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WO2007034064A1 - SYNTHESE D'UN ACIDE α-AMINE A PARTIR D'UNE CYANHYDRINE D'ACIDE α-AMINE, EN CONTINU ET SANS ISOLER DE PRODUITS INTERMEDIAIRES - Google Patents

SYNTHESE D'UN ACIDE α-AMINE A PARTIR D'UNE CYANHYDRINE D'ACIDE α-AMINE, EN CONTINU ET SANS ISOLER DE PRODUITS INTERMEDIAIRES Download PDF

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WO2007034064A1
WO2007034064A1 PCT/FR2006/002138 FR2006002138W WO2007034064A1 WO 2007034064 A1 WO2007034064 A1 WO 2007034064A1 FR 2006002138 W FR2006002138 W FR 2006002138W WO 2007034064 A1 WO2007034064 A1 WO 2007034064A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino acid
carbon atoms
hydrolysis
groups
hmtbn
Prior art date
Application number
PCT/FR2006/002138
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Casse
Agnés GUIARD
Alain Medard
Original Assignee
Adisseo France S.A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adisseo France S.A.S. filed Critical Adisseo France S.A.S.
Publication of WO2007034064A1 publication Critical patent/WO2007034064A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups

Definitions

  • the field of the present invention is that of the preparation of an ⁇ -amino acid (or ⁇ -amino acid), from the corresponding ⁇ -amino acid cyanohydrin.
  • the reaction concerned by the present invention is as follows:
  • Processes for preparing ⁇ -amino acids generally involve various reaction steps. For example, the process for the preparation of methionine has for many years been followed by 2-hydroxy-4- (methylthio) butyronitrile (or HMTBN) followed by methionine hydantoin, both of which must be isolated.
  • HMTBN 2-hydroxy-4- (methylthio) butyronitrile
  • An object of the present invention is to provide a process for preparing an ⁇ -amino acid from the corresponding ⁇ -amino acid cyanohydrin, without isolating intermediate products such as, for example, defined above.
  • the ⁇ -amino acid preparation involves, for example, very often hydrolysis with NaOH, which has the disadvantage of generating sodium salt (Na 2 SO 4 and / or NaCl) in significant amount. This is particularly the case during the saponification of hydantoin methionine, which leads to methionine.
  • Another object of the present invention is to obtain ⁇ -amino acid from its corresponding cyanohydrin, without co-production of salt.
  • the abstract of JP 62 267253 describes a process for producing an ⁇ -amino acid from the corresponding ⁇ -amino acid cynahydrin in the presence of Zn, Fe, Co or Ni-based catalyst. There is no indication in this document to recycle mother liquors. In addition, the method describes the use of catalysts, which has many disadvantages, especially in terms of cost.
  • An object of the present invention is to provide a process for the preparation of ⁇ -amino acid which does not employ a catalyst.
  • the present invention makes it possible to pass directly from the cyanohydrin of an ⁇ -amino acid given to said ⁇ -amino acid, without isolating or separating intermediates, which has never been described to date.
  • the invention has a considerable industrial value. Indeed, it provides many technical advantages, and in particular it considerably reduces the industrial equipment to implement and the interventions to be performed during the ⁇ -amino acid preparation process.
  • the present invention provides a process for the continuous preparation of an ⁇ -amino acid of general formula (I)
  • R and R ' which may be identical or different, form a ring, each represent: - H;
  • alkaryl or aralkyl group containing between 5 and 30 carbon atoms the terms aryl and alkyl having the above definitions; an alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylsulphonylalkyl or alkylaminoalkyl group containing between 1 and 30 carbon atoms, in a linear or branched chain;
  • heterocyclic groups containing between 5 and 10 carbon atoms per cycle
  • hydrolysis (1) in aqueous phase, is carried out continuously and without isolating intermediate products, at a temperature not exceeding 25O 0 C, starting from a molar proportion NH 3 / (II) between 5 and 50, and a molar ratio CO 2 / (II) of between 1 and 10, to obtain an exit mixture (5) comprising primarily the amino acid (I), carbon dioxide and dissolved ammonia, and products derived from (II); (b) products derived from (II), carbon dioxide and ammonia are recycled to hydrolysis (a).
  • ammoniacal hydrolysis is meant bringing the ⁇ -amino acid cyanohydrin into contact with an aqueous ammonia solution leading directly to the ⁇ -amino acid irrespective of the intermediate and / or concurrent reactions.
  • continuous is meant that the process is carried out with a continuous supply of starting materials. This further implies a continuous withdrawal of the products formed.
  • alkyl denotes a linear or branched hydrocarbon radical of 1 to 30 carbon atoms, such as, by way of indication, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl or icosyl.
  • the alkyl group defined above may comprise one or more halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine or iodine). In this case, we speak of "haloalkyl” group.
  • the alkyl group may further comprise heteroatoms selected from P, O, N, S and Se. In this case, we speak of "heteroalkyl” group.
  • alkenyl is meant a linear or branched hydrocarbon chain of 2 to 30 carbon atoms comprising one or more double bonds.
  • alkynyl is meant a linear or branched hydrocarbon chain of 2 to 30 carbon atoms comprising one or more triple bonds.
  • alkynyl groups are alkynyl groups carrying a single triple bond such as -CH2-C ⁇ CH.
  • cycloalkyl refers to saturated hydrocarbon groups which may be mono- or polycyclic and comprise from 3 to 10 carbon atoms. These are, for example, monocyclic cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl.
  • cycloalkenyl is meant according to the invention a group derived from a cycloalkyl group as defined above, having one or more double bonds, for example two double bonds.
  • cycloalkynyl is meant according to the invention a group derived from a cycloalkyl group as defined above, having one or more triple bonds, for example a triple bond.
  • aryl represents an aromatic mono- or polycyclic hydrocarbon group comprising 5 to 10 carbon atoms per ring, such as phenyl or naphthyl.
  • heteroaryl refers to monocyclic or polycyclic aromatic groups comprising from 1 to 10 carbon atoms per ring and comprising 1, 2 or 3 endocyclic heteroatoms per ring selected from P, O, N, S and Se.
  • Examples are furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl groups.
  • alkaryl is meant an alkyl group as defined above, substituted with an aryl group.
  • aralkyl is meant an alkyl group as defined above, substituted with an aryl group.
  • alkoxyalkyl or “alkoxy” or “alkoxyaryl” is meant an O-alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, especially methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy or an O-aryl group having 5 to 10 carbon atoms. carbon.
  • Alkylthioalkyl or “alkylsulfonylalkyl” and “alkylaminoalkyl” groups furthermore contain one or more sulfur atoms, one or more sulfonyl groups and one or more amine functions, respectively.
  • heterocyclic group refers to saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic carbon rings having 1, 2 or 3 endocyclic heteroatoms selected from P, O, N, S and Se. These are generally derivatives of the heteroaryl groups described above.
  • unsaturated heterocycles are dihydrofuryl, dihydrothienyl, dihydropyrrolyl, pyrrolinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, isoxazolinyl, isothiazolinyl, oxadiazolinyl, pyranyl and the monounsaturated derivatives of piperidine, dioxane, piperazine, trithiane, morpholine of dithiane, thiomorpholine, as well as tetrahydropyridazinyl, tetrahydropyrimidinyl, and tetrahydrotriazinyl.
  • the groups defined above can, according to the invention, be substituted with R, with one or more nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbonyl or amino groups, with one or more halogens, or with one or more nitrile, cyanohydrin or aldehyde functions.
  • the ammoniacal hydrolysis is carried out continuously, without intermediate separation or fractionation, and in a manner known per se, for example with a tubular reactor, or in a stepped manner with a cascade of agitated reactors arranged in series. .
  • product derived from (H) is meant any compound that derives directly or indirectly from the compound (I). This compound is also likely to lead directly or indirectly to the amino acid (I).
  • product derived from (H) is meant any compound that derives directly or indirectly from the compound (I). This compound is also likely to lead directly or indirectly to the amino acid (I).
  • these are products derived from 2-hydroxy-4- (methylthio) butyronitrile, methionine cyanohydrin.
  • it may especially be 2-amino-4- (methylthio) butanenitrite (AMTBN), AMTBN bicarbonate, hydantoin methionine, ureidobutyramide, hydanto ⁇ que acid or 2- amino-4- (methylthio) butanamide (AMTBM).
  • AMTBN 2-amino-4- (methylthio) butanenitrite
  • AMTBN bicarbonate hydantoin methionine, ureidobutyramide, hydanto ⁇ que acid
  • FIG. 1 represents, generically, an ⁇ -amino acid production plant from the corresponding ⁇ -amino acid cyanohydrin by ammoniacal hydrolysis.
  • FIG. 2 represents an ⁇ -amino acid production plant according to one embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a graphical representation of the reaction kinetics of the hydrolysis of 2-hydroxy-4- (methylthio) butyronitrile to methionine by ammoniacal hydrolysis.
  • FIG. 4 shows in graphical form the kinetics of production of phenylglycine, from mandelonitrile, by ammoniacal hydrolysis.
  • examples of ⁇ -amino acids that can be obtained according to the present invention are the following: methionine, phenylglycine, norleucine, ⁇ -methylleucine, ⁇ , ⁇ -diphenylalanine, ⁇ -methylphenylalanine, lysine.
  • ammoniacal hydrolysis is carried out without a catalyst, for example without a solid catalyst, in particular of the metal oxide type.
  • catalyst any compound not consumed in the hydrolysis reaction and found completely when the reaction is complete. In general, there is no stoichiometric ratio between the catalyst and the reagents. According to the present invention, the process proceeds in the absence of catalyst, which has considerable advantages, industrially speaking.
  • the method is easier to implement and the cost is lowered.
  • the reaction product is not contaminated by its contact with the catalyst, for example the metals.
  • the process for preparing the ⁇ -amino acid from the corresponding cyanohydrin involves various reaction steps, which according to the present invention proceed concomitantly. These different reaction stages consume and produce NH 3 and CO2. By proceeding continuously, an equilibrium is created between the moles of NH 3 and CO 2 produced and those consumed, so that these compounds although not appearing in the overall assessment of the reaction, can not be considered as catalysts.
  • the outlet mixture is expanded, then the expanded outlet mixture is separated into a liquid stream enriched in ⁇ -amino acid, and a gaseous stream enriched with ammonia. and carbon dioxide.
  • the process implements hydrolysis 1 continuously, in the aqueous phase. This hydrolysis takes place without isolation or separation of intermediates, as defined above.
  • the hydrolysis 1 is fed with an aqueous solution 2, industrial, comprising ⁇ -amino acid cyanohydrin (compound of general formula II) corresponding to the ⁇ -amino acid (compound of general formula I) that is desired to prepare.
  • aqueous solution 2 industrial, comprising ⁇ -amino acid cyanohydrin (compound of general formula II) corresponding to the ⁇ -amino acid (compound of general formula I) that is desired to prepare.
  • the supply of the reactor 1 in aqueous solution 2, the pressure of which has previously been raised by a pump 4, is carried out via a feed pipe.
  • aqueous solution 2 comprising the compound of the general formula II
  • an aqueous phase containing ammonia and CO 2 via the feed pipe 3, which is mixed in the aqueous solution 2 comprising the compound II.
  • the aqueous solution of cyanohydrin has a cyanohydrin concentration of the ⁇ -amino acid which is preferably greater than 30%, for example greater than 40%.
  • a cyanohydrin concentration of the ⁇ -amino acid which is preferably greater than 30%, for example greater than 40%.
  • an industrial cyanohydrin solution of greater than or equal to 60%, for example 65%, or more.
  • the solution further comprises water and related by-products, mainly from the synthesis of said cyanohydrin, for example hydrogen cyanide and sulfuric acid.
  • the ammoniacal hydrolysis takes place from an aqueous solution of cyanohydrin, which has many industrial advantages.
  • the use of an aqueous cyanohydrin solution avoids having to use a "stripping" column (or steam distillation column) in order to recover the solvent.
  • this has advantages in terms of cost and handling.
  • the pressure is imposed to have a homogeneous phase.
  • the temperature is raised in the reactor 1, at a temperature ranging from the inlet to the outlet of the latter, between the temperature of the mixture (ie between 20 ° C. and 90 ° C.) and 25 ° C.
  • the hydrolysis 1, according to step (a) is carried out at a temperature ranging between 20 and 220 0 C, for example between 20 and 200 ° C.
  • the pressure must be between 5 and 100 bar (preferably about 20 bar).
  • the temperature in the reactor increases the temperature of the mixture (ie between 20 ° C. and 90 ° C.) to a high plateau.
  • the molar proportions (II) / NH 3 are between 1/5 and 1/50, for example of the order of 1/20 at the inlet of the reactor 1, and consequently there is a very large molar excess of ammonia relative compound of general formula II.
  • the molar proportions (II) / CO 2 are between 1 and
  • the hydrolysis is carried out (a) in the presence of hydrocyanic acid, present in a molar proportion HCN / (II) not exceeding 0.1.
  • HCN can be in the form of cyanide ions.
  • An exit mixture comprising, principally, the compound of general formula I 1 of CO 2 and dissolved NH 3 is obtained at the outlet of reactor 1 by hydrolysis of the compound of general formula II.
  • This mixture is expanded, for example at atmospheric pressure, by an expansion valve 6, in line 5, before being introduced into a "stripping" column 10 (also called a steam distillation column).
  • a "stripping" column 10 also called a steam distillation column.
  • the expanded mixture introduced is separated into a liquid stream 12 enriched in ⁇ -amino acid and a gaseous stream 11 enriched in NH 3 and CO 2 .
  • the gaseous stream enriched in NH 3 and CO 2 and which also comprises water, is condensed.
  • the stream 22 is then stored at 20.
  • the storage 20 optionally comprises a gas purge 21.
  • the aqueous phase 3 containing ammonia and CO 2 is recycled to the hydrolysis reactor 1, via a feed pipe 3, and after raising its pressure 7.
  • a supply line 8 which supplies the pipe 3 with ammonia, CO 2 and / or water, before raising the pressure.
  • a conduct makes it possible to adjust the titer to ammonia, CO 2 and / or water if necessary.
  • ammonia means a gaseous phase containing substantially NH 3 ; while “ammonia” means a liquid phase containing substantially NH 4 OH.
  • CO 2 -containing gas phase it is meant a phase containing substantially CO 2 in gaseous form; while when “aqueous phase containing CO 2 " is used, it is meant a phase containing substantially
  • phase in question comprises an excess of the subject compound greater than 50%, more particularly greater than 70%.
  • a liquid stream enriched with ⁇ -amino acid ie an aqueous solution of ⁇ -amino acid, "acidified" is removed. that is to say whose pH has been lowered. According to Figure 1, this stream is cooled in a heat exchanger
  • the liquor thus obtained is then sent to a separator 40 which makes it possible to separate the ⁇ -amino acid in solid form, products derived from unreacted ⁇ -amino acid cyanohydrin, remaining in the aqueous phase, called mother waters.
  • the ⁇ -amino acid is recovered in solid form, while the said by-products are sent back to the reactor 1, via the feed pipe 48, after lifting of their pressure by the pump 49.
  • This recycling loop is particularly advantageous.
  • the by-products at 48 can be chemically or enzymatically treated before being recycled. They may be recycled to the hydrolysis reactor, to the stripping column 10 or to the withdrawal line.
  • the mother liquors 48 are recycled after chemical or enzymatic treatment.
  • the recycling can for example take place towards the column 10, or towards the stream 12.
  • a subsequent purification mode for example recrystallization, makes it possible to attain an ⁇ -amino acid titre of greater than 99% by weight.
  • the liquid stream 12 enriched in ⁇ -amino acid is separated by staged crystallization 45 to obtain, on the one hand, ⁇ -amino acid in solid form, filtered and then dried. 47, and secondly, mother liquors 48.
  • Staged crystallization 45 further generates a gas stream 41, containing water and light products, called “condensates”. After condensation 42, stream 43 is stored at 44.
  • the hydrolysis 1 according to step (a) is carried out in a tubular reactor or in a plurality of stirred reactors (1 a, 1b, 1c, 1d) arranged in series. as shown in Figure 2.
  • the number of agitated reactors is indifferent. Preferably, it is greater than 3, but the maximum number is not limited.
  • Example 11 illustrates the following ammoniacal hydrolysis reaction:
  • the reaction mixture is gradually heated to 152 ° C for 75 minutes.
  • the progress of the reaction is monitored by sampling over time and analyzed by HPLC and potentiometry.
  • the conversion rate of I 1 HMTBN is 100%.
  • the conversion yield to methionine is 37% after 77 minutes.
  • FIG. 3 shows the evolution of the different products, with the following meanings:
  • AMTBM 2-amino-4- (methylthio) butanamide
  • AMTBN 2-amino-4- (methylthio) butanenitrile
  • the reaction mixture is gradually heated to 152 ° C for 75 minutes.
  • the progress of the reaction is monitored by sampling over time and analyzed by HPLC and potentiometry.
  • the conversion rate of HMTBN is 100%.
  • the conversion yield to methionine is 42% after 75 minutes.
  • the molar ratios at the inlet of the ammoniacal hydrolysis are as follows: NH 3 / HMTBN: 10 CO 2 / HMTBN: 3 CN- / HMTBN: 0.05
  • the reaction mixture is gradually heated to 152 ° C. for 75 minutes. minutes.
  • the progress of the reaction is monitored by sampling over time and analyzed by HPLC and potentiometry.
  • the conversion yield to methionine is 37% after 75 minutes.
  • the molar ratios at the inlet of the ammoniacal hydrolysis are: NH 3 / HMTBN: 13 CO 2 / HMTBN: 1, 1 CN "/ HMTBN: 0.05
  • the reaction mixture is gradually heated to 152 ° C for 75 minutes.
  • the progress of the reaction is monitored by sampling over time and analyzed by HPLC and potentiometry.
  • the conversion rate of I 1 HMTBN is 100%.
  • the reaction mixture is gradually heated to 152 ° C. for 75 minutes.
  • the progress of the reaction is monitored by sampling over time and analyzed by HPLC and potentiometry.
  • the conversion rate of HMTBN is 100%.
  • the conversion yield of methionine is 36% after 75 minutes.
  • Example 6 (MEA 141) - Decrease of CO ratio? / HMTBN
  • the molar ratios at the inlet of the ammoniacal hydrolysis are: NH 3 / HMTBN: 20 CO 2 / HMTBN: 1, 1 CN "/ HMTBN: 0.05
  • the reaction mixture is gradually heated up to 152 0 C. for 75 minutes.
  • the progress of the reaction is monitored by sampling over time and analyzed by HPLC and potentiometry.
  • the conversion rate of HMTBN is 100%.
  • the conversion yield to methionine is 41% after 75 minutes.
  • the molar ratios at the inlet of the ammoniacal hydrolysis are the following: NH 3 / HMTBN: 13 CO 2 / HMTBN: 2 CN " / HMTBN: 0.05
  • the reaction mixture is progressively up to 152 ° C. for 75 minutes .
  • the progress of the reaction is monitored by sampling over time and analyzed by HPLC and potentiometry.
  • the conversion rate of HMTBN is 100%.
  • This example differs from Example 2 in that water is charged to the reactor.
  • the reaction mixture is gradually heated to 152 ° C for 75 minutes.
  • the progress of the reaction is monitored by sampling over time and analyzed by HPLC and potentiometry.
  • the conversion rate of HMTBN is 100%.
  • the conversion yield of methionine is 50% after 75 minutes.
  • Example 9 (AME 146) - Temperature of 185 ° C.
  • the molar ratios at the inlet of the ammoniacal hydrolysis are the following: NH 3 / HMTBN: 13 CO 2 / HMTBN: 3 CN ' / HMTBN: 0.05
  • the reaction mixture is gradually heated to 185 ° C. minutes.
  • the progress of the reaction is monitored by sampling over time and analyzed by HPLC and potentiometry.
  • the conversion rate of HMTBN is 100%.
  • the conversion yield of methionine is 30% after 20 minutes.
  • the reaction mixture is gradually heated to 185 ° C in 47 minutes.
  • the progress of the reaction is monitored by sampling over time and analyzed by HPLC and potentiometry.
  • the conversion rate of HMTBN is 100%.
  • the conversion yield to methionine is 39% after 47 minutes.
  • the mixture is heated at 120 ° C. with stirring and cooled to 20 ° C. 0.381 moles of mandelonitrile are then added via a bottle.
  • the ratios relative to NH 3 / CO 2 / CN " are respectively 20/3 / 0.05.
  • the concentration of mandelonitrile is 7.135 moles / kg of reaction mixture.
  • the mixture is heated to 145 ° C. and the temperature of the reaction mixture is maintained at this temperature for 50 minutes.
  • Figure 4 shows the evolution of mandelonitrile and phenylglycine during the reaction.
  • the table below shows the evolution of the products (assigned an average coefficient). The degree of conversion is expressed in mol% relative to the mandelonitrile charged.
  • UREIDOphegly Ureidobutyramide of phenylglycine
  • AcHYDphegly Hydantoin of phenylglycine
  • HYDphegly Hydanto ⁇ que acid of phenylglycine.
  • reaction medium After cooling to 20 ° C., the reaction medium is withdrawn.
  • the conversion rate of mandelonitrile is greater than 99%.
  • the transformation yield is 44%.
  • the cake is analyzed by HPLC and titrates more than 98% phenylglycine. Its IR spectrum is identical to the reference product.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un acide α-aminé (ou α-aminoacide) en continu, d'un acide α-aminé de formule générale (I) à partir de la cyanhydrine d'acide α-aminé correspondante de formule générale (II) dans laquelle R et R', identiques ou différents, forment éventuellement un cycle, représentent chacun : H ; un groupe alkyle, haloalkyle ou hétéroaryle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ; un groupe alcènyle ou alcynyle contenant entre 2 à 30 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ; un ou plusieurs groupes cycloalkyle, cycloacènyle, ou cycloalcynyle contenant entre 3 à 30 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ; un ou plusieurs groupes aryle ou hétéroaryle contenant entre 1 à 10 atomes de carbone par cycle et éventuellement substitué par R ; un groupe alkaryle ou aralkyle contenant entre 5 et 30 atomes de carbone, les termes aryle et alkyle ayant les définitions ci-dessus ; un groupe alkoxy, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, alkylaminoalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un groupe alkoxyaryle contenant entre 5 et 10 atomes de carbone ; un ou plusieurs groupes hétérocyclique contenant entre 5 et 10 atomes de carbone par cycle ; ou une combinaison de un ou plusieurs groupes ci-dessus, lesdits groupes étant éventuellement substitués par R, par un plusieurs groupes nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbonyl ou amino, par un ou plusieurs halogènes ou par une ou plusieurs fonctions nitrile, cyanhydrine, aldéhyde, et, dans le cas où R et R' forment ensemble un cycle, ce cycle est tel que ci-dessus défini et, dans le cas où R représente H, R’ est différent de H, et, dans le cas où R’ représente H, R est différent de H.

Description

Synthèse d'un acide α-aminé à partir d'une cyanhydrine d'acide α-aminé, en continu et sans isoler de produits intermédiaires
Le domaine de la présente invention est celui de la préparation d'un acide α-aminé (ou α-aminoacide), à partir de la cyanhydrine d'acide α-aminé correspondante.
La réaction concernée par la présente invention est la suivante :
Figure imgf000003_0001
R et R' ayant les significations définies ci-après.
Les procédés de préparation des acides α-aminés impliquent en général diverses étapes réactionnelles. Par exemple, le procédé de préparation de la méthionine passe depuis de nombreuses années par le 2-hydroxy-4-(méthylthio)butyronitrile (ou HMTBN), puis par l'hydantoïne de la méthionine, qui doivent tous deux être isolés.
Un objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation d'un acide α-aminé à partir de la cyanhydrine d'acide α-aminé correspondante, sans isoler de produits intermédiaires tels que, par exemple, définis précédemment.
En outre, la préparation d'acide α-aminé implique, par exemple, bien souvent une hydrolyse par NaOH, ce qui présente l'inconvénient de générer du sel de sodium (Na2SO4 et/ou NaCI) en quantité importante. C'est notamment le cas lors de la saponification de l'hydantoïne de la méthionine, qui conduit à la méthionine.
Un autre objet de la présente invention consiste à obtenir de l'acide α-aminé à partir de sa cyanhydrine correspondante, sans coproduction de sel. L'abrégé de JP 62 267253 décrit un procédé de production d'un acide α-aminé à partir de la cynahydrine d'acide α-aminé correspondante en présence de catalyseur à base de Zn, Fe, Co ou Ni. Il n'y a aucune indication dans ce document de recyclage des eaux mères. En outre, le procédé décrit l'usage de catalyseurs, ce qui présente de nombreux désavantages, notamment en terme de coût.
Un objet de la présente invention est de proposer un procédé de préparation d'acide α-aminé qui n'emploie pas de catalyseur.
La présente invention permet de passer directement de la cyanhydrine d'un acide α-aminé donné audit acide α-aminé, sans isoler ou séparer de produits intermédiaires, ce qui n'a jamais été décrit jusqu'à ce jour. L'invention présente une valeur industrielle considérable. En effet, elle procure de nombreux avantages techniques, et notamment elle diminue considérablement l'appareillage industriel à mettre en œuvre et les interventions à réaliser au cours du procédé de préparation des acides α- aminés.
La présente invention propose un procédé de préparation, en continu, d'un acide α-aminé de formule générale (I)
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R et R', identiques ou différents, forment éventuellement un cycle, représentent chacun : - H ;
- un groupe alkyle, haloalkyle ou hétéroaryle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un groupe alcènyle ou alcynyle contenant entre 2 à 30 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ;
- un ou plusieurs groupes cycloalkyle, cycloacènyle, ou cycloalcynyle contenant entre 3 à 30 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes aryle ou hétéroaryle contenant entre 1 à 10 atomes de carbone par cycle et éventuellement substitué par R ;
- un groupe alkaryle ou aralkyle contenant entre 5 et 30 atomes de carbone, les termes aryle et alkyle ayant les définitions ci-dessus ; - un groupe alkoxy, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, alkylaminoalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ;
- un groupe alkoxyaryle contenant entre 5 et 10 atomes de carbone ;
- un ou plusieurs groupes hétérocyclique contenant entre 5 et 10 atomes de carbone par cycle ; ou
- une combinaison de un ou plusieurs groupes ci-dessus, lesdits groupes étant éventuellement substitués par R, par un plusieurs groupes nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbonyl ou amino, par un ou plusieurs halogènes ou par une ou plusieurs fonctions nitrile, cyanhydrine, aldéhyde, et, dans le cas où R et R' forment ensemble un cycle, ce cycle est tel que ci-dessus défini, et, dans le cas où R représente H, R1 est différent de H, et, dans le cas où R1 représente H, R est différent de H,
à partir de la cyanhydrine correspondante de formule générale (II)
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R et R' sont tels que définis ci-dessus,
procédé selon lequel on procède à une hydrolyse ammoniacale (1) de (II), caractérisé en ce que :
(a) on procède à l'hydrolyse (1), en phase aqueuse, en continu et sans isoler de produits intermédiaires, à une température n'excédant pas 25O0C, en partant d'une proportion molaire NH3/(II) comprise entre 5 et 50, et d'une proportion molaire CO2/(II) comprise entre 1 et 10, pour obtenir un mélange de sortie (5) comprenant à titre principal l'acide aminé (I), du dioxyde de carbone et de l'ammoniac dissous, et des produits dérivés de (II) ; (b) on recycle les produits dérivés de (II), le dioxyde de carbone et l'ammoniac vers l'hydrolyse (a).
Par "hydrolyse ammoniacale", on entend la mise en contact de la cyanhydrine d'acide α-aminé avec une solution aqueuse d'ammoniaque conduisant directement à l'acide α-aminé quelles que soient les réactions intermédiaires et/ou concurrentes.
Par "en continu", on entend que le procédé est effectué avec une alimentation continue en produits de départ. Ceci implique en outre un soutirage continu des produits formés.
Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié de 1 à 30 atomes de carbone, tel que, à titre indicatif, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle ou icosyle. Le groupe alkyle ci-dessus défini peut comporter un ou plusieurs atomes d'halogène (fluor, chlore, brome ou iode). Dans ce cas, on parle de groupe "haloalkyle". Le groupe alkyle peut en outre comprendre des hétéroatomes choisis parmi P, O, N, S et Se. On parle dans ce cas de groupe "hétéroalkyle".
Par "alcényle", on entend une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 2 à 30 atomes de carbone comprenant une ou plusieurs doubles liaisons. Des exemples de groupes alcényle sont les groupes alcényle portant une seule double liaison tels que -CH-CH=CH-CH2, vinyle ou allyle.
Par "alcynyle", on entend une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 2 à 30 atomes de carbone comprenant une ou plusieurs triples liaisons. Des exemples de groupes alcynyle sont les groupes alcynyle portant une seule triple liaison tel que -CH2-CΞCH.
Le terme "cycloalkyle" désigne des groupements hydrocarbonés saturés qui peuvent être mono- ou polycycliques et comprennent de 3 à 10 atomes de carbone. Il s'agit, par exemple, de groupements cycloalkyle monocycliques tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, cyclodécyle, cycloundécyle et cyclododécyle. Par "cycloalcényle", on entend selon l'invention un groupe dérivé d'un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus, présentant une ou plusieurs doubles liaisons, par exemple deux doubles liaisons.
Par "cycloalcynyle", on entend selon l'invention un groupe dérivé d'un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus, présentant une ou plusieurs triples liaisons, par exemple une triple liaison.
Le terme "aryle" représente un groupement hydrocarboné mono- ou polycyclique aromatique comprenant 5 à 10 atomes de carbone par cycle, tel que phényle ou naphtyle. Le terme "hétéroaryle" désigne des groupes aromatiques monocycliques ou polycycliques comprenant entre 1 et 10 atomes de carbone par cycle et comprenant 1 , 2 ou 3 hétéroatomes endocycliques par cycle choisis parmi P, O, N, S et Se. Des exemples en sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle et triazinyle.
Par "alkaryle", on entend un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, substitué par un groupe aryle.
Par "aralkyle", on entend un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, substitué par un groupe aryle.
Par "alkoxyalkyle" ou "alkoxy" ou "alkoxyaryle", on entend un groupe O-alkyle ayant de 1 à 30 atomes de carbone, notamment méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy ou un groupe O-aryle ayant de 5 à 10 atomes de carbone. Les groupes "alkylthioalkyle", "alkylsulfonylalkyle" et "alkylaminoalkyle" comportent en outre respectivement un ou plusieurs atomes de soufre, un ou plusieurs groupes sulfonyl et un ou plusieurs fonctions aminé.
Le terme "groupe hétérocyclique" désigne des cycles carbonés saturés ou insaturés, monocycliques ou polycycliques, présentant 1 , 2 ou 3 hétéroatomes endocycliques choisis parmi P, O, N, S et Se. Ce sont généralement des dérivés des groupes hétéroaryles décrits ci-dessus. Des exemples d'hétérocycles insaturés sont dihydrofuryle, dihydrothiényle, dihydropyrrolyle, pyrrolinyle, oxazolinyle, thiazolinyle, imidazolinyle, pyrazolinyle, isoxazolinyle, isothiazolinyle, oxadiazolinyle, pyranyle et les dérivés mono- insaturés de la pipéridine, du dioxane, de la pipérazine, du trithiane, de la morpholine du dithiane, de la thiomorpholine, ainsi que tétrahydropyridazinyle, tétrahydropyrimidinyle, et tétrahydrotriazinyle. Les groupes ci-dessus définis, peuvent selon l'invention être substitués par R, par un plusieurs groupes nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbonyl ou amino, par un ou plusieurs halogènes, ou par une ou plusieurs fonctions nitrile, cyanhydrine, aldéhyde,
Par "sans isoler de produits intermédiaires", on entend le fait qu'à aucun moment au cours de l'étape d'hydrolyse, on isole ou sépare un produit intermédiaire, en particulier pour l'évacuer. En d'autres termes, la réaction d'hydrolyse est effectuée en "one-pot". Selon la présente invention, l'hydrolyse ammoniacale est effectuée de manière continue, sans séparation ou fractionnement intermédiaire, et ce de manière connue en soi, par exemple avec un réacteur tubulaire, ou de manière étagée avec une cascade de réacteurs agités, disposés en série.
La réalisation du procédé selon l'invention en "one-pot" offre un avantage tout particulier lorsque le procédé est conduit à l'échelon industriel.
Par "produit dérivé de (H)", on entend tout composé qui dérive directement ou indirectement du composé (I). Ce composé est en outre susceptible de conduire directement ou indirectement à l'acide aminé (I). A titre d'exemple, dans le cas de la préparation de la méthionine, il s'agit de produits dérivés du 2-hydroxy-4-(méthylthio)butyronitrile, cyanhydrine de la méthionine. Dans ce cas, il peut notamment s'agir de 2-amino-4-(méthylthio)butanenitrite (AMTBN), de bicarbonate d'AMTBN, d'hydantoïne de la méthionine, d'uréidobutyramide, d'acide hydantoïque ou de 2-amino-4-(méthylthio)butanamide (AMTBM). Ces composés peuvent ou non être "méthioninogène", c'est-à-dire être susceptibles de conduire, directement ou indirectement, à la méthionine par hydrolyse ammoniacale.
La figure 1 représente, de manière générique, une installation de production d'acide α-aminé à partir à partir de la cyanhydrine d'acide α-aminé correspondante, par hydrolyse ammoniacale.
La figure 2 représente une installation de production d'acide α-aminé selon un mode de réalisation de la présente invention. La figure 3 représente sous forme graphique la cinétique de réaction de l'hydrolyse de 2-hydroxy-4-(méthylthio)butyronitrile en méthionine par hydrolyse ammoniacale.
La figure 4, quant à elle, représente sous forme graphique la cinétique de production de phénylglycine, à partir du mandélonitrile, par hydrolyse ammoniacale.
A titre indicatif, des exemples d'acides α-aminés pouvant être obtenus selon la présente invention sont les suivants : méthionine, phénylglycine, norleucine, α-méthylleucine, β,β-diphénylalanine, β- méthylphénylalanine, lysine.
Selon la présente invention, on procède à l'hydrolyse ammoniacale sans catalyseur, par exemple sans catalyseur solide, notamment du type oxyde métallique.
Par "catalyseur", on entend tout composé n'étant pas consommé dans la réaction d'hydrolyse et se retrouvant intégralement lorsque la réaction est terminée. De manière générale, il n'y a pas de rapport stoechiométrique entre le catalyseur et les réactifs. Selon de la présente invention, le procédé se déroule en l'absence de catalyseur, ce qui présente des avantages considérables, industriellement parlant.
L'absence de catalyseur présente de multiples avantages.
Notamment le procédé est plus facile à mettre en oeuvre et le coût en est amoindri. De plus, le produit de réaction n'est pas contaminé par sa mise en contact avec le catalyseur, par exemple les métaux.
Le procédé de préparation de l'acide α-aminé à partir de la cyanhydrine correspondante implique diverses étapes réactionnelles, lesquelles selon la présente invention se déroulent concomitamment. Ces différentes étapes réactionnelles consomment et produisent du NH3 et du CO2. En procédant de manière continue, il se crée un équilibre entre les moles de NH3 et de CO2 produites et celles consommés, de sorte que ces composés bien que n'apparaissant pas dans le bilan global de la réaction, ne peuvent être considérés comme des catalyseurs.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, avant l'étape de recyclage, on détend le mélange de sortie, puis on sépare le mélange de sortie détendu en un flux liquide enrichi en acide α-aminé, et un flux gazeux enrichi en ammoniac et dioxyde de carbone.
En outre, selon un mode de réalisation de la présente invention, on sépare le flux liquide enrichi en acide α-aminé, en acide α-aminé solide, évacué, et en eaux mères appauvries en acide α-aminé et contenant les
• produits dérivés de la cyanhydrine d'acide α-aminé, lesdites eaux mères étant recyclées, après relevage de leur pression vers l'hydrolyse.
Le procédé de base selon la présente invention est maintenant décrit par référence à la figure 1.
Le procédé met en oeuvre une hydrolyse 1 en continu, en phase aqueuse. Cette hydrolyse se déroule sans isoler ou séparer de produits intermédiaires, conformément à la définition ci-dessus. L'hydrolyse 1 est alimentée par une solution aqueuse 2, industrielle, comprenant la cyanhydrine d'acide α-aminé (composé de formule générale II) correspondant à l'acide α- aminé (composé de formule générale I) que l'on souhaite préparer. L'alimentation du réacteur 1 en solution aqueuse 2, dont on a préalablement relevé la pression par une pompe 4, est réalisée par l'intermédiaire d'une conduite d'alimentation.
Avant introduction dans le réacteur 1 , à la solution aqueuse 2 comprenant le composé de formule générale II est ajouté une phase aqueuse contenant de l'ammoniaque et du CO2, via la conduite d'alimentation 3, laquelle se trouve mélangée dans la solution aqueuse 2 comprenant le composé II.
La solution aqueuse de cyanhydrine présente une concentration en cyanhydrine de l'acide α-aminé qui est préférentiellement supérieure à 30% par exemple supérieure à 40%. Par exemple, on peut utiliser une solution de cyanhydrine industrielle supérieure ou égale à 60%, par exemple à 65% ou plus. La solution comprend en outre de l'eau et des produits dérivés associés, provenant principalement de la synthèse de ladite cyanhydrine, par exemple de l'acide cyanhydrique et de l'acide sulfurique.
Selon l'invention, l'hydrolyse ammoniacale a lieu à partir d'une solution aqueuse de cyanhydrine, ce qui présente de nombreux avantages industriels. Notamment, l'utilisation d'une solution aqueuse de cyanhydrine évite d'avoir à utiliser une colonne de "stripping" (ou colonne d'entraînement à la vapeur) afin de récupérer le solvant. En outre, cela présente des avantages en terme de coût et de manipulation.
Selon la présente invention, tandis que la température est fixée, la pression est imposée pour avoir une phase homogène. On élève la température dans le réacteur 1 , à une température s'étageant, de l'entrée à la sortie de ce dernier, entre la température du mélange (i.e. entre 2O0C et 9O0C) et 25O0C. Selon un mode préféré de l'invention, l'hydrolyse 1 , selon l'étape (a), est effectuée à une température s'étageant entre 20 et 2200C, par exemple entre 20 et 200°C. Pour un fonctionnement en phase homogène aqueuse, la pression doit être comprise entre 5 et 100 bars (de préférence environ 20 bars).
Lors de la réaction, la température dans le réacteur augmente de la température du mélange (i.e. entre 200C et 90°C) jusqu'à un palier haut.
Les proportions molaires (II)/NH3 sont comprises entre 1/5 et 1/50, par exemple de l'ordre de 1/20 à l'entrée du réacteur 1 , et par conséquent il existe un excès molaire très important d'ammoniaque par rapport composé de formule générale II. Les proportions molaires (II)/CO2 sont comprises entre 1 et
1/10, par exemple de l'ordre de 1/3 à l'entrée du réacteur 1.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, on procède à l'hydrolyse (a) en présence d'acide cyanhydrique, présent dans une proportion molaire HCN/(II) n'excédant pas 0,1.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, HCN peut se trouver sous forme d'ions cyanure. Un mélange de sortie 5 comprenant à titre principal du composé de formule générale I1 du CO2 et du NH3 dissous est obtenu en sortie de réacteur 1 par hydrolyse du composé de formule générale II.
Ce mélange est détendu, par exemple à pression atmosphérique, par une vanne de détente 6, dans la conduite 5, avant d'être introduit dans une colonne de "stripping" 10 (également appelée colonne d'entraînement à la vapeur).
Dans la colonne 10, on sépare le mélange détendu introduit en un flux 12 liquide enrichi en acide α-aminé et en un flux 11 gazeux enrichi en NH3 et CO2.
En tête de colonne 10, le flux gazeux enrichi en NH3 et CO2 et qui comprend également de l'eau, est condensé. Le flux 22 est ensuite stocké en 20. Le stockage 20 comprend éventuellement une purge gazeuse 21.
La phase aqueuse 3 contenant de l'ammoniaque et du CO2 est recyclée vers le réacteur d'hydrolyse 1 , par l'intermédiaire d'une conduite d'alimentation 3, et après relevage de sa pression 7.
Il est également possible selon la présente invention de prévoir une conduite d'alimentation 8 qui alimente la conduite 3 en ammoniac, CO2 et/ou eau, avant relevage de la pression. Une telle conduite permet l'ajustement du titre en ammoniac, CO2 et/ou eau si nécessaire.
Selon la présente invention, par "ammoniac", on entend une phase gazeuse contenant substantiellement NH3 ; tandis que par "ammoniaque", on entend une phase liquide contenant substantiellement NH4OH.
De manière similaire, lorsqu'il est fait état de "phase gazeuse contenant du CO2", on entend une phase contenant substantiellement du CO2 sous forme gazeuse; tandis que, lorsqu'il est fait état de "phase aqueuse contenant du CO2", on entend une phase contenant substantiellement du
H2CO3.
Le terme "substantiellement" signifie que la phase dont il est question comprend un excès du composé considéré supérieur à 50%, plus- particulièrement supérieur à 70%. On soutire au pied de la colonne de "stripping" 10, par l'intermédiaire de la conduite de soutirage 12, un flux liquide enrichi en acide α- aminé, i.e. une solution aqueuse d'acide α-aminé, "acidifiée", c'est-à-dire dont le pH a été abaissé. Selon la figure 1 , ce flux est refroidi dans un échangeur de chaleur
30, qui permet de précipiter l'acide α-aminé. Mais tout autre moyen connu de l'homme du métier, par exemple l'évaporation, est applicable en l'espèce.
La liqueur ainsi obtenue est ensuite envoyée vers un séparateur 40 qui permet de séparer l'acide α-aminé sous forme solide, des produits dérivés de la cyanhydrine d'acide α-aminé, n'ayant pas réagi, demeurant en phase aqueuse, appelés eaux mères.
On récupère, en 41 , l'acide α-aminé sous forme solide, tandis que lesdits produits dérivés sont renvoyés vers le réacteur 1 , via la conduite d'alimentation 48, après relevage de leur pression par la pompe 49. Cette boucle de recyclage est particulièrement avantageuse.
Les produits dérivés en 48 peuvent subir un traitement chimique ou enzymatique avant d'être recyclés. Ils pourront être recyclés vers le réacteur d'hydrolyse, vers la colonne de stripping 10 ou vers la conduite de soutirage.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, les eaux mères 48 sont recyclées après traitement chimique ou enzymatique. Le recyclage peut par exemple avoir lieu vers la colonne 10, ou vers le flux 12.
Un mode de purification ultérieur, par exemple la recristallisation, permet d'atteindre un titre en acide α-aminé supérieur à 99 % en poids.
Le procédé de base selon la présente invention défini par référence à la figure 1 est maintenant précisé par référence à la figure 2.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, on sépare le flux 12 liquide enrichi en acide α-aminé par cristallisation étagée 45, pour obtenir, d'une part, de l'acide α-aminé sous forme solide, filtrée 46 puis séchée 47, et, d'autre part, les eaux-mères 48. La cristallisation étagée 45 génère en outre un flux gazeux 41 , contenant de l'eau et des produits légers, appelés "condensats". Après condensation 42, le flux 43 est stocké en 44.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, on procède à l'hydrolyse 1 selon l'étape (a), dans un réacteur tubulaire ou dans une pluralité de réacteurs agités (1 a, 1b, 1c, 1d), disposés en série, tel que cela est représenté à la figure 2. Le nombre de réacteurs agités est indifférent. De préférence, il est supérieur à 3, mais le nombre maximum n'est pas limité.
Les exemples suivants permettront de comprendre l'intérêt de l'hydrolyse ammoniacale selon la présente invention, et par voie de conséquence l'intérêt d'un procédé selon l'invention.
Exemples
Les exemples 1 à 10 illustrent la réaction d'hydrolyse ammoniacale suivante :
Figure imgf000015_0001
c'est-à-dire la préparation de l'acide 2-amino-4-(méthylthio)butanoïque (ci- après appelé méthionine), à partir de 2-hydroxy-4-(méthylthio)butyronitrile (ci- après appelé HMTBN), donc avec R=CH3-S-CH2-CH2 et R'=H.
L'exemple 11 illustre la réaction d'hydrolyse ammoniacale suivante :
Figure imgf000015_0002
c'est-à-dire la préparation de phénylglycine, à partir du mandélonitrile, et donc avec R=Ph et R'=H.
Exemple 1 (AME 130)
Dans un réacteur parfaitement agité muni d'un chauffage, de mesures de températures et de pression, on introduit :
285,25 g de solution ammoniacale à 30,5 % poids en NH3 72,34 g d'hydrogénocarbonate d'ammonium 0,78 g de cyanure de sodium et après homogénéisation du milieu 42,10 g d'HMTBN (solution de concentration en HMTBN à 94,7% dans l'eau).
Les ratios molaires à l'entrée de l'hydrolyse ammoniacale sont les suivants : NH3 / HMTBN : 20 CO2 / HMTBN : 3 ON" / HMTBN : 0,05
Le mélange réactionnel est progressivement chauffé jusqu'à 152°C pendant 75 minutes.
L'avancement de la réaction est suivi par des prélèvements au cours du temps et analysés par HPLC et potentiomètrie.
Le taux de transformation de I1HMTBN est de 100%.
Le rendement de transformation en méthionine est de 37% au bout de 77 minutes.
La figure 3 montre l'évolution des différents produits, avec les significations suivantes :
MTN = méthionine
HMTBN = 2-hydroxy-4-(méthylthio)butyronitrile
AMTBM = 2-amino-4-(méthylthio)butanamide
AMTBN = 2-amino-4-(méthylthio)butanenitrile Exemple 2 (AME 137)
Dans un réacteur parfaitement agité muni d'un chauffage, de mesures de températures et de pression, on introduit : 238,7 g de solution ammoniacale à 30,5 % poids en NH3
102,4 g d'hydrogénocarbonate d'ammonium 1 ,09 g de cyanure de sodium et après homogénéisation du milieu 58,1 g d'HMTBN (concentration en HMTBN à 97% dans l'eau). Les ratios molaires à l'entrée de l'hydrolyse ammoniacale sont les suivants : NH3/ HMTBN : 13 CO2 / HMTBN : 3 CN" / HMTBN : 0,05
Le mélange réactionnel est progressivement chauffé jusqu'à 152°C pendant 75 minutes.
L'avancement de la réaction est suivi par des prélèvements au cours du temps et analysés par HPLC et potentiométrie.
Le taux de transformation de l'HMTBN est de 100%. Le rendement de transformation en méthionine est de 42% au bout de 75 minutes.
Exemple 3 (AME 138)
Dans un réacteur parfaitement agité muni d'un chauffage, de mesures de températures et de pression, on introduit : 203,5 g de solution ammoniacale à 30,5 % poids en NH3
124,85 g d'hydrogénocarbonate d'ammonium 1 ,28 g de cyanure de sodium et après homogénéisation du milieu 70,7 g d'HMTBN (concentration en HMTBN à 97% dans l'eau).
Les ratios molaires à l'entrée de l'hydrolyse ammoniacale sont les suivants : NH3/ HMTBN : 10 CO2 / HMTBN : 3 CN- / HMTBN : 0,05 Le mélange réactionnel est progressivement chauffé jusqu'à 152°C pendant 75 minutes.
L'avancement de la réaction est suivi par des prélèvements au cours du temps et analysés par HPLC et potentiométrie.
Le taux de transformation de l'HMTBN est de 100%
Le rendement de transformation en méthionine est de 37 % au bout de 75 minutes.
Exemple 4 (AME 139)
Dans un réacteur parfaitement agité muni d'un chauffage, de mesures de températures et de pression, on introduit : 298,6 g de solution ammoniacale à 30,5 % poids en NH3
39,70 g d'hydrogénocarbonate d'ammonium 1 , 15 g de cyanure de sodium et après homogénéisation du milieu 60,90 g d'HMTBN (concentration en HMTBN à 97% dans l'eau).
Les ratios molaires à l'entrée de l'hydrolyse ammoniacale sont les suivants : NH3/ HMTBN : 13 CO2 / HMTBN : 1 ,1 CN" / HMTBN : 0,05 Le mélange réactionnel est progressivement chauffé jusqu'à 152°C pendant 75 minutes.
L'avancement de la réaction est suivi par des prélèvements au cours du temps et analysés par HPLC et potentiométrie.
Le taux de transformation de I1HMTBN est de 100%.
Le rendement de transformation en méthionine est de 39 % au bout de 75 minutes.
Exemple 5 (AME 140) - sans ajout de cyanure de sodium
Dans un réacteur parfaitement agité muni d'un chauffage, de mesures de températures et de pression, on introduit : 262,5 g de solution ammoniacale à 30,5 % poids en NH3
34,70 g d'hydrogénocarbonate d'ammonium et après homogénéisation du milieu 53,4g d'HMTBN (concentration en HMTBN à 97% dans l'eau).
Les ratios molaires à l'entrée de l'hydrolyse ammoniacale sont les suivants : NH3 / HMTBN : 13 CO2 / HMTBN : 1 ,1
Le mélange réactionnel est progressivement chauffé jusqu'à 152 0C pendant 75 minutes.
L'avancement de la réaction est suivi par des prélèvements au cours du temps et analysés par HPLC et potentiométrie.
Le taux de transformation de l'HMTBN est de 100%. Le rendement de transformation en méthionine est de 36 % au bout de 75 minutes.
Exemple 6 (AME 141) - Baisse du ratio CO? / HMTBN
Dans un réacteur parfaitement agité muni d'un chauffage, de mesures de températures et de pression, on introduit : 288,45 g de solution ammoniacale à 30,5 % poids en NH3
24,03 g d'hydrogénocarbonate d'ammonium 0,68 g de cyanure de sodium et après homogénéisation du milieu 37g d'HMTBN (concentration en HMTBN à 97% dans l'eau).
Les ratios molaires à l'entrée de l'hydrolyse ammoniacale sont les suivants : NH3/ HMTBN : 20 CO2 / HMTBN : 1 ,1 CN" / HMTBN : 0,05 Le mélange réactionnel est progressivement chauffé jusqu'à 152 0C pendant 75 minutes.
L'avancement de la réaction est suivi par des prélèvements au cours du temps et analysés par HPLC et potentiométrie.
Le taux de transformation de l'HMTBN est de 100%.
Le rendement de transformation en méthionine est de 41 % au bout de 75 minutes.
Exemple 7 (AME 142) - Baisse du ratio CO? / HMTBN
Dans un réacteur parfaitement agité muni d'un chauffage, de mesures de températures et de pression, on introduit : 236,7 d de solution ammoniacale à 30,5 % poids en NH3
61 ,38 g d'hydrogénocarbonate d'ammonium 0,97 g de cyanure de sodium et après homogénéisation du milieu 51 ,8g d'HMTBN (concentration en HMTBN à 97% dans l'eau).
Les ratios molaires à l'entrée de l'hydrolyse ammoniacale sont les suivants : NH3/ HMTBN : 13 CO2 / HMTBN : 2 CN" / HMTBN : 0,05 Le mélange réactionnel est progressivement jusqu'à 1520C pendant 75 minutes.
L'avancement de la réaction est suivi par des prélèvements au cours du temps et analysés par HPLC et potentiométrie.
Le taux de transformation du HMTBN est de 100%.
Le rendement de transformation en méthionine est de 39% au bout de 75 minutes.
Exemple 8 (AME 143) - Effet de la dilution
Dans un réacteur parfaitement agité muni d'un chauffage, de mesures de températures et de pression, on introduit : 150,7 g de solution ammoniacale à 30,5 % poids en NH3
64,76 g d'hydrogénocarbonate d'ammonium 0,72 g de cyanure de sodium 100 g d'eau et après homogénéisation du milieu 36,6 g d'HMTBN (concentration en HMTBN à 97% dans l'eau).
Les ratios molaires à l'entrée de l'hydrolyse ammoniacale sont les suivants :
NH3/ HMTBN : 13
CO2 / HMTBN : 3 CN- / HMTBN : 0,05
Cet exemple diffère de l'exemple 2 en ce que de l'eau est chargée dans le réacteur.
Le mélange réactionnel est progressivement chauffé jusqu'à 152°C pendant 75 minutes.
L'avancement de la réaction est suivi par des prélèvements au cours du temps et analysés par HPLC et potentiométrie.
Le taux de transformation du HMTBN est de 100%. Le rendement de transformation en méthionine est de 50% au bout de 75 minutes.
Exemple 9 (AME 146) - Température de 185°C
Dans un réacteur parfaitement agité muni d'un chauffage, de mesures de températures et de pression, on introduit : 208,85 g de solution ammoniacale à 30,5 % poids en NH3
89,7 g d'hydrogénocarbonate d'ammonium 0,96 g de cyanure de sodium et après homogénéisation du milieu 50,8 g d'HMTBN (concentration en HMTBN à 97% dans l'eau).
Les ratios molaires à l'entrée de l'hydrolyse ammoniacale sont les suivants : NH3/ HMTBN : 13 CO2 / HMTBN : 3 CN' / HMTBN : 0,05 Le mélange réactionnelle est progressivement chauffé jusqu'à 185 0C en 20 minutes.
L'avancement de la réaction est suivi par des prélèvements au cours du temps et analysés par HPLC et potentiométrie.
Le taux de transformation du HMTBN est de 100%.
Le rendement de transformation en méthionine est de 30% au bout de 20 minutes.
Exemple 10 (AME 147) - Température de 185°C
Dans un réacteur parfaitement agité muni d'un chauffage, de mesures de températures et de pression, on introduit : 208,65 g de solution ammoniacale à 30,5 % poids en NH3
89,7 g d'hydrogénocarbonate d'ammonium 0,94 g de cyanure de sodium et après homogénéisation du milieu 51 g d'HMTBN. Les ratios molaires à l'entrée de l'hydrolyse ammoniacale sont les suivants : NH3/ HMTBN : 13
CO2 / HMTBN : 3 CN" / HMTBN : 0,05
Le mélange réactionnel est progressivement chauffé jusqu'à 185°C en 47 minutes.
L'avancement de la réaction est suivi par des prélèvements au cours du temps et analysés par HPLC et potentiométrie.
Le taux de transformation de l'HMTBN est de 100%. Le rendement de transformation en méthionine est de 39 % au bout de 47 minutes.
Exemple 11 (AME 120)
On charge dans un réacteur parfaitement fermé, agité en phase aqueuse :
1 ,153 moles de carbonate acide d'ammonium, 6,483 moles d'ammoniaque et
0,02 mole de cyanure de sodium.
Le mélange est chauffé à 120 0C sous agitation est refroidi à 20 0C. On ajoute ensuite par l'intermédiaire d'une bouteille 0,381 moles de mandélonitrile.
Les ratios par rapport à NH3 / CO2 / CN", sont respectivement de 20 /3 / 0,05.
La concentration en mandélonitrile est de 7,135 moles/kg de mélange réactionnel.
On chauffe jusqu'à 145°C et l'on maintient la température du mélange réactionnel à cette température pendant 50 minutes.
Des prélèvements du milieu sont effectués au court du temps et analysés par chromatographie phase liquide. La figure 4 montre l'évolution du mandélonitrile et de la phénylglycine au cours de la réaction.
Le tableau ci-dessous montre l'évolution des produits (affecté d'un coefficient moyen). Le taux de transformation est exprimé en % molaire par rapport au mandélonitrile chargé.
Figure imgf000027_0001
Tableau dans lequel :
AMphegly = Aminoamide de la phénylglycine ANphegyl = Aminonitrile de la phénylglycine
UREIDOphegly = Uréidobutyramide de la phénylglycine AcHYDphegly = Hydantoïne de la phénylglycine HYDphegly = Acide hydantoïque de la phénylglycine.
Après refroidissement à 2O0C, le milieu réactionnel est soutiré.
Le taux de transformation du mandélonitrile est supérieur à 99%.
Le rendement de transformation est de 44%.
Dans un réacteur en verre muni d'une colonne à distiller, on élimine l'ammoniaque, le gaz carbonique et une partie de l'eau. Après refroidissement à 2O0C, on filtre et on récupère un précipité que l'on sèche à poids constant à 100 0C.
Le gâteau est analysé par HPLC et titre plus de 98% en phénylglycine. Son spectre IR est identique au produit de référence.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation, en continu, d'un acide α-aminé de formule générale (I)
Figure imgf000028_0001
dans laquelle R et R', identiques ou différents, forment éventuellement un cycle, représentent chacun : - H ; - un groupe alkyle, haloalkyle ou hétéroaryle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ;
- un groupe alcènyle ou alcynyle contenant entre 2 à 30 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ;
- un ou plusieurs groupes cycloalkyle, cycloacènyle, ou cycloalcynyle contenant entre 3 à 30 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ;
- un ou plusieurs groupes aryle ou hétéroaryle contenant entre 1 à 10 atomes de carbone par cycle et éventuellement substitué par R ;
- un groupe alkaryle ou aralkyle contenant entre 5 et 30 atomes de carbone, les termes aryle et alkyle ayant les définitions ci-dessus ; - un groupe alkoxy, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, alkylaminoalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ;
- un groupe alkoxyaryle contenant entre 5 et 10 atomes de carbone ;
- un ou plusieurs groupes hétérocyclique contenant entre 5 et 10 atomes de carbone par cycle ; ou
- une combinaison de un ou plusieurs groupes ci-dessus, lesdits groupes étant éventuellement substitués par R, par un plusieurs groupes nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbonyl ou amino, par un ou plusieurs halogènes ou par une ou plusieurs fonctions nitrile, cyanhydrine, aldéhyde, et, dans le cas où R et R1 forment ensemble un cycle, ce cycle est tel que ci-dessus défini, et, dans le cas où R représente H, R1 est différent de H, et, dans le cas où R' représente H, R est différent de H, à partir de la cyanhydrine correspondante de formule générale (II)
Figure imgf000029_0001
dans laquelle R et R' sont tels que définis ci-dessus,
procédé selon lequel on procède à une hydrolyse ammoniacale (1) de (II), et selon lequel : (a) on procède à l'hydrolyse (1), en phase aqueuse, en continu et sans isoler de produits intermédiaires, sans catalyseur, à une température n'excédant pas 25O0C, en partant d'une proportion molaire NH3/(II) comprise entre 5 et 50, et d'une proportion molaire Cθ2/(ll) comprise entre 1 et 10, pour obtenir un mélange de sortie (5) comprenant à titre principal l'acide aminé (I), du dioxyde de carbone et de l'ammoniac dissous, et des produits dérivés de
(H) ;
(b) on recycle les produits dérivés de (II), le dioxyde de carbone et l'ammoniac vers l'hydrolyse (a).
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'avant l'étape (b), on détend (6) le mélange de sortie (5), puis on sépare (10) le mélange de sortie détendu en un flux (12) liquide enrichi en acide aminé (I), et un flux (11) gazeux enrichi en ammoniac et dioxyde de carbone.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on sépare (40) le flux (12) liquide enrichi en acide aminé (I), en acide aminé (I) solide (41), évacué, et en eaux mères (48) appauvries en acide aminé (I) et contenant lesdits produits dérivés n'ayant pas réagi, lesdites eaux mères (48) étant recyclées, après relevage (49) de leur pression vers l'hydrolyse (a).
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on sépare le flux (12) liquide enrichi en acide aminé (I) par cristallisation étagée (45), pour obtenir l'acide aminé (I) solide, filtré (46) puis séché (47), et les eaux-mères (48).
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'après condensation, on stocke (20) le flux (22) enrichi en ammoniac et en dioxyde de carbone et on le recycle (3) vers l'hydrolyse (a), après relevage (7) de sa pression.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'hydrolyse (1), selon l'étape (a), est effectuée à une température s'étageant entre 20 et 2000C.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'hydrolyse (1), selon l'étape (a), est effectuée à une pression comprise entre 5 et 100 bars.
8.'- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on procède à l'hydrolyse (a) en présence d'acide cyanhydrique, présent dans une proportion molaire HCN/(II) n'excédant pas 0,1.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on procède à l'hydrolyse (1) selon (a), ou dans un réacteur tubulaire, ou dans une pluralité de réacteurs agités (1a, 1 b, 1c, 1d), disposés en série.
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