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WO2007039134A1 - Kombinationstherapie mit substituierten oxazolidinonen zur prophylaxe und behandlung von cerebralen durchblutungsstörungen - Google Patents

Kombinationstherapie mit substituierten oxazolidinonen zur prophylaxe und behandlung von cerebralen durchblutungsstörungen Download PDF

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WO2007039134A1
WO2007039134A1 PCT/EP2006/009204 EP2006009204W WO2007039134A1 WO 2007039134 A1 WO2007039134 A1 WO 2007039134A1 EP 2006009204 W EP2006009204 W EP 2006009204W WO 2007039134 A1 WO2007039134 A1 WO 2007039134A1
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WO
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oxo
chloro
methyl
phenyl
thiophenecarboxamide
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Application number
PCT/EP2006/009204
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English (en)
French (fr)
Inventor
Elisabeth Perzborn
Thomas Krahn
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
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Publication date
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Priority to AU2006299128A priority patent/AU2006299128A1/en
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • the present invention relates to combinations of A) oxazolidinones of the formula (I) with B) antiarrhythmics, to processes for producing these combinations, to their use for the prophylaxis and / or treatment of diseases, and to their use for the production of medicaments for the prophylaxis and / or treatment of diseases , in particular thromboembolic disorders and / or complications.
  • Oxazolidinones of the formula (I) act in particular as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and as anticoagulants.
  • Cardiogenic thromboembolism is a common cause of circulatory disorders, especially ischemic brain infarcts. Cardiogenic thromboembolism is caused by detachment of a coagulation thrombus or its parts from the atrium. In the healthy heart left atrium and auricular ear contract actively in the sinus rhythm. In the case of atrial fibrillation, ordered contractions no longer take place, the left atrium and the atrial appendage enlarge, and the blood stasis occurs. These conditions favor the formation of atrial thrombi that can migrate wholly or as fragments through the large vessels into vital organs and result in cerebral infarction or systemic thromboembolic complications.
  • Antiarrhythmics are used to prevent or terminate tachycardiac arrhythmia.
  • Vaughan Williams EM Classification of antiarrhythmic drugs, In: Cardiac Arrhythmias, Sandoe E, Flensted-Jensen E, Olesen HK (eds.) Sodertalje: Astra 1970: 449-69 ): Class I, ⁇ , ffl and IV antiarrhythmics.
  • vitamin K antagonists for prophylaxis of thromboembolic complications in atrial fibrillation, treatment with vitamin K antagonists (classical oral anticoagulants) is a generally accepted standard of care. Vitamin K antagonists, however, have a low therapeutic window and are considerably restricted in their application. The anticoagulant effect of the vitamin K antagonists is based on the fact that numerous coagulation factors (FII, VE, DC, X, protein C and protein S) are only formed as incomplete inactive precursors. Mainly due to the broad effect on the coagulation system, the most common unwanted side effects of the vitamin K antagonists include severe life-threatening bleeding, such as bleeding from the urinary tract, in the gastrointestinal tract, intracranial hemorrhage.
  • FII coagulation factors
  • vitamin K antagonists cause strong inter- and intra-individual variations in the anticoagulant.
  • vitamin K antagonists must be individually dosed by means of a close-meshed, continuous coagulation monitoring (ESTR determination).
  • Oxazolidinones of formula (I) are selective factor Xa inhibitors and specifically inhibit only Fxa (see WO 01/47919, the disclosure of which is incorporated herein by reference).
  • An antithrombotic effect of factor Xa inhibitors has been demonstrated in numerous animal models (see U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM Scarborough, K.K. Marlowe, PW, Wong, P. Hua Lin, SJ Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in the mode of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59, A.
  • Factor Xa inhibitors can therefore be used preferably in medicaments for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders. Selective FXa inhibitors show a broad therapeutic window.
  • FXa inhibitors in thrombosis models have an antithrombotic effect without, or only slightly, prolonging bleeding time (see RJ Leadly, Coagulation Factor Xa inhibition: biological background and rational, Curr Top Med Chem 2001, 1 , 151-159). An individual dosage in anticoagulation with selective FXa inhibitors is therefore not necessary.
  • the invention therefore relates to combinations of A) oxazolidinones of the formula (I) with
  • “combinations” are understood to mean not only administration forms which contain all the components (so-called fixed combinations), and combination packs which contain the components separately from each other, but also components applied simultaneously or at different times, provided they are for prophylaxis It is also possible to combine two or more active substances with each other, ie in each case two or more combinations.
  • Suitable oxazolidinones of the combinations according to the invention include, for example, compounds of the formula (I)
  • R 1 is optionally benzo-fused thiophene (thienyl), which may optionally be mono- or polysubstituted;
  • R 2 is any organic radical
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl
  • radical "A” is (C 6 -C 4 ) -aryl, preferably (C 6 -C 10 ) -aryl, in particular phenyl or naphthyl, very particularly preferably phenyl;
  • the radical "B” is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing up to 3 heteroatoms and / or hetero-chain members, in particular up to 2 heteroatoms and / or hetero-chain members, from the series S, N, NO ( N-oxide) and O;
  • radical "D” is a saturated or partially unsaturated, mono- or bicyclic, optionally benzo-fused 4- to 9-membered heterocycle which is up to three
  • Heteroatoms and / or hetero-chain members from the series S, SO, SO 2 , N, NO (N-oxide) and O contains;
  • v is either O or 1
  • R 27, R 28 and R 29 are identical or different and are independently hydrogen, (C r C4) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (Ci-C4) -alkanoyl, carbamoyl, trifluoromethyl, phenyl or pyridyl,
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to three, preferably up to two identical or different hetero atoms from the group of N, O and S form, and
  • R 30 and R 31 are the same or different and are independently hydrogen
  • R 33 (C r C6) alkoxy, (Ci-C 4) alkoxy- (C, -C 4) alkyl, (C r C4) alkoxycarbonyl
  • R 1 is thiophene (thienyl), in particular 2-thiophene, which may optionally be mono- or polysubstituted by halogen, preferably chlorine or bromine, amino,
  • R 2 is one of the following groups:
  • the radical "B” is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing up to 3 heteroatoms and / or hetero-chain members, in particular up to 2 heteroatoms and / or hetero-chain members, from the series S, N, NO ( N-oxide) and O;
  • the radical "D” is a saturated or partially unsaturated 4- to 7-membered heterocycle containing up to three heteroatoms and / or hetero-chain members from the series S, SO, SO 2 , N, NO (N-oxide) and O contains;
  • v is either O or 1
  • R 27 , R 28 and R 29 are identical or different and independently of one another hydrogen, or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to three, preferably up to two identical or different hetero atoms from the group of N, O and S form, and
  • R 30 and R 31 are the same or different and are independently hydrogen
  • (C 1 -C 4) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, (CrC 4) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) hydroxyalkyl, (Ci-C 4) aminoalkyl, di- (C , -C 4) alkylamino (C, -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkanoyl, (C 6 - C) 4) arylcarbonyl, (C5-Ci 0) -Heteroarylcarbonyl, (C -C 4 ) -alkylaminocarbonyl or -CH 2 C (NR 27 R 28 ) NR 29 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 1 is thiophene (thienyl), in particular 2-thiophene, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by halogen, preferably chlorine or bromine, or (C 1 -C 8 ) -alkyl, preferably methyl, where the Cg) -alkyl radical may optionally be mono- or polysubstituted by halogen, preferably fluorine, in turn,
  • R 2 is one of the following groups:
  • radical "A” is phenyl or naphthyl, in particular phenyl;
  • radical "B” is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing up to 2 heteroatoms from the series S, N, NO (N-oxide) and O;
  • the radical "D” is a saturated or partially unsaturated 5- or 6-membered heterocycle containing up to two heteroatoms and / or hetero-chain members from the series S, SO, SO 2 , N, NO (N-oxide) and Contains O;
  • the radical "M” for -NH-, -O-, -NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -OCH 2 -, -CH 2 O-, -CONH-, -NHCO- or for a covalent Bond stands;
  • v is either O or 1, preferably O, and
  • R 27 , R 28 and R 29 are identical or different and independently of one another hydrogen
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are bonded, a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to two identical or different heteroatoms from the group of N,
  • R 30 and R 31 are identical or different and are independently hydrogen, (Ci-C 4) -alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, (Ci-C 4) alkylsulfonyl, (C, -C 4) hydroxyalkyl, (C C 4 ) aminoalkyl, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 3 ) -alkanoyl or phenylcarbonyl,
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen or (C r C 6 ) alkyl
  • R 1 is 2-thiophene, which may optionally be substituted in the 5-position by a radical from the group consisting of chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,
  • R 2 is one of the following groups:
  • radical "A” is phenyl or naphthyl, in particular phenyl;
  • radical "B” is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing up to 2 heteroatoms from the series S, N, NO (N-oxide) and O;
  • radical "D” is a saturated or partially unsaturated 5- or 6-membered heterocycle which is a nitrogen atom and optionally one further heteroatom and / or hetero-chain member from the series S, SO, SO 2 and O, or up to two
  • Heteroatoms and / or hetero-chain members from the series S, SO, SO 2 and O contains;
  • a ' ⁇ "B” and “D” may each be optionally mono- or polysubstituted by a radical selected from the group of halogen; trifluoromethyl; oxo; cyano; pyridyl; (C 1 -C 3 ) alkanoyl; (C 6 -C I0) arylcarbonyl; (C 5 -C 6 ) - heteroarylcarbonyl; (C 1 -C 3 ) alkanoyloxymethyloxy; -CONR 28 R 29 ; -SO 2 NR 28 R 29 ; -OH; -NR 30 R 31 ; (C 1 -C 4 ) -alkyl; and cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
  • v is either 0 or 1, preferably 0, and
  • R 27, R 28 and R 29 are identical or different and are independently hydrogen, (C r C4) alkyl or cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are bonded, a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to two identical or different heteroatoms from the group of N, O. and S can form, and
  • R 30 and R 31 are identical or different and independently of one another hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4 ) -hydroxyalkyl, (C 1 -C 4) aminoalkyl, di- (C, -C 4) alkylamino (C r C4) alkyl,
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen or (C r C 4 ) alkyl
  • R 1 is 2-thiophene, which is substituted in the 5-position by a radical from the group chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,
  • radical "A” is phenylene
  • radical "D” represents a saturated 5- or 6-membered heterocycle
  • a ring carbon member may be replaced by a heteroatom of the series S, N and O;
  • the previously defined group "A" in the meta position with respect to the linkage to the oxazolidinone may optionally be monosubstituted or disubstituted by a radical from the group of fluorine, chlorine, nitro, amino, trifluoromethyl, methyl or cyano,
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen
  • Oxazolidinones were originally described essentially only as antibiotics, occasionally also as MAO inhibitors and fibrinogen antagonists (review: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), where a small 5- [acyl-aminomethyl] group (preferably 5- [acetylaminomethyl]) appears to be essential for antibacterial activity.
  • benzamidine-containing oxazolidinones are known as synthetic intermediates in the synthesis of factor Xa inhibitors or fibrinogen antagonists (WO 99/31092, EP 0 623 615).
  • Compounds A) according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts of formula (I) and of the formula (I) encompassed, hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds encompassed by formula (I) below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds A) and B) according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoro- acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds A) and B) according to the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • (C 1 -C R ) -AlICVI represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. From this definition (6 C] -C) -alkyl and (Ci-C 4) -alkyl, are derived analogously the corresponding alkyl groups with fewer carbon atoms, such as from. In general, (C 1 -C 4 ) -alkyl is preferred.
  • cyclic alkyl radical having 3 to 7 carbon atoms. Examples which may be mentioned: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or Cycloheptyl. From this definition, the corresponding cycloalkyl groups having fewer carbon atoms, such as (C 3 -C 8) -cycloalkyl, are derived analogously. Preferred are cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (C ⁇ -C20-Alkenyl is a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms, preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms, for example: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-ol yl.
  • (C 1 -Cg) -AlkoxyV represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 8 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, n-heptoxy and n-octoxy. From this definition, analogously, the corresponding alkoxy groups with fewer carbon atoms such as (C 1 -Co) -AlkOXy and from. In general, (C 1 -Gj) -alkoxy is preferred.
  • (C j -CisVAlkanoyl stands for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms which carries in the 1-position a doubly bonded oxygen atom and is attached via the 1-position be mentioned as examples.
  • Formyl, acetyl, propionyl, n- Butyryl, i-butyryl, pivaloyl, n-hexanoyl From this definition, the corresponding alkanoyl groups with fewer carbon atoms are derived analogously, for example (C 1 -C 5 ) alkanoyl, (C 1 -C 4 ) alkanoyl and (C 1 -C 3) alkanoyl from. In general, the (Ci-C3) -alkanoyl is preferred.
  • C ⁇ -O ⁇ -Cvcloalkanoyl represents a cycloalkyl radical having 3 to 7 carbon atoms as previously defined, which is linked via a carbonyl group.
  • (C r Q) -alkanoyloxymethyloxy represents a straight-chain or branched alkanoyloxymethyloxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: acetoxymethyloxy, propionoxymethyloxy, n-butyroxymethyloxy, i-butyroxymethyloxy, pivaloyloxymethyloxy, n-hexanoyloxymethyloxy. From this definition, the corresponding alkanoyloxymethyloxy groups having fewer carbon atoms, such as (C r C 3 ) -alkanoyloxymethyloxy, are derived analogously. In general, (C 1 -C 3 ) -alkanoyloxymethyloxy is preferred.
  • (dVCuVAryl is an aromatic radical having 6 to 14 carbon atoms, Examples which may be mentioned are:.., phenyl, naphthyl, phenanthrenyl and anthracenyl From this definition, are derived analogously the corresponding aryl groups with fewer carbon atoms, such as (C 6 -C O) -ATyI from. in general, the (C 6 -C O) -ATyI is preferred.
  • (Cs-CuiVHeteroaryl or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms and / or heterokain members from the series S, O, N and / or NQ (N-oxide) is a mono- or bicyclic heteroaromatic, the The following may be mentioned by way of example: pyridyl, pyridyl-N-oxide, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl , Indolizinyl, indolyl, benzo [b] thienyl, benzo [b] furyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinazolinyl From this definition, the corresponding heterocycles with a smaller ring
  • Hetero chain links from the series S, SO. SO 2 , N, NO (N-oxide) and / or O is a
  • Heterocycle which may contain one or more double bonds, mono- or bicyclic may be in which may be fused to a benzene ring to two adjacent ring carbon atoms and which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, 1,2-dihydropyridinyl, 1,4-dihydropyridinyl, piperazinyl, morpholinyl, Mo ⁇ holinyl-N-oxide, thiomorpholinyl, azepinyl, 1,4-diazepinyl and cyclohexyl. Preference is given to piperidinyl, morpholinyl and pyrrolidinyl.
  • the compounds of formula (T) can be prepared by either following a process alternative
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the meanings given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the meanings given above,
  • R 1 R 2 P 3 R 4 , R 5 , R 6 R 7 and R 8 are the above
  • R 2 is a 3- to 7-membered saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon radical having one or more identical or different heteroatoms from the group of N and S may include oxidation with a selective oxidizing agent to the corresponding sulfone, sulfoxide or N-oxide
  • Carboxylic acid chlorides, isocyanates, sulfonyl chlorides or alkyl halides to the corresponding derivatives can connect
  • Suitable solvents for the processes described above are organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine, hexamethylphosphoric
  • Suitable activating or coupling reagents for the methods described above are the reagents customarily used therefor, for example N '- (3
  • Suitable bases are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium or sodium or potassium or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine, 4-N, N-dimethylarninopyridine or pyridine.
  • alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium or sodium or potassium or potassium or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropy
  • the base may in this case be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of general formula (II).
  • the reactions are generally carried out in a temperature range from -78 ° C to the reflux temperature, preferably in the range from 0 0 C to reflux temperature.
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). In general, one works at atmospheric pressure.
  • Suitable selective oxidizing agents for the preparation of the epoxides and for the optionally carried out oxidation to the sulfone, sulfoxide or N-oxide are m-chloroperbenzoic acid (MCPBA), sodium metaperiodate, N-methylmorpholine N-oxide (NMO), monoperoxyphthalic acid or osmium tetroxide into consideration.
  • MCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • NMO N-methylmorpholine N-oxide
  • monoperoxyphthalic acid or osmium tetroxide monoperoxyphthalic acid or osmium tetroxide into consideration.
  • the customary production conditions are used.
  • a preferred compound A) of formula (T) for use in combinations is 5-chloro-N- ( ⁇ (5.S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -l, 3-oxazolidm-5-yl ⁇ methyl) -2-thiophenecarboxamide, the compound from Example 44.
  • the combinations according to the invention are particularly suitable for the prevention or treatment of cardiogenic thromboembolisms and for the prevention, reduction or termination of arrhythmias.
  • Suitable antiarrhythmic agents of the combination according to the invention include, for example, class I, II, II and IV antiarrhythmics.
  • a suitable combination agent of class I action antiarrhythmics may be mentioned by way of example: propafenone.
  • suitable combination active ingredients of antiarrhythmics with class D action are: ⁇ -adrenoceptor antagonists such as atenolol, timolol, metoprolol, acebutolol, propranolol, oxprenolol, bupranolol, carteolol, celiprolol, mepindolol, nadolol, penbutolol, pindolol.
  • Suitable combination active ingredients of antiarrhythmics with class DI action are: sotalol, amiodarone, dofetelide, azimilide, ibutalid.
  • suitable combination active ingredients of the class IV antiarrhythmics are: calcium channel blockers such as verapamil, gallopamil, diltiazem.
  • suitable combination active ingredients B) are antiarrhythmic substances which do not correspond to this classification, in particular adenosine Al agonists, for example the adenosine analogous al agonists such as tecadenosone and selodenosone (Trial to Evaluate the Management of Paroxysmal Supraventricular Tachycardia During an Electrophysiology Study With Tecadenosone, KA Ellenbogen et al for the TEMPEST Study Group, Circulation 2005, 111, 3202-3208, L. Yan et al., Adenosine receptor agonists: from basic medicinal chemistry to clinical development, Expert Opinion on Emerging Drugs, November 2003, Vol. 8, No. 2, Pages 537-576).
  • adenosine Al agonists for example the adenosine analogous al agonists such as tecadenosone and selodenosone (Trial to Evaluate the Management of Paroxysmal Supraventricular Tachycardia During an Electrophysiology Study With Tecadenos
  • non-adenosine analogous substances which are described in WO 02/25210, WO 02/070520, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 02/079196, WO 02/079195, WO 03/008384 and WO 03/053441, the disclosure of which is hereby incorporated by reference.
  • combination active ingredients B are known from the literature and in some cases are commercially available. If appropriate, they may also be used in sub-therapeutically effective doses, as are oxazolidinones of the formula (I).
  • the combination contains
  • administration is oral, lingual, sublingual, buccal, rectal, topical or parenteral (i.e., bypassing the intestinal tract, ie, intravenous, intraarterial, intracardiac, intracutaneous, subcutaneous, transdermal, intraperitoneal or intramuscular).
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients and / or carriers, contain one or more combinations according to the invention or which consist of a combination according to the invention and processes for the preparation of these preparations.
  • the combinations according to the invention should be present in the abovementioned pharmaceutical preparations in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95 wt .-% of the total mixture.
  • the abovementioned pharmaceutical preparations may contain, in addition to the combinations according to the invention, other active pharmaceutical ingredients.
  • the preparation of the abovementioned pharmaceutical preparations can be carried out in a customary manner by known methods, e.g. by mixing the active substance or substances with the carrier (s).
  • Another subject of the invention are therefore the combinations according to the invention for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • Another object of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the combinations according to the invention and optionally further pharmaceutical active ingredients.
  • Another object of the invention is the use of the combinations according to the invention for the production of medicaments for the prophylaxis and / or treatment of the diseases described above, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and Restenoses after coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and Renal vein thrombosis, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • stable angina pectoris such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • unstable angina pectoris unstable angina pectoris
  • reocclusions and Restenoses after coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass
  • the combinations according to the invention are therefore also suitable for the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolisms such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolisms such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • the combinations according to the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds of the formula (I) act in particular as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and do not inhibit or only at significantly higher concentrations other serine proteases such as thrombin, plasmin or trypsin.
  • selective are meant those inhibitors of coagulation factor Xa in which the IC 50 values for the factor Xa inhibition against the IC 50 values for the inhibition of other serine proteases, in particular thrombin, plasmin and trypsin, are 100 times, preferably by 500 times, in particular by 1000 times, are smaller, reference being made to the test methods for selectivity on the test methods of Examples AI) al) and a.2) described below.
  • the particularly advantageous biological properties of the compounds of the formula (I) can be determined by the following methods.
  • FXa human factor Xa
  • the control is pure DMSO.
  • the chromogenic substrate 150 ⁇ mol / 1 Pefachrome® FXa from Pentapharm
  • the absorbance at 405 nm was determined.
  • the extinctions of the test mixtures with test substance were compared with the control batches without test substance and from this the IC 50 values were calculated. a.2) Determination of selectivity
  • test substances were tested for their inhibition of other human serine proteases such as thrombin, trypsin, plasmin.
  • thrombin 75 mU / ml
  • trypsin 500 mU / ml
  • plasmin 3.2 nmol / 1
  • the enzymatic reaction was then started by addition of the corresponding specific chromogenic substrates (Chromozym Thrombin® from Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® from Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin® from Boehringer Mannheim) and the extinction after 20 minutes at 405 nm certainly. All determinations were carried out at 37 ° C. The extinctions of the test mixtures with test substance were compared with the control samples without test substance and from this the IC 50 values were calculated.
  • the anticoagulant effect of the test substances was determined in vitro in human plasma.
  • human blood was taken using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a sodium citrate / blood 1/9 mixing ratio.
  • the blood was mixed well immediately after collection and centrifuged for 10 minutes at about 2000 g. The supernatant was pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) was determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim).
  • the test compounds were incubated for 10 minutes at 37 0 C with the plasma. Subsequently, coagulation was triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation was determined.
  • the concentration of test substance was determined which causes a doubling of the prothrombin time.
  • This Polyethylene tubing was center-wrapped in another 3 cm polyethylene tubing (PE 160) that contained a roughened and looped nylon thread to create a thrombogenic surface.
  • PE 160 3 cm polyethylene tubing
  • the extracorporeal circuit was maintained for 15 minutes. Then the shunt was removed and the nylon thread with the thrombus weighed immediately. The net weight of the nylon thread was determined before the start of the test.
  • the test substances were administered either intravenously via the tail vein or orally by gavage to the extracorporeal circuit prior to application of the extracorporeal circuit. The results are shown in Table 1:
  • mice Male fasting rats (strain: HSD CPB: WU) were anesthetized as described above. The rats were on average about 200 g heavy. The left carotid artery was dissected free (about 2 cm). The formation of an arterial thrombus was determined by a mechanical vessel injury based on the methods described by K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. For this purpose, the free-prepared carotid artery was disconnected from the blood flow, cooled for 2 minutes in a metal trough to -12 ° C and compressed to standardize the thrombus size simultaneously with a weight of 200 g.
  • mice Male fasting rats (strain: HSD CPB: WU) were anesthetized as described above. The rats were on average about 200 g heavy. The left jugular vein was dissected free (about 2 cm). The formation of a venous thrombus was determined by a mechanical vascular injury based on the methods described by K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. For this purpose, the jugular vein was disconnected from the blood flow, cooled for 2 minutes in a metal trough to -12 ° C and compressed to standardize the Thromben- large simultaneously with a weight of 200 g. The blood flow was reopened and the wound closed. After 4 hours, the wound was reopened to remove the thrombi from the injured vascular sections. The wet weight of the thrombi was determined immediately. The test substances were administered at the beginning of the experiment either intravenously via the tail vein or orally by gavage.
  • N- (2,3-epoxypropyl) phthalimide is described in J.-W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998,3P, 8483.
  • the substituted anilines can be obtained by reacting, for example, 4-fluoronitrobenzene, 2,4-difluoronitrobenzene or 4-chloronitrobenzene with the corresponding amines or amides in the presence of a base.
  • Pd catalysts such as Pd (OAc) 2 / DPPF / NaOt-Bu (Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2035) or copper (Renger, Synthesis 1985, 856, Aebischer et al., Heterocycles, 1998, 45 , 2225).
  • haloaromatics without a nitro group can first be converted into the corresponding amides in order to subsequently nitrate them in the 4-position (US3279880).
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • MS (rI%) 222 (74, M + ), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
  • Purification can also be carried out by chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate.
  • the nitro compound is dissolved in methanol, ethanol or ethanol / dichloromethane mixtures (0.01 M to 0.5 M solution), treated with palladium on carbon (10%) and stirred overnight under normal pressure hydrogen. Then it is filtered and concentrated.
  • the crude product can be purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol mixtures) or preparative reversed-phase HPLC (acetonitrile / water mixtures).
  • iron powder can also be used as a reducing agent.
  • the nitro compound is dissolved in acetic acid (0.1 M to 0.5 M solution) and at 90 0 C, six equivalents of iron powder and water (0.3 to 0.5 times the volume of acetic acid) are added portionwise over 10-15 min. After a further 30 min at 90 0 C is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is worked up by extraction with ethyl acetate and 2N sodium hydroxide solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product can be purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol mixtures) or preparative reversed-phase HPLC (acetonitrile / water mixtures).
  • the amide is dissolved in DMF and treated with 1.5 equivalents of potassium tert-butoxide. The mixture is stirred at RT for 1 h, then 1.2 equivalents of the l-fluoro-4-nitrobenzene are added in portions. The reaction mixture is stirred overnight at RT, diluted with ether or ethyl acetate and washed with sat. aq. Washed sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product can be purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol mixtures).
  • the nitro compound is dissolved in ethanol (0.01 M to 0.5 M solution), treated with palladium on carbon (10%) and stirred overnight under normal pressure hydrogen. Then it is filtered and concentrated.
  • the crude product can be purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol mixtures) or preparative reversed-phase HPLC (acetonitrile / water mixtures).
  • iron powder can also be used as a reducing agent.
  • the nitro compound is dissolved in acetic acid (0.1 M to 0.5 M solution) and at 90 0 C, six equivalents of iron powder and water (0.3 to 0.5 times the volume of acetic acid) are added portionwise over 10-15 min.
  • Example 12 is obtained by reacting Example 12 with trifluoroacetic acid in methylene chloride.
  • IC 50 -WeH 140 nM; 1 H NMR [(I 6 -DMSO]: 3.01-3.25 (m, 8H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, IH), 4.05-4.2 (m, IH), 4.75- 4.9 (m, IH), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, IH), 7.7 (d, IH), 8.4 (broads, IH), 9.0 (t, IH).
  • Example 17 1 H-NMR (de-DMSO, 300 MHz): 2.05 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.77-3.85 (m, 3H), 4.15 (t, lH), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.96 (t, 1H).
  • the individual stages of the above-described synthesis of Example 17 with the respective precursors are as follows:
  • the batch is filtered off from insoluble residue, the filtrate evaporated in vacuo, the residue (1.9 g) dissolved in methanol and treated with 0.47 g (9.37 mmol) hydrazine hydrate. It is boiled for 2 hours, cooled, treated with saturated sodium bicarbonate solution and extracted six times with a total of 2 1 of methylene chloride.
  • the combined organic extracts of the crude (5S) -5- (aminomethyl) -3- [4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl] -1,3-oxazolidin-2-one are dried with MgSO 4 and concentrated in vacuo evaporated.
  • the 5-chloro-N - ( ⁇ (5S) -2-oxo-3- [4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl ⁇ methyl) - 2-thiophenecarboxamide is prepared by adding 0.32 g (1.16 mmol) of the (5S) -5- (aminomethyl) -3 - [4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl] -1,3-oxazolidine shown above -2-ons, 5 -
  • EDCI Dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide
  • DIEA diisopropylethylamine
  • IC 50 90 nM
  • Example 45 (1.0 eq.) And absolute pyridine (about 6 eq) in absolute dichloromethane.
  • the reaction suspension is stirred at 60 0 C for 12 h (the precipitate is in solution, after some time re-formation of a precipitate), with a second portion of N, N'-carbonyldiimidazole (2.94 g, 18.1 mmol) and added for a further 12 h 60 0 C stirred.
  • Examples 20 to 30 and 58 to 139 relate to the process variant [B], wherein Examples 20 and 21 describe the preparation of precursors.
  • 1,4-dioxane-water mixtures or ethanol 1,4-dioxane-water mixtures or ethanol, ethanol-water mixtures (about 0.3 to 1.0 mol / l) is added at room temperature or at temperatures up to 80 0 C in portions 5-chloro-N- (2-oxiranylmethyl) -2-thiophencarboxamide (1.0 eq.). The mixture is stirred for 2 to 6 hours before being concentrated.
  • the product can be isolated by chromatography on silica gel (cyclohexane-ethyl acetate mixtures, dichloromethane-methanol mixtures or dichloromethane-methanol-triethylamine mixtures).
  • Examples 14 to 16 are exemplary embodiments of the optional, ie optionally occurring oxidation process step.
  • IC 50 value 1 ⁇ L ⁇ M
  • the batch After stirring for another night, the batch is added to 50 ml of water and extracted three times with ethyl acetate. After drying and evaporation, 23 mg of the organic phase and, after aspiration of the insoluble solid, 19 mg (in total 39% of theory) of the target compound of the aqueous phase are obtained.
  • Examples 31 to 35 and 140 to 147 refer to the optional, i. optionally taking place amidination process step.
  • the crude product is dissolved in acetone (0.01-0.1 mol / l) and treated with methyl iodide (40 eq.). The reaction mixture is stirred for 2 to 5 h at room temperature (RT) and then concentrated in vacuo.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen von A) Oxazolidinonen der Formel (I), mit B) Antiarrhytmika, Verfahren zur Herstellung dieser Kombinationen, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Komplikationen.

Description

KOMBINATIONSTHERAPIE MIT SUBSTITUIERTEN OXAZOLIDINONE ZUR PROPHYLAXE UND?BEHANDLUNG VON CEREBRALEN DURCHBLUTUNGSSTÖRUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen von A) Oxazolidinonen der Formel (I) mit B) Antiarrhytmika, Verfahren zur Herstellung dieser Kombinationen, ihre Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Komplikationen.
Oxazolidinone der Formel (I) wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und als Antikoagulantien.
Das Schlaganfallrisiko bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern, ist deutlich erhöht. Kardiogene Thromboembolien sind häufige Ursache von Durchblutungsstörungen, insbesondere der ischämischen Hirninfarkte. Kardiogene Thromboembolien entstehen durch Loslösung eines Gerinnungsthrombus oder seiner Teile aus dem Vorhof. Im gesunden Herzen kontrahieren linker Vorhof und Vorhofohr im Sinusrhythmus aktiv. Bei Vorhofflimmern finden keine geordneten Kontraktionen mehr statt, der linke Vorhof und das Vorhofsohr vergrößern sich, es kommt zur relativen Blutstase. Diese Bedingungen begünstigen die Bildung atrialer Thromben, die ganz oder als Fragmente über die großen Gefäße in lebenswichtige Organe einwandern können und zum Hirninfarkt oder systemischen thromboembolischen Komplikationen führen.
Zur Verhinderung oder Terminierung tachykarder Herzrhythmusstörungen werden Anti- arrhythmika eingesetzt. Für Antiarrhythmika ist eine nach Vaughan Williams betitelte Unterteilung in vier Wirkungsklassen gebräuchlich (Vaughan Williams EM. Classification of antiarrhythmic drugs. In: Cardiac Arrhythmias. Sandoe E, Flensted- Jensen E, Olesen HK (eds). Södertälje: Astra 1970: 449-69): Klasse I, π, ffl und IV Antiarrhythmika.
Zur Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen bei Vorhofflimmern ist die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (klassische orale Antikoagulantien) ein allgemein akzeptierter Therapiestandard. Vitamin-K-Antagonisten haben aber ein geringes therapeutisches Fenster und sind in ihrer Anwendung erheblich eingeengt. Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K- Antagonisten beruht darauf, dass zahlreiche Gerinnungsfaktoren (FII, VE, DC, X, Protein C und Protein S) nur als unvollständige inaktive Vorstufen gebildet werden. Vor allem bedingt durch die breite Wirkung auf das Gerinnungsystem, gehören zu den häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen der Vitamin-K-Antagonisten schwere lebensbedrohende Blutungen, wie Blutungen aus den ableitenden Harnwegen, im Magen-Darm-Trakt, intracranielle Blutungen. Die pharmako- kinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften der Vitamin-K-Antagonisten bedingen starke inter- und intraindividuelle Schwankungen der Gerinnungshemmung. Zur Vermeidung gefahrlicher Blutungen einerseits und zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden antithrombotischen Wirkung andererseits, müssen Vitamin-K-Antagonisten anhand eines engmaschigen, kontinuierlichen Gerinnungs-Monitoring (ESTR-Bestimmung) daher individuell dosiert werden.
Oxazolidinone der Formel (I) sind selektive Faktor Xa Inhibitoren und hemmen spezifisch nur Fxa (siehe hierzu WO 01/47919, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist). Eine antithrombotische Wirkung von Faktor Xa-Inhibitoren konnte in zahlreichen Tiermodellen nachgewiesen werden (vgl. U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM. Scarborough, C K. Marlowe, PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in modeis of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G. YH Lip, Factor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799; J. Ruef, HA. Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781; MM. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267; ML. Quan, JM. Smallheer, The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in Drug Discovery& Development 2004, 7, 460-469) sowie in klinischen Studien an Patienten (The Ephesus Study, Blood 2000, 96, 490a; The Penthifra Study, Blood 2000, 96, 490a; The Pentamaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a; The Pentathlon 2000 Study, Blood 2000, 96, 491a). Faktor Xa- Inhibitoren können deshalb bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen. Selektive FXa-Inhibitoren zeigen ein breites therapeutisches Fenster. In zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass FXa Inhibitoren in Thrombosemodellen eine antithrombotische Wirkung zeigen ohne, oder nur geringfügig, verlängernd auf Blutungszeiten zu wirken (vgl. RJ Leadly, Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr Top Med Chem 2001; 1, 151-159). Eine individuelle Dosierung bei Antikoagulation mit selektiven FXa Inhibitoren ist daher nicht notwendig.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Kombinationen von Oxazolidinonen der Formel (I) mit antiarrhythmisch wirksamen Substanzen verbesserte antithrombotische Eigenschaften besitzen und für die Schlaganfallvorbeugung bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher Kombinationen von A) Oxazolidinonen der Formel (I) mit
B) Antiarrhytmika.
Unter „Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen), und Kombinationspackungen, die die Kompo- nenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen.
Geeignete Oxazolidinone der erfindungsgemäßen Kombinationen umfassen beispielsweise Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher:
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (d-C6)-Alkyl stehen
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Halogen; Cyano; Nitro; Amino; Aminomethyl; (Ci-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann; (C3-C7)-Cycloalkyl; (Ci-Cg)-Alkoxy; Imidazolinyl; -C(=NH)NH2; Carbamoyl; und Mono- und Di-(Ci-C4)-alkyl-aminocarbonyl,
für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest „A" für (C6-Ci4)-Aryl, vorzugsweise für (C6-C10)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht;
der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest ,,D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls benzokondensierten 4- bis 9-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei
Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest „M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- , -SO2- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyridyl; (CrC6)-Alkanoyl; (C3-C7)- Cycloalkanoyl; (C6-C14)-Arylcarbonyl; (C5-Ci0)-Heteroarylcarbonyl; (Ci-C6)-Alkanoyloxy- methyloxy; (Q-GO-Hydroxyalkylcarbonyl; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29;
-CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (CrC6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)V(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
v entweder O oder 1 bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkanoyl, Carbamoyl, Trifluormethyl, Phenyl oder Pyridyl bedeuten,
und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Hetero- atomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff,
(C,-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C,-C4)-Alkylsulfonyl, (C,-C4)-Hydroxyalkyl, (Ci-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, -CH2C(NR27R28)=NR29 oder -COR33 bedeuten,
wobei
R33 (CrC6)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxy-(C,-C4)-alkyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl-
(CrC4)-alkyl, (CrC4)-Aminoalkyl, (C,-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkanoyl-(Ci-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C8)- Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Acetyl substituiert sein kann, (C6-C 14)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, Trifluormethyl, Tetrahydrofuranyl oder Butyrolacton bedeutet, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (CrC6)-Alkyl stehen
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Amino,
Aminomethyl oder (Ci-Cg)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (Ci-Cg)-Alkylrest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest „A" für
Figure imgf000007_0001
vorzugsweise für (C6-C10)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht;
der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest ,,D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest „M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei
die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und ,,D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyridyl; (Ci-C6)-Alkanoyl; (C3-C7)- Cycloalkanoyl; (C6-Ci4)-Arylcarbonyl; (C5-Ci0)-Heteroarylcarbonyl; (Ci-C6)-Alkanoyloxy- methyloxy; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (CrC6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)V(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
v entweder O oder 1 bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff,
Figure imgf000008_0001
oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten,
und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Hetero- atomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff,
(C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (CrC4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (Ci-C4)-Aminoalkyl, Di-(C,-C4)-alkylamino-(C,-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, (C6- C)4)-Arylcarbonyl, (C5-Ci0)-Heteroarylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkylaminocarbonyl oder -CH2C(NR27R28)=NR29 bedeuten, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (Ci-C6)-Alkyl stehen
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder (Ci-C8)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (Ci-Cg)-Alkylrest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest „A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht;
der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei
die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen;
Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (CrC3)-Alkanoyl; (C6-Ci0)-Arylcarbonyl; (C5-C6)- Heteroarylcarbonyl; (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (Q-C^-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
wobei (Ci-C4)-Alkyl nn(^ Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
v entweder O oder 1, vorzugsweise O, bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff,
(Ci-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten
und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N,
O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C,-C4)-Hydroxyalkyl, (Ci-C4)-Aminoalkyl, Di-(Ci-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (Ci-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (CrC6)-Alkyl stehen
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Insbesondere bevorzugt sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 für 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls in der 5 -Position substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest „A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht;
der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom und/oder Hetero-Kettenglied aus der Reihe S, SO, SO2 und O; oder bis zu zwei
Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2 und O enthält;
der Rest „M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei die zuvor definierten Gruppen ,A'\ ,,B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (Ci-C3)-Alkanoyl; (C6-CI0)-Arylcarbonyl; (C5-C6)- Heteroarylcarbonyl; (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (Ci-C4)-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
wobei (Ci-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)V(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
v entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten
und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, Di-(C,-C4)-alkylamino-(CrC4)-alkyl,
(CrC3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (CrC4)-Alkyl stehen
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 für 2-Thiophen, steht, das in der 5-Position substituiert ist durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl, R2 für D-A- steht:
wobei:
der Rest „A" für Phenylen steht;
der Rest „D" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht,
der über ein Stickstoffatom mit „A" verknüpft ist,
der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und
in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann;
wobei
die zuvor definierten Gruppe „A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazolidinon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Methyl oder Cyano,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt ist hierbei die Verbindung mit der folgenden Formel
Figure imgf000013_0001
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Oxazolidinone wurden ursprünglich im wesentlichen nur als Antibiotika, vereinzelt auch als MAO-Hemmer und Fibrinogen-Antagonisten beschrieben (Übersicht: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), wobei für die antibakterielle Wirkung eine kleine 5- [Acyl-aminomethyl]-gruppe (bevorzugt 5-[Acetyl-aminomethyl]) essentiell zu sein scheint.
Substituierte Aryl- und Heteroarylphenyloxazolidinone, bei denen an das N-Atom des Oxazolidinonrings ein ein- oder mehrfach substituierte Phenylrest gebunden sein kann und die in der 5 -Position des Oxazolidinonrings einen unsubstituierten N-Methyl-2-thiophencarboxamid-Rest aufweisen können, sowie ihre Verwendung als antibakteriell wirkende Substanzen sind bekannt aus den U.S.-Patentschriften US 5 929 248, US 5 801 246, US 5 756 732, US 5 654 435, US 5 654428 und US 5 565 571.
Darüber hinaus sind benzamidinhaltige Oxazolidinone als synthetische Zwischenstufen bei der Synthese von Faktor Xa-Inhibitoren bzw. Fibrinogenantagonisten bekannt (WO 99/31092, EP 0 623 615).
Erfϊndungsgemäße Verbindungen A) sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen A) und B) können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- moφholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen A) und B). Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
(C1-CR)-AIICVI steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C]-C6)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (Ci-C4)-Alkyl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. bei AlkylsulfonvL Hydroxyalkyl, Hydroxyalkyjcarbonyl, Alkoxy-alkyl, Alkoxycarbonyl-alkyl, Alkanoylalkyl, Aminoalkyl oder Alkylaminoalkyl.
Figure imgf000015_0001
steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C3-Cs)-Cycloalkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Cycloalkanoyl.
(Cϊ-CfiVAlkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
(C1-Cg)-AIkOXV steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n- Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexoxy, n-Heptoxy und n-Oktoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C1-Co)-AIkOXy und
Figure imgf000016_0001
ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-Gj)-AIkOXy bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Alkoxy-alkyl, Alkoxycarbonyl-alkyl und Alkoxycarbonvl.
Figure imgf000016_0002
steht für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-t-Butyl-N- methylamino.
(Cj-CisVAlkanoyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i- Butyryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkanoylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C1-C5)-Alkanoyl, (Ci-C4)-Alkanoyl und (C1-C3)-Alkanoyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (Ci-C3)-Alkanoyl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Cycloalkanoyl und Alkanoylalkyl. (Cϊ-OΛ-Cvcloalkanoyl steht für einen wie zuvor definierten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist.
(CrQ)-Alkanoyloxymethyloxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoyloxymethyloxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetoxymethyloxy, Propionoxymethyloxy, n-Butyroxymethyloxy, i-Butyroxymethyloxy, Pivaloyloxymethyloxy, n-Hexanoyloxymethyloxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkanoyloxymethyloxy-Gruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (Cr C3)-Alkanoyloxymethyloxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (Ci-C3)-Alkanoyloxymethyloxy bevorzugt ist.
(dVCuVAryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Arylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C6-CiO)-ATyI ab. Im allgemeinen gilt, dass (C6-CiO)-ATyI bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Arylcarbonyl.
(Cs-CuiVHeteroaryl oder ein 5- bis 10-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterokettengliedern aus der Reihe S, O, N und/oder NQ (N-Oxid) steht für einen mono- oder bicyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b] furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit geringerer Ringgröße wie z.B. 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen ab. Im allgemeinen gilt, dass 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen wie z.B. Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl bevorzugt sind.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. (Cs-CmVHeteroarylcarbonyl .
Ein 3- bis 9-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter, mono- oder bicvclischer, gegebenenfalls benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen und/oder
Heterokettengliedern aus der Reihe S, SO. SO2, N, NO (N-Oxid) und/oder O steht für einen
Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, der mono- oder bicyclisch sein kann, bei dem an zwei benachbarte Ringkohlenstoffatomen ein Benzolring ankondensiert sein kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Moφholinyl-N-oxid, Thiomorpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl und Cyclohexyl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Cyclen mit geringerer Ringgröße wie z.B. 5- bis 7-gliedrige Cyclen ab.
Die Verbindungen der Formel (T) können hergestellt werden, indem man entweder gemäß einer Verfahrensalternative
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (Et)
Figure imgf000018_0001
in welcher
die Reste R2, R3, R4, R5, R6, R7und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel (HI)
Figure imgf000018_0002
in welcher
der Rest R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder aber mit den entsprechenden Carbonsäurehalogeniden, vorzugsweise Carbonsäurechloriden, oder aber mit den entsprechenden symmetrischen oder gemischten Carbonsäureanhydriden der zuvor definierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IH) in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivierungs- oder Kupplungsreagenzes und/oder einer Base, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000019_0001
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder aber gemäß einer Verfahrensalternative
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000019_0002
in welcher
die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem geeigneten selektiven Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel in das entsprechenden Epoxid der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000019_0003
in welcher
die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, überfiihrt,
und durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI)
R2 - NH2 (VI),
in welcher
der Rest R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (VH)
Figure imgf000020_0001
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
herstellt und
anschließend in inertem Lösungsmittel in Anwesenheit von Phosgen oder Phosgenäquivalenten wie z.B. Carbonyldiimidazol (CDI) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000020_0002
in welcher
die Reste R1 R2 P3 R4, R5, R 6 R7 und R8 die oben
cyclisiert, wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass R2 einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Gruppe von N und S enthält, eine Oxidation mit einem selektiven Oxidationsmittel zum entsprechenden Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid anschließen kann
und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung eine Cyanogruppe im Molekül aufweist, eine Amidinierung dieser Cyanogruppe mit den üblichen Methoden anschließen kann
und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung eine BOC- Aminoschutzgruppe im Molekül aufweist, eine Abspaltung dieser BOC- Aminoschutzgruppe mit den üblichen Methoden anschließen kann
und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung einen Anilin- oder Benzylaminrest im Molekül aufweist, eine Umsetzung dieser Aminogruppe mit verschiedenen Reagenzien wie Carbonsäuren, Carbonsäureanhydriden,
Carbonsäurechloriden, Isocyanaten, Sulfonsäurechloriden oder Alkylhalogeniden zu den entsprechenden Derivaten anschließen kann
und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung einen Phenylring im
Molekül aufweist, eine Reaktion mit Chlorsulfonsäure und anschließende Umsetzung mit Aminen zu den entsprechenden Sulfonamiden anschließen kann.
fahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden: [A]
Figure imgf000022_0001
[B]
Figure imgf000022_0002
Der zuvor beschriebene, gegebenenfalls erfolgende Oxidationsschritt kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000022_0003
AIs Lösemittel für die zuvor beschriebenen Verfahren eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Wasser.
Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische der zuvor genannten Lösemittel einzusetzen.
Als Aktivierungs- oder Kupplungsreagenzien für die zuvor beschriebenen Verfahren eignen hierbei die hierfür üblicherweise verwendeten Reagenzien, beispielsweise N'-(3-
Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid • HCl, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxy-1H- benzotriazol • H2O und dergleichen.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium- bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin, 4-N,N-Dimethylarninopyridin oder Pyridin.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt im Bereich von 00C bis Rückflusstemperatur.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als geeignete selektive Oxidationsmittel sowohl für die Herstellung der Epoxide als auch für die gegebenenfalls durchgeführte Oxidation zum Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid kommen beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), Natriummetaperiodat, N-Methylmorpholin-N- oxid (NMO), Monoperoxyphthalsäure oder Osmiumtetroxid in Betracht. Hinsichtlich der Herstellung der Epoxide werden die hierfür üblichen Herstellungsbedingungen angewandt.
Hinsichtlich der näheren Verfahrensbedingungen für die gegebenenfalls durchgeführte Oxidation zum Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid kann verwiesen werden auf die folgende Literatur: M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680 sowie WO 97/10223.
Des weiteren wird auf die im experimentellen Teil aufgeführten Beispiele 14 bis 16 verwiesen.
Die gegebenenfalls durchgeführte Amidinierung erfolgt unter üblichen Bedingungen. Für weitere Einzelheiten kann auf die Beispiele 31 bis 35 und 140 bis 147 verwiesen werden.
Die Verbindungen der Formeln (Df), (DI), (TV) und (VI) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar. Für Oxazolidinone, insbesondere die benötigten 5- (Aminomethyl)-2-oxooxazolidine, vgl. WO 98/01446; WO 93/23384; WO 97/03072; J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Eine bevorzugte Verbindung A) der Formel (T) für den Einsatz in Kombinationen ist 5-Chloro-N- ({(5.S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-moφholmyl)phenyl]-l,3-oxazolidm-5-yl}methyl)-2-thiophencarbox- amid, die Verbindung aus Beispiel 44.
Die erfϊndungsgemäßen Kombinationen sind insbesondere zur Verhinderung oder Behandlung von kardiogenen Thromboembolien und Vorbeugung, Reduktion oder Terminierung von Arrhythmien geeignet.
Geeignete Antiarrhythmika der erfϊndungsgemäßen Kombination umfassen beispielsweise sind Antiarrhythmika der Klasse I, π, DI und IV. Als geeigneter Kombinationswirkstoff der Antiarrhythmika mit Klasse I-Wirkung sei beispielhaft genannt: Propafenon. Als geeignete Kombinationswirkstoffe der Antiarrhythmika mit Klasse D- Wirkung seien beispielhaft genannt: ß- Adrenorezeptor Antagonisten wie Atenolol, Timolol, Metoprolol, Acebutolol, Propranolol, Oxprenolol, Bupranolol, Carteolol, Celiprolol, Mepindolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol. Als geeignete Kombinationswirkstoffe der Antiarrhythmika mit Klasse DI- Wirkung seien beispielhaft genannt: Sotalol, Amiodaron, Dofetelid, Azimilid, Ibutalid. Als geeignete Kombinationswirkstoffe der Antiarrhythmika mit Klasse IV- Wirkung seien beispielhaft genannt: Calzium-Kanalblocker wie Verapamil, Gallopamil, Diltiazem.
Darüber hinaus sind geeignete Kombinationswirkstoffe B) antiarrhythmisch wirksame Substanzen, die nicht dieser Klassifizierung entsprechen, insbesondere Adenosin Al Agonisten, beispielsweise die Adenosin analogen Al Agonisten wie Tecadenoson und Selodenoson (Trial to Evaluate the Management of Paroxysmal Supraventricular Tachycardia During an Electrophysiology Study With Tecadenoson, K. A. Ellenbogen et al. for the TEMPEST Study Group, Circulation 2005, 111, 3202-3208; L. Yan et al., Adenosine receptor agonists: from basic medicinal chemistry to clinical development, Expert Opinion on Emerging Drugs, November 2003, Vol. 8, No. 2, Pages 537-576). Besonders bevorzugt sind die oral verfugbaren nicht Adenosin analogen Substanzen, die beschrieben sind in WO 02/25210, WO 02/070520, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 02/079196, WO 02/079195, WO 03/008384 und WO 03/053441, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Ganz besonders bevorzugt ist 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)- l,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3,5-pyridindicarbonitril (WO 03/053441, Beispiel 6) der Formel
Figure imgf000025_0001
und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die einzelnen Kombinationswirkstoffe B) sind literaturbekannt und zum Teil kommerziell erhältlich. Sie können gegebenenfalls, ebenso wie Oxazolidinone der Formel (I), in subtherapeutisch wirksamen Dosen eingesetzt werden.
In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung enthält die Kombination
A) die Verbindung 5-Chloro-Λ7-({(55)-2-oxo-3-f4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l ,3-oxazolidin- 5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid der Formel
Figure imgf000026_0001
oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze und
B) die Verbindung 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]-3,5-pyridindicarbonitril der Formel
Figure imgf000026_0002
oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Für die Applikation der erfϊndungsgemäßen Kombinationen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, lingual, sublingual, bukkal, rektal, topical oder parenteral (d.h. unter Umgehung des Intestinaltraktes, also intravenös, intraarteriell, intrakardial, intrakutan, subkutan, transdermal, intraperitoneal oder intramuskulär).
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und/oder Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Kombinationen enthalten oder die aus einer erfindungsgemäßen Kombination bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Kombinationen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann in üblicher Weise nach bekannten Methoden erfolgen, z.B. durch Mischen des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäßen Kombinationen in Gesamtmengen von etwa 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 mg/kg, insbesondere etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den zuvor genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht, von der Art des Applikationsweges, der Art und Schwere der Erkrankung, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Es kann beispielsweise im Falle der Applikation größerer Mengen empfehlenswert sein, diese über den Tag zu verteilen, und zwar entweder in mehreren Einzelgaben oder als Dauerinfusion.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Kombinationen und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen und/oder thromboemboli- schen Komplikationen®.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thrombo- embolischer Hirnschlag.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich jeweils auf das Gewicht; Teile sind Gewichtsteile.
Beispiele
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
1. Physiologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (T)
Die Verbindungen der Formel (I) wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Thrombin, Plasmin oder Trypsin.
Als „selektiv" werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die ICso-Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den IC50- Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Thrombin, Plasmin und Trypsin, um das 100-fache, vorzugsweise um das 500-fache, insbesondere um das 1.000-fache, kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele A-I) a.l) und a.2).
Die besonders vorteilhaften biologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) können durch folgende Methoden festgestellt werden.
a) Testbeschreibung (in vitro)
a.l) Messung der Faktor Xa-Hemmung
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wurde über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromogenen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen wurden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Die Prüfsubstanzen wurden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0,5 ranol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 150 mmol/1 NaCl, 0,1 % BSA (bovine serum albumine), pH = 8,3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wurde das chromogene Substrat (150 μmol/1 Pefachrome® FXa von der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 250C wurde die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz wurden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die ICso-Werte berechnet. a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition wurden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Thrombin, Trypsin, Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Thrombin (75 mU/ml), Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3,2 nmol/1) wurden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/1, 20 mmol/1 CaCl2, pH = 8,0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wurde durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Thrombin® von der Firma Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® von der Firma Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin® von der Firma Boehringer Mannheim) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen wurden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz wurden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wurde in vitro in Humanplasma bestimmt. Dazu wurde Humanblut unter Verwendung einer 0,11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wurde unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wurde in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim) bestimmt. Die Testverbindungen wurden 10 Minuten bei 370C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wurde durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wurde die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
b.l) Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200-250 g wurden mit einer Rompun/Ketavet Lösung narkotisiert (12 mg/kg/50 mg/kg). Die Thrombusbildung wurde in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu wurden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wurde mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Polyethylenschlauch war in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthielt, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wurde 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wurde der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens war vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen wurden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanzvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt:
Tabelle 1: Antithrombotische Wirkung im arteriovenösem Shunt Modell (Ratte) nach oraler oder intravenöser Gabe
Figure imgf000031_0001
b.2) Arterielles Thrombose-Modell (Ratte)
Männliche nüchterne Ratten (Stamm: HSD CPB: WU) wurden wie oben beschrieben narkotisiert. Die Ratten waren im Mittel etwa 200 g schwer. Die linke Arteria carotis wurde freipräpariert (ca. 2 cm). Die Bildung eines arteriellen Thrombus wurde durch eine mechanische Gefaßverletzung in Anlehnung an die von K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115- 119 beschriebene Methode induziert. Dazu wurde die freipräparierte Arteria carotis vom Blutfluss abgeklemmt, für 2 Minuten in einer Metallrinne auf-12°C abgekühlt und zur Standardisierung der Thrombengröße gleichzeitig mit einem Gewicht von 200 g komprimiert. Anschließend wurde der Blutfluss durch einen um die Arteria carotis distal von dem verletzten Gefaßabschnitt gelegten Clip zusätzlich reduziert. Die proximale Klemme wurde entfernt, die Wunde verschlossen und nach 4 Stunden wieder geöffnet, um den verletzten Gefaßabschnitt zu entnehmen. Der Gefäßabschnitt wurde longitudinal geöffnet und der Thrombus von dem verletzten Gefäßabschnitt entfernt. Das Feuchtgewicht der Thromben wurde sofort ermittelt. Die Prüfsubstanzen wurden zu Versuchsbeginn entweder intravenös über die Schwanzvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
b.3) Venöses Thrombose-Modell (Ratte)
Männliche nüchterne Ratten (Stamm: HSD CPB: WU) wurden wie oben beschrieben narkotisiert. Die Ratten waren im Mittel etwa 200 g schwer. Die linke Vena jugularis wurde freipräpariert (ca. 2 cm). Die Bildung eines venösen Thrombus wurde durch eine mechanische Gefäßverletzung in Anlehnung an die von K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115- 119 beschriebene Methode induziert. Dazu wurde die Vena jugularis vom Blutfluss abgeklemmt, für 2 Minuten in einer Metallrinne auf -12°C abgekühlt und zur Standardisierung der Thromben- große gleichzeitig mit einem Gewicht von 200 g komprimiert. Der Blutfluss wurde wieder eröffnet und die Wunde verschlossen. Nach 4 Stunden wurde die Wunde wieder geöffnet, um die Thromben von den verletzten Gefäßabschnitten zu entfernen. Das Feuchtgewicht der Thromben wurde sofort ermittelt. Die Prüfsubstanzen wurden zu Versuchsbeginn entweder intravenös über die Schwanzvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
B Herstellungbeispiele
Ausgangsverbindungen
Die Darstellung von 3-Morpholinon wird in US 5 349 045 beschrieben.
Die Darstellung von N-(2,3-Epoxypropyl)phthalimid wird in J.-W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998,3P,8483 beschrieben.
Die substituierten Aniline können erhalten werden, indem man z.B. 4-Fluornitrobenzol, 2,4- Difluornitrobenzol oder 4-Chlornitrobenzol mit den entsprechenden Aminen oder Amiden in Gegenwart einer Base umsetzt. Dies kann auch unter Verwendung von Pd-Katalysatoren wie Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett. 1999,40,2035) oder Kupfer (Renger, Synthesis 1985,856; Aebischer et al., Heterocycles 1998,45,2225) geschehen. Genauso können Halogenaromaten ohne Nitrogruppe zunächst in die entsprechenden Amide umgewandelt werden, um sie anschließend in 4-Stellung zu nitrieren (US3279880).
I. 4-(4-Morpholin-3-onyl)nitrobenzol
Figure imgf000033_0001
In 2 1 N-Methylpyrrolidon (NMP) werden 2 mol (202 g) Morpholin-3-on (E. Pfeil, U. Härder, Angew. Chem. 79, 1967, 188) gelöst. Über einen Zeitraum von 2 h erfolgt nun portionsweise die Zugabe von 88 g (2,2 mol) Natriumhydrid (60% in Paraffin). Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden unter Kühlung bei Raumtemperatur 282 g (2 mol) 4- Fluornitrobenzol innerhalb von 1 h zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht nachgerührt. Im Anschluss werden bei 12 mbar und 76°C 1,7 1 des Flüssigkeitsvolumens abdestilliert, der Rückstand auf 2 1 Wasser gegossen und dieses Gemisch zweimal mit je 1 1 Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (1:1) und nachfolgende Kristallisation aus Ethylacetat. Das Produkt fallt mit 78 g als farbloser bis bräunlicher Feststoff in 17,6 % d. Th. an. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3,86 (m, 2 H, CH2CH2), 4,08 (m, 2 H, CH2CH2), 4,49 (s, 2 Η, CH2CO), 7,61 (d, 2 Η, 3J=8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2 H, V=8,95 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
Analog wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
3 -Fluor-4-(4-morpholin-3 -onyl)nitrobenzol
4-(N-Piperidonyl)nitrobenzol
3-Fluor-4-(N-piperidonyl)nitrobenzol
4-(N-Pyrrolidonyl)nitrobenzol
3-Fluor-4-(N-pyrrolidonyl)nitrobenzol
π. 4-(4-MorphoIin-3-onyI')aniIin
Figure imgf000034_0001
In einem Autoklaven werden 63 g (0,275 mol) 4-(4-Morpholin-3-onyl)nitrobenzol in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 3,1 g Pd/C (5 %ig) versetzt und 8 h bei 700C und einem Wasserstoffdruck von 50 bar hydriert. Nach Filtration des Katalysators wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und das Produkt durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt. Das Produkt fällt mit 20 g als farbloser bis bläulicher Feststoff in 37,6 % d. Th. an.
Die Reinigung kann auch durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat erfolgen.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3,67 (m, 2 H, CH2CH2), 3,99 (m, 2 H, CH2CH2), 4,27 (s, 2 Η, CH2CO), 6,68 (d, 2 Η, 3J=8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2 H, 3J=8,71 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 192 (100, M+), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22) Analog wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
3 -Fluor-4-(4-morpholin-3 -onyl)anilin
4-(N-Piperidonyl)anilin
3 -Fluor-4-(N-piperidonyl)anilin
4-(N-Pyrrolidonyl)anilin
3 -Fluor-4-(N-pyrrolidonyl)anilin
Allgemeine Methode zur Darstellung von 4-substituierten Anilinen durch Umsetzung von 1- Fluor-4-nitrobenzolen und l-Chlor-4-nitrobenzolen mit primären oder sekundären Aminen und anschließender Reduktion
Figure imgf000035_0001
Äquimolare Mengen des Fluornitrobenzols bzw. Chlornitrobenzols und des Amins werden in Dimethylsulfoxid oder Acetonitril gelöst (0.1 M bis 1 M Lösung) und über Nacht bei 1000C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Fällt im Reaktionsgemisch ein Niederschlag an, so wird dieser abfiltriert und mit Ether oder Acetonitril gewaschen. Ist auch in der Mutterlauge Produkt zu finden, wird diese wie beschrieben mit Ether und Wasser aufgearbeitet. Die Rohprodukte können durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Cyclohexan- und Dichlormethan/Ethanol-Gemische) gereinigt werden.
Zur anschließenden Reduktion wird die Nitroverbindung in Methanol, Ethanol oder Ethanol/Dichlormethan-Gemischen gelöst (0.01 M bis 0.5 M Lösung), mit Palladium auf Kohle (10%) versetzt und über Nacht unter Wasserstoff Normaldruck gerührt. Dann wird filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol- Gemische) oder präparative reversed-phase HPLC (Acetonitril/Wasser-Gemische) gereinigt werden. Altemativ kann als Reduktionsmittel auch Eisenpulver verwendet werden. Dazu wird die Nitroverbindung in Essigsäure gelöst (0.1 M bis 0.5 M Lösung) und bei 900C werden sechs Äquivalente Eisenpulver und Wasser (0.3- bis 0.5-faches Volumen der Essigsäure) portionsweise innerhalb von 10-15 min hinzugegeben. Nach weiteren 30 min bei 900C wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester und 2N Natronlauge extraktiv aufgearbeitet. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) oder präparative reversed-phase HPLC (Acetonitril/Wasser-Gemische) gereinigt werden.
Auf analoge Weise wurden folgende Ausgangsverbindungen hergestellt:
m-1. Tert.-butvI-l-(4-aminophenvIVL-proIinat
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (Methode 4): rt = 2.79 min.
πi-2. l-(4-AminophenvD-3-piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.59 min.
III-3. l-(4-AminophenvO-4-piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.57 min.
πi-4. l-(4-AminophenvO-4-piperidinon
MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.64 min.
ID-5. l-(4-AminophenvD-L-prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.72 min.
III-6. [l-(4-AminophenvO-3-piperidinvIl methanol MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.60 min.
III-7. [l-(4-AminophenvD-2-piperidmyIl methanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.59 min.
πi-8. EthvI-l-(4-amiαophenvI)-2-piperidincarboxylat
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
IQ-9. [l-(4-Aminophenyl)-2-pyrroIidinvI1 methanol
MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45);
HPLC (Methode 4): rt = 0.79 min.
IH-10. 4-(2-MethvIhexahydro-5H-pyrrolo[3,4-dlisoxazoI-5-yl')phenviainin
ausgehend von 2-Methylhexahydro-2H-pyrrolo[3,4-d]isoxazol (Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723)
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.54 min.
m-11. 4-(l-Pyrrolidinyl)-3-(trifluoromethyI)aniliii
MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);
HPLC (Methode 7): rt = 3.40 min.
πi-12. 3-ChIoro-4-(l-pyrroIidinvI)aniIin
MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.78 min.
IIL-13. 5-Amino-2-(4-morphoIinvDbeiizamid MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.77 min.
DI-14. 3-Methoxy-4-(4-morpholinvDanilin
MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.67 min.
πi-15. l-f5-Amino-2-(4-morphoIinyl)phenyllethanon
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.77 min.
Allgemeine Methode zur Darstellung von 4-substituierten Anilinen durch Umsetzung von 1- Fluor-4-nitrobenzolen mit Amiden und anschließender Reduktion
Figure imgf000038_0001
Das Amid wird in DMF gelöst und mit 1.5 Äquivalenten Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Gemisch wird Ih bei RT gerührt, dann werden 1.2 Äquivalente des l-Fluor-4-nitrobenzols portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt, mit Ether oder Essigester verdünnt und mit ges. wässr. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) gereinigt werden.
Zur anschließenden Reduktion wird die Nitroverbindung in Ethanol gelöst (0.01 M bis 0.5 M Lösung), mit Palladium auf Kohle (10%) versetzt und über Nacht unter Wasserstoff Normaldruck gerührt. Dann wird filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) oder präparative reversed-phase HPLC (Acetonitril/Wasser-Gemische) gereinigt werden. Altemativ kann als Reduktionsmittel auch Eisenpulver verwendet werden. Dazu wird die Nitroverbindung in Essigsäure gelöst (0.1 M bis 0.5 M Lösung) und bei 900C werden sechs Äquivalente Eisenpulver und Wasser (0.3- bis 0.5-faches Volumen der Essigsäure) portionsweise innerhalb von 10-15 min hinzugegeben. Nach weiteren 30 min bei 900C wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester und 2N Natronlauge extraktiv aufgearbeitet. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) oder präparative reversed-phase HPLC (Acetonitril/Wasser-Gemische) gereinigt werden.
Auf analoge Weise wurden folgende Ausgangsverbindungen hergestellt:
IV-I. l-f4-Amino-2-(trifluoromethvI')phenyll-2-pyrroIidinon
MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.98 min
IV-2. 4- f 4-Amino-2-(trifluoromethyl)phenyll -3-morpholinon
MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.54 min.
IV-3. 4-(4-Amino-2-chlorophenvD-3-morpholinon
MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 1.96 min.
IV-4. 4-(4-Amino-2-methylpheirvD-3-morpholinop
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.71 min.
IV-5. 5-Amino-2-f3-oxo-4-morphoIinyl)benzonitrii
MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 1.85 min.
IV-6. l-(4-Amino-2-chlorophenvl)-2-pyrrolidinon MS (ESI): m/z (%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.27 min.
rV-7. 4-(4-Amino-2,6-dimethyIphenvπ-3-morphoIinon
ausgehend von 2-Fluoro-l,3-dimethyl-5-nitrobenzol (Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872):
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.77 min.
IV-8. 4-(2,4-DiaminophenvI)-3-morphoIinon
ausgehend von l-Fluoro-2,4-dinitrobenzol:
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.60 min.
IV-9. 4-(4-Amino-2-chlorophenvD-2-methyl-3-morpholinon
ausgehend von 2-Methyl-3-morpholinon (Pfeil, E.; Härder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.27 min.
IV-10. 4-(4-Amino-2-chlorophenyl)-6-methvI-3-morpholinon
ausgehend von 6-Methyl-3-morpholinon (EP 0 350 002):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min. Svnthesebeispiele
Die folgenden Beispiele 1 bis 13, 17 bis 19 und 36 bis 57 beziehen sich auf die Verfahrensvariante [A].
Beispiel 1
Herstellung von 5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000041_0001
(5S)-5-(Aminomethyl)-3-(3-fluoro-4-moφholinophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0.45 g, 1.52 mmol), 5-Chlorthiophen-2- carbonsäure (0.25 g, 1.52 mmol) und 1-Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat (HOBT) (0.3 g, 1.3 Äquivalente) werden in 9.9 ml DMF gelöst. Man gibt 0.31 g (1.98 mmol, 1.3 Äquivalente) Nλ-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI) hinzu und tropft bei Raumtemperatur 0.39 g (0.53 ml, 3.05 mmol, 2 Äquivalente) Diisopropylethylamin (DIEA) hinzu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 2 g Kieselgel hinzu und dampft den Ansatz im Vakuum bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird auf Kieselgel mit einem Toluol-Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 0.412 g (61.5 % d. Th.) der Zielverbindung mit einem Schmelzpunkt (Smp.) von 197°C.
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.29 (Edukt = 0.0);
MS (DCI) 440.2 (M+H), Cl-Muster;
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 2.95 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.8 (dd, IH), 4.12 (t, IH), 4.75-4.85 (m, IH), 7.05 (t, IH), 7.15-7.2 (m, 3H), 7.45 (dd, IH), 7.68 (d, IH), 8.95 (t, IH).
Beispiel 2
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(4-morpholinophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000042_0001
wird analog aus Benzyl-4-morpholinophenylcarbamat über die Stufe des (5S)-5-(Aminomethyl)-3- (3-fluoro-4-moφholinophenyl)-l,3-oxazolidin-2-ons (siehe Beispiel 1) erhalten.
Smp.: 198°C;
ICso-Wert = 43 nM;
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.24.
Beispiel 3
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000042_0002
wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2- on (Herstellung siehe M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680) erhalten.
Smp.: 193°C;
Ausbeute: 82 %;
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.47 (Edukt = 0.0). Beispiel 4
5-Brom-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-l^-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
Figure imgf000043_0001
wird analog aus 5-Bromthiophen-2-carbonsäure erhalten.
Smp.: 2000C.
Beispiel 5
N-({(5S)-3-[3-Fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-l^-oxazolidin-5-yl}methyl)-5- methyI-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000043_0002
wird analog aus 5-Methylthiophen-2-carbonsäure erhalten.
Smp.: 167°C. Beispiel 6
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(6-methylthieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000044_0001
wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-(6-methylthieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe EP 0 785 200) erhalten.
Smp.: 247°C.
Beispiel 7
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl] methyl}-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000044_0002
wird analog aus 6-[(5S)-5-(Aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]-3-methyl-l,3-benzothiazol- 2(3H)-on (Herstellung siehe EP 0 738 726) erhalten.
Smp.: 217°C. Beispiel 8
5-ChIoro-N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5- yl)methy I] -2-thiophencarboxamid
Figure imgf000045_0001
wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino] phenyl}-l,3- oxazolidin-2-on (Herstellung analog J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727) erhalten.
MS (ESI) 516 (M+H),Cl-Muster.
Beispiel 9
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-methyIpiperazino)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000045_0002
wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazino)phenyl]-l,3-oxazolidin- 2-on erhalten. Beispiel 10
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-l-yl)phenyl]-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000046_0001
wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-l- yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe bereits zitierte WO 93/23384) erhalten.
Smp.: 184°C;
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.42.
Beispiel 11
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(piperazin-l-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000046_0002
wird durch Umsetzung von Beispiel 12 mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid erhalten.
IC50-WeH = 140 nM; 1H-NMR [(I6-DMSO]: 3.01-3.25 (m, 8H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, IH), 4.05-4.2 (m, IH), 4.75-4.9 (m, IH), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, IH), 7.7 (d, IH), 8.4 (broad s, IH), 9.0 (t, IH).
Beispiel 12
5-Chloro-N-[((5S)-3-(2,4 -bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-l^-oxazolidin-5-yI)methyl]-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000047_0001
wird analog aus (5S)-5-Anτinomethyl-3-(2,4'-bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe EP 0 789 026) erhalten.
Rf (SiO2, Essigester/Ethanol 1:2) = 0.6;
MS (ESI) 515 (M+H), Cl-Muster.
Beispiel 13
5-Chloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-(4-piperidinophenyl)-l,3-oxazolidin-5-yI]methyl}-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000047_0002
wird aus 5-(Hydroxymethyl)-3-(4-piperidinophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe DE 2708236) nach Mesylierung, Umsetzung mit Phthalimidkalium, Hydrazinolyse und Reaktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure erhalten.
Rf (SiO2, Essigester/Toluol 1:1) = 0.31;
Smp. 2050C.
Beispiel 17
5-ChIoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000048_0001
Aus l-(4-Aminophenyl)pyrrolidin-2-on (Herstellung siehe Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209) erhält man in Analogie zu dem bekannten Syntheseschema (siehe SJ. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) nach Umsetzung mit Benzyloxycarbonylchlorid, anschließender Reaktion mit i?-Glycidylbutyrat, Mesylierung, Umsetzung mit Phthalimidkalium, Hydrazinolyse in Methanol und Reaktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure schließlich das 5- Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thio- phencarboxamid. Das auf diese Weise erhaltene 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l- pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid weist einen Wert IC50= 4 nM auf (Testmethode für den ICso-Wert gemäß zuvor beschriebenem Beispiel A-I. a.l) „Messung der Faktor Xa-Hemmung").
Smp.: 229°C;
Rf-Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1: 1) = 0.05 (Edukt: = 0.0);
MS (ESI): 442.0 (21%, M+Na, Cl-Muster), 420.0 (72%, M+H, Cl-Muster), 302.3 (12%), 215(52%), 145 (100%);
1H-NMR (de-DMSO, 300 MHz): 2.05 (m,2H), 2.45 (m,2H), 3.6 (t,2H), 3.77-3.85 (m,3H), 4.15(t,lH), 4.75-4.85 (m,lH), 7.2 (d,lH), 7.5 (d,2H), 7.65 (d,2H), 7.69 (d,lH), 8.96 (t,lH). Die einzelnen Stufen der zuvor beschriebenen Synthese von Beispiel 17 mit den jeweiligen Vorstufen sind wie folgt:
4 g (22.7 mmol) l-(4-Aminophenyl)pyrrolidin-2-on und 3.6 ml (28.4 mmol) N,N-Dimethylanilin werden in 107 ml Tetrahydrofuran bei -200C langsam mit 4.27 g (25.03 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Man rührt 30 Minuten bei -200C und lässt das Ganze anschließend auf Raumtemperatur kommen. Man gibt 0.5 1 Essigester hinzu und wäscht die organische Phase mit 0.5 1 gesättigter NaCl-Lösung. Man trocknet die abgetrennte organische
Phase mit MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit
Diethylether verrieben und abgesaugt. Man erhält 5.2 g (73.8 % d.Th.) Benzyl-4-(2-oxo-l- pyrrolidinyl)phenylcarbamat als helle beige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174°C.
Man versetzt 1.47 g (16.66 mmol) Isoamylalkohol in 200 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei — 1O0C tropfenweise mit 7.27 ml einer 2.5 M Lösung von n-Butyllithium (BuLi) in Hexan, wobei weitere 8 ml der BuLi-Lösung bis zum Umschlag des hinzugesetzten Indikators N- Benzylidenbenzylamin notwendig waren. Man rührt 10 Minuten bei -100C, kühlt auf -78°C ab und gibt langsam eine Lösung von 4.7 g (15.14 mmol) Benzyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenylcarbamat hinzu. Anschließend gibt man nochmals bis zum Farbumschlag des Indikators nach rosa 4 ml n- BuLi-Lösung hinzu. Man rührt 10 Minuten bei -78°C und gibt 2.62 g (18.17 mmol) /?-Glycidylbutyrat hinzu und rührt 30 Minuten bei -78°C nach.
Man lässt das Ganze über Nacht auf Raumtemperatur kommen, gibt zu dem Ansatz 200 ml Wasser und verdampft den THF-Anteil im Vakuum. Der wässrige Rückstand wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man verreibt den Rückstand mit 500 ml Diethylether und saugt die ausgefallenen Kristalle im Vakuum ab.
Man erhält 3.76 g (90 % d.Th.) (5R)-5-(Hydroxymethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3- oxazolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 148°C und einem Rr Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.04 (Edukt = 0.3).
3.6 g (13.03 mmol) (5R)-5-(Hydroxymethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2- on und 2.9 g (28.67 mmol) Triethylamin werden in 160 ml Dichlormethan bei 00C unter Rühren vorgelegt. Man gibt 1.79 g (15.64 mmol) Methansulfonsäurechlorid unter Rühren hinzu und rührt 1.5 Stunden bei 00C sowie 3 h bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase nochmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit MgSO4 getrocknet und eingedampft. Anschließend wird der Rückstand (1.67 g) in 70 ml Acetonitril gelöst, mit 2.62 g (14.16 mmol) Phthalimidkalium versetzt und in einem geschlossenen Gefäß in einem Mikrowellenofen 45 Minuten lang bei 1800C gerührt.
Der Ansatz wird von unlöslichem Rückstand abfϊltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand (1.9 g) in Methanol gelöst und mit 0.47 g (9.37 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Man kocht 2 Stunden, kühlt ab, versetzt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert sechsmal mit insgesamt 2 1 Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte des rohen (5S)- 5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on werden mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Endstufe, das 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid, wird hergestellt, indem 0.32 g (1.16 mmol) des oben dargestellten (5 S)-5-(Aminomethyl)-3 -[4-(2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)phenyl] - 1 ,3 -oxazolidin-2-ons, 5 -
Chlorthiophen-2-carbonsäure (0.19 g; 1.16 mmol) und 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat
(HOBT) (0.23 g, 1.51 mmol) in 7.6 ml DMF gelöst werden. Man gibt 0.29 g (1.51 mmol) KT -(3-
Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI) hinzu und tropft bei Raumtemperatur 0.3 g (0.4 ml; 2.32 mmol, 2 Äquivalente) Diisopropylethylamin (DIEA) hinzu. Man rührt über Nacht bei
Raumtemperatur.
Man dampft den Ansatz im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 3 ml DMSO und chromatographiert auf einer RP-MPLC mit Acetonitril/Wasser/0.5 % TFA-Gradienten. Aus den passenden Fraktionen dampft man den Acetonitrilanteil ab und saugt die ausgefallene Verbindung ab. Man erhält 0.19 g (39 % d. Th.) der Zielverbindung.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 18
5-ChIoro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Analog zu Beispiel 17 erhält man aus 4-Pyrrolidin-l-yl-anilin (Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151) die Verbindung 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid.
IC50=40 nM;
Smp.: 216°C;
RrWert (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.31 [Edukt: = 0.0]. Beispiel 19
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(diethyIamino)phenyl]-lv3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Analog erhält man aus N,N-Diethylphenyl-l,4-diamin (US 2 811 555; 1955) die Verbindung 5- Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(diethylamino)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid.
IC50=270 nM;
Smp.: 181°C;
RrWert (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.25 [Edukt: = 0.0].
Beispiel 36
5-Chloro-Λ'-({(55)-3-[2-methyl-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}inethyl)- 2-thiophencarboxamid
ausgehend von 2-Methyl-4-(4-morpholinyl)anilin (J.E.LuValle et al. J.Am.Chem.Soc. 1948, 70, 2223):
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.77 (98).
IC50: 1.26 μM
Beispiel 37
5-Chloro-iV-{[(5-?)-3-(3-chloro-4-morpholinoplienyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid
ausgehend von 3-Chloro-4-(4-moφholinyl)anilin (H.R.Snyder et al. J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204):
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+, 100), Cl2-Muster;
HPLC (Methode 2): rt (%) = 4.31 (100).
IC50: 33 nM Beispiel 38
5-Chloro-Λ^-({(55)-3-[4-(4-morpholinylsuIfonyI)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yI}methyl)-2- thiophencarboxamid
ausgehend von 4-(4-Morpholinylsulfonyl)anilin (Adams et al. J.Am.Chem.Soc. 1939, 61, 2342):
MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.07 (100).
IC50: 2 μM
Beispiel 39
5-ChIoro-iV-({(51S)-3-[4-(l-azetidinylsulfonyl)phenyI]-2-oxo-lJ3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
ausgehend von 4-(l-Azetidinylsulfonyl)anilin:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NH4]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.10 (100).
IC50: 0.84 μM
Beispiel 40
5-Chloro-Λ'-[((55}-3-{4-[(dimethylainino)sulfonyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl)methyl]- 2-thiophencarboxamid
ausgehend von 4-Amino-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (I.K.Khanna et al. J.Med.Chem. 1997, 40, 1619):
MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.22 (100).
IC50: 90 nM Allgemeine Methode zur Acylierung von 5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrro- lidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on mit Carbonsäurechloriden.
Figure imgf000053_0001
Zu dem entsprechendem Säurechlorid (2.5 eq.) wird unter Argon bei Raumtemperatur eine ca. 0.1 molare Lösung von 5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on (aus
Beispiel 45) (1.0 eq.) und absolutem Pyridin (ca. 6 eq) in absolutem Dichlormethan getropft. Die
Mischung wird ca. 4 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor ca. 5.5 eq PS-Trisamine (Argonaut
Technologies) zugesetzt werden. Die Suspension wird 2 h leicht gerührt, nach Verdünnen mit
Dichlormethan/DMF (3: 1) filtriert (das Harz wird mit Dichlormethan/DMF gewaschen) und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene Produkt wird gegebenenfalls durch präparative RP-HPLC gereinigt.
Auf analoge Weise wurde hergestellt:
Beispiel 41
ΛL({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophen- carboxamid
LC-MS (Methode 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100);
LC-MS: rt (%) = 3.04 (100).
IC50: 1.3 μM Allgemeine Methode zur Darstellung von Acylderivaten ausgehend von 5-(Äminomethyl)-3- [4-(2-oxo-l-pyrroüdinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on und Carbonsäuren
Figure imgf000054_0001
Zu 2.9 eq. harzgebundenem Carbodiimid (PS-Carbodiimid, Argonaut Technologies) werden entsprechende Carbonsäure (ca. 2 eq) und eine Mischung aus absolutem Dichlormethan/DMF (ca.
9:1) gegeben. Nach ca. 15 min leichtem Schütteln bei Raumtemperatur wird 5-(Aminomethyl)-3-
[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on (aus Beispiel 45) (1.0 eq.) hinzugesetzt und die Mischung über Nacht geschüttelt, bevor vom Harz abfϊltriert (nachgewaschen mit
Dichlormethan) und das Filtrat eingeengt wird. Das erhaltene Produkt wird gegebenenfalls durch präparative RP-HPLC gereinigt.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 42
5-Methyl-iV-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyI]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100);
LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.23 (100).
IC50: 0.16 μM Beispiel 43
5-Bromo-Λ'-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrroIidinyl)phenyI]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
LC-MS : m/z (%) = 466 (M+H, 100);
LC-MS (Methode 5): rt (%) = 3.48 (78).
IC50: 0.014 μM
Beispiel 44
5-Chloro-Λ'-({(55)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyI)phenyl]-l,3-oxazolidiii-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000055_0001
a) 2-((2Ä)-2-Hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-lH-isoindoI- l,3(2Ä)-dioii:
Eine Suspension von 2-[(2iS)-2-Oxiranylmethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5.68 g, 27.9 mmol) und 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon (5.37 g, 27.9 mmol) in Ethanol-Wasser (9:1, 140 ml) wird für 14 h refluxiert (der Niederschlag geht in Lösung, nach einiger Zeit erneute Bildung eines Niederschlages). Der Niederschlag (gewünschtes Produkt) wird abfiltriert, dreimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Die vereinigten Mutterlaugen werden im Vakuum eingeengt und nach Zugabe einer zweiten Portion 2- [(2-S)-2-Oxiranylmethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (2.84 g, 14.0 mmol) in Ethanol-Wasser (9:1, 70 ml) suspendiert und für 13 h refluxiert (der Niederschlag geht in Lösung, nach einiger Zeit erneute Bildung eines Niederschlages). Der Niederschlag (gewünschtes Produkt) wird abfiltriert, dreimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Gesamtausbeute : 10.14 g, 92 % der Theorie.
MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]\ 84), 396 ([M+Η]+, 93);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.34 (100).
b) 2-({(55r)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lJ-ϊ- isoindol-l,3(2H)-dion:
Zu einer Suspension des Aminoalkohols (3.58 g, 9.05 mmol) in Tetrahydrofuran (90 ml) wird unter Argon bei Raumtemperatur N,N'-Carbonyldiimidazol (2.94 g, 18.1 mmol) und Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) gegeben. Die Reaktionssuspension wird bei 600C für 12 h gerührt (der Niederschlag geht in Lösung, nach einiger Zeit erneute Bildung eines Niederschlages), mit einer zweiten Portion N,N'-Carbonyldiimidazol (2.94 g, 18.1 mmol) versetzt und weitere 12 h bei 600C gerührt. Der Niederschlag (gewünschtes Produkt) wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und weiteres Produkt mittels Flash-Chromatographie (Dichlormethan-Methanol-Gemische) gereinigt. Gesamtausbeute: 3.32 g, 87 % der Theorie.
MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+Η]+, 100);
HPLC (Methode 4): rt (%) = 3.37 (100). c) 5-ChIoro-Λr-({(55)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l^-oxazoIidiii-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid:
Zu einer Suspension des Oxazolidinons (4.45 g, 10.6 mmol) in Ethanol (102 ml) wird bei Raumtemperatur tropfenweise Methylamin (40%ig in Wasser, 10.2 ml, 0.142 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 1 h refluxiert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.
Zu einer Lösung des Amins in Pyridin (90 ml) wird unter Argon bei 0°C 5-Chlorthiophen-2- carbonsäurechlorid (2.29 g, 12.7 mmol) getropft. Die Eiskühlung wird entfernt und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Dichlormethan- Methanol-Gemische) gereinigt. Gesamtausbeute: 3.92 g, 86 % der Theorie.
Smp: 232-233°C;
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 9.05-8.90 (t, J= 5.8 Hz, IH), 7.70 (d, J = 4.1 Hz, IH), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.1 Hz, IH), 4.93-4.75 (m, IH), 4.27-4.12 (m, 3H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.91-3.79 (dd, J = 6.1 Hz, 9.2 Hz, IH), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H);
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100, Cl-Muster);
HPLC (Methode 2): rt (%) = 3.60 (100);
[CC]21 D = -38° (c 0.2985, DMSO); ee: 99 %.
IC50: 0.7 nM
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 45
5-Methyl-^-({(55)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yi}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.65 (100). IC50: 4.2 nM
Beispiel 46
5-Bromo-Λ'-({(5-5)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyI)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+Hj+, 100, Br-Muster);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.87 (100).
IC50: 0.3 nM
Beispiel 47
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yI] methyl}-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000058_0001
200 mg (0.61 mmol) 6-[(5S)-5-(Aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]-3-isopropyl-l,3- benzoxazol-2(3 H)-on Hydrochlorid (EP 0 738 726) werden in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0.26 ml (1.83 mmol) Triethylamin und 132 mg (0.73 mmol) 5-Chlorthiophen-2- carbonsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 50/1 bis 20/1) isoliert. Es werden 115 mg (43% d. Th.) der gewünschten Verbindung erhalten.
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.78 min. In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0002
Die folgenden Beispiele 20 bis 30 und 58 bis 139 beziehen sich auf die Verfahrensvariante [B], wobei die Beispiele 20 und 21 die Darstellung von Vorstufen beschreiben.
Beispiel 20
Darstellung von iV-Allyl-S-chloro-Z-thiophencarboxamid
'NH,
Figure imgf000060_0001
Zu einer eisgekühlten Lösung von 2.63 ml (35 mmol) Allylamin in 14.2 ml absolutem Pyridin und 14.2 ml absolutem THF wird S-Chlor-thiophen^-carbonsäurechlorid (7.61 g , 42 mmol) getropft. Die Eiskühlung wird entfernt und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und der Feststoff abfiltriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie an Silicagel (Dichlormethan) gereinigt.
Ausbeute: 7.20 g (99 % der Theorie);
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 219 (M+NH,, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.96 min (98.9).
Beispiel 21
Darstellung von 5-Chloro-iV-(2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000061_0001
Eine eisgekühlte Lösung von 2.0 g (9.92 mmol) N-Allyl-5-chloro-2-thiophencarboxamid in 10 ml Dichlormethan wird mit meta-Chlorperbenzoesäure (3.83 g, ca. 60 %ig) versetzt. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dabei Erwärmung auf Raumtemperatur, und anschließend mit 10% Natriumhydrogensulfat-Lösung gewaschen (dreimal). Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (zweimal) und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird mittels Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Essigester 1:1) gereinigt.
Ausbeute: 837 mg (39 % der Theorie);
MS (DCI, NH4): m/z (%) =253 (M+NBU, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.69 min (ca. 80).
Allgemeine Methode zu Darstellung von substituierten iV-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-5- chloro-2-thiophencarboxamid-Derivaten ausgehend von 5-Chloro-iV-(2-oxiranylmethyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000061_0002
Zu einer Lösung von primärem Amin- oder Anilin-Derivat (1.5 bis 2.5 eq.) in 1,4-Dioxan, 1,4- Dioxan- Wasser Gemischen oder Ethanol, Ethanol-Wasser Gemischen (ca. 0.3 bis 1.0 mol/1) wird bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen bis zu 800C portionsweise 5-Chloro-N-(2- oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid (1.0 eq.) gegeben. Die Mischung wird 2 bis 6 Stunden gerührt, bevor eingeengt wird. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Produkt durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan-Essigester-Gemische, Dichlormethan-Methanol- Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Triethylamin-Gemische) isoliert werden.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 22
N- [3-(Benzylamino)-2-hydroxypropyI] -5-chloro-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.87 min (97.9).
Beispiel 23
5-Chloro-iV-[3-(3-cyanoanilino)-2-hydroxypropyl]-2-thiophencarboxainid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (Methode 2): rt (%) = 4.04 min (100).
Beispiel 24
5-Chloro-ΛL[3-(4-cyanoaniIino)-2-hydroxypropyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.12 min (100).
Beispiel 25
5-Chloro-Ν-{3-[4-(cyanomethyl)anilino]-2-hydroxypropyl}-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt (%) = 3.60 min (95.4). Beispiel 26
5-Chloro-N-{3-[3-(cyanomethyl)anilino]-2-hydroxypropyl}-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt (%) = 3.76 min (94.2).
Beispiel 58
tert-Butyl-4-[(3-{[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]- benzylcarbamat
Ausgehend von tert-Butyl-4-aminobenzylcarbamat (Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926):
MS (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) = 438 (M-H, 100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.08 (100).
Beispiel 59
te/t-Butyl-4-[(3-{[(5-chloro-2-thienyI)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]pb.enyl- carbamat
Ausgehend von N-ter£-Butyloxycarbonyl-l,4-phenylendiamin:
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.06 (100).
Beispiel 60
ter/-Butyl-2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]amino}propyl-carbamat
Ausgehend von l-(4-Aminophenyl)-2-pyrrolidinon (Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204):
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.57 (97). Beispiel 61
5-Chloro-N-(3-{[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2- thiophencarboxamid
800 mg (3.8 mmol) 4-(4-amino-2-fluorophenyl)-3-morpholinon und 700 mg (3.22 mmol) 5-chloro- N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid werden in 15 ml Ethanol und 1 ml Wasser 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, saugt von ausgefallenen Kristallen nach Behandeln mit Essigester ab und erhält durch Chromatographie der Mutterlauge 276 mg (17 % d. Th.) der Zielverbindung.
Rf (Essigester): 0.25.
Beispiel 62
(Λr-(3-Anilino-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2-thiophencarboxamid
ausgehend von Anilin:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 311 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.79 (100).
Beispiel 63
5-Chloro-Λ'-(2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-2- thiophencarboxamid
ausgehend von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon:
MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]+, 50), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.58 (100). Beispiel 64
Λf-[3-({4-[Acetyl(cycIopropyl)amino]phenyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-chIoro-2- thiophencarboxamid
ausgehend von N-(4-Aminophenyl)-N-cyclopropylacetamid:
MS (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.77 (100).
Beispiel 65
Ν- [3-({4- [Acetyl(methyl)amino J phenyl} amino)-2-hydroxypropyl] -5-chloro-2- thiophencarboxamid
ausgehend von Ν-(4-Aminophenyl)-Ν-methylacetamid:
MS (ESI): m/z (%) = 382 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.31 min.
Beispiel 66
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(lH-l,2^-triazol-l-yl)phenyl]amino}propyl)-2- thiophencarboxamid
ausgehend von 4-(lH-l,2,3-Triazol-l-yl)anilin (Bouchet et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; 1974; 449):
MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.55 min.
Beispiel 67
Tert.-butyl l-{4-[(3-{[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]phenyl}- L-prolinat
MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.40 min. Beispiel 68
l-{4-[(3-{ [(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl] amino}-2-hydroxypropyl)amino] phenyl}-4- piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.39 min.
Beispiel 69
l-{4-[(3-{[(5-ChIoro-2-thienyl)carbonyl]ammo}-2-hydroxypropyL)-amino]phenyl}-3- piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
Beispiet 70
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(4-oxo-l-piperidinyl)phenyl]amino}propyI)-2-thio- phencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4) : rt = 2.43 min.
Beispiel 71
l-{4-[(3-{[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]phenyl}-L- prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.51 min.
Beispiel 72
5-Chloro-N-[2-hydroxy-3-({4-[3-(hydroxymethyl)-l-piperidinyl]phenyl}amino)propyl]-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
Beispiel 73
5-Chloro-N-[2-hydroxy-3-({4-[2-(hydroxymethyl)-l-piperidinyl]phenyl}amino)propyl]-2- thiophencarboxamid
MS (ESl): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.49 min.
Beispiel 74
Ethyl-l-{4-[(3-{[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]plienyl}-2- piperidincarboxylat
MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.02 min.
Beispiel 75
5-Chloro-N-[2-hydroxy-3-({4-[2-(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinyl]phenyl}amino)propyl]-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.48 min.
Beispiel 76
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(2-methylhexahydro-5H-pyrrolo[3,4-d]isoxazol-5-yl)- phenyl]amino}propyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100).
HPLC (Methode 5): rt = 1.74 min. Beispiel 77
5-ChIoro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(l-pyrroIidinyI)-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}propyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.30 min.
Beispiel 78
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyI]- amino}propyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 462 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.50 min.
Beispiel 79
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(3-oxo-4-morphoIinyl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.26 min.
Beispiel 80
5-ChIoro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]- amino}propyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.37 min.
Beispiel 81
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[3-methyl-4-(3-oxo-4-morphoünyl)phenyl]amino}propyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.86 min.
Beispiel 82
5-ChIoro-N-(3-{[3-cyano-4-(3-oxo-4-morpholinyI)phenyl]amino}-2-hydroxypropyI)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.10 min.
Beispiel 83
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(l-pyrroIidinyl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-thio- pheocarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.49 min.
Beispiel 84
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.39 min.
Beispiel 85
5-Chloro-N-(3-{[3,5-dimethyl-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.84 min. BeisDiel 86
N-(3-{[3-(AminocarbonyI)-4-(4-morpholinyl)phenyI]amino}-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.32 min.
Beispiel 87
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[3-methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.32 min.
Beispiel 88
N-(3-{[3-Acetyl-4-(4-morphoIinyl)phenyl]ainino}-2-liydroxypropyl)-5-chloro-2-tliio- phencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.46 min.
Beispiel 89
N-(3-{[3-Amino-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenylJamino}-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.45 min.
Beispiel 90
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(2-methyl-3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}-2- hydroxypropyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.44 min.
Beispiel 91
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(2-methyI-5-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}-2- hydroxypropyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.48 min.
Beispiel 91a
5-Chloro-N-[2-hydroxy-3-({4-[(3-oxo-4-morpholinyl)methyl]phenyl}amino)propyl]-2- thiophencarboxamid
Ausgehend von 4-(4-Amino-benzyl)-3-moφholinon (Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc. ; 77; 1955; 633):
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.66 min.
Allgemeine Methode zu Darstellung von 3-substituierten 5-Chloro-iV-[(2-oxo-l,3-oxazolidin- 5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid-Derivaten ausgehend von substituierten iV-(3-Amino-2- hydroxypropyl)-5-chloro-2-thiophencarboxamid-Derivaten
Figure imgf000071_0001
Zu einer Lösung von substituiertem N-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2-thiophen- carboxamid-Derivat (1.0 eq.) in absolutem THF (ca. 0.1 mol/1) wird bei Raumtemperatur Carbodiimidazol (1.2 bis 1.8 eq.) oder ein vergleichbares Phosgenequivalent gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur (bis zu 7O0C) für 2 bis 18 h gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Dichlormethan-Methanol-Gemische oder Cyclohexan-Essigester- Gemische) gereinigt werden. Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 27
iV-[(3-Benzyl-2-oxo-l,3-oxazolidiii-5-yl)methyl]-5-chloro-2-thiophencarboxamid
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.33 min (100).
Beispiel 28
5-Chloro-iV-{[3-(3-cyanophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxainid
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (Methode 2): rt (%) = 4.13 min (100).
Beispiel 29
5-Chloro-N-({3-[4-(cyanomethyl)phenyI]-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 4.12 min
Beispiel 30
5-Chloro-N-({3-[3-(cyanomethyl)phenyl]-2-oxo-l^-oxazolidin-5-yI}methyl)-2-thio- phencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 4.17 min
Beispiel 92
terϊ-Butyl-4-[5-({[(5-chloro-2-thienyI)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl]benzylcarbamat
ausgehend von Beispiel 58:
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100); HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.51 (98.5).
Beispiel 93
tert-Butyl 4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazo-idin-3- yl]phenylcarbamat
ausgehend von Beispiel 59:
MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.41 (100).
Beispiel 94
terf-Butyl-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrroIidinyl)phenyl]-l,3-oxazoüdin-5-yl}methylcarbamat
ausgehend von Beispiel 60:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH4, 100);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.97 (100).
Beispiel 95
5-Chloro-N-({3-[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
Figure imgf000073_0001
260 mg (0.608 mmol) 5-Chloro-N-(3-{[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}-2- hydroxypropyl)-2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 61), 197 mg (1.22 mmol) Carbonylimidazol und 7 mg Dimethylaminopyridin werden in 20 ml Dioxan 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Anschließend gibt man 20 ml Acetonitril hinzu und rührt in einem Mikrowellenofen in einem geschlossenen Behälter 30 Minuten lang bei 1800C. Die Lösung wird einrotiert und auf einer RP- HPLC Säule chromatographiert. Man erhält 53 mg (19% d.Th.) der Zielverbindung. NMR (300 MHz, d^DMSO): δ= 3.6-3.7 (m,4H), 3.85 (dd,lH), 3.95 (m,2H), 4.2 (m,lH), 4.21 (s,2H), 4.85 (m,lH), 4.18 (s,2H), 7.19(d,lH,thiophen), 7.35 (dd,lH), 7.45 (t,lH), 7.55 (dd,lH), 7.67 (d,lH,thiophen), 8.95(t, IH5CONH).
Beispiel 96
5-Chloro-iV-[(2-oxo-3-phenyl-l,3-oxazoIidin-5-yI)methyl]-2-thiopheiicarboxamid
ausgehend von Beispiel 62:
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]+, 71), 337 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.39 (100).
IC50: 2 μM
Beispiel 97
5-Chloro-iV-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyI]-l,3-oxazolidin-5-yI}methyl)-2- thiophencarboxamid
ausgehend von Beispiel 63:
MS (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.89 (100).
IC50: 1.4 nM
Beispiel 98
ΛL[(3-{4-[Acetyl(cyclopropyl)amino]phenyI}-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl)methyl]-5-chloro-2- thiophencarboxamid
ausgehend von Beispiel 64:
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.05 (100).
IC50: 50 nM Beispiel 99
N-[(3-{4-[Acetyl(methyl)amino]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chloro-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.66 min.
Beispiel 100
5-ChIoro-N-({2-oxo-3-[4-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)phenyl]-l,3-oxazoüdin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.77 min.
Beispiel 101
Tert.-butyI-l-{4-[5-({[(5-chIoro-2-thienyl)carbonyI]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl] phenyl}-L-prolinat
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 5.13 min.
Beispiel 102
l-{4-[5-({[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyI)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]plienyl}-4- piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.51 min.
Beispiel 103
l_{4.[5.({[(5_Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yI]phenyl}-3- piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.67 min.
Beispiel 104
5-ChIoro-N-({2-oxo-3-[4-(4-oxo-l-piperidinyl)phenyl]-l,3-oxazoIidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (Methode 4): rt = 3.44 min.
Beispiel 105
l-{4-[5-({[(5-ChIoro-2-thienyI)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-L- prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.54 min.
Beispiel 106
5-Chloro-N-[(3-{4-[3-(hydroxymethyl)-l-piperidinyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (Methode 5): rt = 2.53 min.
Beispiel 107
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-(hydroxymethyl)-l-piperidinyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (Methode 5): rt = 2.32 min. Beispiel 108
Ethyl l-{4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl]phenyl}-2-piperidincarboxylat
MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);
HPLC (Methode 5): rt = 4.35 min.
Beispiel 109
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinyl]phenyI}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.98 min.
Beispiel 110
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidinyI)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- y 1} methy l)-2-thiop hencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 4.63 min.
Beispiel 111
5-ChIoro-N-({3-[4-(2-methylhexahydro-5H-pyrrolo[3,4-d]isoxazoI-5-yl)phenyl]-2-oxo-l^- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.56 min.
Beispiel 112
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.64 min.
Beispiel 113
5-ChIoro-N-({3-[3-chIoro-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.41 min.
Beispiel 114
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yI}raethyI)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.55 min.
Beispiel 115
5-Chloro-N-({3-[3-methyl-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.23 min.
Beispiel 116
5-ChIoro-N-({3-[3-cyano-4-(3-oxo-4-morphoIinyl)phenyl]-2-oxo-ly3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.27 min. Beispiel 117
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.72 min.
Beispiel 118
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyI)- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.49 min.
Beispiel 119
5-Chloro-N-({3-[3,5-dimethyl-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.39 min.
Beispiel 120
N-({3-[3-(Aminocarbonyl)-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5- chloro-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.07 min.
Beispiel 121
5-Chloro-N-({3-[3-methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yI}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.86 min.
Beispiel 122
^({S-P-AcetyM-C^morpholiny^phenyll^-oxo-l^-oxazolidin-S-ylJmethylJ-S-chloro^- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.52 min.
Beispiel 123
N-({3-[3-Amino-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100);
HPLC (Methode 6): rt = 3.16 min.
Beispiel 124
5-ChIoro-N-({3-[3-chloro-4-(2-methyl-3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl} methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.59 min.
Beispiel 125
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(2-methyI-5-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.63 min. Beispiel 125a
5-Chloro-N-[(2-oxo-3-{4-[(3-oxo-4-morpholinyl)methyl]phenyl}-l^-oxazolidiii-5-yl)methyl]- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.25 min.
Über den Weg der Epoxidöffhung mit einem Amin und anschließende Cyclisierung zum entsprechenden Oxazolidinon wurden darüber hinaus die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Die folgenden Beispiele 14 bis 16 sind Ausfuhrungsbeispiele für den fakultativen, d.h. gegebenenfalls stattfindenden Oxidationsverfahrensschritt.
Beispiel 14
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(l-oxo-l[lambda]4,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000083_0001
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid (0.1 g, 0.22 mmol) aus Beispiel 3 in Methanol (0.77 ml) wird bei 00C zu einer Lösung von Natriumperiodat (0.05 g, 0.23 mmol) in Wasser (0.54 ml) gegeben und 3 h bei 00C gerührt. Anschließend gibt man 1 ml DMF hinzu und rührt 8 h bei RT. Nach Zugabe von weiteren 50 mg Natriumperiodat wird nochmals über Nacht bei RT gerührt. Man versetzt anschließend den Ansatz mit 50 ml Wasser und saugt das unlösliche Produkt ab. Man erhält nach Waschen mit Wasser und Trocknen 60 mg (58 % d. Th.) Kristalle.
Smp.: 257°C;
Rf (Kieselgel, Toluol/Essigester 1: 1) = 0.54 (Edukt = 0.46);
ICso-Wert = l.l μM;
MS (DCI) 489 (M+NH4), Cl-Muster. Beispiel 15
Darstellung von 5-Chloro-N-({(5S)-3-[4-(l,l-dioxo-l [Iambda]6,4-thiazinan-4-yl)-3- fluorophenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000084_0001
Man versetzt 5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid aus Beispiel 3 (0.1 g, 0.22 mmol) in 3.32 ml einer Mischung von 1 Teil Wasser und 3 Teilen Aceton mit 80 mg (0.66 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) und 0.1 ml einer 2.5 %igen Lösung von Osmiumtetroxid in 2-Methyl-2-propanol. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und gibt nochmals 40 mg NMO hinzu. Nachdem eine weitere Nacht gerührt wurde, gibt man den Ansatz in 50 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Essigester. Aus der organischen Phase erhält man nach Trocknen und Eindampfen 23 mg und aus der wässrigen Phase nach Absaugen des unlöslichen Feststoffs 19 mg (insges. 39% d. Th.) der Zielverbindung.
Smp.: 238°C;
Rf (Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.14 (Edukt = 0.46);
IC50-Wert = 21O nM;
MS (DCI): 505 (M+NH4), Cl-Muster. Beispiel 16
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morphoünophenyI)-2-oxo-l^-oxazolidin-5-yl]methyI}-2- thiophencarboxamid N-oxid
wird durch Behandeln von 5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-oxo-l,3- oxazolidm-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid aus Beispiel 1 mit Monoperoxyphthalsäure- Magnesiumsalz erhalten.
MS (ESI): 456 (M+H, 21%, Cl-Muster), 439 (100%).
Die folgenden Beispiele 31 bis 35 und 140 bis 147 beziehen sich auf den fakultativen, d.h. gegebenenfalls stattfindenden Amidinierungsverfahrensschritt.
Allgemeine Methode zur Darstellung von Amidinen und Amidinderivaten ausgehend von cyanomethylphenylsubstituierten 5-Chloro-N-[(2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl)methyI]-2- thiophencarboxamid Derivaten
Das jeweilige cyanomethylphenylsubstituierte 5-Chloro-N-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2- thiophencarboxamid-Derivat (1.0 eq.) wird zusammen mit Triethylamin (8.0 eq.) für ein bis zwei Tage bei RT in einer gesättigten Lösung von Schwefelwasserstoff in Pyridin gerührt (ca. 0.05 - 0.1 mol/1). Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (EtOAc) verdünnt und mit 2 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Das Rohprodukt wird in Aceton gelöst (0.01-0.1 mol/1) und mit Methyliodid (40 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 5 h bei Raumtemperatur (RT) gerührt und dann im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in Methanol gelöst (0.01-0.1 mol/1) und zur Darstellung der unsubstituierten Amidine mit Ammoniumacetat (3 eq.) und Ammoniumchlorid (2 eq.) versetzt. Zur Darstellung der substituierten Amidinderivate werden primäre oder sekundäre Amine (1.5 eq.) und Essigsäure (2 eq.) zu der methanolischen Lösung gegeben. Nach 5-30 h wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an einer RP8-Kieselgel-Säule gereinigt (Wasser/Acetonitril 9/1-1/1 + 0.1% Trifluoressigsäure).
Auf analoge Weise wurden hergestellt: Beispiel 31;
N-({3-[4-(2-Amino-2-iminoethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.63 min
Beispiel 32:
5-Chloro-N-({3-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yImethyl)phenyl]-2-oxo-l^-oxazolidin-5- yl}methyI)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.61 min
Beispiel 33:
5-Chloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.70 min
Beispiel 34:
5-Chloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.82 min
Beispiel 35:
N-({3-[3-(2-Amino-2-iminoethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.60 min
Beispiel 140
5-Chloro-N-({3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazoI-2-ylmethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.65 min
Beispiel 141
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(4-morpholinyI)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESl): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.65 min
Beispiel 142
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(l-piperidinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.83 min
Beispiel 143
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(l-pyrroIidinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.76 min
Beispiel 144
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-(cyclopentylamino)-2-iminoethyl]phenyI}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.89 min
Beispiel 145
5-Chloro-N-{[3-(4-{2-imino-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl}phenyl)-2-oxo-l,3- oxazoIidin-5-yl] methyl}-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.79 min
Beispiel 146
N-({3-[4-(2-Anilino-2-iminoethyl)phenyI]-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.83 min
Beispiel 147
5-ChIoro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(2-pyridinylamino)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.84 min
Die folgenden Beispiele 148 bis 151 beziehen sich auf die Abspaltung von BOC- Aminoschutzgruppen:
Allgemeine Methode zur Abspaltung von Boc-Schutzgruppen (tert-Butyloxycarbonyl):
Figure imgf000088_0001
Zu einer eisgekühlten Lösung einer tert.-Butyloxycarbonyl- (Boc) geschützten Verbindung in Chloroform oder Dichlormethan (ca.0.1 bis 0.3 mol/1) wird wässrige Trifluoressigsäure (TFA, ca. 90 %) getropft. Nach ca. 15 min wird die Eiskühlung entfernt und die Mischung ca. 2-3 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Lösung eingeengt und am Hochvakuum getrocknet wird. Der Rückstand wird in Dichlormethan oder Dichlormethan/Methanol aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- oder IN Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wenig Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Gegebenenfalls erfolgt eine Reinigung durch Kristallisation aus Ether oder Ether/Dichlormethan-Gemischen.
Auf analoge Weise wurden aus den entsprechen Boc-geschützten Vorläufern hergestellt:
Beispiel 148
Λr-({3-[4-(Aminomethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidiii-5-yl}methyl)-5-chloro-2-tliiophen- carboxamid
ausgehend von Beispiel 92:
MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.68 (98).
IC50: 2.2 μM
Beispiel 149
N- { [3-(4- Aminophenyl)-2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-5-yl] methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid
ausgehend von Beispiel 93:
MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.50 (100).
IC50: 2 μM
Eine enantiomerenreine Alternativsynthese dieser Verbindung ist im folgenden Schema dargestellt (vgl. auch Delalande S.A., DE 2836305,1979; Chem.Abstr. 90, 186926):
Figure imgf000090_0001
Beispiel 150
5-Chloro-iV-({3-[4-(glycyIamino)phenyI]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thio- phencarboxamid
ausgehend von Beispiel 152:
MS (ES-pos): m/z (%) = 408 (100);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.56 (97).
IC50: 2 μM
Beispiel 151
5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on
ausgehend von Beispiel 60:
MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 2.99 (100).
IC50: 2 μM Die folgenden Beispiele 152 bis 166 beziehen sich auf die Aminogruppenderivatisierung von Anilin- oder Benzylamin-substituierten Oxazolidinonen mit verschiedenen Reagenzien:
Beispiel 152
5-ChIoro-Λ'-({3-[4-(N-tert'.-butyloxycarbonyl-glycylamino)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidiii-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000091_0001
Zu einer Lösung von 751 mg (4.3 mmol) Boc-Glycin, 870 mg (6.4 mmol) HOBT (1-Hydroxy-lH- benzotriazol x H2O), 1790 mg (4.7 mmol) HBTU [O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat] und 1.41 ml (12.9 mmol) N-Methylmorpholin in 15 ml DMIVCH2Cl2 (1:1) werden bei 00C 754 mg (2.1 mmol) N-{[3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 149) gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor mit Wasser verdünnt wird. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 894 mg (79.7 % der Theorie);
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 526 (M+NH4, 100);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.17 (97).
Beispiel 153
7Y-[(3-{4-[(Acetylamino)methyI]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chloro-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000091_0002
Eine Mischung von 30 mg (0.082 mmol) N-({3-[4-(Aminomethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-5-chloro-2-thiophen-carboxamid (aus Beispiel 148) in 1.5 ml absolutem THF und 1.0 ml absolutem Dichlormethan, 0.02 ml absolutem Pyridin wird bei 00C mit Acetanhydrid (0.015 ml, 0.164 mmol) versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusetzen von Ether und Kristallisation wird das Produkt gewonnen. Ausbeute: 30 mg (87 % der Theorie),
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.78 (97).
IC50: 0.6 μM
Beispiel 154
.V-{[3-(4-{[(Aminocarbouyl)aniino]methyI}phenyI)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5- chIoro-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000092_0001
Zu einer Mischung von 30 mg (0.082 mmol) N-({3-[4-(Aminomethyl)phenyl]-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2-thiophen-carboxamid (aus Beispiel 148) in 1.0 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0.19 ml (0.82 mmol) Trimethylsilylisocyanat getropft. Es wird über Nacht gerührt, bevor nach Zusatz von Ether das Produkt durch Filtration gewonnen wird. Ausbeute: 21.1 mg (52 % der Theorie),
MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.67 (83).
IC50: 1.3 μM Allgemeine Methode zur Acylierung von Λr-{[3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-1^3-oxazolidin-5- yI]methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid mit Carbonsäurechloriden:
Figure imgf000093_0001
Unter Argon wird zu entsprechendem Säurechlorid (2.5 eq.) eine ca. 0.1 molare Lösung von N- {[3- (4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 149) (1.0 eq.) in absolutem Dichlormethan/Pyridin (19:1) getropft. Die Mischung wird über Nacht gerührt, bevor mit ca. 5 eq PS-Trisamine (Argonaut Technologies) und 2 ml absolutem Dichlormethan versetzt wird. Nach 1 h leichtem Rühren, wird abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Gegebenenfalls erfolgt eine Reinigung der Produkte durch präparative RP-HPLC.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 155
iV-({3-[4-(Acetylamino)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2-thiophen- carboxamid
LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100);
LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.25 (100).
IC50: 1.2 μM
Beispiel 156
5-Chloro-Λ'-[(2-oxo-3-{4-[(2-thienylcarbonyl)amino]phenyI}-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2- thiopheαcarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100);
LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.87 (100). IC50: 1.3 μM
Beispiel 157
5-Chloro-iV-[(3-{4-[(methoxyacetyl)amino]pIienyl}-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl)methyl]-2- thiophencarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);
LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.39 (100).
IC50: 0.73 μM
Beispiel 158
Λr-{4-[5-({[(5-Chloro-2-thienyi)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}- 3,5-dimethyl-4-isoxazolcarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100).
IC50: 0.46 μM
Beispiel 159
5-Cliloro-Λ'-{[3-(4-{[(3-chloropropyl)sulfonyI]amino}phenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl] methyl}-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000094_0001
Zu einer eisgekühlten Lösung von 26.4 mg (0.15 mmol) S-Chloro-l-propansulfonsäurechlorid und 0.03 ml (0.2 mmol) Triethylamin in 3.5 ml absolutem Dichlormethan werden 35 mg (0.1 mmol) N- { [3 -(4-Aminophenyl)-2-oxo- 1 ,3 -oxazolidin-5 -yl] -methyl } -5 -chloro-2-thiophen-carboxamid (aus Beispiel 149) gegeben. Nach 30 min wird die Eiskühlung entfernt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor 150 mg (ca. 5.5 eq) PS-Trisamine (Argonaut Technologies) und 0.5 ml Dichlormethan zugesetzt werden. Die Suspension wird 2 h leicht gerührt, filtriert (das Harz wird mit Dichlormethan/Methanol nachgewaschen) und das Filtrat eingeengt. Das Produkt wird durch präparative RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 19.6 mg (40 % der Theorie), LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
LC-MS (Methode 5): rt (%) = 3.82 (91).
IC50: 1.7 μM
Beispiel 160
5-Chloro-Λ'-({3-[4-(l,l-dioxido-2-isothiazolidinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
Figure imgf000095_0001
Eine Mischung aus 13.5 mg (0.027 mmol) 5-Chloro-N-{[3-(4-{[(3-chloropropyl)sul- fonyl]amino}phenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophen-carboxamid (aus Beispiel 159) und 7.6 mg (0.055 mmol) Kaliumcarbonat in 0.2 ml DMF wird 2 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 95:5) gereinigt. Ausbeute: 1.8 mg (14.4 % der Theorie),
MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100);
LC-MS (Methode 4): rt (%) = 3.81 (90).
IC50: 0.14 μM
Beispiel 161
5-Chloro-N-[((5S)-3-{4-[(5-chloropentanoyl)aminoJphenyl}-2-oxo-ly3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000095_0002
0.5 g (1.29 mmol) N-{[(5S)-3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2- thiophencarboxamid (aus Beispiel 149) werden in 27 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0.2 g (1,29 mmol) 5-Chlorvaleriansäurechlorid sowie 0.395 ml (2.83 mmol) Triethylamin versetzt. Man dampft den Ansatz im Vakuum ein und chromatographiert auf Kieselgel mit einem Toluol/Essigester=l:l -> Essigester-Gradienten. Man erhält 315 mg (52% d.Th.) eines Feststoffs.
Smp.: 211°C.
Beispiel 162
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-piperidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yI}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000096_0001
Man gibt unter inerten Bedingungen zu 5 ml DMSO 30 mg 60-proz. NaH in Paraffinöl und erwärmt 30 min lang auf 75°C bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Anschließend tropft man eine Lösung von 290 mg (0.617 mmol) 5-Chloro-N-[((5S)-3-{4-[(5- chloropentanoyl)amino]phenyl } -2-oxo- 1 , 3 -oxazolidin-5 -yl)methyl] -2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 161) in 5 ml Methylenchlorid hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird abgebrochen und das Gemisch in 100 ml Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die eingedampfte organische Phase wird auf einer RP-8 Säule chromatographiert und mit Acetonitril/Wasser eluiert. Man erhält 20 mg (7.5% d.Th.) der Zielverbindung.
Smp.: 2050C;
NMR (300 MHz, (I6-DMSO): δ = 1.85 (m,4H), 2.35 (m,2H), 3.58 (m,4H), 3.85 (m,lH), 4.2 (t,lH), 4.82 (m,lH), 7.18 (d,lH,thiophen), 7.26 (d,2H), 7.5 (d,2H), 2.68 (d,lH,thiophen), 9.0 (t,lH,CONH).
IC50: 2.8 nM Beispiel 163
5-Chloro-N-[((5S)-3-{4-[(3-bromopropionyl)amino]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000097_0001
wird in analoger Weise aus Beispiel 149 erhalten.
Beispiel 164
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-azetidinyl)phenyl]-l,3-oxazoIidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000097_0002
wird in analoger Weise durch Cyclisierung der offenkettigen Bromopropionylverbindung aus Beispiel 163 mittels NaH/DMSO erhalten.
MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]+, 100), Cl-Muster.
IC50: 380 nM
Beispiel 165
tert-Butyl 4- {4- [5-({ [(5-chloro-2-thienyl)carbonyl] amino} methyl)-2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-3- yl]phenyl}-3,5-dioxo-l-piperazincarboxylat
Figure imgf000097_0003
Zu einer Lösung von 199 mg (0.85 mmol) Boc-Iminodiessigsäure, 300 mg (2.2 mmol) HOBT, 0.66 ml (6 mmol) N-Methylmorpholin und 647 mg (1.7 mmol) HBTU werden 300 mg (0.85 mmol) N- {[3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]-methyl}-5-chloro-2-thiophen-carboxamid in 6 ml einer Mischung aus DMF und Dichlormethan (1:1) gegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, bevor nach Verdünnen mit Dichlormethan mit Wasser, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen wird. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Dichlormethan/Methanol 98:2) gereinigt. Ausbeute: 134 mg (29 % der Theorie);
MS (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.39 (90).
IC50: 2 μM
Beispiel 166
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-Amino-2-oxo-l-pyrrolidinyI]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyI]- S-chloro-Z-thiophencarboxamid Trifluoracetat
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
N2-(tert-Butoxycarbonyl)-Nl-{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino} methyI)-2- oxo-l,3-oxazolidin-3-yI]phenyl}-D-methioninamid
429 mg (1.72 mmol) N-BOC-D-Methionin, 605 mg (1.72 mmol) N-{[(5S)-3-(4-aminophenyl)-2- oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid, und 527 mg (3.44 mmol) HOBT-Hydrat werden in 35 ml DMF gelöst, mit 660 mg (3.441 mmol) EDCI Hydrochlorid und anschließend tropfenweise mit 689 mg (5.334 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur zwei Tage lang. Die erhaltene Suspension wird abgesaugt und der Rückstand mit DMF gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit etwas Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel mit einem Toluol -> T10EE7 - Gradienten chromatographiert. Man erhält 170 mg (17% d.Th.) der Zielverbindung mit einem Schmelzpunkt von 183°C.
Rf (SiO2, Toluol/Essigester=l : l):0.2.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ=1.4 (s,lH,BOC), 1.88-1.95 (m,2H), 2.08 (s,3H,SMe), 2.4-2.5 (m,2H, teilweise verdeckt durch DMSO), 3.6 (m,2H), 3.8 (m,lH), 4.15 (m,2H), 4.8 (m,lH), 7.2 (IH, thiophen), 7.42 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.6 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.7 (d, IH, thiophen), 8.95 (t,lH, CH2NHCO), 9.93 (bs,lH,NH). tert-Butyl (3R)-l-{4-[(5S)-5-({[(5-chIoro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl]phenyl}-2-oxo-3-pyrrolidinylcarbamat
170 mg (0.292 mmol) N2-(tert-butoxycarbonyl)-Nl-{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2- thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-D-methioninamid werden in 2 ml DMSO gelöst und mit 178.5 mg (0.875 mmol) Trimethylsulfoniumiodid sowie 60.4 mg (0.437 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 3.5 Stunden bei 800C gerührt. Anschließend wird im Hochvakuum eingedampft und der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Es verbleiben 99 mg der Zielverbindung.
'H-NMR (300 MHz, Ci6-DMSO): δ =1.4 (s,lH,BOC), 1.88-2.05 (m,lH), 2.3-2.4 (m,lH), 3.7-3.8 (m,3H), 3.8-3.9 (m,lH), 4.1-4.25 (m,lH), 4.25-4.45 (m,lH), 4.75-4.95 (m,lH), 7.15 (IH, thiophen), 7.25 (d,lH), 7.52 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.65 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.65 (d, IH, thiophen), 9.0 (breites s,lH).
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-Amino-2-oxo-l-pyrrolidinyI]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yI)methyI]- 5-chloro-2-thiophencarboxamid Trifluoracetat
Man suspendiert 97 mg (0.181 mmol) tert-butyl (3R)-l-{4-[(5S)-5-({[(5-Chloro-2- thienyl)carbonyl] amino } methyl)-2-oxo- 1 ,3 -oxazolidin-3 -yljphenyl } -2-oxo-3 -pyrrolidinylcarbamat in 4 ml Methylenchlorid, gibt 1.5 ml Trifluoressigsäure hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und auf einer RP-HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser/0.1%TFA-Gradient). Man erhält nach Eindampfen der betreffenden Fraktion 29 mg (37% d.Th.) der Zielverbindung mit einem Schmelzpunkt von 2410C (Zers.).
Rf (SiO2,EtOH/TEA=17:l) 0.19.
1H-NMR (300 MHz, U6-DMSO): δ =1.92-2.2 (m,lH), 2.4-2.55 (m,lH, teilweise verdeckt durch DMSO-peak), 3.55-3.65 (m,2H), 3.75-3.95 (m,3H), 4.1-4.3 (m,2H), 4.75-4.9 (m,lH), 7.2 (IH, thiophen), 7.58 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.7 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.68 (d, IH, thiophen), 8.4 (breites s,3H, NH3), 8.9 (t, IH5NHCO).
Die folgenden Beispiele 167 bis 170 beziehen sich auf die Einführung von Sulfonamidgruppen in Phenyl-substituierten Oxazolidinonen :
Allgemeine Methode zur Darstellung von substituierten Sulfonamiden ausgehend von 5- Chloro-ΛL[(2-oxo-3-phenyl-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
Zu Chlorsulfonsäure (12 eq.) wird unter Argon bei 5°C 5-Chloro-N-[(2-oxo-3-phenyl-l,3- oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 96) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und anschließend auf Eiswasser gegeben. Der ausfallende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Anschließend wird unter Argon bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran (0.1 mol/1) gelöst und mit dem entsprechenden Amin (3 eq.), Triethylamin (1.1 eq.) und Dimethylaminopyridin (0.1 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1-2 h gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Dichlormethan-Methanol-Gemische) gereinigt.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 167
5-ChIoro-7V-({2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidinyIsulfonyl)phenyI]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Na]+, 100), 470 ([M+H]+, 68), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.34 (100).
IC50: 0.5 μM Beispiel 168
5-Chloro-Λ'-[(3-{4-[(4-methyl-l-piperazinyl)sulfonyl]phenyl}-2-oxo-l^-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 2): rt (%) = 3.3 (100).
Beispiel 169
5-Chloro-Λ'-({2-oxo-3-[4-(l-piperidinylsulfonyl)phenyl]-l,3-oxazolidiii-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 2): rt (%) = 4.4 (100).
Beispiel 170
5-Chloro-iV-[(3-{4-[(4-hydroxy-l-piperiduiyl)sulfonyI]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidiii-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.9 (100).
Beispiel 171
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidmyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yI}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000102_0001
780 mg (1.54 mmol) tert.-Butyl-l-{4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl]phenyl}prolinat werden in 6 ml Dichlormethan und 9 ml Trifluoressigsäure gelöst und das Gemisch wird zwei Tage lang bei 400C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Ether und 2 N Natronlauge verrührt. Die wässrige Phase wird eingeengt und mit Ether und 2 N Salzsäure verrührt. Die organische Phase dieser Extraktion wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (CH2Cl2/EtOH/konz. wässr. NH3-Lsg. = 100/1/0.1 bis 20/1/0.1).
Es werden 280 mg (40 % d. Th.) des Produkts erhalten.
MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.81 min.
HPLC-Parameter und LC-MS Parameter der in den vorrangegangenen Beispielen angegebenen HPLC- und LC-MS-Daten (die Einheit der Retentionszeit (rt) ist Minuten):
[1] Säule: Kromasil C18, L-R Temperatur: 300C, Fluss = 0.75 mimin"1, Eluent: A = 0.01 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: -> 0.5 min 98%A -> 4.5 min 10%A ->6.5 min 10%A
[2] Säule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 300C, Fluss = 0.75 mimin"1, Eluent: A = 0.01 M H3PO4, B = CH3CN, Gradient: -> 0.5 min 90%A -> 4.5 min 10%A ->6.5 min 10%A
[3] Säule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 300C, Fluss = 0.75 mimin"1, Eluent: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: -> 0.5 min 98%A -> 4.5 min 10%A ->6.5 min 10%A
[4] Säule: Symmetry C18 2.1x150 mm, Säulenofen: 500C, Fluss = 0.6 mimin"1, Eluent: A = 0.6 g 30%ige HCl/l Wasser, B = CH3CN, Gradient: 0.0 min 90%A -> 4.0 min 10%A ->9 min 10%A
[5] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Säule Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 400C, Fluss = 0.5 ml min"1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A -> 4 min 90% A -> 6 min 90% A
[6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ
Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 400C, Fluss = 0.5 mimin"1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A -> 4 min 90% A -> 6 min 90% A [7] MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 4O0C, Fluss = 0.5 mimin"1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 5% A -> 1 min 5% A -> 5 min 90% A -> 6 min 90% A
Allgemeine Methode zu Darstellung von Oxazolidinonen der allgemeinen Formel B durch festphasenunterstützte Synthese
Umsetzungen mit unterschiedlichen harzgebundenen Produkten fanden in einem Satz von getrennten Reaktionsgefaßen statt.
5-(Brommethyl)-3-(4-fluor-3-nitrophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on A (dargestellt aus Epibromhydrin und 4-Fluor-3-nitrophenylisocyanat mit LiBr/Bu3PO in Xylol analog US 4128654, Bsρ.2) (1,20 g, 3,75 mmol) und Ethyldiisoproylamin (DIEA, 1,91 ml, 4,13 mmol) wurden in DMSO (70 ml) gelöst, mit einem sekundären Amin (1,1 eq, Aminkomponente 1) versetzt und 5 h bei 55°C umgesetzt. Zu dieser Lösung wurde TentaGel SAM Harz (5,00 g, 0,25 mmol/g) gegeben und 48 h bei 75°C reagiert. Das Harz wurde filtriert und wiederholt mit Methanol (MeOH), Dimethylformamid (DMF), MeOH, Dichlormethan (DCM) und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz (5,00 g) wurde in Dichlormethan (80 ml) suspendiert, mit DIEA (10 eq) und 5-Chlorthiophen-2- carbonsäurechlorid [hergestellt durch Reaktion von 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure (5 eq) und 1 -Chlor- l-Dimethylamino-2-methylpropen (5 eq) in DCM (20 ml) bei Raumtemperatur für 15 Minuten] versetzt und 5 h bei Raumtemperatur reagiert. Das erhaltene Harz wurde filtriert und wiederholt mit MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde das Harz in DMF/Wasser (v/v 9:2, 80 ml) suspendiert, mit SnCl2*2H2O (5 eq) versetzt und 18 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Harz wurde wiederum wiederholt mit MeOH, DMF, Wasser, MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Dieses Harz wurde in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und bei 00C mit einem Säurechlorid (5 eq Säurederivat 1) versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht reagiert. Carbonsäuren wurden vor der Umsetzung durch Reaktion mit l-Dimethylamino-l-chlor-2-methylpropen (1 eq, bezogen auf die Carbonsäure) in DCM bei Raumtemperatur für 15 min in die korrespondierenden Säurechloride überführt. Das Harz wurde wiederholt mit DMF, Wasser, DMF, MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Im Falle der Verwendung von Fmoc- geschützten Aminosäuren als Säurederivat 1 wurde die Fmoc-Schutzgruppe im letzten Reaktionsschritt durch Umsetzung mit Piperidin/DMF (v/v, 1/4) bei Raumtemperatur für 15 Minuten abgespalten und das Harz mit DMF, MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte wurden anschließend mit Trifluoressigsäure (TFA)/DCM (v/v, 1/1) von der festen Phase gespalten, das Harz wurde abfiltriert und die Reaktionslösungen wurden eingedampft. Die Rohprodukte wurden über Kieselgel filtriert (DCM/MeOH, 9:1) und eingedampft um einen Satz von Produkten B zu erhalten.
Figure imgf000105_0001
TentaGelSAlvT 2
Figure imgf000105_0003
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000105_0004
Figure imgf000106_0001
B
Durch festphasenunterstützte Synthese hergestellte Verbindungen:
Beispiel 172
N-({3-[3-Amino-4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlor- 2-thiophencarboxamid
Figure imgf000106_0002
Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM Harz mit Pyrrolidin als Aminderivat 1 umgesetzt. Das nach der Reduktion mit SnCl2*2H2O erhaltene Anilin wurde ohne weiteren Acylierungsschritt von der festen Phase abgespalten und eingedampft. Das Rohprodukt wurde zwischen Ethylacetat und NaHCO3-Lösung verteilt, die organische Phase wurde mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und zur Trockene eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Vakuum-Flashchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat, 3: 1 - 1:2) gereinigt.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.95 - 2.08, br, 4 H; 3.15-3.30, br, 4 H; 3.65-3.81, m, 2 H; 3.89, ddd, IH; 4.05, dd, 1 H; 4.81, dddd, 1 H; 6.46, dd, 1 H; 6.72, dd, 1 H; 6.90, dd, 1 H; 6.99, dd, 1 H; 7.03, dd, 1 H; 7.29, d, 1 H. Beispiel 173
N-[(3-{3-(ß-Alanylamino)-4-[(3-hydroxypropyl)amino]phenyl}-2-oxo-1^3-oxazolidin-5- yl)methyl]-5-chlor-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000107_0001
Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM Harz mit Azetidin als Aminderivat 1 und Fmoc-ß-Alanin als Säurederivat 1 umgesetzt. Das nach der Abspaltung erhaltene Rohprodukt wurde 48 h in Methanol bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Reversed Phase HPLC mit einem Wasser/TFA/Acetonitril-Gradienten gereinigt.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2.31, tt, 2 H; 3.36, t, 2 H; 3.54, t, 2 H; 3.62, t, 2 H; 3.72, dd, 1 H; 3.79, dd, 1 H; 4.01, dd, 1 H; 4.29, dd, 2 H; 4.43, t, 2 H; 4.85-4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 4.48 - 7.55, m, 2 H; 7.61, d, 1 H; 7.84, d, 1 H.
Beispiel 174
N-({3-[4-(3-Amino-l-pyrrolidinyI)-3-nitrophenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yI}methyl)-5-chlor- 2-thiophencarboxamid
Figure imgf000107_0002
Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 130 mg (32,5 μmol) TentaGel SAM Harz mit tert-Butyl 3-pyrrolidinylcarbamate als Aminderivat 1 umgesetzt. Das nach der Acylierung mit 5-Chlorthiophencarbonsäure erhaltene Nitrobenzolderivat wurde von der festen Phase abgespalten und eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Reversed Phase HPLC mit einem Wasser/TFA/Acetonitril-Gradienten gereinigt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 2.07-2.17, m, 1 H; 2.39-2.49, m, 1 H; 3.21-3.40, m, 2 H; 3.45, dd, 1 H; 3.50-3.60, m, 1 H; 3.67, dd, 1 H; 3.76, dd, 1 H; 3.88-4.00, m, 2 H; 4.14 - 4.21, t, 1 H; 4.85 - 4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 7.11, d, 1 H; 7.52, d, 1 H; 7.66, dd, 1 H; 7.93, d, 1 H.
Beispiel 175
N-({3-[3-amino-4-(l-piperidinyl)phenyI]-2-oxo-l,3-oxazolidiii-5-yl}methyl)-5-chloro-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000108_0001
Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 130 mg (32,5 μmol) TentaGel SAM Harz mit Piperidin als Aminderivat 1 umgesetzt. Das nach der Reduktion erhaltene Anilin wurde ohne weiteren Acylierungsschritt von der festen Phase abgespalten und eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Reversed Phase HPLC mit einem Wasser/TFA/Acetonitril-Gradienten gereinigt.
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1.65-1.75, m, 2 H; 1.84-1.95, m, 4 H; 3.20-3.28, m, 4 H; 3.68, dd, 1 H; 3.73, dd, IH; 3.90, dd, 1 H; 4.17, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.05, dd, 1 H; 7.30- 7.38, m, 2H; 7.50, d, 1 H.
Beispiel 176
N-({3-[3-(Acetylamino)-4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-oxo-lr3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlor- 2-thiophencarboxamid
Figure imgf000108_0002
Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 130 mg (32.5 μmol) TentaGel SAM Harz mit Pyrrolidin als Aminderivat 1 und Acetylchlorid als Säurederivat 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde zwischen Ethylacetat und NaHCO3-Lösung verteilt, die organische Phase wurde mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und zur Trockene eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Vakuum-Flashchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat, 1:1-0:1) gereinigt.
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1.93 - 2.03, br, 4 H; 2.16, s, 3 H; 3.20-3.30, br, 4 H; 3.70, d, 2 H; 3.86, dd, IH; 4.10, dd, 1 H; 4.14, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.07, d, 1 H; 7.31, dd, 1 H; 7.51, d, I H; 7.60, d, I H.
Analog zu der allgemeinen Arbeitsvorschrift wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Figure imgf000109_0001
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Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Alle Produkte der festphasenunterstützten Synthese wurden mittels LC-MS charakterisiert. Dazu wurde standardmäßig folgendes Trennsystem verwendet: HP 1100 mit UV-Detektor (208 - 400 nm), 400C Ofentemperatur, Waters-Symmetry C18 Säule (50 mm x 2.1 mm, 3,5 μm), Laufmittel A: 99.9 % Acetonitril/0.1 % Ameisensäure, Laufmittel B: 99.9 % Wasser/0,1 % Ameisensäure; Gradient:
Figure imgf000123_0002
Der Nachweis der Substanzen erfolgte mittels eines Micromass Quattro LCZ MS, Ionisierung: ESI positiv/negativ.
Bei den oben aufgeführten Strukturen, die den oder die Reste Η' oder -O beinhalten,
N \ μ NH ist stets eine π , 2 oder -OH-Funktion gemeint.

Claims

Patentansprüche
1. Kombination enthaltend
A) eine Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000124_0001
in welcher
R1 für 2-Thiophen, steht, das in der 5 -Position substituiert ist durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
R2 für D-A- steht:
wobei:
der Rest „A" für Phenylen steht;
der Rest ,,D" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht,
der über ein Stickstoffatom mit „A" verknüpft ist,
der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und
in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S,
N und O ersetzt sein kann;
wobei
die zuvor definierten Gruppe „A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazolidinon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest aus der Gruppe von Fluor, Chlor,
Nitro, Amino, Trifluormethyl, Methyl oder Cyano, R3, R4, R5, R6, R' und R8 für Wasserstoff stehen,
oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze
und
B) ein Antiarrhytmikum.
2. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung A) 5- Chloro-N-( {(55)-2-oxo-3 -[4-(3 -oxo-4-morpholinyl)phenyl] - 1 ,3 -oxazolidin-5 -yl } methyl)-2- thiophencarboxamid der Formel
Figure imgf000125_0001
oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze ist.
3. Kombination gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung B) ein Adenosin Al Agonist ist.
4. Kombination gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung B) 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxy- ethoxy)phenyl]-3,5-pyridindicarbonitril der Formel
Figure imgf000125_0002
oder eines ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer Kombinationen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein oder mehrere Oxazolidinone der Formel (I) und ein oder mehrere Antiarrhytmika in geeigneter Weise kombiniert oder herrichtet.
6. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Kombination gemäß einem Ansprüche 1 bis 4 sowie ein oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
9. Verwendung einer Kombination gemäße einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
10. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung von kardiogenen Thromboembolien und
Vorbeugung, Reduktion oder Terminierung von Arrhythmien.
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