-pyrazolinyl, dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl and the like.
  • Heterocycle means an aromatic or non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before the heterocycle means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • a heterocycle may have one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocycle can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • heterocycles are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, etc.
  • Heterocyclyl means a radical obtained by subtracting one hydrogen atom from a heterocycle, the meaning of which is defined in this section.
  • Representative heterocyclyls are 3-pyridinyl, 1-chyperidinyl, 2-pyrpolidinyl, 3-piperazinyl, 4-morpholinyl, 2-thiomorphofolinyl, 2-thiazolidinyl, 1,4-dioxan-3-yl, tetrahydrofolphter and etc.
  • Heterocyclyloxy means a heterocyclyl-O— group in which heterocyclyl is defined in this section.
  • “Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • “Hydroxyalkyl” means a HO-alkyl group in which alkyl is defined in this section.
  • “Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of amino group”, “substituent of carbamoyl”, “substituent of which is cyclic”, is indicated in this section.
  • Alkyl substituent "means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkilsulfonilgeteroaralkiloksi, annelated heteroarylcycloalkenyl , annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl,
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl and methoxycarbonylmethyl piridilmetiloksikarbonilmetil .
  • the meaning of the alkyl substituents is defined in this section.
  • Amino group substituent "means a substituent attached to an amino group.
  • the amino substituent is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycl
  • the meaning of “carbamoyl substitutes” is defined in this section.
  • Nucleophilic substituent means a chemical radical that is attached to scaffold by reaction with a nucleophilic reagent, for example, selected from the group of primary or secondary amines, alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols.
  • Substituent cyclic system means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic cyclic system, including hydrogen, alkylalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, aroyl, halogen, nitro, cyano, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, cycloalkyl enyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, amidino, R k a R k + i a N-, R k a
  • Electrophilic substituent means a chemical radical that attaches to scaffold by reaction with an electrophilic reagent, for example, organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halides), esters of organic sulfonic acids or organic sulfonyl chlorides, organic halocyanates, organic isocyanates and organic isocyanates.
  • Protection group means a chemical radical that attaches to a scaffold or intermediate to temporarily protect the amino group in multifunctional compounds, including but not limited to: an amide substituent such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 3-phenylpropionyl et al.) optionally substituted benzoyl et al .; carbamate substituent such as.
  • C 1 -C 7 alkyloxycarbonyl for example methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .
  • optionally substituted C 1 -C 7 alkyl substituent for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 9-phenylphyloinyl and the like
  • sulfonyl substituent for example, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl and others.
  • Protected primary or secondary amine means a group of the formula Rk a Rk + i a N-, in which R / is a protecting group PG and Rk + ⁇ a is hydrogen, ((substituent amino group, the meaning of which is defined in this section, for example, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, heteroaryl heteroalkyl nnelirovanny heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, heterocyclenyl or heterocyclyl.
  • “Inert substituent (or” not interfering, “Nopperfer substitupt”) means a low or non-reactive radical, including but not limited to C 1 - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, C 1 - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl substituted with inert substituents of aralkyl, C 7 - C 12 heterocyclylalkyl, substituted with inert substituents of heterocyclylalkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylene, biphenyl, C 2 - C 12 alkoxyalkyl, C 2 - C 10 alkylsulfinyl, C 2 - C 10 alkylsulfonyl, (CH 2
  • Preferred are C 1 - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, C 1 - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl substituted with inert substituents C 1 - C 7 alkyl, phenyl substituted with inert substituents phenyl, (CH 2 ) m -O- (C 1 - C 7 alkyl), - (CH 2 ) m —N (C! - C 7 alkyl) n , aryl substituted with inert substituents aryl, heterocyclyl and substituted with inert substituents heterocyclyl.
  • Carbamoyl may have one or more identical or different ((carbamoyl substituents "R / and R k + i a including hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • “Carbamoylheterocycle” means an azaheterocycle containing as
  • Kembocycle means a mono- or polycyclic system consisting only of carbon atoms. Carbocycles can be either aromatic or alicyclic.
  • Alicyclic polycycles may have one or more common atoms.
  • spiro-carbocycles are formed (for example, spiro [2.2] pentane), in the case of two
  • “Combinative library” means a collection of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for a hit or leader compound, as well as to optimize the physiological activity of a hit or leader, each library compound corresponding to a common scaffold and the library is a collection of related homologs or analogues.
  • Metal radical means —CH 2 - a group that contains one or two identical or different alkyl substituents ”, the meaning of which is defined in this section.
  • Non-aromatic cycle saturated cycle or partially saturated cycle
  • a non-aromatic cycle may have one or more “substituent cyclic)) systems and may be annelated with aromatic, heteroaromatic or heterocyclic systems.
  • Examples of non-aromatic rings are cyclohexane or piperidine, examples of a partially saturated ring are cyclohexene or piperidine.
  • Non-natural amino acid means an amino acid of a non-nucleic nature.
  • unnatural amino acids are the D-isomers of natural ⁇ -amino acids, aminobutyric acid, 2-aminobutyric acid, ⁇ -aminobutyric acid, N- ⁇ -alkylated amino acids, 2,2-dialkyl- ⁇ -amino acids, 1-amino-cycloalkyl carboxylic acids, ⁇ -alanine, 2-alkyl- ⁇ -alanines, 2-cycloalkyl- ⁇ -alanines, 2-apyl- ⁇ -alanines, 2-heteroapyl- ⁇ -alanines, 2-heterocyclyl- ⁇ -alanines and (1-amino-cycloalkyl ) -cyclic acids in which the meanings of alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are defined in this section.
  • Optional aromatic cycle means a cycle that can be either an aromatic cycle or a non-aromatic cycle, the meanings of which are defined in this section.
  • Optionally substituted radical means a radical without substituents or containing one or more substituents.
  • Optional annelated (condensed) cycle "means a condensed or non-condensed cycle, the meanings of which are defined in this section.
  • “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
  • Parallel synthesis means a method for conducting chemical synthesis of a combinatorial library of individual compounds.
  • 1,3-Propylene radical means —CH 2 —CH 2 —CH 2 — a group that contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section.
  • Leader means a compound with outstanding (maximum) physiological activity associated with a specific biological target related to a specific (or several) pathology or disease.
  • Compound-hit (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening process.
  • “Sweet group” means Rk a R k + i a NSO 2 is a group substituted or unsubstituted by “a substituent of the amino group” R k a and R k + D whose values are defined in this section.
  • Cylphonyl means R-SO 2 - a group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheherocyclenyl, annelated arylheherocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • “Template” means the general structural formula of a group of compounds or compounds included in the “combinational library)).
  • Thiocarbamoyl may have one or more identical or different “amino substituents” R k a and R k + i a , the meaning of which is defined in this section, for example, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different.
  • cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl and the like. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle. Preferred “substituents of the cyclic system)) are alkyl, aralkoxy, hydroxy or R k a R k + i a N, the meaning of which is defined in this section.
  • Representatives of cycloalkylcarbonyl groups are cyclopropylcarbonyl or cyclohexylcarbonyl.
  • Cycloalkoxy means a cycloalkyl-O— group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section.
  • “Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, means deliveries such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents you, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearic alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the molset composition also includes isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration, an active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers .
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention.
  • salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially.
  • base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides such as, for example, choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • “Focussed library” means a combinatorial library, or a collection of several combinatorial libraries, or a collection of libraries and substances, specially organized in order to increase the likelihood of finding hits and leaders or to increase the efficiency of their optimization.
  • the design of focused libraries, as a rule, is associated with a directed search for effectors (inhibitors, activators, agonists, antagonists, etc.) of specific biological targets (enzymes, receptors, ion channels, etc.).
  • “Fragment” means the structural formula of a part of a molecule characteristic of a group of compounds or the molecular framework characteristic of a group of compounds or compounds included in a “combination library”.
  • 1,2-Ethyl radical means —CH 2 —CH 2 — a group that contains one or more of the same or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section.
  • the aim of the present invention are new azaheterocycles, methods for their preparation and use.
  • W is an azo heterocycle comprising 6-12 atoms, optionally annelated with at least one C5-C7 carbocycle and / or heterocycle, comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N;
  • R ⁇ represents an amino group substituent, excluding hydrogen, preferably C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N;
  • R represents a carbamoyl group —C (O) NHR a , in which R a represents an amino substituent excluding hydrogen;
  • more preferred azaheterocycles of the general formula 1 are substituted azaheterocycles of the general formula 1.1-1.5, Table 1.
  • the dashed line with the accompanying solid line (TM) represents a single or double bond
  • RD R b and R c have the above meaning
  • R 2 a represents an amino group substituent, preferably a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N
  • R 1 ⁇ R 2 d , R 3 d and R 4 d independently of each other represents a substituent of the cyclic system, or for compounds 1.1 R 1 * 1 and R 2 a together with the atoms to which they are bonded can form through R 1 and R 2 * 1 azaheterocycle; or for compounds 1.2, independently R / R 2 a together with the atoms with which they are bonded can form an azaheterocycle through Ri d and R 2
  • more preferred azaheterocycles of general formula 1 are substituted diazepines of general formula 1.6, Table 2.
  • R 2 d and R 3 d together with the atoms to which they are bonded can to form through R 2 d and R 3 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 carbon atoms, and R ⁇ d and R 2 3 together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 d and R 2 a .
  • More preferred azaheterocycles of general formula 1.6 are 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-B-benzo [e] [l, 4] diazepines of general formula 1.6.1 where RD R 2 a , R b , R c , R ⁇ d have the above value for 1.6; R n d represents one or two substituents of the cyclic system.
  • More preferred azaheterocycles of general formula 1.6.1 are 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-B-benzo [e] [l, 4] diazepines including a template of general formula 1.6.1.1-1.6.1.16
  • R b and R c have the above meaning.
  • more preferred azaheterocycles of general formula 1 are 7-oxa-azepanes of general formula 1.7, Table 3.
  • R 1 3 , R b , R c , RD R 2 d , R 3 and R 4 have the above meaning; or independently R ⁇ and Rg d together with the atoms with which they are bonded, and Rz d and R / together with the atoms with which they are bonded, can form through R 1 * 1 and R 2 d or through R 3 d and R / respectively, an aromatic cycle, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms.
  • More preferred azaheterocycles of general formula 1.7 are 7-oxaazepanes including a template of general formula 1.7.1-1.7.74
  • more preferred azaheterocycles of general formula 1 are azaheterocycles of general formula 1.8-1.15, Table 4.
  • R 1 * 1 , R 2 d , R 3 d , R 4 d and R 5 d independently represent cyclic substituents or, for compounds 1.8, R 1 and R 2 a, together with the atoms to which they are bonded, can form through Ri d and R 2 a azaheterocycle; or for compounds 1.9, independently R ⁇ d and R 2 a, together with the atoms to which they are bonded, can form an azaheterocycle through R ⁇ and R 2 a , and R ⁇ d and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through R ⁇ and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms; or for
  • Ri d , R 2 d , R 3 d and R 4 d independently represent cyclic substituents or, for compounds 1.16 R 2 d and R 3 a, together with the atoms to which they are bonded, can form via R 2 d and R 3 a azaheterocycle; or for compounds 1.17, independently R 3 d and R 3 a together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 3 d and R 3 a , and R 1 6 and R 2 d together with the atoms to which they are bonded, can form through Ri d and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 carbon atoms; or for compounds 1.18, independently R 1 11 and R 2 d
  • more preferred azaheterocycles of the general formula 1 are substituted azaheterocycles of the general formulas 1.19 and 1.20.
  • the dashed line with the solid line accompanying it R 1 3 , R 2 a , R b and R c have the above meaning;
  • R 1 0 , R 2 d , R 3 d and R ⁇ independently of each other represent a substituent of the cyclic system or, for compounds 1.19, independently R ⁇ and R 2 d together with the atoms to which they are bonded can form through R 1 and R 2 aromatic cycle, heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R 2 a and R 3 d together with atoms, s by which they are connected, can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 d ; or for compounds 1.20, independently R ⁇ and R 2 d, together with the dashe
  • More preferred azaheterocycles of the general formula 1.19, 1.20 are substituted azaheterocycles of the general formula 1.19.1 and 1.20.1, Table 6.
  • R n d represents one or two substituents of the cyclic system.
  • more preferred azaheterocycles of general formula 1 are substituted azaheterocycles of general formula 1.21 or 1.22.
  • R 1 , R 2 d , R 3 and R 4 independently represent a substituent of the cyclic system or, for compounds 1.21, independently R 1 and R 2 together with the atom to which they are attached can form cycloalkyl through Ri d and R 2 or a heterocycle, R 2 a and R 2 together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 2 , and R 3 and R 4 together with the atoms to which they are bonded can form via R 3 d and R 4 d azaheterocycle; or for compounds 1.21, independently, Ri d and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through R 1 * 3 and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from group O , S or N, or an
  • More preferred azaheterocycles of the general formula 1.21, 1.22 are substituted azaheterocycles of the general formula 1.21.1 and 1.22.1, Table 7.
  • R n d represents one or two substituents of the cyclic system.
  • more preferred azaheterocycles of the general formula 1 are substituted azaheterocycles of the formula 1.23-1.36, Table 8.
  • A, A 1 and A 2 independently from each other represent an atom of C, O, S NR 2 a ; the dashed line with the accompanying solid line (TM), RD R 2 a , R b and R c have the above meaning; R ⁇ d , R 2 d , R 3 d , R 4 d , R 5 d , R b d and R 7 d independently represent a substituent of the cyclic system or for compounds 1.23 independently K ⁇ d and R 2 d together with the atom to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through Ri d and R 2 d , R 3 d and Rj d together with the atoms to which they are bonded can form through R 3 d and R 4 * 1 aromatic cycle, heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R / together with the
  • more preferred azaheterocycles of general formula 1 are substituted azaheterocycles of general formula 1.37-1.40, Tables 9, 10.
  • RD R 2 a , R 3 a , R b and R c have the above meaning; RD R 2 d , R 3 d , R t d and R 5 d independently represent a cyclic system substituent or, for compounds 1.37, independently R ⁇ d and R 2 d together with the atom to which they are bonded, can form through R ⁇ and R 2 d cycloalkyl or heterocycle, R 2 a and R 3 a together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 a , and R c and R 4 d together with atoms, with which they are connected, can form through R c and R 4 cycloalkyl or heterocycle; or for compounds 1.38 independently, R 1 and R 2 together with the atom to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R ⁇ and R 2 d ,
  • more preferred azaheterocycles of general formula 1 are azaheterocycles of general formula 1.41, Table 1.
  • R t a represents a substituent of an amino group, excluding a hydrogen atom, preferably C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N;
  • R / represents an amino group substituent, preferably a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N;
  • R n d represents one or two substituents of the cyclic system, preferably a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, aryl or heterocyclyl, including at least one of the heteroatoms selected from the group O 5 S or N, or cycloalkyl;
  • R b and R c are as defined for compounds of general formula 1.
  • R 1 8 represents an amino group substituent, preferably C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N;
  • R 2 a and R 3 a are independently amino substituents, and RD R 2 d , R 3 d , R ⁇ , R 5 d , R b d , R 7 d and R 8 d are independently a substituent of the cyclic system, preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or cycloalkyl; or K ⁇ ⁇ and R 2 d together with the carbon atom to which they are bonded can form cycloalkyl or heterocyclyl through R ⁇ and R 2 d ; or for compounds 2.1 and 2.2, R 3 d , R /, R 5 d , R b d together with the
  • R and R 2 a independently from each other represent a Deputy amino group
  • R ⁇ represents an aromatic ring or heterocycle
  • R 2 d represents a hydrogen atom or C1-C6 alkyl, or R 1 * 1 and R 2 d together with the atom to which they are bonded form a cycloalkyl or heterocycle through R ⁇ and R 2 d
  • R 3 d and R / independently represent a substituent of the cyclic system or R 3 d and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkyl through R 3 d and R_i d
  • R ⁇ represents an amino group substituent
  • R ⁇ represents an aromatic ring or heterocycle
  • R 2 d represents a hydrogen atom or an alkyl, or K ⁇ d and R 2 together with the atom to which they are bonded form a cycloalkyl or heterocycle through Ri d and R 2 d
  • R 1 8 H, CH 3 ;
  • R 2 a optionally substituted alkyl;
  • Ri d is aryl or optionally substituted alkyl;
  • R 2 d and R 3 d optionally substituted alkyl or Rg d and Rz d together with the carbon atom to which they are attached form cyclopropane via R 2 d and R 3 d .
  • more preferred azaheterocycles of general formula 3.1 are azaheterocycles comprising a fragment of the formula: 3.1.1 - 3.1.7.
  • the purpose of this invention is a method for producing azoheterocycles of the general formula 1.
  • R ′ represents hydrogen or a Boc radical
  • R represents alkyl or aryl
  • R 1 8 , R 2 a , R 3 a , R b , R c R 1 * 1 , R 2 d , R 3 d and R 4 d are as defined above for compounds of the general formula 1.1-1-5.
  • Examples 1,2,4-6 show, respectively, some of the starting isonitriles B 2 , amines Bz, amino acids, 4.1, esters of 2-oxo-carboxylic acids 4.2 and bifunctional reagents 4.5.
  • the method for producing azoheterocycles of general formula 1.6 consists in reacting in an organic solvent an isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, optionally an N-protected amino acid of general formula 4.1 and halogen-carbonyl compounds of general formula 4.6, followed by cyclization of the formed adducts or by reaction in the environment of an organic solvent of isonitrile Br, a primary amine Bz and a bifunctional reagent of the general formula 4.7 according to scheme 4, moreover, to obtain the compound eny general formula 1.6, in which R b and R c together represent aminotsianometilen C (NHR 3 a) CN, the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst.
  • R 2 a , R 3 a , R b , R c , R ⁇ , R 2 d and R 3 d are as defined above for azaheterocycles of the general formula 1.6;
  • R ′ represents hydrogen or a Boc radical. Examples 1, 2, 3, 6, and 7, respectively, present some of the starting B 2 isonitriles, Baz amines, protected amino acids 4.1, 2-halogenated compounds 4.6 and bifunctional reagents 4.7.
  • the method for producing azepanes of general formula 1.7 consists in reacting a bifunctional reagent of general formula 4.8, isonitrile of general formula B 2 and a primary amine of general formula Bz in an organic solvent medium according to Scheme 5, moreover, to obtain compounds of general formula 1.7, in which R and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
  • RD R 3 a , R c , R 1 0 , R 2 d , R 3 d and R 4 6 have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.7.
  • the method for producing azepanes of general formula 1.8-1.15 consists in reacting a dicarboxylic acid monoester of general formula 4.9 (1-4), an optionally protected amino carbonyl compound of general formula 4.10 (1-3), isonitrile of general formula B 2 and a primary amine of general formulas Vz in an organic solvent medium followed by cyclization of the resulting adducts, or by the interaction in a organic solvent medium of a bifunctional reagent of general formula 4.11, isonitrile of general formula B 2 and a primary amine of general ph Formula Bz according to Scheme 6, in order to obtain compounds of the general formula 1.8-1.15, in which R b and R ° together represent amino cyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst:
  • BOC represents a group (CH 3 ) 3 C-OC (O) -
  • the method for producing azoheterocycles of the general formula 1.16-1.18 consists in reacting in an environment of an organic solvent an isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, and a bifunctional reagent of the general formula 4.12 according to Scheme 7, moreover, to obtain compounds of the general formula 1.16-1.18, of which R b and R c together are amino cyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
  • Ri a , R 2 a , R 3 a , R b , R c , Ri d , R 2 d , R 3 d and R / are as defined above for azaheterocycles of the general formula 1.16-1.18.
  • the method for producing azoheterocycles of the general formula 1.19, 1.20 consists in reacting in an organic solvent an isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, and a bifunctional reagent of the general formula 4.13 according to Scheme 8, moreover, to obtain compounds of the general formula 1.19, 1.20, of which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst:
  • R 1 a , R 2 a , R 3 a ,, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.19, 1.20.
  • examples 1,2 and 13 are presented, respectively, some of the starting isonitriles B 2 , amines Bz, bifunctional reagents of the general formula 4.13.
  • Example 13 Bifunctional reagents 4.13 (1,2).
  • the method for producing azoheterocycles of the general formula 1.21, 1.22 consists in reacting in an environment of an organic solvent an isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, and a bifunctional reagent of the general formula 4.14 according to Scheme 9, moreover, to obtain compounds of the general formula 1.21, 1.22, of which R b and R c together are amino cyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
  • R 1 ⁇ R 2 a , DR 3 a , R D , R c , R 1 0 , R 2 d , R 3 d and R ⁇ have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.21, 1.22.
  • a method for producing azaheterocycles of general 1.23-1.36 consists in reacting isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, a substituted acid of general formula 4.15 and a halogen-carbonyl compound of general formula 4.16 in an organic solvent, followed by cyclization of the resulting adducts according to the scheme 10, and to obtain compounds of General formula 1.23-1.36, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst:
  • A, A 1 and A 2 independently from each other represent an oxygen atom, sulfur or NR 2 a ; the dashed line with the accompanying solid line ( ⁇ , R 1 a , R a , R 3 a , R b , R c , R R R 2 d , R 3 d , R 4 d , R 5 d and R b d have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36.
  • Example 15 Substituted acids 4.15.
  • a method for producing azaheterocycles of general 1.23-1.36 consists in reacting isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, the corresponding halogen-substituted acid of general formula 4.17 and the corresponding substituted carbonyl compound of general formula 4.18 in an organic solvent, followed by cyclization of the resulting adducts scheme 11, wherein for the preparation of compounds of general formula 1.23-1.36, in which R b and R c together represent aminotsianometilen C (NHR 3 a) CN, the reaction is carried presence of an acid catalyst.
  • A, A 1 and A 2 independently from each other represent an oxygen atom, sulfur or NR 2 a ; the dashed line with the accompanying solid line ( ⁇ r), R 1 8 , R 2 a , R 3 a , R b , R c , R 1 0 *, R 2 d , R 3 d , Rl d , R 5 d and R 6 d have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36.
  • the method for producing azaheterocycles of general 1.23-1.36 consists in reacting isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, and the corresponding bifunctional reagent of general formula 4.19 in an organic solvent medium according to Scheme 12, moreover, to obtain compounds of general formula 1.23-1.36, of which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst:
  • A, A 1 and A 2 independently from each other represent an oxygen atom, sulfur or NR 2 a ; dashed line with its accompanying solid line ( ⁇ ), R ⁇ , R 2 a , R 3 a , R b , R c , Ri d , R 2 d , R 3 d , R 4 * 1 , R 5 d and R 6 d have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36.
  • the method for producing azaheterocycles of the general formula 1.37, 1.39 consists in reacting isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, (2,3-disubstituted thioypeido) yuccinic acid of the general formula 4.20 and a halogen-carbonyl compound of the general formula 4.21 c organic solvent followed by cyclization of the resulting adducts or in the interaction of isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz and a bifunctional reagent of the general formula 4.22 in an organic solvent by 13, and to obtain compounds of General formula 1.37, 1.39, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHRZ) CN, the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst:
  • RD R 2 a , R 3 a , R 4 a , R c , R ⁇ , R 2 d , R 3 d , R 4 d and R 5 d have the meaning given above for azaheterocycles of the general formula 1.37, 1.39.
  • Example 20 (2,3-disubstituted-thioypeido) -cyclic acids 4.20.
  • the method for producing azaheterocycles of the general formula 1.38, 1.40 consists in reacting isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, a halogen-carbonyl compound of the general formula 4.21 and a (3,3-disubstituted-thoyreido) -uccinic acid of the general formula 4.23 in organic solvent followed by cyclization of the resulting adducts or in the interaction of isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz and a bifunctional reagent of the general formula 4.24 in an organic solvent by there are 14, and to obtain compounds of General formula 1.38, 1.40, in which R and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 4 a ) CN, the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst:
  • the dashed line with the accompanying solid line ( ⁇ 1 ), R 1 8 , R 2 a , R 3 a , R 4 8 , R c , Ri d , R 2 d , R 3 d , R 4 d and R 5 d have the value indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.38, 1.40.
  • the method for producing azaheterocycles of the general formula 1.41 consists in reacting isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, and a bifunctional reagent of the general formula 4.25 in an organic solvent medium according to Scheme 15, to obtain compounds of the general formula 1.41, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 4 ⁇ CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
  • R. D R 3 a , R 4 a , R b and R n d have the meaning given above for azaheterocycles of the general formula 1.41.
  • the method for producing azaheterocycles of general formula 2.1-2.4 consists in reacting carbonyl compound 4.26, isonitrile of general formula B 2 and a bifunctional reagent of general formula 4.27 in an organic solvent medium according to Scheme 16.
  • R 1 a , R, R 3 a , R 1 0 , R 2 d , R 3 d , RD Rs d , Rb d , R7 d and R 8 d have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 2.1-2.4
  • Examples 1, 24, and 25 show, respectively, some of the starting B 2 isonitriles, bifunctional reagents 4.27, and carbonyl compounds 4.26.
  • the method for producing azaheterocycles of general formula 3.1, 3.2 consists in reacting in an organic solvent medium isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, carbonyl compound 4.26 and optionally N-protected amino acid of general formula 4.28 according to Scheme 17.
  • R 1 8 , R /, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 3.1, 3.2;
  • R 3 a represents an amino group substituent;
  • R represents a hydrogen atom or a Boe protecting group.
  • Examples 1, 2, 25, and 26 show some of B 2 isonitriles, Bz primary amines, 4.26 carbonyl compounds, and 4.28 amino acids used in the preparation of azo heterocycles of the general formula 3.1, 3.2.
  • the aim of the present invention is a new combinatorial library for determining leader compounds.
  • leader compounds consisting of azaheterocyclic compounds of the general formula 1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 3.1 and 3.2.
  • the aim of the present invention is a new focused library for determining leader compounds.
  • This goal is achieved by a focused library for determining leader compounds containing at least one azaheterocyclic compound of the general formula 1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 3.1 and 3.2.
  • the aim of the present invention is a new pharmaceutical composition having anticarcinogenic activity.
  • a pharmaceutical composition having anticarcinogenic activity and intended for the treatment and prevention of various diseases of animals and humans in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package containing a pharmaceutically effective amount of at least one active substance an azaheterocyclic compound of the general formula 1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 3.1 or 3.2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Example 27 The General method for producing azoheterocycles of the general formula 1.1 - 1.5.
  • Method A Mixture of 500 ⁇ l IM isocyanide B 2 solution, 500 ⁇ l IM solution primary amine Vz in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of amino acid 4.1 (1-3) and 500 ⁇ l of IM solution of carbonyl compound 4.2 (1-3) in methanol, stirred for 24 hours at 6 ° C and 24 hours at room temperature. The reaction mass is analyzed using LC MS and, after the disappearance of the starting reagents and the formation of adduct 4.3, evaporated in vacuo.
  • R b represent carbamoyl C (O) NHR 3 a
  • R c represents a substituent of the cyclic system, including: 3-methyl-2- (4-methoxybenzyl) -l benzylamide, 4-dioxo-octahydro-pyrpolo [1, 2-a] pyrazine-3-carboxylic acid 1.1 ⁇ 1 ⁇ , C 24 H 27 N 3 O 4 , mol. the weight.
  • Method B A mixture of 500 ⁇ l of IM solutions in methanol of primary amine B 3 , a solution of bifunctional reagent 4.5 (1-5), and isocyanide B 2 was stirred for 24-48 hours at 6O 0 C, controlling the completeness of the reaction by LC MS method. The reaction mixture was evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from a suitable solvent or flash chromatographed on silica gel.
  • R b represent carbamoyl C (O) NHR 3 a
  • R c represents a substituent of the cyclic system, including: 8-chlorop-iV-cyclopentyl-2- (4-methoxybenzyl) -3-methyl-l, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrazino [l, 2- ⁇ ] indol-3-carbocamide 1.1 ⁇ 4 ⁇ , LC-MS m / z 480 (M + H), NMR 1 H (DMSO-db): d 8.3 (1H); d 8.1 (IH); s 7.9 (1H); d 7.6 (1H); s 7.5 (IH); d 7.2 (2H); d 6.9 (2H); d 4.7 (IH); d 4.3 (IH); m 3.8 (IH); s 3.7 (3H); s 1.7 (3H); m 1.4-
  • Method B The synthesis is carried out by analogy with method A or B, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 1 ml IM solution of terbium, scandium or trimethylsilane triflate in chloroform.
  • Lewis acids for example, 1 ml IM solution of terbium, scandium or trimethylsilane triflate in chloroform.
  • R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including: tert-butylamino- [4- (4-methoxybenzyl) - l-methyl-2 , 5-dioxo-l, 2,4,5-tetrahydro-benzo [e] [l, 4] diazepin-3-ylidene] -acetonitrile 1.4 (3 ⁇ C 24 H 26 N 4 O 3 , mol. Weight 405 , 50, LC MS t / z 406 (M + 1) and other azoheterocycles 1.1-1.5, are presented in table 1.
  • Example 28 General method for producing azaheterocycles of general formula 1.6.
  • Method A A mixture of 500 ⁇ l IM solution of isocyanide B 2 , 500 ⁇ l IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 ⁇ l IM solution of N-Boc amino acid 2.3 in methanol or unprotected amino acid 4.1 in methanol, and 500 ⁇ l IM solution of carbonyl compound 4.6 methanol, stirred 24 hours at 60 0 C and 24 hours at room temperature.
  • the reaction mass is analyzed using LC MS and, after the disappearance of the starting reagents and the formation of an adduct are evaporated in vacuo.
  • Method B A mixture of 500 ⁇ l of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of bifunctional reagent 4.7 in methanol and 500 ⁇ l of IM solution isocyanate B 2 in methanol is stirred for 12-48 hours at room temperature and 12-24 hours at 6O 0 C.
  • the reaction mass is analyzed using LC MS and, after the disappearance of the starting reagents, evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from a suitable solvent or flash chromatographed on silica gel (ethyl acetate-hexane).
  • R b represent carbamoyl C (O) NHR 3 a
  • Method B The synthesis is carried out by analogy with method B, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 50 ⁇ l of IM solution of terbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform.
  • Lewis acids for example, 50 ⁇ l of IM solution of terbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform.
  • Example 29 General method for producing azoheterocycles of general formula 1.7.
  • a mixture of 500 ⁇ l of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of bifunctional reagent 4.8 in methanol was stirred for 24-48 hours at 5 ° C, monitoring the completeness of the reaction by LC-MS.
  • the reaction mass is evaporated in vacuo, and the residue is recrystallized from a suitable solvent or flash chromatographed on silica gel (ethyl acetate-hexane).
  • R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ;
  • R c is a cyclic system substituent, including: N-cyclopentyl-5- (4-methylbenzyl) -6-oxo-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-d] [2] benzazepine-4 carbamide 1.7.28 (1), LC MS: m / z 431 [M + H], 1 H NMR (CDCl 3 ): d 7.98 (IH), m 7.41-7.49 (2H), 17.36 (IH), m 7.22-7.30 (4H), d 7.14 (2H), d 5.14 (IH), d 5.00 (IH), s 4.88 (IH), d 4.78 (IH), m 3.68 (IH), s 2.33 (3H), m 1.20-1.55 (6H), m 0.70 (IH), m 0.50 (IH); 5-benz
  • Method B The synthesis is carried out by analogy with method B, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 1 ml IM solution of terbium, scandium or trimethylsilane triflate in chloroform.
  • Lewis acids for example, 1 ml IM solution of terbium, scandium or trimethylsilane triflate in chloroform.
  • Azaheterocycles of the general formula 1.7 are prepared in which R b and R c together are amino cyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including: tert-butylamino- (6-cyclopropyl-10-methoxy-7-oxo-6,7 - dihydro-dibenzo [c, e] azepin-5-ylidene) -acetonitrile, 1.7.26 (8), C 24 H 25 N 3 O 2 , mol. weight 387.49; LC-MS: m / z 388 [M + H] and other azo heterocycles 1.7 shown in Table 3.
  • R b and R c together are amino cyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including: tert-butylamino- (6-cyclopropyl-10-methoxy-7-oxo-6,7 - dihydro-dibenzo [c, e] azepin-5-yliden
  • Example 30 General method for producing azaheterocycles of general formula 1.8-1.15.
  • Method A A mixture of 500 ⁇ l IM solution of isocyanide B 2 , 500 ⁇ l IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 ⁇ l IM solution of carboxylic acid 4.9 (1-4) in methanol and 500 ⁇ l IM solution of carbonyl compound 4.10 (1-3) methanol is stirred for 12-24 hours at room temperature and, if necessary, to the reaction was completed by LC-MS (an additional 24-48 hours) at 6O 0 C. The reaction mass was evaporated in vacuo, 1000 ⁇ l of a 6N solution of HCl in EtOH-EtOAc (prepared by mixing EtOH with AcCl) was added to the obtained adduct, and the resulting solution was stirred for 1 hour .
  • reaction mass is diluted with excess ether, the precipitated precipitate is separated and dried in vacuum.
  • a deblocking product is obtained, which is dissolved in 2000 ⁇ l AcOH and heated in a microwave reactor for 20 min at 18O 0 C.
  • the reaction mixture is diluted with 10% aqueous NaOAc solution, extracted with ethyl acetate, the organic layer is separated, dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off under reduced pressure , the residue was flash chromatographed (hexane - ethyl acetate).
  • Azaheterocycles of the general formula 1.8-1.15 are obtained in which R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c represents a substituent of the cyclic system, including: l-benzyl-4-methyl-5,6-dioxo-piperazin-2-carboxylic acid tert-butylamide 1.8 (1), Ci 7 H 23 N 3 O 3 , pier the weight.
  • Method B A mixture of 500 ⁇ l of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of bifunctional reagent 4.11 (1-8) in methanol, stirred for 12-24 hours at room temperature and, in addition , at 6O 0 C until complete reaction according to LC-MS (24-48 hours). The reaction mass was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in 2000 ⁇ l AcOH and heated in a microwave reactor for 20 min at 18O 0 C.
  • reaction mass was diluted with 10% aqueous NaOAc, extracted with ethyl acetate, the organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 , the solvent was distilled off at reduced pressure, the residue was flash chromatographed on silica gel (hexane - ethyl acetate).
  • Azaheterocycles of the general formula 1.8-1.15 are obtained in which R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c is a cyclic system substituent, including: 2-benzyl-3, 4-dioxo-octahydro-pyrpolo [1, 2-a] pyrazine-1-carboxylic acid tert-butylamide 1.8 (5), C 19 H 25 N 3 O 3 , mol. the weight.
  • Method B The synthesis is carried out by analogy with method B, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 50 ⁇ l of IM solution of terbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform.
  • Lewis acids for example, 50 ⁇ l of IM solution of terbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform.
  • R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including: tert-butylamino- (3,5-dioxo-2-metha-tolyl-2 , 3, 4,5-tetrahydro-1 H-pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-1-yl) -acetonitrile 1.10 (4), C 21 H 24 N 4 O 2 , mol. the weight. 364.45, LC MS t / z 365 (M + 1) and other azaheterocycles 1.8-1.15, are presented in table 4.
  • Example 31 General method for producing azaheterocycles of the general formula 1.16-1.18.
  • Method A A mixture of 500 ⁇ l of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of bifunctional reagent 4.12 (1-3) in methanol is stirred for 12-24 hours at room temperature and, if necessary , at 6O 0 C until complete reaction according to LC-MS (24-48 hours). The reaction mass is evaporated in vacuo and flash chromatographed on silica gel (ethyl acetate - hexane).
  • R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ;
  • R ° represents a substituent of the cyclic system, including: 7-methyl-l l-oxo-10-phenethyl-6-thio-6,7,8,9,10,1 l-hexahydro-5H-5,7, 10-triaz-benzene-cyclononan-9-carboxylic acid tert-butylamide 1.17 (3), C 24 H 30 N 4 O 2 S, mol. the weight.
  • Example 32 The general method for producing azaheterocycles of the general formula 1.19, 1.20.
  • Method A A mixture of 500 ⁇ l of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of bifunctional reagent 4.13 (1,2) in methanol is stirred for 12-24 hours at room temperature and an additional 24 -48 hours at 6O 0 C, controlling the completeness of the reaction by LC-MS.
  • the reaction mixture was evaporated in vacuo, and the residue was flash chromatographed on silica gel (ethyl acetate - hexane).
  • R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a
  • R c represents a substituent of the cyclic system, including: 9- (3-methoxyphenyl) - b-methyl-S ⁇ DO-trioxo-3 j b j T ⁇ DO-hexahydro-S-thia-b ⁇ -diaz-benzocyclooctane- ⁇ -carboxylic acid cyclopentylamide 1.19.1 (1), C 23 H 27 N 3 O 5 S, mol. the weight.
  • Method B The synthesis is carried out by analogy with method A, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 50 ⁇ l of IM solution of ytterbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform.
  • Lewis acids for example, 50 ⁇ l of IM solution of ytterbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform.
  • Example 33 General method for producing azaheterocycles of the general formula 1.21, 1.22.
  • Method A A mixture of 500 ⁇ l of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of bifunctional reagent 4.14 (1,2) in methanol is stirred for 12-24 hours at room temperature and, in addition, 24-48 hours at 6O 0 C, controlling the completeness of the reaction by LC-MS.
  • the reaction mixture was evaporated in vacuo, and the residue was flash chromatographed on silica gel (ethyl acetate - hexane).
  • R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a
  • R c represents a substituent of the cyclic system, including: 9-cyclopropyl-6-methyl-5,5,8-triio-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-thia-6.9- diaz-benzocyclocten-10-carboxylic acid benzylamide 1.21.1 (1), C 21 H 23 N 3 O 4 S, mol. the weight.
  • Method B The synthesis is carried out by analogy with method A, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 50 ⁇ l of IM solution of ytterbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform.
  • Lewis acids for example, 50 ⁇ l of IM solution of ytterbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform.
  • R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including: tert-butylamino- (5-cyclopropyl-2- methyl-4,11, 1 l-thiroco-4,5,6D 1-tetrahydro-l l-thia-1,5,1 la-triaza-benzo [a] cyclopenta [d] cycloocten-6-yl) -acetonitrile 1.21.1 (8), C 21 H 2S N 5 O 3 S, mol. the weight. 427.53, LC MS t / z 428 (M + 1), and other azaheterocycles 1.21, 1.22, are presented in table 7.
  • Example 34 General method for producing azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36.
  • Method A A mixture of 500 ⁇ l of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of carboxylic acid 4.15 (1-7) in methanol and 500 ⁇ l of IM solution of carbonyl compound 4.16 (1-7 ) in methanol or 500 ⁇ l of IM solution of carboxylic acid 4.17 (1-7) in methanol and 500 ⁇ l of IM solution of carbonyl compound 4.18 (1-7) in methanol are stirred for 12-24 hours at room temperature and 24-48 hours at 6O 0 C
  • the reaction mass is analyzed using LC MS and, after the disappearance of the starting reagents, evaporated in vacuo, and the residue is dissolved in 2000 ⁇ l of acetate nitrile, add 500 .mu.l 2M solution of a tertiary amine (triethyl or diisopropylethylamine) and heated in a microwave
  • Method B A mixture of 500 ⁇ l of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of bifunctional reagent 4.19 (1-14) in methanol is stirred for 24-48 hours at 5O 0 C, controlling the completeness the course of the reaction by LC-MS.
  • the reaction mixture is evaporated in vacuo, and the residue is recrystallized from a suitable solvent or flash chromatographed on silica gel (ethyl acetate-hexane).
  • Azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36 are obtained in which R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c represents a substituent of the cyclic system, including: 5- (4-methoxyphenyl) - 6-oxo-4,5,6, l 1 -tetrahydro-benzo [f] pyrphenol [l, 2-a] [1, 4] diazocin-4-carboxylic acid (3-methylbutyl) -amide 1.26 (1), C 26 H 29 N 3 O 3 , mol. the weight.
  • Method B The synthesis is carried out by analogy with method B, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 1 ml of IM solution of terbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform.
  • Lewis acids for example, 1 ml of IM solution of terbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform.
  • R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including :: (4-benzyl-9-methyl-3-oxo-2,3,4 5-tetrahydro-benzene [f] [1, 4] oxazepin-5-yl) -tetra-butylamino-acetonitrile 1.23 (5),
  • Example 35 General method for producing azaheterocycles of the general formula 1.37, 1.39.
  • Method A A mixture of 500 ⁇ l of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of bifunctional reagent 4.22 (1,2) in methanol is stirred for 12-24 hours at room temperature and 24-48 hours at 6O 0 C, controlling the completeness of the reaction by LC-MS. The reaction mass is concentrated in vacuo.
  • Method B The reaction is carried out as in method A, but the bifunctional derivative is pre-generated by ip siti by stirring a mixture of solutions of thiourea 4.20 and halogen-carbonyl compound 4.21 (1,2) at 60 0 C for 12 hours.
  • Method B The synthesis is carried out by analogy with method A, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 50 ⁇ l of an IM solution of terbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform.
  • Lewis acids for example, 50 ⁇ l of an IM solution of terbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform.
  • R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including tert-butylamino- [3,3-dimethyl-10-nitro-6-oxo- 7- (2-piperidin-l-yl-ethyl) -3,4,5,6,7,8-hexahydro-2H-13-thia-l, 4a, 7-triaza- dibenzo [a, d] cyclononen-8-yl] -aacetonitrile 1.39 (1), C 28 H 41 N 7 O 3 S, mol. the weight. 555.75, LC MS t / z 556 (M + 1).
  • Example 36 The general method for producing azaheterocycles of the general formula 1.38, 1.40.
  • Method A A mixture of 500 ⁇ l of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 ⁇ l of IM solution of bifunctional reagent 4.24 (1,2) in methanol is stirred for 12-24 hours at room temperature and 24-48 hours at 6O 0 C, controlling the completeness of the reaction by LC-MS. The reaction mass is concentrated in vacuo.
  • Method B The reaction is carried out as in method A, but the bifunctional derivative 4.24 (1,2) is preliminarily generated by ip srt and by stirring a mixture of solutions of thiourea 4.23 and halogen-carbonyl compound 4.21 (1,2) at 60 0 C for 12 hours.
  • Example 37 General method for producing azaheterocycles of the general formula 1.41.
  • the reaction mass is concentrated in vacuo.
  • Example 38 General method for producing azaheterocycles of general formula 2.1 - 2.4.
  • a mixture of 500 ⁇ l of IM solution of diamine 4.27 (1.2) in chloroform and 500 ⁇ l of IM solution of carbonyl compound 4.26 in chloroform is heated for 1 hour, the chloroform-water azeotrope is distilled off, a fresh portion of chloroform is added and it is distilled off to dryness.
  • Example 39 General method for producing azaheterocycles of the general formula 3.1, 3.2.
  • the reaction mass is evaporated in vacuo.
  • N-BOC amino acid 4.28 is used and adduct 5.9 is formed, 1000 ⁇ l of a 6N HCl solution in a mixture of EtOH-EtOAc (prepared by mixing EtOH with AcCl) are added to the latter and the resulting solution is stirred for 1 hour. The reaction mass is diluted with excess ether, the precipitate is separated and dried under vacuum. A debonding product of 5.10 was obtained (Table 13), which was dissolved in 2000 ⁇ l of AcOH and heated in a microwave reactor for 20 min at 18O 0 C. The reaction mixture was diluted with 10% aqueous NaOAc solution, the precipitate was separated, washed twice with water and dried by vacuum lyophilization.
  • Example 40 Test the biological activity of the compounds of General formula 1, 2 and 3. Compiled a focused library comprising the compounds of General formula 1, 2 and 3, are presented in tables 1-13, and tested it for its ability to inhibit the activity of protein kinase, which was determined as follows way. A solution of the polypeptide (Calbiochem, USA), consisting of a random sequence of glutamic acid and tyrosine in a quantitative ratio of 4: 1, respectively, was kept in the wells of 96 well plates with an optically transparent bottom overnight. During this time, the polypeptide was firmly absorbed on the surface of the wells. The sorbed polypeptide served as a substrate for the kinase that phosphorylated tyrosine in the polypeptide.
  • IU kinase (Calbiochem, USA, IU was determined as the concentration of this enzyme capable of attaching picomole phosphate to the substrate in 1 minute) to wells with an adsorbed polypeptide without test compounds (control activity) or in the presence of different concentrations of these compounds was added. After a 30 minute incubation, these solutions were removed by shaking out. wells and wells were washed twice with saline. 100 microliters of a solution of anti-phosphotyrosine monoclonal IGg antibodies with conjugated horseradish peroxidase were poured into the wells (Sigma, USA).
  • the amount of bound antibodies was determined by the corresponding peroxidase activity, which, in turn, was determined by the rate of conversion of the peroxidase substrate (OPD, o-rhepoledediamide dihydrochloride, Sigma) to a colored product.
  • OPD peroxidase substrate
  • each 96-well plate contained the following control wells: 1) a reaction solution containing all components except the kinase and 2) the reaction solution together with the kinase.
  • the optical density measured in the control wells (1) was taken as zero activity (OD 0 ), and the optical density measured in the control wells (2) was taken as 100% (OD 100 ).
  • the optical densities measured in the presence of the test compounds (ODj) were expressed as a percentage of the maximum activity, and the percentage inhibition of kinase activity was calculated by the following formula:
  • the ABL kinase inhibition values obtained by testing the focused library fluctuate in the range (10% - 100%) and confirm the biological activity of compounds of the general formulas 1, 2 and 3.
  • Example 41 Test the biological activity of the compounds of General formula 1, 2 and 3. Compiled a focused library, including compounds of General formula 1, 2 and 3, are presented in tables 1-13, and tested it for anticarcinogenic activity. The anticarcinogenic activity of the compounds was determined by their ability to kill carcinogenic cells in tissue culture. Three cell lines representing three types of cancerous tumors were chosen for this purpose: DLD-I (rectal adenocarcinoma), DU-145 (brain carcinoma) and T-47D (breast tumor). All cell cultures were derived from the American Tissue Culture Collection (ATCC). Evaluation of the effectiveness of the compounds was carried out by measuring the number of dead cells after their treatment with the studied substances for 48 hours.
  • ATCC American Tissue Culture Collection
  • the rate of increase in fluorescence is proportional to the number of cells that remained alive after incubation with the studied substances [Johp O'Vriep, Ip Wilsop, Terp Otp ap Frpsois Rogpap, Ipompolit test. E ⁇ r. J. Bioshet. 2000.6 267, 5421-5426].
  • the percentage of inhibition of cell growth was determined by the following equation
  • ⁇ means the increase in fluorescence two hours after the addition of Alamar Blue solution and subscripts to and i mean, respectively, control (grown without any substances) and experimental (grown in the presence of the tested substances) cells.
  • the data for some of the tested substances are shown in table 14. From the data shown in table 14, it can be seen that the tested substances show good activity in suppressing the growth of tumor cells.
  • Example 42 A method of obtaining a pharmaceutical composition in the form of tablets. 800 mg of starch, 800 mg of ground lactose, 200 mg of talc and 500 mg of cyclopentylamide 5- (4-methylbenzyl) -6-oxo-5,6-dihydro-4H-3-thia-5-aza-benzo [e] azylene are mixed - 4-carboxylic acid 1.7.28 (1) and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 280 mg each. Pharmaceutical compositions in the form of tablets are similarly prepared containing other azaheterocycles of the general formula 1, 2 and 3 as the active ingredient.
  • Example 43 A method of obtaining a pharmaceutical composition in the form of capsules.
  • Compound 1.7.28 (1) is thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1.
  • the resulting powdery mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • Example 44 A method of obtaining a pharmaceutical composition in the form of injections for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • 500 mg of the hydrochloride of compound 1.7.28 (1) are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water.
  • the resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed and sterilized in an autoclave.
  • Table 1 Azaheterocycles of the general formula 1.1-1.5
  • Table 14 The percent inhibition of cell growth by azaheterocycles of the general formula 1 using three cell cultures as an example.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

The invention relates to novel azaheterocycles of interest as potential physiologically active substances (agonists, antagonists, receptor modulators, ferment inhibitors, oncolytics, antibacterial and antiparasitic agent etc.), to combinatory and focused libraries comprising novel azaheterocycles of a pharmaceutical composition containing said novel azaheterocycles in the form of an active substance and to methods for the production and the use thereof. Said novel azaheterocycles are of general formula (1), wherein W is an azaheterocycle which comprises 6-12 atoms, is optionally annelated, has at least one C5-C7 carbocycle and/or heterocycle, and also comprises at least one of heteroatoms and is selected from an O, S or N group; R1ais an aminogroup substituent, apart from hydrogen, preferably C1-C6 alkyl, aryl or heterocycle comprising at least one of heteroatoms selected from theO, S or N group; Rb is a carbamoyl group -C(O)NHRa in which Ra is the aminogroup substituent, apart from hydrogen; Rc is a cyclic system substituent, preferably C1-C6 alkyl, alkyl, aryl or heterocycle comprising at least one of heteroatoms selected from theO, S or N group, or Rb and Rc together form an amino-cyano-methylen [(=C(NH2)CN] group.

Description

АЗАГЕТЕРОЦИКЛЫ, КОМБИНАТОРНАЯ БИБЛИОТЕКА, ASAGETEROCYCLES, COMBINATORY LIBRARY,
ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ,FOCUSED LIBRARY, PHARMACEUTICAL COMPOSITION,
СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯMETHODS FOR PRODUCING THEM
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, получаемых на основании скрининга комбинаторных и фокусированных библиотек соединений, а также к фармацевтической композиции, способам их получения и применения.The invention relates to the synthesis of new chemicals, the search for new physiologically active substances, leader compounds and drug candidates, obtained on the basis of screening of combinatorial and focused libraries of compounds, as well as to a pharmaceutical composition, methods for their preparation and use.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым азагетероциклам, представляющим интерес как потенциальные физиологически активные вещества (агонисты, антагонисты и модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитарные агенты и т.д.), к комбинаторной и фокусированной библиотекам, включающим новые азагетероциклы, фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции новые азагетероциклы, к способам их получения и применения.More specifically, the present invention relates to new azaheterocycles of interest as potential physiologically active substances (agonists, antagonists and receptor modulators, enzyme inhibitors, oncolytics, antibacterial and antiparasitic agents, etc.), to combinatorial and focused libraries, including new azaheterocycles , a pharmaceutical composition containing new azaheterocycles as an active substance, to methods for their preparation and use.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Существует большое количество природных и синтетических физиологически активных соединений, молекулы которых включают азагетероциклы с двумя и более атомами азота. Среди природных соединений следует отметить антинеопластические и антибактериальные алкалоиды лонгамид Al, лонгамид A2 и факеллстатины АЗ, выделенные из морских губок Аgеlаs gепиs, Нотахiпеllа sр. и Рhакеlliа таиritiапа [ Саfiеri, F., еt.аl. J.Nаt.Рrоd. 1998, 61: 122. Umеуаmа А., еt.аl. J.Nаt.Рrоd. 1998, 61: 1433. Роullешiес К., Rоmо D. J.Ат.Сhет.Sос. 2003, 125: 6344].There are a large number of natural and synthetic physiologically active compounds, the molecules of which include azaheterocycles with two or more nitrogen atoms. Among the natural compounds, the antineoplastic and antibacterial alkaloids Longamide Al, Longamide A2, and AZ facellstatins isolated from the sea sponges Agelas gepis, Notahipella sp. and Rhakellia taritiapa [Safieri, F., et.al. J. Nat. Prod. 1998, 61: 122. Umeuama A., et.al. J. Nat. Prod. 1998, 61: 1433. Rawlesias K., Romo D. J. At. Chet. 2003, 125: 6344].
Figure imgf000004_0001
Известны карбамоилазогетероциклы синтетического происхождения, включающие фрагменты 7-oкco-6,7-дигидoл-5H-дибeнзo[c,e]aзeпин-5-кapбoкcaмидa Bl [Dоеmliпg, А.; Наmоп, L. WO 01/25212 A2, 2001], l-oкco-l,2,3,4,6,8a-reкcaгидpo- пиppoлo[l,2-a]пиpaзин-3-кapбoкcaмидa B2, 4-oкco-4,5,6,7-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5- a]пиpaзины-б-кapбoкcaмидa ВЗ, B4, l-oкco-l,2,3,4-тeтparидpo-бeнзo[4,5]имидaзo[l,2- a]пиpaзин-6-кapбoкcaмидa B5, 1 -оксо- 1,3, 4,6,11,1 la-гeкcaгидpo-2Я-пиpaзинo[ 1,2- b]изoxинoлин-3-кapбoкcaмидa B6, B7, 4-oкco-l,4,5,6-тeтpaгидpo-l,2,5,9a-тeтpaaзa- циклoпeнтa[e]aзyлeн-6-кapбoкcaмидa B8, 6-oкco-5,6-дигидpo-4//-бeнзo[f]пиpρoлo[l ,2- a][l,4]диaзeпин-4-кapбoкcaмидa B9 и 6-oкco-5,6,7,8,9,10-reкcaгидpo-4#-
Figure imgf000004_0001
Carbamoylazoheterocycles of synthetic origin are known, including fragments of 7-oxo-6,7-dihydol-5H-dibenzo [c, e] azepine-5-carbocamide Bl [Dömlipg, A .; Namop, L. WO 01/25212 A2, 2001], l-oxo-l, 2,3,4,6,8a-rehydroxypropyl [l, 2-a] pyrazine-3-carbocamide B2, 4-oxo- 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrazines-b-carbocamide B3, B4, l-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-benzo [4,5] imidase [l , 2-a] pyrazin-6-carbocamide B5, 1-oxo-1,3, 4,6,11,1 la-hexahydro-2H-pyrazino [1,2-b] isoxinoline-3-carbocamide B6, B7, 4-oxo-l, 4,5,6-tetrahydro-l, 2,5,9a-tetraza-cyclopenta [e] azylen-6-carbocamide B8, 6-oxo-5,6-dihydro-4 // - benzene [f] pyrpolo [l, 2-a] [l, 4] diazepine-4-carbocamide B9 and 6-oxo-5,6,7,8,9,10-rehydro-4 # -
[l]бeнзoтиeнo[3,2-/jпиppoлo[l,2-α][l,4]диaзeпин-4-кapбoкcaмидa BlO, BIl, B12, B13, B14, B15, B16, B17, B18, B19, B20, B21 [Ильин, A.П.; Кобак, B.B.; Кузовкова, Ю.A.; Кутепов, C.A.; Дмитриева, И.Г.; Золотарев, Д.A.; Трифиленков, Ф.C.; Мишунина, Ю.C.; Кравченко, Д.B.; Ткаченко, C.E.; Окунь, И.M.; Иващенко, А.В. Заявка RU 2004113251, 2004, приоритет от 29.04.2004 г. Пуп, A.P.; Кuzоvkоvа, J.A.; Роtароv, V.V; Shkirапdо, A.M.; Коvrigiп, D.I.; Тkасhепkо, S.E.; Ivасhtсhепkо, А.V. Теtrаhеdrоп Lеtt. 2005, 46, 881- 884. Пуп, A.P.; Тrifilепkоv, A.S.; Кuzоvkоvа, J.A.; Кutероv, S.A.; Nikitiп, A.V.; Ivасhtсhепkо, А.V. J. Оrg. Сhеm. (Lеtt.) 2005, 70, 1478-1481.], а также 4-oкco-2,3,Зa,4,5,6- гeкcaгидpo-lH-бeнзo[f]πиppoлo[l,2-a][l,4]диaзeπин-6-кapбoкcaмидa B7 [Ильин, A.П.; Иващенко, A.B.; Кравченко, Д.B.; Ткаченко, C.E.; Окунь, И.M.; Лосева, M.B.; Рыжкова, E.A.; Парчинский, B.З.; Цирульникова, C.A.; Введенский, B.Ю.; Кисиль, B.M.; Хват, A.B.; Киселев, А.С. Заявка RU 2005120712, 2005 от 05.07.2005].[l] benzotene [3,2- / jppropo [l, 2-α] [l, 4] diazepine-4-carbocamide BlO, BIl, B12, B13, B14, B15, B16, B17, B18, B19, B20, B21 [Ilyin, A.P .; Kobak, B.B .; Kuzovkova, Yu.A .; Kutepov, C.A .; Dmitrieva, I.G .; Zolotarev, D.A .; Trifilenkov, F.C .; Mishunina, S.C .; Kravchenko, D.B .; Tkachenko, C.E .; Perch, I.M .; Ivashchenko, A.V. Application RU 2004113251, 2004, priority dated April 29, 2004. Navel, A.P .; Kuzovkova, J.A .; Rotarov, V.V; Shkirapdo, A.M .; Covrigip, D.I .; Tkaskhepko, S.E .; Ivashtchepko, A.V. Tetrahedro Bet. 2005, 46, 881-884. Navel, A.P .; Trifilepkov, A.S .; Kuzovkova, J.A .; Kuterov, S.A .; Nikiti, A.V .; Ivashtchepko, A.V. J. Org. Chem. (Lettt.) 2005, 70, 1478-1481.], As well as 4-oxo-2,3, Za, 4,5,6-hexahydro-lH-benzene [f] pyro [l, 2-a] [l , 4] diazepine-6-carbocamide B7 [Ilyin, A.P .; Ivashchenko, A.B .; Kravchenko, D.B .; Tkachenko, C.E .; Perch, I.M .; Loseva, M.B .; Ryzhkova, E.A .; Parchinsky, B.Z .; Tsirulnikova, C.A .; Vvedensky, B.Y .; Kisil, B.M .; Enough, A.B .; Kiselev, A.S. Application RU 2005120712, 2005 dated 05.07.2005].
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0003
Известны и другие карбамоилазогетероциклы B22-B25 [Маrсассiпi, S.; Мiguеl, D.; Тоrrоbа, Т.; Gаrсу'а-Vаlvеrdе, M. J. Оrg. Сhеm. 2003, 68, 3315-3318.], B26 [Мirопоv, M. А.; Ivапtsоvа, M. N.; Тоkаrеvа, M. L; Моkrushiп, V. S. Russ.Сhеm. BL; 2004, 55; (б), 1232 - 1236; Изв. Акад. Наук, Сер. Хим. 2004, 6, 1183 - 1187], включающие тиазепановый цикл.Other carbamoylazoheterocycles B22-B25 are also known [Marsassipi, S .; Miguel, D .; Torroba, T .; Garsu'a-Valverde, M. J. Org. Chem. 2003, 68, 3315-3318.], B26 [Miropov, M. A .; Ivaptsova, M. N .; Tokareva, M. L; Mokruship, V. S. Russ. Chem. BL; 2004, 55; (b) 1232-1236; Izv. Acad. Science, Ser. Chem. 2004, 6, 1183 - 1187], including the thiazepane cycle.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
B22: R = H, B23: R = H, B24: R = H, B25: R = H,B22: R = H, B23: R = H, B24: R = H, B25: R = H,
B26: R = H, алкил алкил алкил алкил алкилB26: R = H, alkyl alkyl alkyl alkyl alkyl
Известные карбамоилазогетероциклы В, включающие фрагменты B1-B26 получают взаимодействием соответствующих бифункциональных реагентов (альдегидо- кислот или кето-кислоты) Bi с изонитрилами B2 и первичными аминами Вз в среде органического растворителя по общей схеме 1.Known carbamoylazoheterocycles B, including fragments B1-B26, are prepared by reacting the corresponding bifunctional reagents (aldehyde acids or keto acids) Bi with isonitriles B 2 and primary amines Bz in an organic solvent medium according to General Scheme 1.
Схема 1Scheme 1
Figure imgf000006_0002
где: Bi представляют собой бифункциональные реагенты; Rc представляет собой заместитель циклической системы; Rja и R2 a независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы.
Figure imgf000006_0002
where: Bi are bifunctional reagents; R c represents a substituent of the cyclic system; Rj a and R 2 a independently represent an amino group substituent.
Известны также карбамоилазагетероциклы, включающие аннелированный 1,2,3- триазольный цикл B27, B28, синтез которых осуществлен исходя из изонитрилов, алкинаминов, азидокислот и альдегидов, или исходя из изонитрилов, алкинаминов, кислот и азидоальдегидов [I. Аkritороulоu-Zапzе еt аl. Теtrаhеdrоп Lеttеrs, 2004, 45, 8439- 8441].Carbamoylaseheterocycles are also known, including the annelated 1,2,3-triazole cycle B27, B28, the synthesis of which is carried out on the basis of isonitriles, alkynamines, azido acids and aldehydes, or on the basis of isonitriles, alkynamines, acids and azido aldehydes [I. Acritorulou-Zapze et al. Tetrahedron Letters, 2004, 45, 8439-8441].
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
B27: R = PhCO, PhCH2 B28B27: R = PhCO, PhCH 2 B28
Известны так же карбамоилазагетероциклы, включающие фрагменты амидов 3,6- диoкco-пипepaзин-2-кapбoнoвoй кислоты незамещенных в 1-м положении или одновременно незамещенных в 1 и 4 положениях гетероцикла общей формулы Cl, например, соединения Cl(l-б) [Zаugg, H. E.; Frеifеldеr, M.; Glепп, H. J.; Ноrrоm, В. W.; Stопе, G. R.; Vеrпstеп, M. R. J. Am. Сhеm. Sόс. 1956, 78, 2626-2630. Zаugg, H.E.; Glепп, H.; Frеifеldеr, M. US 2650223, 1953. Наmаshimа, Y.; Ishikurа, К.; Кubоtа, Т.; Мiпаmi, К. DE 3424780, 1985. Zаоrаl, M. Соllесt. Сzесh. Сhеm. Соmmип. 1965, 30, 1853-1867.], включающие 2-кapбaмoил-5,6-диoкco-πиπepaзинoвый фрагмент.Carbamoylaseheterocycles are also known, including fragments of amides of 3,6-dioxo-piperazin-2-carboxylic acid unsubstituted in the 1st position or simultaneously unsubstituted in the 1st and 4th positions of the heterocycle of the general formula Cl, for example, the compound Cl (l-b) [Zaugg , HE; Freeläder, M .; Glapp, H. J .; Norom, W. W .; Stop, G. R .; Verstep, M. R. J. Am. Chem. Sόc. 1956, 78, 2626-2630. Zaugg, H.E .; Glapp, H .; Freeläder, M. US 2650223, 1953. Nashima, Y .; Ishikura, K .; Cubot, T .; Miami, K. DE 3424780, 1985. Zaral, M.Collest. Cesh. Chem. Сommip. 1965, 30, 1853-1867.], Including a 2-carbamoyl-5,6-dioxo-pyrazine fragment.
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
Cl: Ria представляет собой атом водорода; R/ и Rзa независимо друг от друга представляют собойCl: Ri a represents a hydrogen atom; R / and Rz a independently represent
Cl(I) Cl(2) заместитель аминогруппы; Rd представляет собой атом водорода или необязательно замещенный алкил Cl (I) Cl (2) amino substituent; R d represents a hydrogen atom or optionally substituted alkyl
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
Известны также незамещенные в 4 положении гетероцикла амиды 3,6-диoкco- пипepaзин-2-кapбoнoвoй кислоты общей формулы C2, в том числе C2(l-17) [Нulmе, С; Сhеrriеr, M.-P. Теtrаhеdrоп Lеtt. 1999, 40(29), 5295-5299. Нulmе, С; Моrtоп, G.C.; Sаlviпо, J.M.; Lаbаudiпiеr, R.F.; Маsоп, H.J.; Моrrissеttе, M.M.; Ma, L.; Сhеrriеr, М.-Р. WO 99/38844, 1999; US 6492553, 2002].Amides of 3,6-dioxo-piperazin-2-carboxylic acid, unsubstituted in the 4-position of the heterocycle, are also known of the general formula C2, including C2 (l-17) [Hulme, C; Cherrier, M.-P. Tetrahedro Bet. 1999, 40 (29), 5295-5299. Hulme, C; Top, G.C .; Salvipo, J.M .; Labudiiver, R.F .; Masop, H.J .; Morrissette, M.M .; Ma, L .; Cherriere, M.-R. WO 99/38844, 1999; US 6492553, 2002].
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
C2: Ria и R2 a независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы; Rd представляет собой необязательно C2(l) замещенный алкил.C2: Ri a and R 2 a independently represent an amino group substituent; R d is optionally C2 (l) substituted alkyl.
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
Известны так же карбамоилазагетероциклы, включающие фрагменты амидов l,4-диaзeпин-2,5-диoнoв СЗ [Nеfzi, А.; Оstrеsh, J.Мhоughtеп, R. А. Теtrаhеdrоп Lеttеrs, 1997, 55, 4943-4946].
Figure imgf000010_0001
Also known are carbamoylaseheterocycles, including fragments of amides of l, 4-diazepine-2,5-diones SZ [Nefzi, A .; Ostresh, J. Mowghtep, R. A. Tetrahedron Letters, 1997, 55, 4943-4946].
Figure imgf000010_0001
Среди карбамоилазагетероциклов содержащих две оксо-группы известен l-(4- xлopфeнил)-4-мeтил-5,6-диoкco-пипepaзин-2-кapбoнoвoй КИGЛОТЫ амид C4, включающий 2-кapбaмoил-5,6-диoкco-шшepaзинoвый фрагмент [Smith, R. G.; Luсаs, R. А.; Wаslеу, J. W. F.; J. Меd. Сhет. 1980, 23(8;, 952-955.].Among carbamoylaseheterocycles containing two oxo groups, l- (4-chlorophenyl) -4-methyl-5,6-dioxo-piperosine-2-carboxylic acid, C4 amide including 2-carbamoyl-5,6-dioxo is known RG; Lusas, R. A .; Wasleu, J. W. F .; J. Med. Chet. 1980, 23 (8 ;, 952-955.].
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
Известен также 2-кapбaмoил-5,8-диoкco-[l,4]диaзoцинoвый фрагмент, известны фениламиды l,6-диoкco-l,2,3,4,5,6-гeкcaгидpo-бeнзo[f][l,4]диaзoцин-3-кapбoнoвoй кислоты C5 и l,6-диoкco-l,2,3,4,5,6-гeкcaгидpo-нaфтo[2,3-f|[l,4]диaзoцин-3-кapбoнoвoй кислоты C6 [Еремеев, A.B.; Пискунова, И,П.; Елькинсон, Р.С. ХГС, 1985, (6), 848-849.].Also known is 2-carbamoyl-5,8-dioxo- [l, 4] diazocin fragment, phenylamides l, 6-dioxo-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-benzo [f] [l, 4 are known ] diazocin-3-carboxylic acid C5 and l, 6-dioxo-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-naphtho [2,3-f | [l, 4] diazocin-3-carboxylic acid C6 [ Eremeev, AB; Piskunova, I, P .; Elkinson, R.S. CGS, 1985, (6), 848-849.].
Figure imgf000010_0003
заимодействием NН-защищенной аминокислоты B4, альдегида Bs, изонитрила B2 и первичного амина Вз в среде органического растворителя с последующим снятием NН-защитной группы у продукта конденсации B6 и циклизацией образующегося продукта B7 получены по схеме 2 пиперазиноны D [Нulmе, H.; Моrrissеttе, M.M.; VoIz, F.F.; Вums, CJ. Теtrаhеdrоп Lеtt. 1998, 39, 1113-1116. Кешiеdу, A.L.; Frуеr, A.M.; Jоsеу, J.A. Оrg. Lеtt., 2002, 4, (7), 1167-1170.]. Схема 2
Figure imgf000010_0003
by the interaction of the NH-protected amino acid B 4 , aldehyde Bs, isonitrile B 2 and the primary amine Boc in an organic solvent, followed by removal of the NH-protective group from the condensation product B 6 and cyclization of the resulting product B 7 , piperazinones D were obtained according to Scheme 2 [Нulme, H .; Morrissette, MM; VoIz, FF; Bums, CJ. Tetrahedro Bet. 1998, 39, 1113-1116. Cached, AL; Fr., AM; Joseu, JA Org. Lettt., 2002, 4, (7), 1167-1170.]. Scheme 2
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
D: R1 = H, CH3; R2 = необязательно замещенный алкил; R1 = арил или необязательно замещенный алкил; R2 и R3 = необязательно замещенный алкил или R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют через R2 d и R3 d циклопропан.D: R 1 = H, CH 3 ; R 2 = optionally substituted alkyl; R 1 = aryl or optionally substituted alkyl; R 2 and R 3 = optionally substituted alkyl or R 2 and R 3, together with the carbon atom to which they are attached, form cyclopropane through R 2 d and R 3 d .
Известен также циклoгeкcил-(3-изoпpoпил-l,4-димeтил-пипepaзин-2-илидeн)-aмин E, полученный взаимодействием 2-мeтилпpoпиoaльдeгидa с циклогексилизонитрилом и N,N'-димeтилэтилeндиaминoм в среде органического растворителя в присутствии трифлата скандия [Кеuпg, W.; Ваkir, F.; Раtrоп, A.P.; Rоgеrs, D.; Рriеst, C.D.; Dаrmоhusоdо, V. Теtrаhеdrоп Lеtt. 2004, 45(4), 733-737.].Cyclohexyl- (3-isopropyl-l, 4-dimethyl-piperazin-2-ylidene) amine E is also known. W .; Bakir, F .; Ratop, A.P .; Rogers, D .; Priest, C.D .; Darmóhusodo, V. Tetrahedro Bet. 2004, 45 (4), 733-737.].
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0002
Недавно был выделен новый класс маринобактинов (mаriпоbасtiпts), включающих фрагмент 2-кapбaмoил-6,9-диoкco-[l,5]диaзoнaнa, например, Marinobactin A (9CI) или L- Ornithine F [Маrtiпеz, J. S.; Zhапg, G. Р.; HoIt, P. D.; Juпg, Н.-Т.; Саrrапо, С. J.; Науgооd, M. G.; Вutlеr, А. Sсiепсе (Wаshiпgtоп, D. С.) 2000, 287(5456), 1245-1247. Xu, G.; Маrtiпеz, J.S.; Grоvеs, J.T.; Вutlеr, A. J. Am. Сhет. Sос. 2002, 124(45), 13408-13415. Ваrbеаu, К.; Ruе, E.L.; Тriсk, C.G.; Вrulапd, К. W.; Вutlеr, А. Liтпоlоgу апd Осеапоgrарhу 2003, 48(3), 1069-1078. Luо, M.; Fаdееv, E.A.; Grоvеs, J.Т. J. Am. Сhет. Sос. 2005, 127(6), 1726- 1736.].
Figure imgf000012_0001
Recently, a new class of marinobactins (maripobactins) has been isolated, including a fragment of 2-carbamoyl-6,9-dioxo- [l, 5] diazonan, for example, Marinobactin A (9CI) or L-Ornithine F [Marpepez, JS; Zhapg, G. P .; HoIt, PD; Jupg, N.-T .; Carpo, S. J .; Naugood, MG; Butler, A. Schieppse (Washington, D.C.) 2000, 287 (5456), 1245-1247. Xu, G .; Martypez, JS; Groves, JT; Butler, AJ Am. Chet. Soc. 2002, 124 (45), 13408-13415. Varbeau, K .; Rue, EL; TRICK, CG; Brulapd, C. W .; Butler, A. Lightlog apd Oseapoggarch 2003, 48 (3), 1069-1078. Luo, M .; Fadeev, EA; Groves, J.T. J. Am. Chet. Soc. 2005, 127 (6), 1726-1736.].
Figure imgf000012_0001
Синтетические карбамоилазагетероциклы проявляют исключительно широкий спектр физиологической активности. Например, 4-мeтил-2-(3-тpифтopмeтилфeнил)- гeкcaгидpoпиpидo[l,2-a]пиpaзин-3-oн Gl проявляет свойства анксиолитика и антидепрессанта [Silvеstriпi, В., Ваiоссhi, L. ACRAF SpA. WO 8705022, 1987], 3-[l-oкco- 2- [2-(шшepидин- 1 -ил)эти л] - 1 ,2,3 ,4-тeтparидpo-пиppoлo [ 1 ,2-a] пиpaзин-7- илкарбоксамидоjпропионовая кислота G2 является антагонистом фибриногенового gрIIb/Ша рецептора и вследствие этого эффективно ингибирует агрегацию тромбоцитов [Аskеw, В.С. еt аl. J.Меd.Сhет. 1997, 40(12): 1779], а [61Sr-[бct[R*(тpaнc),8aα]]-iV-[l-(4- aминoциклoгeкcил)-2-(2-бeнзoтиaзoлил)-2-oкcoэтил]-l,4-диoкco-2-(3-фeнилпpoпил)- пepгидpo-пиppoлo[l,2-α]пиpaзин-6-кapбoкcaмид GЗ является антигулянтом, ингибируя сериновые протеазы тромбин и факторХа. [Веrrуmап, K.A.; Dоhеrtу, A.M.; Еdmιmds, JJ.; Siddiqui, М.А. Рfizеr Inc WO 9748706, 1997] .Synthetic carbamoylaseheterocycles exhibit an exceptionally wide spectrum of physiological activity. For example, 4-methyl-2- (3-trifluoromethylphenyl) - hexahydropyrido [l, 2-a] pyrazin-3-one Gl exhibits anxiolytic and antidepressant properties [Silvestripi, B., Vaiosshi, L. ACRAF SpA. WO 8705022, 1987], 3- [l-oxo-2- [2- (sherpidin-1-yl) ethyl] - 1, 2,3, 4-tetra-para-pyrpolo [1, 2-a] pyrazin-7 - ilcarboxamido-propionic acid G2 is an antagonist of the fibrinogen gpIIb / Sha receptor and, as a result, effectively inhibits platelet aggregation [Askew, V.S. et al. J. Med. 1997, 40 (12): 1779], and [6 1 S r - [bct [R * (trans), 8aα]] - IV- [l- (4-aminocyclohexyl) -2- (2-benzotiazolyl) -2 -oxoethyl] -l, 4-dioxo-2- (3-phenylpropyl) - perhydro-pyrpolo [l, 2-α] pyrazine-6-carboxamide G3 is an antigulant, inhibiting the serine proteases of thrombin and factor Xa. [Verumap, KA; Dohertu, AM; Edmιmds, JJ .; Siddiqui, M.A. Pfizer Inc WO 9748706, 1997].
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
Антибактериальные свойства проявляет 3-изoпpoпилгecкaгидpoпиppoлo[l,2- α]пиpaзин-l,4-диoн Hl [Кwоп О., еt.аl. J.АпtiЫоt. 2001, 54(2): 179], а iV-[4-(3-oкco-3,5- дигидро- 1 ,4,8b-тpиaзaaцeнaфтилeн-4-ил)бyтил]тpифтopмeтaнcyльфoнaмид H2 является ингибитором рецепторной PDGF киназы и вследствие этого потенциальным средством для лечения почечной недостаточности, гиперлипидемии и гипертензии [Ikеmоtо, T. еt аl. Теtrаhеdrоп 2000, 56(40): 7915]. Высокую антипротозойную активность проявляет 3,4,7,8-тeтpaгидpo-2Я-пиpaзинo[l,2-α]индoл-l,6,9-тpиoн НЗ [Тарiа, R., еt.аl. Еиr.J.Оrg.Сhеm. 2002, 23, 4005], а 2-{4-[4-(3-тpифтopмeтилфeнил)пипepaзин-l- ил]бyтил}гeкcaгидpoпиρидo[l,2-α]пиpaзин-l,4-диoн H4 является высокоэффективным лигандом серотонинового 5-HTla рецептора [Lореz-Rоdriguеz, M., еt.аl. J.Меd.Сhет. 2Ш, 44(2)> \Щ.Antibacterial properties are exhibited by 3-isopropyl-hydroxypropyl [l, 2-α] pyrazin-l, 4-dione Hl [Kwop O., et.al. J. Antibiot. 2001, 54 (2): 179], and iV- [4- (3-oxo-3,5-dihydro-1, 4,8b-triazacenaphthylen-4-yl) butyl] triflumethanesulfonamide H2 is an inhibitor of PDGF kinase and this is a potential treatment for kidney failure, hyperlipidemia, and hypertension [Ikemoto, T. et al. Tetrahedron 2000, 56 (40): 7915]. High antiprotozoal activity is exhibited by 3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrazino [l, 2-α] indol-l, 6,9-thione NS [Taria, R., et.al. Er.r. Org. Scheme. 2002, 23, 4005], and 2- {4- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-l- il] butyl} hexahydropyrido [l, 2-α] pyrazin-l, 4-dione H4 is a highly potent ligand of the serotonin 5-HTla receptor [Lorez-Rodriguez, M., et.al. J. Med. 2SH, 44 (2) > \ Щ.
Figure imgf000013_0001
Противоопухолевую активность проявляют карбамоилазогетероциклы синтетического происхождения, включающие фрагменты B2-B9 [Ильин, A.П.; Кобак, B.B.; Кузовкова, Ю.A.; Кутепов, C.A.; Дмитриева, И.Г.; Золотарев, Д.A.; Трифиленков, Ф.C.; Мишунина, Ю.C.; Кравченко, Д.B.; Ткаченко, CE. ; Окунь, И.M.; Иващенко, А.В. Заявка R U 2004113251, 2004, приоритет от 29.04.2004 г. Ильин, A.П.; Иващенко, A.B.; Кравченко, Д.B.; Ткаченко, C.E.; Окунь, И.M.; Лосева, М.В;; Рыжкова, E.A.; Парчинский, B.З.; Цирульникова, C.A.; Введенский, B.Ю.; Кисиль, B.M.; Хват, A.B.; Киселев, А.С. Заявка RU 2005120712, 2005 от 05.07.2005].
Figure imgf000013_0001
Carbamoylazoheterocycles of synthetic origin, including B2-B9 fragments, exhibit antitumor activity [Ilyin, A.P .; Kobak, BB; Kuzovkova, Yu.A .; Kutepov, CA; Dmitrieva, I.G .; Zolotarev, D.A .; Trifilenkov, F.C .; Mishunina, S.C .; Kravchenko, D.B .; Tkachenko, CE. ; Perch, I.M .; Ivashchenko, A.V. Application RU 2004113251, 2004, priority dated April 29, 2004. Ilyin, A.P .; Ivashchenko, AB; Kravchenko, D.B .; Tkachenko, CE; Perch, I.M .; Loseva, M.V .; Ryzhkova, EA; Parchinsky, B.Z .; Tsirulnikova, CA; Vvedensky, B.Y .; Kisil, BM; Enough, AB; Kiselev, A.S. Application RU 2005120712, 2005 dated 05.07.2005].
Поиск высокоэффективных противоопухолевых препаратов в настоящее время является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения широкого и разнообразного круга онкологических болезней [а) Вridgеs AJ. Сhеmiсаl Iпhibitоrs оf Рrоtеiп Кiпаsеs. Сhет. Rеv. 2001, 101, 2541-2571. b) Раul M.K., Мukhораdhуау А.К. Туrоsiпе kiпаsе - RoIe апd sigпifiсапсе iп Сапсеr. Iпt. J. Меd. Sсi, 2004, 1(2), 101-115.]. В этой связи актуальным является разработка новых соединений этого типа, фокусированных библиотек и фармацевтических композиций, включающих эти соединения, а также способов их получения и применения.The search for highly effective antitumor drugs is currently one of the main directions of creating new pharmacological agents for the treatment of a wide and diverse range of oncological diseases [a) Bridges AJ. Chemisal iPhones Оr Рrotein Kipases. Chet. Rev. 2001, 101, 2541-2571. b) Raul M.K., Mukhoradhuau A.K. Turosip kipase - RoIe apd sigpifissapsa ip Sapser. Ipt. J. Med. Ssi, 2004, 1 (2), 101-115.]. In this regard, the development of new compounds of this type, focused libraries and pharmaceutical compositions comprising these compounds, as well as methods for their preparation and use, is relevant.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее азагетероциклы, которым свойственна физиологическая активность, комбинаторные библиотеки, состоящие из этих соединений, фокусированную библиотеку и фармацевтическую композицию, включающую эти соединения, разработали способы их получения и применения.As a result of studies aimed at the search for new physiologically active substances, leader compounds, the inventors obtained previously unknown azaheterocycles, which are characterized by physiological activity, combinatorial libraries consisting of these compounds, a focused library, and a pharmaceutical composition including these compounds, developed methods for their preparation and applications.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения. ИThe following are definitions of terms that are used in the description of this invention. AND
«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота, значение которых приведены в данном разделе. Азагетероцикл может иметь один или более ((заместителей циклической cиcтeмы».“Aheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing in the cycle at least one nitrogen atom, the meanings of which are given in this section. The azaheterocycle may have one or more ((cyclic substituents ”.
«Aлифaтичecкий paдикaл» означает радикал, полученный удалением атома водорода из не ароматической C-H связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил, аннелированные гетероарилгетероциклил, аннелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил.“Aliphatic radical” means a radical obtained by removing a hydrogen atom from a non-aromatic C-H bond. An aliphatic radical may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section. aliphatic radicals Representatives include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, aralkenyl, aralkiloksialkil, aralkiloksikarbonilalkil, aralkyl, aralkynyl, aralkiloksialkenil, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, geteroaralkiloksialkenil, geteroaralkiloksialkil, heteroaralkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated arylheterocyclyl, annelated heteroarylheterocytes clyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclenyl.
«Aлкeнил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, Rk aRk+iaNSO2-, где R/ и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой ((заместители аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+^ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R/ и Rk+^ 4 - 7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, „ метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, З-мeтилбyт-2-eнил, н-пентенил, и циклогексилбутенил. «Aлкeнилoкcи» означает алкенил-О- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенил окси группами являются аллилокси и 3- бутенилокси.“Alkenyl” means an aliphatic linear or branched hydrocarbon group containing from 2 to 7 carbon atoms and including a carbon-carbon double bond. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkenyl chain. An alkyl group may have one or more substituents, for example, such as halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroaralkyloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyloxyalkyloxyloxycarbonyl k a R k + i a N-, R k a R k + i a NC (= O) -, R k a R k + i a NSO 2 -, where R / and Rk + i a independently represent (( amino substituents)), the meaning of which is defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, and alkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and Rk + ^ together with the atom N, which they are linked to, form through R / and R k + ^ 4 - 7 membered heterocyclyl or geteotsiklenil. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethyl and p. Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, isobutenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, and cyclohexylbutenyl. “Alkenyloxy” means an alkenyl-O— group in which alkenyl is defined in this section. Preferred alkenyl hydroxy groups are allyloxy and 3-butenyloxy.
«Aлкeнилoкcиaлкил» означает алкенил-О-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.“Alkenyloxyalkyl” means an alkenyl-O-alkyl group in which alkyl and alkenyl are defined in this section.
«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, низший алкил с 1-6 атомами углерода в цепи, алкенил окси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилrетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, Rk aRk+iaNC(=S)-, Rk aRk+iaNSO2-, где Rk a и Rk+ϊ a независимо друг от друга представляют собой заместители aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или, гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный
Figure imgf000015_0001
арилгетероциклил. «Aлкилoкcиaлкил» означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил."Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents))), including halogen, lower alkyl with 1-6 carbon atoms in the chain, alkenyl hydroxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy , carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl-hetero-aralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated, annelated rilgeterotsiklil, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R k a R k + i a N-, R k a R k + i a NC (= O) -, R k a R k + i a NC (= S) -, R k a R k + i a NSO 2 -, where R k a and R k + ϊ a independently represent amino substituents ”, the meaning of which is defined in this section, for example, a hydrogen atom , alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + i a together with the N atom to which they are attached, form through Rk a and R k + i a 4 - 7 membered heterocyclyl or, heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl. The preferred "alkyl substituents)) are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R k a R k + i a N- annelated arylheterocyclenyl annelated
Figure imgf000015_0001
aryl heterocyclyl. “Alkyloxyalkyl” means an alkyl-O-alkyl group in which the alkyl groups are independent of each other and are defined in this section. Preferred alkyloxyalkyl groups are methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxypropyl and isopropyloxyethyl.
«Aлкилтиo» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.“Alkylthio” means an alkyl-S group in which an alkyl group is defined in this section.
«Aлкoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.“Alkoxy” means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
«Aлкoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.“Alkoxycarbonyl” means alkyl-O — C (= O) —the group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and tert-butyloxycarbonyl.
«Aлкoкcикapбoнилaлкил» означает aлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси-карбонилметил и этокси-карбонилметил, и метокси- карбонилэтил и этокси-карбонилэтил."Alkoxycarbonylalkyl" means an alkyl-O-C (= O) -alkyl group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkoxycarbonylalkyl groups are methoxycarbonylmethyl and ethoxycarbonylmethyl, and methoxycarbonylethyl and ethoxycarbonylethyl.
«Aминo гpyппa», означает Rk aRk+iaN - группу замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм амино гpyппы», Rk a и Rк+Д значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.“Amino group” means R k a R k + i a N is a group substituted or unsubstituted with a “substituted amino group”, R k a and R k + D are defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino , diethylamino, pyrrolidine, morpholine, benzylamino or phenethylamino.
«Aминoкиcлoтa» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β -аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются α-аминокислоты аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин.“Amino acid” means a natural amino acid or a non-natural amino acid, the meaning of which is defined in this section. Preferred amino acids are amino acids containing an α or β amino group. Examples of natural amino acids are the α-amino acids alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, series, threonine and cysteine.
«Arøшo-циaнo-мeтилeн», означает (NRk 1RkH-O(CN)C= группу (радикал) замещенную или незамещенную заместителем амино гpyшты», Rk a и Rк+Λ значение которых определено в данном разделе, например, амино.“Arøsho-cyano-methylene” means (NR k 1 R k HO (CN) C = a group (radical) substituted or unsubstituted with amino substituents ”, R k a and Rк + Λ the meaning of which is defined in this section, for example, amino .
«Aннeлиpoвaнный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют как минимум два общих атома. «Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкeиил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкeнил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S -оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, Ш-2-oкcoxинoлинил, 2H- 1- оксоизохинолинил, 1,2-дигидpoxинoлинил и т.п.“Annelated cycle” (condensed cycle) means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycyclic with which it is “annealed” have at least two common atoms. “Anelated apylheterocycloalkenyl” means annelated aryl and heterocycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylheterocycloalkenyl can bind through any possible atom of the ring system. The prefix "aza", "okca" or "thia" before "heterocycloalkenyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Annelated arylheterocycloalkenyl may have one or more “cyclic system substitutes” that may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of annelated arylheterocycloalkenyls are indolinyl, Ш-2-oxoquinolinyl, 2H-1-oxoisoquinolinyl, 1,2-dihydroxinolinyl, and the like.
« Аннелированный apилгeтepoциклoaлкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S- оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тeтρaгидpoизoxинoлин, 1,3-бeнзoдиoкoл и т.п. «Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидpoнaфтaлин. инден и т.п.“Annelated apylheterocycloalkyl” means annelated aryl and heterocycloalkyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system. The prefix "aza", "okca" or "tia" before "heterocycloalkyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Annelated arylheterocycloalkyl may have one or more “substituent ring systems)), which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of annelated arylheterocycloalkyls are indolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoxinoline, 1,3-benzodiocol, and the like. “Annelated apylcycloalkenyl” means annelated aryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system. Annelated arylcycloalkenyl may have one or more “ring system substituents)), which may be the same or different. Representatives of annelated arylcycloalkenyls are 1,2-dihydro-naphthalene. inden, etc.
«Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4- тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тeтpaгидpoнaфт-l-ил и т.п.“Annelated apylcycloalkyl” means annelated aryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system. Annelated arylcycloalkyl may have one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different. Representatives of annelated arylcycloalkenyls are indanine, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 5,6,7,8-tetrahydronaphth-l-yl, and the like.
«Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкeнил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6- дигидрохинолинил, 5,6-дигидpoизoxинoлинил, 4,5-дигидpo-Ш-бeнзимидaзoлил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8- тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тeтpaгидpoизoxинoлинил, 4,5,6,7-тeтpaгидpo-Ш- бензимидазолил и т.п.“Annelated heteroapylcycloalkenyl” means annelated heteroaryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system. The prefix "aza", "okca" or "tia" before "heteroapyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Annelated heteroarylcycloalkenyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide. Representatives of annelated heteroarylcycloalkenyls are 5,6-dihydroquinolinyl, 5,6-dihydroisoxinolinyl, 4,5-dihydro-III-benzimidazole and the like. “Annelated heteroapylcycloalkyl” means annelated heteroaryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system. The prefix "aza", "okca" or "tia" before "heteroapyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Annelated heteroarylcycloalkyl may have one or more “ring system substituents)), which may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide. Representatives of annelated heteroarylcycloalkyls are 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoxinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-S-benzimidazolyl, and the like.
«Aннeлиpoвaниыe reтepoapилгeтepoциклeнил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных геτероарилциклоалкенилов являются l,2-дигидpo[2,7]нaфтиpидинил, 7,8- дигидpo[l,7]нaфτиpидинил, 6,7-дигидpo-ЗH-имидaзo[4,5-c]пиpидил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероциклшгов являются 2,3~дигидρo~Ш-пиppoлo[3,4-b]xшюлин-2-ил, 2,3- дигидpo-Ш-пиppoлo[3,4-b]индoл-2-ил, l,2,3,4-тeтpaгидpo[l,5]нaфтиpидинил и т.п. «Apaлкeнил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фeнeтeнил является аралкенил группой. «Apaлкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифeнилэтил или фенетил. «Apaлкилaминo» означает арил-алкил-NН- группу, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.“Anelated reheteroheterocycle” means annelated heteroaryl and heterocyclenyl as defined in this section. Annelated heteroarylheterocyclenyl can bind through any possible atom of the ring system. The prefix "aza", "okca" or "tia" before "heteroapyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Annelated heteroarylheterocyclenyl may have one or more “cyclic system substitutes” that may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives annellated heteroarylcycloalkenyls are l, 2-dihydro [2,7] naphthyridinyl, 7,8-dihydro [l, 7] naphthyridinyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridyl and the like. “Annelated heteroapylheterocyclyl” means annelated heteroaryl and heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroaryl heterocyclyl can bind through any possible atom of the ring system. The prefix "aza", "okca" or "tia" before "heteroapyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Annelated heteroarylheterocyclyl may have one or more “substituent ring systems)), which may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of annelated heteroarylheterocycles are 2,3 ~ dihydropo ~ Ш-pyrpolo [3,4-b] xshyulin-2-yl, 2,3-dihydro-Ш-pyrpolo [3,4-b] indol-2-yl, l, 2,3,4-tetrahydro [l, 5] naphthyridinyl and the like. “Aralkenyl” means an aryl-alkenyl group in which the meanings of aryl and alkenyl are defined in this section. For example, 2-phenethyl is an aralkenyl group. “Aralkyl” means an alkyl group substituted with one or more aryl groups, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section. Examples of aralkyl groups are benzyl, 2,2-diphenylethyl or phenethyl. “Aralkylamino” means an aryl-alkyl-NH— group in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section.
«Apaлкилcyльфинил» означает аралкил-SО- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.“Aralkylcylfinyl” means an aralkyl-SO— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
«Apaлкилcyльфoнил» означает apaлкил-SO2- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.“Aralkylcylphonyl” means aralkyl-SO 2 —the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
«Apaлкилтиo» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.“Aralkylthio” means an aralkyl-S- group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
«Apaлкoкcи» означает аралкил-О- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нaфтилeнмeтoкcи являются аралкильными группами.“Aralkoxy” means an aralkyl-O— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. For example, benzyloxy or 1- or 2-naphthylenmethoxy are aralkyl groups.
«Apaлкoкcиaлкил» означает аралкил-О-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил. «Apaлкoкcикapбoнил» означает apaлкил-O-C(=:O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.“Aralkoxyalkyl” means an aralkyl-O-alkyl group in which the meanings of aralkyl and alkyl are defined in this section. An example of an aralkyl-O-alkyl group is benzyloxyethyl. “Aralkoxycarbonyl” means aralkyl-OC (= : O), the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. An example of an aralkoxycarbonyl group is benzyloxycarbonyl.
«Apaлкoкcикapбoнилaлкил» означает apaлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.“Aralkoxycarbonylalkyl” means an aralkyl-O — C (= O) -alkyl- group in which the meanings of aralkyl and alkyl are defined in this section. An example of an aralkoxycarbonylalkyl group is benzyloxycarbonylmethyl or benzyloxycarbonylethyl.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода."Apyl" means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
Арил может содержать один или более заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.Aryl may contain one or more substituents of the cyclic system)), which may be the same or different. Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl. Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
«Apилкapбaмoил» означает apил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.“Apylcarbamoyl” means apyl-NHC (= O), the group in which the aryl value is defined in this section.
«Apилoкcи» означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нaфтилoкcи. «Apилoкcикapбoнил» означает apил-O-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями аршюксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нaфтoкcикapбoнил.“Apyloxy” means an aryl-O- group in which the meaning of aryl is defined in this section. Representatives of the aryloxy groups are phenoxy and 2-naphthyloxy. “Apyloxycarbonyl” means apylo-O-C (= O) —the group in which the aryl value is defined in this section. Representatives of arshuksikarbonilny groups are phenoxycarbonyl and 2-naphthoxycarbonyl.
«Apилcyльфинил» означает арил-SО- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.“Apylcylfinyl” means an aryl-SO— group in which the meaning of aryl is defined in this section.
«Apилcyльфoнил» означает apил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.“Apylcylphone” means apyl-SO 2 —the group in which the meaning of aryl is defined in this section.
«Apилтиo» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нaфтилтиo."Apilthio" means an aryl-S- group in which the meaning of aryl is defined in this section. Representative arylthio groups are phenylthio and 2-naphthylthio.
«Apoилaминo» означает ароил-NН- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.“Apoylamino” means an aroyl-NH group in which the meaning of aroyl is defined in this section.
«Apoил» означает apил-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- й 2-нaфтoил. « Ароматический paдикaл» означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической C-H связи. «Apoмaтичecкий» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил. «Apoмaтичecкий цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n + 2) π-электронов (п - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гeтepoapoмaтичecкиx циклoв» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р- электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n + 2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.“Apoyl" means apyl-C (= O), the group in which the meaning of aryl is defined in this section. Examples of aroyl groups are benzoyl, 1st 2nd naphthoyl. “Aromatic radical” means a radical obtained by removing a hydrogen atom from an aromatic CH bond. The “aromatic” radical includes the aryl and heteroaryl rings defined in this section. Aryl and heteroaryl rings may additionally contain substituents - aliphatic or aromatic radicals defined in this section. Representative aromatic radicals include aryl, annelated cycloalkenylaryl, annelated cycloalkylaryl, annelated heterocyclylaryl, annelated heterocyclylaryl, heteroaryl, annelated cycloalkylheteroaryl, annelated cycloalkenylheteroaryl heteroeryl heteroaryl. “Aromatic cycle” means a planar cyclic system in which all atoms of the cycle participate in the formation of a single conjugation system including, according to the Hückel rule, (4n + 2) π-electrons (n is a non-negative integer). Examples of aromatic cycles are benzene, naphthalene, anthracene and the like. In the case of “hetero matric cycles”, π electrons and p electrons of heteroatoms participate in the conjugation system; their total number also equals (4n + 2). Examples of such cycles are pyridine, thiophene, pyrrole, furan, thiazole and the like. The aromatic cycle may have one or more “substitutes for the cyclic)) system and can be annelated with a non-aromatic cycle, heteroaromatic or heterocyclic system.
«Aцил» означает H-C(=O)- или aлкил-C(=O)-, циклoaлкил-C(=O)-, гeтepoциклил-C(=O)-, гeтepoциклилaлкил-C(=O)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)-, или гeтepoapил-C(=O)-, гeтepoapилaлкил-C(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.“Acyl” means HC (= O) - or alkyl-C (= O) -, cycloalkyl-C (= O) -, heterocyclyl-C (= O) -, heterocyclyl-C (= O) -, apyl-C (= O) - apylalkyl-C (= O) -, or heteroapyl-C (= O) -, heteroapylalkyl-C (= O) - a group in which alkyl-, cycloalkyl-, heterocyclyl-, heterocyclylalkyl, aryl-, arylalkyl, heteroaryl-, heteroarylalkyl are defined in this section.
«Aцилaминo» означает ацил-NН- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.“Acylamino” means an acyl-NH— group in which the meaning of acyl is defined in this section.
«Б и функциональный peaгeнт» означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например, 2- формилбензойная кислота, 2-(2-oкco-этилкapбaмoил)-бeнзoйнaя кислота, 2-(3-фopмил- тиoфeн-2-ил)-бeнзoйнaя кислота или 2-(2-фopмилфeнил)-тиoфeн-3-кapбoнoвaя кислота. «1,2-Bинильный paдикaл» озачает -CH=CH- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.“B and functional reagent” means a chemical compound having two reaction centers participating simultaneously or sequentially in the reactions. Examples of bifunctional reagents are reagents containing a carboxyl group and an aldehyde or ketone group, for example, 2-formylbenzoic acid, 2- (2-oxo-ethylcarbamoyl) -benzoic acid, 2- (3-formylthiophen-2-yl) benzoic acid or 2- (2-formylphenyl) -thiophene-3-carboxylic acid. The “1,2-vinyl radical” means -CH = CH- group, which contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meaning of which is defined in this section.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром. «Гeтepoaннeлиpoвaнный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом."Halogen" means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. “Hetero-linked loop” means that a loop that attaches (annelates or condenses) to another loop or polycycle contains at least one heteroatom.
«Гeтepoapaлкeнил» означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4- пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. «Гeтepoapaлкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «Гeтepoapaлкилoкcи» означает гетероарилалкил-О- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются 4- пиридилметилокси, 2-тиeнилмeтилoкcи и т.п. .“Heteroapalkenyl” means a heteroaryl alkenyl group in which heteroaryl and alkenyl are defined in this section. Preferably, heteroarylalkenyl includes a lower alkenyl group. Representatives of heteroarylalkenyls are 4-pyridylvinyl, thienylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl, etc. “Heteroapalkyl” means a heteroaryl-alkyl group in which heteroaryl and alkyl are defined in this section. Representative heteroarylalkenes are pyridylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl and the like. “Heteroapalkyloxy” means a heteroarylalkyl-O— group in which heteroarylalkyl is defined in this section. Representatives of heteroarylalkenes are 4-pyridylmethyloxy, 2-thienylmethyloxy, etc. .
«Гeтepoapoил» означает гeтepoapил-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.“Heteroapoyl” means heteroapyl-C (= O), the group in which heteroaryl is defined in this section. Representative heteroarylalkenes are nicotinoyl, thienoyl, pyrazoloyl and the like.
«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил, и др. «Гeтepoapилcyльфoнилкapбaмoил» означает гeтepoapил-SO2-NH-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. «Гeтepoциклeнил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или ι разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окисленными до N-оксида, S -оксида или S -диоксида. Представителями гетероцикленил ов являются 1,2,3,4-тeтpaгидpoпиpидин, 1,2-дигидpoпиpидин, 1,4-дигидpoпиpидин, 2-пиppoлинил, 3- пирролинил, 2-имидaзoлил, 2-пиpaзoлинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п. «Гeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикл может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикле могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4- диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.“Heteroapyl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen. The prefix "aza", "okca" or "tia" before "heterocycloalkyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. The nitrogen atom in the heteroaryl may be oxidized to N-oxide. Heteroaryl may have one or more “ring system substituents)), which may be the same or different. Representative heteroaryl compounds are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, ochazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridinazinyl, pyridinazinyl, pyridazinyl, -a] pyridinyl, imidazo [2, lb] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, , furopyrrolyl, etc. "Heteroapylcyl onilkapbamoil "means a heteroaryl-SO 2 -NH-C (= O) - group wherein heteroaryl is defined herein. “Heterocycle” means a non-aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 13 carbon atoms, preferably from 5 to 13 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a hetero atom, such as nitrogen, oxygen, sulfur, and which contains at least at least one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond. The prefix "aza", "okca" or "thia" before heterocyclenyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Heterocyclenyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in heterocyclenyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representative heterocyclenyls are 1,2,3,4-tetrahydropyridine, 1,2-dihydropopyridine, 1,4-dihydropyridine, 2-pyrpolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolyl, 2-pyrazolinyl, dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl and the like. “Heterocycle” means an aromatic or non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur. The prefix "aza", "okca" or "tia" before the heterocycle means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. A heterocycle may have one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocycle can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representative heterocycles are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, etc.
«Гeтepoциклил» означает радикал, полученный отнятием одного атома водорода от гетероцикла, значение которого определено в данном разделе. Представителями гетероциклилов являются 3-пиpидинил, 1-шшepидинил, 2-пиppoлидинил, 3-пипepaзинил, 4-мopфoлинил, 2-тиoмopфoлинил, 2-тиaзoлидинил, 1,4-диoкcaн-З-ил, тeтpaгидpoфypaн-3- ил, тeтpaгидpoтиoфeн2-ил и др.“Heterocyclyl” means a radical obtained by subtracting one hydrogen atom from a heterocycle, the meaning of which is defined in this section. Representative heterocyclyls are 3-pyridinyl, 1-chyperidinyl, 2-pyrpolidinyl, 3-piperazinyl, 4-morpholinyl, 2-thiomorphofolinyl, 2-thiazolidinyl, 1,4-dioxan-3-yl, tetrahydrofolphter and etc.
«Гeтepoциклилoкcи» означает гетероциклил-О- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.“Heterocyclyloxy” means a heterocyclyl-O— group in which heterocyclyl is defined in this section.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.“Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
«Гидpoкcиaлкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. «3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», «зaмecтитeль амино гpyппы», «зaмecтитeль кapбaмoильный», «зaмecтитeль циклической cиcтeмы», значения которых определено в данном разделе.“Hydroxyalkyl” means a HO-alkyl group in which alkyl is defined in this section. “Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of amino group”, “substituent of carbamoyl”, “substituent of which is cyclic”, is indicated in this section.
Заместитель aлкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R/Rk+^N-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+iaNSO2-, где Rk a и Rk+ϊ a независимо друг от друга представляют собой заместители амино гpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R/ и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+iaN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение заместителей aлкильныx» определено в данном разделе.Alkyl substituent "means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section. Alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkilsulfonilgeteroaralkiloksi, annelated heteroarylcycloalkenyl , annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, anneliro arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, heteroaralkyloxycarbonyl or R / R k + ^ N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -, R k a R k + i a NSO 2 -, where R k a and R k + ϊ a are independently amino group substituents ”, the meanings of which are defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R / and R k + i a together with the N atom to which they are bonded, they form through R k a and R k + i a 4 - 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl and methoxycarbonylmethyl piridilmetiloksikarbonilmetil . The preferred "alkyl substituents)) are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, or geteroaralkiloksikarbonil Rk a Rk + i a N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl. The meaning of the alkyl substituents is defined in this section.
Заместитель амино гpyппы» означает заместитель, присоединенный к амино группе. Заместитель амино группы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение «зaмecтитeлeй амино гpyппы» определено в данном разделе.Amino group substituent "means a substituent attached to an amino group. The amino substituent is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoksikarbonilalkil, geteroaralkiloksikarbonilalkil. The meaning of “Amino Group Substitutes” is defined in this section.
Заместитель кapбaмoильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или RkaRk+iaN-5 RkaRk+iaNC(=:O)-aлκил аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «зaмecтитeлями кapбaмoильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или RkaRk+iaN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-aлκил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «зaмecтитeлeй кapбaмoильныx» определено в данном разделе.Deputy carbamoyl "means a Deputy attached to the carbamoyl group, the meaning of which is defined in this section. The carbamoyl substituent is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxycarbonylalkyl, heteroaralkyloxycarbonylalkyl or Rk a Rk + i a N- 5 Rk a Rk + i a NC (= : O) anaryloalkylalkylalkylalkyl annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl. Preferred "zamectitelyami kapbamoilnymi" are alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoksikarbonilalkil, geteroaralkiloksikarbonilalkil or Rk a Rk + i a N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -alκil, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl. The meaning of “carbamoyl substitutes” is defined in this section.
Заместитель нyклeoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов."Nucleophilic substituent" means a chemical radical that is attached to scaffold by reaction with a nucleophilic reagent, for example, selected from the group of primary or secondary amines, alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols.
Заместитель циклической cиcтeмы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, Rk aRk+iaN-, Rk aN=, Rk aRk+1 aN-aлкшi-, Rk aRk+1 aNC(=O)- или Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a представляют собой независимо друг от друга «зaмecтитeли амино гpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель Rk aRk+iaN-, в котором Rk a может быть ацил или ароил, а значение Rk+ia определено выше, или «зaмecтитeлeм циклической системы)) являются RkaRk+iaNC(=O)- или Rk aRk+i 11NSO2-, в котором Rk a и Rk+^ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rшa 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «зaмecтитeлями циклической системы)) являются алкоксикарбонил, алкокси, галоген, арил, аралкокси, алкил, гидрокси, арилокси, нитро, циано, алкилсульфонил, гетероарил или Rk aRk+1 aN-. Если циклическая система является насыщенной или частично насыщенной, то «зaмecтитeль циклической системы)) может иметь значение метилен (CH2=), оксо (O=) или тиоксо (S=)."Substituent cyclic system" means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic cyclic system, including hydrogen, alkylalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, aroyl, halogen, nitro, cyano, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, cycloalkyl enyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, amidino, R k a R k + i a N-, R k a N =, R k a R k + 1 a N-alkshi-, R k a R k + 1 a NC (= O) - or R k a R k + 1 a NSO 2 -, where R k a and R k + 1 a independently, “amino group substituents”, the meanings of which are defined in this section, for example, hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, or optionally substituted heteroaralkyl, or a substituent R k a R k + i a N -, in which R k a may be acyl or aroyl, and the value of R k + i a is defined above, or “a substituent of the cyclic system)) are Rk a Rk + i a NC (= O) - or R k a Rk + i 11 NSO 2 -, where R k a and R k + ^ together with the atom Zot to which they are linked to, form through R k a and Rsh a 4-7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl. Preferred “ring system substituents)) are alkoxycarbonyl, alkoxy, halogen, aryl, aralkoxy, alkyl, hydroxy, aryloxy, nitro, cyano, alkylsulfonyl, heteroaryl or R k a R k + 1 a N-. If the cyclic system is saturated or partially saturated, then the “substituent of the cyclic system)) may be methylene (CH 2 =), oxo (O =) or thioxo (S =).
«3aмecтитeль элeктpoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.“Electrophilic substituent” means a chemical radical that attaches to scaffold by reaction with an electrophilic reagent, for example, organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halides), esters of organic sulfonic acids or organic sulfonyl chlorides, organic halocyanates, organic isocyanates and organic isocyanates.
«3aщитнaя гpyппa» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил, 3-фeнилпpoпиoнил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как. необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет- бутилоксикарбонил, 9-флyopeнилмeтилoкcикapбoнил (Fmос) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4- диметоксибензил, 9-фeнилфлyopeнил и др.; сульфонильный заместитель, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «3aщитныe группы)) описаны в книге: Рrоtесtivе grоuрs iп оrgапiс sупthеsis, Тhird Еditiоп Grеепе, Т.W. апd Wuts, P.G.M. 1999, р. 494-653. Издательство Jоhп Wilеу & Sопs, Iпс, Nеw Уоrk, Сhiсhеstеr, Wеiпhеim, Вrisbапе, Тоrопtо, Siпgароrе. «3aщищeнный первичный или вторичный aмин» означает группу формулы RkaRk+iaN-, в котором R/ представляет собой защитную группу PG, а Rk+ϊ a представляет собой водород , ((заместитель амино гpyппы», значение которого определено в данном разделе, например, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.“Protection group” (PG) means a chemical radical that attaches to a scaffold or intermediate to temporarily protect the amino group in multifunctional compounds, including but not limited to: an amide substituent such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 3-phenylpropionyl et al.) optionally substituted benzoyl et al .; carbamate substituent such as. optionally substituted C 1 -C 7 alkyloxycarbonyl, for example methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; optionally substituted C 1 -C 7 alkyl substituent, for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 9-phenylphyloinyl and the like; sulfonyl substituent, for example, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl and others. For more details, “3-protecting groups)) are described in the book: Protective groups and organic compounds, Third Edith Grepepe, T.W. ap Wuts, PGM 1999, p. 494-653. Publishing house Johan Willeu & Sops, Ips, Neu Wark, Schihester, Weiheim, Vrisbape, Toropto, Sipgarore. “Protected primary or secondary amine” means a group of the formula Rk a Rk + i a N-, in which R / is a protecting group PG and Rk + ϊ a is hydrogen, ((substituent amino group, the meaning of which is defined in this section, for example, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, heteroaryl heteroalkyl nnelirovanny heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, heterocyclenyl or heterocyclyl.
«Иминo гpyппa», означает Rk aN= группу, замещенную или незамещенную ((заместителем амино гpyппы» Rk a , значение которого определено в данном разделе, например, имино (HN=), метилимино (CH3N=), этилимино (C2H5N=), бензилимино (PhCH2N=) или фенетилимино (PhCH2CH2N=).“Imino group” means R k a N = a group substituted or unsubstituted ((by an amino group substituent) R k a , the meaning of which is defined in this section, for example, imino (HN =), methylimino (CH 3 N =), ethylimino (C 2 H 5 N =), benzylimino (PhCH 2 N =) or phenethylimino (PhCH 2 CH 2 N =).
«Инepтный заместителе (или «нe мeшaющий», "Nоп-iпtеrfеriпg substituепt") означает низко- или нереакционноспособный радикал, включая, но не ограничивая C1 - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, C1 - C7 алкокси, C7 - C12 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C7 - C12 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C7 - C12 алкарил, C3 - C10 циклоалкил, C3 - C10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2 - C12 алкоксиалкил, C2 - C10 алкилсульфинил, C2 - C10 алкилсульфонил, (CH2)m-O-( C1 - C7 алкил), -(CH2)H1-N(C1 - C7 aлкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m and n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными ((инертными заместителями)) являются C1 - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, C1 - C7 алкокси, C7 - C12 аралкил, C7 - C12 алкарил, C3 - C10 циклоалкил, C3 - C10 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C1 - C7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH2)m-O-( C1 - C7 алкил), -(CH2)m-N(C! - C7 aлкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил."Inert substituent (or" not interfering, "Nopperfer substitupt") means a low or non-reactive radical, including but not limited to C 1 - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, C 1 - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl substituted with inert substituents of aralkyl, C 7 - C 12 heterocyclylalkyl, substituted with inert substituents of heterocyclylalkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylene, biphenyl, C 2 - C 12 alkoxyalkyl, C 2 - C 10 alkylsulfinyl, C 2 - C 10 alkylsulfonyl, (CH 2 ) m -O- (C 1 - C 7 alkyl) , - (CH 2 ) H1 -N (C 1 - C 7 alkyl) n , aryl substituted with halogens, inert substituents, aryl substituted with inert substituents alkoxy, fluoroalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyl, substituted with inert substituents heterocyclyl and nitroalkyl; where m and n are from 1 to 7. Preferred ((inert substituents)) are C 1 - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, C 1 - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl substituted with inert substituents C 1 - C 7 alkyl, phenyl substituted with inert substituents phenyl, (CH 2 ) m -O- (C 1 - C 7 alkyl), - (CH 2 ) m —N (C! - C 7 alkyl) n , aryl substituted with inert substituents aryl, heterocyclyl and substituted with inert substituents heterocyclyl.
«Kapбaмoил» означает C(=O)N RkaRk+ia - группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных ((заместителей кapбaмoильныx» R/ и Rk+ ia включая водород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Kapбaмoилaзaгeтepoцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве“Kambamoyl” means C (= O) N Rk a Rk + i a - group. Carbamoyl may have one or more identical or different ((carbamoyl substituents "R / and R k + i a including hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section. “Carbamoylheterocycle” means an azaheterocycle containing as
«зaмecтитeля циклической системы)), по крайней мере, одну карбамоильную группу, значение «aзaгeтepoцикл», «зaмecтитeль циклической cиcтeмы» и «кapбaмoильнaя группа)) определены в данном разделе.“Substituent of the cyclic system)), at least one carbamoyl group, the meaning of“ heterocyclic ”,“ substituent of the cyclic system ”and“ carbamoyl group)) are defined in this section.
«Kapбoкcи» означает HOC(=O)- (карбоксильную) группу.“Carboxy” means a HOC (= O) - (carboxyl) group.
«Kapбoкcиaлкил» означает HOC(=O)-aлкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.“Carboxyalkyl” means the HOC (= O) -alkyl group in which the meaning of alkyl is defined in this section.
«Kapбoцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими.“Kapbocycle” means a mono- or polycyclic system consisting only of carbon atoms. Carbocycles can be either aromatic or alicyclic.
Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, cпиpo[2.2]пeнтaн), в случае двухAlicyclic polycycles may have one or more common atoms. In the case of one common atom, spiro-carbocycles are formed (for example, spiro [2.2] pentane), in the case of two
- разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бициклo[3.3.1]нoнaн), в случае большего числа — различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть- various condensed systems (for example, decalin), in the case of three - bridging systems (for example, bicyclo [3.3.1] nonon), in the case of a larger number - various polyhedral systems (for example, adamantane). Alicycles can be
«нacыщeннымю>, например, как циклогексан, или «чacтичнo насыщенными)), например, как тетралин.“Saturated”, for example, as cyclohexane, or “partially saturated)), for example, as tetralin.
«Koмбинaтopнaя библиoтeкa» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.“Combinative library” means a collection of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for a hit or leader compound, as well as to optimize the physiological activity of a hit or leader, each library compound corresponding to a common scaffold and the library is a collection of related homologs or analogues.
«Meтилeнoвый paдикaл» означает -CH2- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных заместителя aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.“Methyl radical” means —CH 2 - a group that contains one or two identical or different alkyl substituents ”, the meaning of which is defined in this section.
«Heapoмaтичecкий цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных C=C или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщеннго цикла - циклогексен или пиперидеин. «Heнaтypaльнaя aминoкиcлoтa» означает аминокислоту не нуклеиновой природы. Примером ненатуральных аминокислот могут служит D-изомеры натуральных α- аминокислот, аминомасляная кислота, 2-aминoмacлянaя кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диaлкил-α-aминoкиcлoты, 1-aминo- циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-aлкил-β-aлaнины, 2-циклoaлкил-β-aлaнины, 2-apил-β-aлaнины, 2-гeтepoapил-β-aлaнины, 2-гeтepoциклил-β-aлaнины и (1-aминo- циклoaлкил)-yкcycныe кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.“Non-aromatic cycle” (saturated cycle or partially saturated cycle) means a non-aromatic cyclic or polycyclic system formally formed as a result of complete or partial hydrogenation of unsaturated C = C or C = N bonds. A non-aromatic cycle may have one or more “substituent cyclic)) systems and may be annelated with aromatic, heteroaromatic or heterocyclic systems. Examples of non-aromatic rings are cyclohexane or piperidine, examples of a partially saturated ring are cyclohexene or piperidine. “Non-natural amino acid” means an amino acid of a non-nucleic nature. Examples of unnatural amino acids are the D-isomers of natural α-amino acids, aminobutyric acid, 2-aminobutyric acid, γ-aminobutyric acid, N-α-alkylated amino acids, 2,2-dialkyl-α-amino acids, 1-amino-cycloalkyl carboxylic acids, β-alanine, 2-alkyl-β-alanines, 2-cycloalkyl-β-alanines, 2-apyl-β-alanines, 2-heteroapyl-β-alanines, 2-heterocyclyl-β-alanines and (1-amino-cycloalkyl ) -cyclic acids in which the meanings of alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are defined in this section.
«Heoбязaтeльнo ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.“Optional aromatic cycle” means a cycle that can be either an aromatic cycle or a non-aromatic cycle, the meanings of which are defined in this section.
Необязательно замещенный paдикaл» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.Optionally substituted radical ”means a radical without substituents or containing one or more substituents.
Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный или неконденсированный цикл, значение которых определены в данном разделе.Optional annelated (condensed) cycle "means a condensed or non-condensed cycle, the meanings of which are defined in this section.
«Hизший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. «Пapaллeльный cинтeз» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений."Lower alkyl" means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms. “Parallel synthesis” means a method for conducting chemical synthesis of a combinatorial library of individual compounds.
«1,3-Пpoпилeнoвый paдикaл» означает -CH2-CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.“1,3-Propylene radical” means —CH 2 —CH 2 —CH 2 — a group that contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section.
«Coeдинeниe-лидep» («лидep») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.“Leader-compound” (“leader”) means a compound with outstanding (maximum) physiological activity associated with a specific biological target related to a specific (or several) pathology or disease.
«Coeдинeниe-xит» («xит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.“Compound-hit” (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening process.
«Cyльфaмoильнaя гpyппa» означает RkaRk+iaNSO2- группу, замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм амино гpyппы» Rk a и Rк+Д значения которых определены в данном разделе.“Sweet group” means Rk a R k + i a NSO 2 is a group substituted or unsubstituted by “a substituent of the amino group” R k a and R k + D whose values are defined in this section.
«Cyльфoнил» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгехероцикленил, аннелированный арилгехероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Teмплeйт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку))."Cylphonyl" means R-SO 2 - a group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheherocyclenyl, annelated arylheherocyclyl, the meaning of which is defined in this section. “Template” means the general structural formula of a group of compounds or compounds included in the “combinational library)).
«Tиoкapбaмoил» означает RkaRk+iaNC(=S)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй амино rpyппы» Rk a и Rk+ia , значение которых определено в данном разделе, например, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Циклoaлкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант- 1 -ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными «зaмecтитeлями циклической системы)) являются алкил, аралкокси, гидрокси или Rk aRk+iaN, значение которых определено в данном разделе."Thiocarbamoyl" means Rk a R k + i a NC (= S) - group. Thiocarbamoyl may have one or more identical or different “amino substituents” R k a and R k + i a , the meaning of which is defined in this section, for example, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section. “Cycloalkyl” means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different. Representative cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl and the like. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle. Preferred “substituents of the cyclic system)) are alkyl, aralkoxy, hydroxy or R k a R k + i a N, the meaning of which is defined in this section.
«Циклoaлкилкapбoнил» означает циклoaлкил-C(=O)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.“Cycloalkylcarbonyl” means cycloalkyl-C (= O), the group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section. Representatives of cycloalkylcarbonyl groups are cyclopropylcarbonyl or cyclohexylcarbonyl.
«Циклoaлкoкcи» означает циклоалкил-О- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.“Cycloalkoxy” means a cycloalkyl-O— group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеаршювый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция молсет включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения, активное начало, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означают относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S.M., еt аl., "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, таких как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин."Pharmaceutical Composition" means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, means deliveries such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents you, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearic alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The molset composition also includes isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. A pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration, an active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers . Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms. "Pharmaceutically acceptable salt" means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like. (A detailed description of the properties of such salts is given in Werg SM, et al., "PHARMACEUTAL SALTS" J. PHARM. SCI. 1977, 66: 1-19.). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, such as, for example, choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
«Фoкycиpoвaннaя библиoтeкa» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).“Focussed library” means a combinatorial library, or a collection of several combinatorial libraries, or a collection of libraries and substances, specially organized in order to increase the likelihood of finding hits and leaders or to increase the efficiency of their optimization. The design of focused libraries, as a rule, is associated with a directed search for effectors (inhibitors, activators, agonists, antagonists, etc.) of specific biological targets (enzymes, receptors, ion channels, etc.).
«Фpaгмeнт» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку ».“Fragment” (scaffold) means the structural formula of a part of a molecule characteristic of a group of compounds or the molecular framework characteristic of a group of compounds or compounds included in a “combination library”.
«1,2-Этилeнoвый paдикaл» означает -CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определено в данном разделе. Целью настоящего изобретения являются новые азагетероциклы, способы их получения и применения.“1,2-Ethyl radical” means —CH 2 —CH 2 — a group that contains one or more of the same or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section. The aim of the present invention are new azaheterocycles, methods for their preparation and use.
Поставленная цель достигается азагетероциклами общей формулы 1:This goal is achieved by azaheterocycles of the general formula 1:
Figure imgf000033_0001
где W представляет собой азогетероцикл, включающий 6-12 атомов, необязательно аннелированный, по крайней мере, с одним C5-C7 карбоциклом и/или гетероциклом, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранный из группы О, S или N; R^ представляет собой заместитель аминогруппы, исключая водород, предпочтительно, C1-C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R представляют собой карбамоильную группу -C(O)NHRa, в которой Ra представляет собой заместитель аминогруппы, исключая водород; Rc представляет собой заместитель циклической системы, предпочтительно, C1-C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или Rb и Rc вместе образуют амино-циано-метиленовую группу [==C(NH2)CN]; исключая азагетероциклы, включающие фрагменты B(I -27), азагетероциклы Cl(I -6) и C2(l-17).
Figure imgf000033_0001
where W is an azo heterocycle comprising 6-12 atoms, optionally annelated with at least one C5-C7 carbocycle and / or heterocycle, comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N; R ^ represents an amino group substituent, excluding hydrogen, preferably C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N; R represents a carbamoyl group —C (O) NHR a , in which R a represents an amino substituent excluding hydrogen; R c represents a substituent of the cyclic system, preferably C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or R b and R c together form amino a cyano methylene group [== C (NH2) CN]; excluding azaheterocycles, including fragments B (I -27), azaheterocycles Cl (I -6) and C2 (l-17).
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются замещенные азагетероциклы общей формулы 1.1 - 1.5, Таблица 1.
Figure imgf000037_0001
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (™) представляет одинарную или двойную связь; RД Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R2 a представляют собой заместитель аминогруппы, предпочтительно атом водорода, C1-C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R1^ R2 d, R3 d и R4 d независимо друг от друга представляет собой заместитель циклической системы, или для соединений 1.1 R1*1 и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 и R2*1 азагетероцикл; или для соединений 1.2 независимо R/ И R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rid и R2 a азагетероцикл, а R2 d и Rc вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R2 d и Rc алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.3 независимо Rid и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 *1 и R2 a азагетероцикл, R2 d и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R3 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R3 и Rc вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 и Rc алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.4 независимо R1*1 и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1*1 и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 d и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R2 a азагетероцикл, а R3 d и Rc вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и Rc алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.5 независимо R1 и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, и R3 и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 или через R3 d и R4 , соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 d и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R2 a азагетероцикл, а R4 d и Rc вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И RC алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N.According to the invention, more preferred azaheterocycles of the general formula 1 are substituted azaheterocycles of the general formula 1.1-1.5, Table 1.
Figure imgf000037_0001
where the dashed line with the accompanying solid line (™) represents a single or double bond; RD R b and R c have the above meaning; R 2 a represents an amino group substituent, preferably a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N; R 1 ^ R 2 d , R 3 d and R 4 d independently of each other represents a substituent of the cyclic system, or for compounds 1.1 R 1 * 1 and R 2 a together with the atoms to which they are bonded can form through R 1 and R 2 * 1 azaheterocycle; or for compounds 1.2, independently R / R 2 a together with the atoms with which they are bonded can form an azaheterocycle through Ri d and R 2 a , and R 2 d and R c together with the atoms with which they are bonded form R 2 d and R c an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, or a heterocycle comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N; or for compounds 1.3, independently, Ri d and R 2 a together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 1 * 1 and R 2 a , R 2 d and R 3 d, together with the atoms to which they are bonded, can to form through R 2 d and R 3 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 carbon atoms, and R 3 and R c together with the atoms to which they are attached, may form through R 3 and R c aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, or a heterocycle including conductive, at least one of the heteroatoms selected from O, S or N; or for compounds 1.4, independently, R 1 * 1 and R 2 d, together with the atoms to which they are attached, can form through R 1 * 1 and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle including at least at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 d and R 2 a together with the atoms to which they are bonded, can form through R 2 d and R 2 a azaheterocycle, and R 3 d and R c together with the atoms to which they are bonded, can form through R 3 d and R c an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, or a heterocycle comprising at least one from heteroatoms selected from the group O, S or N; or for compounds 1.5, independently R 1 and R 2 together with the atoms with which they are bonded, and R 3 and R 4 d together with the atoms with which they are bonded, can form through R ^ and R 2 or through R 3 d and R 4 , respectively, an aromatic cycle, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 d and R 2 a together with atoms with which they are bonded, can form an azaheterocycle through R 2 d and R 2 a , and R 4 d and R c together with the atoms to which they are bonded can form via R / AND R C an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, or a heterocycle comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются замещенные диазепины общей формулы 1.6, Таблица 2.According to the invention, more preferred azaheterocycles of general formula 1 are substituted diazepines of general formula 1.6, Table 2.
Figure imgf000038_0001
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^, RД R2 a, Rb, Rc, RД R2 и R3 имеют вышеуказанное значение; или R2 d и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R3 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R\ d и R2 3 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R2 a азагетероцикл.
Figure imgf000038_0001
where the dashed line with the accompanying solid line (^, RD R 2 a , R b , R c , RD R 2 and R 3 have the above meaning; or R 2 d and R 3 d together with the atoms to which they are bonded can to form through R 2 d and R 3 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 carbon atoms, and R \ d and R 2 3 together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 d and R 2 a .
Более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1.6 являются 3- oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[e][l,4]диaзeпины, общей формулы 1.6.1
Figure imgf000039_0001
где RД R2 a, Rb, Rc, R\ d имеют вышеуказанное для 1.6 значение; Rn d представляет собой один или два заместителя циклической системы.More preferred azaheterocycles of general formula 1.6 are 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-B-benzo [e] [l, 4] diazepines of general formula 1.6.1
Figure imgf000039_0001
where RD R 2 a , R b , R c , R \ d have the above value for 1.6; R n d represents one or two substituents of the cyclic system.
Более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1.6.1 являются 3- oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[e][l,4]диaзeпины, включающие темплейт общей формулы 1.6.1.1- 1.6.1.16More preferred azaheterocycles of general formula 1.6.1 are 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-B-benzo [e] [l, 4] diazepines including a template of general formula 1.6.1.1-1.6.1.16
Figure imgf000039_0003
где: Rb и Rc имеют вышеуказанное значение.
Figure imgf000039_0003
where: R b and R c have the above meaning.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются 7-oкca-aзeпaны общей формулы 1.7, Таблица 3.According to the invention, more preferred azaheterocycles of general formula 1 are 7-oxa-azepanes of general formula 1.7, Table 3.
Figure imgf000039_0002
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (— ), R1 3, Rb, Rc, RД R2 d, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение; или независимо R^ и Rгd вместе с атомами, с которыми они связаны, и Rзd и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 *1 и R2 d или через R3 d и R/, соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.
Figure imgf000039_0002
where the dashed line with the accompanying solid line (-), R 1 3 , R b , R c , RD R 2 d , R 3 and R 4 have the above meaning; or independently R ^ and Rg d together with the atoms with which they are bonded, and Rz d and R / together with the atoms with which they are bonded, can form through R 1 * 1 and R 2 d or through R 3 d and R / respectively, an aromatic cycle, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms.
Более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1.7 являются 7- оксаазепаны включающие темплейт общей формулы 1.7.1-1.7.74More preferred azaheterocycles of general formula 1.7 are 7-oxaazepanes including a template of general formula 1.7.1-1.7.74
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
где: R > b „ и R тϊ с имеют вышеуказанное значение.
Figure imgf000042_0001
where: R> b „and R tϊ s have the above meaning.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются азагетероциклы общей формулы 1.8 - 1.15, Таблица 4.According to the invention, more preferred azaheterocycles of general formula 1 are azaheterocycles of general formula 1.8-1.15, Table 4.
Figure imgf000042_0002
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^), R1 , R2 а , т R>b и R имеют вышеуказанное значение; R1*1, R2 d, R3 d, R4 d и R5 d независимо друг от друга представляют собой заместители циклической системы или для соединений 1.8 R1 и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rid и R2 a азагетероцикл; или для соединений 1.9 независимо R\ d и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 a азагетероцикл, а R\ d и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.10 R2 a и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R2 d азаrетероцикл; или для соединений 1.11 независимо R2 a и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R2 d азагетероцикл, а R2 d и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R3 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.12 независимо K\ ά и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Kιd и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R2 a и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 d азагетероцикл; или для соединений 1.13 независимо R1*1 и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 и R2 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 a и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 d азагетероцикл, а R3 d и Rt d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.14 независимо Rϊ d и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, и R2 d и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1*1 и R2 d или через R2 a и R3 d, соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, могут образовывать ароматический цикл, гетероцикл или циклоалкил, а R2 a и R4^ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R4 1 азагетероцикл; или для соединений 1.15 независимо Rid и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R2 d ароматический цикл, гетероцикл или циклоалкил, R2 a и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 d ароматический цикл, гетероцикл или циклоалкил, R2 a и R4*1 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R4 d азагетероцикл, а R4 6 и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R5 d ароматический цикл, гетероцикл или циклоалкил. Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются азагетероциклы общей формулы 1.16 - 1.18, Таблица 5.
Figure imgf000042_0002
where the dashed line with the accompanying solid line (^), R 1 , R 2 a, t R> b and R have the above meaning; R 1 * 1 , R 2 d , R 3 d , R 4 d and R 5 d independently represent cyclic substituents or, for compounds 1.8, R 1 and R 2 a, together with the atoms to which they are bonded, can form through Ri d and R 2 a azaheterocycle; or for compounds 1.9, independently R \ d and R 2 a, together with the atoms to which they are bonded, can form an azaheterocycle through R ^ and R 2 a , and R \ d and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through R ^ and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms; or for compounds 1.10, R 2 a and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form an aza-heterocycle through R 2 a and R 2 d ; or for compounds 1.11 independently, R 2 a and R 2 together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 2 d , and R 2 d and R 3 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through R 2 d and R 3 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 carbon atoms; or for compounds 1.12, independently K \ ά and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through Kι d and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle including at least one of the heteroatoms selected from group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R 2 a and R 3 d together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 d ; or for compounds 1.13, independently R 1 * 1 and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through R 1 and R 2 an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 a and R 3 d together with the atoms to which they are bonded, can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 d , and R 3 d and R t d together with the atoms to which they are attached, may form a through d R 3 d and R 4 aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of geteroa ohm selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms; or for compounds 1.14, independently R ϊ d and R 2 d together with the atoms with which they are bonded, and R 2 d and R 3 d together with the atoms with which they are bonded, can form through R 1 * 1 and R 2 d or through R 2 a and R 3 d , respectively, an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 carbon atoms, can form an aromatic a ring, heterocycle or cycloalkyl, and R 2 a and R 4 ^ together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 4 1 ; or for compounds 1.15, independently, Ri d and R 2 d together with the atoms to which they are bonded can form an aromatic ring, heterocycle or cycloalkyl, R 2 a and R 3 d together with the atoms with which they are linked via R / R 2 d bonded, can form an aromatic ring through R 2 a and R 3 d , a heterocycle or cycloalkyl, R 2 a and R 4 * 1 together with the atoms to which they are attached can form an azaheterocycle through R 2 a and R 4 d , and R 4 6 and R 5 d together with the atoms to which they are bonded can form an aromatic ring, heterocycle or cycloalkyl through R / R 5 d . According to the invention, more preferred azaheterocycles of general formula 1 are azaheterocycles of general formulas 1.16-1.18, Table 5.
Figure imgf000044_0001
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией R1 a, ТLг , Rb и Rc
Figure imgf000044_0002
имеют вышеуказанное значение; Rid, R2 d, R3 d и R4 d независимо друг от друга представляют собой заместители циклической системы или для соединений 1.16 R2 d и R3 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R3 a азагетероцикл; или для соединений 1.17 независимо R3 d и R3 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R3 a азагетероцикл, а R1 6 и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rid и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.18 независимо R1 11 и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 и R2 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R3 a и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 a и R3 d азагетероцикл, а R3 d и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R/ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.
Figure imgf000044_0001
where the dashed line with the accompanying solid line R 1 a , TLg, R b and R c
Figure imgf000044_0002
have the above meaning; Ri d , R 2 d , R 3 d and R 4 d independently represent cyclic substituents or, for compounds 1.16 R 2 d and R 3 a, together with the atoms to which they are bonded, can form via R 2 d and R 3 a azaheterocycle; or for compounds 1.17, independently R 3 d and R 3 a together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 3 d and R 3 a , and R 1 6 and R 2 d together with the atoms to which they are bonded, can form through Ri d and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 carbon atoms; or for compounds 1.18, independently R 1 11 and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form an aromatic ring through R 1 and R 2 , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R 3 a and R 3 d together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 3 a and R 3 d , and R 3 d and R 4 d together with the atoms to which they are attached, may form a 3 through R d and R / aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of geteroa ohms, selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются замещенные азагетероциклы общей формулы 1.19 и 1.20.
Figure imgf000045_0002
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией
Figure imgf000045_0003
R1 3, R2 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R1 0, R2 d, R3 d и R^ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или для соединений 1.19 независимо R^ и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 и R2 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R2 a и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 d азагетероцикл; или для соединений 1.20 независимо R^ и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 a и R3 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 d азагетероцикл, а R3 d и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 и R4 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.According to the invention, more preferred azaheterocycles of the general formula 1 are substituted azaheterocycles of the general formulas 1.19 and 1.20.
Figure imgf000045_0002
where the dashed line with the solid line accompanying it
Figure imgf000045_0003
R 1 3 , R 2 a , R b and R c have the above meaning; R 1 0 , R 2 d , R 3 d and R ^ independently of each other represent a substituent of the cyclic system or, for compounds 1.19, independently R ^ and R 2 d together with the atoms to which they are bonded can form through R 1 and R 2 aromatic cycle, heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R 2 a and R 3 d together with atoms, s by which they are connected, can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 d ; or for compounds 1.20, independently R ^ and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through R ^ and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle including at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 a and R 3 together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 d , and R 3 d and R 4 d together with the atoms to which they are bonded, they can form an aromatic ring through R 3 and R 4 , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms, selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms.
Более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1.19, 1.20 являются замещенные азагетероциклы общей формулы 1.19.1 и 1.20.1, Таблица 6.More preferred azaheterocycles of the general formula 1.19, 1.20 are substituted azaheterocycles of the general formula 1.19.1 and 1.20.1, Table 6.
Figure imgf000045_0001
где пунктирная лин с сопровождающей ее сплошной линией (^z), RД R2 a, Rb, Rc, R3 d и R/ имеют вышеуказанное для 1.19 и 1.20 значение, Rn d представляет собой один или два заместителя циклической системы. Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются замещенные азагетероциклы общей формулы 1.21 или 1.22.
Figure imgf000045_0001
where the dashed line with the accompanying solid line (^ z), RD R 2 a , R b , R c , R 3 d and R / have the above values for 1.19 and 1.20, R n d represents one or two substituents of the cyclic system. According to the invention, more preferred azaheterocycles of general formula 1 are substituted azaheterocycles of general formula 1.21 or 1.22.
Figure imgf000046_0001
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (™), RД R2 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R1 , R2 d, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или для соединений 1.21 независимо R1 и R2 вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через Rid и R2 циклоалкил или гетероцикл, R2 a и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R2 азагетероцикл, а R3 и R4 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 d азагетероцикл; или для соединений 1.21 независимо Rid и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1*3 и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 a и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R2 азагетероцикл, а R3 d и R4 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 и Rt d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.
Figure imgf000046_0001
where the dashed line with the accompanying solid line (™), RD R 2 a , R b and R c have the above meaning; R 1 , R 2 d , R 3 and R 4 independently represent a substituent of the cyclic system or, for compounds 1.21, independently R 1 and R 2 together with the atom to which they are attached can form cycloalkyl through Ri d and R 2 or a heterocycle, R 2 a and R 2 together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 2 , and R 3 and R 4 together with the atoms to which they are bonded can form via R 3 d and R 4 d azaheterocycle; or for compounds 1.21, independently, Ri d and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through R 1 * 3 and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from group O , S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 a and R 2 d together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 2 , and R 3 d and R 4 together with the atoms to which they are attached, may form through R 3 and R t d aromatic ring, a heterocycle comprising at least one heteroatom mov selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms.
Более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1.21, 1.22 являются замещенные азагетероциклы общей формулы 1.21.1 и 1.22.1, Таблица 7.More preferred azaheterocycles of the general formula 1.21, 1.22 are substituted azaheterocycles of the general formula 1.21.1 and 1.22.1, Table 7.
Figure imgf000046_0002
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^), RД R2 a, Rb, Rc, Rid и R2 d имеют вышеуказанное для 1.21 и 1.22 значение, Rn d представляет собой один или два заместителя циклической системы.
Figure imgf000046_0002
where the dashed line with the accompanying solid line (^), RD R 2 a , R b , R c , Ri d and R 2 d have the above values for 1.21 and 1.22, R n d represents one or two substituents of the cyclic system.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются замещенные азагетероциклы формулы 1.23-1.36, Таблица 8.According to the invention, more preferred azaheterocycles of the general formula 1 are substituted azaheterocycles of the formula 1.23-1.36, Table 8.
Figure imgf000047_0001
где A, A1 и A2 независимо друг от друга представляют собой атом С, О, S NR2 a; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (™), RД R2 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R\ d, R2 d, R3 d, R4 d, R5 d, Rб d и R7 d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или для соединений 1.23 независимо K\ d и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через Rid и R2 d циклоалкил или гетероцикл, R3 d и Rjd вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4*1 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R4 d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.24 независимо R^ и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rγd и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R3 d и R4d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R3 d и R/ циклоалкил или гетероцикл, а Rc и R4 0 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать R° и R4 d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.25 независимо R1 6 и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R3 d и R/ вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 *1 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R4 d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.26 независимо Rid и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, и R2 d и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать, соответственно, через R1 и R2 или через R2 d и R3 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R4 d и Rsd вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R4 d и Rsd циклоалкил или гетероцикл, а Rc и Rsd вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и Rsd циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.27 независимо R^ и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d циклоалкил или гетероцикл, R3 d и Rфd или R/ И R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать, соответственно, через R3 d и R/ ИЛИ через R4 d и Rsd ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R5 *1 циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.28 независимо R^ и R2 d , R3 d и R^ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать, соответственно, через Rid и R2 d или через R3 d и R4 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R5 d и R/ вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R5 d и R6 d циклоалкил или гетероцикл, а R° и Rб d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и Rб d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.29 независимо R^ и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 и R3 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R3 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R/ И R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rtd и R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R5 d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.30 независимо R^ и R2 1* вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R\ d и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R3 d и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R/ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R4 d и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и Rsd циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.31 независимо R1 *1 и Rгd вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Kχd и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R3 d и R4 0 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4*1 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R4 и R5 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R5 и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R5 d и R6 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R° и Rб d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и Rбd циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.32 независимо Ri и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 и R2 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 и R3 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 и R3 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R/ И R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rфd и R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R5 d и Rб d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R5 и R6 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R6 циклоалкил или гетероцикл; или для , соединений 1.33 независимо R1 и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 и R2 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 d и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R3 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R3 и R4 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 и R4 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R5 d и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R5 d и R6 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R6 d вместе с атоми, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R6 циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.34 и 1.36 независимо Rid и R2 d, R3 d и R/, R5 d и R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 , R3 и R4 d, Rsd и Rб d, соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.35 независимо Rid и R2 d, R3 d и R4*3, R/ И Rsd, Rб d и R7 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d, R3 d и R4 d, R/ И R5 d, R6 d и R7 d, соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.
Figure imgf000047_0001
where A, A 1 and A 2 independently from each other represent an atom of C, O, S NR 2 a ; the dashed line with the accompanying solid line (™), RD R 2 a , R b and R c have the above meaning; R \ d , R 2 d , R 3 d , R 4 d , R 5 d , R b d and R 7 d independently represent a substituent of the cyclic system or for compounds 1.23 independently K \ d and R 2 d together with the atom to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through Ri d and R 2 d , R 3 d and Rj d together with the atoms to which they are bonded can form through R 3 d and R 4 * 1 aromatic cycle, heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R / together with the atoms to which they are attached can form a cycloalkyl or heterocycle through R c and R 4 d ; or for compounds 1.24, independently R ^ and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through Rγ d and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 3 d and R 4 d together with the atom to which they are attached, can form through R 3 d and R / cycloalkyl or heterocycle, and R c and R 4 0 together with the atoms to which they are bonded, can form R ° and R 4 d cycloalkyl or heterocycle; or for compounds 1.25, independently R 1 6 and R 2 d together with the atoms to which they are attached can form an aromatic ring through R ^ and R 2 d , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 3 d and R / together with the atom to which they are bonded, can form through R 3 d and R 4 * 1 an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R / in together with the atoms to which they are bonded, can form a cycloalkyl or heterocycle through R c and R 4 d ; or for compounds 1.26 independently, Ri d and R 2 d together with the atoms to which they are bonded, and R 2 d and R 3 d together with the atoms to which they are bonded, can form, respectively, via R 1 and R 2 or through R 2 d and R 3 d aromatic cycle, heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising 4 to 12 carbon atoms, R 4 d and Rs d together with the atom to which they are attached, may form through R 4 d and Rs d cycloalkyl or heterocycle, and R c and Rs d together with the atoms to which they are attached may obrazovyvat through R c and Rs d cycloalkyl or a heterocycle; or for compounds 1.27 are independently R ^, and R 2 d together with the atom to which they are attached, may form through R ^ and R 2 d cycloalkyl or heterocycle, R 3 d and Rf d or R / and R 5 d together with the atoms with which they are connected, can form, respectively, through R 3 d and R / OR through R 4 d and Rs d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R 5 d together with the atoms to which they are bonded, can form a cycloalkyl or heterocycle through R c and R 5 * 1 ; or for compounds 1.28, independently R ^ and R 2 d , R 3 d and R ^ together with the atoms to which they are bonded can form, respectively, through Ri d and R 2 d or through R 3 d and R 4 d an aromatic ring , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 5 d and R / together with the atom to which they are bonded, can form a cycloalkyl or heterocycle through R 5 d and R 6 d , and R ° and R b d together with the atoms to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R c and R b d ; or for compounds 1.29, independently R ^ and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through R 1 d and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 and R 3 together with the atoms to which they are bonded, can form through R 2 d and R 3 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least , one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R / R 5 d together with the atoms to which they are bonded, they can form through Rt d and R 5 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R 5 d together with the atoms to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R c and R 5 d ; or for compounds 1.30, independently R ^ and R 2 1 * together with the atoms to which they are bonded, can form through R \ d and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 3 d and R / together with the atoms to which they are bonded, can form through R 3 d and R / an aromatic ring a heterocycle comprising at least , one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 4 d and R 5 d together with the atoms to which they are bonded, can form through R / R 5 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R 5 d together with the atoms to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R c and Rs d ; or for compounds 1.31, independently R 1 * 1 and R g d together with the atoms to which they are bonded, can form through Kχ d and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle including at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 3 d and R 4 0 together with the atoms to which they are bonded, can form through R 3 d and R 4 * 1 aromatic a cycle, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 4 and R 5 together with the atoms to which they are bonded can form through R / d and R 5 aromatic ring, a heterocycle comprising at least one heteroatom selected from O, S yl N, or aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 5 and R 6 together with the atoms to which they are attached, may form through R 5 d and R 6 d aromatic ring, a heterocycle comprising at least one heteroatoms selected from O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R ° and R b d together with the atoms to which they are attached, may form through R c and Rb d cycloalkyl or heterocycle ; or for compounds 1.32, independently of Ri and R 2, together with the atoms to which they are bonded, can form through R 1 and R 2 an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 and R 3 together with the atoms to which they are bonded, can form an aromatic ring through R 2 and R 3 d , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from groups O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R / R 5 d capacity e to the atoms to which they are bonded can form an aromatic ring through Rph d and R 5 d , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising 4 to 12 carbon atoms, R 5 d and R b d together with the atoms to which they are bonded, can form an aromatic ring through R 5 and R 6 , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R 6 together with the atoms to which they are attached, could t form through R c and R 6 cycloalkyl or heterocycle; or for compounds 1.33, independently of R 1 and R 2, together with the atoms to which they are attached, can form through R 1 and R 2 an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 d and R 3 d together with the atoms to which they are bonded, can form through R 2 d and R 3 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 3 and R 4 together with the atoms to which they are bonded can form an aromatic ring through R 3 and R 4 , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or aliphatic a cycle comprising 4 to 12 carbon atoms, R 5 d and R / together with the atoms to which they are bonded, can form an aromatic ring through R 5 d and R 6 d , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms of the selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R d 6 together with the atom to otorrhea they are attached, may form through R c and R 6 cycloalkyl or heterocycle; or for compounds 1.34 and 1.36 independently, Ri d and R 2 d , R 3 d and R /, R 5 d and R 6 d together with the atoms to which they are bonded can form through R ^ and R 2 , R 3 and R 4 d , Rs d and R b d , respectively, an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 carbon atoms; or for compounds 1.35 independently, Ri d and R 2 d , R 3 d and R 4 * 3 , R / Rs d , R b d and R 7 d together with the atoms to which they are bonded can form through R ^ and R 2 d , R 3 d and R 4 d , R / R 5 d , R 6 d and R 7 d , respectively, aromatic cycle, heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются замещенные азагетероциклы общей формулы 1.37-1.40, Таблицы 9, 10.According to the invention, more preferred azaheterocycles of general formula 1 are substituted azaheterocycles of general formula 1.37-1.40, Tables 9, 10.
Figure imgf000051_0001
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( — ), RД R2 a, R3 a, Rь и Rc имеют вышеуказанное значение; RД R2 d, R3 d, Rt d и R5 d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или для соединений 1.37 независимо R\d и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d циклоалкил или гетероцикл, R2 a и R3 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 a азагетероцикл, а Rc и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R4 циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.38 независимо R1 и R2 вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d циклоалкил или гетероцикл, R2 a и R3 a вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 a азагетероцикл, а Rc и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R4 циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.39 независимо R1 11 и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d циклоалкил или гетероцикл, R2 a и R3 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 a азагетероцикл, независимо R/ И R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И Rsd ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и Rsd циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.40 независимо R^ и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R1 и R2 циклоалкил или гетероцикл, R2 a и R3 a вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 a азагетероцикл, R/ И R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R5 d циклоалкил или гетероцикл.
Figure imgf000051_0001
where the dashed line with the accompanying solid line (-), RD R 2 a , R 3 a , R b and R c have the above meaning; RD R 2 d , R 3 d , R t d and R 5 d independently represent a cyclic system substituent or, for compounds 1.37, independently R \ d and R 2 d together with the atom to which they are bonded, can form through R ^ and R 2 d cycloalkyl or heterocycle, R 2 a and R 3 a together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 a , and R c and R 4 d together with atoms, with which they are connected, can form through R c and R 4 cycloalkyl or heterocycle; or for compounds 1.38 independently, R 1 and R 2 together with the atom to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R ^ and R 2 d , R 2 a and R 3 a together with the atom to which they are bonded can form through R 2 a and R 3 a the azaheterocycle, and R c and R 4 d together with the atoms to which they are bonded, can form a cycloalkyl or heterocycle through R c and R 4 ; or for compounds 1.39, independently R 1 11 and R 2 d together with the atom to which they are bonded, can form a cycloalkyl or heterocycle through R ^ and R 2 d , R 2 a and R 3 a together with the atoms to which they are bonded, can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 a , independently R / I R 5 d together with the atoms to which they are bonded, can form an aromatic ring through R / I Rs d , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R 5 d together with the atoms with which they are bonded any can form a cycloalkyl or heterocycle through R c and Rs d ; or for compounds 1.40, independently R ^ and R 2 d together with the atom to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R 1 and R 2 , R 2 a and R 3 a together with the atom to which they are bonded can form through R 2 a and R 3 a, the azaheterocycle, R / R 5 d together with the atoms to which they are bonded, can form an aromatic ring through R / R 5 d , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from groups of O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R 5 d together with the atoms to which they are bonded can form ovyvat through R c and R d 5 cycloalkyl or heterocycle.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются азагетероциклы общей формулы 1.41, Таблицаl 1.According to the invention, more preferred azaheterocycles of general formula 1 are azaheterocycles of general formula 1.41, Table 1.
Figure imgf000052_0001
где Rt a представляет собой заместитель аминогруппы, исключая атом водорода, предпочтительно C1-C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R/ представляет собой заместитель аминогруппы, предпочтительно атом водорода, C1-C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N; Rn d представляtт собой один или два заместителя циклической системы, предпочтительно, атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы O5 S или N, или циклоалкил; Rb и Rc имеют значение, указанное для соединений общей формулы 1.
Figure imgf000052_0001
where R t a represents a substituent of an amino group, excluding a hydrogen atom, preferably C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N; R / represents an amino group substituent, preferably a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N; R n d represents one or two substituents of the cyclic system, preferably a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, aryl or heterocyclyl, including at least one of the heteroatoms selected from the group O 5 S or N, or cycloalkyl; R b and R c are as defined for compounds of general formula 1.
Поставленная цель достигается также азагетероциклами общей формулы 2.1-2.4, Таблица 12:The goal is also achieved by azaheterocycles of the general formula 2.1-2.4, Table 12:
Figure imgf000053_0001
где R1 8 представляет собой заместитель аминогруппы, предпочтительно C1-C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R2 a и R3 a независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, и RД R2 d, R3 d, R^, R5 d, Rб d, R7 d и R8 d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, предпочтительно водород, C1-C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или циклоалкил; или K\ ά и R2 d вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d циклоалкил или гетероциклил; или для соединений 2.1 и 2.2 R3 d, R/, R5 d, Rб d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R4 d и R5 d ароматический цикл или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или R2 a вместе с атомом, с которыми он связан, и R3 d и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R2 a и R3 d и Rt d гетероцикл; или R3 a вместе с атомом, с которым он связан, и R5 d и R6*3 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R3 a и R5 d и Rб d гетероцикл; или R2 a вместе с атомом, с которым он связан, и R3 d, R/, R5 d и Rб d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R2 a, R/ И R5 d гетероцикл; или R3 a вместе с атомом, с которым он связан, и R3 d, R/, R5 d и Rб d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R3 a, R/ ИЛИ через R5 d и R6 d гетероцикл; или для соединений 2.3 и 2.4 или Rзd, R/, R5 d и R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R/ И R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или R5 d, Rб d, R7 d и R$d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R6 d и R7 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, исключая пиперазин E.
Figure imgf000053_0001
where R 1 8 represents an amino group substituent, preferably C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N; R 2 a and R 3 a are independently amino substituents, and RD R 2 d , R 3 d , R ^, R 5 d , R b d , R 7 d and R 8 d are independently a substituent of the cyclic system, preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or cycloalkyl; or K \ ά and R 2 d together with the carbon atom to which they are bonded can form cycloalkyl or heterocyclyl through R ^ and R 2 d ; or for compounds 2.1 and 2.2, R 3 d , R /, R 5 d , R b d together with the atoms to which they are bonded can form an aromatic ring or heterocycle through R 4 d and R 5 d , including at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms; or R 2 a together with the atom with which it is bonded and R 3 d and R 4 d together with the atoms with which they are bonded form a heterocycle through R 2 a and R 3 d and R t d ; or R 3 a together with the atom with which it is bonded and R 5 d and R 6 * 3 together with the atoms with which they are bonded form a heterocycle through R 3 a and R 5 d and R b d ; or R 2 a together with the atom with which it is bonded, and R 3 d , R /, R 5 d and R b d together with the atoms to which they are bonded form a heterocycle through R 2 a , R / AND R 5 d ; or R 3 a together with the atom with which it is bonded, and R 3 d , R /, R 5 d and R b d together with the atoms with which they are bonded, form through R 3 a , R / OR through R 5 d and R 6 d is a heterocycle; or for compounds 2.3 and 2.4 or Rz d , R /, R 5 d and R 6 d together with the atoms to which they are bonded, form through R / R 5 d an aromatic ring, a heterocycle including at least one of the heteroatoms, selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms; or R 5 d , R b d , R 7 d and R $ d together with the atoms to which they are attached form an aromatic ring through R 6 d and R 7 d , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from groups O, S or N or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, excluding piperazine E.
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0002
Поставленная цель достигается также азагетероциклами общей формулы 3.1 или 3.2The goal is also achieved by azaheterocycles of the general formula 3.1 or 3.2
Figure imgf000054_0001
где для соединений 3.1 R и R2 a независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы; R^ представляет собой ароматический цикл или гетероцикл; R2 d представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил, или R1*1 и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, образуют через R^ и R2 d циклоалкил или гетероцикл; R3 d и R/ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или R3 d и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют через R3 d и R_id циклоалкил; для соединений 3.2 R^ представляет собой заместитель аминогруппы; R^ представляет собой ароматический цикл или гетероцикл; R2 d представляет собой атом водорода или алкил, или K\ d и R2 вместе с атомом, с которым они связаны, образуют через Rid и R2 d циклоалкил или гетероцикл; R2 a вместе с атомом, с которым он связан, и R3 d вместе с атомом, которым он связаны, образуют через R2 a и R3 d азогетероцикл, исключая пиперазиндионы общей формулы D
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000054_0001
where for compounds 3.1 R and R 2 a independently from each other represent a Deputy amino group; R ^ represents an aromatic ring or heterocycle; R 2 d represents a hydrogen atom or C1-C6 alkyl, or R 1 * 1 and R 2 d together with the atom to which they are bonded form a cycloalkyl or heterocycle through R ^ and R 2 d ; R 3 d and R / independently represent a substituent of the cyclic system or R 3 d and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form cycloalkyl through R 3 d and R_i d ; for compounds 3.2, R ^ represents an amino group substituent; R ^ represents an aromatic ring or heterocycle; R 2 d represents a hydrogen atom or an alkyl, or K \ d and R 2 together with the atom to which they are bonded form a cycloalkyl or heterocycle through Ri d and R 2 d ; R 2 a together with the atom to which it is bonded and R 3 d together with the atom to which it is bonded form an azo heterocycle through R 2 a and R 3 d , excluding piperazinediones of the general formula D
Figure imgf000055_0002
D: R1 8 = H, CH3; R2 a = необязательно замещенный алкил; Rid - арил или необязательно замещенный алкил; R2 d и R3 d = необязательно замещенный алкил или Rгd и Rзd вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют через R2 d и R3 d циклопропан.D: R 1 8 = H, CH 3 ; R 2 a = optionally substituted alkyl; Ri d is aryl or optionally substituted alkyl; R 2 d and R 3 d = optionally substituted alkyl or Rg d and Rz d together with the carbon atom to which they are attached form cyclopropane via R 2 d and R 3 d .
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 3.1 являются азагетероциклы, включающие фрагмент формулы: 3.1.1 - 3.1.7.According to the invention, more preferred azaheterocycles of general formula 3.1 are azaheterocycles comprising a fragment of the formula: 3.1.1 - 3.1.7.
Figure imgf000055_0001
елью данного изобретения являются способ получения азогетероциклов общей формулы 1.
Figure imgf000055_0001
The purpose of this invention is a method for producing azoheterocycles of the general formula 1.
Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей формулы 1.1-1.5 заключается во взаимодействии в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, необязательно N- защищенной аминокислоты общей формулы 4.1 и эфира оксо-карбоновой кислоты общей формулы 4.2 или взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила, первичного амина и бифункционального реагента общей формулы 4.5 по приведенной ниже схеме 3, причем для получения соединений общей формулы 1.1-1.5 в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен =C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.According to this invention, a method for producing azaheterocycles of general formula 1.1-1.5 consists in reacting in an organic solvent medium isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, optionally an N-protected amino acid of general formula 4.1 and an oxo-carboxylic acid ester of general formula 4.2, or by the environment of an organic solvent of isonitrile, a primary amine and a bifunctional reagent of General formula 4.5 according to the following scheme 3, and to obtain compounds of General formula 1.1-1.5 in which R b and R c together represent aminocyanomethylene = C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
Схема 3 Scheme 3
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001
где:Where:
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0002
R' представляет собой водород или Вос-радикал;R ′ represents hydrogen or a Boc radical;
R" представляет собой алкил или арил;R "represents alkyl or aryl;
R1 8, R2 a, R3 a, Rb, Rc R1*1, R2 d, R3 d и R4 d имеют значения, указанные выше для соединений общей формулы 1.1-1-5. В примерах 1,2,4-6 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B2, амины Вз, аминокислоты, 4.1, эфиры 2-oкco-кapбoнoвыx кислот 4.2 и бифункциональные реагенты 4.5. Пример 1. Изонитрилы B2.R 1 8 , R 2 a , R 3 a , R b , R c R 1 * 1 , R 2 d , R 3 d and R 4 d are as defined above for compounds of the general formula 1.1-1-5. Examples 1,2,4-6 show, respectively, some of the starting isonitriles B 2 , amines Bz, amino acids, 4.1, esters of 2-oxo-carboxylic acids 4.2 and bifunctional reagents 4.5. Example 1. Isonitrile B 2 .
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
Пример 3. NH- (R=H) и N-Вос- α- 4.1(1-39), β- 4.1 (40-59) и γ-аминокислоты 4.1 (60)Example 3. NH- (R = H) and N-Boc-α-4.1 (1-39), β-4.1 (40-59) and γ-amino acids 4.1 (60)
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
Пример 4. Эфиры 2-oкco-кapбoнoвыx кислот общей формулы 4.2.Example 4. Esters of 2-oxo-carboxylic acids of the general formula 4.2.
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
Пример 5. Бифункциональные реагенты общей формулы 4.5.
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Example 5. Bifunctional reagents of the General formula 4.5.
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
Согласно данному изобретению способ получения азогетероциклов общей формулы 1.6 заключается во взаимодействии в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, необязательно N- защищенной аминокислоты общей формулы 4.1 и галогенкарбонильных соединений общей формулы 4.6 с последующей циклизацией образующихся аддуктов или взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила Вг, первичного амина Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.7 по схеме 4, причем для получения соединений общей формулы 1.6, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.According to this invention, the method for producing azoheterocycles of general formula 1.6 consists in reacting in an organic solvent an isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, optionally an N-protected amino acid of general formula 4.1 and halogen-carbonyl compounds of general formula 4.6, followed by cyclization of the formed adducts or by reaction in the environment of an organic solvent of isonitrile Br, a primary amine Bz and a bifunctional reagent of the general formula 4.7 according to scheme 4, moreover, to obtain the compound eny general formula 1.6, in which R b and R c together represent aminotsianometilen C (NHR 3 a) CN, the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst.
Схема 4Scheme 4
Figure imgf000069_0002
где: RД R2 a, R3 a, Rb, Rc, R^, R2 d и R3 d имеют вышеуказанное значение для азагетероциклов общей формулы 1.6; R' представляет собой водород или Вос-радикал. В примерах 1, 2, 3, 6 и 7 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B2, амины Вз, защищенные аминокислоты 4.1, 2-гaлoгeнкapбoнильныe соединения 4.6 и бифункциональные реагенты 4.7.
Figure imgf000069_0002
where: RD R 2 a , R 3 a , R b , R c , R ^, R 2 d and R 3 d are as defined above for azaheterocycles of the general formula 1.6; R ′ represents hydrogen or a Boc radical. Examples 1, 2, 3, 6, and 7, respectively, present some of the starting B 2 isonitriles, Baz amines, protected amino acids 4.1, 2-halogenated compounds 4.6 and bifunctional reagents 4.7.
Пример 6. 2-гaлoгeнкapбoнильныe соединения 4.6Example 6. 2-halogenated compounds 4.6
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Согласно данному изобретению способ получения азепанов общей формулы 1.7 заключается во взаимодействии бифункционального реагента общей формулы 4.8, изонитрила общей формулы B2 и первичного амина общей формулы Вз в среде органического растворителя по схеме 5, причем, для получения соединений общей формулы 1.7, в которых R и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
According to this invention, the method for producing azepanes of general formula 1.7 consists in reacting a bifunctional reagent of general formula 4.8, isonitrile of general formula B 2 and a primary amine of general formula Bz in an organic solvent medium according to Scheme 5, moreover, to obtain compounds of general formula 1.7, in which R and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
Схема 5Scheme 5
Figure imgf000072_0001
где: RД R3 a, Rc , R1 0, R2 d, R3 d и R4 6 имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.7.
Figure imgf000072_0001
where: RD R 3 a , R c , R 1 0 , R 2 d , R 3 d and R 4 6 have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.7.
В примерах 1, 2 и 8 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B2, амины Вз и бифункциональные реагенты 4.8.In examples 1, 2 and 8, respectively, some of the starting isonitriles B 2 , amines Bz and bifunctional reagents 4.8 are presented.
Пример 8. Бифункциональные реагенты 4.8.Example 8. Bifunctional reagents 4.8.
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Согласно данному изобретению способ получения азепанов общей формулы 1.8- 1.15 заключается во взаимодействии моноэфира дикарбоновой кислоты общей формулы 4.9(1-4), необязательно защищенного амино-карбонильного соединения общей формулы 4.10(1-3), изонитрила общей формулы B2 и первичного амина общей формулы Вз в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, или взаимодействием в среде органического растворителя бифункционального реагента общей формулы 4.11, изонитрила общей формулы B2 и первичного амина общей формулы Вз по схеме 6, причем для получения соединений общей формулы 1.8-1.15, в которых Rb и R° вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:According to this invention, the method for producing azepanes of general formula 1.8-1.15 consists in reacting a dicarboxylic acid monoester of general formula 4.9 (1-4), an optionally protected amino carbonyl compound of general formula 4.10 (1-3), isonitrile of general formula B 2 and a primary amine of general formulas Vz in an organic solvent medium followed by cyclization of the resulting adducts, or by the interaction in a organic solvent medium of a bifunctional reagent of general formula 4.11, isonitrile of general formula B 2 and a primary amine of general ph Formula Bz according to Scheme 6, in order to obtain compounds of the general formula 1.8-1.15, in which R b and R ° together represent amino cyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst:
Схема 6 Scheme 6
Figure imgf000083_0001
ia, R2 a, R3 a, R , Rc, R1 , R2 , R3 , R4 и R5 имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.8-1.15. В примерах 1,2,9-11 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B2, амины Вз, моноэфиры дикарбоновых кислот общей формулы 4.9, защищенные амино-карбонильные соединения общей формулы 4.10 и бифункциональные реагенты 4.11. Пример 9. Моноэфиры дикарбоновых кислот 4.9.
Figure imgf000083_0001
i a , R 2 a , R 3 a , R, R c , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.8-1.15. Examples 1,2,9-11 show, respectively, some of the starting B 2 isonitriles, Baz amines, dicarboxylic acid monoesters of the general formula 4.9, protected amino carbonyl compounds of the general formula 4.10, and bifunctional reagents 4.11. Example 9. Monoesters of dicarboxylic acids 4.9.
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
Пример 10. Защищенные амино-карбонильные соединения общей формулы 4.10.Example 10. Protected amino-carbonyl compounds of the general formula 4.10.
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000085_0001
где: BOC представляет собой группу (CH3)3C-OC(O)-
Figure imgf000085_0001
where: BOC represents a group (CH 3 ) 3 C-OC (O) -
Пример 11. Бифункциональные реагенты 4.11.Example 11. Bifunctional reagents 4.11.
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0001
Согласно данному изобретению способ получения азогетероциклов общей формулы 1.16-1.18 заключается во взаимодействии в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.12 по схеме 7, причем для получения соединений общей формулы 1.16-1.18, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.According to this invention, the method for producing azoheterocycles of the general formula 1.16-1.18 consists in reacting in an environment of an organic solvent an isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, and a bifunctional reagent of the general formula 4.12 according to Scheme 7, moreover, to obtain compounds of the general formula 1.16-1.18, of which R b and R c together are amino cyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
Схема 7Scheme 7
гд
Figure imgf000090_0002
Ria, R2 a, R3 a, Rb, Rc, Rid, R2 d, R3 d и R/ имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.16-1.18.where
Figure imgf000090_0002
Ri a , R 2 a , R 3 a , R b , R c , Ri d , R 2 d , R 3 d and R / are as defined above for azaheterocycles of the general formula 1.16-1.18.
В примерах 1,2 и 12 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B2, амины Вз и бифункциональные реагенты общей формулы 4.12. Пример 12. Бифункциональные реагенты 4.12(1-3).In examples 1,2 and 12, respectively, some of the starting isonitriles B 2 , amines Bz and bifunctional reagents of general formula 4.12 are presented. Example 12. Bifunctional reagents 4.12 (1-3).
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0001
Согласно данному изобретению способ получения азогетероциклов общей формулы 1.19, 1.20 заключается во взаимодействии в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.13 по схеме 8, причем для получения соединений общей формулы 1.19, 1.20, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:According to this invention, the method for producing azoheterocycles of the general formula 1.19, 1.20 consists in reacting in an organic solvent an isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, and a bifunctional reagent of the general formula 4.13 according to Scheme 8, moreover, to obtain compounds of the general formula 1.19, 1.20, of which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst:
Схема 8Scheme 8
где:
Figure imgf000092_0002
Where:
Figure imgf000092_0002
R1 a, R2 a, R3 a, , R1 , R2 , R3 и R4 имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.19, 1.20.R 1 a , R 2 a , R 3 a ,, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.19, 1.20.
В примерах 1,2 и 13 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B2, амины Вз, бифункциональные реагенты общей формулы 4.13. Пример 13. Бифункциональные реагенты 4.13(1,2).In examples 1,2 and 13 are presented, respectively, some of the starting isonitriles B 2 , amines Bz, bifunctional reagents of the general formula 4.13. Example 13. Bifunctional reagents 4.13 (1,2).
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001
Согласно данному изобретению способ получения азогетероциклов общей формулы 1.21, 1.22 заключается во взаимодействии в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.14 по схеме 9, причем для получения соединений общей формулы 1.21, 1.22, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора. According to this invention, the method for producing azoheterocycles of the general formula 1.21, 1.22 consists in reacting in an environment of an organic solvent an isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, and a bifunctional reagent of the general formula 4.14 according to Scheme 9, moreover, to obtain compounds of the general formula 1.21, 1.22, of which R b and R c together are amino cyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
где
Figure imgf000094_0002
Where
Figure imgf000094_0002
R1^ R2 a, D R3 аa, RD, Rc, R1 0, R2 d, R3 d и R^ имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.21, 1.22.R 1 ^ R 2 a , DR 3 a , R D , R c , R 1 0 , R 2 d , R 3 d and R ^ have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.21, 1.22.
В примерах 1, 2 и 14 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B2, амины Вз и бифункциональные реагенты общей формулы 4.14. Пример 14. Бифункциональные реагенты 4.14.In examples 1, 2 and 14, respectively, some of the starting isonitriles B 2 , amines Bz and bifunctional reagents of the general formula 4.14 are presented. Example 14. Bifunctional reagents 4.14.
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей 1.23- 1.36 заключается во взаимодействии изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, замещенной кислоты общей формулы 4.15 и галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.16 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, по схеме 10, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.36, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора: According to this invention, a method for producing azaheterocycles of general 1.23-1.36 consists in reacting isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, a substituted acid of general formula 4.15 and a halogen-carbonyl compound of general formula 4.16 in an organic solvent, followed by cyclization of the resulting adducts according to the scheme 10, and to obtain compounds of General formula 1.23-1.36, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst:
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
A, A1 и A2 независимо друг от друга представляют собой атом кислорода, серы или NR2 a; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^, R1 a, Rгa, R3 a, Rb, Rc, RД R2 d, R3 d, R4 d, R5 d и Rб d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.36. В примерах 1, 2, 15 и 16 представлены, соответственно, некоторые конкретные исходные изонитрилы B2, амины Вз, замещенные кислоты 4.15 и галоген-карбонильные соединения 4.16. Пример 15. Замещенные кислоты 4.15.A, A 1 and A 2 independently from each other represent an oxygen atom, sulfur or NR 2 a ; the dashed line with the accompanying solid line (^, R 1 a , R a , R 3 a , R b , R c , R R R 2 d , R 3 d , R 4 d , R 5 d and R b d have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36. Examples 1, 2, 15, and 16, respectively, present some of the specific starting isonitriles of B 2 , Bz amines, substituted acids 4.15, and halogen-carbonyl compounds 4.16. Example 15. Substituted acids 4.15.
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0001
Пример 16. Галоген-карбонильные соединения 4.16.Example 16. Halogen-carbonyl compounds 4.16.
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001
Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей 1.23- 1.36 заключается во взаимодействии изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, соответствующей галогензамещенной кислоты общей формулы 4.17 и соответствующего замещенного карбонильного соединения общей формулы 4.18 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, по схеме 11, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.36, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакцию проводят в присутствии кислотного катализатора.According to this invention, a method for producing azaheterocycles of general 1.23-1.36 consists in reacting isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, the corresponding halogen-substituted acid of general formula 4.17 and the corresponding substituted carbonyl compound of general formula 4.18 in an organic solvent, followed by cyclization of the resulting adducts scheme 11, wherein for the preparation of compounds of general formula 1.23-1.36, in which R b and R c together represent aminotsianometilen C (NHR 3 a) CN, the reaction is carried presence of an acid catalyst.
Схема 11 Scheme 11
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0001
A, A1 и A2 независимо друг от друга представляют собой атом кислорода, серы или NR2 a; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^r), R1 8, R2 a, R3 a, Rb, Rc, R1 0*, R2 d, R3 d, Rлd, R5 d и R6 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.36. В примерах 1, 2, 17 и 18 представлены, соответственно, некоторые конкретные исходные изонитрилы B2, амины Вз, галоген-замещенные кислоты 4.17 и замещенные карбонильные соединения 4.18. Пример 17. Галоген-замещенные кислоты 4.17.A, A 1 and A 2 independently from each other represent an oxygen atom, sulfur or NR 2 a ; the dashed line with the accompanying solid line (^ r), R 1 8 , R 2 a , R 3 a , R b , R c , R 1 0 *, R 2 d , R 3 d , Rl d , R 5 d and R 6 d have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36. Examples 1, 2, 17 and 18, respectively, present some of the specific starting isonitriles of B 2 , Bz amines, halogen-substituted acids 4.17, and substituted carbonyl compounds 4.18. Example 17. Halogen-substituted acids 4.17.
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0001
Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей 1.23- 1.36 заключается во взаимодействии изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и соответствующего бифункционального реагента общей формулы 4.19 в среде органического растворителя по схеме 12, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.36, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:According to this invention, the method for producing azaheterocycles of general 1.23-1.36 consists in reacting isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, and the corresponding bifunctional reagent of general formula 4.19 in an organic solvent medium according to Scheme 12, moreover, to obtain compounds of general formula 1.23-1.36, of which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst:
Схема 12Pattern 12
Figure imgf000104_0002
где 4.19:
Figure imgf000104_0002
where 4.19:
Figure imgf000104_0003
Figure imgf000104_0003
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0001
A, A1 и A2 независимо друг от друга представляют собой атом кислорода, серы или NR2 a; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^), R^, R2 a, R3 a, Rb, Rc, Rid, R2 d, R3 d, R4 *1, R5 d и R6 d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.36.A, A 1 and A 2 independently from each other represent an oxygen atom, sulfur or NR 2 a ; dashed line with its accompanying solid line (^), R ^, R 2 a , R 3 a , R b , R c , Ri d , R 2 d , R 3 d , R 4 * 1 , R 5 d and R 6 d have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36.
В примерах 1, 2, и 19 представлены, соответственно, некоторые конкретные исходные изонитрилы B2, амины Вз и бифункциональные реагенты общей формулыIn examples 1, 2, and 19, respectively, some specific starting isonitriles B2, amines Bz and bifunctional reagents of the general formula
4.19.4.19.
Пример 19. Бифункциональные соединения 4.19.Example 19. Bifunctional compounds 4.19.
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
ПО
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
BY
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей формулы 1.37, 1.39 заключается во взаимодействии изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, (2,3-дизaмeщeннoй-тиoypeидo)-yкcycнoй кислоты общей формулы 4.20 и галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.21 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов или во взаимодействии изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.22 в среде органического растворителя по схеме 13, причем для получения соединений общей формулы 1.37, 1.39, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHRZ)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
According to this invention, the method for producing azaheterocycles of the general formula 1.37, 1.39 consists in reacting isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, (2,3-disubstituted thioypeido) yuccinic acid of the general formula 4.20 and a halogen-carbonyl compound of the general formula 4.21 c organic solvent followed by cyclization of the resulting adducts or in the interaction of isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz and a bifunctional reagent of the general formula 4.22 in an organic solvent by 13, and to obtain compounds of General formula 1.37, 1.39, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHRZ) CN, the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst:
Схема 13Pattern 13
Figure imgf000116_0001
где:
Figure imgf000116_0001
Where:
Figure imgf000116_0002
пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (™), RД R2 a, R3 a, R4 a, Rc, R^, R2 d, R3 d, R4 d и R5 d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.37, 1.39. В примерах 1, 2, 6, 16, 20 и 21 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B2, амины Вз, галоген-карбонильные соединения 4.21, (2,3-дизaмeщeнныe- тиoypeидo)-yкcycныe кислоты 4.20 и бифункциональные реагенты 4.22. Пример 20. (2,3-дизaмeщeнныe-тиoypeидo)-yкcycныe кислоты 4.20.
Figure imgf000116_0002
the dashed line with its accompanying solid line (™), RD R 2 a , R 3 a , R 4 a , R c , R ^, R 2 d , R 3 d , R 4 d and R 5 d have the meaning given above for azaheterocycles of the general formula 1.37, 1.39. Examples 1, 2, 6, 16, 20, and 21, respectively, present some of the starting isonitriles B 2 , amines Bz, halogen-carbonyl compounds 4.21, (2,3-disubstituted thioideido) -acrylic acids 4.20, and bifunctional reagents 4.22. Example 20. (2,3-disubstituted-thioypeido) -cyclic acids 4.20.
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000117_0002
Пример 21. Бифункциональные реагенты 4.22.Example 21. Bifunctional reagents 4.22.
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0001
Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей формулы 1.38, 1.40 заключается во взаимодействии изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.21 и (3,3-дизaмeщeннoй-тиoypeидo)-yкcycнoй кислоты общей формулы 4.23 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов или во взаимодействии изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.24 в среде органического растворителя по схеме 14, причем для получения соединений общей формулы 1.38, 1.40, в которых R и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR4 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:According to this invention, the method for producing azaheterocycles of the general formula 1.38, 1.40 consists in reacting isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, a halogen-carbonyl compound of the general formula 4.21 and a (3,3-disubstituted-thoyreido) -uccinic acid of the general formula 4.23 in organic solvent followed by cyclization of the resulting adducts or in the interaction of isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz and a bifunctional reagent of the general formula 4.24 in an organic solvent by there are 14, and to obtain compounds of General formula 1.38, 1.40, in which R and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 4 a ) CN, the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst:
Схема 14Scheme 14
Figure imgf000118_0002
где:
Figure imgf000119_0002
пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^1), R1 8, R2 a, R3 a, R4 8, Rc, Rid, R2 d, R3 d, R4 d и R5 d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.38, 1.40.
Figure imgf000118_0002
Where:
Figure imgf000119_0002
the dashed line with the accompanying solid line (^ 1 ), R 1 8 , R 2 a , R 3 a , R 4 8 , R c , Ri d , R 2 d , R 3 d , R 4 d and R 5 d have the value indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.38, 1.40.
В примерах 1, 2, 6, 16, 20, 22 и 23 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B2, амины Вз, галоген-карбонильные соединения 4.21, (3,3- дизaмeщeнныe-тиoypeидo)-yкcycныe кислоты 4.23 и бифункциональные реагенты 4.24. Пример 22. (3,3-дизaмeщeнныe-тиoypeидo)-yкcycныe кислоты 4.23.Examples 1, 2, 6, 16, 20, 22, and 23, respectively, present some of the starting B 2 isonitriles, Bis amines, halogen-carbonyl compounds 4.21, (3,3-disubstituted thioypeido) -cyclic acids 4.23 and bifunctional reagents 4.24. Example 22. (3,3-disubstituted-thioypeido) -cyclic acids 4.23.
Figure imgf000119_0001
Пример 23. Бифункциональные реагенты 4.24.
Figure imgf000119_0001
Example 23. Bifunctional reagents 4.24.
Figure imgf000120_0001
Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей формулы 1.41 заключается во взаимодействии изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.25 в среде органического растворителя по схеме 15, причем для получения соединений общей формулы 1.41, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR4^CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.
Figure imgf000120_0001
According to this invention, the method for producing azaheterocycles of the general formula 1.41 consists in reacting isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, and a bifunctional reagent of the general formula 4.25 in an organic solvent medium according to Scheme 15, to obtain compounds of the general formula 1.41, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 4 ^ CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
Схема 15Scheme 15
Figure imgf000121_0001
где R.Д R3 a, R4 a, Rb и Rn d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.41.
Figure imgf000121_0001
where R. D R 3 a , R 4 a , R b and R n d have the meaning given above for azaheterocycles of the general formula 1.41.
Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей формулы 2.1-2.4 заключается во взаимодействии карбонильного соединения 4.26, изонитрила общей формулы B2 и бифункционального реагента общей формулы 4.27 в среде органического растворителя по схеме 16.According to this invention, the method for producing azaheterocycles of general formula 2.1-2.4 consists in reacting carbonyl compound 4.26, isonitrile of general formula B 2 and a bifunctional reagent of general formula 4.27 in an organic solvent medium according to Scheme 16.
Схема 16Pattern 16
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0002
R1 a, R , R3 a, R1 0, R2 d, R3 d, RД Rsd, Rбd, R7d и R8 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 2.1-2.4 В примерах 1, 24 и 25 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B2, бифункциональные реагенты 4.27 и карбонильные соединения 4.26. Пример 24. Бифункциональные реагенты 4.27.R 1 a , R, R 3 a , R 1 0 , R 2 d , R 3 d , RD Rs d , Rb d , R7 d and R 8 d have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 2.1-2.4 Examples 1, 24, and 25 show, respectively, some of the starting B 2 isonitriles, bifunctional reagents 4.27, and carbonyl compounds 4.26. Example 24. Bifunctional reagents 4.27.
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0003
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0003
Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей формулы 3.1, 3.2 заключается во взаимодействии в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, карбонильного соединения 4.26 и необязательно N-защищенной аминокислоты общей формулы 4.28 по схеме 17.According to this invention, the method for producing azaheterocycles of general formula 3.1, 3.2 consists in reacting in an organic solvent medium isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, carbonyl compound 4.26 and optionally N-protected amino acid of general formula 4.28 according to Scheme 17.
Схема 17Scheme 17
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0001
где: R1 8, R/, R1 , R2 , R3 и R4 имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 3.1, 3.2; R3 a представляет собой заместитель аминогруппы; R представляет собой атом водорода или Вое защитная группа.where: R 1 8 , R /, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 3.1, 3.2; R 3 a represents an amino group substituent; R represents a hydrogen atom or a Boe protecting group.
В примерах 1, 2, 25 и 26 представлены некоторые изонитрилы B2, первичные амины Вз, карбонильные соединения 4.26 и аминокислоты 4.28, использованные при получении азогетероциклов общей формулы 3.1, 3.2. Пример 26. NH- (R=H) и N-Вос- α- 4.28(1-39), β- 4.28 (40-60) и γ-аминокислоты 4.28 (61)Examples 1, 2, 25, and 26 show some of B 2 isonitriles, Bz primary amines, 4.26 carbonyl compounds, and 4.28 amino acids used in the preparation of azo heterocycles of the general formula 3.1, 3.2. Example 26. NH- (R = H) and N-Boc-α- 4.28 (1-39), β-4.28 (40-60) and γ-amino acids 4.28 (61)
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
4.28(1-61): R = H, (CH3)3COC(O)
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
4.28 (1-61): R = H, (CH 3 ) 3 COC (O)
Целью настоящего изобретения является новая комбинаторная библиотека для определения соединений- лидеров.The aim of the present invention is a new combinatorial library for determining leader compounds.
Поставленная цель достигается комбинаторной библиотекой для определения соединений-лидеров, состоящей из азагетероциклических соединений общей формулы 1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 3.1 и 3.2.This goal is achieved by a combinatorial library for determining leader compounds, consisting of azaheterocyclic compounds of the general formula 1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 3.1 and 3.2.
Целью настоящего изобретения является новая фокусированная библиотека для определения соединений- лидеров.The aim of the present invention is a new focused library for determining leader compounds.
Поставленная цель достигается фокусированной библиотекой для определения соединений-лидеров, содержащей, по крайней мере, одно азагетероциклическое соединение общей формулы 1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 3.1 и 3.2.This goal is achieved by a focused library for determining leader compounds containing at least one azaheterocyclic compound of the general formula 1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 3.1 and 3.2.
Целью настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, обладающая антиканцерогенной активностью.The aim of the present invention is a new pharmaceutical composition having anticarcinogenic activity.
Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, обладающей антиканцерогенной активностью и предназначенная для лечения и предупреждения развития различных заболеваний животных и людей, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного азагетероциклического соединения общей формулы, 1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 3.1 или 3.2 или его фармацевтически приемлемой соли.This goal is achieved by a pharmaceutical composition having anticarcinogenic activity and intended for the treatment and prevention of various diseases of animals and humans, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package containing a pharmaceutically effective amount of at least one active substance an azaheterocyclic compound of the general formula 1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 3.1 or 3.2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Лучший вариант осуществления изобретенияThe best embodiment of the invention
Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений, комбинаторных библиотек, фокусированной библиотеки, фармацевтических композиций, и испытаний их биологической активности. Структуры полученных соединений подтверждались данными хроматоrрафического и спектрального анализа. Представленные примеры, иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.The invention is described below using examples of the preparation of specific compounds, combinatorial libraries, a focused library, pharmaceutical compositions, and tests of their biological activity. The structures of the compounds obtained were confirmed by chromatographic and spectral analysis. The examples presented illustrate but do not limit the invention.
Пример 27. Общий способ получения азогетероциклов общей формулы 1.1 - 1.5. Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B2, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора аминокислоты 4.1(1-3) и 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.2(1-3) в метаноле, перемешивают 24 часа при 6O0C и 24 часа при комнатной температуре. Реакционную массу анализируют с помощью LC MS и, после исчезновения исходных реагентов и образования аддукта 4.3, упаривают в вакууме. К полученному аддукту 4.3 прибавляют 1000 мкл 6N раствора HCl в EtOH- EtOAc (приготовленного смешиванием EtOH с AcCl) и перемешивают полученный раствор 1 час. Реакционную массу разбавляют избытком эфира, выпавший осадок отделяют и сушат в вакууме. Получают продукт дебокирования 4.4, который растворяют в 2000 мкл AcOH и нагревают в микроволновом реакторе 20 мин при 18O0C. Реакционную массу разбавляют 10% водным раствором NaOAc, осадок отделяют, промывают дважды водой и сушат лиофилизацией в вакууме. Получают азогетероциклы общей формулы 1.1 - 1.5, в которых Rb представляют собой карбамоил C(O)NHR3 a; Rc представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: бензиламид 3-мeтил- 2-(4-мeтoкcибeнзил)-l ,4-диoкco-oктaгидpo-пиppoлo[ 1 ,2-a]пиpaзин-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1{1}, C24H27N3O4, мол. вес. 421,50, LC MS т/z 422 (М+l); циклопентиламид З-мeтил-2- (4-мeтoкcибeнзил)-l,4-диoкco-oктaгидpo-пиppoлo[l,2-a]пиpaзин-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1 {2}, C22H29N3O4, мол. вес. 399,49, LC MS т/z 400 (М+l) и другие азогетероциклы 1.1 - 1.5, представленные в таблице 1.Example 27. The General method for producing azoheterocycles of the general formula 1.1 - 1.5. Method A. Mixture of 500 μl IM isocyanide B 2 solution, 500 μl IM solution primary amine Vz in methanol, 500 μl of IM solution of amino acid 4.1 (1-3) and 500 μl of IM solution of carbonyl compound 4.2 (1-3) in methanol, stirred for 24 hours at 6 ° C and 24 hours at room temperature. The reaction mass is analyzed using LC MS and, after the disappearance of the starting reagents and the formation of adduct 4.3, evaporated in vacuo. 1000 μl of a 6N solution of HCl in EtOH-EtOAc (prepared by mixing EtOH with AcCl) was added to the resulting adduct 4.3 and the resulting solution was stirred for 1 hour. The reaction mass is diluted with excess ether, the precipitated precipitate is separated and dried in vacuum. A product of deblocking 4.4 is obtained, which is dissolved in 2000 μl of AcOH and heated in a microwave reactor for 20 min at 18O 0 C. The reaction mass is diluted with 10% aqueous NaOAc solution, the precipitate is separated, washed twice with water and dried by vacuum lyophilization. Get azoheterocycles of General formula 1.1 - 1.5, in which R b represent carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c represents a substituent of the cyclic system, including: 3-methyl-2- (4-methoxybenzyl) -l benzylamide, 4-dioxo-octahydro-pyrpolo [1, 2-a] pyrazine-3-carboxylic acid 1.1 {1 }, C 24 H 27 N 3 O 4 , mol. the weight. 421.50, LC MS t / z 422 (M + 1); cyclopentylamide 3-methyl-2- (4-methoxybenzyl) -l, 4-dioxo-octahydro-pyrpolo [l, 2-a] pyrazine-3-carboxylic acid 1.1 {2}, C 22 H 29 N 3 O 4 , mol . the weight. 399.49, LC MS t / z 400 (M + 1) and other azo heterocycles 1.1 - 1.5, are presented in table 1.
Метод Б. Смесь по 500 мкл IM растворов в метаноле первичного амина B3, раствора бифункционального реагента 4.5(1-5), и изоцианида B2 перемешивают 24-48 часов при 6O0C, контролируя полноту протекания реакции методом LC MS. Реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя или подвергают флэш-хроматографии на силикагеле. Получают азагетероциклы общей формулы 1.1 - 1.5, в которых Rb представляют собой карбамоил C(O)NHR3 a; Rc представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 8- xлop-iV-циклoпeнтил-2-(4-мeтoкcибeнзил)-3-мeтил-l,4-диoкco-l,2,3,4- тeтpaгидpoпиpaзинo[l,2-α]индoл-3-кapбoкcaмид 1.1{4}, LC-MS m/z 480 (М+Н), NMR 1H (DМSО-dб): d 8.3(1H); d 8.1 (IH); s 7.9(1H); d 7.6(1H); s 7.5( IH); d 7.2(2H); d 6.9( 2H); d 4.7( IH); d 4.3( IH); m 3.8 (IH); s 3.7(3H); s 1.7 (3H); m 1.4-1.1(8H); JV-бeнзил-8-xлop-2-(4- этилфeнил)-3-мeтил-l,4-диoкco-l,2,3,4-тeтpaгидpoпиpaзинo[l,2-α]индoл-3-кapбoкcaмид 1.1 {5}, LC MS m/z 486 (М+Н), NMR 1R (DМSО-dб, TMS): t 9.0 (IH); d 8.3 (IH); d 8.0 (IH); d 7.7 (IH); s 7.5 (IH); m 7.3-7.1 (7H); d 7.0 (2H); m 4.3 (2H); m 2.6 (2H); s 1.8 (3H); t 1.3 (3H); N-бeнзил-2-(4-этилфeнил)-8-мeтoкcи-3-мeтил-l ,4-диoкco-l,2,3,4- тeтpaгидpoпиpaзинo[l,2-α]индoл-3-кapбoкcaмид 1.1 {6}, LC MS m/z 482 (М+Н), NMR 1H (DМSО-dб): 19.0 (IH); d 8.3 (IH); m 7.4-7.1 (ЮН); d 7.0 (2H); m 4.3 (2H); s 3.9 (3H); m 2.6 (2H); s 1.8 (3H); t 1.3 (3H); 8-xлop-2-(4-xлopбeнзил)-iV-(2-мeтoкcиэтил)-3-мeтил-l,4- диoкco-l,2,3,4-тeтpaгидpoпиpaзинo[l,2-α]индoл-3-кapбoкcaмид 1.1{7}, LC MS m/z 474 (М+Н) , NMR 1H (DМSО-dб): t 9.0 (IH); d 8.3 (IH); s 7.9 (IH); d 7.6 (IH); s 7.4 (IH); s 7.2 (4H); d 4.8 (IH); d 3.6 (IH); m 3.2 (7H); s 1.8(3H); 5-(4-xлopбeнзил)-iV-(3- изoпpoпoкcипpoпил)-6-мeтил-4,7-диoкco-2-(2-тиeнил)-4,5,6,7-тeтpaгидpoпиpaнo[l,5- α]пиpaзин-6-кapбoкcaмид 1.1{13}, LC MS m/z 515 (М+Н), NMR 1H (DМSО-dб): t 8.7 (IH); d 7.9 (IH); s 7.9 (IH); d 7.8 (IH); s 7.4 (4H); 1 7.2 (IH); d 4.8 (IH); d 4.4 (IH); m 3.4 (IH); t 3.2 (2H); t 3.0 (2H); s 1.8 ( 3H); m 1.5 (2H); m 1.0 (6H); iV-бeнзил-5-(4-xлopбeнзил)-6- мeтил-4,7-диoкco-2-(2-тиeнил)-4,5,6,7-тeтpaгидpoпиpaзoлo[l,5-α]пиpaзин-6-кapбoкcaмид 1.1{14}, LC-MS m/z 505 (М+Н), NMR 1H (DМSО-dб, TMS): t 9.0(1H); d 7.9 (IH); s 7.8 (IH); d 7.7 (IH); m 7.5-7.2 (8H); d 7.1 (2H); d 4.7(1H); m 4.3-4.2 (2H); m 4.1 (IH); s 1.8 (3H); iV-Бeнзил-5-(4-мeтoкcибeнзил)-6-мeтил-4,8-диoкco-2-(2-тиeнил)-5,6,7,8-тeтpaгидpo-4iϊ- пиpaзoлo[l,5-α][l,4]диaзeпин-6-кapбoкcaмид 1.1 {15}, LC MS m/z 515 (М+Н); циклогексиламид 5-мeтил-6-циклoбyтил-2,7-диoкco-2,3,4,5,6,7-гeкcaгидpo-Ш- бeнзo[b][l,5]диaзoнaн-5-кapбoнoвoй кислоты 1.5(1), C23H31N3O3, мол. вес. 397,52; LC MS т/z 398 (М+l); бензиламид 12-циклoпeнтил-6ДЗ-диoкco-6,ll,12ДЗ-тeтpaгидpo-5H-5,12- диaзa-дибeнзo[a,e]циклoнoнaн-l l-кapбoнoвoй кислоты 1.5(2), C28H27N3O3, мол. вес. 453,55, LC MS т/z 454 (М+l) и другие азоrетероцшшы 1.1 - 1.5, представленные в таблице 1.Method B. A mixture of 500 μl of IM solutions in methanol of primary amine B 3 , a solution of bifunctional reagent 4.5 (1-5), and isocyanide B 2 was stirred for 24-48 hours at 6O 0 C, controlling the completeness of the reaction by LC MS method. The reaction mixture was evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from a suitable solvent or flash chromatographed on silica gel. Get azaheterocycles of General formula 1.1 to 1.5, in which R b represent carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c represents a substituent of the cyclic system, including: 8-chlorop-iV-cyclopentyl-2- (4-methoxybenzyl) -3-methyl-l, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrazino [l, 2-α] indol-3-carbocamide 1.1 {4}, LC-MS m / z 480 (M + H), NMR 1 H (DMSO-db): d 8.3 (1H); d 8.1 (IH); s 7.9 (1H); d 7.6 (1H); s 7.5 (IH); d 7.2 (2H); d 6.9 (2H); d 4.7 (IH); d 4.3 (IH); m 3.8 (IH); s 3.7 (3H); s 1.7 (3H); m 1.4-1.1 (8H); JV-benzyl-8-chloro-2- (4-ethylphenyl) -3-methyl-l, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrazino [l, 2-α] indole-3-carbocamide 1.1 {5 }, LC MS m / z 486 (M + H), NMR 1 R (DMSO-db, TMS): t 9.0 (IH); d 8.3 (IH); d 8.0 (IH); d 7.7 (IH); s 7.5 (IH); m 7.3-7.1 (7H); d 7.0 (2H); m 4.3 (2H); m 2.6 (2H); s 1.8 (3H); t 1.3 (3H); N-benzyl-2- (4-ethylphenyl) -8-methoxy-3-methyl-l, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrazino [l, 2-α] indole-3-carbocamide 1.1 {6 }, LC MS m / z 482 (M + H), NMR 1 H (DMSO-db): 19.0 (IH); d 8.3 (IH); m 7.4-7.1 (UN); d 7.0 (2H); m 4.3 (2H); s 3.9 (3H); m 2.6 (2H); s 1.8 (3H); t 1.3 (3H); 8-chlorop-2- (4-chlorobenzyl) -iV- (2-methoxyethyl) -3-methyl-l, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrazino [l, 2-α] indol-3- carbamide 1.1 {7}, LC MS m / z 474 (M + H), NMR 1 H (DMSO-db): t 9.0 (IH); d 8.3 (IH); s 7.9 (IH); d 7.6 (IH); s 7.4 (IH); s 7.2 (4H); d 4.8 (IH); d 3.6 (IH); m 3.2 (7H); s 1.8 (3H); 5- (4-chlorobenzyl) -iV- (3-isopropoxypropyl) -6-methyl-4,7-dioxo-2- (2-thienyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrano [l, 5-α] pyrazine-6-carbocamide 1.1 {13}, LC MS m / z 515 (M + H), NMR 1 H (DMSO-db): t 8.7 (IH); d 7.9 (IH); s 7.9 (IH); d 7.8 (IH); s 7.4 (4H); 1 7.2 (IH); d 4.8 (IH); d 4.4 (IH); m 3.4 (IH); t 3.2 (2H); t 3.0 (2H); s 1.8 (3H); m 1.5 (2H); m 1.0 (6H); IV benzyl-5- (4-chlorobenzyl) -6-methyl-4,7-dioxo-2- (2-thienyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazole [l, 5-α] pyrazine-6- carbamide 1.1 {14}, LC-MS m / z 505 (M + H), NMR 1 H (DMSO-db, TMS): t 9.0 (1H); d 7.9 (IH); s 7.8 (IH); d 7.7 (IH); m 7.5-7.2 (8H); d 7.1 (2H); d 4.7 (1H); m 4.3-4.2 (2H); m 4.1 (IH); s 1.8 (3H); IV-Benzyl-5- (4-methoxybenzyl) -6-methyl-4,8-dioxo-2- (2-thienyl) -5,6,7,8-tetrahydro-4iϊ- pyrazole [l, 5-α] [l, 4] diazepine-6-carbocamide 1.1 {15}, LC MS m / z 515 (M + H); 5-methyl-6-cyclobutyl-2,7-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-Sh-benzo [b] [l, 5] diazanan-5-carboxylic acid cyclohexylamide 1.5 (1) , C 23 H 31 N 3 O 3 , mol. the weight. 397.52; LC MS t / z 398 (M + 1); benzylamide 12-cyclopentyl-6DZ-dioxo-6, ll, 12DZ-tetrahydro-5H-5,12-diaza-dibenzo [a, e] cyclone-l-l-carboxylic acid 1.5 (2), C 28 H 27 N 3 O 3 , pier. the weight. 453.55, LC MS t / z 454 (M + 1) and other azo-heterotoxes 1.1 - 1.5, presented in table 1.
Метод В. Синтез осуществляют по аналогии с методом А или Б, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 1 мл IM раствора трифлата тербия, скандия или триметилсилана в хлороформе. Получают азогетероциклы общей формулы 1.1-1.5, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, в том числе: тpeт.-бyтилaминo-[4-(4-мeтoкcибeнзил)- l-мeтил-2,5-диoкco-l,2,4,5-тeтpaгидpo-бeнзo[e][l,4]диaзeпин-3-илидeн]-aцeтoнитpил 1.4(3} C24H26N4O3, мол. вес. 405,50, LC MS т/z 406 (М+l) и другие азогетероциклы 1.1- 1.5, представленные в таблице 1.Method B. The synthesis is carried out by analogy with method A or B, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 1 ml IM solution of terbium, scandium or trimethylsilane triflate in chloroform. Get azoheterocycles of General formula 1.1-1.5, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including: tert-butylamino- [4- (4-methoxybenzyl) - l-methyl-2 , 5-dioxo-l, 2,4,5-tetrahydro-benzo [e] [l, 4] diazepin-3-ylidene] -acetonitrile 1.4 (3} C 24 H 26 N 4 O 3 , mol. Weight 405 , 50, LC MS t / z 406 (M + 1) and other azoheterocycles 1.1-1.5, are presented in table 1.
Пример 28. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.6.Example 28. General method for producing azaheterocycles of general formula 1.6.
Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B2, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора N-Вос-аминокислоты 2.3 в метаноле или незащищенной аминокислоты 4.1 в метаноле, и 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.6 в метаноле, перемешивают 24 часа при 600C и 24 часа при комнатной температуре. Реакционную массу анализируют с помощью LC MS и, после исчезновения исходных реагентов и образования аддукта, упаривают в вакууме. К полученному аддукту прибавляют 1000 мкл 6N раствора HCl в EtOH-EtOAc (приготовленного смешиванием EtOH с AcCl) и перемешивают полученный раствор 1 час. Реакционную массу разбавляют избытком эфира, выпавший осадок отделяют и сушат в вакууме. Остаток обрабатывают 2000 мкл IM раствора диизопропилэтиламина в ацетонитриле, смесь кипятят 2 часа, обрабатывают 4000 мкл 0.5 N HCl, экстрагируют этилацетатом, органический слой отделяют, высушивают над Na2SO4 и подвергают флэш-хроматографированию (этилацетат - гексан). Получают азагетероциклы общей формулы 1.6, в которых Rb представляют собой карбамоил C(O)NHR3 a; R° представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: N-(тpeт.-бyтил)-4-(4- мeтoкcифeнил)-l-мeтил-7-нитpo-3-oкco-2,354,5-тeтpaгидpo-Ш-l,4-бeнзoдиaзeпин-5- карбоксамид 1.6(1), LC-MS: m/z 455 [М+Н], 1HNMR: (400 MHz5 DMSO-d6): dd 8.06 (IH, J=8 Hz5 J=2 Hz); d 7.47 (IH5 1=2 Hz)5 d 6.88 (2H, J=8 Hz), d 6.67 (IH5 J=8 Hz)5 d 6.58 (2H, J=8 Hz)5 s 5.28 (IH)5 m 4.30-4.40 (IH)5 s 4.33 (IH)5 d 4.18 (IH5 J=15 Hz), s 3.67 (3H), d 3.59 (IH5 J-15 Hz)5 m 3.25-3.35 (IH), m 2.70-2.90 (2H)5 s 1.24 (9H); (ЗaS56S)-N-(тpeт.-бyтил)-5- (4-мeтoкcибeнзил)-8-нитpo-4-oкco-2,3,Зa,455,6-гeкcaгидpo-Ш-пиppoлo[l,2- a][l,4]бeнзoдиaзeпин-6-кapбoкcaмид 1.6.1(15), LC-MS: m/z [М+Н] 467, 1H NMR (CDCl3): dd 8.06 (IH5 J-9.5 Hz5 J=2.9 Hz), d 7.82 (IH, J=2.9 Hz)5 d 7.33 (2H, J=8.8 Hz), d 6.90 (2H5 J=8.8 Hz)5 d 6.53 (IH5 J=9.5 Hz)5 d 5.17 (IH5 J=14.3)5 br.s 5.11 (IH)5 s 4.64 (IH), m 4.41-4.45 (IH), d 4.09 (IH, J=14.3), s 3.60 (3H), m 3.46-3.52 (IH)5 m 3.34-3.44 (IH)5 m 2.68-2.76 (IH)5 m 1.96-2.16 (2H), s 1.08 (9H); (ЗaS,6R)-N-(тρeт.-бyтил)-5-(4-мeтoкcибeнзил)-8-нитpo-4- oкco-2,3,Зa5455,6-гeкcaгидpo-Ш-пиppoлo[l,2-a][l,4]бeнзoдиaзeпин-6-кapбoкcaмид 1.6.1(6), LC-MS: m/z [М+Н] 467, 1H NMR (CDCl3): dd 8.20 (IH5 J=8.8 Hz5 J=2.6 Hz), d 7.70 (IH, J=2.6 Hz), d 7.24 (2H, J=8.4 Hz), d 7.01 (IH, J=8.8 Hz), d 6.90 (2H, J=8.4 Hz), d 5.16 (IH, J=14.7), br.s 4.94 (IH), s 4.68 (IH), d 4.43 (IH, J=14.7), s 3.83 (3H), m 3.68-3.77 (IH), m 3.27-3.34 (IH)5 m 3.18-3.24 (IH)5 m 2.51-2.62 (IH)5 m 2.31-2.44 (IH)5 m 1.87-2.05 (2H)5 s 1.14 (9H); N-(тpeт.-бyтил)-6-(4-мeтoкcифeнeтил)-9-нитpo-5-oкco-l,2,3,4,4a,556,7- oктaгидpo-пиpaзинo[l,2-α][l,4]бeнзoдиaзeпин-7-кapбoкcaмид 1.6.4(29), LC-MS: m/z [М+Н] 496, циклопентиламид 2-тpeт.-бyтил-5-(2-мeтoкcи-этил)-8-нитpo-4-oкco-l, 4,5,6- тeтpaгидpo-l,5,10b-тpиaзa-бeнзo[e]aзyлeн-6-кapбoнoвoй кислоты 1.6.14(34) C24H33NsOs, мол. вес. 471,56, LC MS т/z 472 (М+l) и другие азогетероциклы 1.6, представленные в таблице 2.Method A. A mixture of 500 μl IM solution of isocyanide B 2 , 500 μl IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 μl IM solution of N-Boc amino acid 2.3 in methanol or unprotected amino acid 4.1 in methanol, and 500 μl IM solution of carbonyl compound 4.6 methanol, stirred 24 hours at 60 0 C and 24 hours at room temperature. The reaction mass is analyzed using LC MS and, after the disappearance of the starting reagents and the formation of an adduct are evaporated in vacuo. To the resulting adduct was added 1000 μl of a 6N solution of HCl in EtOH-EtOAc (prepared by mixing EtOH with AcCl) and the resulting solution was stirred for 1 hour. The reaction mass is diluted with excess ether, the precipitated precipitate is separated and dried in vacuum. The residue is treated with 2000 μl of IM solution of diisopropylethylamine in acetonitrile, the mixture is boiled for 2 hours, treated with 4000 μl of 0.5 N HCl, extracted with ethyl acetate, the organic layer is separated, dried over Na 2 SO 4 and flash chromatographed (ethyl acetate - hexane). Get azaheterocycles of General formula 1.6, in which R b represent carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R ° represents a substituent of the cyclic system, including: N- (tert.-butyl) -4- (4-methoxyphenyl) -l-methyl-7-nitro-3-oxo-2,3 5 4,5-tetrahydro -Sh-l, 4-benzodiazepine-5-carboxamide 1.6 (1), LC-MS: m / z 455 [M + H], 1 HNMR: (400 MHz 5 DMSO-d 6 ): dd 8.06 (IH, J = 8 Hz 5 J = 2 Hz); d 7.47 (IH 5 1 = 2 Hz) 5 d 6.88 (2H, J = 8 Hz), d 6.67 (IH 5 J = 8 Hz) 5 d 6.58 (2H, J = 8 Hz) 5 s 5.28 (IH) 5 m 4.30-4.40 (IH) 5 s 4.33 (IH) 5 d 4.18 (IH 5 J = 15 Hz), s 3.67 (3H), d 3.59 (IH 5 J-15 Hz) 5 m 3.25-3.35 (IH), m 2.70-2.90 (2H) 5 s 1.24 (9H); (SaS 5 6S) -N- (tert-butyl) -5- (4-methoxybenzyl) -8-nitro-4-oxo-2,3, Зa, 4 5 5,6-hexahydro-N-pyrpolo [l , 2-a] [l, 4] benzodiazepine-6-carbocamide 1.6.1 (15), LC-MS: m / z [M + H] 467, 1 H NMR (CDCl 3 ): dd 8.06 (IH 5 J -9.5 Hz 5 J = 2.9 Hz), d 7.82 (IH, J = 2.9 Hz) 5 d 7.33 (2H, J = 8.8 Hz), d 6.90 (2H 5 J = 8.8 Hz) 5 d 6.53 (IH 5 J = 9.5 Hz) 5 d 5.17 (IH 5 J = 14.3) 5 br.s 5.11 (IH) 5 s 4.64 (IH), m 4.41-4.45 (IH), d 4.09 (IH, J = 14.3), s 3.60 (3H ), m 3.46-3.52 (IH) 5 m 3.34-3.44 (IH) 5 m 2.68-2.76 (IH) 5 m 1.96-2.16 (2H), s 1.08 (9H); (SaS, 6R) -N- (tet.-butyl) -5- (4-methoxybenzyl) -8-nitro-4-oxo-2,3, Sa 5 4 5 5,6-hexahydro-W-pyrpolo [l , 2-a] [l, 4] benzodiazepine-6-carbocamide 1.6.1 (6), LC-MS: m / z [M + H] 467, 1 H NMR (CDCl 3 ): dd 8.20 (IH 5 J = 8.8 Hz 5 J = 2.6 Hz), d 7.70 (IH, J = 2.6 Hz), d 7.24 (2H, J = 8.4 Hz), d 7.01 (IH, J = 8.8 Hz), d 6.90 (2H, J = 8.4 Hz), d 5.16 (IH, J = 14.7), br.s 4.94 (IH), s 4.68 (IH), d 4.43 (IH, J = 14.7), s 3.83 (3H), m 3.68-3.77 (IH ), m 3.27-3.34 (IH) 5 m 3.18-3.24 (IH) 5 m 2.51-2.62 (IH) 5 m 2.31-2.44 (IH) 5 m 1.87-2.05 (2H) 5 s 1.14 (9H); N- (tert-butyl) -6- (4-methoxyphenethyl) -9-nitro-5-oxo-l, 2,3,4,4a, 5 5 6,7-octahydro-pyrazino [l, 2-α ] [l, 4] benzodiazepine-7-carbocamide 1.6.4 (29), LC-MS: m / z [M + H] 496, cyclopentylamide 2-tert-butyl-5- (2-methoxy-ethyl) - 8-nitro-4-oxo-l, 4,5,6-tetrahydro-l, 5,10b-triazo-benzo [e] azylen-6-carboxylic acid 1.6.14 (34) C 24 H 33 NsOs, mol. the weight. 471.56, LC MS t / z 472 (M + 1) and other azo heterocycles 1.6, are presented in table 2.
Метод Б. Смесь 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.7 в метаноле и 500 мкл IM раствора изоцианата B2 в метаноле перемешивают 12-48 часов при комнатной температуре и 12- 24 часа при 6O0C. Реакционную массу анализируют с помощью LC MS и, после исчезновения исходных реагентов, упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя или подвергают флэш- хроматографии на силикагеле (этилацетат - гексан). Получают азогетероциклы общей формулы 1.6, в которых Rb представляют собой карбамоил C(O)NHR3 a; Rc представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: N-(тpeт-бyтил)-4-(4- мeтoкcифeнил)-l-мeтил-7-нитpo-3-oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-l,4-бeнзoдиaзeпин-5- карбоксамид 1.6(1), LC-MS: m/z 455 [М+Н], 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6): dd 8.06 (IH, J=8 Hz, J=2 Hz); d 7.47 (IH, J=2 Hz), d 6.88 (2H, J=8 Hz), d 6.67 (IH, J=8 Hz), d 6.58 (2H, J=8 Hz), s 5.28 (IH)5 m 4.30-4.40 (IH), s 4.33 (IH), d 4.18 (IH, J=15 Hz), s 3.67 (3H), d 3.59 (IH, J=15 Hz), m 3.25-3.35 (IH), m 2.70-2.90 (2H), s 1.24 (9H) и другие азогетероциклы 1.6, представленные в таблице 2.Method B. A mixture of 500 μl of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 μl of IM solution of bifunctional reagent 4.7 in methanol and 500 μl of IM solution isocyanate B 2 in methanol is stirred for 12-48 hours at room temperature and 12-24 hours at 6O 0 C. The reaction mass is analyzed using LC MS and, after the disappearance of the starting reagents, evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from a suitable solvent or flash chromatographed on silica gel (ethyl acetate-hexane). Get azoheterocycles of General formula 1.6, in which R b represent carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c represents a substituent of the cyclic system, including: N- (tert-butyl) -4- (4-methoxyphenyl) -l-methyl-7-nitro-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- Ш-l, 4-benzodiazepine-5-carboxamide 1.6 (1), LC-MS: m / z 455 [М + Н], 1 HNMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): dd 8.06 (IH, J = 8 Hz, J = 2 Hz); d 7.47 (IH, J = 2 Hz), d 6.88 (2H, J = 8 Hz), d 6.67 (IH, J = 8 Hz), d 6.58 (2H, J = 8 Hz), s 5.28 (IH) 5 m 4.30-4.40 (IH), s 4.33 (IH), d 4.18 (IH, J = 15 Hz), s 3.67 (3H), d 3.59 (IH, J = 15 Hz), m 3.25-3.35 (IH), m 2.70-2.90 (2H), s 1.24 (9H) and other azo heterocycles 1.6, are presented in table 2.
Метод В. Синтез осуществляют по аналогии с методом Б, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 50 мкл IM раствора трифлата тербия, скандия или триметилхлорсилана в хлороформе. Получают азогетероциклы общей формулы 1.6, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, в том числе: 2-Z-[(ЗaS)-5-(4-мeтoкcибeюил)-8-нитρo-4-oкco-l,2,3,Зa,4,5- гексагидро-бН-пирро ло [ 1 ,2-a] [ 1 ,4] бензо диaзeпин-6-илидeн] -2-(тpeт- бyтилaминo)aцeтoнитpил 1.6.1(15), LC-MS: m/z 476 [М+Н], 1H NMR (CDCl3): dd 7.98 (IH, J=9.5 Hz, J=2.6 Hz), d 7.82 (IH, J=2.6 Hz), d 7.14 (2H, J=8.4 Hz), d 6.74 (2H, J=8.4 Hz), d 6.43 (IH, J=9.5 Hz), m 4.83-4.85 (IH), d 4.60 (IH, J=14.3), d 4.53 (IH, J-14.3), s 3.74 (3H), br.s 3.74 (IH), m 3.40-3.53 (2H), m 2.62-2.72 (IH), m 2.15-2.24 (IH), m 2.02-2.13 (2H), s 1.25 (9H); 2-E-[(ЗaS)-5-(4-мeтoкcибeнзил)-8-нитpo-4-oкco-l,2,3,Зa,4,5-гeкcaгидpo-6H- пиppoлo[l ,2-a] [1 ,4]бeнзoдиaзeпин-6-илидeн]-2-(тpeт.-бyтилaминo)aцeтoнитρил 1.6.1(6), LC-MS: m/z 476 [М+Н], 1H NMR (CDCl3): dd 7.90 (IH, J=9.5 Hz, J=2.9 Hz), d 7.14 (IH, J=2.9 Hz), d 6.97 (2H5 J=8.4 Hz), d 6.59 (2H, J=8.4 Hz), d 6.44 (IH, J=9.5 Hz), d 5.51 (IH, J=14.0), m 4.91-4.95 (IH), d 4.26 (IH, J=RO), s 3.68 (3H), br.s 3.66 (IH)5 m 3.47-3.53 (IH), m 3.36-3.43 (IH), m 2.8 2-2.76 (IH), m 2.18-2.27 (IH), m 2.00-2.10 (2H), s 1.36 (9H), [2- тpeт.-бyтил-5-(2-мeтoкcи-этил)-8-нитpo-4-oкco-4,5-дигидpo- IH- 1,5,1 Оb-триаза- бeнзo[e]aзyлeн-6-илидeн]-циклoпeнтилaминo-aцeтoнитpил 1.6.14(35) C25H32N6O4, мол. вес. 480,57, LC MS т/z 481 (М+l), 2-Z-[(ЗaS)-5-(4-мeтoкcибeнзил)-8-нитpo-4-oкco- 1,2,3 ,Зa,455-гeкcaгидpo-6H-пиppoлo[l52-a][l,4]бeнзoдиaзeпин-6-илидeн]-2-(тpeт.- бyтилaминo)aцeтoнитpил 1.6.1(16), LC-MS: m/z 476 [М+Н], 1H NMR (CDCl3): dd 7.98 (IH, J=9.5 Hz, 1=2.6 Hz), d 7.82 (IH5 J=2.6 Hz), d 7.14 (2H, J=8.4 Hz), d 6.74 (2H3 J=8.4 Hz), d 6.43 (IH, J=9.5 Hz), m 4.83-4.85 (IH), d 4.60 (Ш, J=14.3), d 4.53 (IH, J=14.3), s 3.74 (3H), br.s 3.74 (IH), m 3.40-3.53 (2H), m 2.62-2.72 (IH), m 2.15-2.24 (IH), m 2.02-2.13 (2H), s 1.25 (9H); 2-E-[(ЗaS)-5-(4-мeтoкcибeнзил)-8-нитpo-4-oкco-l,2,3<Зa,4,5-гeкcaгидpo-6H- пиppoлo[l,2-a][l,4]бerooдиaзeпин-6-илидeн]-2-(тρeт.-бyтилaминo)aцeтoнитpил 1.6.1(18), LC-MS: m/z 476 [М+Н], 1H NMR (CDCl3): dd 7.90 (IH, J=9.5 Hz, J=2.9 Hz), d 7.14 (IH, J=2.9 Hz), d 6.97 (2H, J=8.4 Hz), d 6.59 (2H, J=8.4 Hz), d 6.44 (IH, J=9.5 Hz), d 5.51 (IH, J=14.0), m 4.91-4.95 (IH), d 4.26 (IH, J=14.0), s 3.68 (3H), br.s 3.66 (IH), m 3.47-3.53 (IH), m 3.36-3.43 (IH), m 2.8 2-2.76 (IH), m 2.18-2.27 (IH), m 2.00-2.10 (2H), s 1.36 (9H) и другие 3 -oкco[l, 4] -диазепаны общей формулы 1.6 представленные в таблице 2.Method B. The synthesis is carried out by analogy with method B, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 50 μl of IM solution of terbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform. Get azoheterocycles of the General formula 1.6, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including: 2-Z - [(ЗaS) -5- (4-methoxybueyl) -8-nitρo- 4-oxo-l, 2,3, Za, 4,5-hexahydro-bN-pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] benzo diazepin-6-ylidene] -2- (tert-butylamino) acetone 1.6.1 (15), LC-MS: m / z 476 [M + H], 1 H NMR (CDCl 3 ): dd 7.98 (IH, J = 9.5 Hz, J = 2.6 Hz), d 7.82 (IH, J = 2.6 Hz), d 7.14 (2H, J = 8.4 Hz), d 6.74 (2H, J = 8.4 Hz), d 6.43 (IH, J = 9.5 Hz), m 4.83-4.85 (IH), d 4.60 ( IH, J = 14.3), d 4.53 (IH, J-14.3), s 3.74 (3H), br.s 3.74 (IH), m 3.40-3.53 (2H), m 2.62-2.72 (IH), m 2.15- 2.24 (IH), m 2.02-2.13 (2H), s 1.25 (9H); 2-E - [(ZaS) -5- (4-methoxybenzyl) -8-nitro-4-oxo-l, 2,3, Za, 4,5-hexahydro-6H-pppolo [l, 2-a] [ 1, 4] benzodiazepine-6-ylidene] -2- (tert-butylamino) acetonitrile 1.6.1 (6), LC-MS: m / z 476 [M + H], 1 H NMR (CDCl 3 ): dd 7.90 (IH, J = 9.5 Hz, J = 2.9 Hz), d 7.14 (IH, J = 2.9 Hz), d 6.97 (2H 5 J = 8.4 Hz), d 6.59 (2H, J = 8.4 Hz), d 6.44 (IH, J = 9.5 Hz), d 5.51 (IH, J = 14.0), m 4.91-4.95 (IH), d 4.26 (IH, J = RO), s 3.68 (3H), br.s 3.66 (IH) 5 m 3.47-3.53 (IH), m 3.36-3.43 (IH), m 2.8 2-2.76 (IH), m 2.18-2.27 (IH), m 2.00-2.10 (2H), s 1.36 (9H), [2 - tert-butyl-5- (2-methoxy-ethyl) -8-nitro-4-oxo-4,5-dihydro-IH-1,5,1 Оb-triaz-benzene [e] azylen-6-ylidene ] -cyclopentylamino-acetonitrile 1.6.14 (35) C 25 H 32 N 6 O 4 , mol. the weight. 480.57, LC MS t / z 481 (M + 1), 2-Z - [(ZaS) -5- (4-methoxybenzyl) -8-nitro-4-oxo-1,2,3, Зa, 4 5 5-hexahydro-6H-pyrpolo [l 5 2-a] [l, 4] benzodiazepine-6-ylidene] -2- (tert-butylamino) acetonitrile 1.6.1 (16), LC-MS: m / z 476 [M + H], 1 H NMR (CDCl 3 ): dd 7.98 (IH, J = 9.5 Hz, 1 = 2.6 Hz), d 7.82 (IH 5 J = 2.6 Hz), d 7.14 (2H, J = 8.4 Hz), d 6.74 (2H 3 J = 8.4 Hz), d 6.43 (IH, J = 9.5 Hz), m 4.83-4.85 (IH), d 4.60 (W, J = 14.3), d 4.53 (IH, J = 14.3), s 3.74 (3H), br.s 3.74 (IH), m 3.40- 3.53 (2H), m 2.62-2.72 (IH), m 2.15-2.24 (IH), m 2.02-2.13 (2H), s 1.25 (9H); 2-E - [(ZaS) -5- (4-methoxybenzyl) -8-nitro-4-oxo-l, 2,3 <3a, 4,5-hexahydro-6H-pppolo [l, 2-a] [ l, 4] beruodiazepine-6-ylidene] -2- (tetra-butylamino) acetone 1.6.1 (18), LC-MS: m / z 476 [M + H], 1 H NMR (CDCl 3 ): dd 7.90 (IH, J = 9.5 Hz, J = 2.9 Hz), d 7.14 (IH, J = 2.9 Hz), d 6.97 (2H, J = 8.4 Hz), d 6.59 (2H, J = 8.4 Hz), d 6.44 (IH, J = 9.5 Hz), d 5.51 (IH, J = 14.0), m 4.91-4.95 (IH), d 4.26 (IH, J = 14.0), s 3.68 (3H), br.s 3.66 (IH) , m 3.47-3.53 (IH), m 3.36-3.43 (IH), m 2.8 2-2.76 (IH), m 2.18-2.27 (IH), m 2.00-2.10 (2H), s 1.36 (9H) and other 3 -oxo [l, 4] -diazepanes of the general formula 1.6 are presented in table 2.
Пример 29. Общий способ получения азогетероциклов общей формулы 1.7. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B2 в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.8 в метаноле перемешивают 24-48 часа при 5O0C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу упаривают в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя либо подвергают флэш-хроматографированию на силикагеле (этилацетат - гексан). Получают азагетероциклы общей формулы 1.7, в которых Rb представляет собой карбамоил C(O)NHR3 a; Rc представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: N-циклoпeнтил-5-(4-мeтилбeнзил)-6-oкco-5,6- дигидpo-4H-тиeнo[2,3-d][2]бeнзaзeпин-4-кapбoкcaмид 1.7.28(1), LC MS: m/z 431 [М+Н], 1H NMR (CDCl3): d 7.98 (IH), m 7.41-7.49 (2H), 17.36 (IH), m 7.22-7.30 (4H), d 7.14 (2H), d 5.14 (IH), d 5.00 (IH), s 4.88 (IH), d 4.78 (IH), m 3.68 (IH), s 2.33 (3H), m 1.20-1.55 (6H), m 0.70 (IH), m 0.50 (IH); 5-бeнзил-N-циклoпeнтил-3-мeтил-6-oкco-l -фeнил-1, 4,5,6- тeтpaгидpoпиpaзoлo[4,3-d][2]бeнзaзeпин-4-кapбoкcaмид 1.7.31(1), LC MS m/z 491 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): m 0.85-1.00 (2H); m 1.18-1.44 (6H); s 2.50 (3H); m 3.65 (IH); d 4.37 (Ш, J=15.0 Hz); s 5.03 (IH); d 5.46 (IH, J=15.0 Hz); d 6.72 (IH, JK7.6 Hz); m 7.16-7.48 (13H); d 7.79 (IH, J=7.6 Hz); N-циклoпeнтил-l l-мeтил-6-(4-мeтилбeнзил)-5-oкco-6,7- дигидpo-5H-xинo[3,2-d][2]бeнзaзeпин-7-кapбoкcaмид 1.7.35(1), LC MS: m/z 490 [М+Н], 1H NMR (CDCl3): d 8.10 (IH)5 s 7.96 (IH), d 7.38 (IH), s 7.63 (IH), m 7.58-7.62 (2H), 1 7.51 (IH), d 7.39 (IH), d 7.33 (2H), d 7.14 (2h), d 5.24 (IH), d 5.16 (IH), s 4.89 (IH), d 4.52 (IH), m 3.60 (IH), s 2.58 (3H), s 2.34 (3H), m 1.22-1.52 (6H), m 0.60 (2H); 2-(3,5- димeтoкcифeнил)-3-мeтил-l-oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (З-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(1), LC-MS: m/z 425 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): t 0,75 (6H), m 0,87 -0,97 (5H), m 1,29 (IH), m 2,12 (IH), m 2,54-2,74 (3H), m 3,07 (2H), s 3,78 (6H), s 6,5 (2H), d 7,12 (IH; 3=7,6% m 7,19-7,46 (4H); 3-мeтил-l-oкco-2-o-тoлил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (3-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(2), LC- MS: m/z 379 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): 1 0,74 (6H), m 0,87 (5H)5 m 1,21 (IH), s 2,3 (3H), m 2,4-2,79 (4H), m 2,97 (IH), m 3,17 (IH), m 7,06 - 7,44 (9H); 2-бeнзил-З -метил- 1-oкco- 2,3,4,5-тeтpaгидpo- ffl-бeнзo[c]aзeшш-3-кapбoнoвoй кислоты (3-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(11), LC-MS: m/z 379 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): t 0,79 (6H), m 1,00 (2H), m 1,35 (4H), m 1,58 (IH), m 2,4-2,95 (5H), d 4,40 (IH; J=15,9), d 5.50 (IH; J=I 5,9), d 7,00 (IH; J=7,l), m 7,15-7,42 (9H); 3-мeтил-2-(4-мeтилбeнзил)-l-oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (З-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(12), LC-MS: m/z 393 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): t 0,75 (6H), m 0,98 (2H), m 1,35 (4H), m 1,52 (IH), s 2,3 (IH), m 2,4-2,95 (5H), d 4,35 (IH; J=I 5,5), d 5,50 (IH; J-15,5), d 7,00 (IH; J=7), m 7,08-7,40 (8H); 2-(2-xлopбeнзил)-3-мeтил-l-oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (З-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(13), LC-MS: m/z 413 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): t 0,75 (6H), m 0,89 (2H), m 1,28 (4H), 1,98 (IH), m 2,5-2,7 (3H), m 2.95 (2H), d 4,72 (IH; J=I 7.4), d 5,22 (IH; J=I 7.4), d 7,04 (IH; J=7.3), m 7,14-7,52 (7H), d 7,80 (H; J=7.3); 2-(3- мeтoкcибeнзил)-3-мeтил-l-oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (З-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(14), LC-MS: m/z 409 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): t 0,74 (6H), m 0,96 (2H), m 1,2-1.46 (4H), m 1,65 (IH), m 2,4-2,85 (5H), s 3,72 (3H), d 4,4 (IH; 3=15.6), d 5,48 (IH; J=15.6), d 6,83 (IH; J=7.9), m 7,03 (3H), m 7,14-7,40 (5H); 2-(2- фтopбeнзил)-3-мeтил-l-oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (3-мeтилбyтил)-aмид 1.7.17(15), LC-MS: m/z 397 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): t 0,74 (6H), m 0,95 (2H), m 1,2-1.4 (4H), m 1,75 (IH), m 2,55(3H), m 2,7-2,96 (2H), d 4,6 (IH; J=16.2), 5,38 (IH; J=I 6.2), d 7,02 (IH; J=7.4), m 7,03-7.43 (7H), m 7,68 (IH); 2-(3- бpoмбeнзил)-3-мeтил-l-oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (З-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1 (16), LC-MS: m/z 458 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): t 0,75 (6H), m 0,95 (2H), m 1,31 (4H), m 1,68 (IH), m 2,4-2,98 (5H), d 4,5 (IH; J=I 6), d 5,38 (IH; 3=16), d 7,04 (IH; 3=73), m 7,16-7.40 (5H), 7,49 (2H), s 7,68 (IH); 2-(3-xлopбeнзил)-3- мeтил-1 -oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo- lH-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (3- мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(17), LC-MS: m/z 413 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): t 0,75 (6H), m 0,93 (2H), m 1,35 (4H), m 1,73 (IH), m 2,45-2,95 (5H), d 4,50 (IH; J=I 6), d 5,39 (IH; J=I 6), d 7,02 (IH; J=7), m 7,14-7.48 (7H), s 7,56 (IH); 2-(4-фтopбeнзил)-3-мeтил-l-oкco-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (3-мeтилбyтил)-aмид 1.7.19(19), LC-MS: m/z 397 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): 1 0,75 (6H), m 0,93 (2H), m 1,31 (IH), s 1,36 (3H), m 1,62 (IH), m 2,5 (2H), m 2,63 (2H), m 2,89 (IH), d 4,43 (IH, J=I 5.9), d 5,43 (IH, J=I 5.9), d 7,0 (IH, J=7.2), m 7,17 (4H)5 m 7,34 (2H), m 7,52 (2H); 3-мeтил-2-(3- мeтилбeнзил)-l -oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (3- мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(21), LC-MS: m/z 393 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): t 0,74 (6H), m 0,96 (2H), m 1,36 (4H), m 1,55 (IH), s 2,3 (3H), m 2,5-2,85 (5H), d 4,35 (IH; J=15.9), d 5,55 (IH; J=I 5.9), d 7,08 (IH; J=7,l), m 7,07 (3H), m 7,15-7,38 (5H); 2-(2-этoкcибeнзил)-3- мeтил-1 -oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (3- мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(25), LC-MS: m/z 423 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): t 0,74 (6H), m 0,96 (2H), m 1,2-1.40 (7H), m 1,62 (IH), m 2,4-2,7 (4H), m 2,8 (2H), m 4,11 (2H), d 4,6 (IH; J=16.4), d 5, 25 (IH; J=I 6.4), m 6,86-7.06 (3H), m 7,14-7.38 (5H), d 7,53 (IH; J=6.8); 3- метил- 1 -oкco-2-фeнeтил-2,3 ,4, 5 -тетрагидро- 1 Н-бензо [с] aзeпин-3 -карбоновой кислоты (3 - мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(26), ), LC-MS: m/z 393 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): 10,75 (6H), m 0,96 (2H), m 1,3 (IH)5 s 1,43 (3H), m 1,89 (IH), br.s 2,55 (2H)5 m 2,65 (2H), m 2,95 (3H)5 m 3,44 (IH), m 4,35 (IH), d 7,01 (IH; J=7.1), m 7,14-7,48 (9H); 2-[2-(4-xлopфeнил)-этил- 3- мeтил-1 -oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (3- мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(28), LC-MS: m/z 427 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): t 0,75 (6H), m 0,96 (2H), m 1,3 (IH), s 1,43 (3H), m 1,89 (IH), br.s 2,55 (2H), m 2,65 (2H), m 2,95 (3H), m 3,44 (IH), m 4,35 (IH)5 d 7,01 (IH; J=7.1), m 7,14-7,48 (9H); 2-[2-(Ш-индoл-3-ил)-этил]- 3- мeтил-l-oкco-253,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (3- мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(29), LC-MS: m/z 432 [М+Н], 1H NMR (DМSО-dб): t 0,80 (6H), m 0,97 (2H), m 1,36 (IH), s 1,43 (3H), m 1,94 (IH), m 2,55 (2H), m 2,78 (IH), m 3,0 (3H), m 3,4 (IH), m 4,5 (IH), m 6,9-7,40 (9H)5 d 7,72 (IH5 J^=7.2), s 10,85 (IH) и другие азагетероциклы 1.7, представленные в таблице 3.Example 29. General method for producing azoheterocycles of general formula 1.7. A mixture of 500 μl of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 μl of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 μl of IM solution of bifunctional reagent 4.8 in methanol was stirred for 24-48 hours at 5 ° C, monitoring the completeness of the reaction by LC-MS. The reaction mass is evaporated in vacuo, and the residue is recrystallized from a suitable solvent or flash chromatographed on silica gel (ethyl acetate-hexane). Get azaheterocycles of General formula 1.7, in which R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c is a cyclic system substituent, including: N-cyclopentyl-5- (4-methylbenzyl) -6-oxo-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-d] [2] benzazepine-4 carbamide 1.7.28 (1), LC MS: m / z 431 [M + H], 1 H NMR (CDCl 3 ): d 7.98 (IH), m 7.41-7.49 (2H), 17.36 (IH), m 7.22-7.30 (4H), d 7.14 (2H), d 5.14 (IH), d 5.00 (IH), s 4.88 (IH), d 4.78 (IH), m 3.68 (IH), s 2.33 (3H), m 1.20-1.55 (6H), m 0.70 (IH), m 0.50 (IH); 5-benzyl-N-cyclopentyl-3-methyl-6-oxo-l-phenyl-1, 4,5,6-tetrahydropyrazole [4,3-d] [2] benzazepine-4-carbocamide 1.7.31 (1) LC MS m / z 491 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db): m 0.85-1.00 (2H); m 1.18-1.44 (6H); s 2.50 (3H); m 3.65 (IH); d 4.37 (W, J = 15.0 Hz); s 5.03 (IH); d 5.46 (IH, J = 15.0 Hz); d 6.72 (IH, JK7.6 Hz); m 7.16-7.48 (13H); d 7.79 (IH, J = 7.6 Hz); N-cyclopentyl-l l-methyl-6- (4-methylbenzyl) -5-oxo-6,7-dihydro-5H-quino [3,2-d] [2] benzazepine-7-carbocamide 1.7.35 (1 ), LC MS: m / z 490 [M + H], 1 H NMR (CDCl 3 ): d 8.10 (IH) 5 s 7.96 (IH), d 7.38 (IH), s 7.63 (IH), m 7.58- 7.62 (2H), 1 7.51 (IH), d 7.39 (IH), d 7.33 (2H), d 7.14 (2h), d 5.24 (IH), d 5.16 (IH), s 4.89 (IH), d 4.52 ( IH), m 3.60 (IH), s 2.58 (3H), s 2.34 (3H), m 1.22-1.52 (6H), m 0.60 (2H); 2- (3,5-Dimethoxyphenyl) -3-methyl-l-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [c] azepin-3-carboxylic acid (3-methylbutyl) -amide 1.7.1 (1) LC-MS: m / z 425 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db): t 0.75 (6H), m 0.87 -0.97 (5H), m 1, 29 (IH), m 2.12 (IH), m 2.54-2.74 (3H), m 3.07 (2H), s 3.78 (6H), s 6.5 (2H), d 7.12 (IH; 3 = 7.6% m 7.19-7.46 (4H); 3-methyl-l-oxo-2-o-tolyl -2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [c] azepin-3-carboxylic acid (3-methylbutyl) -amide 1.7.1 (2), LC-MS: m / z 379 [M + H] , 1 H NMR (DMSO-db): 1 0.74 (6H), m 0.87 (5H) 5 m 1.21 (IH), s 2.3 (3H), m 2.4-2.79 (4H), m 2.97 (IH), m 3.17 (IH), m 7.06 - 7.44 (9H); 2-benzyl-3-methyl-1-oxo-2,3,4, 5-tetrahydrof-ffl-benzo [c] als-3-carboxylic acid (3-methyl-butyl) -amide 1.7.1 (11), LC-MS: m / z 379 [M + H], 1 H NMR (DMSO- db): t 0.79 (6H), m 1.00 (2H), m 1.35 (4H), m 1.58 (IH), m 2.4-2.95 (5H), d 4, 40 (IH; J = 15.9), d 5.50 (IH; J = I 5.9), d 7.00 (IH; J = 7, l), m 7.15-7.42 (9H); 3-methyl-2- (4-methylbenzyl) -l-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-benzo [c] azepin-3-carboxylic acid (3-methylbutyl) -amide 1.7.1 (12 ), LC-MS: m / z 393 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db): t 0.75 (6H), m 0.98 (2H), m 1.35 (4H), m 1.52 ( IH), s 2.3 (IH), m 2.4-2.95 (5H), d 4.35 (IH; J = I 5.5), d 5.50 (IH; J-15.5 ), d 7.00 (IH; J = 7), m 7.08-7.40 (8H); 2- (2-chloropanbenzyl) -3-methyl-l-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-W-benzo [c] azepine-3-carboxylic acid (3-methyl-butyl) -amide 1.7.1 (13), LC-MS: m / z 413 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db) : t 0.75 (6H), m 0.89 (2H), m 1.28 (4H), 1.98 (IH), m 2.5-2.7 (3H), m 2.95 (2H), d 4.72 (IH; J = I 7.4), d 5.22 (IH; J = I 7.4), d 7.04 (IH; J = 7.3), m 7.14-7.52 (7H), d 7.80 (H; J = 7.3); 2- (3-Methoxybenzyl) -3-methyl-l-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-benzo [c] azepin-3-carboxylic acid (3-methylbutyl) -amide 1.7.1 (14 ), LC-MS: m / z 409 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db): t 0.74 (6H), m 0.96 (2H), m 1.2-1.46 (4H) , m 1.65 (IH), m 2.4-2.85 (5H), s 3.72 (3H), d 4.4 (IH; 3 = 15.6), d 5.48 (IH; J = 15.6), d 6.83 (IH; J = 7.9), m 7.03 (3H), m 7.14-7.40 (5H); 2- (2-fluorobenzyl) -3-methyl-l-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-III-benzo [c] azepin-3-carboxylic acid (3-methylbutyl) -amide 1.7.17 (15 ), LC-MS: m / z 397 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db): t 0.74 (6H), m 0.95 (2H), m 1.2-1.4 (4H) , m 1.75 (IH), m 2.55 (3H), m 2.7-2.96 (2H), d 4.6 (IH; J = 16.2), 5.38 (IH; J = I 6.2), d 7.02 (IH; J = 7.4), m 7.03-7.43 (7H), m 7.68 (IH); 2- (3-bromobenzyl) -3-methyl-l-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [c] azepin-3-carboxylic acid (3-methylbutyl) -amide 1.7.1 (16 ), LC-MS: m / z 458 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db): t 0.75 (6H), m 0.95 (2H), m 1.31 (4H), m 1.68 (IH), m 2.4-2.98 (5H), d 4.5 (IH; J = I 6), d 5.38 (IH; 3 = 16), d 7.04 (IH ; 3 = 73), m 7.16-7.40 (5H), 7.49 (2H), s 7.68 (IH); 2- (3-chlorobenzyl) -3-methyl-1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [c] azepin-3-carboxylic acid (3-methyl-butyl) -amide 1.7.1 (17 ), LC-MS: m / z 413 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db): t 0.75 (6H), m 0.93 (2H), m 1.35 (4H), m 1.73 (IH), m 2.45-2.95 (5H), d 4.50 (IH; J = I 6), d 5.39 (IH; J = I 6), d 7.02 ( IH; J = 7), m 7.14-7.48 (7H), s 7.56 (IH); 2- (4-fluorobenzyl) -3-methyl-l-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-N-benzo [c] azepin-3-carboxylic acid (3-methylbutyl) -amide 1.7.19 (19 ), LC-MS: m / z 397 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db): 1 0.75 (6H), m 0.93 (2H), m 1.31 (IH), s 1.36 (3H), m 1.62 (IH), m 2.5 (2H), m 2.63 (2H), m 2.89 (IH), d 4.43 (IH, J = I 5.9 ), d 5.43 (IH, J = I 5.9), d 7.0 (IH, J = 7.2), m 7.17 (4H) 5 m 7.34 (2H), m 7.52 (2H); 3-methyl-2- (3-methylbenzyl) -l-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-N-benzo [c] azepin-3-carboxylic acid (3-methylbutyl) -amide 1.7.1 (21 ), LC-MS: m / z 393 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db): t 0.74 (6H), m 0.96 (2H), m 1.36 (4H), m 1.55 (IH), s 2.3 (3H), m 2.5-2.85 (5H), d 4.35 (IH; J = 15.9), d 5.55 (IH; J = I 5.9 ), d 7.08 (IH; J = 7, l), m 7.07 (3H), m 7.15-7.38 (5H); 2- (2-Ethoxybenzyl) -3-methyl-1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-N-benzo [c] azepin-3-carboxylic acid (3-methylbutyl) amide 1.7.1 (25 ), LC-MS: m / z 423 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db): t 0.74 (6H), m 0.96 (2H), m 1.2-1.40 (7H) , m 1.62 (IH), m 2.4-2.7 (4H), m 2.8 (2H), m 4.11 (2H), d 4.6 (IH; J = 16.4), d 5, 25 (IH; J = I 6.4), m 6.86-7.06 (3H), m 7.14-7.38 (5H), d 7.53 (IH; J = 6.8); 3-methyl-1-oxo-2-phenethyl-2,3, 4, 5-tetrahydro-1 N-benzo [s] azepin-3-carboxylic acid (3 - methyl-butyl) -amide 1.7.1 (26),) LC-MS: m / z 393 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db): 10.75 (6H), m 0.96 (2H), m 1.3 (IH) 5 s 1, 43 (3H), m 1.89 (IH), br.s 2.55 (2H) 5 m 2.65 (2H), m 2.95 (3H) 5 m 3.44 (IH), m 4, 35 (IH), d 7.01 (IH; J = 7.1), m 7.14-7.48 (9H); 2- [2- (4-chlorophenyl) ethyl-3-methyl-1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-N-benzo [c] azepin-3-carboxylic acid (3-methyl-butyl) -amide 1.7.1 (28), LC-MS: m / z 427 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db): t 0.75 (6H), m 0.96 (2H), m 1.3 (IH), s 1.43 (3H), m 1.89 (IH), br.s 2.55 (2H), m 2.65 (2H), m 2.95 (3H), m 3.44 (IH), m 4.35 (IH) 5 d 7.01 (IH; J = 7.1), m 7.14-7.48 (9H); 2- [2- (Ш-indol-3-yl) -ethyl] - 3-methyl-l-oxo-2 5 3,4,5-tetrahydro-W-benzo [c] azepine-3-carboxylic acid (3 - methylbutyl) amide 1.7.1 (29), LC-MS: m / z 432 [M + H], 1 H NMR (DMSO-db): t 0.80 (6H), m 0.97 (2H) , m 1.36 (IH), s 1.43 (3H), m 1.94 (IH), m 2.55 (2H), m 2.78 (IH), m 3.0 (3H), m 3.4 (IH), m 4.5 (IH), m 6.9-7.40 (9H) 5 d 7.72 (IH 5 J ^ = 7.2), s 10.85 (IH) and other azaheterocycles 1.7 are presented in table 3.
Метод В. Синтез осуществляют по аналогии с методом Б, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 1 мл IM раствора трифлата тербия, скандия или триметилсилана в хлороформе. Получают азагетероциклы общей формулы 1.7, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, в том числе: тpeт.-бyтилaминo-(6-циклoпpoпил-10-мeтoкcи-7-oкco-6,7- дигидpo-дибeнзo[c,e]aзeпин-5-илидeн)-aцeтoнитpил, 1.7.26(8), C24H25N3O2, мол. вес 387,49, LC-MS: m/z 388 [М+Н] и другие азогетероциклы 1.7, представленные в таблице 3.Method B. The synthesis is carried out by analogy with method B, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 1 ml IM solution of terbium, scandium or trimethylsilane triflate in chloroform. Azaheterocycles of the general formula 1.7 are prepared in which R b and R c together are amino cyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including: tert-butylamino- (6-cyclopropyl-10-methoxy-7-oxo-6,7 - dihydro-dibenzo [c, e] azepin-5-ylidene) -acetonitrile, 1.7.26 (8), C 24 H 25 N 3 O 2 , mol. weight 387.49; LC-MS: m / z 388 [M + H] and other azo heterocycles 1.7 shown in Table 3.
Пример 30. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.8-1.15.Example 30. General method for producing azaheterocycles of general formula 1.8-1.15.
Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B2, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора карбоновой кислоты 4.9(1-4) в метаноле и 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.10(1-3) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и, при необходимости, до окончания реакции по LC-MS (дополнительно 24-48 часов) при 6O0C. Реакционную массу упаривают в вакууме, к полученному аддукту прибавляют 1000 мкл 6N раствора HCl в EtOH-EtOAc (приготовленного смешиванием EtOH с AcCl) и перемешивают полученный раствор 1 час. Реакционную массу разбавляют избытком эфира, выпавший осадок отделяют и сушат в вакууме. Получают продукт дебокирования, который растворяют в 2000 мкл AcOH и нагревают в микроволновом реакторе 20 мин при 18O0C. Реакционную массу разбавляют 10% водным раствором NaOAc, экстрагируют этилацетатом, органический слой отделяют, высушивают над Na2SO4, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток подвергают флэш-хроматографированию (гексан - этил ацетат). Получают азагетероциклы общей формулы 1.8-1.15, в которых Rb представляет собой карбамоил C(O)NHR3 a; Rc представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: l-бeнзил-4-мeтил-5,6-диoкco-пипepaзин-2- карбоновой кислоты трет.-бутиламид 1.8(1), Ci7H23N3O3, мол. вес. 317,39, LC MS т/z 318 (М+l); 5-циклoгeптил-6-мeтил-2,4-диoкco-l,2,3,4,5,6-гeкcaгидpo-бeнзo[b][l,5]диaзoцин- 6-кapбoнoвoй кислоты (4-фтopфeнил)-aмид 1.11(1), C23H24FN3O3, мол. вес. 409,46, LC MS т/z 410 (М+l); 9-мeтил-5,10-диoкco-6-пapa-тoлил-5,6,7,8,9,10-гeкcaгидpo-пиpидo[2,3- f|[l,4]диaзoцин-7-кapбoнoвoй кислоты трет.-бутиламид 1.12(11), C22H26N4O3, мол. вес. 394,48, LC MS т/z 395 (М+l) и другие азагетероциклы 1.8-1.15, представленные в таблице 4.Method A. A mixture of 500 μl IM solution of isocyanide B 2 , 500 μl IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 μl IM solution of carboxylic acid 4.9 (1-4) in methanol and 500 μl IM solution of carbonyl compound 4.10 (1-3) methanol is stirred for 12-24 hours at room temperature and, if necessary, to the reaction was completed by LC-MS (an additional 24-48 hours) at 6O 0 C. The reaction mass was evaporated in vacuo, 1000 μl of a 6N solution of HCl in EtOH-EtOAc (prepared by mixing EtOH with AcCl) was added to the obtained adduct, and the resulting solution was stirred for 1 hour . The reaction mass is diluted with excess ether, the precipitated precipitate is separated and dried in vacuum. A deblocking product is obtained, which is dissolved in 2000 μl AcOH and heated in a microwave reactor for 20 min at 18O 0 C. The reaction mixture is diluted with 10% aqueous NaOAc solution, extracted with ethyl acetate, the organic layer is separated, dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off under reduced pressure , the residue was flash chromatographed (hexane - ethyl acetate). Azaheterocycles of the general formula 1.8-1.15 are obtained in which R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c represents a substituent of the cyclic system, including: l-benzyl-4-methyl-5,6-dioxo-piperazin-2-carboxylic acid tert-butylamide 1.8 (1), Ci 7 H 23 N 3 O 3 , pier the weight. 317.39, LC MS t / z 318 (M + 1); 5-cycloheptyl-6-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-benzo [b] [l, 5] diazocin-6-carboxylic acid (4-fluorophenyl) -amide 1.11 (1), C 23 H 24 FN 3 O 3 , mol. the weight. 409.46, LC MS t / z 410 (M + 1); 9-methyl-5,10-dioxo-6-para-tolyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-pyrido [2,3-f | [l, 4] diazocin-7-carboxylic acid tert .-butylamide 1.12 (11), C 22 H 26 N 4 O 3 , mol. the weight. 394.48, LC MS t / z 395 (M + 1) and other azaheterocycles 1.8-1.15, are presented in table 4.
Метод Б. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B2 в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.11(1-8) в метаноле, перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и, дополнительно, при 6O0C до полного протекания реакции по LC-MS (24-48 часов). Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток растворяют в 2000 мкл AcOH и нагревают в микроволновом реакторе 20 мин при 18O0C. Реакционную массу разбавляют 10% водным раствором NaOAc, экстрагируют этилацетатом, органический слой отделяют, высушивают над Na2SO4, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток подвергают флэш-хроматографированию на силикагеле (гексан - этил ацетат). Получают азагетероциклы общей формулы 1.8-1.15, в которых Rb представляет собой карбамоил C(O)NHR3 a; Rc представляет собой заместитель циклической системы, в том числе : 2-бeнзил-3 ,4-диoкco-oктaгидpo-пиppoлo [ 1 ,2-a]пиpaзин- 1 -карбоновой кислоты трет.-бутиламид 1.8(5), C19H25N3O3, мол. вес. 343,43, LC MS т/z 344 (М+l); 13-мeтил- 6,11 -диоксо- 12-фeнeтил-6, 11,12, 13-тeтpaгидpo-5H-5, 12-диaзa-дибeнзo[a,e]циклoнoнeн- 13-кapбoнoвoй кислоты трет.-бутиламид 1.13(1), C2C)H31N3O3, мол. вес. 469,59, LC MS т/z 470 (М+l) и другие азагетероциклы 1.8-1.15, представленные в таблице 4.Method B. A mixture of 500 μl of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 μl of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 μl of IM solution of bifunctional reagent 4.11 (1-8) in methanol, stirred for 12-24 hours at room temperature and, in addition , at 6O 0 C until complete reaction according to LC-MS (24-48 hours). The reaction mass was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in 2000 μl AcOH and heated in a microwave reactor for 20 min at 18O 0 C. The reaction mass was diluted with 10% aqueous NaOAc, extracted with ethyl acetate, the organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 , the solvent was distilled off at reduced pressure, the residue was flash chromatographed on silica gel (hexane - ethyl acetate). Azaheterocycles of the general formula 1.8-1.15 are obtained in which R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c is a cyclic system substituent, including: 2-benzyl-3, 4-dioxo-octahydro-pyrpolo [1, 2-a] pyrazine-1-carboxylic acid tert-butylamide 1.8 (5), C 19 H 25 N 3 O 3 , mol. the weight. 343.43; LC MS t / z 344 (M + 1); 13-methyl-6,11-dioxo-12-phenethyl-6, 11,12, 13-tetrahydro-5H-5, 12-diaza-dibenzo [a, e] cyclone 13-carboxylic acid tert-butylamide 1.13 (1), C 2 C) H 31 N 3 O 3 , mol. the weight. 469.59, LC MS t / z 470 (M + 1) and other azaheterocycles 1.8-1.15, are presented in table 4.
Метод В. Синтез осуществляют по аналогии с методом Б, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 50 мкл IM раствора трифлата тербия, скандия или триметилхлорсилана в хлороформе. Получают азагетероциклы общей формулы 1.8-1.15, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, в том числе: тpeт.-бyтилaминo-(3,5-диoкco-2-мeтa- тoлил-2,3 ,4,5 -тетрагидро- 1 Н-пирроло [ 1 ,2-a] [ 1 ,4] диазепин- 1 -ил)-aцeтoнитpил 1.10(4), C21H24N4O2, мол. вес. 364,45, LC MS т/z 365 (М+l) и другие азагетероциклы 1.8-1.15, представленные в таблице 4.Method B. The synthesis is carried out by analogy with method B, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 50 μl of IM solution of terbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform. Get azaheterocycles of the General formula 1.8-1.15, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including: tert-butylamino- (3,5-dioxo-2-metha-tolyl-2 , 3, 4,5-tetrahydro-1 H-pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-1-yl) -acetonitrile 1.10 (4), C 21 H 24 N 4 O 2 , mol. the weight. 364.45, LC MS t / z 365 (M + 1) and other azaheterocycles 1.8-1.15, are presented in table 4.
Пример 31. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.16-1.18.Example 31. General method for producing azaheterocycles of the general formula 1.16-1.18.
Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B2 в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.12(1-3) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и, при необходимости, при 6O0C до полного протекания реакции по LC-MS (24-48 часов). Реакционную массу упаривают в вакууме и подвергают флэш-хроматографированию на силикагеле (этил ацетат — гексан). Получают азагетероциклы общей формулы 1.16-1.18, в которых Rb представляет собой карбамоил C(O)NHR3 a; R° представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 7-мeтил-l l-oкco-10-фeнeтил-6-тиoкco- 6,7,8,9,10,1 l-гeкcaгидpo-5H-5,7,10-тpиaзa-бeнзoциклoнoнaн-9- карбоновой кислоты трет.- бутиламид 1.17(3), C24H30N4O2S, мол. вес. 438,60, LC MS т/z 439 (М+l); 6,11-димeтил- 5, 13-диoкco-12-фeнeтил-4,5,6,l 1,12, 13-гeкcaгидpo- 1 -тиa-4,6, 12-тpиaзa- бeнзo[a]циклoпeнтa[f|циклoдeкaн- 11 -карбоновой кислоты трет.-бутиламид 1.18(1), C28H32N4O3S, мол. вес. 504,66, LC MS т/∑ 505 (М+l) и другие азагетероциклы 1.16-1.18, представленные в таблице 5.Method A. A mixture of 500 μl of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 μl of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 μl of IM solution of bifunctional reagent 4.12 (1-3) in methanol is stirred for 12-24 hours at room temperature and, if necessary , at 6O 0 C until complete reaction according to LC-MS (24-48 hours). The reaction mass is evaporated in vacuo and flash chromatographed on silica gel (ethyl acetate - hexane). Get azaheterocycles of the General formula 1.16-1.18, in which R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R ° represents a substituent of the cyclic system, including: 7-methyl-l l-oxo-10-phenethyl-6-thio-6,7,8,9,10,1 l-hexahydro-5H-5,7, 10-triaz-benzene-cyclononan-9-carboxylic acid tert-butylamide 1.17 (3), C 24 H 30 N 4 O 2 S, mol. the weight. 438.60, LC MS t / z 439 (M + 1); 6,11-dimethyl-5, 13-dioxo-12-phenethyl-4,5,6, l 1,12, 13-hexahydro-1-thia-4,6, 12-triazobenzo [a] cyclopent [f | Cyclodecane-11-carboxylic acid tert.-butylamide 1.18 (1), C 28 H 32 N 4 O 3 S, mol. the weight. 504.66, LC MS t / ∑ 505 (M + 1) and other azaheterocycles 1.16-1.18, are presented in table 5.
Пример 32. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.19, 1.20.Example 32. The general method for producing azaheterocycles of the general formula 1.19, 1.20.
Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B2 в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.13(1,2) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и, дополнительно 24-48 часов при 6O0C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу упаривают в вакууме, а остаток подвергают флэш- хроматографированию на силикагеле (этил ацетат — гексан). Получают азагетероциклы общей формулы 1.19, 1.20, в которых Rb представляет собой карбамоил C(O)NHR3 a; Rc представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 9-(3-мeтoкcифeнил)- б-метил-S^ДО-триоксо-ЗjбjТ^^ДО-гексагидро-S-тиа-б^-диаза-бензоциклооктан-δ- карбоновой кислоты циклопентиламид 1.19.1(1), C23H27N3O5S, мол. вес. 457,55, LC MS т/z 458 (М+l); l l-мeтил-5,5ДЗ-тpиoкco-12-фeнил-6ДlД2ДЗ-тeтpaгидpo-5H-5-тиa-6Д2- диaзa-дибeнзo[a,e]циклoнoнaн-l l- карбоновой кислоты циклопентиламид 1.20.1(1), C27H27N3O4S3 мол. вес. 489,60, LC MS т/z 490 (М+l) и другие азагетероциклы 1.19, 1.20, представленные в таблице 6.Method A. A mixture of 500 μl of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 μl of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 μl of IM solution of bifunctional reagent 4.13 (1,2) in methanol is stirred for 12-24 hours at room temperature and an additional 24 -48 hours at 6O 0 C, controlling the completeness of the reaction by LC-MS. The reaction mixture was evaporated in vacuo, and the residue was flash chromatographed on silica gel (ethyl acetate - hexane). Get azaheterocycles of the General formula 1.19, 1.20, in which R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c represents a substituent of the cyclic system, including: 9- (3-methoxyphenyl) - b-methyl-S ^ DO-trioxo-3 j b j T ^^ DO-hexahydro-S-thia-b ^ -diaz-benzocyclooctane-δ-carboxylic acid cyclopentylamide 1.19.1 (1), C 23 H 27 N 3 O 5 S, mol. the weight. 457.55, LC MS t / z 458 (M + 1); l l-methyl-5,5DZ-triocco-12-phenyl-6DlD2DZ-tetrahydro-5H-5-thia-6D2-diaza-dibenzo [a, e] cyclonan-l-l-carboxylic acid cyclopentylamide 1.20.1 (1), C 27 H 27 N 3 O 4 S 3 mol. the weight. 489.60, LC MS t / z 490 (M + 1) and other azaheterocycles 1.19, 1.20, presented in table 6.
Метод Б. Синтез осуществляют по аналогии с методом А, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 50 мкл IM раствора трифлата иттербия, скандия или триметилхлорсилана в хлороформе. Получают азагетероциклы общей формулы 1.19, 1.20, в которых R и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHRзa)CN, в том числе: тpeт.-бyтилaминo-[9-(4-мeтoкcибeнзил)- 6-мeтил-5,5Д 0-тpиoкco-5, 6,7,8, 9Д0-гeкcaгидpo-5-тиa-6,9-диaзa-бeнзoциклooктeн-8-ил]- ацетонитрил 1.19.1(2), C24H30N4O4S5 мол. вес. 470,60, LC MS т/z 471 (М+l), представленный в таблице 6.Method B. The synthesis is carried out by analogy with method A, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 50 μl of IM solution of ytterbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform. Get azaheterocycles of the General formula 1.19, 1.20, in which R and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR a ) CN, including: tert-butylamino- [9- (4-methoxybenzyl) - 6-methyl-5,5D 0-thiroco-5, 6,7,8, 9D0-hexahydro-5-thia-6,9-diaza-benzocyclocten-8-yl] - acetonitrile 1.19.1 (2), C 24 H 30 N 4 O 4 S 5 mol. the weight. 470.60, LC MS t / z 471 (M + 1) presented in Table 6.
Пример 33. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.21, 1.22.Example 33. General method for producing azaheterocycles of the general formula 1.21, 1.22.
Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B2 в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.14(1,2) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и, дополнительно, 24-48 часов при 6O0C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу упаривают в вакууме, а остаток подвергают флэш- хроматографированию на силикагеле (этил ацетат - гексан). Получают азагетероциклы общей формулы 1.21, 1.22, в которых Rb представляет собой карбамоил C(O)NHR3 a; Rc представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 9-циклoпpoпил-6- мeтил-5,5,8-тpиoкco-5,6,7,8,9,10-гeкcaгидpo-5-тиa-6,9-диaзa-бeнзoциклooктeн-10- карбоновой кислоты бензиламид 1.21.1(1), C21H23N3O4S, мол. вес. 413,50, LC MS т/z 414 (М+l); 5-циклoпpoпил-2-мeтил-4Д 1 ,1 l-тpиoкco-4,5,6,11-тeтpaгидpo-l l-тиa-l,5Д Ia- тpиaзa-бeнзo[a]циклoпeнтa[d]циклooктeн-6-кapбoнoвoй кислоты трет.-бутиламид 1.21.1(8), C20H24N4O4S, мол. вес. 416,50, LC MS т/z 417 (М+l); и другие азагетероциклы 1.21, 1.22, представленные в таблице 7.Method A. A mixture of 500 μl of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 μl of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 μl of IM solution of bifunctional reagent 4.14 (1,2) in methanol is stirred for 12-24 hours at room temperature and, in addition, 24-48 hours at 6O 0 C, controlling the completeness of the reaction by LC-MS. The reaction mixture was evaporated in vacuo, and the residue was flash chromatographed on silica gel (ethyl acetate - hexane). Get azaheterocycles of General formula 1.21, 1.22, in which R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c represents a substituent of the cyclic system, including: 9-cyclopropyl-6-methyl-5,5,8-triio-5,6,7,8,9,10-hexahydro-5-thia-6.9- diaz-benzocyclocten-10-carboxylic acid benzylamide 1.21.1 (1), C 21 H 23 N 3 O 4 S, mol. the weight. 413.50, LC MS t / z 414 (M + 1); 5-cyclopropyl-2-methyl-4D 1, 1 l-thiroco-4,5,6,11-tetrahydro-l l-thia-l, 5D Ia- triaza-benzo [a] cyclopent [d] cycloocten-6- carboxylic acid tert.-butylamide 1.21.1 (8), C 20 H2 4 N 4 O 4 S, mol. the weight. 416.50, LC MS t / z 417 (M + 1); and other azaheterocycles 1.21, 1.22, are presented in table 7.
Метод Б. Синтез осуществляют по аналогии с методом А, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 50 мкл IM раствора трифлата иттербия, скандия или триметилхлорсилана в хлороформе. Получают азагетероциклы общей формулы 1.21, 1.22, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, в том числе: тpeт.-бyтилaминo-(5-циклoпpoпил-2- мeтил-4,11 ,1 l-тpиoкco-4,5,6Д 1-тeтpaгидpo-l l-тиa-1,5,1 la-тpиaзa-бeнзo[a]циклoпeнтa[d] циклooктeн-6-ил)-aцeтoнитpил 1.21.1(8), C21H2SN5O3S, мол. вес. 427,53, LC MS т/z 428 (М+l), и другие азагетероциклы 1.21, 1.22, представленные в таблице 7.Method B. The synthesis is carried out by analogy with method A, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 50 μl of IM solution of ytterbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform. Get azaheterocycles of the General formula 1.21, 1.22, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including: tert-butylamino- (5-cyclopropyl-2- methyl-4,11, 1 l-thiroco-4,5,6D 1-tetrahydro-l l-thia-1,5,1 la-triaza-benzo [a] cyclopenta [d] cycloocten-6-yl) -acetonitrile 1.21.1 (8), C 21 H 2S N 5 O 3 S, mol. the weight. 427.53, LC MS t / z 428 (M + 1), and other azaheterocycles 1.21, 1.22, are presented in table 7.
Пример 34. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.23-1.36.Example 34. General method for producing azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36.
Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B2 в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора карбоновой кислоты 4.15(1-7) в метаноле и 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.16(1-7) в метаноле или 500 мкл IM раствора карбоновой кислоты 4.17(1-7) в метаноле и 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.18(1-7) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и 24-48 часов при 6O0C. Реакционную массу анализируют с помощью LC MS и, после исчезновения исходных реагентов, упаривают в вакууме, а остаток растворяют в 2000 мкл ацетонитрила, добавляют 500 мкл 2M раствора третичного амина (триэтил- или диизопропилэтиламина) и нагревают в микроволновом реакторе 20 мин при 18O0C. Реакционную массу упаривают при пониженном давлении, обрабатывают 5% водным раствором HCl, экстрагируют этилацетатом, органический слой высушивают над Na2SO4, растворитель отгоняют, остаток подвергают флэш- хроматографированию (гексан-этилацетат). Получают азагетероциклы общей формулы 1.23-1.36, в которых Rb представляет собой карбамоил C(O)NHR3 a; R° представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 3-мeтил-5-oкco-4-фeнил- тиoмopфoлинo-3-кapбoнoвoй кислоты циклопентиламид 1.23(1), C17H22N2O2S, мол. вес. 318,44, LC MS т/z 319 (М+l); 4-(2-гидpoкcиэтил)-9-oкco-8-фeнил-4a,5,6,7,8,9- гeкcaгидpo-4H-2-тиa-l,3,4,8-тeтpaaзa-циклoпeнтa[f]aзyлeн-7a-кapбoнoвoй кислоты циклопентиламид 1.24(4), C22H27N5O3S, мол. вес. 441,56, LC MS т/z 442 (М+l), и другие азагетероциклы, представленные в таблице 8.Method A. A mixture of 500 μl of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 μl of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 μl of IM solution of carboxylic acid 4.15 (1-7) in methanol and 500 μl of IM solution of carbonyl compound 4.16 (1-7 ) in methanol or 500 μl of IM solution of carboxylic acid 4.17 (1-7) in methanol and 500 μl of IM solution of carbonyl compound 4.18 (1-7) in methanol are stirred for 12-24 hours at room temperature and 24-48 hours at 6O 0 C The reaction mass is analyzed using LC MS and, after the disappearance of the starting reagents, evaporated in vacuo, and the residue is dissolved in 2000 μl of acetate nitrile, add 500 .mu.l 2M solution of a tertiary amine (triethyl or diisopropylethylamine) and heated in a microwave reactor for 20 min at 18O 0 C. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, treated with 5% aqueous HCl solution, extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , the solvent was distilled off, the residue was flash chromatographed (hexane-ethyl acetate). Azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36 are obtained in which R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R ° is a substituent of the cyclic system, including: 3-methyl-5-oxo-4-phenylthiomorphofolin-3-carboxylic acid cyclopentylamide 1.23 (1), C 17 H 22 N 2 O 2 S, mol. the weight. 318.44, LC MS t / z 319 (M + 1); 4- (2-hydroxyethyl) -9-oxo-8-phenyl-4a, 5,6,7,8,9-hexahydro-4H-2-thia-l, 3,4,8-tetrase-cyclopent [f] azylen-7a-carboxylic acid cyclopentylamide 1.24 (4), C 22 H 27 N 5 O 3 S, mol. the weight. 441.56, LC MS t / z 442 (M + 1), and other azaheterocycles shown in Table 8.
Метод Б. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B2 в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.19(1-14) в метаноле перемешивают 24-48 часа при 5O0C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу упаривают в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя либо подвергают флэш- хроматографированию на силикагеле (этилацетат - гексан). Получают азагетероциклы общей формулы 1.23-1.36, в которых Rb представляет собой карбамоил C(O)NHR3 a; Rc представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 5-(4-мeтoкcифeнил)- 6-oкco-4,5,6,l 1 -тeтρaгидpo-бeнзo[f]пиppoлo[l ,2-a] [1 ,4]диaзoцин-4-кapбoнoвoй кислоты (3-мeтилбyтил)-aмид 1.26(1), C26H29N3O3, мол. вес. 431,54, LC MS т/z 432 (М+l); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.75 (d,6H,CHЗ), 0.79 (m,2H,CH2); 1.23 (тД H5CH)5 2.65(m, 2H5 CH2N), 3.77(s, 3H5 ОСНЗ), 4.78 (bs5ffl,NH), 4.94(d,Ш,CH2N)5 5.31(s5 IH5 CHN)5 5.42 (d5lH,CH2N), 6.04 (s5 IH5 CH)5 6.12(sДH,CH), 6.95(m5ЗH5Ar)5 7.33(m56H,Ar), 7.70(m5Ш,Ar); 5-(355-димeτoкcифeнил)-6-oкco-455565И-τeτpaгидpo-бeнзo[fIпиppoлo[l,2- a][l,4]диaзoцин-4-кapбoнoвoй кислоты (3-мexилбyтил)-aмид 1.26(2), C27H31N3O4, мол. вес. 461,57, LC MS т/z 462 (М+l); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.74 (d,6H,CHЗ), 0.79 (m52H,CH2),1.26 (m5lH5CH), 2.65 (т, 2H, CH2N), 3.78 (s, 6H, ОСНЗ), 4.81 (bs,Ш5NH), 4.92 (d5Ш5CH2N), 5.38 (s5 IH, CHN)5 5.42 (d,Ш,CH2N), 6.01 (s, IH, CH), 6.14 (s,Ш,CH), 6.42 (S3IH5Ar)5 6.61 (s,2H5Ar), 6.92 (s,Ш,CH)5 7.33 (m,ЗH,Ar)5 7.72 (m5Ш,Ar)5 5-(4- мeτoкcифeнил)-6-oкco-455,6511 -тeтpaгидpo-бeнзo[f]пиppoлo[ 1 ,2-a] [ 1 ,4]диaзoцин-4- карбоновой кислоты 4-мeтилбeнзилaмид 1.26(6), C29H27N3O3, мол. вес. 465,56, LC MS т/z 466 (М+l); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.28 (s,ЗH,CHЗ), 3.37(d,Ш,CH2N), 3.82(s, 3H5 ОСНЗ), 4.16 (dd, IH5 CH2N), 4.93 (d,Ш5CH2N)5 5.08 (bs,Ш5NH), 5.42 (s5 IH5 CHN)5 5.43 (d5Ш,CH2N), 6.02 (s, IH5 CH), 6.11 (S5IH5CH)5 6.75 (d,2H,Ar), 6.89 (S5IH5CH)5 6.92 (d,2H,Ar), 7.02 (d52H,Ar), 7.37 (m55H,Ar), 7.72 (m,Ш,Ar), 5-(3,5-димeτoкcифeнил)-6-oкco- 4,5,6,1 l-тeтpaгидpo-бeнзo[f]пиppoлo[l52-a][l,4]диaзoцин-4-кapбoнoвoй кислоты 4- метилбензиламид 1.26(7), C30H29N3O4, мол. вес. 495,58, LC MS т/z 496 (М+l); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.26 (s,ЗH,CHЗ), 3.39 (d,Ш,CH2N), 3.78 (s, 6H, ОСНЗ), 4.11 (dd, IH, CH2N), 4.95 (d5Ш,CH2N), 5.18 (bs,Ш5NH), 5.42 (m, 2H, CHN +CH2N), 6.02 (s, IH, CH), 6.08 (s,Ш,CH), 6.42 (S5IH5Ar)5 6.68-6.83 (m,5H,Ar)5 7.02 (d,2H,Ar)5 7.37 (m5ЗH,Ar), 7.72 (т, 1 H5Ar)5 6-(4-мeτoкcибeнзил)-5-oкco-9-τpифτopмeτил-6,7-дигидpo-5H- 12-oкca- 1 ,6- диaзa-дибeнзo[a5d]циклooктaн-7-кapбoнoвoй кислоты трет.-бутиламид 1.25(11), C27H26F3N3O4, мол. вес. 413,52, LC MS т/z 414 (М+l), 12-(4-xлopбeнзил)-ll-oкco- 6,1 l,12ДЗ-тeтpaгидpo-5-oкca-12-aзa-дибeнзo[a,e]циклoнoнaн-13-кapбoнoвoй кислоты (3- мeтилбyтил)-aмид 1.29(4), C28H29ClN2O3, мол. вес. 477,01, LC MS т/z AIl (М+l); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.79 (d,6H,CHЗ), 1.22 (m,2H,CH2), 1.41 (m,Ш,CH)5 3.20 (т, 2H, CH2N), 4.51 (m,2H, NH+CH2N), 5.32 (m,ЗH5 CH2N + CH2O), 6.75 (d, 2H, Ar), 7.07 (т, ЗН, Ar), 7.25 (m,ЗH5Ar), 7.42 (m,6H,Ar), 12-(4-мeτoкcифeнил)-l l-oкco-6,l l,12ДЗ-τeτpaгидpo- 5-oкca- 12-aзa-дибeнзo [a,e]циклoнoнaн- 13-кapбoнoвoй кислоты 4-мeтилбeнзилaмид 1.29(6), C31H28N2O4, мол. вес. 492,58, LC MS т/z 493 (М+l); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.27 (s,ЗH,CHЗ), 3.80 (s, 3H5 ОСНЗ), 4.18 (dd, IH5 CH2N), 4.46 (dd, IH, CH2N), 4.77 (d,Ш,CH2O)5 5.39 (dДH,CH2O)5 6.20 (sДH,CH), 6.55 (m5Ш,Ar), 6.83(m,4H,Ar), 7.02 (d,2H5Ar)5 7.08 (d,2H,Ar), 7.32 (m,ЗH,Ar), 7.57 (m,ЗH5Ar)5 7.76 (m,Ш,Ar), 6-(4- мeτoкcибeнзил)-7-мeτил-5-oкco-5,6,7,8-τeτpaгидpo-9-τиa-l,6-диaзa-бeнзoциклoгeпτaн-7- карбоновой кислоты трет.-бутиламид 1.24(8), C22H27N3O3S5 мол. вес. 413,54, LC MS т/z 414 (M+ 1), и другие азагетероциклы, представленные в таблице 8.Method B. A mixture of 500 μl of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 μl of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 μl of IM solution of bifunctional reagent 4.19 (1-14) in methanol is stirred for 24-48 hours at 5O 0 C, controlling the completeness the course of the reaction by LC-MS. The reaction mixture is evaporated in vacuo, and the residue is recrystallized from a suitable solvent or flash chromatographed on silica gel (ethyl acetate-hexane). Azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36 are obtained in which R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c represents a substituent of the cyclic system, including: 5- (4-methoxyphenyl) - 6-oxo-4,5,6, l 1 -tetrahydro-benzo [f] pyrphenol [l, 2-a] [1, 4] diazocin-4-carboxylic acid (3-methylbutyl) -amide 1.26 (1), C 26 H 29 N 3 O 3 , mol. the weight. 431.54, LC MS t / z 432 (M + 1); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 0.75 (d, 6H, CH3), 0.79 (m, 2H, CH2) ; 1.23 (td H 5 CH) 5 2.65 (m, 2H 5 CH2N), 3.77 (s, 3H 5 NEH), 4.78 (bs 5 ffl, NH), 4.94 (d, W, CH2N) 5 5.31 (s 5 IH 5 CHN) 5 5.42 (d 5 lH, CH2N), 6.04 (s 5 IH 5 CH) 5 6.12 (s L, CH), 6.95 (m 5 3H 5 Ar) 5 7.33 (m 5 6H, Ar), 7.70 (m 5 W, Ar); 5- (3 5 5-dimethoxyphenyl) -6-oxo-4 5 5 5 6 5 I-tetrahydro-benzene [fIppippolo [l, 2-a] [l, 4] diazocin-4-carboxylic acid (3-methylbutyl) amide 1.26 (2), C 27 H 31 N 3 O 4 , mol. the weight. 461.57, LC MS t / z 462 (M + 1); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 0.74 (d, 6H, CH3), 0.79 (m 5 2H, CH2), 1.26 (m 5 lH 5 CH), 2.65 (t, 2H, CH2N), 3.78 (s , 6H, NEOS), 4.81 (bs, W 5 NH), 4.92 (d 5 W 5 CH2N), 5.38 (s 5 IH, CHN) 5 5.42 (d, W, CH2N), 6.01 (s, IH, CH) , 6.14 (s, W, CH), 6.42 (S 3 IH 5 Ar) 5 6.61 (s, 2H 5 Ar), 6.92 (s, W, CH) 5 7.33 (m, 3H, Ar) 5 7.72 (m 5 W, Ar) 5 5- (4-methoxyphenyl) -6-oxo-4 5 5.6 5 11-tetrahydro-benzo [f] pyrpolo [1, 2-a] [1, 4] diazocin-4-carboxylic acid 4-methylbenzylamide 1.26 (6), C 29 H 27 N 3 O 3 , mol. the weight. 465.56, LC MS t / z 466 (M + 1); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 2.28 (s, 3H, CH3), 3.37 (d, W, CH2N), 3.82 (s, 3H 5 NOS), 4.16 (dd, IH 5 CH2N), 4.93 (d , W 5 CH2N) 5 5.08 (bs, W 5 NH), 5.42 (s 5 IH 5 CHN) 5 5.43 (d 5 W, CH2N), 6.02 (s, IH 5 CH), 6.11 (S 5 IH 5 CH) 5 6.75 (d, 2H, Ar), 6.89 (S 5 IH 5 CH) 5 6.92 (d, 2H, Ar), 7.02 (d 5 2H, Ar), 7.37 (m 5 5H, Ar), 7.72 (m, W, Ar), 5- (3,5-dimethoxyphenyl) -6-oxo-4,5,6,1 l-tetrahydro-benzene [f] pyrpolo [l 5 2-a] [l, 4] diazocin-4 -carboxylic acid 4-methylbenzylamide 1.26 (7), C 30 H 29 N 3 O 4 , mol. the weight. 495.58, LC MS t / z 496 (M + 1); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 2.26 (s, 3H, CH3), 3.39 (d, W, CH2N), 3.78 (s, 6H, NEOS), 4.11 (dd, IH, CH2N), 4.95 (d 5 W, CH2N), 5.18 (bs, W 5 NH), 5.42 (m, 2H, CHN + CH2N), 6.02 (s, IH, CH), 6.08 (s, W, CH), 6.42 (S 5 IH 5 Ar) 5 6.68-6.83 (m, 5H, Ar) 5 7.02 (d, 2H, Ar) 5 7.37 (m 5 ЗH, Ar), 7.72 (t, 1 H 5 Ar) 5 6- (4-methoxybenzyl) - 5-oxo-9-trifluoromethyl-6,7-dihydro-5H-12-oxa-1, 6-diaza-dibenzo [a 5 d] cycloctane-7-carboxylic acid tert-butylamide 1.25 (11), C 27 H 26 F 3 N 3 O 4 , mol. the weight. 413.52, LC MS t / z 414 (M + 1), 12- (4-chlorobenzyl) -ll-oxo-6.1 l, 12DZ-tetrahydro-5-oxa-12-aza-dibenzo [a, e ] cyclone-13-carboxylic acid (3-methyl-butyl) -amide 1.29 (4), C 28 H 29 ClN 2 O 3 , mol. the weight. 477.01, LC MS t / z AIl (M + 1); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 0.79 (d, 6H, CH3), 1.22 (m, 2H, CH2), 1.41 (m, W, CH) 5 3.20 (t, 2H, CH2N), 4.51 (m , 2H, NH + CH2N), 5.32 (m, 3H 5 CH2N + CH2O), 6.75 (d, 2H, Ar), 7.07 (t, 3H, Ar), 7.25 (m, 3H 5 Ar), 7.42 (m, 6H, Ar), 12- (4-methoxyphenyl) -l l-oxo-6, ll, 12ДЗ-tetrahydro-5-oxa-12-aza-dibenzo [a, e] cyclonic 13-carboxylic acid 4-methylbenzene (6), C 31 H 28 N 2 O 4 , mol. the weight. 492.58, LC MS t / z 493 (M + 1); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 2.27 (s, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H 5 NEOS), 4.18 (dd, IH 5 CH2N), 4.46 (dd, IH, CH2N), 4.77 (d , W, CH2O) 5 5.39 (dДH, CH2O) 5 6.20 (sДH, CH), 6.55 (m 5 W, Ar), 6.83 (m, 4H, Ar), 7.02 (d, 2H 5 Ar) 5 7.08 (d , 2H, Ar), 7.32 (m, 3H, Ar), 7.57 (m, 3H 5 Ar) 5 7.76 (m, W, Ar), 6- (4-methoxybenzyl) -7-methyl-5-oxo-5 6,7,8-tetrahydro-9-thia-l, 6-diaza-benzocycloheptan-7- carboxylic acid tert.-butylamide 1.24 (8), C 22 H 27 N 3 O 3 S 5 mol. the weight. 413.54, LC MS t / z 414 (M + 1), and other azaheterocycles shown in table 8.
Метод В. Синтез осуществляют по аналогии с методом Б, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 1 мл IM раствора трифлата тербия, скандия или триметилхлорсилана в хлороформе. Получают азагетероциклы общей формулы 1.23-1.36, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, в том числе:: (4-бeнзил-9-мeтил-3-oкco-2,3,4,5- тeтpaгидpo-бeнзo[f] [1 ,4]oкcaзeпин-5-ил)-тpeт.-бyтилaминo-aцeтoнитpил 1.23(5),Method B. The synthesis is carried out by analogy with method B, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 1 ml of IM solution of terbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform. Get azaheterocycles of the General formula 1.23-1.36, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including :: (4-benzyl-9-methyl-3-oxo-2,3,4 5-tetrahydro-benzene [f] [1, 4] oxazepin-5-yl) -tetra-butylamino-acetonitrile 1.23 (5),
C23H27N3O2, мол. вес. 377,49, LC MS т/z 378 (М+l) и другие азогетероциклы, представленные в таблице 8.C 23 H 27 N 3 O 2 , mol. the weight. 377.49, LC MS t / z 378 (M + 1) and other azo heterocycles shown in Table 8.
Пример 35. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.37, 1.39.Example 35. General method for producing azaheterocycles of the general formula 1.37, 1.39.
Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B2 в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.22(1,2) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и 24- 48 часов при 6O0C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу концентрируют в вакууме. Остаток подвергают флэш- хроматографированию, получают азагетероциклы общей формулы 1.37, 1.39, в которых R представляет собой карбамоил C(O)NHR3 a; Rc представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 3,3-димeтил-6-oкco-8-фeнил-7-(2-пипepидин-l- илэтил)-3,4,6,7,8,9-гeкcaгидpo-2H,5H-10-тиa-l,4a,7-тpиaзa-бeнзoциклooктaн-8- карбоновой кислоты бензиламид 1.37(1), C31H41N5O2S, мол. вес. 547,77, LC MS т/z 548 (М+l); 7-мeтил-9-oкco-8-(2-пипepидин-l-илэтил)-4-(2,4,6-тpимeтилфeнилиминo)- oктaгидpo-5-тиa-Зa,8-диaзa-циклoпeнтaциклooктaн-7-кapбoнoвoй кислоты (2- димeтилaминoэтил)-aмид 1.37(5), C30H48N6O2S, мол. вес. 556,82, LC MS т/z 557 (М+l) и другие азагетероциклы 1.37, 1.39, представленные в таблице 9.Method A. A mixture of 500 μl of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 μl of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 μl of IM solution of bifunctional reagent 4.22 (1,2) in methanol is stirred for 12-24 hours at room temperature and 24-48 hours at 6O 0 C, controlling the completeness of the reaction by LC-MS. The reaction mass is concentrated in vacuo. The residue is flash chromatographed to give azaheterocycles of the general formula 1.37, 1.39, in which R is carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c represents a substituent of the cyclic system, including: 3,3-dimethyl-6-oxo-8-phenyl-7- (2-piperidin-l-ylethyl) -3,4,6,7,8,9- hexahydro-2H, 5H-10-thia-l, 4a, 7-triaz-benzocycloctan-8-carboxylic acid benzylamide 1.37 (1), C 31 H 41 N 5 O 2 S, mol. the weight. 547.77; LC MS t / z 548 (M + 1); 7-methyl-9-oxo-8- (2-piperidin-l-yl-ethyl) -4- (2,4,6-trimethylphenylimino) - octahydro-5-thia-Za, 8-diaza-cyclopententacycloctan-7-carboxylic acid (2-Dimethylaminoethyl) -amide 1.37 (5), C 30 H 48 N 6 O 2 S, mol. the weight. 556.82, LC MS t / z 557 (M + 1) and other azaheterocycles 1.37, 1.39, presented in table 9.
Метод Б. Реакцию проводят как в методе А, но бифункциональное производное предварительно генерируют iп sitи перемешиванием смеси растворов тиомочевины 4.20 и галогенкарбонильного соединения 4.21(1,2) при 60 0C в течение 12 часов.Method B. The reaction is carried out as in method A, but the bifunctional derivative is pre-generated by ip siti by stirring a mixture of solutions of thiourea 4.20 and halogen-carbonyl compound 4.21 (1,2) at 60 0 C for 12 hours.
Метод В. Синтез осуществляют по аналогии с методом А, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 50 мкл IM раствора трифлата тербия, скандия или триметилхлорсилана в хлороформе. Получают азагетероциклы общей формулы 1.37, 1.39, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, в том числе тpeт.-бyтилaминo-[3,3-димeтил-10-нитpo- 6-oкco-7-(2-пипepидин-l-ил-этил)-3,4,5,6,7,8-гeкcaгидpo-2H-13-тиa-l,4a,7-тpиaзa- дибeнзo[a,d]циклoнoнeн-8-ил]-aaцeтoнитpил 1.39(1), C28H41N7O3S, мол. вес. 555,75, LC MS т/z 556 (М+l).Method B. The synthesis is carried out by analogy with method A, but the reaction is carried out in the presence of Lewis acids, as a catalyst, for example, 50 μl of an IM solution of terbium, scandium or trimethylchlorosilane triflate in chloroform. Get azaheterocycles of the General formula 1.37, 1.39, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, including tert-butylamino- [3,3-dimethyl-10-nitro-6-oxo- 7- (2-piperidin-l-yl-ethyl) -3,4,5,6,7,8-hexahydro-2H-13-thia-l, 4a, 7-triaza- dibenzo [a, d] cyclononen-8-yl] -aacetonitrile 1.39 (1), C 28 H 41 N 7 O 3 S, mol. the weight. 555.75, LC MS t / z 556 (M + 1).
Пример 36. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.38, 1.40.Example 36. The general method for producing azaheterocycles of the general formula 1.38, 1.40.
Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B2 в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.24(1,2) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и 24- 48 часов при 6O0C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу концентрируют в вакууме. Остаток подвергают флэш- хроматографированию, получают азагетероциклы общей формулы 1.38, 1.40, в которых Rb представляет собой карбамоил C(O)NHR3 a; Rc представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 6-(4-xлopфeнил)-5~oкco-2-пиppoлидин~l-ил-7-пapa- тoлил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-4H-[l,3,6]тиaдиaзoцин-7-кapбoнoвoй кислоты циклогептиламид 1.38(1), C30H37ClN4O2S, мол. вес. 553,17, LC MS т/z 554 (М+l); 6-(4-xлopфeнил)-2-(4- xлopфeнилaмиo)-7-мeтил-5-oкco-5,6,7,8-тeтpaгидpo-4H-[l,3,6]тиaдиaзoцин-7-кapбoнoвoй кислоты бензиламид 1.38(5), C26H24Cl2N4O2S, мол. вес. 527,48, LC MS т/z 528 (М+l) и другие азагетероциклы 1.12, представленные в таблице 10.Method A. A mixture of 500 μl of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 μl of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 μl of IM solution of bifunctional reagent 4.24 (1,2) in methanol is stirred for 12-24 hours at room temperature and 24-48 hours at 6O 0 C, controlling the completeness of the reaction by LC-MS. The reaction mass is concentrated in vacuo. The residue was flash chromatographed to give azaheterocycles of the general formula 1.38, 1.40, in which R b represents carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c represents a substituent of the cyclic system, including: 6- (4-chlorophenyl) -5 ~ oxo-2-pyrpolyldine ~ l-yl-7-para-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H- [l, 3,6] thiadiazocin-7-carboxylic acid cycloheptylamide 1.38 (1), C 30 H 37 ClN 4 O 2 S, mol. the weight. 553.17, LC MS t / z 554 (M + 1); 6- (4-chlorophenyl) -2- (4-chlorophenylamino) -7-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H- [l, 3,6] thiadiazocin-7-carboxylic acid benzylamide 1.38 (5), C 26 H 24 Cl 2 N 4 O 2 S, mol. the weight. 527.48, LC MS t / z 528 (M + 1) and other azaheterocycles 1.12, are presented in table 10.
Метод Б. Реакцию проводят как в методе А, но бифункциональное производное 4.24(1,2) предварительно генерируют iп sгtи перемешиванием смеси растворов тиомочевины 4.23 и галогенкарбонильного соединения 4.21(1,2) при 60 0C в течение 12 часов. Получают азагетероциклы общей формулы 1.38, 1.40, в том числе 6- димeтилaминo-9-oкco- 10-(2-пипepидин- 1 -илэтил)-2,3,4,4a,9, 10-гексагидро- 1 H,8H-5 -тиа- 7, 10-диaзa-бeнзoциклooктaн- 1 Оа-карбоновой кислоты (2-димeтилaминoэтил)-aмид 1.38(7), C23H42N6O2S, мол. вес. 466,69, LC MS т/z A6Л (М+l) и другие азагетероциклы 1.38, 1.40, представленные в таблице 10.Method B. The reaction is carried out as in method A, but the bifunctional derivative 4.24 (1,2) is preliminarily generated by ip srt and by stirring a mixture of solutions of thiourea 4.23 and halogen-carbonyl compound 4.21 (1,2) at 60 0 C for 12 hours. Get azaheterocycles of the general formula 1.38, 1.40, including 6-dimethylamino-9-oxo-10- (2-piperidine-1-ethyl) -2,3,4,4a, 9, 10-hexahydro-1 H, 8H- 5-thia-7, 10-diaza-benzenecycloctane-1 Oa-carboxylic acid (2-dimethylaminoethyl) -amide 1.38 (7), C 23 H 42 N 6 O 2 S, mol. the weight. 466.69, LC MS t / z A6L (M + 1) and other azaheterocycles 1.38, 1.40, are presented in table 10.
Пример 37. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.41. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B2 в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.5 в метаноле, перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и 24-48 часов при 6O0C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу концентрируют в вакууме. Остаток подвергают флэш-хроматографированию, получают азагетероциклы общей формулы 1.41, в которых R представляет собой карбамоил C(O)NHR3 a; Rc представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 5- oкco-4-(4-χлopбeнзил)-l,3,4,5-тeтpaгидpoпиppoлo[4,3,2-de]изoxинoлин-4-кapбoнoвoй кислоты 4-фтopбeнзилaмид 1.41(1), C24Hi7ClFN3O2, мол. вес. 433,87, LC MS т/z АЗА (M+1), 1H NMR (DMSO dβ) δ ррm: 4.00-4.30 (m, 2H), 5.96(s, IH), 6.90-7.10(m, 4H), 7.17- 7.33 (т, 2H)5 7.34-7.64 (т, 6H), 8.74 (br. s, IH), 11.32 (s, IH); 5-oкco-4-(4-мeτoкcибeнзил)- 1 ,3,4,5-тeтpaгидpoпиppoлo[4,3,2-de]изoxинoлин-4-кapбoнoвoй кислоты A- фторбеюиламид 1.41(2), C26H22FN3O3, мол. вес. 443,48, LC MS т/z AAA (М+l), 1H NMR (DMSO d6) δ ррm: 3.56, 5.63 (dd, 2H, J=15,3 Hz), 4.27(d, 2H), 5.43(s, IH), 6.88(d, 2H), 7.10- 7.30(m, 8H), 7.47 (t, 2H), 8.84 (br. t, IH), 11.20 (s, IH); 5-oкco-4-(4-эτилбeнзил)-l,3,4,5- тeтpaгидpoпиppoлo[4,3,2-de]изoxинoлин-4-кapбoнoвoй кислоты 4-фтopбeнзилaмид 1.41(3), C25H20FN3O2, мол. вес. 413,46, LC MS т/z 414 (М+l), 1H NMR (DMSO d6) δ ррm: 1.23 (br. s, 3H), 2.66 (br. s, 2H), 4.15 (br. d, 2H), 5.89 (s, IH), 6.90-7.65 (m, 12H), 8.68 (s, IH), 11.27 (s, IH); 5-oкco-4-(4-фтopбeнзил)-l,3,4,5-тeтpaгидpoпиppoлo[4,3,2-de]шoxинoлин-4- карбоновой кислоты 4-фтopбeнзилaмид 1.41(4), C25H19F2N3O2, мол. вес. 431,45, LC MS т/z 432 (М+l), 1H NMR (DMSO d6) δ ррm: 3.69, 5.58 (dd, 2H, J= 15.0 Hz), 4.27 (d, 2H), 5.46 (s, IH), 7.11-7.29 (m, ЮН), 7.46-7.52 (m. 2H), 8.84 (t, IH), 11.22 (s, IH); 5-oкco-4- бeнзил-l,3,4,5-тeтpaгидpoпиppoлo[4,3,2-de]изoxинoлин-4-кapбoнoвoй кислоты A- фторбензиламид 1.41(5), C25H20FN3O2, мол. вес. 413,46, LC MS т/z 414 (М+l), 1H NMR (DMSO d6) δ ррm: 3.65, 5.69 (dd, 2H, J=15,4 Hz), 4.26 (d, 2H), 5.46 (s, IH), 7.14-7.33 (m, HH), 7.47-7.53 (m, 2H), 8.86 (t, IH), 11.22 (s, IH) (таблица 11).Example 37. General method for producing azaheterocycles of the general formula 1.41. A mixture of 500 μl of IM solution of isocyanide B 2 in methanol, 500 μl of IM solution of primary amine Vz in methanol, 500 μl of IM solution of bifunctional reagent 4.5 in methanol, stirred for 12-24 hours at room temperature and 24-48 hours at 6O 0 C, controlling completeness of the reaction by LC-MS. The reaction mass is concentrated in vacuo. The residue was flash chromatographed to give azaheterocycles of the general formula 1.41, in which R is carbamoyl C (O) NHR 3 a ; R c represents a substituent of the cyclic system, including: 5-oxo-4- (4-chlorobenzyl) -l, 3,4,5-tetrahydro-propiprol [4,3,2-de] isoxinoline-4-carboxylic acid 4- fluorobenzylamide 1.41 (1), C 24 Hi 7 ClFN 3 O 2 , mol. the weight. 433.87, LC MS t / z AZA (M + 1), 1 H NMR (DMSO dβ) δ ppm: 4.00-4.30 (m, 2H), 5.96 (s, IH), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.17- 7.33 (t, 2H) 5 7.34-7.64 (t, 6H), 8.74 (br. S, IH), 11.32 (s, IH); 5-oxo-4- (4-methoxybenzyl) - 1, 3,4,5-tetrahydro-propylprol [4,3,2-de] isoxinolin-4-carboxylic acid A-fluorobuylamide 1.41 (2), C 26 H 22 FN 3 O 3 mol. the weight. 443.48, LC MS t / z AAA (M + 1), 1 H NMR (DMSO d 6 ) δ ppm: 3.56, 5.63 (dd, 2H, J = 15.3 Hz), 4.27 (d, 2H), 5.43 (s, IH), 6.88 (d, 2H), 7.10-7.30 (m, 8H), 7.47 (t, 2H), 8.84 (br. T, IH), 11.20 (s, IH); 5-oxo-4- (4-ethylbenzyl) -l, 3,4,5-tetrahydro-propylprol [4,3,2-de] isoxinolin-4-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide 1.41 (3), C 25 H 20 FN 3 O 2 mol. the weight. 413.46, LC MS t / z 414 (M + 1), 1 H NMR (DMSO d 6 ) δ ppm: 1.23 (br.s, 3H), 2.66 (br.s, 2H), 4.15 (br. D , 2H), 5.89 (s, IH), 6.90-7.65 (m, 12H), 8.68 (s, IH), 11.27 (s, IH); 5-oxo-4- (4-fluorobenzyl) -l, 3,4,5-tetrahydro-propylprol [4,3,2-de] choxinoline-4-carboxylic acid 4-fluorobenzylamide 1.41 (4), C 25 H 19 F 2 N 3 O 2 , mol. the weight. 431.45, LC MS t / z 432 (M + 1), 1 H NMR (DMSO d 6 ) δ ppm: 3.69, 5.58 (dd, 2H, J = 15.0 Hz), 4.27 (d, 2H), 5.46 ( s, IH), 7.11-7.29 (m, UN), 7.46-7.52 (m. 2H), 8.84 (t, IH), 11.22 (s, IH); 5-oxo-4-benzyl-l, 3,4,5-tetrahydro-propylprol [4,3,2-de] isoxinolin-4-carboxylic acid A-fluorobenzylamide 1.41 (5), C 25 H 20 FN 3 O 2 , mol . the weight. 413.46, LC MS t / z 414 (M + 1), 1 H NMR (DMSO d 6 ) δ ppm: 3.65, 5.69 (dd, 2H, J = 15.4 Hz), 4.26 (d, 2H), 5.46 (s, IH), 7.14-7.33 (m, HH), 7.47-7.53 (m, 2H), 8.86 (t, IH), 11.22 (s, IH) (table 11).
Пример 38. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 2.1 - 2.4. Смесь 500 мкл IM раствора диамина 4.27(1,2) в хлороформе и 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.26 в хлороформе нагревают 1 час, отгоняют азеотроп хлороформ-вода, добавляют свежую порцию хлороформа и отгоняют его досуха. Остаток растворяют в 500 мкл ацетонитрила, добавляют 50 мкл раствора кислоты Льюиса (трифлат иттербия, скандия или триметихлорсилана) и 500 мкл IM раствора изоцианида B2 в ацетонитриле, полученную смесь доводят до кипения и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 12-24 часов. Остаток после удаления растворителя из реакционной смеси перекристаллизовывают из подходящего растворителя или подвергают HPLC очистке. Получают азагетероциклы общей формулы 2.1 - 2.4, в том числе: N-[3-(4-изoпpoпилфeнил)-l-(4-мeтилбeнзил)-2-пипepaзилидeн] (фeнил)мeтaнaмин, гидрохлорид 2.1(l)a, LC-MS: m/z 412 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.93 (br.t, IH, J=6.3 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.2 Hz), m 7.20-7.30 (9H), 7.01 (m, 2H), 5.13 (s, IH), 5.08 (d, IH, J=16.0 Hz), 4.97 (d, IH, J=16.0 Hz), 4.28 (dd, IH, J=16.0 Hz, J=6.3 Hz), 4.17 (dd, IH, J=16.0 Hz, J=6.3 Hz), 3.48-3.57 (m, IH), 3.38-3.46 (m, IH), 2.87 (m, IH), 2.78-2.86 (m, IH), 2.65-2.76 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 1.18 (d, 6H, J-7 Hz); N-[3-(4- изопропилфенил)- 1 -(4-мeтилбeнзил)-2-пипepaзилидeн](фeнил)мeтaнaмин 2.1(l)b, LC- MS: m/z 412 [М+Н], 1H NMR (400 MHz5 DMSO-d6): m 7.12-7.35 (13H)5 5.21 (d, IH5 J-14.7 Hz)5 5.02 (s, IH)5 4.45 (d, IH5 J=14.7 Hz)5 4.33 (d5 IH5 J=16.5 Hz)5 4.11 (d5 IH5 J=16.5 Hz)5 3.18-3.25 (m, IH)5 3.08-3.13 (m, IH)5 2.86-2.97 (m, 2H)5 2.68-2.73 (m, IH)5 2.35 (s, 3H)5 1.25 (d, 6H5 J=7.0 Hz); N-[3-(4-изoпρoпилфeнил)-l-фeнил-2-пипepaзилидeн](фeнил)мeтaнaмин, гидрохлорид 2.1(2), LC-MS: m/z 384 [М+Н], 1H NMR (400 MHz5 DMSOd6): 11.0 (br.s, IH)5 9.30 (br.t, IH5 J=6.2 HZ)5 7.84 (d, 2H5 8.1 Hz)5 7.60-7.73 (m, 5H), 7.35 (d, 2H, J-8.1 Hz)5 7.15-7.25 (m, 3H), 7.06-7.12 (m, 2H)5 6.47 (s, IH), 4.25-4.35 (m, 2H)5 4.06-4.19 (m, 2H), 3.54- 3.59 (m, IH), 3.19-3.26 (m, IH), 2.93 (m, IH), 1.22 (d, 6H5 J=7 Hz); N-[l-(4-мeтилбeнзил)-3- (4-мeтoкcифeнил)- 2-пипepaзилидeн]-2-мeтил-2-пporiaнaмин, гидрохлорид 2.1(3), LC-MS: m/z 366 [M+H]5 1H NMR (400 MHz, DMSOd6, TMS): 10.2 (br.s, IH), 7.88 (sДН), 7.51-7.57 (m, 3H)5 7.37 (d, IH5 J=7.7 Hz), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.07 (t, IH5 JK7.7 Hz)5 6.04 (s, IH)5 5.57 (d, IH5 J=16.5 HZ)5 4.90 (d, IH, J=16.5 Hz), 3.93-4.11 (m, 2H)5 3.92 (s, 3H)5 3.39-3.47 (m, IH)5 3.02-3.09 (M5 IH), 2.32 (s, 3H)5 0.97 (s, 9H); N-(тpeт.-бyтил)-6-(4-изoпpoпилфeнил)- 657-дигидpo[l,255]oкcaдиaзoлo[l52-b]пиpaзин-5-aмин5 дигидрохлорид 2.2(1), LC-MS: m/z 314 [М+Н], 1H NMR (400 MHz5 DMSOd6): 8.45 (br.s, IH)5 8.10 (br.s, IH), 7.93 (br.s, IH)5 7.86 (br.s, IH)5 7.22 (d, 2H5 J=8.4 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.13 (s, IH), 2.84 (m, IH), 1.39 (s, 9H), 1.15 (d, 6H, J= 7.0 Hz); метил 2-{cпиpo-[циклoгeкcaн-l,2'(ГH)-xинoкcaлин]-3'- иламино} ацетат, гидрохлорид 2.2(2), LC-MS: m/z 288 [M+H]5 1H NMR (400 MHz5 DMSO- dб): 12.14 (br.s, IH), 9.92 (br.t, IH5 J=5.1 Hz)5 7.43 (d, IH5 J=8.0 Hz), 7.13 (d, IH5 J=8.0 Hz)5 Example 38. General method for producing azaheterocycles of general formula 2.1 - 2.4. A mixture of 500 μl of IM solution of diamine 4.27 (1.2) in chloroform and 500 μl of IM solution of carbonyl compound 4.26 in chloroform is heated for 1 hour, the chloroform-water azeotrope is distilled off, a fresh portion of chloroform is added and it is distilled off to dryness. The residue was dissolved in 500 μl of acetonitrile, 50 μl of a solution of Lewis acid (ytterbium, scandium or trimethichlorosilane triflate) and 500 μl of an IM solution of isocyanide B 2 in acetonitrile were added, the resulting mixture was brought to a boil and allowed to stir at room temperature for 12-24 hours. The residue after removal of the solvent from the reaction mixture is recrystallized from a suitable solvent or subjected to HPLC purification. Azaheterocycles of the general formula 2.1 - 2.4 are prepared, including: N- [3- (4-isopropylphenyl) -l- (4-methylbenzyl) -2-piperazylidene] (phenyl) methanamine, 2.1 (l) a hydrochloride, LC-MS : m / z 412 [M + H], 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 9.93 (br.t, IH, J = 6.3 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.2 Hz), m 7.20-7.30 (9H), 7.01 (m, 2H), 5.13 (s, IH), 5.08 (d, IH, J = 16.0 Hz), 4.97 (d, IH, J = 16.0 Hz), 4.28 (dd, IH, J = 16.0 Hz, J = 6.3 Hz), 4.17 (dd, IH, J = 16.0 Hz, J = 6.3 Hz), 3.48-3.57 (m, IH), 3.38-3.46 (m, IH), 2.87 ( m, IH), 2.78-2.86 (m, IH), 2.65-2.76 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 1.18 (d, 6H, J-7 Hz); N- [3- (4-isopropylphenyl) - 1 - (4-methylbenzyl) -2-piperazylidene] (phenyl) methanamine 2.1 (l) b, LC- MS: m / z 412 [M + H], 1 H NMR (400 MHz 5 DMSO-d 6 ): m 7.12-7.35 (13H) 5 5.21 (d, IH 5 J-14.7 Hz) 5 5.02 (s, IH ) 5 4.45 (d, IH 5 J = 14.7 Hz) 5 4.33 (d 5 IH 5 J = 16.5 Hz) 5 4.11 (d 5 IH 5 J = 16.5 Hz) 5 3.18-3.25 (m, IH) 5 3.08-3.13 (m, IH) 5 2.86-2.97 (m, 2H) 5 2.68-2.73 (m, IH) 5 2.35 (s, 3H) 5 1.25 (d, 6H 5 J = 7.0 Hz); N- [3- (4-isopropylphenyl) -l-phenyl-2-piperazylidene] (phenyl) methanamine, hydrochloride 2.1 (2), LC-MS: m / z 384 [M + H], 1 H NMR (400 MHz 5 DMSOd 6 ): 11.0 (br.s, IH) 5 9.30 (br.t, IH 5 J = 6.2 HZ) 5 7.84 (d, 2H 5 8.1 Hz) 5 7.60-7.73 (m, 5H), 7.35 (d , 2H, J-8.1 Hz) 5 7.15-7.25 (m, 3H), 7.06-7.12 (m, 2H) 5 6.47 (s, IH), 4.25-4.35 (m, 2H) 5 4.06-4.19 (m, 2H ), 3.54-3.59 (m, IH), 3.19-3.26 (m, IH), 2.93 (m, IH), 1.22 (d, 6H 5 J = 7 Hz); N- [l- (4-methylbenzyl) -3- (4-methoxyphenyl) - 2-piperazylidene] -2-methyl-2-prorinaminamine, hydrochloride 2.1 (3), LC-MS: m / z 366 [M + H ] 5 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 , TMS): 10.2 (br.s, IH), 7.88 (sDN), 7.51-7.57 (m, 3H) 5 7.37 (d, IH 5 J = 7.7 Hz), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.07 (t, IH 5 JK7.7 Hz) 5 6.04 (s, IH) 5 5.57 (d, IH 5 J = 16.5 HZ) 5 4.90 (d, IH, J = 16.5 Hz ), 3.93-4.11 (m, 2H) 5 3.92 (s, 3H) 5 3.39-3.47 (m, IH) 5 3.02-3.09 (M 5 IH), 2.32 (s, 3H) 5 0.97 (s, 9H); N- (tert-butyl) -6- (4-isopropylphenyl) - 6 5 7-dihydro [l, 2 5 5] oxadiazole [l 5 2-b] pyrazin-5-amine 5 dihydrochloride 2.2 (1), LC -MS: m / z 314 [M + H], 1 H NMR (400 MHz 5 DMSOd 6 ): 8.45 (br.s, IH) 5 8.10 (br.s, IH), 7.93 (br.s, IH) 5 7.86 (br.s, IH) 5 7.22 (d, 2H 5 J = 8.4 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.13 (s, IH), 2.84 (m, IH), 1.39 ( s, 9H), 1.15 (d, 6H, J = 7.0 Hz); methyl 2- {spiro- [cyclohexan-l, 2 '(HH) -quinoxcaline] -3'-ylamino} acetate, hydrochloride 2.2 (2), LC-MS: m / z 288 [M + H] 5 1 H NMR (400 MHz 5 DMSO-db): 12.14 (br.s, IH), 9.92 (br.t, IH 5 J = 5.1 Hz) 5 7.43 (d, IH 5 J = 8.0 Hz), 7.13 (d, IH 5 J = 8.0 Hz) 5
7.04 (t, IH5 JM8.0 Hz)5 6.77 (t, IH5 J=8.0 Hz), 6.51 (br.s, IH), 4.59 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.72 (s, 3H), 1.45-1.909 (m, 9H), 1.10-1.30 (m, IH); N-бeнзил-cпиpo-[циклoгeкcaн-l,2'(l'H)- xинoкcaлин]-3'-aмин 2.2(3), LC-MS: m/z 306 [M+H]5 1H NMR (400 MHz5 DMSO-d6): 12.04 (br.s, IH), 10.06 (br.t, IH5 J=5.9 Hz)5 7.49 (d, IH, J=8.1 Hz)5 7.30-7.46 (m, 5H)5 7.12 (d, IH5 J=7.7 Hz), 7.02 (t, IH, J=7.7 Hz), 6.76 (t, IH5 J=7.7 Hz), 6.48 (s, IH), 4. 79 (d, 2H, J=5.9 Hz), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 2H)5 1.12-1.28 (m, IH); N-(тpeт.-бyтил)- cпиpo-[циклoгeкcaн-l,2'(l'H)-xинoкcaлин]-3'-aмин 2.2(4), LC-MS: m/z 272 [М+Н], 1H NMR (400 MHz5 DMSOd6): 8.14 (br.s, IH), 7.78 (d, IH, J=8.0 Hz), 7.15 (d, IH, J=8.0 Hz)5 7.04 (t, IH 5 JM8.0 Hz) 5 6.77 (t, IH 5 J = 8.0 Hz), 6.51 (br.s, IH), 4.59 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.72 (s, 3H ), 1.45-1.909 (m, 9H), 1.10-1.30 (m, IH); N-benzyl-spiro- [cyclohexan-l, 2 '(l'H) - quinoxcaline] -3'-amine 2.2 (3), LC-MS: m / z 306 [M + H] 5 1 H NMR (400 MHz 5 DMSO-d 6 ): 12.04 (br.s, IH), 10.06 (br.t, IH 5 J = 5.9 Hz) 5 7.49 (d, IH, J = 8.1 Hz) 5 7.30-7.46 (m, 5H ) 5 7.12 (d, IH 5 J = 7.7 Hz), 7.02 (t, IH, J = 7.7 Hz), 6.76 (t, IH 5 J = 7.7 Hz), 6.48 (s, IH), 4. 79 (d , 2H, J = 5.9 Hz), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 2H) 5 1.12-1.28 (m, IH); N- (third-butyl) - spiro- [cyclohexan-l, 2 '(l'H) -quinokcalin] -3'-amine 2.2 (4), LC-MS: m / z 272 [M + H], 1 H NMR (400 MHz 5 DMSOd 6 ): 8.14 (br.s, IH), 7.78 (d, IH, J = 8.0 Hz), 7.15 (d, IH, J = 8.0 Hz) 5
7.05 (t, IH5 J=8.0 Hz)5 6.79 (t, IH5 J=8.0 Hz)5 6.46 (br.s, IH), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.50-1.78 (m, 7H)5 1.56 (s, 9H), 1.18-1.32 (m, IH); N-бeнзил-6-(4-изoпpoпилфeнил)-6,7- дигидpo[l,2,5]oкcaдиaзoлo[3,4-b]пиpaзин-5-aмин, гидрохлорид 2.2(5), LC-MS: m/z 348 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): 8.78 (br.t, IH, J=5.9 Hz), 7.96 (br.s, IH), 7.88 (br.s, 2H)5 7.16-7.29 (m, 9H)5 5.22 (s, IH)5 4.53 (d, 2H, J=5.9 Hz), 2.86 (m, IH)5 1.17 (d, 6H5 J=6.7 Hz); N-(тpeт.-бyтил)-2',3',5'56'-тeтpaгидpo-cпиpo-[пиpидo[253-b]пиpaзин-3(4H)54'- (4H)тиoпиpaн]-2-aмин 2.2(6), LC-MS: m/z 291 [M+H]5 1H NMR: (400 MHz, DMSOd6): 7.73 (d, IH, J=7.7 Hz), 7.53 (d, IH, J=6.2 Hz), 7.52 (br.s, IH)5 7.44 (br.s, IH), 7.07 (m, IH), 3.17 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, 2H)5 1.83 (m, 2H)5 1.47 (s, 9H), 13C NMR (400 MHz, DMSOd6): 165.2, 144.O5 133.3, 125.9, 123.7, 118.6, 54.6, 53.0, 33.6, 29.0, 21.9; N-(тpeт.- бyтил)-2 ' ,3 , 5 ' ,6 ' -тетрагидро-спиро- [xинoкcaлин-2( 1 H),4 ' -(4 Η)пиpaн] -3 -амин, гидрохлорид 2.2(7), LC-MS: m/z 274 [М+Н], 1H NMR: (400 MHz5 DMSO-d6): 10.76 (br.s, IH)5 8.21 (br.s, 1H)7.73 (d, Ш, JK7.7 Hz), 7.53 (d, IH, J=6.2 Hz)5 7.52 (br.s, IH), 7.44 (br.s, IH), 7.07 (m, IH), 3.17 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, 2H)5 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); N- (трет. -бyтил)-2 ' ,3 ,5 ' ,6 ' -тетрагидро-спиро- [xинoкcaлин-2( 1 H) ,4 ' -(4 ' H)тиoпиpaн] -3 -амин, гидрохлорид 1.13.2(8), LC-MS: m/z 290 [М+Н], 1H NMR: (400 MHz, DMSOd6): 10.73 (br.s, IH), 8.26 (br.s, IH)5 7.83 (d, IH, J=8.1 Hz), 7.23 (d, IH, J=8.1 Hz), 7.07 (m, IH), 6.81 (m, IH), 6.71 (br.s, IH), 3.13 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.23 (m, 2H)5 1.92 (m, 2H), 1.56 (s, 9H); N-(тpeт. -бyтил)-4a' ,5 '6',7',8',8a' -гексаrидро-спиро- [циклогексан- 1 ,2 ' ( 1 Η)-xинoкcaлин] - 3'-aмин5гидpoxлopид 2.1(8), LC-MS: m/z 278 [М+Н]; N-[3-(2-мeтoкcифeнил)-l-(4- мeтилбeнзил)-l,4-диaзeпaн-2-илидeн]-2-мeтил-2-пpoпaнaмин, дигидрохлорид 2.3(1), LC- MS: m/z 380 [М+Н]; N-(тpeт.-бyтил)-3-(2-мeтoкcифeнил)-4,5-дигидpo-ЗH-l,4- бeнзoдиaзeпин-2-aмин, гадрохлорид 2.4(1), LC-MS: m/z 324 [М+Н], 1H NMR: (400 MHz, DMSOd6): 7.56 (d, IH5 J-7.7 Hz), 7.29 (m, IH), 7.17 (m, IH)5 7.11 (d, IH, J=7.7 Hz), 6.93- 6.99 (m, 2H)5 6.84-6.89 (m, 2H), 4.62 (br.s, в присутствии D2O становится острой), 4.13 (s, IH, уш. с. с D2O), 3.34 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H; в присутствии D2O превращается в два IH d с J=12.8 при 3.65 апd 3.59 ррm), 3.30 (br.s, уш. с. с D2O)5 1.27 (9H)5 13C NMR (100 MHz5 DMSO-d6): 158.5, 157.2, 151.4, 130.1, 129.5, 128.9, 128.7, 128.4, 128.1, 123.7, 121.9, 121.0, 111.3, 56.1, 54.8, 51.4, 48.8, 28.9 и другие азогетероциклы 2.1 - 2.4, представленные в таблице 12.7.05 (t, IH 5 J = 8.0 Hz) 5 6.79 (t, IH 5 J = 8.0 Hz) 5 6.46 (br.s, IH), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.50-1.78 (m, 7H) 5 1.56 (s, 9H), 1.18-1.32 (m, IH); N-benzyl-6- (4-isopropylphenyl) -6,7-dihydro [l, 2,5] oxadiazole [3,4-b] pyrazin-5-amine, hydrochloride 2.2 (5), LC-MS: m / z 348 [M + H], 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): 8.78 (br.t, IH, J = 5.9 Hz), 7.96 (br.s, IH), 7.88 (br.s, 2H) 5 7.16-7.29 (m, 9H) 5 5.22 (s, IH) 5 4.53 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.86 (m, IH) 5 1.17 (d, 6H 5 J = 6.7 Hz); N- (tert-butyl) -2 ', 3', 5 ' 5 6'-tetrahydro-spiro- [pyrido [2 5 3-b] pyrazin-3 (4H) 5 4'- (4H) thiopyran] - 2-amine 2.2 (6), LC-MS: m / z 291 [M + H] 5 1 H NMR: (400 MHz, DMSOd 6 ): 7.73 (d, IH, J = 7.7 Hz), 7.53 (d, IH, J = 6.2 Hz), 7.52 (br.s, IH) 5 7.44 (br.s, IH), 7.07 (m, IH), 3.17 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, 2H) 5 1.83 (m, 2H) 5 1.47 (s, 9H), 13 C NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): 165.2, 144.O 5 133.3, 125.9, 123.7, 118.6, 54.6, 53.0, 33.6, 29.0, 21.9; N- (tert-butyl) -2 ', 3, 5', 6 '-tetrahydro-spiro- [quinoxcalin-2 (1 H), 4' - (4 Η) pyran] -3-amine, hydrochloride 2.2 ( 7), LC-MS: m / z 274 [M + H], 1 H NMR: (400 MHz 5 DMSO-d 6 ): 10.76 (br.s, IH) 5 8.21 (br.s, 1H) 7.73 ( d, W, JK7.7 Hz), 7.53 (d, IH, J = 6.2 Hz) 5 7.52 (br.s, IH), 7.44 (br.s, IH), 7.07 (m, IH), 3.17 (m , 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, 2H) 5 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); N- (tert.-Butyl) -2 ', 3, 5', 6 '-tetrahydro-spiro [quinoxcalin-2 (1 H), 4' - (4 'H) thiopyran] -3-amine, hydrochloride 1.13 .2 (8), LC-MS: m / z 290 [M + H], 1 H NMR: (400 MHz, DMSOd 6 ): 10.73 (br.s, IH), 8.26 (br.s, IH) 5 7.83 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.23 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.07 (m, IH), 6.81 (m, IH), 6.71 (br.s, IH), 3.13 (m , 2H), 2.47 (m, 2H), 2.23 (m, 2H) 5 1.92 (m, 2H), 1.56 (s, 9H); N- (third-butyl) -4a ', 5' 6 ', 7', 8 ', 8a' -hexahydro-spiro- [cyclohexane-1, 2 '(1 Η) -quinoxaline] - 3'-amine 5 hydrochloride 2.1 (8), LC-MS: m / z 278 [M + H]; N- [3- (2-Methoxyphenyl) -l- (4-methylbenzyl) -l, 4-diazepan-2-ylidene] -2-methyl-2-propanamine, dihydrochloride 2.3 (1), LC-MS: m / z 380 [M + H]; N- (tert-butyl) -3- (2-methoxyphenyl) -4,5-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin-2-amine, hadrochloride 2.4 (1), LC-MS: m / z 324 [ M + H], 1 H NMR: (400 MHz, DMSOd 6 ): 7.56 (d, IH 5 J-7.7 Hz), 7.29 (m, IH), 7.17 (m, IH) 5 7.11 (d, IH, J = 7.7 Hz), 6.93- 6.99 (m, 2H) 5 6.84-6.89 (m, 2H), 4.62 (br.s, in the presence of D 2 O becomes acute), 4.13 (s, IH, br.s. with D 2 O), 3.34 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H; in the presence of D 2 O turns into two IH d with J = 12.8 at 3.65 add 3.59 ppm), 3.30 (br.s, br.s. s D 2 O) 5 1.27 (9H) 5 13 C NMR (100 MHz 5 DMSO-d 6 ): 158.5, 157.2, 151.4, 130.1, 129.5, 128.9, 128.7, 128.4, 128.1, 123.7, 121.9, 121.0, 111.3, 56.1, 54.8, 51.4, 48.8, 28.9 and other azoheterocycles 2.1 - 2.4, are presented in table 12.
Пример 39. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 3.1, 3.2. Смесь 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в ацетонитриле, 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.26 в ацетонитриле, 500 мкл IM раствора изоцианида B2 в ацетонитриле, 500 мкл IM раствора N-ВОС-аминокислоты или незащищенной аминокислоты 4.28 в ацетонитриле перемешивают 24 часа при 600C и 24 часа при комнатной температуре, контролируя полноту превращения исходных реагентов в целевые аддукты 3.1, 3.2 методом LC-MS . Реакционную массу упаривают в вакууме. В случае использования N-ВОС-аминокислоты 4.28 и образования аддукта 5.9 к последнему прибавляют 1000 мкл 6N раствора HCl в смеси EtOH-EtOAc (приготовленного смешиванием EtOH с AcCl) и перемешивают полученный раствор 1 час. Реакционную массу разбавляют избытком эфира, выпавший осадок отделяют и сушат в вакууме. Получают продукт дебокирования 5.10 (табл. 13), который растворяют в 2000 мкл AcOH и нагревают в микроволновом реакторе 20 мин при 18O0C. Реакционную массу разбавляют 10% водным раствором NaOAc, осадок отделяют, промывают дважды водой и сушат лиофилизацией в вакууме. Получают 6-(4- изoпpoпилфeнил)-l-(4-мeтoкcибeнзилпиpaзин)-2,5-диoн 3.2(1), 1H NMR (DМSО-dб, TMS), δ: d 8.22 (IH, J=2 Hz), d 7.25 (2H, J=SHz); d 7.15 (2H, J=8 Hz), d 7.12 (2H, J=8 Hz); d 6.85 (2H, J=8 Hz), d 5.08 (IH, J=U Hz), s 4.66 (IH), d 4.12 (IH, J=I 6 Hz), dd 3.84 (IH, J=U Hz, J= 2Hz)5 d 3.51 (IH, J=16 Hz), m 3.80-3.91 (IH), d 1.17 (6H, J= 7 Hz), 6-(4- изoпpoпилфeнил)-2-(4-мeтoкcибeнзил)-l-(4-мeтoкcифeнeтил)-5,6-дигидpoпиpaзoлo[l,5- a]пиpaзин-4,7-диoн 3.2(17), NMR (DМSО-dб): d 7.97 (2H, J=8 Hz), s 7.78 (IH), s 7.27 (4H), d 7.03 (4H), d 6.79 (2H, H=8 Hz), s 5.72 (IH), m 3.80-3.93 (IH), s 3.79 (3H), s 3.66 (3H), m 2.80-2.95 (3H), m 2.50-2.62 (IH), d 1.13 (6H3 J=7 Hz), и другие азогетероциклы 3.1, 3.2 представленные в таблице 13.Example 39. General method for producing azaheterocycles of the general formula 3.1, 3.2. A mixture of 500 μl of IM solution of primary amine Vz in acetonitrile, 500 μl of IM solution of carbonyl compound 4.26 in acetonitrile, 500 μl of IM solution of isocyanide B 2 in acetonitrile, 500 μl of IM solution of N-BOC amino acid or unprotected amino acid 4.28 in acetonitrile was stirred for 24 hours at 60 0 C and 24 hours at room temperature, controlling the completeness of conversion of the starting reagents to the target adducts 3.1, 3.2 by the LC-MS method. The reaction mass is evaporated in vacuo. If N-BOC amino acid 4.28 is used and adduct 5.9 is formed, 1000 μl of a 6N HCl solution in a mixture of EtOH-EtOAc (prepared by mixing EtOH with AcCl) are added to the latter and the resulting solution is stirred for 1 hour. The reaction mass is diluted with excess ether, the precipitate is separated and dried under vacuum. A debonding product of 5.10 was obtained (Table 13), which was dissolved in 2000 μl of AcOH and heated in a microwave reactor for 20 min at 18O 0 C. The reaction mixture was diluted with 10% aqueous NaOAc solution, the precipitate was separated, washed twice with water and dried by vacuum lyophilization. Receive 6- (4-isopropylphenyl) -l- (4-methoxybenzylpyrazine) -2,5-dione 3.2 (1), 1 H NMR (DMSO-db, TMS), δ: d 8.22 (IH, J = 2 Hz) d 7.25 (2H, J = SHz); d 7.15 (2H, J = 8 Hz), d 7.12 (2H, J = 8 Hz); d 6.85 (2H, J = 8 Hz), d 5.08 (IH, J = U Hz), s 4.66 (IH), d 4.12 (IH, J = I 6 Hz), dd 3.84 (IH, J = U Hz, J = 2Hz) 5 d 3.51 (IH, J = 16 Hz), m 3.80-3.91 (IH), d 1.17 (6H, J = 7 Hz), 6- (4-isopropylphenyl) -2- (4-methoxybenzyl) -l- (4-methoxyphenethyl) -5,6-dihydropyrazole [l, 5-a] pyrazin-4,7-dione 3.2 (17), NMR (DMSO-db): d 7.97 (2H, J = 8 Hz) , s 7.78 (IH), s 7.27 (4H), d 7.03 (4H), d 6.79 (2H, H = 8 Hz), s 5.72 (IH), m 3.80-3.93 (IH), s 3.79 (3H), s 3.66 (3H), m 2.80-2.95 (3H), m 2.50-2.62 (IH), d 1.13 (6H 3 J = 7 Hz), and other azo heterocycles 3.1, 3.2 shown in Table 13.
Пример 40. Испытание биологической активности соединений общей формулы 1, 2 и 3. Составили фокусированную библиотеку, включающую соединения общей формулы 1, 2 и 3, представленные в таблицах 1-13, и испытали ее на способность ингибировать активность протеин-киназы, которая определялась следующим образом. Раствор полипептида (Саlbiосhеm, USA), состоящего из случайной последовательности глутаминовой кислоты и тирозина в количественном соотношении 4:1, соответственно, выдерживался в лунках 96 луночных тарелок с оптически прозрачным дном в течение ночи. За это время полипептид прочно сорбировался на поверхности лунок. Сорбированный полипептид служил субстратом для киназы, которая фосфориллировала тирозин в этом полипептиде. Добавляли 100 микролитров IU киназы (Саlbiосhеm, USA, IU определялась как концентрация этого фермента, способная присоединить к субстрату пикомоль фосфата за 1 минуту) в лунки с адсорбированным полипептидом без тестируемых соединений (контрольная активность) или в присутствии разных концентраций этих соединений. После 30 минутной инкубации, эти растворы удаляли путем вытряхивания из. лунок и лунки дважды промывались физиологическим раствором. В лунки заливали 100 микролитров раствора анти-фосфотирозиновых моноклональных IGg антител с коньюгированной пероксидазой из хрена (Sigmа, USA). Количество связавшихся антител определялось по соответствующей активности пероксидазы, которая, в свою очередь, определялась по скорости преобразования пероксидазного субстрата (OPD, о-рhепоlепеdiаmiпе dihуdrосhlоridе, Sigmа) в окрашенный продукт. Концентрация этого продукта, образовавшегося за 30 минут реакции, определялась по оптической плотности при 490 пm, измеренной с помощью параллельного 96-лyнoчнoгo считывателя VICTOR2V (РеrkiпЕlmеr, USA).Example 40. Test the biological activity of the compounds of General formula 1, 2 and 3. Compiled a focused library comprising the compounds of General formula 1, 2 and 3, are presented in tables 1-13, and tested it for its ability to inhibit the activity of protein kinase, which was determined as follows way. A solution of the polypeptide (Calbiochem, USA), consisting of a random sequence of glutamic acid and tyrosine in a quantitative ratio of 4: 1, respectively, was kept in the wells of 96 well plates with an optically transparent bottom overnight. During this time, the polypeptide was firmly absorbed on the surface of the wells. The sorbed polypeptide served as a substrate for the kinase that phosphorylated tyrosine in the polypeptide. 100 microliters of IU kinase (Calbiochem, USA, IU was determined as the concentration of this enzyme capable of attaching picomole phosphate to the substrate in 1 minute) to wells with an adsorbed polypeptide without test compounds (control activity) or in the presence of different concentrations of these compounds was added. After a 30 minute incubation, these solutions were removed by shaking out. wells and wells were washed twice with saline. 100 microliters of a solution of anti-phosphotyrosine monoclonal IGg antibodies with conjugated horseradish peroxidase were poured into the wells (Sigma, USA). The amount of bound antibodies was determined by the corresponding peroxidase activity, which, in turn, was determined by the rate of conversion of the peroxidase substrate (OPD, o-rhepoledediamide dihydrochloride, Sigma) to a colored product. The concentration of this product, formed in 30 minutes reaction, was determined by the optical density at 490 pm, measured using a parallel 96-night VICTOR 2 V reader (RekelPelmer, USA).
Для расчета процента ингибирования киназной активности, каждая 96-лyнoчнaя тарелка содержала следующие контрольные лунки: 1) реакционный раствор, содержащий все компоненты, кроме киназы и 2) реакционный раствор вместе с киназой. Оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (1), принималась за нулевую активность (OD0), а оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (2), за 100% (OD100). Оптические плотности, измеренные в присутствии тестируемых соединений (ODj), выражались в процентах от максимальной активности, и процент ингибирования киназной активности рассчитывался по следующей формуле:To calculate the percent inhibition of kinase activity, each 96-well plate contained the following control wells: 1) a reaction solution containing all components except the kinase and 2) the reaction solution together with the kinase. The optical density measured in the control wells (1) was taken as zero activity (OD 0 ), and the optical density measured in the control wells (2) was taken as 100% (OD 100 ). The optical densities measured in the presence of the test compounds (ODj) were expressed as a percentage of the maximum activity, and the percentage inhibition of kinase activity was calculated by the following formula:
Figure imgf000148_0001
еличины ингибирования АВL-киназы, полученные при испытании фокусированной библиотеки, колеблятся в интервале (10%- 100%) и подтверждают биологическую активность соединений общей формулы 1, 2 и 3.
Figure imgf000148_0001
The ABL kinase inhibition values obtained by testing the focused library fluctuate in the range (10% - 100%) and confirm the biological activity of compounds of the general formulas 1, 2 and 3.
Пример 41. Испытание биологической активности соединений общей формулы 1, 2 и 3. Составили фокусированную библиотеку, включающую соединения общей формулы 1, 2 и 3, представленные в таблицах 1-13, и испытали ее на антиканцерогенную активность. Антиканцерогенная активность соединений определялась по их способности убивать канцерогенные клетки в культуре ткани. Для этой цели были выбраны три клеточные линии, представляющие три типа раковых опухолей: DLD-I (аденокарцинома прямой кишки), DU-145 (карцинома мозга) и T-47D (опухоль молочной железы). Все клеточные культуры были подучены из Американской коллекции тканевых культур (ATCC). Оценка эффективности соединений производилась путем измерения количества мертвых клеток после их обработки изучаемыми веществами в течение 48 часов. Клетки засевались при концентрации 5*103 клеток/лунку стандартной 96- луночной платы и оставлялись на ночь для прикрепления клеток ко дну лунок. После этого к клеткам добавляли изучаемые вещества в конечной концентрации 30 μМ и платы оставляли на 48 часов в инкубаторе при 37°C, поддерживающим 5%CO2/95% воздушную среду при 100% влажности. В конце эксперимента среду с соединениями отсасывали из всех лунок и лунки дважды промывались физиологическим раствором. В каждую лунку добавляли 50 μМ раствор Аlаmаr Вluе и измеряли флуоресценцию (λех = 531 шп, λеm = 589 шп) сразу после его добавления и спустя 2 часа. Скорость прироста флуоресценции пропорциональна числу клеток, оставшихся живыми после их инкубации с изучаемыми веществами [Jоhп О'Вriеп, Iап Wilsоп, Теrrу Оrtоп апd Frапсоis Роgпап, Iпvеstigаtiоп оf thе Аlаmаr Вluе (rеsаzuriп) fluоrеsсепt dуе fоr thе аssеssmепt оf mаmmаliап сеll суtоtохiсitу. Еιιr. J. Вiосhет. 2000,6 267, 5421-5426]. Процент подавления роста клеток определялся по следующему уравнениюExample 41. Test the biological activity of the compounds of General formula 1, 2 and 3. Compiled a focused library, including compounds of General formula 1, 2 and 3, are presented in tables 1-13, and tested it for anticarcinogenic activity. The anticarcinogenic activity of the compounds was determined by their ability to kill carcinogenic cells in tissue culture. Three cell lines representing three types of cancerous tumors were chosen for this purpose: DLD-I (rectal adenocarcinoma), DU-145 (brain carcinoma) and T-47D (breast tumor). All cell cultures were derived from the American Tissue Culture Collection (ATCC). Evaluation of the effectiveness of the compounds was carried out by measuring the number of dead cells after their treatment with the studied substances for 48 hours. Cells were seeded at a concentration of 5 * 10 3 cells / well of a standard 96-well plate and left overnight to attach cells to the bottom of the wells. After that, the studied substances were added to the cells at a final concentration of 30 μM and the plates were left for 48 hours in an incubator at 37 ° C, supporting 5% CO 2 /95% air at 100% humidity. At the end of the experiment, the medium with compounds was aspirated from all wells and the wells were washed twice with physiological saline. A 50 μM Alamar Blue solution was added to each well and measured fluorescence (λex = 531 bp, λem = 589 bp) immediately after addition and after 2 hours. The rate of increase in fluorescence is proportional to the number of cells that remained alive after incubation with the studied substances [Johp O'Vriep, Ip Wilsop, Terp Otp ap Frpsois Rogpap, Ipompolit test. Eιιr. J. Bioshet. 2000.6 267, 5421-5426]. The percentage of inhibition of cell growth was determined by the following equation
% Ингибирования роста = ((ΔФK - ΔФг)/ΔФк)*100%,% Growth Inhibition = ((ΔF K - ΔF g ) / ΔF k ) * 100%,
где ΔФ означает прирост флуоресценции за два часа после добавления раствора Аlаmаr Вluе и подстрочные индексы к и i означают, соответственно, контрольные (выращенные без каких-либо веществ) и опытные (выращенные в присутствии испытуемых веществ) клетки. Данные для некоторых из испытанных веществ приведены в таблице 14. Из данных, приведенных в таблице 14, можно видеть, что испытанные вещества показывают хорошую активность в подавлении роста опухолевых клеток.where ΔФ means the increase in fluorescence two hours after the addition of Alamar Blue solution and subscripts to and i mean, respectively, control (grown without any substances) and experimental (grown in the presence of the tested substances) cells. The data for some of the tested substances are shown in table 14. From the data shown in table 14, it can be seen that the tested substances show good activity in suppressing the growth of tumor cells.
Пример 42. Способ получения фармацевтической композиции в форме таблеток. Смешивают 800 мг крахмала, 800 мг измельченной лактозы, 200 мг талька и 500 мг циклопентиламида 5-(4-мeтилбeнзил)-6-oкco-5,6-диrидpo-4H-3-тиa-5-aзa-бeнзo[e]aзyлeн- 4-кapбoнoвoй кислоты 1.7.28(1) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 280 мг каждая. Аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащие в качестве активного ингредиента другие азагетероциклы общей формулы 1, 2 и З.Example 42. A method of obtaining a pharmaceutical composition in the form of tablets. 800 mg of starch, 800 mg of ground lactose, 200 mg of talc and 500 mg of cyclopentylamide 5- (4-methylbenzyl) -6-oxo-5,6-dihydro-4H-3-thia-5-aza-benzo [e] azylene are mixed - 4-carboxylic acid 1.7.28 (1) and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 280 mg each. Pharmaceutical compositions in the form of tablets are similarly prepared containing other azaheterocycles of the general formula 1, 2 and 3 as the active ingredient.
Пример 43. Способ получения фармацевтической композиции в форме капсул. Тщательно смешивают соединения 1.7.28(1) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.Example 43. A method of obtaining a pharmaceutical composition in the form of capsules. Compound 1.7.28 (1) is thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powdery mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
Пример 44. Способ получения фармацевтической композиции в форме инъекций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг гидрохлорида соединения 1.7.28(1) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве. Таблица 1. Азагетероциклы общей формулы 1.1-1.5Example 44. A method of obtaining a pharmaceutical composition in the form of injections for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of the hydrochloride of compound 1.7.28 (1) are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed and sterilized in an autoclave. Table 1. Azaheterocycles of the general formula 1.1-1.5
Figure imgf000150_0001
Таблиа 1
Figure imgf000150_0001
Table 1
Figure imgf000151_0001
Табли а 1
Figure imgf000151_0001
Table 1
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Таблица 1
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Table 1
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Таблица 1
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Table 1
Figure imgf000161_0001
Таблица 1
Figure imgf000161_0001
Table 1
Figure imgf000162_0001
Табли а 1
Figure imgf000162_0001
Table 1
Figure imgf000163_0001
Таблица 2.
Figure imgf000163_0001
Table 2.
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Таблица 2
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
table 2
Figure imgf000168_0001
Таблица 2
Figure imgf000168_0001
table 2
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Таблица 4.
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Table 4.
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000205_0001
Таблица 5.Table 5.
Figure imgf000205_0002
Figure imgf000205_0002
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000206_0001
Таблица 6.Table 6.
Figure imgf000206_0002
Figure imgf000206_0002
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000207_0002
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Таблица 8.
Figure imgf000207_0002
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Table 8.
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000227_0001
Figure imgf000228_0001
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000227_0001
Figure imgf000228_0001
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000234_0001
.
Figure imgf000234_0001
.
Figure imgf000234_0002
Figure imgf000235_0001
Таблица 11.
Figure imgf000234_0002
Figure imgf000235_0001
Table 11.
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000245_0001
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000251_0001
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000245_0001
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000251_0001
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000253_0001
Стр. 251-263. Таблица 13 (альбомное расположение). Page 251-263. Table 13 (landscape layout).
WW
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000255_0001
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000257_0001
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000259_0001
Figure imgf000260_0001
Figure imgf000261_0001
Figure imgf000262_0001
Figure imgf000263_0001
Figure imgf000264_0001
Figure imgf000265_0001
Figure imgf000266_0001
Таблица 14. Величины процента ингибирования клеточного роста азагетероциклами общей формулы 1 на примере трех клеточных культур.
Figure imgf000255_0001
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000257_0001
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000259_0001
Figure imgf000260_0001
Figure imgf000261_0001
Figure imgf000262_0001
Figure imgf000263_0001
Figure imgf000264_0001
Figure imgf000265_0001
Figure imgf000266_0001
Table 14. The percent inhibition of cell growth by azaheterocycles of the general formula 1 using three cell cultures as an example.
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000268_0001
Figure imgf000269_0001
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000268_0001
Figure imgf000269_0001
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000271_0001
Figure imgf000271_0001
Промышленная применимостьIndustrial applicability
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии. The invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Claims

Формула изобретенияClaim
1. Азагетероциклы общей формулы 11. Azaheterocycles of the general formula 1
Figure imgf000272_0001
Figure imgf000272_0001
где: W представляет собой азогетероцикл, включающий 6-12 атомов, необязательно аннелированный, по крайней мере, с одним C5-C7 карбоциклом и/или гетероциклом, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранный из группы О, S или N; R1*1 представляет собой заместитель аминогруппы, исключая водород, предпочтительно, C1-C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R представляют собой карбамоильную группу -C(O)NHRa, в которой Ra представляет собой заместитель аминогруппы, исключая водород; Rc представляют собой заместитель циклической системы, предпочтительно, Cj-C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или Rb и Rc вместе образуют амино-циано-метиленовую группу [(=C (NH2)CN]; исключая азагетероциклы, включающие фрагменты B(l-27), азагетероциклы Cl(l-б) и C2(l-17).where: W is an azo heterocycle comprising 6-12 atoms, optionally annelated with at least one C5-C7 carbocycle and / or heterocycle, comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N; R 1 * 1 represents an amino group substituent, excluding hydrogen, preferably C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N; R represents a carbamoyl group —C (O) NHR a , in which R a represents an amino substituent excluding hydrogen; R c is a cyclic system substituent, preferably Cj-C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or R b and R c together form amino-cyano -methylene group [(= C (NH 2 ) CN]; excluding azaheterocycles, including fragments B (l-27), azaheterocycles Cl (l-b) and C2 (l-17).
Figure imgf000272_0002
Figure imgf000273_0001
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000275_0001
Figure imgf000272_0002
Figure imgf000273_0001
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000275_0001
Figure imgf000276_0001
Figure imgf000276_0001
2. Соединения по п.l, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.1 - 1.5.2. The compounds according to claim 1, which are substituted azaheterocycles of the general formula 1.1 - 1.5.
Figure imgf000276_0002
где пунктирна линия с сопровождающей ее сплошной линией (™) представляет одинарную или двойную связь; R1^ Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R2 a представляет собой заместитель аминогруппы, предпочтительно, атом водорода, C1-C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; Ri d, R2 d, R3 d и R/ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, или для соединений 1.1 Rid и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Ri d и R2 a азагетероцикл; или для соединений 1.2 независимо R\ d и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 a азагетероцикл, а R2 d и Rc вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R2 d и Rc алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.3 независимо R^ и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 и R2 a азагетероцикл, Rгd и R3 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 и R3 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R3 d и Rc вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и Rc алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.4 независимо R\ d и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R\ d и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R2 a азагетероцикл, а R3 и Rc вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и Rc алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.5 независимо R^ и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, и R3 d и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d или через R3 d и R/, соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 d и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R2 a азагетероцикл, а R4 d и R° вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и Rc алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N.
Figure imgf000276_0002
where the dotted line with the accompanying solid line (™) represents a single or double bond; R 1 ^ R b and R c have the above meaning; R 2 a represents an amino group substituent, preferably a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N; Ri d , R 2 d , R 3 d and R / independently represent a substituent of the cyclic system, or for compounds 1.1 Ri d and R 2 a together with the atoms to which they are bonded can form via Ri d and R 2 a azaheterocycle; or for compounds 1.2, independently R \ d and R 2 a, together with the atoms to which they are bonded, can form an azaheterocycle through R 1 d and R 2 a , and R 2 d and R c together with the atoms to which they are bonded, form through R 2 d and R c an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, or a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N; or for compounds 1.3, independently R ^ and R 2 a together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 1 and R 2 a , Rg d and R 3 together with the atoms to which they are bonded can form via R 2 and R 3 d aromatic cycle, heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R 3 d and R c together with atoms, to which they are attached, may form 2 through R d and R c aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, or a heterocycle comprising At least one of the heteroatoms selected from O, S or N; or for compounds 1.4, independently R \ d and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through R \ d and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from group O , S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 and R 2 a, together with the atoms to which they are bonded, can form an azaheterocycle through R 2 d and R 2 a , and R 3 and R c together with the atoms to which they are attached, may form a 3 through R d and R c aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, or a heterocycle including conductive, at least one of the heteroatoms selected from O, S or N; or for compounds 1.5, independently R ^ and R 2 together with the atoms with which they are bonded, and R 3 d and R / together with the atoms with which they are bonded, can form through R ^ and R 2 d or through R 3 d and R /, respectively, an aromatic cycle, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 d and R 2 a together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 d and R 2 a , and R 4 d and R ° together with the atoms to which they are bonded can form via R ^ and R c a a lyphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, or a heterocycle comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N.
3. Соединения по п.l, представляющие собой замещенные диазепины общей формулы 1.6.
Figure imgf000278_0001
где пунктирная линия с сопровождающе ее сплошной линией (™) представляет одинарную или двойную связь; R1 3, R2 a, Rb, R0, Ri d, R2 d и R3 d имеют вышеуказанное значение; или R2 d и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R3 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Ri и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R2 a азагетероцикл.3. The compounds of claim 1, which are substituted diazepines of the general formula 1.6.
Figure imgf000278_0001
where the dashed line with its accompanying solid line (™) represents a single or double bond; R 1 3 , R 2 a , R b , R 0 , Ri d , R 2 d and R 3 d have the above meaning; or R 2 d and R 3 d together with the atoms to which they are attached can form an aromatic ring through R 2 d and R 3 , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and Ri and R 2 a, together with the atoms to which they are bonded, can form an azaheterocycle through R 2 d and R 2 a .
4. Соединения по п.п. 1, 3, представляющие собой 3-oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- бeнзo[e][l,4]диaзeпины, общей формулы 1.6.1.4. Compounds 1, 3, which are 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-Sh-benzo [e] [l, 4] diazepines, of the general formula 1.6.1.
Figure imgf000278_0003
где RД R2 a, Rb, Rc, Rid и R2 d имеют вышеуказанное для 1.6 значение; Rn d представляет собой один или два заместителя циклической системы.
Figure imgf000278_0003
where RD R 2 a , R b , R c , Ri d and R 2 d are as defined above for 1.6; R n d represents one or two substituents of the cyclic system.
5. Соединения по любому из п.п. 1, 3, 4, представляющие собой З-oкco-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[e][l,4]диaзeпины, включающие темплейт общей формулы 1.6.1.1- 1.6.1.16.5. Compounds according to any one of paragraphs. 1, 3, 4, which are 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-B-benzo [e] [l, 4] diazepines, including a template of the general formula 1.6.1.1-1.6.1.16.
Figure imgf000278_0002
Figure imgf000278_0002
Figure imgf000279_0001
где: R Rc имеют вышеуказанное значение.
Figure imgf000279_0001
where: RR c have the above meaning.
6. Соединения по п.l, представляющие собой 7-oкcoaзeпaны общей формулы 1.7.6. The compounds of claim 1, which are 7-oxo sepanes of the general formula 1.7.
Figure imgf000279_0002
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет
Figure imgf000279_0003
одинарную или двойную связь; Ri a, R2 a, Rb, Rc, RД R2 d, R3 d и R/ име шеуказанное значение; или независимо Rid и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, и R3 d и R4 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через K\ d и R2 d или через R3 d и R/, соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.
Figure imgf000279_0002
where the dotted line with the accompanying solid line represents
Figure imgf000279_0003
single or double bond; Ri a , R 2 a , R b , R c , RD R 2 d , R 3 d and R / having the indicated value; or independently Ri d and R 2 d together with the atoms with which they are bonded, and R 3 d and R 4 together with the atoms with which they are bonded, can form through K \ d and R 2 d or through R 3 d and R / respectively, an aromatic cycle, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms.
7. Соединения по п. 6, представляющие собой аннелированные 7-oкcaaзeпaны, включающие темплейт общей формулы 1.7.1-1.7.74.7. The compounds of claim 6, which are annelated 7-oxazepanes, comprising a template of the general formula 1.7.1-1.7.74.
Figure imgf000280_0001
Figure imgf000281_0001
Figure imgf000282_0001
где: R и R имеют вышеуказанное значение.
Figure imgf000280_0001
Figure imgf000281_0001
Figure imgf000282_0001
where: R and R have the above meaning.
8. Соединения по п.l, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.8 - 1.15.8. The compounds according to claim 1, which are substituted azaheterocycles of the general formula 1.8 - 1.15.
Figure imgf000282_0002
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет
Figure imgf000282_0003
одинарную или двойную связь; R1 8, R2 a, R и Rc имеют вышеуказанное значение; Rid, R2 d, R3 d, R4 d и R5 d независимо друг от друга представляют собой заместители циклической системы или для соединений 1.8 R1 и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 1* и R2 a азагетероцикл; или для соединений 1.9 независимо R1*1 и R2 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R\ d и R2 a азагетероцикл, а R^ и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rid и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.10 R2 a и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R2 d азагетероцикл; или для соединений 1.11 независимо R2 a и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R2 d азагетероцикл, а R2 d и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R3 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.12 независимо R^ и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R2 a и R3 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 d азагетероцикл; или для соединений 1.13 независимо R1 и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углкрода, R2 a и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 d азагетероцикл, а R3 и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.14 независимо R1*1 и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, и R2 и R3 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d или через R2 d и R3 d, соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, могут образовывать ароматический цикл, гетероцикл или циклоалкил, а R2 a и R4 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R/ азагетероцикл; или для соединений 1.15 независимо R^ и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d ароматический цикл, гетероцикл или циклоалкил, R2 a и R3 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 d ароматический цикл, гетероцикл или циклоалкил, R2 a и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R/ азагетероцикл, а Rtd и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rjd и R5 d ароматический цикл, гетероцикл или циклоалкил.
Figure imgf000282_0002
where the dotted line with the accompanying solid line represents
Figure imgf000282_0003
single or double bond; R 1 8 , R 2 a , R and R c have the above meaning; Ri d , R 2 d , R 3 d , R 4 d and R 5 d independently represent cyclic system substituents or, for compounds 1.8, R 1 and R 2 a, together with the atoms to which they are bonded, can form through R 1 1 * and R 2 a azaheterocycle; or for compounds 1.9, independently R 1 * 1 and R 2 a together with the atoms with which they are bonded can form an azaheterocycle through R \ d and R 2 a , and R ^ and R 2 d together with the atoms with which they are bonded, can form through Ri d and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 carbon atoms; or for compounds 1.10, R 2 a and R 2 d together with the atoms to which they are attached can form an azaheterocycle through R 2 a and R 2 d ; or for compounds 1.11 independently, R 2 a and R 2 d together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 2 d , and R 2 d and R 3 d together with the atoms to which they are bonded, can form through R 2 d and R 3 d an aromatic cycle, a heterocycle comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms; or for compounds 1.12, independently R ^ and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through R ^ and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle including at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R 2 a and R 3 together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 d ; or for compounds 1.13, independently of R 1 and R 2, together with the atoms to which they are bonded, they can form through R ^ and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 a and R 3 d together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 d , and R 3 and R 4 d together with atoms to which they are attached, may form a through d R 3 d and R 4 aromatic ring, a heterocycle comprising at least one heteroatom selected from the group O, S or N or aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms; or for compounds 1.14 independently, R 1 * 1 and R 2 d together with the atoms with which they are bonded, and R 2 and R 3 together with the atoms with which they are bonded, can form via R ^ and R 2 d or via R 2 d and R 3 d , respectively, an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 carbon atoms, can form an aromatic ring, a heterocycle or cycloalkyl, and R 2 a and R 4 together with the atoms to which they are bonded can form through R 2 a and R / azaheterocycle; or for compounds 1.15, independently R ^ and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form an aromatic ring, heterocycle or cycloalkyl, R 2 a and R 3 together with the atoms to which they are bonded via R ^ and R 2 d can form an aromatic ring through R 2 a and R 3 d , a heterocycle or cycloalkyl, R 2 a and R / together with the atoms to which they are attached can form an azaheterocycle through R 2 a and Rt d and R 5 d, together with the atoms to which they are bonded, can form an aromatic ring, heterocycle or cycloalkyl via Rj d and R 5 d .
9. Соединения по п.l, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.16 - 1.18.
Figure imgf000284_0001
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (— ) представляет одинарную или двойную связь; R1 8, R2 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; RД R2 d, R3 d и R4 независимо друг от друга представляют собой заместители циклической системы или для соединений 1.16 R2 и R3 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 и R3 a азаrетероцикл; или для соединений 1.17 независимо R3 d и R3 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R3 a азаrетероцикл, а R1 *1 и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rid и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.18 независимо R^ и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R3 a и R3 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 a и R3 азаrетероцикл, а R3 и R4 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.9. The compounds of claim 1, which are substituted azaheterocycles of the general formula 1.16 - 1.18.
Figure imgf000284_0001
where the dashed line with the accompanying solid line (-) represents a single or double bond; R 1 8 , R 2 a , R b and R c have the above meaning; RD R 2 d , R 3 d and R 4 independently represent cyclic system substituents or, for compounds 1.16, R 2 and R 3 a, together with the atoms to which they are bonded, can form an aza-heterocycle through R 2 and R 3 a ; or for compounds 1.17, independently R 3 d and R 3 a together with the atoms to which they are bonded can form an aza-heterocycle through R 3 d and R 3 a , and R 1 * 1 and R 2 d together with the atoms to which they are bonded can form through Ri d and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 carbon atoms; or for compounds 1.18, independently R ^ and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through R ^ and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R 3 a and R 3 together with the atoms to which they are attached can form an aza-heterocycle through R 3 a and R 3 , and R 3 and R 4 together with atoms to which they are attached, may form through R 3 d and R 4 aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms, The selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms.
10. Соединения по п.l, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.19 или 1.20.10. The compounds of claim 1, which are substituted azaheterocycles of the general formula 1.19 or 1.20.
Figure imgf000284_0002
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^) представляет одинарную или двойную связь; RД R2 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; RД R2 d, R3 d и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или для соединений 1.19 независимо Rid и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rгa и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 d азагетероцикл; или для соединений 1.20 независимо R1 и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R\ d и R2 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 a и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 d азагетероцикл, а R3 и R4 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 и R4 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.
Figure imgf000284_0002
where the dashed line with the accompanying solid line (^) represents a single or double bond; RD R 2 a , R b and R c have the above meaning; RD R 2 d , R 3 d and R 4 independently represent a substituent of the cyclic system or, for compounds 1.19, independently Ri d and R 2 together with the atoms to which they are bonded, can form an aromatic ring through R ^ and R 2 d , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R a and R 3 d together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 d ; or for compounds 1.20, independently of R 1 and R 2, together with the atoms to which they are bonded, they can form through R \ d and R 2 an aromatic ring, a heterocycle including at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 a and R 3 d together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 d , and R 3 and R 4 together with atoms with which they are connected, can form through R 3 and R 4 an aromatic cycle, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms in selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms.
11. Соединения по п.п. 1, 10 представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.19.1 или 1.20.1.11. Compounds 1, 10 representing substituted azaheterocycles of the general formula 1.19.1 or 1.20.1.
Figure imgf000285_0001
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (— ) представляет одинарную или двойную связь;, R^, R2 a, Rb, Rc, R3 d и R/ имеют вышеуказанное для 1.19 и 1.20 значение, Rn d представляет собой один или два заместителя циклической системы. 12. Соединения по п.l, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.21 или 1.22.
Figure imgf000286_0001
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (— ) представляет одинарную или двойную связь;, RД R2 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; Ri d, R2 11, R3 d и R/ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или для соединений 1.21 независимо R^ и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через Rid и R2 d циклоалкил или гетероцикл, R2 a и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R2 азагетероцикл, а R3 d и R^ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 и R4 d азагетероцикл; или для соединений 1.21 независимо R1 и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 и R2 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 a и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R2 d азагетероцикл, а R3 d и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R/ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.
Figure imgf000285_0001
where the dashed line with the accompanying solid line (-) represents a single or double bond ;, R ^, R 2 a , R b , R c , R 3 d and R / have the above values for 1.19 and 1.20, R n d represents one or two substituents of the cyclic system. 12. The compounds of claim 1, which are substituted azaheterocycles of general formula 1.21 or 1.22.
Figure imgf000286_0001
where the dashed line with the accompanying solid line (-) represents a single or double bond ;, RD R 2 a , R b and R c have the above meaning; Ri d , R 2 11 , R 3 d and R / independently represent a substituent of the cyclic system or, for compounds 1.21, independently R ^ and R 2 d together with the atom to which they are bonded can form via Ri d and R 2 d cycloalkyl or heterocycle, R 2 a and R 2 d together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 2 , and R 3 d and R ^ together with the atoms to which they are bonded can form through R 3 and R 4 d azaheterocycle; or for compounds 1.21, independently R 1 and R 2, together with the atoms to which they are bonded, can form through R 1 and R 2 an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 a and R 2 d together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 2 d , and R 3 d and R 4 d together with the atoms to which they are attached can form, via R 3 d and R / the aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms.
13. Соединения по п.п.l, 12, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.21.1 или 1.22.1.13. The compounds of claims 1, 12, which are substituted azaheterocycles of the general formula 1.21.1 or 1.22.1.
Figure imgf000286_0002
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (— ) представляет одинарную или двойную связь; R1 21, R2 a, Rb, Rc, Rjd и R2 d имеют вышеуказанное для 1.21 и 1.22 значение, Rn d представляет собой один или два заместителя циклической системы.
Figure imgf000286_0002
where the dashed line with the accompanying solid line (-) represents a single or double bond; R 1 21 , R 2 a , R b , R c , Rj d and R 2 d are as defined above for 1.21 and 1.22, R n d represents one or two substituents of the cyclic system.
14. Соединения по п. 1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.23-1.36.14. The compounds of claim 1, which are substituted azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36.
Figure imgf000287_0001
где A, A1 и A2 независимо друг от друга представляют собой атом С, О, S, NR2 a; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (™) представляет одинарную или двойную связь; R1*, R2 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; Rid, R2 d, R3 d, R/,
Figure imgf000287_0001
where A, A 1 and A 2 independently from each other represent an atom of C, O, S, NR 2 a ; the dashed line with the accompanying solid line (™) represents a single or double bond; R 1 *, R 2 a , R b and R c have the above meaning; Ri d , R 2 d , R 3 d , R /,
R5 d , т R,6 d и R7 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или для соединений 1.23 независимо R1*1 и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через Rid и R2 циклоалкил или гетероцикл, R3 d и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R° и R4 d вместе с атоми, с которыми они связаны, могут образовывать через R° и R4 циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.24 независимо Rid и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rid и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R3 и R4 вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R3 и R4 циклоалкил или гетероцикл, а Rc и R4 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R° и R4 d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.25 независимо R\ά и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, Rзd и R/ вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Re и Rt d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R/ циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.26 независимо R1*1 и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, и R2 d и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать, соответственно, через R^ и R2 d или через R2 d и R3 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R4 d и R5 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R4d и R5d циклоалкил или гетероцикл, а Rc и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R5 d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.27 независимо R^ и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R\ d и R2 d циклоалкил или гетероцикл, R3 d и R4 d или R4 d и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать, соответственно, через R3 d и R4d или через R/ И R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R5 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R5 d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.28 независимо R^ и R2 d , R3 d и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать, соответственно, через Rid и R2 d или через R3 d и R4 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, Rsd и R6 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R5 d и Rбd циклоалкил или гетероцикл, а RQ и Rβd вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Re и R6 d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.29 независимо R1 и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 d и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R3 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R4 и R5 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И Rsd ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R5 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R5 d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.30 независимо R1 и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rid и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R3 и R4 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R/ И R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R5 d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.31 независимо R]|d и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rid и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R3 d и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R4*1 и R5 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R4*1 и R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R5 d и Rб d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R5 d и R6 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и Rб d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R6 циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.32 независимо R1 и R2 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rιά и R2 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 d и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R3 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R4 d и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R5 d и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R5 d и R6 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R6 d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.33 независимо R1*1 и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 d и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 и R3 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R3 d и R4 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R5 d и Rб d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R5 d и R6 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы O3 S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R6 d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.34 и 1.36 независимо R\ d и R2 d, R3 d и R/, R5 d и R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R\ d и R2 d, R3 d и R4 d, R5 d и Rб d, соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.35 независимо R^ и R2 d, R3 d и R4 d, R/ И R5 d, R6 d и R7 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rid и R2 d, R3 d и R4 1, Rt d и R5 d, R/ И R7 d, соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.R 5 d, t R, 6 d and R 7 independently represent a substituent of the cyclic system or, for compounds 1.23, independently R 1 * 1 and R 2 d together with the atom to which they are bonded, can form via Ri d and R 2 cycloalkyl or heterocycle, R 3 d and R / together with the atoms to which they are bonded, can form through R 3 d and R 4 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring, comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R ° and R 4 d together with the atoms to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R ° and R 4 ; or for compounds 1.24, independently of Ri d and R 2, together with the atoms to which they are bonded, they can form through Ri d and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 3 and R 4 together with the atom to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R 3 and R 4 , and R c and R 4 together with atoms, with which they are connected, can form through R ° and R 4 d cycloalkyl or heterocycle; or for compounds 1.25, independently R \ ά and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form an aromatic ring through R ^ and R 2 d , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, Rz d and R / together with the atom to which they are bonded, can form through R 3 d and R 4 an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one heteroatoms selected from O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R e and R t d in Este with the atoms to which they are attached, may form through R c and R / cycloalkyl or a heterocycle; or for compounds 1.26 independently, R 1 * 1 and R 2 d together with the atoms with which they are bonded, and R 2 d and R 3 d together with the atoms with which they are bonded, can form, respectively, via R ^ and R 2 d or via R 2 d and R 3 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 4 d and R 5 d together with the atom to which they are attached, may form a through R4 d R5 d and cycloalkyl or heterocycle, and R c and R d 5 together with the atoms to which they are attached, education It is through R c and R d 5 cycloalkyl, or heterocycle; or for compounds 1.27, independently R ^ and R 2 d together with the atom to which they are bonded, can form a cycloalkyl or heterocycle, R 3 d and R 4 d or R 4 d and R 5 d together through R \ d and R 2 d with the atoms to which they are bonded, they can form, respectively, through R 3 d and R4 d or through R / R 5 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N or aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R 5 together with the atoms to which they are attached, may form through R c and R d 5 cycloalkyl or geterotsik ; or for compounds 1.28 independently R ^ and R 2 d , R 3 d and R 4 d together with the atoms to which they are bonded, can form, respectively, through Ri d and R 2 d or through R 3 d and R 4 d aromatic cycle, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, Rs d and R 6 d together with the atom to which they are bonded can form R 5 d and Rb d are cycloalkyl or heterocycle, and R Q and Rβ d together with the atoms to which they are bonded can form cycloalkyl or heterocycle through R e and R 6 d ; or for compounds 1.29, independently of R 1 and R 2 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through R ^ and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 d and R 3 d together with the atoms to which they are bonded, can form through R 2 d and R 3 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 4 and R 5 place with the atoms to which they are attached, may form through R / and Rs d aromatic ring, a heterocycle comprising at least one heteroatom selected from O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 atoms carbon, and R c and R 5 together with the atoms to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R c and R 5 d ; or for compounds 1.30, independently of R 1 and R 2, together with the atoms to which they are bonded, they can form through Ri d and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 3 and R 4 together with the atoms to which they are bonded, can form through R 3 d and R 4 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R / R 5 d VM naturally, with the atoms to which they are bonded, they can form through R ^ and R 5 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R 5 d together with the atoms to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R c and R 5 d ; or for compounds 1.31 independently R] | d and R 2 d together with the atoms to which they are bonded can form an aromatic ring through Ri d and R 2 d , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring, comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 3 d and R / together with the atoms to which they are bonded, can form through R 3 d and R 4 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring, comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 4 * 1 and R 5, together with the atoms to which they are bonded, can form through R 4 * 1 and R 5 d an aromatic ring, a heterocycle including at least one of the heteroatoms selected from group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 5 d and R b d together with the atoms to which they are bonded The compounds can form through R 5 d and R 6 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R b d together with the atoms to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R c and R 6 ; or for compounds 1.32 are independently R 1 and R 2 together with the atoms to which they are attached, may form a through Rι ά and R 2 an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one heteroatom selected from O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 d and R 3 d, together with the atoms to which they are bonded, can form through R 2 d and R 3 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one from heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 4 d and R 5 d together with the atoms to which they are bonded, can form through R / R 5 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 5 d and R / together with the atoms to which they are bonded, can form through R 5 d and R 6 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R d 6 together with the atoms to which they svjaza s may form through R c and R d 6 cycloalkyl or a heterocycle; or for compounds 1.33, independently R 1 * 1 and R 2 d together with the atoms to which they are bonded, can form through R ^ and R 2 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 2 d and R 3 d together with the atoms to which they are bonded, can form through R 2 and R 3 an aromatic ring, a heterocycle comprising at least , one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 3 d and R 4 together with the atoms with which they are bound can to form through R 3 d and R 4 d an aromatic cycle, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, R 5 d and R b d together with the atoms to which they are bonded, can form through R 5 d and R 6 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O 3 S or N, or an aliphatic ring, comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R d 6 together with the atoms to which they are attached, may form through R c and R d 6 cycloalk L or heterocycle; or for compounds 1.34 and 1.36 independently, R \ d and R 2 d , R 3 d and R /, R 5 d and R 6 d together with the atoms to which they are bonded, can form through R \ d and R 2 d , R 3 d and R 4 d , R 5 d and R b d , respectively, an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 atoms carbon; or for compounds 1.35, independently R ^ and R 2 d , R 3 d and R 4 d , R / R 5 d , R 6 d and R 7 d together with the atoms to which they are bonded, can form through Ri d and R 2 d , R 3 d and R 4 1 , R t d and R 5 d , R / And R 7 d , respectively, aromatic cycle, heterocycle, including at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N or an aliphatic cycle comprising 4 to 12 carbon atoms.
15. Соединения по п.l, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.37-1.40.15. The compounds according to claim 1, which are substituted azaheterocycles of the general formula 1.37-1.40.
Figure imgf000291_0001
пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией
Figure imgf000291_0002
представляет одинарную или двойную связь; R1 8, R2 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R3 a представляет собой заместитель аминогруппы; R1 0, R2 d, R3 d, R/ И R5*1 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или для соединений 1.37 независимо Rid и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R1 и R2 циклоалкил или гетероцикл, R2 a и R3 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 a азагетероцикл, а Rc и R4 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R/ циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.38 независимо R^ и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R\ ά и R2 d циклоалкил или гетероцикл, R2 a и R3 a вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 a азагетероцикл, а Rc и R4 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R4 циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.39 независимо R1*1 и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R^ и R2 d циклоалкил или гетероцикл, R2 a и R3 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 a азагетероцикл, независимо R/ И R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R5 d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.40 независимо R^ и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R1 и R2 циклоалкил или гетероцикл, R2 a и R3 a вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 a азагетероцикл, R^ и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы O5 S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а Rc и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R5 d циклоалкил или гетероцикл.
Figure imgf000291_0001
dotted line with a solid line accompanying it
Figure imgf000291_0002
represents a single or double bond; R 1 8 , R 2 a , R b and R c have the above meaning; R 3 a represents an amino group substituent; R 1 0 , R 2 d , R 3 d , R / AND R 5 * 1 independently represent a substituent of the cyclic system or, for compounds 1.37, independently Ri d and R 2 d, together with the atom to which they are bonded, can form through R 1 and R 2 a cycloalkyl or heterocycle, R 2 a and R 3 a together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 a , and R c and R 4 together with the atoms with which they are linked, can form through R c and R / cycloalkyl or heterocycle; or for compounds 1.38, independently R ^ and R 2 d together with the atom to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R \ ά and R 2 d , R 2 a and R 3 a together with the atom to which they are bonded, can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 a , and R c and R 4 together with the atoms to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R c and R 4 ; or for compounds 1.39 independently, R 1 * 1 and R 2 d together with the atom to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R ^ and R 2 d , R 2 a and R 3 a together with the atoms to which they are bonded can form an azaheterocycle through R 2 a and R 3 a , independently R / I R 5 d together with the atoms to which they are bonded, can form an aromatic ring through R / I R 5 d , a heterocycle comprising at least one from heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R 5 d together with the atoms to which they are bonded zanes can form a cycloalkyl or heterocycle through R c and R 5 d ; or for compounds 1.40, independently R ^ and R 2 d together with the atom to which they are bonded can form a cycloalkyl or heterocycle through R 1 and R 2 , R 2 a and R 3 a together with the atom to which they are bonded can form through R 2 a and R 3 a, the azaheterocycle, R ^ and R 5 d together with the atoms to which they are bonded can form an aromatic ring through R / R 5 d , a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from groups of O 5 S or N, or an aliphatic cycle comprising from 4 to 12 carbon atoms, and R c and R 5 d together with the atoms to which they are bonded can form ovyvat through R c and R d 5 cycloalkyl or heterocycle.
16. Соединения по п.l, представляющие собой азагетероциклы общей формулы 1.41.16. The compounds according to claim 1, which are azaheterocycles of the general formula 1.41.
Figure imgf000292_0001
где R1 51 и R2 a независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, исключая атом водорода, предпочтительно, C1-C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R4 8 представляет собой заместитель аминогруппы предпочтительно атом водорода, C1- C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N; Rn представляtт собой один или два заместителя циклической системы, предпочтительно атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или циклоалкил. 17. Азагетероциклы общей формулы 2.1-2.4.
Figure imgf000292_0001
where R 1 51 and R 2 a independently represent an amino group substituent, excluding a hydrogen atom, preferably C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, including at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N; R 4 8 represents a substituent of an amino group, preferably a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N; R n represents one or two substituents a cyclic system, preferably a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or cycloalkyl. 17. Azaheterocycles of the general formula 2.1-2.4.
Figure imgf000293_0001
г Ria представляет собой заместитель аминогруппы, предпочтительно, C1-C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R2 a и R3 a независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, и R1 0, R2 d, R3 d, RД R5 d, R6 d, R7 d и Rsd независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, предпочтительно, водород, C1- C6 алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или циклоалкил; или R1 0 и R2 d вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать через R\ d и R2 d циклоалкил или гетероциклил; или для соединений 2.1 и 2.2 R3 d, RД R5 d, R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R4 d и R5 d ароматический цикл или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или R2 a вместе с атомом, с которыми он связан, и R3 d и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R2 a и R3 d и К/ гетероцикл; или R3 a вместе с атомом, с которыми он связан, и R5 d и Rб d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R3 a и R5 d и R6 d гетероцикл; или R2 a вместе с атомом , с которым он связан, и R3 d, R4 d, R5 d и Rбd вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R2 a, R/ И Rsd гетероцикл; или R3 a вместе с атомом, с которым он связан, и R3 d, R/, R5 d и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R3 a, R/ ИЛИ через R5 d и R6 d гетероцикл; или для соединений 2.1 и 2.2 R3 d, R4 6, R5 d и Rбd вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R/ И R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включaющий,пo крайней мepe,oдин из гетероатомов выбранных из группы О, S или N,или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углеода; или R5 , R6 , R7 и R8 d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R^ и R5 d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, исключая пиперазин
Figure imgf000293_0001
g Ri a represents a substituent of an amino group, preferably C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N; R 2 a and R 3 a are independently amino substituents, and R 1 0 , R 2 d , R 3 d , RD R 5 d , R 6 d , R 7 d and Rs d are independently a substituent of the cyclic system, preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, aryl or heterocyclyl, comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or cycloalkyl; or R 1 0 and R 2 d together with the carbon atom to which they are bonded can form cycloalkyl or heterocyclyl through R \ d and R 2 d ; or for compounds 2.1 and 2.2, R 3 d , RD R 5 d , R 6 d, together with the atoms to which they are attached, can form an aromatic ring or heterocycle through R 4 d and R 5 d , including at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms; or R 2 a together with the atom with which it is bonded and R 3 d and R 4 d together with the atoms with which they are bonded form through R 2 a and R 3 d and K / heterocycle; or R 3 a together with the atom with which it is bonded and R 5 d and R b d together with the atoms with which they are bonded form a heterocycle through R 3 a and R 5 d and R 6 d ; or R 2 a together with the atom with which it is bonded and R 3 d , R 4 d , R 5 d and Rb d together with the atoms to which they are bonded form a heterocycle through R 2 a , R / Rs d ; or R 3 a together with the atom with which it is bonded, and R 3 d , R /, R 5 d and R / together with the atoms with which they are bonded, form through R 3 a , R / OR through R 5 d and R 6 d heterocycle; or for compounds 2.1 and 2.2, R 3 d , R 4 6 , R 5 d and R b d together with the atoms to which they are bonded form an aromatic ring through R / R 5 d , a heterocycle comprising, at least one of heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring comprising from 4 to 12 carbon atoms; or R 5 , R 6 , R 7 and R 8 d together with atoms, with by which they are connected, form through R ^ and R 5 d an aromatic ring, a heterocycle comprising at least one of the heteroatoms selected from the group O, S or N, or an aliphatic ring containing from 4 to 12 carbon atoms, excluding piperazine
E.E.
Figure imgf000294_0001
18. Азагетероциклы общей формулы 3.1 или 3.2.
Figure imgf000294_0001
18. Azaheterocycles of the general formula 3.1 or 3.2.
Figure imgf000294_0003
где для соединени 3.1 Rja и R2 a независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы; R1 6 представляет собой ароматический цикл или гетероцикл; R2 d представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил, или R1*1 и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, образуют через Rid и R2 d циклоалкил или гетероцикл; R3 d и R/ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или Rзd и R/ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют через R3 d и R/ циклоалкил; для соединений 3.2 R^ представляет собой заместитель аминогруппы; R1 представляет собой ароматический цикл или гетероцикл; R2 d представляет собой атом водорода или алкил, или R^ и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, образуют через Rid и R2 d циклоалкил или гетероцикл; R2 a вместе с атомом, с которым он связан, и R3 d вместе с атомом, с которым он связан, образуют через R2 a и R3 азогетероцикл, исключая пиперазиндионы общей формулы D.
Figure imgf000294_0003
wherein, for compound 3.1, Rj a and R 2 a independently represent an amino group substituent; R 1 6 represents an aromatic ring or heterocycle; R 2 d represents a hydrogen atom or C 1 -C 6 alkyl, or R 1 * 1 and R 2 d together with the atom to which they are bonded form a cycloalkyl or heterocycle through Ri d and R 2 d ; R 3 d and R / independently of each other represent a substituent of the cyclic system or R 3 d and R / together with the carbon atom to which they are attached form through R 3 d and R / cycloalkyl; for compounds 3.2, R ^ represents an amino group substituent; R 1 represents an aromatic ring or heterocycle; R 2 d represents a hydrogen atom or an alkyl, or R ^ and R 2 d together with the atom to which they are bonded form a cycloalkyl or heterocycle through Ri d and R 2 d ; R 2 a together with the atom with which it is bonded and R 3 d together with the atom with which it is bonded form an azo heterocycle through R 2 a and R 3 , excluding the piperazinediones of the general formula D.
Figure imgf000294_0002
D: Ria = H, CH3; R2 a = необязательно замещенный алкил; R1 - арил или необязательно замещенный алкил;' R2 d и R3 d = необязательно замещенный алкил или R2 d и R3 d вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют через R2 и R3 циклопропан.
Figure imgf000294_0002
D: Ri a = H, CH 3 ; R 2 a = optionally substituted alkyl; R 1 is aryl or optionally substituted alkyl; R 2 d and R 3 d = optionally substituted alkyl or R 2 d and R 3 d, together with the carbon atom to which they are attached, form cyclopropane via R 2 and R 3 .
19. Соединения по п.18, представляющие собой азагетероциклы включающие фрагмент формулы: 3.1.1 - 3.1.7.19. The compounds of claim 18, which are azaheterocycles comprising a fragment of the formula: 3.1.1 - 3.1.7.
Figure imgf000295_0001
Figure imgf000295_0001
2 . Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.1-1.5 по п. 2 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, необязательно N-защищенной аминокислоты общей формулы 4.1(1-3) и эфира оксо-карбоновой кислоты общей формулы 4.2(1-3) или взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила, первичного амина и бифункционального реагента общей формулы 4.5(1-5), причем для получения соединений общей формулы 1.1-1.5, в которых R и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен =C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.2. The method for producing azaheterocycles of general formula 1.1-1.5 according to claim 2 by reacting in an organic solvent medium isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, optionally an N-protected amino acid of general formula 4.1 (1-3) and an oxo-carboxylic acid ester of general formula 4.2 (1-3) or by the interaction in an environment of an organic solvent of isonitrile, a primary amine and a bifunctional reagent of general formula 4.5 (1-5), moreover, to obtain compounds of general formula 1.1-1.5, in which R and R c together represent aminocyanomethylene = C (NHR 3 a) CN, r the action is carried out in the presence of an acid catalyst.
Figure imgf000295_0002
где: R' представляет собой водород или (CH3)3COC(O);
Figure imgf000295_0002
where: R 'represents hydrogen or (CH 3 ) 3 COC (O);
R" представляет собой алкил или арил;R "represents alkyl or aryl;
RД Rгa > Rзa 5 Rc, Rid, R2d, Rзd и R4 11 имеют значения, указанные выше для соединений общей формулы 1.1-1.5.RD Rg a > Rz a 5 R c , Ri d , R2 d , Rz d and R 4 11 have the meanings indicated above for compounds of the general formula 1.1-1.5.
21. Способ получения азогетероциклов общей формулы 1.6 по п. 3 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, необязательно N-защищенной аминокислоты общей формулы 4.1 и галогенкарбонильных соединений общей формулы 4.6 с последующей циклизацией образующихся аддуктов, или взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила B2, первичного амина Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.7, причем для получения соединений общей формулы 1.6, в которых R и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.21. A method for producing azoheterocycles of general formula 1.6 according to claim 3 by reacting in an organic solvent an isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, optionally an N-protected amino acid of general formula 4.1 and halogen-carbonyl compounds of general formula 4.6, followed by cyclization of the resulting adducts, or reacting in an organic solvent B 2 isonitrile, primary amine and Rs bifunctional reagent of the general formula 4.7, wherein for the preparation of compounds of general formula 1.6, in which R and R c together n edstavlyayut a aminotsianometilen C (NHR 3 a) CN, the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst.
Figure imgf000296_0001
где: R1*, R2 a, R3 a, Rc, R1 , R2 и R3 d имеют значение, указанное для азагетероциклов общей формулы 1.6; R' представляет собой водород или (CH3)3COC(O).
Figure imgf000296_0001
where: R 1 *, R 2 a , R 3 a , R c , R 1 , R 2 and R 3 d are as defined for azaheterocycles of the general formula 1.6; R 'represents hydrogen or (CH 3 ) 3 COC (O).
22. Способ получения азепанов общей формулы 1.7 по п. 6 взаимодействием бифункционального реагента общей формулы 4.8, изонитрила общей формулы B2 и первичного амина общей формулы Вз в среде органического растворителя, причем для получения соединений общей формулы 1.7, в которых R и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен =C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.22. The method of producing azepanes of general formula 1.7 according to claim 6 by reacting a bifunctional reagent of general formula 4.8, isonitrile of general formula B 2 and a primary amine of general formula Bz in an organic solvent, moreover, to obtain compounds of general formula 1.7, in which R and R c together are amino cyanomethylene = C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
Figure imgf000296_0002
где: R1 8, R/, R0, Rid, R2 d, R3 d и R4 имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.7.
Figure imgf000296_0002
where: R 1 8 , R /, R 0 , Ri d , R 2 d , R 3 d and R 4 have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.7.
23. Способ получения азепанов общей формулы 1.8-1.15 по п. 8 взаимодействием моноэфира дикарбоновой кислоты общей формулы 4.9(1-4), необязательно защищенного амино-карбонильного соединения общей формулы 4.10(1-3), изонитрила общей формулы B2 и первичного амина общей формулы Вз в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, или взаимодействием в среде органического растворителя бифункционального реагента общей формулы 4.11(1-8), изонитрила общей формулы B2 и первичного амина общей формулы Вз, причем для получения соединений общей формулы 1.8-1.15, в которых R и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен =C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.23. The method of producing azepanes of general formula 1.8-1.15 according to claim 8 by reacting a dicarboxylic acid monoester of general formula 4.9 (1-4), an optionally protected amino carbonyl compound of general formula 4.10 (1-3), isonitrile of general formula B 2 and a primary amine of the general formula Bz in an organic solvent medium followed by cyclization of the formed adducts, or by the interaction in a organic solvent medium of a bifunctional reagent of the general formula 4.11 (1-8), isonitrile of the general formula B 2 and a primary amine of the general formula Bz, to obtain compounds of General formula 1.8-1.15, in which R and R c together represent aminocyanomethylene = C (NHR 3 a ) CN, the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst.
Figure imgf000297_0001
где: RД R2 a, R3 a, Rc, RД R2 d, R3 d, R4"1 и R5 d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.8-1.15.
Figure imgf000297_0001
where: RD R 2 a , R 3 a , R c , RD R 2 d , R 3 d , R 4 " 1 and R 5 d are as defined above for azaheterocycles of the general formula 1.8-1.15.
24. Способ получения азогеτероциклов общей формулы 1.16-1.18 по п. 9 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.12(1-3), причем для получения соединений общей формулы 1.16-1.18, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.24. The method of producing azoheterocycles of the general formula 1.16-1.18 according to claim 9 by reacting in an environment of an organic solvent an isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz and a bifunctional reagent of the general formula 4.12 (1-3), moreover, to obtain compounds of the general formula 1.16- 1.18, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
Figure imgf000298_0001
где R1 1, R2 a, R3 a, Rc, R1 , R2 d, R3 и R4 имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.16-1.18.
Figure imgf000298_0001
where R 1 1 , R 2 a , R 3 a , R c , R 1 , R 2 d , R 3 and R 4 have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.16-1.18.
25. Способ получения азогетероциклов общей формулы 1.19, 1.20 по п. 10 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.13(1,2), причем для получения соединений общей формулы 1.19, 1.20, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:25. The method of producing azoheterocycles of the general formula 1.19, 1.20 according to claim 10 by reacting in an environment of an organic solvent an isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz and a bifunctional reagent of the general formula 4.13 (1,2), moreover, to obtain compounds of the general formula 1.19, 1.20, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst:
Figure imgf000298_0002
где RД R2 a, Rc, RΛ R2 d, R3 d и R/ имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.19, 1.20.
Figure imgf000298_0002
where RD R 2 a , R c , RΛ R 2 d , R 3 d and R / have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.19, 1.20.
26. Способ получения азогетероциклов общей формулы 1.21, 1.22 по п. 12 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 26. The method of producing azoheterocycles of the general formula 1.21, 1.22 according to claim 12 by reacting in an organic solvent an isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, and a bifunctional reagent of the general formula
4.14(1,2), причем для получения соединений общей формулы 1.21, 1.22, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.4.14 (1,2), moreover, to obtain compounds of General formula 1.21, 1.22, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
Figure imgf000299_0001
где Ria, выше для азагетероциклов общей формулы 1.21, 1.22.
Figure imgf000299_0001
where Ri a is higher for azaheterocycles of the general formula 1.21, 1.22.
27. Способ получения азагетероциклов общей 1.23-1.36 по п. 14 взаимодействием изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, замещенной кислоты общей формулы 4.15(1-7) и галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.16(1-7) в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.36, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:27. A method for producing azaheterocycles of general 1.23-1.36 according to claim 14 by reacting isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, a substituted acid of general formula 4.15 (1-7), and a halogen-carbonyl compound of general formula 4.16 (1-7) in an organic solvent medium followed by cyclization of the formed adducts, moreover, to obtain compounds of the general formula 1.23-1.36, in which R b and R c together represent amino cyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst:
Figure imgf000299_0002
Figure imgf000299_0002
Figure imgf000300_0001
Figure imgf000300_0001
где A, A1 и A2 независимо друг от друга представляют собой атом кислорода, серы или NR2 a; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией 0-z^), R1*, R2 a, R3 a, Rc, R1 , R2 , R3 d, R4 d, R5 d и R6 d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.36.where A, A 1 and A 2 independently from each other represent an oxygen atom, sulfur or NR 2 a ; dashed line with the accompanying solid line 0-z ^), R 1 *, R 2 a , R 3 a , R c , R 1 , R 2 , R 3 d , R 4 d , R 5 d and R 6 d have the value indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36.
28. Способ получения азагетероциклов общей 1.23-1.36 по п. 14 взаимодействием изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, соответствующей галогензамещенной кислоты общей формулы 4.17(1-7) и соответствующего замещенного карбонильного соединения общей формулы 4.18(1-7) в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.36, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.28. The method of producing azaheterocycles of general 1.23-1.36 according to claim 14, by reacting isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, the corresponding halogen-substituted acid of the general formula 4.17 (1-7) and the corresponding substituted carbonyl compound of the general formula 4.18 (1-7) in an organic solvent medium followed by cyclization of the formed adducts, moreover, to obtain compounds of the general formula 1.23-1.36, in which R b and R c together are amino cyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
Figure imgf000300_0002
Figure imgf000300_0002
Figure imgf000301_0001
где A, A1 и A2 независимо друг от друга представляют собой атом кислорода, серы или NR2 a; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линие
Figure imgf000301_0002
RД R2 a, R3 a, Rc, Rϊ d, R2 d, R3 d, R4*1, R5 d и R6 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.36.
Figure imgf000301_0001
where A, A 1 and A 2 independently from each other represent an oxygen atom, sulfur or NR 2 a ; dashed line with a solid line accompanying it
Figure imgf000301_0002
RD R 2 a , R 3 a , R c , R ϊ d , R 2 d , R 3 d , R 4 * 1 , R 5 d and R 6 d are as defined above for azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36.
29. Способ получения азагетероциклов общей 1.23-1.36 по п. 14 взаимодействием изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и соответствующего бифункционального реагента общей формулы 4.19.1-4.19.14 в среде органического растворителя, причем для получения соединений общей формулы 1.23- 1.36, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:29. A method of producing azaheterocycles of general 1.23-1.36 according to claim 14, by reacting isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, and the corresponding bifunctional reagent of general formula 4.19.1-4.19.14 in an organic solvent, moreover, to obtain compounds of general formula 1.23 - 1.36, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHR 3 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst:
JV-NH2 в, JV-NH 2 V,
Figure imgf000302_0001
где A, A1 и A2 независимо друг от друга представляют собой атом кислорода, серы или NR2 a; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (— ), RД R2 a, R3 a, Rb, Rc, RД R2 d, R3 d, R4 d, R5 d и Rб d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.36.
Figure imgf000302_0001
where A, A 1 and A 2 independently from each other represent an oxygen atom, sulfur or NR 2 a ; the dashed line with the accompanying solid line (-), RD R 2 a , R 3 a , R b , R c , RD R 2 d , R 3 d , R 4 d , R 5 d and R b d have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.23-1.36.
30. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.37, 1.39 по п. 15 взаимодействием изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, (2,3-дизaмeщeннoй-тиoypeидo)-yкcycнoй кислоты общей формулы 4.20 и галоген- карбонильного соединения общей формулы 4.21.1 или 4.21.2 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, или в взаимодействием изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.22.1 или 4.22.2 в среде органического растворителя, причем для получения соединений общей формулы 1.37, 1.39, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHRZ)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:30. A method of producing azaheterocycles of the general formula 1.37, 1.39 according to claim 15, by reacting isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, (2,3-disubstituted thioypeido) -uccinic acid of the general formula 4.20 and a halogen-carbonyl compound of the general formula 4.21 .1 or 4.21.2 in an organic solvent medium followed by cyclization of the resulting adducts, or in the reaction of isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, and a bifunctional reagent of the general formula 4.22.1 or 4.22.2 in an organic solvent medium, to obtain compounds of General formula 1.37, 1.39, in which R b and R c together represent aminocyanomethylene C (NHRZ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst:
Figure imgf000303_0002
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линие
Figure imgf000303_0003
RД R2 a, R3 a, R4 8, Rc, Rιd, R2 d, R3 d, R4 01 и R5 d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.37, 1.39.
Figure imgf000303_0002
where the dashed line with the solid line accompanying it
Figure imgf000303_0003
RD R 2 a , R 3 a , R 4 8 , R c , Rι d , R 2 d , R 3 d , R 4 01 and R 5 d have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 1.37, 1.39.
31. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.38, 1.40 по п. 15 взаимодействием изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.21.1 или 4.21.2 и (3,3- дизaмeщeннoй-тиoypeидo)-yкcycнoй кислоты общей формулы 4.23 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, или взаимодействием изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.24.1 или 4.24.2 в среде органического растворителя, причем для получения соединений общей формулы 1.38, 1.40, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHRZ)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:31. A method of producing azaheterocycles of the general formula 1.38, 1.40 according to claim 15 by reacting isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, a halogen-carbonyl compound of the general formula 4.21.1 or 4.21.2 and (3,3-disubstituted thioypeido) -ykcycnoy acid of the formula 4.23 in an organic solvent followed by cyclization of the resulting adduct, or by reacting an isonitrile of the general formula B 2, the primary amine of general formula Rs and a difunctional reactant of general formula 4.24.1 4.24.2 or in an organic solvent, and to obtain a unity general formula 1.38, 1.40, wherein R b and R c together represent aminotsianometilen C (NHRZ) CN, the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst:
Figure imgf000303_0001
Figure imgf000303_0001
Figure imgf000304_0002
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией .Д R2 a, R3 a, R4 a, Rc,
Figure imgf000304_0003
RД R2 d, R3 d, R4 d и R5 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.38, 1.40.
Figure imgf000304_0002
where the dashed line with the accompanying solid line. Д R 2 a , R 3 a , R 4 a , R c ,
Figure imgf000304_0003
RD R 2 d , R 3 d , R 4 d and R 5 d are as defined above for azaheterocycles of the general formula 1.38, 1.40.
32. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.41 по п. 16 взаимодействием изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.25 в среде органического растворителя, причем для получения соединений общей формулы 1.41, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR4 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.32. A method of producing azaheterocycles of the general formula 1.41 according to claim 16 by reacting isonitrile of the general formula B 2 , a primary amine of the general formula Bz, and a bifunctional reagent of the general formula 4.25 in an organic solvent, in order to obtain compounds of the general formula 1.41, in which R b and R c together they are amino cyanomethylene C (NHR 4 a ) CN, the reactions are carried out in the presence of an acid catalyst.
Figure imgf000304_0001
где Ri a, R3 a, R/, Rc и n d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.41.
Figure imgf000304_0001
where Ri a , R 3 a , R /, R c and n d are as defined above for azaheterocycles of the general formula 1.41.
33. Способ получения азагетероциклов общей формулы 2.1-2.4 по п. 17 взаимодействием карбонильного соединения 4.26, изонитрила общей формулы B2 и бифункционального реагента общей формулы 4.27.1 или 4.27.2 в среде органического растворителя.33. A method for producing azaheterocycles of general formula 2.1-2.4 according to claim 17 by reacting a carbonyl compound 4.26, isonitrile of general formula B 2 and a bifunctional reagent of general formula 4.27.1 or 4.27.2 in an organic solvent.
Figure imgf000304_0004
Figure imgf000304_0004
4.27.1 4.27.2 где RД R2 a, R3 a, RД R2 d, R3 d, R4d, R5 d, Rб d, R7d и R8 d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 2.1-2.4.4.27.1 4.27.2 where RD R 2 a , R 3 a , RD R 2 d , R 3 d , R4 d , R 5 d , R b d , R7 d and R 8 d are as defined above for azaheterocycles of the general formula 2.1-2.4.
34. Способ получения азагетероциклов общей формулы 3.1, 3.2 по п. 18 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы Вз, карбонильного соединения 4.26 и необязательно N-защищенной аминокислоты общей формулы 4.28.34. A method for producing azaheterocycles of general formula 3.1, 3.2 according to claim 18 by reacting in an organic solvent medium isonitrile of general formula B 2 , a primary amine of general formula Bz, carbonyl compound 4.26 and optionally an N-protected amino acid of general formula 4.28.
Figure imgf000305_0001
где Ria, R2 a, R3 a, R1 d , r R>2d , т R>3 d „ и T Rj4 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 3.1, 3.2; R3 a представляет собой заместитель аминогруппы; R представляет собой атом водорода или (CH3)3COC(O).
Figure imgf000305_0001
where Ri a , R 2 a , R 3 a , R 1 d, r R> 2 d, t R> 3 d „and T Rj 4 d have the meaning indicated above for azaheterocycles of the general formula 3.1, 3.2; R 3 a represents an amino group substituent; R represents a hydrogen atom or (CH 3 ) 3 COC (O).
35. Комбинаторная библиотека для определения соединений- лидеров, состоящая из азагетероциклических соединений общей формулы 1 по п.l, и/или азагетероциклических соединений общей формулы 2.1, 2.2, 2.3 и 2.4 по п. 17, и/или азагетероциклических соединений общей формулы 3.1 и 3.2 по п. 18.35. A combinatorial library for determining leader compounds, consisting of azaheterocyclic compounds of the general formula 1 according to claim 1, and / or azaheterocyclic compounds of the general formula 2.1, 2.2, 2.3 and 2.4 according to claim 17, and / or azaheterocyclic compounds of the general formula 3.1 and 3.2 under item 18.
36. Фокусированная библиотека для определения соединений- лидеров, содержащая, по крайней мере, одно азагетероциклическое соединение общей формулы 1 по п.l, и/или азагетероциклическое соединение общей формулы 2.1, 2.2, 2.3 и 2.4 по п. 17, и/или азагетероциклическое соединение общей формулы 3.1 и 3.2 по п. 18.36. A focused library for determining leader compounds, containing at least one azaheterocyclic compound of the general formula 1 according to claim 1, and / or an azaheterocyclic compound of the general formula 2.1, 2.2, 2.3 and 2.4 according to claim 17, and / or an azaheterocyclic the compound of General formula 3.1 and 3.2 according to p. 18.
37. Фармацевтическая композиция, обладающая антиканцерогенной активностью и предназначенная для лечения и предупреждения развития различных заболеваний животных и людей, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного азагетероциклического соединения общей формулы 1 по п.l, и/или азагетероциклического соединения общей формулы 2.1, 2.2, 2.3 и 2.4 по п. 17, и/или азагетероциклического соединения общей формулы 3.1 и 3.2 по п. 18, или его фармацевтически приемлемой соли. 37. A pharmaceutical composition having anticarcinogenic activity and intended for the treatment and prevention of the development of various diseases of animals and people, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package containing a pharmaceutically effective amount of at least one azaheterocyclic as an active substance compounds of general formula 1 according to claim 1, and / or an azaheterocyclic compound of general formulas 2.1, 2.2, 2.3 and 2.4 according to claim 17, and / or an azaheterocyclic compound of general formulas 3.1 and 3.2 according to claim 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
PCT/RU2007/000163 2006-04-12 2007-04-06 Azaheterocycles, combinatory library, focused library, pharmaceutical composition and methods for the production thereof WO2007117180A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006111951 2006-04-12
RU2006111951/04A RU2318818C1 (en) 2006-04-12 2006-04-12 Azaheterocycles, combinatory library, focused library, pharmaceutical composition and method for preparing (variants)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007117180A1 true WO2007117180A1 (en) 2007-10-18

Family

ID=38581378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2007/000163 WO2007117180A1 (en) 2006-04-12 2007-04-06 Azaheterocycles, combinatory library, focused library, pharmaceutical composition and methods for the production thereof

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2318818C1 (en)
WO (1) WO2007117180A1 (en)

Cited By (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517874B2 (en) 2007-06-21 2009-04-14 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazo[1,5-a][1,4]diazepines and imidazo[1,5-a]pyrazines as cannabinoid receptor agonists for the treatment of pain
WO2011081174A1 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 日本曹達株式会社 Nitrogen-containing heterocyclic compound and agricultural/horticultural germicide
US8063032B2 (en) 2009-02-11 2011-11-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine H3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US8124600B2 (en) 2008-05-29 2012-02-28 Albany Molecular Research, Inc. 5-HT3 receptor modulators, methods of making, and use thereof
WO2012153796A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 協和発酵キリン株式会社 Pyrimido-diazepinone compound
WO2012173682A3 (en) * 2011-03-29 2013-03-14 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for the treatment of isocitrate dehydrognase related diseases
US8518933B2 (en) 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8546377B2 (en) 2009-04-23 2013-10-01 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8557801B2 (en) 2009-07-09 2013-10-15 Irm Llc Compounds and compositions useful for the treatment of parasitic diseases
US8653080B2 (en) 2009-01-14 2014-02-18 Salk Institute For Biological Studies Methods for screening and compounds that protect against amyloid diseases
US8859538B2 (en) 2007-06-21 2014-10-14 Cara Therapeutics, Inc. Uses of substituted imidazoheterocycles
WO2015007730A1 (en) * 2013-07-15 2015-01-22 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Spiroquinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9006245B2 (en) 2012-03-16 2015-04-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9018210B2 (en) 2011-12-28 2015-04-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9045445B2 (en) 2010-06-04 2015-06-02 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
US9060517B2 (en) 2011-05-20 2015-06-23 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic compound and agricultural or horticultural fungicide
US9073931B2 (en) 2012-03-16 2015-07-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
CN104870452A (en) * 2012-10-22 2015-08-26 希望之城 Etp derivatives
CN104910176A (en) * 2015-05-19 2015-09-16 西南大学 Coumarin azole compound and preparation method therefor and application thereof
WO2016075137A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9447071B2 (en) 2014-02-07 2016-09-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP2018502131A (en) * 2015-01-14 2018-01-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
US9957250B2 (en) 2013-03-15 2018-05-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9981939B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10004725B2 (en) 2015-03-30 2018-06-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US10077249B2 (en) 2016-05-12 2018-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10450269B1 (en) 2013-11-18 2019-10-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10493035B2 (en) 2016-10-12 2019-12-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
CN110551129A (en) * 2019-07-23 2019-12-10 常州合全药业有限公司 preparation method of 4, 5-dihydro-1H, 3H-pyrrolo [1,2-A ] [1,4] diazepine-2, 4-dicarboxylic acid-2-tert-butyl ester
WO2020047447A1 (en) * 2018-08-31 2020-03-05 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
WO2020109391A1 (en) * 2018-11-28 2020-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Pyridazine (thio)amides as fungicidal compounds
WO2020145369A1 (en) * 2019-01-11 2020-07-16 塩野義製薬株式会社 Dihydropyrazolopyrazinone derivative having mgat2 inhibitory activity
JP2020524701A (en) * 2017-06-22 2020-08-20 サイクルニウム ファーマ インコーポレイテッド Pyridine-containing macrocycle library and method for producing and using the same
US10836755B2 (en) 2018-01-19 2020-11-17 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
WO2020246487A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 第一三共株式会社 Compounds having dispiro diketopiperazine structure
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11053195B2 (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN113527321A (en) * 2021-07-08 2021-10-22 金华职业技术学院 Trifluoromethyl pyrazolo seven-membered ring compound, crystal structure and preparation method
US11236109B2 (en) 2013-03-15 2022-02-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN114574386A (en) * 2022-03-01 2022-06-03 广东石油化工学院 Bacillus licheniformis and application thereof
CN114805343A (en) * 2022-03-01 2022-07-29 广东石油化工学院 Compound, preparation method and application thereof, and microorganism for producing compound
US11584760B2 (en) 2016-09-15 2023-02-21 City Of Hope Dithio ETP derivatives
US11738028B2 (en) 2017-04-24 2023-08-29 Novartis Ag Therapeutic regimen
RU2803743C2 (en) * 2019-01-11 2023-09-19 Сионоги Энд Ко., Лтд. Dihydropyrazolopyrazinone derivative with mgat-2 inhibitory activity
US11919909B2 (en) 2021-03-04 2024-03-05 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
US11964967B2 (en) 2018-06-26 2024-04-23 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
US12187712B2 (en) 2018-06-26 2025-01-07 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999000362A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Leukosite, Inc. Synthesis of aminocarbonyl substituted lactams
EA003061B1 (en) * 1998-01-29 2002-12-26 Авентис Фармасьютикалз Инк. Method for preparing an n-[(aliphatic or aromatic)carbonyl]-2-aminoacetamide compound and a cyclyzed compound
US6723722B1 (en) * 1999-06-22 2004-04-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Acylhydrazine derivatives, their production and use
US20040235819A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-25 Guido Galley Benzoxazepinone derivatives
WO2005105805A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-10 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Annelated carbamoylase-heterocycles, focused library, pharmaceutical compositions and methods for the production thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0130677D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Medicaments and novel compounds
JP2007531735A (en) * 2004-04-01 2007-11-08 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Steroid saving agents and methods of using the saving agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999000362A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Leukosite, Inc. Synthesis of aminocarbonyl substituted lactams
EA003061B1 (en) * 1998-01-29 2002-12-26 Авентис Фармасьютикалз Инк. Method for preparing an n-[(aliphatic or aromatic)carbonyl]-2-aminoacetamide compound and a cyclyzed compound
US6723722B1 (en) * 1999-06-22 2004-04-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Acylhydrazine derivatives, their production and use
US20040235819A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-25 Guido Galley Benzoxazepinone derivatives
WO2005105805A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-10 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Annelated carbamoylase-heterocycles, focused library, pharmaceutical compositions and methods for the production thereof

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [online] EL KAIEM L. ET AL.: "Ugi-xanthate cychzations as a radical route to lactam scaffolds", accession no. STN Database accession no. (146:62522) *
DATABASE CA [online] SAUER WOLFGANG H.B. ET AL.: "Molecular Shape Diversity of Combinatorial Libraries A Prerequisite for Broad Bioactivity", accession no. STN Database accession no. (138:362606) *
DATABASE CA [online] ZHANG JUNDONG ET AL.: "Unique Structures Generated by Ugi 3CC Reactions Using Bifunctional Starting Materials Containing Aldehyde and Carboxyhic Acid", accession no. STN Database accession no. (130:182375) *
IRINI AKRITOPOULOU-ZANZE ET AL.: "A versatile synthesis of fused triazolo derivatives by sequential Ugi/alkyne-azide cycloaddition reactions", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 45, 2004, pages 8439 - 8441, XP004602232, DOI: doi:10.1016/j.tetlet.2004.09.117 *
J. OF CHEMICAL INFORMATION AND COMPUTER SCIENCES, vol. 43, no. 3, 2003, pages 987 - 1003 *
J. OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 64, no. 3, 1999, pages 1074 - 1076 *
MIRONOV M.A. ET AL.: "Novy method sinteza proizvodnykh 1,4-benzotiazepin-5-ona", IZVESTIYA AKADEMII NAUK. SERIYA KHIMICHESKAYA, vol. 53, no. 6, 2004, pages 1183 - 1187 *
TEMPEST P. ET AL.: "MCC/SNAr methology Part 2 Novel three-step solution phase access to libraries of benzodiazepines", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44, 2003, pages 1947 - 1950, XP004408842, DOI: doi:10.1016/S0040-4039(03)00084-4 *
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 47, no. 47, 20 November 2006 (2006-11-20), pages 8259 - 8261 *

Cited By (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517874B2 (en) 2007-06-21 2009-04-14 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazo[1,5-a][1,4]diazepines and imidazo[1,5-a]pyrazines as cannabinoid receptor agonists for the treatment of pain
US8859538B2 (en) 2007-06-21 2014-10-14 Cara Therapeutics, Inc. Uses of substituted imidazoheterocycles
US8431565B2 (en) 2007-06-21 2013-04-30 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycles
US8124600B2 (en) 2008-05-29 2012-02-28 Albany Molecular Research, Inc. 5-HT3 receptor modulators, methods of making, and use thereof
US8710047B2 (en) 2008-05-29 2014-04-29 Albany Molecular Research, Inc. 5-HT3 receptor modulators, methods of making, and use thereof
US8501729B2 (en) 2008-05-29 2013-08-06 Albany Molecular Research, Inc. 5-HT3 receptor modulators, methods of making, and use thereof
US8653080B2 (en) 2009-01-14 2014-02-18 Salk Institute For Biological Studies Methods for screening and compounds that protect against amyloid diseases
US8404670B2 (en) 2009-02-11 2013-03-26 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine H3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US8063032B2 (en) 2009-02-11 2011-11-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine H3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US9701679B2 (en) 2009-04-23 2017-07-11 Abb Vie Deutschland GmbH & Co. KG Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8846663B2 (en) 2009-04-23 2014-09-30 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8518933B2 (en) 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8546377B2 (en) 2009-04-23 2013-10-01 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US9963454B2 (en) 2009-07-09 2018-05-08 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic disease
US8557801B2 (en) 2009-07-09 2013-10-15 Irm Llc Compounds and compositions useful for the treatment of parasitic diseases
US9469645B2 (en) 2009-07-09 2016-10-18 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
JPWO2011081174A1 (en) * 2010-01-04 2013-05-13 日本曹達株式会社 Nitrogen-containing heterocyclic compounds and agricultural and horticultural fungicides
JP5483485B2 (en) * 2010-01-04 2014-05-07 日本曹達株式会社 Nitrogen-containing heterocyclic compounds and agricultural and horticultural fungicides
US8772200B2 (en) 2010-01-04 2014-07-08 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and agricultural fungicide
AU2010339323B2 (en) * 2010-01-04 2014-07-10 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and agricultural fungicide
EA021300B1 (en) * 2010-01-04 2015-05-29 Ниппон Сода Ко., Лтд. Nitrogen-containing heterocyclic compound and agricultural herbicide
CN102844304A (en) * 2010-01-04 2012-12-26 日本曹达株式会社 Nitrogen-containing heterocyclic compound and agricultural/horticultural germicide
WO2011081174A1 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 日本曹達株式会社 Nitrogen-containing heterocyclic compound and agricultural/horticultural germicide
US9045445B2 (en) 2010-06-04 2015-06-02 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
US9120810B2 (en) 2011-03-29 2015-09-01 The Board Institute, Inc. Compounds and methods for the treatment of isocitrate dehydrogenase related diseases
WO2012173682A3 (en) * 2011-03-29 2013-03-14 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for the treatment of isocitrate dehydrognase related diseases
JPWO2012153796A1 (en) * 2011-05-10 2014-07-31 協和発酵キリン株式会社 Pyrimidodiazepinone compounds
US9453021B2 (en) 2011-05-10 2016-09-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pyrimidodiazepinone compound
JP6110787B2 (en) * 2011-05-10 2017-04-05 協和発酵キリン株式会社 Pyrimidodiazepinone compounds
WO2012153796A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 協和発酵キリン株式会社 Pyrimido-diazepinone compound
US9060517B2 (en) 2011-05-20 2015-06-23 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic compound and agricultural or horticultural fungicide
US10822326B2 (en) 2011-12-28 2020-11-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10377741B2 (en) 2011-12-28 2019-08-13 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10034879B2 (en) 2011-12-28 2018-07-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10806733B2 (en) 2011-12-28 2020-10-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9018210B2 (en) 2011-12-28 2015-04-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9006244B2 (en) 2012-03-16 2015-04-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9073931B2 (en) 2012-03-16 2015-07-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9814715B2 (en) 2012-03-16 2017-11-14 Vitae Pharamceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9388190B2 (en) 2012-03-16 2016-07-12 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9416135B2 (en) 2012-03-16 2016-08-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9707232B2 (en) 2012-03-16 2017-07-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9006245B2 (en) 2012-03-16 2015-04-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
CN108440571A (en) * 2012-10-22 2018-08-24 希望之城 Etp derivatives
US9856273B2 (en) 2012-10-22 2018-01-02 City Of Hope ETP derivatives
US9527868B2 (en) 2012-10-22 2016-12-27 City Of Hope ETP derivatives
CN104870452A (en) * 2012-10-22 2015-08-26 希望之城 Etp derivatives
US10246471B2 (en) 2012-10-22 2019-04-02 City Of Hope ETP derivatives
EP2909214A4 (en) * 2012-10-22 2016-04-20 Hope City DERIVATIVES OF ETOPOSIDE
US10315991B2 (en) 2013-03-15 2019-06-11 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10829470B2 (en) 2013-03-15 2020-11-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11053195B2 (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9957250B2 (en) 2013-03-15 2018-05-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11236109B2 (en) 2013-03-15 2022-02-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9981939B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10435393B2 (en) 2013-03-15 2019-10-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10017491B2 (en) 2013-03-15 2018-07-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10858317B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9776960B2 (en) 2013-03-15 2017-10-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100040B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11530191B2 (en) 2013-03-15 2022-12-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2015007730A1 (en) * 2013-07-15 2015-01-22 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Spiroquinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
US10280179B2 (en) 2013-07-15 2019-05-07 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungzentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Spiroquinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
AU2014292132B2 (en) * 2013-07-15 2018-11-08 Marcus Conrad Spiroquinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
USRE48992E1 (en) 2013-07-15 2022-03-29 Helmholtz Zentrum München-Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Spiroquinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
JP2019196390A (en) * 2013-07-15 2019-11-14 ヘルムホルツ ツェントゥルム ミュンヘン ドイチェス フォルシュングスツェントゥルム フューア ゲズントハイト ウント ウムヴェルト （ゲーエムベーハー） Spiroquinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
JP2016525104A (en) * 2013-07-15 2016-08-22 ヘルムホルツ ツェントゥルム ミュンヘン ドイチェス フォルシュングスツェントゥルム フューア ゲズントハイト ウント ウムヴェルト （ゲーエムベーハー） Spiroquinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic controlled cell death
CN105611930A (en) * 2013-07-15 2016-05-25 亥姆霍兹慕尼黑中心-德国环境与健康研究中心（股份有限公司） Spiro-quinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
US9802956B2 (en) 2013-07-15 2017-10-31 Helmholtz Zentrum Munchen-Deutsches Forschungszentrum Fur Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Spiroquinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
US10450269B1 (en) 2013-11-18 2019-10-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10137118B2 (en) 2014-02-07 2018-11-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11452720B2 (en) 2014-02-07 2022-09-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US9447071B2 (en) 2014-02-07 2016-09-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10722502B2 (en) 2014-02-07 2020-07-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
WO2016075137A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
US10647687B2 (en) 2014-11-10 2020-05-12 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death
JP2018502131A (en) * 2015-01-14 2018-01-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
US10695330B2 (en) 2015-03-30 2020-06-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US10004725B2 (en) 2015-03-30 2018-06-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
CN104910176A (en) * 2015-05-19 2015-09-16 西南大学 Coumarin azole compound and preparation method therefor and application thereof
US11944612B2 (en) 2015-12-04 2024-04-02 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10577345B2 (en) 2016-05-12 2020-03-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10077249B2 (en) 2016-05-12 2018-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11584760B2 (en) 2016-09-15 2023-02-21 City Of Hope Dithio ETP derivatives
US10493035B2 (en) 2016-10-12 2019-12-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11738028B2 (en) 2017-04-24 2023-08-29 Novartis Ag Therapeutic regimen
JP2020524701A (en) * 2017-06-22 2020-08-20 サイクルニウム ファーマ インコーポレイテッド Pyridine-containing macrocycle library and method for producing and using the same
US10836755B2 (en) 2018-01-19 2020-11-17 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
US12065436B2 (en) 2018-01-19 2024-08-20 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
US11472796B2 (en) 2018-01-19 2022-10-18 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
US12187712B2 (en) 2018-06-26 2025-01-07 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
US11964967B2 (en) 2018-06-26 2024-04-23 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
US12275741B2 (en) 2018-08-31 2025-04-15 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
US11952381B2 (en) 2018-08-31 2024-04-09 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
WO2020047447A1 (en) * 2018-08-31 2020-03-05 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
CN112867539A (en) * 2018-08-31 2021-05-28 赛特凯恩蒂克公司 Cardiac muscle segment inhibitor
US11414424B2 (en) 2018-08-31 2022-08-16 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
WO2020109391A1 (en) * 2018-11-28 2020-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Pyridazine (thio)amides as fungicidal compounds
CN113490663A (en) * 2018-11-28 2021-10-08 拜耳公司 Pyridazine (thio) amides as fungicidal compounds
US20230054449A1 (en) * 2018-11-28 2023-02-23 Bayer Aktiengesellschaft Pyridazine (thio)amides as fungicidal compounds
JP7578593B2 (en) 2018-11-28 2024-11-06 バイエル、アクチエンゲゼルシャフト Pyridazine (thio)amides as fungicidal compounds
CN113490663B (en) * 2018-11-28 2024-09-03 拜耳公司 Pyridazine (thio) amides as fungicidal compounds
JP2022508277A (en) * 2018-11-28 2022-01-19 バイエル、アクチエンゲゼルシャフト Pyridazine (thio) amide as a fungicide compound
CN113557021A (en) * 2019-01-11 2021-10-26 盐野义制药株式会社 Dihydropyrazolopyrazinone derivatives with MGAT2 inhibitory activity
WO2020145369A1 (en) * 2019-01-11 2020-07-16 塩野義製薬株式会社 Dihydropyrazolopyrazinone derivative having mgat2 inhibitory activity
US12227509B2 (en) 2019-01-11 2025-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Dihydropyrazolopyrazinone derivative having MGAT2 inhibitory activity
JP7608166B2 (en) 2019-01-11 2025-01-06 塩野義製薬株式会社 Dihydropyrazolopyrazinone derivatives having MGAT2 inhibitory activity
RU2803743C2 (en) * 2019-01-11 2023-09-19 Сионоги Энд Ко., Лтд. Dihydropyrazolopyrazinone derivative with mgat-2 inhibitory activity
WO2020246487A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 第一三共株式会社 Compounds having dispiro diketopiperazine structure
CN110551129A (en) * 2019-07-23 2019-12-10 常州合全药业有限公司 preparation method of 4, 5-dihydro-1H, 3H-pyrrolo [1,2-A ] [1,4] diazepine-2, 4-dicarboxylic acid-2-tert-butyl ester
US11919909B2 (en) 2021-03-04 2024-03-05 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
US12286437B2 (en) 2021-03-04 2025-04-29 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
CN113527321A (en) * 2021-07-08 2021-10-22 金华职业技术学院 Trifluoromethyl pyrazolo seven-membered ring compound, crystal structure and preparation method
CN113527321B (en) * 2021-07-08 2022-06-28 金华职业技术学院 Trifluoromethyl pyrazolo heptatomic ring compound, crystal structure and preparation method
CN114805343A (en) * 2022-03-01 2022-07-29 广东石油化工学院 Compound, preparation method and application thereof, and microorganism for producing compound
CN114574386A (en) * 2022-03-01 2022-06-03 广东石油化工学院 Bacillus licheniformis and application thereof
CN114574386B (en) * 2022-03-01 2023-08-11 广东石油化工学院 Bacillus licheniformis and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006111951A (en) 2007-10-27
RU2318818C1 (en) 2008-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007117180A1 (en) Azaheterocycles, combinatory library, focused library, pharmaceutical composition and methods for the production thereof
AU2008236872B2 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and use thereof
CN103492376B (en) Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
CN115368356B (en) Bicyclic heterocyclic compounds and their therapeutic uses
WO2008123800A2 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles
KR100883003B1 (en) Bi- and tricyclic substituted phenylmethanones as glycine transporter 1 (ZLVT-1) inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
ES2847897T3 (en) Bicyclic heterocyclic compounds and their uses in therapy
ES2834462T3 (en) Bicyclic heterocyclic compounds and their uses in therapy
RU2303597C1 (en) Pharmaceutical composition, method for its preparing and using
WO2008115098A2 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and the use thereof
RU2302417C1 (en) 1-oxo-3-(1h-indol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines, methods of preparation thereof, combinatory library, and focused library
WO2009010925A2 (en) Annelated azaheterocyclic amides containing a pyrimidine fragment and method for the production and use thereof
WO2008024029A1 (en) Substituted azepino[4,3-b]indoles, pharmacological composition and a method for the production and use thereof
WO2007136300A2 (en) Substituted indoles and a method for the production and use thereof
RU2281947C1 (en) Anellated cabamoylazaheterocycles, focused library, pharmaceutical composition and method for its preparing
JP5898233B2 (en) Substituted hydrogenated thieno-pyrrolo [3,2-C] pyridines, ligands, pharmaceutical compositions and methods for using the same
RU2304584C1 (en) Derivatives of noscapine (variants), combinatory and focused libraries, pharmaceutical composition, methods for their preparing (variants) and using
WO2008026965A1 (en) Substituted pyrrolo[4,3-b]indoles, combinatorial and focused libraries, pharmacological composition and a method for the production and use thereof
US20190233409A1 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for use thereof
US20030220322A1 (en) Substituted 3,4-dihydro-pyrimido[1,2a]pyrimidines and 3,4-dihydro-pyrazino[1,2a]pyrimidines, and methods for their preparation and use
JP6321020B2 (en) Bicyclic heterocyclic compounds and their use in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07747883

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07747883

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载