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WO2007010885A1 - 置換プロパンアミド誘導体及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

置換プロパンアミド誘導体及びそれを含む医薬組成物 Download PDF

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WO2007010885A1
WO2007010885A1 PCT/JP2006/314144 JP2006314144W WO2007010885A1 WO 2007010885 A1 WO2007010885 A1 WO 2007010885A1 JP 2006314144 W JP2006314144 W JP 2006314144W WO 2007010885 A1 WO2007010885 A1 WO 2007010885A1
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WO
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group
substituent
substituted
amino
compound
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PCT/JP2006/314144
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazumasa Aoki
Koji Suda
Kentoku Gotanda
Tomio Kimura
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company, Limited
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Publication date
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Definitions

  • the present invention is useful for the prevention or treatment of diseases related to bone metabolism, such as osteoporosis, hypercalcemia, bone metastasis of cancer, periodontal disease, bone page disease, osteoarthritis, etc.
  • diseases related to bone metabolism such as osteoporosis, hypercalcemia, bone metastasis of cancer, periodontal disease, bone page disease, osteoarthritis, etc.
  • Related substituted propanamide derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof are also benzophenylene glycol, etc.
  • Bone resorption by osteoclasts and bone formation by osteoblasts are in an equilibrium state, and homeostasis is maintained.
  • this balance between bone resorption and bone formation is biased, it is thought to be associated with diseases related to bone metabolism.
  • Bone retains about 99% of the in vivo lucium and plays an important role in maintaining homeostasis of blood calcium concentration by bone formation and bone resorption.
  • Osteoclasts which play a major role in the process of bone resorption, Abnormal formation or activation promotes bone resorption and increases blood calcium levels, causing diseases related to bone metabolism such as hypercalcemia.
  • Non-patent Document 1 Currently, for diseases related to bone metabolism, hormone replacement therapy such as estrogen and therapeutic agents such as bisphosphonates and calcitonin that suppress osteoclast activity are used (Non-patent Document 1). However, it is hoped that the development of highly effective drugs that cannot be said to be sufficient for the fundamental treatment of diseases related to hypercalcemia or bone metabolism is desirable for these existing drugs. ing.
  • Patent Document 1 reports the fluoralanine derivatives listed in Table 1, which have analgesic action and vasodilatory action, and are expected to have therapeutic effects such as cerebral palsy syndrome. No mention is made of the bone resorption inhibitory action (see Patent Document 1).
  • Patent Document 2 reports the pheralanine derivatives described in Table 2 having an inhibitory action on cathebsin B, but completely mentions the bone resorption inhibitory action. No (see Patent Document 2).
  • Patent Document 3 describes the ferruleanine derivatives described in Table 3 having an inhibitory action on cathebsin S. However, the bone resorption inhibitory action is completely referred to. No (see Patent Document 3).
  • Patent Document 2 International Publication No. 2004Z026851 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 2004Z084842 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Ikubal et al. (Mohammad M. Iqbal, et. Al.,), “Missouri Medicine”, 2002, 99 ⁇ , p. 19
  • An object of the present invention is to prevent or treat diseases related to bone metabolism, such as osteoporosis, hypercalcemia, bone metastasis of cancer, periodontal disease, osteopaget disease, osteoarthritis and the like. It is intended to provide a substituted propanamide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof useful for the above.
  • the present invention was completed by finding that the present invention is useful for preventing or treating diseases related to bone metabolism such as bone page Etto's disease and osteoarthritis. The present invention will be described below.
  • the present invention provides:
  • R 1 is a C — C aryl group which may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ force or
  • R 2 is a C — C aryl group that may be substituted with a group that also has a substituent group ⁇ force.
  • R 3 and R 4 may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ together with the nitrogen atom to which R 3 and R 4 are bonded, and may be a 3-6 membered ring Forms a heterocyclyl group.
  • Substituent group a is a hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, C — C alkylamino group, C
  • Substituent group j8 force C C alkyl group which may be substituted with a selected group, C C
  • substituent group ⁇ force may be substituted with a selected group 5—10-membered heteroaryl group, substituent group j8 force optionally substituted with a selected group C 1 -C Alkoxy
  • substituent group j8 is optionally substituted with a group selected from the group C8-C alk-alkoxy, substituent group j8.
  • a C—C alkylthio group which may be substituted with a group selected from the group, substituent group j8
  • substituent group j8 may also be substituted with a selected group
  • C represents the group consisting of aryl hydrocarbon groups
  • Substituent group j8 is a carboxyl group, a C—C alkoxycarbo group, or a strong rubamoyl group.
  • Tamido group N—C —C arylacetamide group, C —C alkoxycarbonylamide group,
  • a C—C alkenyl group optionally substituted with a selected group and a substituent group ⁇ .
  • Substituent group 0 includes a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, a CC alkylamino group, C
  • C represents a group consisting of an alkylenedioxy group and a phenyl group.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient and a pharmaceutical composition used for inhibiting bone resorption.
  • composition suitable as the above composition is:
  • (2) is a phenyl group optionally substituted with a group selected from substituent group a or a group selected from substituent group a! It may be a pyridyl group
  • (3) is a phenyl group optionally substituted with a group selected from the substituent group a, the composition according to (1), (4) R 1 may be substituted with a group of the substituent group
  • composition as described in (1) which is a phenyl group optionally substituted by
  • (5) 1 ⁇ is 4— (propoxy) phenol, 4— (isobutyloxy) phenol, 4— [(cyclopropyl) methoxy] phenyl, 4— [2— (cyclopropyl) Ethoxy] phenol, 4— [3- (Cyclopropyl) propoxy] phenol, 4 -— [(Cyclobutyl) methoxy] phenol, 4 -— [(Cyclopentyl) methoxy] phenol, 4 [2 (cyclopentyl) ) Ethoxy] file, 4 [2 (Fel) ethoxy] file, 4 [2 -— (4-Methoxy file) Ethoxy] file, 4— [2— (4 black mouth) Ethoxy] phenol, 4— [(2,2 difluorocyclopropane-1—yl) methoxy] phenol, 4 -— (2,2 difluoroethoxy) phenol, 4- (2, 2, 2 trifluoroethoxy), 4 (3, 3,
  • Substituent group ⁇ force may be substituted with a selected group C — C aryl
  • composition according to item 1 which is any group selected from (1) to (5),
  • R 2 is a phenyl group which may be substituted with a group selected from substituent group a, (1) to (5) force is selected, either Composition,
  • R 2 is a halogen atom, a C —C alkyl group, a C —C haloalkyl group, a C —C
  • Chloalkyl group C C alkoxy group, C C cycloalkyloxy group and C C
  • composition described in any one of the items 1) to (5) which is substituted with a group selected from the group consisting of a member ring heteroaryl group, and is a phenol group ,
  • R 2 is 4-Furuorofe - le, 4-Clos port Hue - le, 4- (Echiru) Hue - le, 4- (propyl) Hue - le, 4 (isopropyl) Hue - le, 4 (triflic Chloromethyl), 4- (cyclopropyl), 4-methoxy, 4- (ethoxy), 4- (i) Sopropyloxy), 4- (cyclopropyloxy), 4- (difluoromethoxy), 4- (trifluoromethoxy), 4- (2, 2 difluoroethoxy) )
  • R 2 is 4— (ethyl) phenyl, 4— (propyl) phenyl, 4— (trifluoromethyl) phenyl, 4— (cyclopropyl) phenyl, 4— (ethoxy) Phenyl, 4— (Isopropyloxy) phenyl, 4— (Cyclopropyloxy) phenyl, 4— (Difluoromethoxy) phenyl, 4— (Trifluoromethoxy) phenyl, 4 — (2,2 difluoroethoxy) phenyl, 4- (2,2,2 trifluoroethoxy) phenyl, 4-methylthiophenyl or 4- (1 pyrrolyl) phenyl, (1) to (5) the force is also selected.
  • X is a group having the formula N (R 3 ) R 4 (wherein R 3 is a C—C haloalkyl group, a substituent,
  • Group j8 force Retention of a C C alkyl group or hydroxyl group optionally substituted with a selected group
  • R 4 represents a hydrogen atom.
  • R 3 force C—C haloalkyl group, optionally protected with a hydroxyl protecting group C
  • composition according to (11) which is a C—C cycloalkyl-methyl group
  • R 3 force C—C hydroxyalkyl group optionally protected by hydroxyl protecting group
  • a c-c cycloalkyl-c-c alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group
  • R 3 force C—C hydroxyalkyl group optionally protected by hydroxyl protecting group
  • a c-c cycloalkyl-c-c alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group
  • R 3 is (1-hydroxycyclopropyl) methyl, 2 hydroxyethyl, 3 hydro (10) the pharmaceutical composition according to (11), which is a xylpropyl, 2-acetoxyl, 2- (morpholine-4-ylacetoxy) ethyl or 2- (3 carboxypropio-loxy) ethyl group;
  • the present invention provides:
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a nitro group, a cyano group, an amino group, a C—C
  • substituent group ⁇ force may be substituted with a selected group 5
  • C-C alkoxy group optionally substituted with a selected group, selected from substituent group j8 C 2 -c alkyloxy group, C—C cycloalkyl
  • the C—C aryl carbon basic force that may be shown indicates the group selected
  • R 7 is a hydrogen atom, a C—C alkyl group, a C—C alkoxy-C—C alkyl group, C
  • R 8 and R 9 are the same or different and are each a halogen atom, a C—C alkyl group, C
  • n an integer of 0 to 4
  • n an integer of 0 to 4
  • Substituent group j8 is a carboxyl group, a C 1 -C alkoxycarbo group, or a strong rubamoyl group
  • Tamido group N—C—C arylacetamide group, C—C alkoxycarbonylamide group,
  • a C—C alkenyl group optionally substituted with a selected group and a substituent group ⁇ .
  • Substituent group 0 includes a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, a CC alkylamino group, C
  • C represents a group consisting of an alkylenedioxy group and a phenyl group.
  • R 5 force halogen atom, substituent group ⁇ -C optionally substituted C 1 -C alkyl group, C -C haloalkyl group, C 2 -C cycloalkyl group, substituent group j8
  • ⁇ force is also a C—C aryloxy group optionally substituted with a selected group, (17)
  • R 5 force substituent group force C—C alkoxy optionally substituted with a selected group
  • R 5 is propoxy, isobutynoleoxy, (cyclopropyl) methoxy, 2- (cyclopropyl) ethoxy, 3- (cyclopropyl) propoxy, (cyclobutyl) methoxy, (cyclopentyl) methoxy, 2 — (Cyclopentyl) ethoxy, 2- (Phenol) ethoxy, 2 -— (4-Methoxyphenyl) ethoxy, 2-— (4-Chaophthalate) ethoxy, (2,2-Difluorocyclopropane 1— Yl) methoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethane, 3,3,3-trifluoropropoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, (( E) -Butene-2-yl) oxy, 4- (trifluoromethyl) phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-chlorophenoxy or 4-fluorophenoxy group, the
  • R 6 is a halogen atom, C—C alkyl group, C—C haloalkyl group, C—C Cycloalkyl group, C—C alkoxy group, C—C cycloalkyloxy group, C—C
  • R 6 force Fluorine atom, chlorine atom, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, cyclopropyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2, 2 —Difluoroethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethoxy, methylthio, trifluoromethylthio or pyrrolyl group, any one selected from (17) to (20) Pharmacologically acceptable salt
  • R 6 is an ethynole, propyl, trifluoromethylol, cyclopropyl, ethoxy, isopropyloxy, cyclopropyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 2,2 difluoroethoxy group.
  • a compound selected from (17) to (20) is selected from any one of the above, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 7 is a C—C alkyl group, C—C alkoxy-C—C alkyl group, C—C
  • R 7 force C 1 -C hydroxyalkyl group optionally protected by hydroxyl protecting group
  • a c-c cycloalkyl-c-c alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group
  • R 7 is (1-hydroxycyclopropyl) methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-acetoxetyl, 2- (morpholine-4-ylacetoxy) ethyl or 2- (3 carboxypropio-loxy) Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (17) to (23), which is an ethyl group,
  • R 8 force selected from (17) to (26), which is a chlorine atom, a fluorine atom or a methyl group Any one of the compounds or pharmacologically acceptable salts thereof,
  • m is 0 or 1, (17) to (30) any one of the compounds, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein force is also selected;
  • n is 0 or 1 (17) to (31) any force that is also selected any of the compounds or pharmacologically acceptable salts thereof according to item 1,
  • the present invention provides:
  • the present invention also provides:
  • the present invention provides:
  • substituent group a preferred are a C 1 -C alkyl group, a C—C haloalkyl group, a C—C cycl group optionally substituted with a group selected from a halogen atom and a substituent group ⁇ .
  • substituent group j8 force C 1 -C alkoxy group optionally substituted by selected group,
  • substituent group ⁇ preferable ones are a C—C cycloalkyl group, a C—C cycloalkyl group, a substituent group, which may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ . from ⁇
  • Substituted with a group selected from the substituent group ⁇ may be a C—C aryloxy group and C
  • substituent group ⁇ preferred are a halogen atom, a C—C alkyl group, and a C—C.
  • R 1 is preferably a phenyl group which may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ , and more preferably a group selected from the substituent group
  • R 2 is preferably a group which may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ . More preferably a halogen atom, a c-c alkyl group, a C—C halo group.
  • a C C hydroxyalkyl group more preferably a C C haloalkyl group,
  • a C—C alkyl methyl group optionally substituted with a group selected from
  • j8 force is a C—C cycloalkyl methyl group optionally substituted with a selected group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • R 5 and R 6 are preferably a C—C alkyl group, a C—C haloalkyl group, or a C—C cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom or a group selected from the substituent group ⁇ .
  • Substituent group j8 force C — C alkoxy group optionally substituted by selected group, C — C
  • substituent group Force C — C may be substituted with a selected group
  • a C C aryloxy group optionally substituted by a group selected from the substituent group j8
  • R 5 is preferably a C—C alkyl group, a C—C haloalkyl group, or a C—C cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom or a group selected from the substituent group ⁇ .
  • Substituent group j8 force C — C alkoxy group optionally substituted with a selected group, C ⁇
  • the group ⁇ force is also a C — C aryloxy group optionally substituted with a selected group, and more
  • propoxy isobutynoleoxy, (cyclopropyl) methoxy, 2- (cyclopropyl) ethoxy, 3- (cyclopropyl) propoxy, (cyclobutyl) methoxy, (cyclopentyl) methoxy, 2- (cyclopentyl) Ethoxy, 2- (phenol) ethoxy, 2- (4-methoxyphenyl) ethoxy, 2- (4-cylinder) ethoxy, (2,2 difluoro Propane, 1-yl) methoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, (( E) -butene-2-yl) oxy, 4- (trifluoromethyl) phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-chlorophenoxy or 4-fluorophenoxy.
  • R 6 is preferably a halogen atom, a C—C alkyl group, a C—C haloalkyl.
  • R 7 is preferably a C—C alkyl group, a C—C alkoxy-C—C alkyl group.
  • C is an alkyl group, and more preferably, it may be protected with a hydroxyl-protecting group.
  • R 8 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, ethyl, fluoromethyl, It is a difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy group, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group, and still more preferably a fluorine atom.
  • R 9 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, ethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy group, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom or methyl. A group, and more preferably a fluorine atom.
  • m is preferably 0 or 1.
  • n is preferably 0 or 1.
  • R 1 is a phenyl group that may be substituted with a group that is also selected by the substituent group a force, and R 2 is substituted with a group selected from the substituent group a !, or a phenyl group A group having the X force formula N (R 3 ) R 4 ,
  • R 3 may be substituted with a C 6 -C haloalkyl group, substituent group
  • R 6 is a sialkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 1 is a C — C alkoxy group which may be substituted with a group selected from the substituent group j8 force.
  • R 2 is substituted with a phenyl group optionally substituted with a halogen atom or a C —C alkyl group
  • a phenyl group optionally substituted with a C —C cycloalkyl group, a C —C alcohol
  • a phenyl group optionally substituted with a xy group or a C —C cycloalkyloxy group.
  • a phenyl group which may be substituted with a C 6 -C haloalkoxy group.
  • X force is a group having the formula N (R 3 ) R 4 ,
  • R 3 may be protected by a C—C haloalkyl group or a hydroxyl protecting group.
  • Chloalkyl is a methyl group, and R 4 is a hydrogen atom.
  • R 1 is 4— (propoxy) phenyl, 4— (isobutyloxy) phenol, 4 — [(cyclopropyl) methoxy] phenyl, 4 [2 (cyclopropyl) ethoxy] phenyl, 4 [3 (cyclopentyl) propoxy] phenol, 4— [(cyclobutyl) methoxy] phenol, 4— [(cyclopentyl) methoxy] phenol, 4 [2 (cyclopentyl) ethoxy] phenol , 4 [2 (Fehl) ethoxy], 4 [2— (4-Methoxytation) ethoxy] fehr, 4— [2— (Four-felt) Ethoxy] fehr , 4— [(2,2 Difluorocyclopropan—1-yl) methoxy] phenol, 4 -— (2,2-Difluoroethoxy) phenol, 4 -— (2, 2, 2 Trifluoroethoxy), 4
  • R 2 is 4— (ethyl) phenyl, 4— (propyl) phenyl, 4— (trifluoromethyl) phenol, 4— (cyclopropyl) phenyl, 4— (ethoxy) phenyl.
  • X force is a group having the formula N (R 3 ) R 4 ,
  • R 3 is (1-hydroxycyclopropyl) methyl, 2 hydroxyethyl, 3 hydroxypro Pyr, 2-acetoxetyl, 2- (morpholine-4-ylacetoxy) ethyl or 2- (3 carboxypropio-loxy) ethyl group, R 4 force hydrogen atom.
  • the compound having the compound (I) having the general formula is preferably a compound having the general formula ( ⁇ ). Further, as a preferable combination of substituents of the compound having the general formula ( ⁇ ),
  • R 5 may be substituted with a halogen atom, a substituent group, or a group selected.
  • a C C alkoxy group optionally substituted with a selected group, a C C haloalkoxy group,
  • a C—C aryloxy group optionally substituted with a selected group
  • R 6 is a halogen atom, a C—C alkyl group, a C—C haloalkyl group, a C—C cycloa
  • R 7 is a C—C alkyl group, a C—C alkoxy-C—C alkyl group, a C—C halo group.
  • R 8 is a chlorine atom, a fluorine atom or a methyl group
  • R 9 is a chlorine atom, a fluorine atom or a methyl group
  • m is 0 or 1
  • n is 0 or 1.
  • R 5 is a C—C alkoxy group that may be substituted with a group selected from the substituent group force
  • a C C aryloxy group optionally substituted by a group
  • R 6 is fluorine atom, chlorine atom, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, cyclopropyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2, 2-difluro
  • R 7 may be protected with a hydroxyl-protecting group C 1 -C hydroxyalkyl group or water
  • R 9 is a fluorine atom
  • m is 0 or 1
  • n is 0 or 1.
  • R 5 is propoxy, isobutyloxy, (cyclopropyl) methoxy, 2- (cyclopropyl) ethoxy, 3- (cyclopropyl) propoxy, (cyclobutyl) methoxy, (cyclopentyl) methoxy, 2 (cyclopentyl) ethoxy, 2 ( Phenyl) ethoxy, 2- (4-methoxyphenyl) ethoxy, 2- (4-chlorophenol) ethoxy, (2,2-difluorocyclopropane 1-yl) methoxy, 2, 2 Difluoroethoxy, 2, 2, 2 trifluoroethoxy, 3, 3, 3 trifluoropropoxy, 4, 4, 4 trifluorobutoxy, ((E) -butene-2-yl) oxy, 4 — (Trifluoromethyl) phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-chlorophenoxy or 4-fluorophenoxy group,
  • R 6 is an ethyl, propyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, ethoxy, isopropyloxy, cyclopropyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 2,2-difluoroethoxy group;
  • R 7 is a (1-hydroxycyclopropyl) methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-acetoxetyl, 2- (morpholine-4-ylacetoxy) ethyl or 2- (3 carboxypropionyloxy) ethyl group ,
  • n 0
  • the C aryl group may be, for example, a phenyl group, an indenyl group, or a naphthyl group, and is preferably
  • the “optionally substituted” is preferably a substitution of 1 to 2, and the “substituted” of the “CC aryl group optionally substituted with a group selected from the substituent group ⁇ ”. It ’s okay ”
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group in the “5- to 10-membered heteroaryl group” is a cyclic group composed of 3 to 6 carbon atoms including a nitrogen atom, an oxygen atom and Z or a sulfur atom.
  • Examples of such a group that may be condensed with a group include, for example, an indolyl group, a benzofural group, a benzocenyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a quinazolyl group, a tetrahydroquinolyl group, and a tetrahydro group.
  • R 1 is, preferably, a pyridyl group der is
  • R 2 is, preferably, a pyridyl group, a Toriazoriru group or pyrrolyl group
  • the R 3 ⁇ beauty R 4 Is preferably a pyridyl group
  • the substituent group j8 is preferably a benzothiazoyl group, a pyridyl group or a pyrrolyl group.
  • the substituent group j8 is preferably a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a morpholinyl group, or a tetrahydryl group. Is a Rofuriru group.
  • the C—C alkoxy group of “optionally substituted c—C alkoxy group” means, for example, carbon
  • It may be a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 primes, and is preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group or an isobutoxy group.
  • C C alkyl group and “substituent group ⁇ may be substituted with a group selected from!
  • C—C alkyl group in the definition of “Iji-C alkyl group” means, for example, 1 There can be up to 6 linear or branched alkyl groups, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl.
  • the “optionally substituted” in this is preferably 1 or 2 substitutions.
  • hydroxyl protecting group includes, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivalol, valeryl, isovaleryl, otatanyl, nonanoyl, decanol, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3 —Ethylotathanol, 3, 7—Dimethyloctanol, Undecanol, Dodecanol, Tridecanol, Tetradedecanol, Pentadecanol, Hexadecanol, 1-Methylpentadecanol, 14-Methylpentadecanol, 13, 13 Alkyl carbonyl groups such as dimethyltetradecanol, heptadecanol, 15-methylhexadecanol, octadecanol, 1-methylheptadecan
  • “Aliphatic acyl groups” such as unsaturated alkyl carbonyl groups; aryl carbonate groups such as benzoyl, ⁇ -naphthoyl, ⁇ -naphthoyl, halogenoaryl carbonyl groups such as 2 bromobenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 2 , 4, 6 Trimethylbenzoyl, lower alkylated aryl carbonate groups such as 4-toluoyl, lower alkoxylated aryl carbonate groups such as 4-sol, 2 carboxybenzoyl, 3 carboxybenzol 4 Carboxylated aryl groups such as 4 carboxybenzoyl, 4 Nitrobenzol, 2—Trobenzoyl groups such as trobenzoyl, Lower alkoxy such as 2— (Methoxycarbol) benzoyl Carbonyl aryl groups, such as 4-aryl penzol arylated carbon groups, etc.
  • aryl carbonate groups such as benzoyl,
  • “Silyl group” such as a group: lower alkoxymethyl group such as methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl
  • Lower alkoxylated lower alkoxymethyl groups such as “alkoxymethyl groups” such as 2,2,2-trichlorodiethylethoxymethyl, halogeno lower alkoxymethyl such as bis (2-chloroethoxy) methyl; 1 ethoxyethyl, 1 “Substituted ethyl groups” such as lower alkoxylated acetyl groups such as (isopropoxy) ethyl, halogenated acetyl groups such as 2,2,2-trichlorodiethyl; benzyl, a naphthylmethyl, ⁇ naphthylmethyl, diphenylmethyl, Triphenylmethyl, ⁇ -nap
  • —C hydroxyalkyl group is protected by hydroxyl protecting group on the above C —C alkyl group.
  • Substituted or unprotected hydroxyl groups such as hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2 hydroxyethyl, 3 hydroxypropyl, 2 hydroxypropyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy 1-methylolethyl 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 1-hydroxybutyl, 1-hydroxyl- 1 methylpropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 5-hydroxy It can be hexyl and is preferably hydroxymethyl, 2 hydroxyethyl, 3 hydroxypropyl or 4 hydroxybutyl.
  • cyclopropylmethyl or 2-cyclopropylethyl Preferred is cyclopropylmethyl or 2-cyclopropylethyl.
  • c-c cycloalkyl-c-c alkyl group optionally substituted with a group”.
  • the c-c cycloalkyl group in ⁇ c-c cycloalkyl group '' may be, for example, cycloalkyl
  • a pill group a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • the “optionally substituted” in the “group” is unsubstituted or substituted by 1 to 3.
  • C 1 -C alkylamino group is an amino having a C 1 -C alkyl group substituted.
  • C 1 -C dialkylamino group refers to an amino group in which two C 1 -C alkyl groups are substituted.
  • an amino group substituted with two linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and preferably a dimethylamino group, a jetylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group.
  • a dibutylamino group more preferably a dimethylamino group or a jetylamino group.
  • the "C-C cyclic alkylamino group” includes, for example, a cyclopropylamino group, a cyclo
  • It can be a butylamino group, a cyclopentylamino group, or a cyclohexylamino group, and is preferably a cyclopentylamino group or a cyclohexylamino group.
  • C 1 -C haloalkyl group means that a halogen atom is placed on the above C 1 -C alkyl group.
  • C 1 -C cycloalkenyl group refers to, for example, a cycloprobe group, a cyclobute group.
  • a cyclopentyl group or a cyclohexyl group and preferably a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • C C haloalkoxy group refers to the alkyl terminus of the C C haloalk group.
  • a difluoropropoxy group or a trifluoropropoxy group and more preferably a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a fluoroethoxy group, a difluoroethoxy group or a trifluoroethoxy group.
  • the above c -c alkoxy group is one substituted with the above c -c alkoxy group.
  • C 1 -C alkoxy-C 1 -C alkyl group means that the above C 1 -C alkoxy group is
  • the C C alkell group in the meaning is, for example, a bur group, a 1 probe group, or a 2 group.
  • Mouth base group 1-butyl group, 2-buture group, 3-buture group, 1-pentyl group, 2-pentale group, 3-pentale group, 4-pentale group, 1-hexyl group, 2 hexyl group, 3-hexyl group, 4 hexyl group, 5-hexyl group, preferred 1-probe group, 2-probe group, 1-buture group, 2-buture group or 3-butenore group.
  • 2 6 2 6 means, for example, a butoxy group, a 1-probeoxy group, a 2-probeoxy group, a 1-butyroxy group, a 2-butyroxy group, a 3-butyroxy group, a 1-penteroxy group, a 2-penta-oxy group Group, 3 penteroxy group, 4 penteroxy group, 1 hexoxyloxy group, 2 hexoxyloxy group, 3 hexoxyloxy group, 4 hexoxyloxy group, 5 hexoxyloxy group
  • it is a 1-propyloxy group, a 2-probeoxy group, a 1-butyroxy group, a 2-butyroxy group, or a 3-butyroxy group.
  • Vinyl group 1-butynyl group, 2 butynyl group, 3 butynyl group, 1 pentynyl group, 2 pentyl group, 3 pentyl group, 4 pentyl group, 1 hexyl group, 2 hexyl group, 3— A hexyl group, a 4-hexyl group, and a 5-hexyl group, preferably a 1 propyl group, a 2 propyl group, a 1-buturyl group, a 2 buturyl group, or a 3 butyl group. .
  • C—C alkyloxy group in the definition of “xy group” means, for example, 1 propyl group
  • C-C cycloalkyloxy group means an oxygen atom on the C-C cycloalkyl group.
  • a group to which atoms are bonded may be a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, or a cyclohexyloxy group, and is preferably a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, or a cyclopentyloxy group.
  • halogen atom can be, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • C C alkyl group is, for example, a methyl group, an ethyl group or a propyl group.
  • C-C haloalkyl group refers to, for example, a fluoromethyl group, difluoromethyl
  • C C alkoxy group refers to, for example, a methoxy group, an ethoxy group, or a propoxy group
  • the above "3-6-membered heterocyclyloxy group” means that an oxygen atom is bonded to a cyclic group having 3 to 6 carbon atoms including a nitrogen atom, an oxygen atom and Z or a sulfur atom.
  • a cyclic group having 3 to 6 carbon atoms including a nitrogen atom, an oxygen atom and Z or a sulfur atom.
  • It can be a oxy group, an oxyloxy group, an oxetanyloxy group, a tetrahydrofuryloxy group, a tetrahydrobiraloxy group, and is preferably a tetrahydrofuryloxy group or a tetrahydrobiraloxy group.
  • the C C aryloxy group of the “Ci group” means that an oxygen atom is bonded to the C C aryl group.
  • a phenoxy group for example, a phenoxy group, an indenyloxy group, or a naphthyloxy group, and preferably a phenoxy group.
  • C—C alkyleneoxy group refers to, for example, an ethyleneoxy group, trimethylene
  • It may be a xy group, a tetramethyleneoxy group, a pentamethyleneoxy group, or a hexamethyleneoxy group, preferably an ethyleneoxy group or a trimethyleneoxy group.
  • C-C alkylenedioxy group includes, for example, a methylenedioxy group, ethylene
  • It can be a dioxy group, a trimethylene dioxy group, a tetramethylene dioxy group, a pentamethylene dioxy group, or a hexamethylene dioxy group, preferably a methylene dioxy group or an ethylene dioxy group.
  • C C alkylthio group in the definition of ⁇ may be C C alkylthio group '' means the above C
  • a group in which a sulfur atom is bonded to an -c alkyl group preferably a methylthio group, ethyl
  • the “optionally substituted” in the “group” is unsubstituted or substituted by 1 to 3.
  • C C haloalkylthio group refers to a halogen atom on the above C C alkylthio group.
  • a group in which atoms are substituted such as a fluoromethylthio group, a difluoromethylthio group, a trifluoromethylthio group, a fluorethylthio group, a difluoroethylthio group, a trifluoroethylthio group, a fluoropropyl group, Thio group, difluoropropylthio group, trifluoropropylthio group, fluorobutylthio group, difluorobutylthio group, trifluorobutylthio group, fluoropentylthio group, difluoropentylthio group, trifluoropentylthio group Fluorohexylthio, Difluorohexylthio, Trifluorohexylthio, Pentafluoroethylthio, Hexafluoropropylthio, Nonafluorobutylthio, Chloro
  • c-c alkylsulfol group in the definition of “hol group” means the above c-c alkyl group.
  • 1 6 1 6 is a group in which a sulfol group is bonded to a group, preferably a methyl sulfol group, an ethyl sulfol group, a propyl sulfol group, an isopropyl sulfol group or a butyl sulfol group. More preferably, it is a methylsulfol group or an ethylsulfol group.
  • the “optionally substituted” in the “hole group” is unsubstituted or substituted by 1 to 3.
  • C C haloalkyl sulfonyl group refers to the above C C alkyl sulfonyl group.
  • a halogen atom-substituted group such as a fluoromethylsulfol group, a difluoromethinolesnorehoninore group, a trifunoleolomethenoresnorehoninore group, a funoleoroetinoresnorehoninore group , Difluoroethylsulfol group, trifluoroethylsulfol group, fluoropropylsulfol group, difluoropropylsulfol group, trifluoropropylsulfol group, fluorobutylsulfol Group, difluorobutylsulfol group, trifluorolobinolesnorehoninore group, funoleo-mouth pentinoresnorehoninole group, difunoleo-mouthed pentinoresnorehoninole group,
  • Triclonal pentinores norehoninole group Triclonal pentinores norehoninole group, clohexohexenoles norehoninole group, dichlorohexenoles norehoninole group, triclo mouth hexinores norehoninole group, pentachloroethinolesno rehoninole group, hex It may be a sachloropropylsulfol group or a nonachlorobutylsulfol group, preferably a fluoromethylsulfol group, a difluoromethylsulfol group, or a trifluoromethylsulfol group.
  • Fluorethylsulfonyl group difluoroethylsulfol group, trifluoroethylenosnorehoninole group, funoleo mouth propinores norehoninore group, difunoleo mouth propinoresnorehonol group or trifluoro It is a ropropylsulfol group.
  • c-c alkylcarbol group in the definition of “ball group” means the above-mentioned C—C alkyl group.
  • 1 6 1 6 is a group in which a carbo group is bonded to, for example, a acetyl group, an ethyl carbonyl group, a propyl carbon group, a butyl carbon group, a pentyl carbon group, or a hexyl carbon group.
  • Preferred are a acetyl group, an ethyl carbo ol group, and a propyl carbo ol group.
  • the “optionally substituted” in the “ball group” is unsubstituted or substituted by 1 to 3.
  • C C haloalkyl carbo group means a force on the above C C haloalkyl group.
  • a group to which a pyrrole group is bonded for example, a fluoromethylcarbol group, a difluoromethylcarbonyl group, a trifluoromethylcarbonyl group, a fluoroethylcarbonyl group, a difluoroethylcarbonyl group, Trifluoroethyl group, fluoropropyl group, difluoropropyl group, trifluoropropyl group, fluorobutyl group, difluorobutyl group , Trifluorobutyl carbo group, fluoropentyl carbo yl group, difluoro pentyl carbo ol group, trifluoro pentyl carbo ol group, fluor hexyl carbo yl group, di fluor hex hexyl carbo -Group, trifluoro-hexylcarbol group, pentafluoroethylcarbonyl group, hexafluoro
  • the “C C aryl hydrocarbon group” of the “bonyl group” means a carbo group to the above C C aryl group.
  • a benzoyl group for example, a benzoyl group, an indenyl carbo yl group, or a naphthyl carbo ol group, preferably a benzoyl group.
  • the “optionally substituted” in the “bonyl group” is unsubstituted or substituted by 1 to 3.
  • C-C alkoxycarbonyl group refers to a carbon atom on the C-C alkoxy group.
  • a group to which an alkyl group is bonded for example, a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably a methoxy carbo yl group, an ethoxy carbo ol group, a propoxy group They are a carbo group, an isopropoxy carbo group, and a butoxy carbo ol group, and more preferably a methoxy carbo ol group or an ethoxy carbo ol group.
  • C-C acyl group refers to, for example, an acetyl group, a propanoyl group, a butanol group,
  • It may be a pentanoyl group or a hexanol group, and is preferably a acetyl group.
  • N—C—C arylacetamide group means the above C—C aryl on the nitrogen atom.
  • 6 10 is a substituted acetamide group, for example, N phenylacetamide group, N-indenyl acetamide group, N-naphthyl acetamide group, preferably N-phenylacetamide group .
  • C—C alkoxycarbolamido group refers to the above C—C alkoxycarbo- group.
  • a group in which an amino group is bonded to a carbonyl group of a 1 6 16 group for example, a straight chain or branched alkoxycarbonylamide group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably a methoxycarbonylamide group , Ethoxycarbolamido group, propoxycarbolamido group, isoprobo It is a xycarboxamide group or a butoxycarboxamide group, more preferably a methoxycarboxamide group or an ethoxycarboxamide group.
  • C-C cyclic amino group is, for example, an aziridine group, a azetidine group, or a pyrrolidine.
  • a piperidine group preferably a pyrrolidine group or a piperidine group.
  • C—C acyloxy group means, for example, an acetate group, a propanoyloxy group,
  • It may be a butanoyloxy group, a pentanooxy group, or a hexanoyloxy group, and is preferably an acetoxy group.
  • diseases related to bone metabolism are all diseases characterized by substantial decrease in bone mass or increase in blood calcium concentration, in order to prevent or treat them. Means a disease in which bone resorption or bone resorption rate needs to be suppressed.
  • Examples of such diseases related to bone metabolism include osteoporosis, hypercalcemia, bone metastasis of cancer, periodontal disease, bone page et disease, osteoarthritis and the like.
  • osteoporosis refers to, for example, postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis, secondary osteoporosis due to the use of steroids or anti-immune agents, bone destruction or osteopenia in rheumatoid arthritis, osteopenia due to artificial joint replacement Etc.
  • the above "treating” means to cure or ameliorate a disease or symptom or to suppress a symptom.
  • the "pharmacologically acceptable salt thereof” means that when the compound having the general formula (I) of the present invention has an acidic group or a basic group, by reacting with a base or an acid, Since it can be a basic salt or an acidic salt, the salt is shown.
  • an alkali metal salt such as a sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • Alkaline earth metal salts such as calcium salts
  • Base salts or amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt, and aspartate salt, and preferably an alkali metal salt.
  • the pharmacologically acceptable "acid salt” of the compound having the general formula (I) of the present invention is preferably a hydrofluoric acid salt, a hydrochloric acid salt, a hydrobromide salt, or hydroiodic acid.
  • Halogenated salts such as salts, inorganic acid salts such as hydrogenates, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates; lower alkanes such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate Sulphonates, benzene sulphonates, p aryl sulphonates such as toluene sulphonates, acetates, malates, fumarate, succinates, succinates, ascorbates, tartrate, succinate Organic acid salts such as salts and maleates; and amino acid salts such as glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamates, aspartates, most preferably halogenated Hydronate .
  • inorganic acid salts such as hydrogenates, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof absorbs moisture and attaches adsorbed water by leaving it in the air or by recrystallization. In some cases, such hydrates are also included in the present invention.
  • the compound having the general formula (I) or the pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention has an asymmetric carbon atom based on an ⁇ -substituted ⁇ -amino acid in the central structure in the molecule, an optical isomer exists.
  • the optical isomer and the mixture of optical isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention preferably includes an optical isomer and a mixture containing an optical isomer in an arbitrary ratio, and an optical isomer whose absolute carbon asymmetric configuration is S configuration. A mixture of these isomers can be separated by a known resolution means.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention includes those labeled with an isotope element (for example, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • an isotope element for example, 3 H, 14 C, 35 S, etc.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention include, for example, compounds having the general formula (I 1) described in Table 4 below.
  • the present invention is not limited to these compounds. It is not something.
  • (1-MecPr) CH20 represents a [1-methyl (cyclopropyl)] methoxy group.
  • R indicates that the absolute configuration of the asymmetric carbon of the substituent is R
  • S indicates that the absolute configuration of the asymmetric carbon of the substituent is S.

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Abstract

本発明の課題は、骨代謝に関連する疾患の予防剤又は治療剤として有用な置換プロパンアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を提供することである。 本発明は、一般式（Ｉ） 【化１】 ［上記式中、Ｒ１は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール基等、Ｒ２は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール基等、Ｘは、水酸基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基等を示す］ を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物である。

Description

明 細 書
置換プロパンアミド誘導体及びそれを含む医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、骨代謝に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症、高カルシウム血症、癌の 骨転移、歯周病、骨ページエツト病、変形性関節症等の予防又は治療のために有用 な置換プロパンアミド誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
背景技術
[0002] 一般に、正常な骨代謝は、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成が平衡 状態にあり、恒常性が維持されている。この骨吸収と骨形成の平衡状態に偏りが生じ た場合に、骨代謝に関連する疾病に罹患するものと考えられている。骨は生体内力 ルシゥムの約 99%を保持し、骨形成と骨吸収による血中カルシウム濃度の恒常性の 維持に重要な役目を果たしおり、骨吸収の過程で主な働きを担う破骨細胞が異常に 形成又は活性ィ匕されると骨吸収が促進して血中カルシウム濃度が上昇し、高カルシ ゥム血症等の骨代謝に関連する疾病を引き起こす。
[0003] 現在、骨代謝に関連する疾患に対してはエストロゲン等のホルモン補充療法や破 骨細胞の活動を抑制するビスホスホネート類及びカルシトニン類などの治療剤が使 用されている（非特許文献 1参照）が、これらの既存の薬剤はいずれも高カルシウム 血症又は骨代謝に関連する疾患の根本的な治療を行うのに十分な薬剤とは言い難 ぐ治療効果の高い薬剤の開発が望まれている。
[0004] 一方、これまでに、下記の置換プロパンアミド誘導体が知られている。
[0005] (1)特許文献 1には、鎮痛作用及び血管拡張作用を有し、脳性麻痺症候群等の 治療効果が期待される表 1に記載されたフ 二ルァラニン誘導体が報告されているが 、骨吸収抑制作用につ 、ては全く言及されて 、な 、 (特許文献 1参照)。
[0006] (表 1)
[0007] [化 1]
Figure imgf000003_0001
No.
1 H N(CH2CH3)2 ( H2)3Cn3
2 H H (CH2)2OH
3 H OH (CH2)2CH3
4 H OH (CH2)3CH3
5 H OH (CH2)5CH3
6 H OCOCBH5 (Cn 2CH3
7 H OCOC6H5 (CH CHs
8 H OCOCBH5 (Cn2 CH3
9 CH3 \Z N(CHCH3CH3)2 (CH2)3CH3
10 CH3 OH (CH CHs
11 CH3 OH (Cn2 CH3
12 CH3 OCOCBH5
13 CH3 OCOCBH5 (CH2)5CH3
14 CI つ (Cn2 CH3
Figure imgf000003_0002
16 CI Ο- N(CH2CH3)2 (CH CHs
17 CI OH (CH2)3CH3
18 CI OCO(p-CI-CBH5) (CH2)3CH3
[0008] (2)特許文献 2には、カテブシン Bの阻害作用を有する表 2に記載されたフエ-ル ァラニン誘導体が報告されて 、るが、骨吸収抑制作用につ 、ては全く言及されて 、 ない (特許文献 2参照)。
[0009] (表 2)
[0010] [化 2]
Figure imgf000004_0001
No. R1 R2 R1 +R2 R3 R R5b
1 H H
1 4 - -ピリジン- 4 -ィル一アミノ- H
チアゾ一ル- 4-ィル)フエニル
2 H H 1 (4 -モルホリン- 4-ィル)フエニル H
3 H H 1 モルホリン- 4 -ィル H
4 シクロプロピル (4 -モルホリン- 4-ィル)フエニル H
5 H H (4 -モルホリン- 4-ィル)フエニル CH
6 H H 1 - H
1 4 - [2- (4-メチルピペラジン - ィル) -チアゾ一ル- 4-ィル]フエ二ル
7 H H CH3 (4 -モルホリン- 4-ィル)フエニル H
8 H H CH2CH3 (4 -モルホリン- 4-ィル)フエニル H
[0011] (3)特許文献 3には、カテブシン Sの阻害作用を有する表 3に記載されたフエ-ル ァラニン誘導体が記載されて 、るが、骨吸収抑制作用につ 、ては全く言及されて 、 ない (特許文献 3参照)。
[0012] (表 3)
[0013] [化 3]
Figure imgf000005_0001
o. (R1 C)m (R20)n
1 3,4-ジクロロ 3-メチル
2 H 3-ブロモ
3 2-トリル才キシ 3-メチル
4 3-(2-メチルチアゾ一ル -4-ィル) H
5 3-シァノ H
6 4-メチル 3-メチル
3-メチル 4-(4-ジメチルァミノフエニル）
2,4,5-トリメチル H
3-ブロモ -4-メチル H
4-メトキシ -3,5-ジメチル H
1 4-ベンゾィルォキシ -3,5-ジメチル H
3,5-ジクロロ 3-メチル
2-クロ口- 3-メチル H
2,3-ジメチル 3-メチル
3,5-ジメチル 3-メチル
3 -クロ口 3-メチル
3-メチル 4-メトキシ
3-メチル 4-フエノキシ
3-メチル 4-(4-クロロフエノキシ）
3-メチル 4-(2-メトキシピリジン- 5-ィル）1 3-メチル 4-(2 ,4-ジメトキシピリミジン- 5-ィル）
3-メチル 4-(3-ァセチルフエニル）
3-メチル 4-(4-ヒドロキシフエニル）
3-メチル 4-(2-ァセチルフエニル）
3-メチル 4-(2,5-ジクロロフエニル）
3-メチル 4-(2,4-ジメトキシフエニル）
3-メチル 4-(3-ヒドロキシメチルフ ニル）
3-メチル 4-(5-フル才口- 2-メチルフエニル）
3-メチル 4-( 4-ヒドロキシメチルフエニル）
3-メチル 4-(3,4-ジメトキシフエ二ル）
3-メチル 4-(3-ァミノフエ二ル）
3-メチル 4-(2,3-ジメトキシフエ二ル） No. (R1 C)m (R2C)n
33 3-メチル 4-(4-クロ口フエニル）
34 3-メチル 4- (ピリジン- 4-ィル）
35 3-メチル 4-(4-シアンフエニル）
36 3-メチル 4- (チオフ：!:ン -3-ィル）
37 3-メチル 4-(ピリジン- 3-ィル）
38 3-メチル 4-(3-ニトロフエニル）
39 3-メチル 4-(2-ニトロフエニル）
40 3-メチル 4-フエニル
41 3-メチル 4-(3-メチルフエノキシ）
42 3-メチル 4-t-ブチル
43 3-メチル 4-トリフルォロメチル
44 3-メチル 3-トリフルォロメチル
45 3-メチル 4-ベンジルォキシ
46 3-メチル 4-フルォロ
47 3-メチル 4-ニトロ
48 3-メチル 4-クロ口
49 3-メチル 4-ブロモ
50 3-メチル 4-シアン
51 3-メチル 2-トリフルォロメチル
52 3-メチル 3-メチル
53 3-メチル 3,4-ジフルォロ
54 3-メチル 3-フルォロ
55 3-メチル 4-メチル
56 3-メチル 4-ァセトアミド
57 3-メチル 3,4-ジクロロ
58 3-メチル 3,5-ジフルォロ
59 3-メチル 3,5-ジクロロ
60 3-メチル 4-ヒドロキシ
61 3-メチル 4-t-ブトキシ
62 3-メチル 4-ョ一ド
63 H 3-メトキシ 特許文献 1：米国特許第 4004008号明細書
特許文献 2：国際公開第 2004Z026851号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2004Z084842号パンフレット
非特許文献 1 :イクバルら（Mohammad M. Iqbal, et. al. , )、「ミズーリ 'メディスン (Missouri Medicine)」、 2002年、 99卷、 p. 19
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0015] 本発明の課題は、骨代謝に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症、高カルシウム血症 、癌の骨転移、歯周病、骨ページエツト病、変形性関節症等の予防又は治療のため に有用な置換プロパンアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を提供することであ る。
課題を解決するための手段
[0016] 本発明者らは、優れた血液中カルシウム濃度低下作用および骨量減少抑制作用 を有する化合物について鋭意研究を行った結果、本発明の一般式 (I)を有する置換 プロパンアミド誘導体 (以下、本発明の化合物と略記することがある。）が、毒性が低く
、良好な体内動態を示し、優れた骨吸収抑制作用、それに起因する血液中カルシゥ ム濃度低下作用及び骨量減少抑制作用を有し、骨粗鬆症、高カルシウム血症、癌の 骨転移、歯周病、骨ページエツト病、変形性関節症等の骨代謝に関連する疾患を予 防又は治療するために有用であることを見出し、本発明を完成した。以下に本発明を 説明する。
[0017] 本発明は、
(1)一般式 (I)
[0018] [化 5]
Figure imgf000007_0001
[0019] [上記式中、
R1は、置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C — C ァリール基又は
6 10
置換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、5— 10員環へテロァリール基 を示し、
R2は、置換基群 α力も選択される基で置換されていてもよい C — C ァリール基、置
6 10
換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ ヽ5— 10員環へテロァリール基又 は置換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、3— 6員環へテロシクリル基 を示し、 Xは、水酸基、 C Cアルコキシ基、水酸基で置換された C Cアルコキシ基又は
1 6 1 6 式 N (R3) R4を有する基 (式中、 R3及び R4は、同一若しくは異なって、各々、水素原 子、置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C -Cアルキル基、 C
1 6 1 cハロアルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよい c - cヒドロキシアル
6 1 6
キル基、水酸基で置換されていてもよい C Cアルコキシ基、置換基群 αから選択
1 6
される基で置換されていてもよい C -Cシクロアルキル基、置換基群 αから選択さ
3 6
れる基で置換されていてもよい C -Cァルケ-ル基、置換基群 αから選択される基
2 6
で置換されていてもよい C -C ァリール基又は置換基群 αから選択される基で置
6 10
換されて 、てもよ 、5— 10員環へテロァリール基を示すか、
或いは、 R3及び R4は、 R3及び R4が結合している窒素原子と一緒になつて、置換基群 βから選択される基で置換されて 、てもよ 、3 - 6員環へテロシクリル基を形成する。 )を示し、
置換基群 aは、水酸基、ニトロ基、シァノ基、アミノ基、 C — Cアルキルアミノ基、 C
1 6 1
-Cジアルキルアミノ基、 C —C環状アルキルアミノ基、ァセタミド基、ハロゲン原子
6 3 6
、置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C Cアルキル基、 C C
1 6 1 6 ハロアルキル基、 C -Cシクロアルキル基、 3— 6員環へテロシクリル基、 C —Cシ
3 6 3 6 クロアルケニル基、置換基群 γから選択される基で置換されて ヽてもよい C C 了
6 10 リール基、置換基群 γ力も選択される基で置換されていてもよい 5— 10員環へテロァ リール基、置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C -Cアルコキシ
1 6
基、 C — Cハロアルコキシ基、置換基群 |8力 選択される基で置換されていてもよい
1 6
C — Cアルコキシ—C — Cアルコキシ基、置換基群 j8から選択される基で置換さ
1 6 1 6
れていてもよい C -Cァルケ-ルォキシ基、置換基群 j8から選択される基で置換さ
2 6
れていてもよい C —Cアルキニルォキシ基、 C —Cシクロアルキルォキシ基、 3— 6
2 6 3 6
員環へテロシクリルォキシ基、置換基群 Ύ力 選択される基で置換されていてもよい C — C ァリールォキシ基、 C — Cアルキレンォキシ基、 C — Cアルキレンジォキシ
6 10 1 6 1 6
基、置換基群 j8カゝら選択される基で置換されていてもよい C — Cアルキルチオ基、
1 6
C — Cハロアルキルチオ基、置換基群 j8力も選択される基で置換されていてもよい
1 6
C — Cアルキルスルホニル基、 C — Cハロアルキルスルホニル基、置換基群 から 選択される基で置換されていてもよい c Cアルキルカルボ-ル基、 C Cハロア
1 6 1 6 ルキルカルボ-ル基及び置換基群 γから選択される基で置換されて!、てもよ!/、C
6
C ァリールカルボ-ル基からなる群を示し、
10
置換基群 j8は、カルボキシル基、 C—Cアルコキシカルボ-ル基、力ルバモイル基
1 6
、シァノ基、アミノ基、チオール基、 C—Cアルキルチオ基、 C—Cァシル基、ァセ
1 6 2 6
タミド基、 N— C —C ァリールァセタミド基、 C —Cアルコキシカルボニルアミド基、
6 10 1 6
ウレァ基、置換基群 γカゝら選択される基で置換されていてもよい C— Cシクロアルキ
3 6
ル基、 C—Cシクロアルケ-ル基、 3— 6員環へテロシクリル基、置換基群 γから選
3 6
択される基で置換されていてもよい C—Cァルケ-ル基、置換基群 γから選択され
2 6
る基で置換されていてもよい C—Cアルキニル基、置換基群 γから選択される基で
2 6
置換されていてもよい C C ァリール基、置換基群 γから選択される基で置換され
6 10
ていてもよい 5— 10員環へテロァリール基、 C— Cアルコキシ基、置換基群 γから
1 6
選択される基で置換されていてもよい C—C ァリールォキシ基、 C—Cシクロアル
6 10 3 6 キルォキシ基及び置換基群 γから選択される基で置換されて!、てもよ 、ォキシム基 力 なる群を示し、
置換基群 0 は、水素原子、水酸基、シァノ基、アミノ基、 C Cアルキルアミノ基、 C
1 6 1 Cジアルキルアミノ基、 C C環状アミノ基、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、
6 2 6 1 6
C— Cシクロアルキル基、 C— Cハロアルキル基、 C— Cアルコキシ基、 C— C
3 6 1 6 1 6 2 6 ァシルォキシ基、 C—Cハロアルコキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、 C
1 6 3 6 1
Cアルキレンジォキシ基及びフエニル基からなる群を示す。 ]
6
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、骨吸収を抑 制するために用いられる医薬組成物を提供する。
上記組成物として好適な組成物は、
(2) が、置換基群 aカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基又は置 換基群 aから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽピリジル基である、 (1)に記載さ れた組成物、
(3) が、置換基群 aカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基である 、（1)に記載された組成物、 (4) R1が、置換基群 |8力も選択される基で置換されていてもよい C — Cアルコキシ
1 6 基、 C -Cハロアルコキシ基、 C -Cアルケニルォキシ基及び置換基群 γ力 選
1 6 2 6
択される基で置換されていてもよい C — C ァリールォキシ基力 なる群より選択され
6 10
る基で置換されていてもよいフエ-ル基である、 (1)に記載された組成物、
(5) 1^が、 4— (プロボキシ）フエ-ル、 4— (イソブチルォキシ）フエ-ル、 4— [ (シク 口プロピル)メトキシ]フエ-ル、 4— [2— (シクロプロピル）エトキシ]フエ-ル、 4— [3 - (シクロプロピル）プロポキシ]フエ-ル、 4— [ (シクロブチル）メトキシ]フエ-ル、 4— [ (シクロペンチル）メトキシ]フエ-ル、 4 [2 （シクロペンチル）エトキシ]フエ-ル、 4 [2 （フエ-ル）エトキシ]フエ-ル、 4 [2—（4ーメトキシフヱ-ル）エトキシ]フエ -ル、 4— [2— (4 クロ口フエ-ル）エトキシ]フエ-ル、 4— [ (2, 2 ジフルォロシク 口プロパン— 1—ィル）メトキシ]フエ-ル、 4— (2, 2 ジフルォロエトキシ）フエ-ル、 4- (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル、 4 （3, 3, 3 トリフルォロプロポキシ )フエ-ル、 4一（4, 4, 4 トリフルォロブトキシ）フエ-ル、 4 [ ( (Ε) ブテン 2— ィル）ォキシ]フエ-ル、 4 [4 （トリフルォロメチル）フエノキシ]フエ-ル、 4一（4 メトキシフエノキシ）フエ-ル、 4— (4—クロロフエノキシ）フエ-ル又は 4— (4—フルォ ロフエノキシ）フエ-ル基である、 (1)に記載された組成物、
(6) R2力 置換基群 α力も選択される基で置換されていてもよい C — C ァリール
6 10 基である、（1)乃至（5)から選択されるいずれ力 1項に記載された組成物、
(7) R2が、置換基群 aカゝら選択される基で置換されていてもよいフエニル基である 、（1)乃至（5)力 選択される 、ずれか 1項に記載された組成物、
(8) R2が、ハロゲン原子、 C —Cアルキル基、 C —Cハロアルキル基、 C —Cシ
1 6 1 6 3 6 クロアルキル基、 C Cアルコキシ基、 C Cシクロアルキルォキシ基及び C C
1 6 3 6 1 6 ハロアルコキシ基、 C Cアルキルチオ基、 C Cハロアルキルチオ基及び 5— 10
1 6 1 6
員環へテロァリール基力 なる群より選択される基で置換されて 、てもよ 、フエ-ル 基である、（1)乃至（5)から選択されるいずれ力 1項に記載された組成物、
(9) R2が、 4—フルオロフェ -ル、 4—クロ口フエ-ル、 4— (ェチル）フエ-ル、 4— ( プロピル）フエ-ル、 4 （イソプロピル）フエ-ル、 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル、 4— (シクロプロピル）フエ-ル、 4—メトキシフエ-ル、 4— (エトキシ）フエ-ル、 4— (ィ ソプロピルォキシ）フエ-ル、 4— (シクロプロピルォキシ）フエ-ル、 4— (ジフルォロメ トキシ）フエ-ル、 4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル、 4— (2, 2 ジフルォロエトキシ )フエ-ル基、 4一（2、 2、 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル、 4ーメチルチオフエ-ル 、 4 トリフルォロメチルチオフエ-ル又は 4一（1 ピロリル）フエ-ル基である、（1)乃 至（5)カゝら選択される ヽずれか 1項に記載された組成物、
(10) R2が、 4— (ェチル）フエ-ル、 4— (プロピル）フエ-ル、 4— (トリフルォロメチ ル）フエ-ル、 4— (シクロプロピル）フエ-ル、 4— (エトキシ）フエ-ル、 4— (イソプロピ ルォキシ）フエ-ル、 4— (シクロプロピルォキシ）フエ-ル、 4— (ジフルォロメトキシ）フ ェニル、 4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル、 4— (2, 2 ジフルォロエトキシ）フエ-ル 、 4一（2、 2、 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル、 4—メチルチオフエ-ル又は 4— (1 ピロリル)フ ニル基である、 (1)乃至（5)力も選択される 、ずれか 1項に記載され た組成物、
(11) Xが、式 N (R3)R4を有する基 (式中、 R3は、 C— Cハロアルキル基、置換基
1 6
群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C Cアルキル基又は水酸基の保
1 6
護基で保護されていてもよい C— Cヒドロキシアルキル基を示し、 R4は、水素原子を
1 6
示す。）である、（1)乃至（10)力 選択されるいずれか 1項に記載された組成物、
(12) R3力 C— Cハロアルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよい C
1 6 1
— Cヒドロキシアルキル基、置換基 j8力 選択される基で置換されていてもよい C -
6 1
Cアルキル メチル基、置換基群 j8カゝら選択される基で置換されていてもよい C
5 6
C ァリール—メチル基、又は置換基群 β力も選択される基で置換されていてもよい
10
C— Cシクロアルキル—メチル基である、（11)に記載された医薬組成物、
3 6
( 13) R3力 水酸基の保護基で保護されていてもよい C— Cヒドロキシアルキル基
1 6
、又は水酸基で置換されていてもよい c -cシクロアルキル—c -cアルキル基で
3 6 1 6
ある、（11)に記載された医薬組成物、
(14) R3力 水酸基の保護基で保護されていてもよい C— Cヒドロキシアルキル基
2 4
、又は水酸基で置換されていてもよい c -cシクロアルキル—c -cアルキル基で
3 6 2 4
ある、（11)に記載された医薬組成物、
(15) R3が、（1—ヒドロキシシクロプロピル)メチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロ キシプロピル、 2 ァセトキシェチル、 2- (モルホリン— 4—ィルァセトキシ）ェチル又 は 2—（3 カルボキシプロピオ-ルォキシ)ェチル基である、 (11)に記載された医薬 組成物及び
(16)—般式 (I)が、一般式 (I a)
[0021] [化 6]
Figure imgf000012_0001
[0022] である、（1)乃至（15)力も選択されるいずれ力 1項に記載された医薬組成物が挙げ られる。
[0023] 更に本発明は、
(17)—般式 (Γ )
[0024] [化 7]
Figure imgf000012_0002
[0025] [上記式中、
R5及び R6は、同一若しくは異なって、各々、ニトロ基、シァノ基、アミノ基、 C— Cァ
1 6 ルキルアミノ基、 C—Cジアルキルアミノ基、 C—C環状アルキルアミノ基、ァセタミ
1 6 3 6
ド基、ハロゲン原子、置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C— Cァ
1 6 ルキル基、 C—Cハロアルキル基、 C—Cシクロアルキル基、 3— 6員環へテロシク
1 6 3 6
リル基、 C Cシクロアルケニル基、置換基群 γ力 選択される基で置換されていて
3 6
もよい C— C ァリール基、置換基群 γ力 選択される基で置換されていてもよい 5
6 10
10員環へテロァリール基、置換基群 βから選択される基で置換されて!、てもよ!/ヽ C—Cアルコキシ基、 C—Cハロアルコキシ基、置換基群 |8から選択される基で置
1 6 1 6
換されていてもよい C— Cアルコキシ—C— Cアルコキシ基、置換基群 j8から選択
1 6 1 6
される基で置換されていてもよい C—Cァルケ-ルォキシ基、置換基群 j8から選択 される基で置換されていてもよい c 2 -cアルキ-ルォキシ基、 C—Cシクロアルキ
6 3 6
ルォキシ基、 3— 6員環へテロシクリルォキシ基、置換基群 γから選択される基で置 換されていてもよい C— C ァリールォキシ基、 C— Cアルキレンォキシ基、 C— C
6 10 1 6 1 6 アルキレンジォキシ基、置換基群 j8カゝら選択される基で置換されていてもよい C— C アルキルチオ基、 C Cハロアルキルチオ基、置換基群 j8から選択される基で置
6 1 6
換されていてもよい C— Cアルキルスルホニル基、 C— Cハロアルキルスルホニル
1 6 1 6
基、置換基群 j8カゝら選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキルカルボ-
1 6
ル基、 C Cハロアルキルカルボニル基及び置換基群 γ力 選択される基で置換
1 6
されていてもよい C—C ァリールカルボ-ル基力 なる群力 選択される基を示し、
6 10
R7は、水素原子、 C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ—C—Cアルキル基、 C
1 6 1 6 1 6 1
-cハロアルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよい c -cヒドロキシァ
6 1 6
ルキル基、又は水酸基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル C Cアル
3 6 1 6 キル基を示し、
R8及び R9は、同一若しくは異なって、各々、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、 C
1 3 1
-cハロアルキル基及び c -cアルコキシ基カゝらなる群より選択される基を示し、
3 1 3
mは、 0乃至 4の整数を示し、
nは、 0乃至 4の整数を示し、
置換基群 j8は、カルボキシル基、 C -Cアルコキシカルボ-ル基、力ルバモイル基
1 6
、シァノ基、アミノ基、チオール基、 C—Cアルキルチオ基、 C—Cァシル基、ァセ
1 6 2 6
タミド基、 N— C—C ァリールァセタミド基、 C—Cアルコキシカルボニルアミド基、
6 10 1 6
ウレァ基、置換基群 γカゝら選択される基で置換されていてもよい C— Cシクロアルキ
3 6
ル基、 C—Cシクロアルケ-ル基、 3— 6員環へテロシクリル基、置換基群 γから選
3 6
択される基で置換されていてもよい C—Cァルケ-ル基、置換基群 γから選択され
2 6
る基で置換されていてもよい C—Cアルキニル基、置換基群 γから選択される基で
2 6
置換されていてもよい C C ァリール基、置換基群 γから選択される基で置換され
6 10
ていてもよい 5— 10員環へテロァリール基、 C— Cアルコキシ基、置換基群 γから
1 6
選択される基で置換されていてもよい C—C ァリールォキシ基、 C—Cシクロアル
6 10 3 6 キルォキシ基及び置換基群 yから選択される基で置換されて!、てもよ 、ォキシム基 力 なる群を示し、
置換基群 0 は、水素原子、水酸基、シァノ基、アミノ基、 C Cアルキルアミノ基、 C
1 6 1 Cジアルキルアミノ基、 C C環状アミノ基、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、
6 2 6 1 6
c— Cハロアルキル基、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cアルコキシ基、 C— C
1 6 3 6 1 6 2 6 ァシルォキシ基、 c -cハロアルコキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、 C
1 6 3 6 1
Cアルキレンジォキシ基及びフエニル基からなる群を示す。 ]
6
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
上記化合物又はその薬理上許容される塩として好適には、
(18) R5力 ハロゲン原子、置換基群 βカゝら選択される基で置換されていてもよい C -Cアルキル基、 C—Cハロアルキル基、 C -Cシクロアルキル基、置換基群 j8
1 6 1 6 3 6
力 選択される基で置換されていてもよい C— Cアルコキシ基、 C— Cハロアルコ
1 6 1 6
キシ基、 C Cシクロアルキルォキシ基、 C Cァルケ-ルォキシ基又は置換基群
3 6 2 6
γ力も選択される基で置換されていてもよい C— C ァリールォキシ基である、 (17)
6 10
に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
( 19) R5力 置換基群 力も選択される基で置換されていてもよい C— Cアルコキ
1 6 シ基、 C—Cハロアルコキシ基、 C—Cアルケニルォキシ基又は置換基群 γから
1 6 2 6
選択される基で置換されていてもよい C—C ァリールォキシ基である、（17)に記載
6 10
された化合物又はその薬理上許容される塩、
(20) R5が、プロポキシ、イソブチノレオキシ、（シクロプロピル)メトキシ、 2—（シクロプ 口ピル）エトキシ、 3—(シクロプロピル）プロポキシ、（シクロブチル)メトキシ、（シクロべ ンチル)メトキシ、 2— (シクロペンチル）エトキシ、 2— (フエ-ル）エトキシ、 2— (4—メ トキシフエ-ル）エトキシ、 2— (4—クロ口フエ-ル）エトキシ、（2, 2—ジフルォロシクロ プロパン一 1—ィル)メトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロェトキ シ、 3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ、 4, 4, 4—トリフルォロブトキシ、（（E)—ブテン —2—ィル）ォキシ、 4— (トリフルォロメチル）フエノキシ、 4—メトキシフエノキシ、 4 ク ロロフエノキシ又は 4 フルオロフエノキシ基である、 (17)に記載された化合物又は その薬理上許容される塩、
(21) R6が、ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C—Cハロアルキル基、 C—C シクロアルキル基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、 C—C
1 6 3 6 1 6 ハロアルコキシ基、 C Cアルキルチオ基、 C Cハロアルキルチオ基及び 5— 10
1 6 1 6
員環へテロァリール基力もなる群より選択される基である、（17)乃至（20)から選択さ れるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(22) R6力 フッ素原子、塩素原子、ェチル、プロピル、イソプロピル、トリフルォロメ チル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルォキシ、シクロプロピルォキシ、 ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2、 2、 2—トリフ ルォロエトキシ、メチルチオ、トリフルォロメチルチオ又はピロリル基である、（17)乃至 (20)から選択される ヽずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩
(23) R6が、ェチノレ、プロピル、トリフノレオロメチノレ、シクロプロピル、エトキシ、イソプ 口ピルォキシ、シクロプロピルォキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ又は 2, 2 ジフルォロエトキシ基である、（ 17)乃至（20)力 選択される 、ずれか 1項に記載 された化合物又はその薬理上許容される塩、
(24) R7が、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ—C— Cアルキル基、 C— C
1 3 1 3 2 4 2 4 ハロアルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよい c - cヒドロキシアルキル
2 4
基又は水酸基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル C Cアルキル基
3 6 2 4
である、（17)乃至（23)力も選択されるいずれ力 1項に記載された化合物又はその薬 理上許容される塩、
(25) R7力 水酸基の保護基で保護されていてもよい C -Cヒドロキシアルキル基
2 4
、又は水酸基で置換されていてもよい c - cシクロアルキル—c - cアルキル基で
3 6 2 4
ある、（17)乃至（23)力も選択されるいずれ力 1項に記載された化合物又はその薬 理上許容される塩、
(26) R7が、（1—ヒドロキシシクロプロピル)メチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロ キシプロピル、 2 ァセトキシェチル、 2- (モルホリン— 4—ィルァセトキシ）ェチル又 は 2—（3 カルボキシプロピオ-ルォキシ）ェチル基である、（17)乃至（23)から選 択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(27) R8力 塩素原子、フッ素原子又はメチル基である、（17)乃至（26)から選択さ れるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(28) R8が、フッ素原子である、（17)乃至（26)力も選択されるいずれか 1項に記載 された化合物又はその薬理上許容される塩、
(29) R9が、塩素原子、フッ素原子又はメチル基である、（17)乃至（28)から選択さ れるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩、
(30) R9が、フッ素原子である、（17)乃至（28)力も選択されるいずれか 1項に記載 された化合物又はその薬理上許容される塩、
(31) mが、 0又は 1である、（17)乃至（30)力も選択されるいずれか 1項に記載され た化合物又はその薬理上許容される塩、
(32) nが、 0又は 1である（17)乃至（31)力も選択されるいずれ力 1項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、
(33)—般式 (Γ)が、一般式 (Γ a)
[0027] [ィ匕 8]
Figure imgf000016_0001
[0028] である、（17)乃至（32)力も選択されるいずれ力 1項に記載された化合物又はその薬 理上許容される塩、
(34)—般式 (Γ)を有する化合物が下記化合物である、 (17)に記載された化合物 又はその薬理上許容される塩：
4 （シクロプロピルメトキシ） N—{1— [4 （シクロプロピルォキシ）ベンジル ] 2 — [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }ベンズァミド、
N—{1— (4 シクロプロピルベンジル） 2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2— ォキソェチル }— 4— (シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド、
4— (シクロプロピルメトキシ） N— {1— [4— (ジフルォロメトキシ）ベンジル]—2— [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ] - 2-ォキソェチル }ベンズァミド、
4— (シクロプロピルメトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ — 1— [4 (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4— (シクロプロピルメトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1 [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4— (2—シクロプロピルエトキシ） N— {1— [4— (ジフルォロメトキシ）ベンジル] - 2— [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }ベンズァミド、
4— (2 シクロプロピルエトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2— ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4— (2 シクロプロピルエトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2— ォキソ 1 [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4— (3 シクロプロピルプロポキシ）—N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2 —ォキソ一 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
N— {1— [4— (ジフルォロメトキシ）ベンジル]—2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ] —2—ォキソェチル }— 4— (3, 3, 3 トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N-{2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキ シ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N-{2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメチル )ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
4— (2, 2 ジフルォロエトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォ キソ一 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4- [ (2, 2 ジフルォロシクロプロピル)メトキシ]—N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル )ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }べンズアミド、
N— {1— [4— (ジフルォロメトキシ）ベンジル]—2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ] —2—ォキソェチル }— 4— [4— (トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンズアミド、
N-{2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキ シ）ベンジル]ェチル }ー 4 [4 （トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンズアミド、
N-{2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメチル )ベンジル]ェチル }— 4— [4— (トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンズアミド、
N- {2- (メチルァミノ） 2 ォキソ 1 [4 （トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェ チル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N- {2- { [ (2R)—2 ヒドロキシプロピル]ァミノ } 2—ォキソ 1— [4— (トリフル ォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド
N- {2- [ (2 フルォロェチル）ァミノ] 2 ォキソ 1 [4 （トリフルォロメトキ シ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N— { 2 ァミノ 2 ォキソ 1— [4 (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル } - 4 - (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N—{2— [(2 ヒドロキシェチル)ァミノ] 2 ォキソ 1 [4 （トリフルォロメトキシ） ベンジル]ェチル }— 4— (4, 4, 4—トリフルォロブトキシ)ベンズアミド及び
N- {2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ )ベンジル]ェチル }— 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）ベンズアミド、
(35)絶対配置が Sである、 (34)に記載された化合物又はその薬理上許容される 塩である。
[0029] 更に本発明は、
(36) (17)乃至（35)力 選択されるいずれか 1項に記載されたィ匕合物又はその薬 理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(37)骨吸収を抑制するために用いられる、 (36)に記載された医薬組成物、
(38)血液中カルシウム濃度を低下させるために用いられる、（1)乃至（16)及び（3 6)乃至（37)カゝら選択される ヽずれか 1項に記載された医薬組成物、
(39)骨重量減少を抑制するために用いられる、（1)乃至（16)及び（36)乃至（37) から選択されるいずれか 1項に記載された医薬組成物及び
(40)骨代謝を改善するために用いられる、（1)乃至（16)及び（36)乃至（37)から 選択されるいずれか 1項に記載された医薬組成物を提供する。
[0030] また本発明は、
(41)骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、（1)乃至（16 )及び（36)乃至（37)力 選択される 、ずれか 1項に記載された医薬組成物、
(42)骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、（41)に記載された医薬組成物 (43)骨代謝に関連する疾患が、高カルシウム血症である、（41)に記載された医薬 組成物及び
(44)癌の骨転移を抑制するために用いられる、（1)乃至（16)及び（36)乃至（37) から選択されるいずれか 1項に記載された医薬組成物を提供する。
[0031] また更に本発明は、
(45)哺乳動物に（1)乃至（16)及び（36)乃至（37)力 選択される 、ずれ力 1項に 記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法、
(46)哺乳動物に（1)乃至（16)及び（36)乃至（37)力 選択される 、ずれ力 1項に 記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝に関連する疾 患の予防方法又は治療方法、
(47)哺乳動物に（1)乃至（16)及び（36)乃至（37)力 選択される 、ずれ力 1項に 記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症の予防方法 又は治療方法及び
(48)骨吸収を抑制するための医薬組成物を製造するための、（17)乃至（35)から 選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用を 提供する。
[0032]
(定義及び好適な基等）
上記置換基群 aのうち、好適なものは、ハロゲン原子、置換基群 βから選択される 基で置換されていてもよい C -Cアルキル基、 C—Cハロアルキル基、 C—Cシク
1 6 1 6 3 6 口アルキル基、置換基群 γ力 選択される基で置換されていてもよい C— C ァリー
6 10 ル基、置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C -Cアルコキシ基、 C
1 6
-Cハロアルコキシ基、置換基群 |8力 選択される基で置換されていてもよい C -
1 6 2
Cアルケニルォキシ基、 C Cシクロアルキルォキシ基、置換基群 γから選択され
6 3 6
る基で置換されていてもよい C -C ァリールォキシ基、置換基群 j8から選択される
6 10
基で置換されていてもよい C Cアルキルチオ基及び C Cハロアルキルチオ基
1 6 1 6
力 なる群である。 [0033] 上記置換基群 βのうち、好適なものは、置換基群 γから選択される基で置換されて いてもよい C— Cシクロアルキル基、 C— Cシクロアルケ-ル基、置換基群 γから
3 6 3 6
選択される基で置換されていてもよい C—C ァリール基、 C—Cアルコキシ基、置
6 10 1 6
換基群 γから選択される基で置換されて 、てもよ 、C— C ァリールォキシ基及び C
6 10
— Cシクロアルキルォキシ基力もなる群である。
3 6
[0034] 上記置換基群 γのうち、好適なものは、ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C—C
1 6 1 ハロアルキル基、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cアルコキシ基、 C— Cハロアル
6 3 6 1 6 1 6 キルォキシ基及び C—Cシクロアルキルォキシ基力 なる群である。
3 6
[0035]
上記 R1として、好適には、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていてもよいフ ヱニル基であり、更に好適には、置換基群 |8カゝら選択される基で置換されていてもよ 、C—Cアルコキシ基、 C—Cハロアルコキシ基、 C—Cァルケ-ルォキシ基及
1 6 1 6 2 6
び置換基群 yから選択される基で置換されて 、てもよ ヽ C— C ァリールォキシ基か
6 10
らなる群より選択される基で置換されて 、てもよ 、フエ-ル基であり、より更に好適に は、 4— (プロボキシ）フエ-ル、 4— (イソブチルォキシ）フエ-ル、 4— [ (シクロプロピ ル)メトキシ]フエ-ル、 4 [2 （シクロプロピル）エトキシ]フエ-ル、 4 [3 （シクロ プロピル）プロポキシ]フエ-ル、 4— [ (シクロブチル）メトキシ]フエ-ル、 4— [ (シクロ ペンチル）メトキシ]フエ-ル、 4 [2 （シクロペンチル）エトキシ]フエ-ル、 4 [2— (フエ-ル）エトキシ]フエ-ル、 4 [2—（4ーメトキシフエ-ル）エトキシ]フエ-ル、 4 — [2— (4 クロ口フエ-ル）エトキシ]フエ-ル、 4— [ (2, 2 ジフルォロシクロプロパ ン— 1—ィル）メトキシ]フエ-ル、 4— (2, 2—ジフルォロエトキシ）フエ-ル、 4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル、 4 （3, 3, 3 トリフルォロプロポキシ）フエ- ル、 4— (4, 4, 4 トリフルォロブトキシ）フエ-ル、 4— [ ( (E)—ブテン— 2—ィル）ォ キシ]フエ-ル、 4 [4 （トリフルォロメチル）フエノキシ]フエ-ル、 4— (4—メトキシ フエノキシ）フエ-ル、 4一（4ークロロフエノキシ）フエ-ル又は 4一（4 フルオロフエノ キシ）フエ-ル基である。
[0036]
上記 R2として、好適には、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていてもよいフ ェニル基であり、更に好適には、ハロゲン原子、 c -cアルキル基、 C—Cハロア
1 6 1 6 ルキル基、 C—Cシクロアルキル基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cシクロアルキル
3 6 1 6 3 6
ォキシ基、 C Cハロアルコキシ基、 C Cアルキルチオ基、 C Cハロアルキル
1 6 1 6 1 6 チォ基及び 5 - 10員環へテロァリール基力もなる群より選択される基で置換されて ヽ てもよいフエ-ル基であり、より更に好適には、 4 フルオロフェ -ル、 4 クロ口フエ- ル、 4— (ェチル）フエ-ル、 4— (プロピル）フエ-ル、 4— (イソプロピル）フエ-ル、 4 - (トリフルォロメチル）フエ-ル、 4— (シクロプロピル）フエ-ル、 4—メトキシフエ-ル 、 4— (エトキシ）フエ-ル、 4— (イソプロピルォキシ）フエ-ル、 4— (シクロプロピルォ キシ）フエ-ル、 4— (ジフルォロメトキシ）フエ-ル、 4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル 、 4一（2, 2 ジフルォロエトキシ）フエ-ル、 4— (2、 2、 2 トリフルォロエトキシ）フエ ニル、 4ーメチルチオフエニル、 4 トリフルォロメチルチオフエニル又は 4一（1 ピロ リル）フエ-ル基であり、特により更に好適には、 4 （ェチル）フエ-ル、 4 （プロピ ル）フエ-ル、 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル、 4 （シクロプロピル）フエ-ル、 4一 ( エトキシ）フエ-ル、 4— (イソプロピルォキシ）フエ-ル、 4— (シクロプロピルォキシ）フ ェニル、 4— (ジフルォロメトキシ）フエ-ル、 4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル又は 4 一（2, 2—ジフルォロエトキシ）フエ-ル基である。 上記 R3として、好適には、 C—Cハロアルキル基、置換基群 βから選択される基
1 6
で置換されていてもよい C Cアルキル基又は水酸基の保護基で保護されていて
1 6
もよい C Cヒドロキシアルキル基であり、更に好適には、 C Cハロアルキル基、
1 6 1 6
水酸基の保護基で保護されていてもよい C—Cヒドロキシアルキル基、置換基 j8か
1 6
ら選択される基で置換されていてもよい C—Cアルキル メチル基、置換基群 j8か
1 5
ら選択される基で置換されていてもよい C—C ァリール メチル基、又は置換基群
6 10
j8力 選択される基で置換されていてもよい C—Cシクロアルキル メチル基であり
3 6
、より更に好適には、水酸基の保護基で保護されていてもよい C— Cヒドロキシアル
1 6
キル基、又は水酸基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル C Cアルキ
3 6 1 6 ル基であり、特により更に好適には、水酸基の保護基で保護されていてもよい C— C
2 ヒドロキシアルキル基、又は水酸基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル -c —Cアルキル基であり、なかでも特により更に好適には、（1ーヒドロキシシクロ
2 4
プロピル)メチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロピル、 2 ァセトキシェチル 、 2- (モルホリン— 4ーィルァセトキシ）ェチル又は 2—（3 カルボキシプロピオ-ル ォキシ)ェチル基である。
[0038] 上記 R4として、好適には、水素原子である。
[0039]
上記 R5及び R6として、好適には、ハロゲン原子、置換基群 βから選択される基で置 換されていてもよい C — Cアルキル基、 C — Cハロアルキル基、 C — Cシクロアル
1 6 1 6 3 6 キル基、置換基群 0力 選択される基で置換されていてもよい C —C ァリール基、
6 10
置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C — Cアルコキシ基、 C — C
1 6 1 6 ハロアルコキシ基、置換基群 力 選択される基で置換されていてもよい C — C了
2 6 ルケニルォキシ基、 C —Cシクロアルキルォキシ基、置換基群 γから選択される基
3 6
で置換されていてもよい C C ァリールォキシ基、置換基群 j8から選択される基で
6 10
置換されていてもよい c Cアルキルチオ基及び C Cハロアルキルチオ基から
1 6 1 6
なる群である。
[0040]
上記 R5として、好適には、ハロゲン原子、置換基群 βから選択される基で置換され ていてもよい C — Cアルキル基、 C — Cハロアルキル基、 C — Cシクロアルキル基
1 6 1 6 3 6
、置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C — Cアルコキシ基、 C -
1 6 1 cハロアルコキシ基、 c -cシクロアルキルォキシ基、 c -cアルケニルォキシ基
6 3 6 2 6
又は置換基群 γカゝら選択される基で置換されていてもよい C — C ァリールォキシ基
6 10
であり、更に好適には、置換基群 j8力も選択される基で置換されていてもよい C — C アルコキシ基、 c —Cハロアルコキシ基、 C —Cァルケ-ルォキシ基又は置換基
6 1 6 2 6
群 γ力も選択される基で置換されていてもよい C — C ァリールォキシ基であり、より
6 10
更に好適には、プロポキシ、イソブチノレオキシ、（シクロプロピル）メトキシ、 2—（シクロ プロピル）エトキシ、 3—(シクロプロピル）プロポキシ、（シクロブチル)メトキシ、（シクロ ペンチル)メトキシ、 2— (シクロペンチル）エトキシ、 2— (フエ-ル）エトキシ、 2— (4— メトキシフエ-ル）エトキシ、 2— (4 クロ口フエ-ル）エトキシ、（2, 2 ジフルォロシク 口プロパン 1 ィル）メトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエト キシ、 3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ、 4, 4, 4—トリフルォロブトキシ、（（E)—ブテ ン一 2—ィル）ォキシ、 4— (トリフルォロメチル）フエノキシ、 4—メトキシフエノキシ、 4 ークロロフエノキシ又は 4 フルオロフエノキシ基であるである。
[0041]
上記 R6として、好適には、ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C—Cハロアルキ
1 6 1 6
ル基、 C—Cシクロアルキル基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cシクロアルキルォキ
3 6 1 6 3 6
シ基及び C— Cハロアルコキシ基、 C— Cアルキルチオ基、 C— Cハロアルキル
1 6 1 6 1 6
チォ基及び 5— 10員環へテロァリール基力もなる群より選択される基であり、更に好 適には、フッ素原子、塩素原子、ェチル、プロピル、イソプロピル、トリフルォロメチル 、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルォキシ、シクロプロピルォキシ、ジフ ルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2、 2、 2—トリフルォ 口エトキシ、メチルチオ、トリフルォロメチルチオ又はピロリル基であり、より更に好適に は、ェチル、プロピル、トリフルォロメチル、シクロプロピル、エトキシ、イソプロピルォ キシ、シクロプロピルォキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ又は 2, 2—ジフ ルォロエトキシ基であり、特により更に好適には、トリフルォロメチル、シクロプロピル、 シクロプロピルォキシ、ジフルォロメトキシ又はトリフルォロメトキシ基である。
[0042]
上記 R7として、好適には、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ—C— Cアルキ
1 3 1 3 2 4 ル基、 C Cハロアルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよい C Cヒド
2 4 2 4 ロキシアルキル基又は水酸基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル C
3 6 2
Cアルキル基であり、更に好適には、水酸基の保護基で保護されていてもよい C
4 2 cヒドロキシアルキル基又は水酸基で置換されていてもよいシクロプロピル—c - c
4 2 4 アルキル基であり、より更に好適には、（1—ヒドロキシシクロプロピル)メチル、 2—ヒド 口キシェチル、 3 ヒドロキシプロピル、 2 ァセトキシェチル、 2— (モルホリン— 4— ィルァセトキシ）ェチル又は 2—（3 カルボキシプロピオ-ルォキシ）ェチル基である
[0043] 上記 R8として、好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル、ェチル、フルォロメチル、 ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、メトキシ又はエトキシ基であり、更に好適には、 フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、より更に好適には、フッ素原子である。
[0044] 上記 R9として、好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル、ェチル、フルォロメチル、 ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、メトキシ又はエトキシ基であり、更に好適には、 フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、より更に好適には、フッ素原子である。
[0045] 上記 mとして好適には、 0又は 1である。
[0046] 上記 nとして好適には、 0又は 1である。
[0047]
一般式を有する化合物 (I)を有する化合物のうち、好適な置換基の組合せとしては
R1が、置換基群 a力も選択される基で置換されていてもよいフエニル基であり、 R2が、置換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、フエニル基であり、 X力 式 N (R3) R4を有する基であり、
R3が、 C -Cハロアルキル基、置換基群 |8力 選択される基で置換されていてもよ
1 6
い C —Cアルキル基又は水酸基の保護基で保護されていてもよい
1 6 c 1 -cヒドロキ
6 シアルキル基であり、 R4が、水素原子である。
[0048] 更に好適な置換基の組合せとしては、
R1が、置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C — Cアルコキシ基で
1 6
置換されていてもよいフエニル基、 c Cハロアルコキシ基で置換されていてもよい
1 6
フエニル基、 c 2 Cアルケニルォキシ基で置換されていてもよいフエニル基又は置
6
換基群 yから選択される基で置換されて!、てもよ ヽ C — C ァリールォキシ基で置換
6 10
されて 、てもよ 、フエ-ル基であり、
R2が、ハロゲン原子で置換されていてもよいフエ-ル基、 C —Cアルキル基で置換
1 6
されていてもよいフエ-ル基、 C —Cハロアルキル基で置換されていてもよいフエ-
1 6
ル基、 C —Cシクロアルキル基で置換されていてもよいフエ-ル基、 C —Cアルコ
3 6 1 6 キシ基で置換されていてもよいフエ-ル基、 C —Cシクロアルキルォキシ基で置換さ
3 6
れていてもよいフエ-ル基、 C —Cハロアルコキシ基で置換されていてもよいフエ-
1 6
ル基、 C —Cアルキルチオ基で置換されていてもよいフエ-ル基、 C —Cハロアル キルチオ基で置換されていてもよいフエ-ル基又は 5— 10員環へテロァリール基で 置換されて 、てもよ 、フエ-ル基であり、
X力 式 N (R3)R4を有する基であり、
R3が、 C—Cハロアルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよい C—Cヒド
1 6 1 6 ロキシアルキル基、置換基 j8力 選択される基で置換されていてもよい C Cアル
1 5 キル メチル基、置換基群 ι8力 選択される基で置換されていてもよい C—C ァリ
6 10 ール—メチル基又は置換基群 j8カゝら選択される基で置換されていてもよい C— Cシ
3 6 クロアルキル メチル基であり、 R4が、水素原子である。
より更に好適な置換基の組合せとしては、
R1が、 4— (プロボキシ）フエ-ル、 4— (イソブチルォキシ）フエ-ル、 4— [ (シクロプロ ピル)メトキシ]フエ-ル、 4 [2 （シクロプロピル）エトキシ]フエ-ル、 4 [3 （シク 口プロピル）プロポキシ]フエ-ル、 4— [ (シクロブチル）メトキシ]フエ-ル、 4— [ (シク 口ペンチル）メトキシ]フエ-ル、 4 [2 （シクロペンチル）エトキシ]フエ-ル、 4 [2 （フエ-ル）エトキシ]フエ-ル、 4 [2—（4ーメトキシフエ-ル）エトキシ]フエ-ル、 4— [2— (4 クロ口フエ-ル）エトキシ]フエ-ル、 4— [ (2, 2 ジフルォロシクロプロ パン— 1—ィル)メトキシ]フエ-ル、 4— (2, 2—ジフルォロエトキシ）フエ-ル、 4— (2 , 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル、 4 （3, 3, 3 トリフルォロプロポキシ）フエ- ル、 4— (4, 4, 4 トリフルォロブトキシ）フエ-ル、 4— [ ( (E)—ブテン— 2—ィル）ォ キシ]フエ-ル、 4 [4 （トリフルォロメチル）フエノキシ]フエ-ル、 4— (4—メトキシ フエノキシ）フエ-ル、 4一（4ークロロフエノキシ）フエ-ル又は 4一（4 フルオロフエノ キシ）フエ-ルであり、
R2が、 4— (ェチル）フエ-ル、 4— (プロピル）フエ-ル、 4— (トリフルォロメチル）フエ -ル、 4— (シクロプロピル）フエ-ル、 4— (エトキシ）フエ-ル、 4— (イソプロピルォキ シ）フエ-ル、 4— (シクロプロピルォキシ）フエ-ル、 4— (ジフルォロメトキシ）フエ-ル 、 4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル又は 4 (2, 2 ジフルォロエトキシ）フエ-ル基 であり、
X力 式 N (R3)R4を有する基であり、
R3が、（1—ヒドロキシシクロプロピル)メチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロ ピル、 2 ァセトキシェチル、 2- (モルホリン— 4—ィルァセトキシ）ェチル又は 2— (3 カルボキシプロピオ-ルォキシ）ェチル基であり、 R4力 水素原子である。
[0050]
また、一般式を有する化合物 (I)を有する化合物は、好適には、一般式 (Γ)を有す る化合物である。また、一般式 (Γ)を有する化合物の好適な置換基の組合せとして は、
R5が、ハロゲン原子、置換基群 力 選択される基で置換されていてもよい C— C
1 6 アルキル基、 C—Cハロアルキル基、 C—Cシクロアルキル基、置換基群 j8から選
1 6 3 6
択される基で置換されていてもよい C Cアルコキシ基、 C Cハロアルコキシ基、
1 6 1 6
C—Cシクロアルキルォキシ基、 C—Cアルケニルォキシ基又は置換基群 γから
3 6 2 6
選択される基で置換されていてもよい C—C ァリールォキシ基であり、
6 10
R6が、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、 C— Cハロアルキル基、 C— Cシクロア
1 6 1 6 3 6 ルキル基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、 C—Cハロアル
1 6 3 6 1 6 コキシ基、 C—Cアルキルチオ基、 C—Cハロアルキルチオ基又は 5— 10員環へ
1 6 1 6
テロアリール基であり、
R7が、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ—C— Cアルキル基、 C— Cハロア
1 3 1 3 2 4 2 4 ルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよい C Cヒドロキシアルキル基、
2 4
又は水酸基で置換されていてもよい C—Cシクロアルキル—C—Cアルキル基で
3 6 2 4
あり、 R8が、塩素原子、フッ素原子又はメチル基であり、 R9が塩素原子、フッ素原子 又はメチル基であり、 mは、 0又は 1であり、 nは、 0又は 1である。
[0051] 更に好適には、
R5が、置換基群 力 選択される基で置換されていてもよい C— Cアルコキシ基、
1 6
C—Cハロアルコキシ基、 C—Cァルケ-ルォキシ基又は置換基群 γ力 選択さ
1 6 2 6
れる基で置換されていてもよい C C ァリールォキシ基であり、
6 10
R6が、フッ素原子、塩素原子、ェチル、プロピル、イソプロピル、トリフルォロメチル、 シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルォキシ、シクロプロピルォキシ、ジフル ォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2、 2、 2—トリフルォロ エトキシ、メチルチオ、トリフルォロメチルチオ又はピロリル基であり、 R7が、水酸基の保護基で保護されていてもよい C -Cヒドロキシアルキル基又は水
2 4
酸基で置換されていてもよいシクロプロピル C -Cアルキル基であり、 R8が、フッ
2 4
素原子であり、 R9がフッ素原子であり、 mは、 0又は 1であり、 nは、 0又は 1である。
[0052] より更に好適には、
R5が、プロポキシ、イソブチルォキシ、（シクロプロピル)メトキシ、 2— (シクロプロピル） エトキシ、 3—(シクロプロピル）プロポキシ、（シクロブチル)メトキシ、（シクロペンチル )メトキシ、 2 （シクロペンチル）エトキシ、 2 （フエ-ル）エトキシ、 2—（4ーメトキシフ ェ -ル）エトキシ、 2— (4 クロ口フエ-ル）エトキシ、（2, 2 ジフルォロシクロプロパ ン一 1—ィル)メトキシ、 2, 2 ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2 トリフルォロエトキシ、 3 , 3, 3 トリフルォロプロポキシ、 4, 4, 4 トリフルォロブトキシ、（（E)—ブテン— 2— ィル）ォキシ、 4— (トリフルォロメチル）フエノキシ、 4—メトキシフエノキシ、 4—クロロフ エノキシ又は 4 フルオロフエノキシ基であり、
R6が、ェチル、プロピル、トリフルォロメチル、シクロプロピル、エトキシ、イソプロピル ォキシ、シクロプロピルォキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ又は 2, 2—ジ フルォロエトキシ基であり、
R7が、（1—ヒドロキシシクロプロピル)メチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロ ピル、 2 ァセトキシェチル、 2- (モルホリン— 4—ィルァセトキシ）ェチル又は 2— (3 カルボキシプロピオニルォキシ）ェチル基であり、
mは、 0であり、 nは、 0である。
[0053] さらに一般式 (Γ )を有する化合物として、好適には、以下の化合物が挙げられる。
[0054] 4 （シクロプロピルメトキシ） N—{1— [4 （シクロプロピルォキシ）ベンジル] 2 — [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }ベンズァミド、
N—{1— (4 シクロプロピルベンジル） 2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2— ォキソェチル }— 4— (シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド、
4— (シクロプロピルメトキシ） N— {1— [4— (ジフルォロメトキシ）ベンジル]—2— [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }ベンズァミド、
4— (シクロプロピルメトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ — 1— [4 (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、 4— (シクロプロピルメトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1 [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4— (2—シクロプロピルエトキシ） N— {1— [4— (ジフルォロメトキシ）ベンジル] - 2— [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }ベンズァミド、
4— (2 シクロプロピルエトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2— ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4— (2 シクロプロピルエトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2— ォキソ 1 [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4— (3 シクロプロピルプロポキシ）—N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2 —ォキソ一 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
N— {1— [4— (ジフルォロメトキシ）ベンジル]—2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ] —2—ォキソェチル }— 4— (3, 3, 3 トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N-{2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキ シ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N-{2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメチル )ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
4— (2, 2 ジフルォロエトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォ キソ一 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4- [ (2, 2 ジフルォロシクロプロピル)メトキシ]—N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル )ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }べンズアミド、
N— {1— [4— (ジフルォロメトキシ）ベンジル]—2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ] —2—ォキソェチル }— 4— [4— (トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンズアミド、
N-{2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキ シ）ベンジル]ェチル }ー 4 [4 （トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンズアミド、
N-{2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメチル )ベンジル]ェチル }— 4— [4— (トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンズアミド、
N- {2- (メチルァミノ） 2 ォキソ 1 [4 （トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェ チル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、 N- { 2 - { [ (2R)—2 ヒドロキシプロピル]アミノ} 2—ォキソ 1— [4— (トリフル ォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド
N- { 2 - [ (2 フルォロェチル）ァミノ] 2 ォキソ 1 [4 （トリフルォロメトキ シ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N— { 2 ァミノ 2 ォキソ 1— [4 (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル } - 4 - (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N—{2— [(2 ヒドロキシェチル)ァミノ] 2 ォキソ 1 [4 （トリフルォロメトキシ） ベンジル]ェチル }— 4— (4, 4, 4—トリフルォロブトキシ)ベンズアミド及び
N- { 2 - [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキ シ）ベンジル]ェチル }— 4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）ベンズアミド。
[0055]
上記「置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C - C ァリール基」、
6 10
「置換基群 Τ力 選択される基で置換されていてもよい c— c ァリール基」の c -
6 10 6
C ァリール基とは、例えば、フエ-ル基、インデニル基、ナフチル基であり得、好適
10
には、フエ-ル基である。
[0056] 上記「置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C C ァリール基」の
6 10
「置換されていてもよい」とは、好適には、 1乃至 2の置換であり、「置換基群 γから選 択される基で置換されていてもよい C C ァリール基」の「置換されていてもよい」と
6 10
は、好適には、無置換又は 1の置換である。
[0057] 上記「置換基群 aから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ 5— 10員環へテロァリ ール基」、「置換基群 yから選択される基で置換されて 、てもよ 、5— 10員環へテロ ァリール基」の 5— 10員環へテロァリール基とは、窒素原子、酸素原子及び Z又は硫 黄原子を含む炭素数 3乃至炭素数 6からなる環状の基であり、例えば、フリル基、チ ェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル 基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ビラニル基、ピリ ジル基、ピリダジ -ル基、ピリミジ -ル基、ピラジュル基であり得、好適には、 5員環又 は 6員環へテロァリール基であり、上記「5— 10員環へテロァリール基」は、他の環式 基と縮環していてもよぐそのような基としては、例えば、インドリル基、ベンゾフラ-ル 基、ベンゾチェ二ル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリ-ル基、テトラヒドロキノリ ル基、テトラヒドロイソキノリル基などであり、 R1については、好適には、ピリジル基であ り、 R2については、好適には、ピリジル基、トリァゾリル基又はピロリル基であり、 R3及 び R4については、好適には、ピリジル基であり、置換基群 j8については、好適には、 ベンゾチアゾィル基、ピリジル基又はピロリル基である。
[0058] 上記「置換基群 aから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ 5— 10員環へテロァリ ール基」の「置換されていてもよい」とは、好適には、 1乃至 2の置換であり、「置換基 群 γから選択される基で置換されて!、てもよ 、5— 10員環へテロァリール基」の「置 換されていてもよい」とは、好適には、無置換又は 1の置換である。
[0059] 上記「置換基群 aから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ 3— 6員環へテロシクリ ル基」、「置換基群 βから選択される基で置換されて 、てもよ 、3— 6員環へテロシク リル基」並びに「3— 6員環へテロシクリル基」の 3— 6員環へテロシクリル基とは、例え ば、ァゼチジュル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジ-ル基、イミダゾリ- ル基、ビラゾリジニル基、ビラゾリニル基、ォキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピ ペリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピペラジ-ル基、モルホリニ ル基、チオモルホリニル基、ホモピペリジル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラ- ル基であり得、置換基群 j8については、好適には、ピロリジニル基、ピペリジル基、モ ルホリニル基又はテトラヒドロフリル基である。
[0060] 上記「C Cアルコキシ基」、「水酸基で置換された C Cアルコキシ基」、「水酸
1 6 1 6
基で置換されていてもよい C Cアルコキシ基」、「置換基群 j8から選択される基で
1 6
置換されていてもよい c— Cアルコキシ基」の C— Cアルコキシ基とは、例えば、炭
1 6 1 6
素数 1乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり得、好適には、メトキシ基、 エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はイソブトキシ基である。
[0061] 上記「水酸基で置換された C Cアルコキシ基」における「置換された」とは、 1乃
1 6
至 3の置換を示し、好適には、 1乃至 2の置換である。
[0062] 上記「C Cアルキル基」、「置換基群 βから選択される基で置換されて!、てもよ
1 6
いじ—Cアルキル基」の定義における C—Cアルキル基とは、例えば、炭素数 1乃 至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり得、好適には、メチル基、ェチル基、 プロピル基、イソプロピル基又はブチル基である。
[0063] 上記「置換基群 βから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ C Cアルキル基」に
1 6
おける「置換されていてもよい」とは、好適には、 1乃至 2の置換である。
[0064] 上記「水酸基の保護基」とは、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル 、イソブチリル、ペンタノィル、ピバロィル、バレリル、イソバレリル、オタタノィル、ノナノ ィル、デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェチルオタタノィル 、 3, 7—ジメチルォクタノィル、ゥンデカノィル、ドデカノィル、トリデカノィル、テトラデ カノィル、ペンタデカノィル、へキサデカノィル、 1ーメチルペンタデカノィル、 14ーメ チルペンタデカノィル、 13, 13 ジメチルテトラデカノィル、ヘプタデカノィル、 15— メチルへキサデカノィル、ォクタデカノィル、 1 メチルヘプタデカノィル、ノナデカノィ ル、アイコサノィル及びへナイコサノィルのようなアルキルカルボ-ル基、前記アルキ ルカルボ-ル基に置換アミノ基が置換した、モルホリン— 4—ィルァセチル、ピベリジ ン 1ーィルァセチル、ピロリジン 1 ィルァセチルのようなァミノ化アルキルカルボ ニル基、スクシノィル、グルタロイル、アジボイルのようなカルボキシ化アルキルカルボ ニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルォロアセチル のようなハロゲノ C—Cアルキルカルボ-ル基、メトキシァセチルのような C—Cァ
1 6 1 6 ルコキシ C—Cアルキルカルボ-ル基、（Ε)— 2—メチルー 2—ブテノィルのような
1 6
不飽和アルキルカルボ-ル基等の「脂肪族ァシル基」；ベンゾィル、 α ナフトイル、 β ナフトイルのようなァリールカルボ-ル基、 2 ブロモベンゾィル、 4 クロ口ベン ゾィルのようなハロゲノアリールカルボ-ル基、 2, 4, 6 トリメチルベンゾィル、 4ート ルオイルのような低級アルキル化ァリールカルボ-ル基、 4ーァ-ソィルのような低級 アルコキシ化ァリールカルボ-ル基、 2 カルボキシベンゾィル、 3 カルボキシベン ゾィル、 4 カルボキシベンゾィルのようなカルボキシ化ァリールカルボ-ル基、 4 ニトロべンゾィル、 2— -トロベンゾィルのような-トロ化ァリールカルボ-ル基、 2—(メ トキシカルボ-ル）ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ-ル化ァリールカルボ- ル基、 4 フエ-ルペンゾィルのようなァリール化ァリールカルボ-ル基等の「芳香族 ァシル基」；テトラヒドロピラン一 2—ィル、 3 ブロモテトラヒドロピラン一 2—ィル、 4— メトキシテトラヒドロピランー4 ィル、テトラヒドロチォピラン 2 ィル、 4ーメトキシテト ラヒドロチォピランー4ーィルのような「テトラヒドロビラニル又はテトラヒドロチォビラ- ル基」；テトラヒドロフラン一 2—ィル、テトラヒドロチオフラン一 2—ィルのような「テトラヒ ドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリェチルシリル、イソ プロピルジメチルシリル、 tーブチルジメチルシリル、メチルジイソプロビルシリル、メチ ルジー tーブチルシリル、トリイソプロビルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジ フエニルメチルシリル、ジフエニルブチルシリル、ジフエニルイソプロビルシリル、フエ -ルジイソプロビルシリルのような 1乃至 2個のァリール基で置換されたトリ低級アルキ ルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、 1, 1—ジメチルー 1—メトキシメチル、エト キシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、 t ブトキシメ チルのような低級アルコキシメチル基、 2—メトキシエトキシメチルのような低級アルコ キシ化低級アルコキシメチル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチル、ビス（2—クロロェ トキシ)メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」； 1 エトキシェチル、 1 （イソプロポキシ）ェチルのような低級アルコキシ化工チル基、 2, 2, 2—トリクロ口ェチルのようなハロゲン化工チル基等の「置換ェチル基」；ベンジル、 a ナフチルメチル、 β ナフチルメチル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、 α ナフチルジフエ-ルメチル、 9 アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリール基で 置換された低級アルキル基、 4—メチルベンジル、 2, 4, 6 トリメチルベンジル、 3, 4, 5—トリメチルベンジル、 4ーメトキシベンジル、 4ーメトキシフエニルジフエ二ルメチ ノレ、 2 -トロべンジノレ、 4 -トロベンジノレ、 4 クロ口べンジノレ、 4 ブロモベンジノレ 、 4 シァノベンジル、メチル、ピぺ口-ルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハ ロゲン、シァノ基でァリール環が置換された 1乃至 3個のァリール基で置換された低 級アルキル基等の「ァラルキル基」；メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 t ブト キシカルボ-ル、イソブトキシカルボ-ルのような低級アルコキシカルボ-ル基、 2, 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル、 2—トリメチルシリルエトキシカルボ-ルのようなハ ロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボ-ル基等の 「アルコキシカルボ-ル基」；ビ -ルォキシカルボ-ル、ァリルォキシカルボ-ルのよう な「ァルケ-ルォキシカルボ-ル基」；ベンジルォキシカルボ-ル、 4ーメトキシベンジ ルォキシカルボニル、 3, 4 ジメトキシベンジルォキシカルボニル、 2 二トロべンジ ルォキシカルボ-ル、 4 -トロベンジルォキシカルボ-ルのような「1乃至 2個の低 級アルコキシ又は-トロ基でァリール環が置換されて 、てもよ 、ァラルキルォキシ力 ルポ二ル基」であり得、好適には、脂肪族ァシル基であり、更に好適には、アルキル カルボニル基、アミノ化アルキルカルボニル基又はカルボキシ化アルキルカルボニル 基であり、更に好適には、ァセチル、モルホリン 4 ィルァセチル又はスクシノィル 基である。
[0065] 上記「水酸基の保護基で保護されて 、てもよ 、C Cヒドロキシアルキル基」 (DC
1 6 1
—Cヒドロキシアルキル基とは、上記 C —Cアルキル基に、水酸基の保護基で保護
6 1 6
された水酸基又は保護されていない水酸基が置換した基であり、例えば、ヒドロキシ メチル、 1ーヒドロキシェチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロピル、 2 ヒド ロキシプロピル、 1ーヒドロキシプロピル、 1ーヒドロキシ 1ーメチノレエチル、 4ーヒドロ キシブチル、 3 ヒドロキシブチル、 2 ヒドロキシブチル、 1ーヒドロキシブチル、 1ーヒ ドロキシ 1 メチルプロピル、 2 ヒドロキシ 2 メチルプロピル、 4ーヒドロキシブチ ル、 5—ヒドロキシペンチル、 6—ヒドロキシへキシル、 5—ヒドロキシへキシルであり得 、好適には、ヒドロキシメチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロピル基又は 4 ヒドロキシブチル基である。
[0066] 上記「水酸基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル C Cアルキル基
3 6 1 6
」のじ—Cシクロアルキル—C —Cアルキル基とは、例えば、シクロプロピルメチル
3 6 1 6
、 2 シクロプロピルェチル、 3 シクロプロピルプロピル、 4ーシクロプロピルブチル、 5 シクロプロピルペンチル、 6 シクロプロピルへキシル、シクロブチルメチル、 2— シクロブチノレエチノレ、 3 シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、 2 シクロぺ ンチルェチル、シクロへキシルメチル、 2—シクロへキシルェチルのような C —Cシク
3 6 口アルキル基で置換された C —Cアルキル基、又は（1ーメチルシクロプロピル)メチ
1 6
ル、（1—メチルシクロプロピル）ェチル、（1—ェチルシクロプロピル)メチル、（1—ェ チルシクロプロピル）ェチル、 ( 1—メチルシクロへキシル）メチル、 ( 1—メチルシクロへ キシル）ェチルのような C —Cアルキル基中に C —Cシクロアルキルを含む基であ
1 6 3 6
り、好適には、シクロプロピルメチル又は 2—シクロプロピルェチルである。上記「水酸 基で置換されていてもよい c -cシクロアルキル—c -cアルキル基」として、好適
3 6 1 6
には、（シクロプロピル)メチル、（1ーヒドロキシシクロプロピル)メチル又は 2—（1ーヒ ドロキシシクロプロピル）ェチル基である。
[0067] 上記「置換基群 aから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ C— Cシクロアルキル
3 6
基」、「C—Cシクロアルキル基」、「置換基群 γ力 選択される基で置換されていて
3 6
もよい c -cシクロアルキル基」の c -cシクロアルキル基とは、例えば、シクロプロ
3 6 3 6
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロへキシル基である。
[0068] 上記「置換基群ひ力 選択される基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル
3 6
基」、「置換基群 γカゝら選択される基で置換されていてもよい C— Cシクロアルキル
3 6
基」における「置換されていてもよい」とは、無置換又は 1乃至 3の置換である。
[0069] 上記「C -Cアルキルアミノ基」とは、上記 C -Cアルキル基カ^つ置換したァミノ
1 6 1 6
基であり、例えば、炭素数 1乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基が 1つ置換し たァミノ基であり得、好適には、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、ィ ソプロピルアミノ基又はブチルァミノ基であり、更に好適には、メチルァミノ基、ェチル アミノ基又はプロピルアミノ基である。
[0070] 上記「C -Cジアルキルアミノ基」とは、上記 C -Cアルキル基が 2つ置換したアミ
1 6 1 6
ノ基であり、例えば、炭素数 1乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基が 2つ置換 したアミノ基であり得、好適には、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミ ノ基、ジイソプロピルアミノ基又はジブチルァミノ基であり、更に好適には、ジメチルァ ミノ基又はジェチルァミノ基である。
[0071] 上記「C— C環状アルキルアミノ基」とは、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロ
3 6
ブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ基、シクロへキシルァミノ基であり得、好適には、 シクロペンチルァミノ基又はシクロへキシルァミノ基である。
[0072] 上記「C -Cハロアルキル基」とは、上記 C -Cアルキル基にハロゲン原子が置
1 6 1 6
換した基であり、例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル 基、フルォロェチル基、ジフルォロェチル基、トリフルォロェチル基、フルォロプロピ ル基、ジフルォロプロピル基、トリフルォロプロピル基、フルォロブチル基、ジフルォロ ブチル基、トリフルォロブチル基、フルォロペンチル基、ジフルォロペンチル基、トリフ ルォロペンチル基、フルォ口へキシル基、ジフルォ口へキシル基、トリフルォ口へキシ ル基、ペンタフルォロェチル基、へキサフルォロプロピル基、ノナフルォロブチル基、 ク メチノレ基、ジクロロメチノレ基、卜リク口口メチノレ基、クロロェチノレ基、ジク口口ェチノレ 基、卜リク口口ェチノレ基、ク口口プロピノレ基、ジク口口プロピノレ基、卜リク口口プロピノレ基、 クロロブチル基、ジクロロブチル基、トリクロロブチル基、クロ口ペンチル基、ジクロロぺ ンチル基、トリクロ口ペンチル基、クロ口へキシル基、ジクロロへキシル基、トリクロ口へ キシル基、ペンタクロロェチル基、へキサクロ口プロピル基、ノナクロロブチル基であり 得、好適には、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、フルォ 口ェチル基、ジフルォロェチル基、トリフルォロェチル基、フルォロプロピル基、ジフ ルォロプロピル基又はトリフルォロプロピル基であり、好適には、フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、フルォロェチル基、ジフルォロェチル基 又はトリフルォロェチル基である。
[0073] 上記「C -Cシクロアルケ-ル基」とは、例えば、シクロプロべ-ル基、シクロブテ-
3 6
ル基、シクロペンテ-ル基、シクロへキシル基であり得、好適には、シクロペンテ-ル 基又はシクロへキシル基である。
[0074] 上記「C Cハロアルコキシ基」とは、上記 C Cハロアル基のアルキル末端に
1 6 1 6
酸素原子が置換したものであり、例えば、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基、フルォロエトキシ基、ジフルォロエトキシ基、トリフルォロェトキ シ基、フルォロプロポキシ基、ジフルォロプロポキシ基、トリフルォロプロポキシ基、フ ルォロブトキシ基、ジフルォロブトキシ基、トリフルォロブトキシ基、フルォロペンチル ォキシ基、ジフルォロペンチルォキシ基、トリフルォロペンチルォキシ基、フルォ口へ キシルォキシ基、ジフルォ口へキシルォキシ基、トリフルォ口へキシルォキシ基、ペン タフルォロエトキシ基、へキサフルォロプロポキシ基、ノナフルォロブトキシ基、クロ口 メトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロ口エトキシ基、ジクロロエトキシ 基、トリクロ口エトキシ基、クロ口プロポキシ基、ジクロロプロポキシ基、トリクロ口プロポキ シ基、クロロブトキシ基、ジクロロブトキシ基、トリクロロブトキシ基、クロ口ペンチルォキ シ基、ジクロロペンチルォキシ基、トリクロ口ペンチルォキシ基、クロ口へキシルォキシ 基、ジクロロへキシルォキシ基、トリクロ口へキシルォキシ基、ペンタクロロエトキシ基、 へキサクロ口プロポキシ基、ノナクロロブトキシ基であり得、好適には、フルォロメトキシ 基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、フルォロエトキシ基、ジフルォロエト キシ基、トリフルォロエトキシ基、フルォロプロポキシ基、ジフルォロプロポキシ基又は トリフルォロプロポキシ基であり、更に好適には、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキ シ基、トリフルォロメトキシ基、フルォロエトキシ基、ジフルォロエトキシ基又はトリフル ォロエトキシ基である。
[0075] 上記「置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C Cアルコキシ C
1 6
-cアルコキシ基」の定義における c -cアルコキシ—c -cアルコキシ基とは、
1 6 1 6 1 6
上記 c -cアルコキシ基が上記 c -cアルコキシ基に 1つ置換したものであり、例
1 6 1 6
えば、メトキシメトキシ基、 2—メトキシェトキシ基、 3—メトキシプロポキシ基、 4ーメトキ シブトキシ基、 5—メトキシペンチルォキシ基、 6—メトキシへキシルォキシ基、エトキシ メトキシ基、 2 エトキシエトキシ基、 3 エトキシプロポキシ基、 4 エトキシブトキシ基 、 5—エトキシペンチルォキシ基、 6—エトキシへキシルォキシ基であり得、好適には、 2—メトキシェトキシ基、 3—メトキシプロポキシ基、 4ーメトキシブトキシ基、 5—メトキシ ペンチルォキシ基である。
[0076] 上記「C -Cアルコキシ—C -Cアルキル基」とは、上記 C -Cアルコキシ基が
1 6 1 6 1 6 上記 C -Cアルキル基に 1つ置換したものであり、例えば、メトキシメチル基、 2—メト
1 6
キシェチル基、 3—メトキシプロピル基、 4ーメトキシブチル基、 5—メトキシペンチル基 、 6—メトキシへキシル基、エトキシメチル基、 2 エトキシェチル基、 3 エトキシプロ ピル基、 4 エトキシブチル基、 5—エトキシペンチル基、 6—エトキシへキシル基であ り得、好適には、 2—メトキシェチル基、 3—メトキシプロピル基、 4ーメトキシブチル基 、 5—メトキシペンチル基である。
[0077] 上記「置換基群 aから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ C Cァルケ-ル基」
2 6
、「置換基群 γ力 選択される基で置換されていてもよい C—Cァルケ-ル基」の定
2 6
義における C Cァルケ-ル基とは、例えば、ビュル基、 1 プロべ-ル基、 2—プ
2 6
口べ-ル基、 1ーブテュル基、 2 ブテュル基、 3 ブテュル基、 1 ペンテ-ル基、 2 ペンテ-ル基、 3 ペンテ-ル基、 4 ペンテ-ル基、 1一へキセ -ル基、 2 へ キセ-ル基、 3—へキセ -ル基、 4一へキセ -ル基、 5—へキセ -ル基であり得、好適 には、 1 プロべ-ル基、 2 プロべ-ル基、 1ーブテュル基、 2 ブテュル基又は 3 ブテニノレ基である。
[0078] 上記「C Cァルケ-ルォキシ基」、「置換基群 βから選択される基で置換されて
2 6
いてもよい C—Cァルケ-ルォキシ基」の定義における C—Cァルケ-ルォキシ基
2 6 2 6 とは、例えば、ビュルォキシ基、 1 プロべ-ルォキシ基、 2—プロべ-ルォキシ基、 1 ーブテュルォキシ基、 2 ブテュルォキシ基、 3 ブテュルォキシ基、 1 ペンテ-ル ォキシ基、 2 ペンテ-ルォキシ基、 3 ペンテ-ルォキシ基、 4 ペンテ-ルォキシ 基、 1一へキセ -ルォキシ基、 2 へキセ -ルォキシ基、 3 へキセ -ルォキシ基、 4 一へキセ -ルォキシ基、 5 へキセ -ルォキシ基であり得、好適には、 1 プロべ- ルォキシ基、 2—プロべ-ルォキシ基、 1ーブテュルォキシ基、 2—ブテュルォキシ基 又は 3—ブテュルォキシ基である。
[0079] 上記「置換基群 yから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ C Cアルキ-ル基」
2 6
の定義における C—Cアルキ-ル基とは、アセチレン基、 1 プロピ-ル基、 2—プ
2 6
ロビニル基、 1ーブチニル基、 2 ブチニル基、 3 ブチニル基、 1 ペンチニル基、 2 ペンチ-ル基、 3 ペンチ-ル基、 4 ペンチ-ル基、 1一へキシュル基、 2 へ キシュル基、 3—へキシュル基、 4一へキシュル基、 5—へキシュル基であり得、好適 には、 1 プロピ-ル基、 2 プロピ-ル基、 1ーブチュル基、 2 ブチュル基又は 3 プチ-ル基である。
[0080] 上記「置換基群 βから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ C Cアルキ -ルォ
2 6
キシ基」の定義における C—Cアルキ-ルォキシ基とは、例えば、 1 プロピ-ルォ
2 6
キシ基、 2 プロピ-ルォキシ基、 1ーブチュルォキシ基、 2 ブチュルォキシ基、 3 ーブチュルォキシ基、 1 ペンチ-ルォキシ基、 2 ペンチ-ルォキシ基、 3 ペン チュルォキシ基、 4 ペンチ-ルォキシ基、 1一へキシュルォキシ基、 2 へキシュ ルォキシ基、 3—へキシュルォキシ基、 4一へキシュルォキシ基、 5—へキシュルォキ シ基であり得、好適には、 1 プロピ-ルォキシ基、 2—プロピ-ルォキシ基、 1ーブ チニルォキシ基、 2 ブチニルォキシ基又は 3 ブチニルォキシ基である。
[0081] 上記「置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C Cアルコキシ C
1 6
— Cアルコキシ基」、「置換基群 |8力 選択される基で置換されていてもよい C— C ァルケ-ルォキシ基」及び「置換基群 βから選択される基で置換されて 、てもよ 、c
6
—Cアルキニルォキシ基」における「置換されていてもよい」とは、無置換又は 1乃至
2 6
3の置換である。
[0082] 上記「C—Cシクロアルキルォキシ基」とは、上記 C—Cシクロアルキル基に酸素
3 6 3 6
原子が結合した基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルォキ シ基又はシクロへキシルォキシ基であり得、好適には、シクロプロポキシ基、シクロブ トキシ基又はシクロペンチルォキシ基である。
[0083] 上記「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原 子であり得、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
[0084] 上記「C Cアルキル基」とは、例えば、メチル基、ェチル基又はプロピル基であり
1 3
得、好適には、メチル基である。
[0085] 上記「C— Cハロアルキル基」とは、例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル
1 3
基又はトリフルォロメチル基であり得、好適には、トリフルォロメチル基である。
[0086] 上記「C Cアルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基
1 3
であり得、好適には、メトキシ基である。
[0087] 上記「3— 6員環へテロシクリルォキシ基」とは、窒素原子、酸素原子及び Z又は硫 黄原子を含む炭素数 3乃至炭素数 6からなる環状の基に酸素原子が結合した基であ り、例えば、アジリジ-ルォキシ基、ァゼチジニルォキシ基、ピロジ-ルォキシ基、ピ ベリジ-ルォキシ基、チイラニルォキシ基、チェ-ルォキシ基、テトラヒドロチェ-ルォ キシ基、テトラヒドロチォビラ-ルォキシ基、ォキシラ-ルォキシ基、ォキセタニルォキ シ基、テトラヒドロフリルォキシ基、テトラヒドロビラ-ルォキシ基であり得、好適には、 テトラヒドロフリルォキシ基又はテトラヒドロビラ-ルォキシ基である。
[0088] 上記「置換基群 yから選択される基で置換されて!、てもよ 、C— C ァリールォキ
6 10
シ基」の C C ァリールォキシ基とは、上記 C C ァリール基に酸素原子が結合
6 10 6 10
した基であり、例えば、フエノキシ基、インデニルォキシ基、ナフチルォキシ基であり 得、好適には、フエノキシ基である。
[0089] 上記「置換基群 yから選択される基で置換されて!、てもよ 、C— C ァリールォキ
6 10
シ基」における「置換されていてもよい」とは、無置換又は 1乃至 3の置換である。 [0090] 上記「C— Cアルキレンォキシ基」とは、例えば、エチレンォキシ基、トリメチレンォ
1 6
キシ基、テトラメチレンォキシ基、ペンタメチレンォキシ基、へキサメチレンォキシ基で あり得、好適には、エチレンォキシ基又はトリメチレンォキシ基である。
[0091] 上記「C—Cアルキレンジォキシ基」とは、例えば、メチレンジォキシ基、エチレン
1 6
ジォキシ基、トリメチレンジォキシ基、テトラメチレンジォキシ基、ペンタメチレンジォキ シ基、へキサメチレンジォキシ基であり得、好適には、メチレンジォキシ基又はェチレ ンジ才キシ基である。
[0092] 上記「C— Cアルキルチオ基」、「置換基群 βから選択される基で置換されて!ヽて
1 6
もよい C Cアルキルチオ基」の定義における C Cアルキルチオ基とは、上記 C
1 6 1 6 1
-cアルキル基に硫黄原子が結合した基であり、好適には、メチルチオ基、ェチル
6
チォ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、プチルチオ基であり、更に好適には、 メチルチオ基、ェチルチオ基である。
[0093] 上記「置換基群 βから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ C Cアルキルチオ
1 6
基」における「置換されていてもよい」とは、無置換又は 1乃至 3の置換である。
[0094] 上記「C Cハロアルキルチオ基」とは、上記 C Cアルキルチオ基にハロゲン
1 6 1 6
原子が置換した基であり、例えば、フルォロメチルチオ基、ジフルォロメチルチオ基、 トリフルォロメチルチオ基、フルォロェチルチオ基、ジフルォロェチルチオ基、トリフル ォロェチルチオ基、フルォロプロピルチオ基、ジフルォロプロピルチオ基、トリフルォ 口プロピルチオ基、フルォロブチルチオ基、ジフルォロブチルチオ基、トリフルォロブ チルチオ基、フルォロペンチルチオ基、ジフルォロペンチルチオ基、トリフルォロペン チルチオ基、フルォ口へキシルチオ基、ジフルォ口へキシルチオ基、トリフルォ口へキ シルチオ基、ペンタフルォロェチルチオ基、へキサフルォロプロピルチオ基、ノナフ ルォロブチルチオ基、クロロメチルチオ基、ジクロロメチルチオ基、トリクロロメチルチ ォ基、クロロェチルチオ基、ジクロロェチルチオ基、トリクロロェチルチオ基、クロロプ ロピルチオ基、ジクロロプロピルチオ基、トリクロ口プロピルチオ基、クロロブチルチオ 基、ジクロロブチルチオ基、トリクロロブチルチオ基、クロ口ペンチルチオ基、ジクロロ ペンチルチオ基、トリクロ口ペンチルチオ基、クロ口へキシルチオ基、ジクロロへキシル チォ基、トリクロ口へキシルチオ基、ペンタクロロェチルチオ基、へキサクロ口プロピル チォ基、ノナクロロブチルチオ基であり得、好適には、フルォロメチルチオ基、ジフル ォロメチルチオ基、トリフルォロメチルチオ基、フルォロェチルチオ基、ジフルォロェ チルチオ基、トリフルォロェチルチオ基、フルォロプロピルチオ基、ジフルォロプロピ ルチオ基又はトリフルォロプロピルチオ基である。
[0095] 上記「置換基群 βから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ C Cアルキルスル
1 6
ホ-ル基」の定義における c -cアルキルスルホ-ル基とは、上記 c -cアルキル
1 6 1 6 基にスルホ-ル基が結合した基であり、好適には、メチルスルホ -ル基、ェチルスル ホ-ル基、プロピルスルホ-ル基、イソプロピルスルホ -ル基又はブチルスルホ -ル 基であり、更に好適には、メチルスルホ -ル基又はェチルスルホ -ル基である。
[0096] 上記「置換基群 βから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ C Cアルキルスル
1 6
ホ-ル基」における「置換されていてもよい」とは、無置換又は 1乃至 3の置換である。
[0097] 上記「C Cハロアルキルスルホ-ル基」とは、上記 C Cアルキルスルホ -ル基
1 6 1 6
にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルォロメチルスルホ-ル基、ジフルォ ロメチノレスノレホニノレ基、トリフノレオロメチノレスノレホニノレ基、フノレオロェチノレスノレホニノレ 基、ジフルォロェチルスルホ -ル基、トリフルォロェチルスルホ -ル基、フルォロプロ ピルスルホ-ル基、ジフルォロプロピルスルホ-ル基、トリフルォロプロピルスルホ- ル基、フルォロブチルスルホ-ル基、ジフルォロブチルスルホ-ル基、トリフルォロブ チノレスノレホニノレ基、フノレオ口ペンチノレスノレホニノレ基、ジフノレオ口ペンチノレスノレホニノレ 基、トリフルォロペンチルスルホ -ル基、フルォ口へキシルスルホ -ル基、ジフルォロ へキシルスルホ -ル基、トリフルォ口へキシルスルホ -ル基、ペンタフルォロェチルス ノレホニノレ基、へキサフノレオ口プロピノレスノレホニノレ基、ノナフノレォロブチノレスノレホニノレ 基、クロロメチルスルホ-ル基、ジクロロメチルスルホ-ル基、トリクロロメチルスルホ- ノレ基、クロロェチノレスノレホニノレ基、ジクロロェチノレスノレホニノレ基、トリクロロェチノレスノレ ホニノレ基、クロ口プロピノレスノレホ二ノレ基、ジクロロプロピノレスノレホ二ノレ基、トリクロ口プロ ピルスルホ-ル基、クロロブチルスルホ-ル基、ジクロロブチルスルホ-ル基、トリクロ ロブチノレスノレホニノレ基、クロ口ペンチノレスノレホニノレ基、ジクロロペンチノレスノレホニノレ基
、トリクロ口ペンチノレスノレホニノレ基、クロ口へキシノレスノレホニノレ基、ジクロロへキシノレス ノレホニノレ基、トリクロ口へキシノレスノレホニノレ基、ペンタクロロェチノレスノレホニノレ基、へキ サクロロプロピルスルホ-ル基、ノナクロロブチルスルホ-ル基であり得、好適には、 フルォロメチルスルホ-ル基、ジフルォロメチルスルホ-ル基、トリフルォロメチルスル ホ-ル基、フルォロェチルスルホ -ル基、ジフルォロェチルスルホ -ル基、トリフルォ ロェチノレスノレホニノレ基、フノレオ口プロピノレスノレホニノレ基、ジフノレオ口プロピノレスノレホニ ル基又はトリフルォロプロピルスルホ-ル基である。
[0098] 上記「置換基群 βから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽ C Cアルキルカル
1 6
ボ-ル基」の定義における c -cアルキルカルボ-ル基とは、上記 C—Cアルキル
1 6 1 6 基にカルボ-ル基が結合した基であり、例えば、ァセチル基、ェチルカルボニル基、 プロピルカルボ-ル基、ブチルカルボ-ル基、ペンチルカルボ-ル基、へキシルカル ボ-ル基であり得、好適には、ァセチル基、ェチルカルボ-ル基、プロピルカルボ- ル基である。
[0099] 上記「置換基群 βから選択される基で置換されて!、てもよ 、C Cアルキルカル
1 6
ボ-ル基」における「置換されていてもよい」とは、無置換又は 1乃至 3の置換である。
[0100] 上記「C Cハロアルキルカルボ-ル基」とは、上記 C Cハロアルキル基に力
1 6 1 6
ルポ-ル基が結合した基であり、例えば、フルォロメチルカルボ-ル基、ジフルォロメ チルカルボニル基、トリフルォロメチルカルボニル基、フルォロェチルカルボニル基、 ジフルォロェチルカルボ-ル基、トリフルォロェチルカルボ-ル基、フルォロプロピル カルボ-ル基、ジフルォロプロピルカルボ-ル基、トリフルォロプロピルカルボ-ル基 、フルォロブチルカルボ-ル基、ジフルォロブチルカルボ-ル基、トリフルォロブチル カルボ-ル基、フルォロペンチルカルボ-ル基、ジフルォロペンチルカルボ-ル基、 トリフルォロペンチルカルボ-ル基、フルォ口へキシルカルボ-ル基、ジフルォ口へキ シルカルボ-ル基、トリフルォ口へキシルカルボ-ル基、ペンタフルォロェチルカルボ ニル基、へキサフルォロプロピルカルボ-ル基、ノナフルォロブチルカルボ-ル基、 クロロメチルカルボ-ル基、ジクロロメチルカルボ-ル基、トリクロロメチルカルボ-ル 基、クロ口ェチルカルボ-ル基、ジクロロェチルカルボ-ル基、トリクロ口ェチルカルボ ニル基、クロ口プロピルカルボ-ル基、ジクロロプロピルカルボ-ル基、トリクロ口プロピ ルカルボニル基、クロロブチルカルボ-ル基、ジクロロブチルカルボ-ル基、トリクロ口 ブチルカルボ-ル基、クロ口ペンチルカルボ-ル基、ジクロロペンチルカルボ-ル基 、トリクロ口ペンチノレカノレボニノレ基、クロ口へキシノレカノレボニノレ基、ジクロロへキシノレ力 ルボニル基、トリクロ口へキシルカルボ-ル基、ペンタクロロェチルカルボ-ル基、へ キサクロ口プロピルカルボ-ル基、ノナクロロブチルカルボ-ル基であり得、好適には 、フルォロメチルカルボ-ル基、ジフルォロメチルカルボ-ル基、トリフルォロメチルカ ルボニル基、フルォロェチルカルボ-ル基、ジフルォロェチルカルボ-ル基、トリフル ォロェチルカルボ-ル基、フルォロプロピルカルボ-ル基、ジフルォロプロピルカル ボニル基又はトリフルォロプロピルカルボニル基である。
[0101] 上記「置換基群 γ力 選択される基で置換されていてもよい C—C ァリールカル
6 10
ボニル基」の C C ァリールカルボ-ル基とは、上記 C C ァリール基にカルボ
6 10 6 10
-ル基が結合した基であり、例えば、例えば、ベンゾィル基、インデニルカルボ-ル 基、ナフチルカルボ-ル基であり得、好適には、ベンゾィル基である。
[0102] 上記「置換基群 γ力 選択される基で置換されていてもよい C—C ァリールカル
6 10
ボニル基」における「置換されていてもよい」とは、無置換又は 1乃至 3の置換である。
[0103] 上記「C—Cアルコキシカルボニル基」とは、上記 C—Cアルコキシ基にカルボ二
1 6 1 6
ル基が結合した基であり、例えば、炭素数 1乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキ シカルボ-ル基であり得、好適には、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル基であり 、更に好適には、メトキシカルボ-ル基又はエトキシカルボ-ル基である。
[0104] 上記「C—Cァシル基」とは、例えば、ァセチル基、プロパノィル基、ブタノィル基、
2 6
ペンタノィル基、へキサノィル基であり得、好適には、ァセチル基である。
[0105] 上記「N—C—C ァリールァセタミド基」とは、窒素原子上に上記 C—C ァリール
6 10 6 10 基が置換したァセタミド基であり、例えば、 N フエ二ルァセタミド基、 N—インデニル ァセタミド基、 N—ナフチルァセタミド基であり得、好適には、 N—フエ-ルァセタミド 基である。
[0106] 上記「C—Cアルコキシカルボ-ルアミド基」とは、上記 C—Cアルコキシカルボ-
1 6 1 6 ル基のカルボニル基にアミノ基が結合した基であり、例えば、炭素数 1乃至 6個の直 鎖若しくは分枝鎖アルコキシカルボニルアミド基であり得、好適には、メトキシカルボ ニルアミド基、エトキシカルボ-ルアミド基、プロポキシカルボ-ルアミド基、イソプロボ キシカルボ-ルアミド基又はブトキシカルボ-ルアミド基であり、更に好適には、メトキ シカルボ-ルアミド基又はエトキシカルボ-ルアミド基である。
[0107] 上記「C—C環状アミノ基」とは、例えば、アジリジン基、ァゼチジン基、ピロリジン
2 6
基、ピぺリジン基であり得、好適には、ピロリジン基又はピぺリジン基である。
[0108] 上記「置換基群 yから選択される基で置換されて!ヽてもよ ヽォキシム基」のォキシ ム基とは、アルデヒドまたはケトンのカルボ-ル酸素原子をォキシィミノ基（=NO_)で 置換した基である。
上記「C— Cァシルォキシ基」とは、例えば、ァセトキシ基、プロパノィルォキシ基、
2 6
ブタノィルォキシ基、ペンタノィルォキシ基、へキサノィルォキシ基であり得、好適に は、ァセトキシ基である。
[0109] 上記「骨代謝に関連する疾患」とは、実質的な骨量の減少あるいは血液中カルシゥ ム濃度の上昇を特徴とするあらゆる疾患であり、それを予防するか或いは治療するた めには骨吸収又は骨吸収速度を抑制する必要がある疾患を意味する。
[0110] このような骨代謝に関連する疾患としては、例えば、骨粗鬆症、高カルシウム血症、 癌の骨転移、歯周病、骨ページエツト病、変形性関節症等がある。
[0111] 上記「骨粗鬆症」とは、例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、ステロイドや免 疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症、関節リウマチにおける骨破壊や骨減少症、 人工関節置換による骨減少症等である。
[0112] 上記「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症 状を抑制させることを意味する。
[0113] 上記「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式 (I)を有する化合物が、酸 性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩 又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
[0114] 本発明の一般式 (I)を有する化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好 適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;マグネシウム塩 、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩; N メチルモルホリン塩、トリェチルアミ ン塩、トリブチルァミン塩、ジイソプロピルェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N—メチルビペリジン塩、ピリジン塩、 4 ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機 塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
[0115] 本発明の一般式 (I)を有する化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適 には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲンィ匕 水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸 塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホ ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン 酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸 塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、ァ ルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であ り、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
[0116] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放 置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物とな つたりする場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
[0117] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内 の中心構造に α置換 αアミノ酸に基づく不斉炭素原子を有するので、光学異性体が 存在する。本発明の化合物においては、光学異性体および光学異性体の混合物が すべて単一の式、即ち一般式 (I)で示されている。従って、本発明は光学異性体およ び光学異性体を任意の割合で含有する混合物をもすベて含むものである力 その不 斉炭素の絶対配置が S配置である光学異性体が好適である。これらの異性体の混合 物は、公知の分割手段により分離することができる。
[0118] 本発明の一般式 (I)を有する化合物は、同位体元素 (例えば、 3H、 14C、 35S等)で 標識されて ヽるものも含まれる。
[0119]
本発明の一般式 (I)を有する化合物の好ましい具体例としては、例えば、下記表 4 に記載された一般式 (I 1)を有する化合物であるが、本発明は、これらの化合物に 限定されるものではない。
[0120] 表中の置換基には、以下に示されている略号を用いた。なお、置換基は略号と元 素記号の組み合わせによって表示されている場合があり、例えば、（1— Me cPr) CH20とは、 [1—メチル (シクロプロピル) ]メトキシ基を示す。また、（R)は置換基が 有する不斉炭素の絶対配置が Rであることを、 (S)は置換基が有する不斉炭素の絶 対配置が Sであることを示す。
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Bu ブチル基
Pn ペンチル基
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CH2 メチレン基
CHCH ビニレン基
CHF2 ジフルォロメチル基
CF3 トリフルォロメチル基
(表 4)例示化合物表 1
[化 9]
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上記表 4にお 、て本発明の一般式 (1—1)を有する化合物として、
好適には、 ί列示ィ匕合物番号 1— 180、 196- 210, 216- 245, 271— 300、 306- 320、 326— 340、 376— 390, 396—425、 451—480, 486— 500, 506— 520、 541— 645、 751— 825および 841— 1115であり、であり、
さらに好適には、 f列示ィ匕合物番号 1— 180、 751 - 755, 766- 780, 841 -850, 866— 875、 886— 905、 921— 930、 941— 960、 976— 985、 996— 1015、 103 1— 1040、 1051— 1070、 1086— 1095および 1106— 1115であり、
特に好適には、
例示化合物番号 16 : (実施例 20) 4 （シクロプロピルメトキシ） N— {1 [4 （シク 口プロピルォキシ）ベンジル]— 2—[ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチ ノレ)ベンズアミド、
例示化合物番号 17 : (実施例 23) N— {1一（4ーシクロプロピルベンジル） - 2- [ (2 —ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }— 4— (シクロプロピルメトキシ）ベンズ アミド、
例示化合物番号 18 : (実施例 18) 4 （シクロプロピルメトキシ） N— {1 [4 （ジフ ルォロメトキシ）ベンジル]— 2—[ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル } ベンズアミド、
例示化合物番号 19 : (実施例 19) 4 （シクロプロピルメトキシ）—N—{2— [ (2 ヒド 口キシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ—1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル } ベンズアミド、
例示化合物番号 20 : (実施例 22) 4 （シクロプロピルメトキシ）—N—{2— [ (2 ヒド 口キシェチル）ァミノ] 2 ォキソ 1 [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ェチル } ベンズアミド、
例示化合物番号 38 : (実施例 3) 4—（2 シクロプロピルエトキシ） N— {1 [4一 ( ジフルォロメトキシ）ベンジル]— 2—[ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチ ノレ)ベンズアミド、
例示化合物番号 39 : (実施例 4) 4一（2 シクロプロピルエトキシ） N— {2— [ (2 ヒ ドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ—1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチ ノレ)ベンズアミド、
例示化合物番号 40 : (実施例 7) 4—（2 シクロプロピルエトキシ）—N—{2— [ (2 ヒ ドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ—1— [4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ェチル }べンズアミド、
例示化合物番号 54 : (実施例 25) 4—（3 シクロプロピルプロポキシ） N— {2— [ ( 2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル] ェチル }ベンズァミド、
例示化合物番号 93 : (実施例 33) N—{1— [4 （ジフルォロメトキシ)ベンジル ] 2 — [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }— 4— (3, 3, 3 トリフルォロ プロポキシ）ベンズアミド、
例示化合物番号 94： (実施例 34) N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル)ァミノ] 2—ォキ ソ一 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプ ロポキシ）ベンズアミド、
例示化合物番号 95 : (実施例 37) N—{2—[ (2 ヒドロキシェチル)ァミノ] 2—ォキ ソ一 1— [4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプ ロポキシ）ベンズアミド、
例示化合物番号 109 : (実施例 31) 4— (2, 2 ジフルォロエトキシ） N— {2— [ (2 —ヒドロキシェチル）ァミノ] 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェ チル }ベンズァミド、
例示化合物番号 129 : (実施例 40) 4— [ (2, 2 ジフルォロシクロプロピル)メトキシ] -N-{2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキ シ）ベンジノレ]ェチル }べンズアミド、
例示化合物番号 148 : (実施例 41) N— {1 [4 （ジフルォロメトキシ）ベンジル] 2 — [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }— 4— [4— (トリフルォロメチル )フエノキシ]ベンズアミド、
例示化合物番号 149： (実施例 42) N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル)ァミノ] 2—ォ キソ 1 [4 （トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ー4 [4 （トリフルォロメチ ル）フエノキシ]ベンズアミド、
例示化合物番号 150： (実施例 45) N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル)ァミノ] 2—ォ キソ 1 [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ェチル } 4 [4 （トリフルォロメチル )フエノキシ]ベンズアミド、
例示化合物番号 754： (実施例 85) N— { 2— [ (2 ヒドロキシェチル)ァミノ] 2—ォ キソ一 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ）ベンズアミド、
例示化合物番号 769： (実施例 81) N—{2— [(2 ヒドロキシェチル)ァミノ] 2—ォキ ソ一 1— [4— (トリフルォロメトキシ)ベンジル]ェチル }— 4— (4, 4, 4—トリフルォロブト キシ)ベンズアミド、
例示化合物番号 954： (実施例 80) N— { 2 ァミノ 2 ォキソ 1 [4 （トリフル ォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド 例示化合物番号 959 : (実施例 69) N— {2 （メチルァミノ） 2 ォキソ 1 [4 トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ー4 （3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベン ズアミド、
例示化合物番号 979 : (実施例 74) N— {2— { [ (2R)— 2 ヒドロキシプロピル]ァミノ }— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3 ト リフルォロプロボキシ）ベンズアミド及び
例示化合物番号 999： (実施例 78) N— { 2— [ (2 フルォロェチル)ァミノ] 2—ォ キソ一 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロ プロポキシ）ベンズアミドである。
(一般的製法）
本発明の一般式 (I)を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造すること ができる。
[0125] 下記の製造方法は、通常、公知の方法に準じて行われた。公知の方法としては、例 えば、「オルガニック ファンクショナル グループ プレパレーシヨンズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)」、第 2版、アカデミック プレス（ ACADEMIC PRESS, INC. ) , 1989年刊、「コンプレヘンシブ オルガニック ト フンスフォ ~~メ ~~シヨンズ (Comprehensive Organic Transformations)」、 VHじ パブリツシヤー（VCH Publishers Inc. )、 1989年刊等に記載された方法がある
[0126] また、官能基の種類によっては、その官能基を原料乃至中間体の段階で適当な 保護基、すなわち、容易に当該官能基に変換することが可能な基によって保護して おくことが製造上必要な場合がある。このような場合には、必要に応じて保護基を除 去し、所望の化合物を得ることができる。
[0127] このような官能基としては、例えば、水酸基、カルボキシル基、水酸基、カルボニル 基、アミノ基等があり、それらの保護基としては、例えば、グリーン (Greene)及びゥッ ッ（Wuts)著、「プロテクティブ グループ イン オルガニック シンセシス（Protecti ve Groups in Organic Synthesis)」、第 3版、ジョン ウィリー アンド サンズ（J OHN WILEY&SONS, INC. ) , 1999年刊に記載された保護基であり、これらを 反応条件に応じて適宜用いればょ 、。
[0128] カルボキシル基の保護基としては、例えば、 C -Cアルキル（例、メチル、ェチル、
1 6
プロピル、イソプロピル、ブチル、 t—ブチルなど）、 c -c ァラルキル（例、ベンジル
7 11
など）、フエ-ル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフエ ニルシリル、 tーブチルジメチルシリル、 tーブチルジェチルシリルなど）、 C Cアル
2 6 ケ-ル（例、 1—ァリルなど）などが用いられる。これらの基は、 1乃至 3個のハロゲン 原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 C Cアルコキシ (例、メトキシ、ェトキ
1 6
シ、プロポキシなど）または-トロなどで置換されて 、てもよ！/、。
[0129] 水酸基の保護基としては、例えば、 C Cアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル
1 6
、イソプロピル、ブチル、 t—ブチルなど）、フエ-ル、トリチル、 C— C ァラルキル（例
7 11
、ベンジルなど）、ホルミル、 C— Cアルキルカルボ-ル（例、ァセチル、プロピオ- ルなど）、ベンゾィル、 c -c ァラルキルカルボ-ル（例、ベンジルカルボ-ルなど）
7 11
、 2—テトラヒドロビラ-ル、 2—テトラヒドロフラ -ル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエ チルシリル、ジメチルフヱニルシリル、 tーブチルジメチルシリル、 tーブチルジェチル シリルなど）、 C—Cァルケ-ル (例、 1ーァリルなど）などが用いられる。これらの基
2 6
は、 1乃至 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 C Cアルキ
1 6 ル（例、メチル、ェチル、プロピルなど）、 C—Cアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プ
1 6
口ポキシなど）または-トロなどで置換されて 、てもよ！/、。
[0130] カルボニル基の保護基としては、例えば、環状ァセタール (例、 1, 3 ジォキサンな ど）、非環状ァセタール（例、ジ—C—Cアルキルァセタールなど）などが用いられる
1 6
[0131] ァミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、 C—Cアルキルカルボ-ル（例、ァ
1 6
セチル、プロピオ-ルなど）、 C—Cアルコキシカルボ-ル（例、メトキシカルボ-ル、
1 6
エトキシカルボ-ル、 t—ブトキシカルボ-ルなど）、ベンゾィル、 C—C ァラルキル
7 11 カルボ-ル（例、ベンジルカルボ-ルなど）、 c C ァラルキルォキシカルボ-ル（
7 14
例、ベンジルォキシカルボ-ル、 9 フルォレ -ルメトキシカルボ-ルなど）、トリチル 、フタロイル、 N, N ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリェチル シリル、ジメチルフヱニルシリル、 tーブチルジメチルシリル、 tーブチルジェチルシリル など）、 C— Cアルケニル (例、 1—ァリルなど）などが用いられる。これらの基は、 1乃
2 6
至 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 C Cアルコキシ (例
1 6
、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）または-トロなどで置換されていてもよい。
[0132] 上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒド ラジン、フエ-ルヒドラジン、 N—メチルジチォカルノ ミン酸ナトリウム、テトラブチルァ ンモ -ゥムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチル シリルョージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用い られる。
[0133] A法は、一般式 (I)を有する化合物を製造する方法である。
A法
[0134] [化 10]
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[0135] 上記式中、
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R2及び Xは、前述したものと同意義を示し、 Aは、カルボキシル基の 保護基を示す。
[0136] 第 A1工程は、一般式 (Π ' )を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (Π)を有 する化合物を加水分解反応させることにより行われる。
[0137] 上記反応を、塩基を用いて行う場合、使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチ ゥム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化リチ ゥム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;又はリチウ ムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t—ブトキシドのようなァ ルカリ金属アルコキシド類であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類又はアルカリ 金属アルコキシド類であり、更に好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、更に特 に好適には、水酸化リチウム、水酸ィ匕ナトリウム又は水酸ィ匕カリウムである。
[0138] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチ ルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリルのような低級アルキ ル-トリル類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;メタノール、エタノール、プロパノール 、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又は水であり、好適には、アルコー ル類、エーテル類又は水であり、更に好適には、アルコール類であり、更に特に好適 には、メタノール又はエタノールである。
[0139] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、 0°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 25°C乃至 80°Cである。
[0140] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 12時間であり、好適には、 2時間乃至 3時間である。
[0141] 上記反応を、酸を用いて行う場合、使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素 酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタン スルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロ ントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸性イオン 交換榭脂であり、好適には、無機酸又は有機酸であり、更に好適にはトリフルォロ酢 酸である。
[0142] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類;トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭 化水素類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、プロ ピオ-トリルのような低級アルキル-トリル類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類であり 、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、更に好適には、ジクロロメタンである。
[0143] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、 0°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0144] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 6時間であり、好適には、 1時間乃至 3時間である。
[0145] 反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される 。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除 去した後、反応液をトルエンのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄 後、目的化合物を含む有機層を減圧下濃縮し、溶剤を留去することによって目的化 合物が得られる。
[0146] 得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常の有 機化合物の分離精製に慣用されている方法 (例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネ シゥム シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー
、セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製）、アンバーライト XAD— 11 (ローム'ァ ンド.ハース社製）、ダイヤイオン HP— 20 (三菱化学社製)のような担体を用いた分 配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはァノレ キルィ匕シリカゲルによる順相 '逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、シリカゲノレ力 ラムクロマトグラフィーである。 )によって分離、精製することができる。
[0147] 尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後又は所望 工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって分離することができる。
[0148] 化合物 (I)力 位置異性体、回転異性体、ジァステレオマー等の異性体として存在 する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することが できる。また、化合物 (I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により S体 及び R体に分離することができる。
[0149]
第 A2工程は、一般式 (III)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (Π' )を 有する化合物とグリシンとをアミドィ匕反応させることにより行われる。
[0150] 本工程は、下記に示すように、一般式 (Π' )を有する化合物のカルボキシル基を活 性ィ匕 (第 Α2— 1工程)させた後、グリシンと反応させる（第 Α2— 2工程)こと〖こよって行 われる。
[0151] [化 11]
RI O
OH
(ΙΓ)
Figure imgf000084_0001
[0152] 上記式中、 R1は、前述したものと同意義を示し、 Yは、ハロゲン原子又は一般式— O-S (O) Reで表される基を示す (Reは、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されてい
2
てもよい C Cアルキル基、メトキシ基又は 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されて
1 6
いてもよい C— Cアルキル基及びノヽロゲン原子力もなる群力も選択される 1乃至 3個
1 6
の基で置換されて 、てもよ 、フエ-ル基を示す)。
[0153] 第 A2— 1工程は、一般式 (ΙΓ ' )を有する化合物を製造する方法である。 [0154] 一般式 (Π' )を有する化合物とハロゲン化剤又はスルホニル化剤とを、塩基の存在 下又は非存在下溶媒中反応させることにより行われる。
[0155] 上記反応に使用されるハロゲン化剤としては、通常、一級アルコールのハロゲンィ匕 反応に使用されるものであれば特に限定はされないが、例えば、ォキザリルクロリド； チォユルク口リド、チォ -ルブロミドのようなチォ-ルハライド類;三塩ィ匕燐、三臭化燐 のような三ハロゲンィ匕燐類;五塩ィ匕燐、五臭化燐のような五ハロゲンィ匕燐類;ォキシ 塩化燐、ォキシ臭化燐のようなォキシノヽロゲンィ匕燐類;塩ィ匕 Ν, Ν ジメチルクロロホ ルミゥムまたは臭化 Ν, Ν ジメチルブロモホルミウムのようなビルスマイヤー（Vilsme ier)型試薬；トリフエ-ルホスフィンのようなホスフィン類とハロゲン又は四ハロゲン化メ タン類との組み合わせ；トリフエ-ルホスフィン、ァゾジカルボン酸ジェチル、臭化リチ ゥムの組み合わせのようなホスフィン類、ァゾジカルボン酸エステル類、金属ハロゲン 化物の組み合わせであり、好適には、ォキザリルクロリド又はチォユルクロリドである。 更に好適には、触媒量の N, N ジメチルホルムアミドとォキザリルクロリドとの組み合 わせである。 N, N ジメチルホルムアミドの添カ卩は、反応速度を速くする効果がある
[0156] 上記反応に使用されるスルホニル化剤としては、通常、スルホ二ルイ匕に使用される ものであれば特に限定はされないが、例えば、メタンスルホニルクロリド、 p トルエン スルホユルクロリドのようなスルホ-ルハライドまたは無水スルホン酸であり得、好適に は、メタンスルホ-ルクロリド、 p—トルエンスルホ-ルクロリドである。
[0157] 上記反応に使用される塩基としては、用いられる試薬等によって異なり、特に限定 はされないが、例えば、イミダゾール、ピリジン、トリェチルァミン、 N—メチルイミダゾ ールのような有機塩基であり得、好適には、イミダゾール、ピリジン、トリェチルァミン である。
[0158] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、のような脂肪族 炭化水素類;トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、 1, 2—ジ クロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチル、酢酸ブチルのようなエステ ル類；テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 t ブチルメチルエーテルのようなエー テル類； 1—メチル—2—ピロリジノン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチル ァセトアミドのようなアミド類であり得、好適には、芳香族炭化水素類又はハロゲンィ匕 炭化水素類であり、更に好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、更に特に好適に は、ジクロロメタンである。
[0159] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、— 20°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 25°Cである。
[0160] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 12時間であり、好適には、 2時間乃至 3時間である。
[0161] 第 A2— 2工程は、一般式 (III)を有する化合物を製造する方法である。
[0162] 一般式 (Π' ' )を有する化合物とグリシンとを、塩基の存在下溶媒中反応させること により行われる。本反応は、（1)有機溶媒中有機塩基を用いて行う場合と、（2)ショッ テンバウマン（Schotten—Baumann)法により行う場合とがある。
[0163] (1)有機溶媒中有機塩基を用いて行う場合
上記反応に使用される塩基としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、トリェチルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルイミダゾール、ジイソプロピルェチルアミ ンのような有機塩基であり、好適には、ジイソプロピルェチルァミンである。
[0164] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、のような脂肪族 炭化水素類;トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、 1, 2—ジ クロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 t ブチルメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、ジクロロメタンである。 (2)ショッテンバウマン法により行う場合
上記反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸 水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;又はリチウムメトキシド、ナトリウムメトキ シド、ナトリウムエトキシド、カリウム t—ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類； イミダゾール、ピリジン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルイミ ダゾール、ジイソプロピルェチルァミンのような有機塩基であり、好適には、アルカリ金 属水酸化物類であり、更に好適には、水酸化ナトリウムである。 [0165] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 n—プロパノ ール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルァ ルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチ ルセ口ソルブのようなアルコール類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類;水；又は水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適には、 エーテル類と水との混合溶媒であり、さらに好適には、テトラヒドロフランと水との混合 溶媒である。
[0166] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、— 20°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 25°Cである。
[0167] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 12時間である。
[0168] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0169] 第 A2工程の別法として、下記に示すような第 A2'工程がある。本工程は、一般式（ ΙΓ )を有する化合物と一般式 (L)を有する化合物とをアミドィ匕反応により縮合 (第 A2' —1工程)させた後、保護基 Aを脱保護させる（第 A2'—2工程)ことによって行われる
[0170] 第 A2，工程
[0171] [化 12]
Figure imgf000087_0001
[0172] 上記式中、 R1及び Aは、前述したものと同意義である。
[0173] 第 A2'— 1工程は、一般式 (ΠΓ )を製造する方法であり、一般式 (Π' )を有する化 合物と一般式 (L)を有する化合物とを縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在 下、溶媒中反応させることにより行われる。 [0174] 上記反応に使用される縮合剤としては、例えば、ァゾジカルボン酸ジェチルエステ ルートリフエ-ルホスフィンのようなァゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステルートリフ ェニルホスフィン類； N, N，一ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1—ェチル一 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDCI)のようなカルボジイミド誘導 体； 2—クロル 1 メチルピリジ-ゥムョージドのような 2—ハロー 1 低級アルキルピ リジ -ゥムハライド類；ジフエ-ルホスホリルアジド（DPPA)のようなジァリールホスホリ ルアジド類；クロ口蟻酸ェチル、クロ口蟻酸イソブチルのようなクロ口蟻酸エステル類； ジェチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類； N, N，—カルポジイミダゾー ル（CDI)のようなイミダゾール誘導体； O— (7 ァザべンゾトリァゾールー 1—ィル） — N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルゥ口-ゥムへキサフルォロホスフェート（HATU)、 (1 H ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシ）トリピロリジノホスホ-ゥムへキサフルォロホ スフエート（PyBOP)のようなべンゾトリアゾール誘導体又は 4— (4, 6—ジメトキシ— 1, 3, 5 トリアジンー2—ィル）ー4 メチルモルホリュウムクロリド（DMT— MM)で あり、好適には、 DMT— MMである。
[0175] 上記反応に使用される塩基としては、用いられる試薬等によって異なり、特に限定 はされないが、例えば、イミダゾール、ピリジン、トリェチルァミン、 N—メチルイミダゾ ール、ジイソプロピルェチルァミンのような有機塩基であり、好適には、トリェチルアミ ンである。
[0176] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、 1, 2 ジクロ口エタン のようなハロゲン化炭化水素類;メタノール、エタノール、 n プロパノール、イソプロ パノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコール、ジ エチレングリコーノレ、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブ のようなアルコール類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ —テル類; N, N—ジメチルホルムアミドのようなアミド類；水であり、好適には、アミド 類又はアルコール類であり、更に好適には、メタノール又は N, N—ジメチルホルムァ ミドである。
[0177] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、— 20°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0178] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 12時間である。
[0179] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0180] 第 A2'—2工程は、一般式 (III)を有する化合物を製造する工程であり、溶媒中、 一般式 (ΠΓ )を有する化合物を加水分解することにより行われる。
[0181] 本工程は、第 A1工程の加水分解反応と同様に、塩基又は酸を用いて行われる。
[0182]
第 A3工程は、一般式 (V)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (III)を有 する化合物と一般式 (IV)を有する化合物とを塩基の存在下反応させることにより行 われる。
[0183] 本工程は、エーレンメ一ャ（Erlenmeyer)法又はァズラタトン法として知られる公知 の方法に準じて行われる (第 4版実験化学講座、第 22卷、日本化学会編、丸善版、 2 02頁参照)。
[0184] 上記反応に使用される塩基としては、例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸 カリウムのような有機酸アルカリ金属塩類又はイミダゾール、ピリジン、ジェチルァミン 、トリエチルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、 N—メチルイミダゾールのような有機 塩基であり得、好適には、有機酸アルカリ金属塩類であり、更に好適には、酢酸ナトリ ゥムである。
[0185] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類;トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭 化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； N, N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;無水酢酸のよ うな酸無水物類であり、好適には、酸無水物類であり、更に好適には、無水酢酸であ る。
[0186] 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、 25°C乃 至 200°Cであり、好適には、 80°C乃至 120°Cである。
[0187] 反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、 1分乃 至 10時間であり、好適には、 10分間乃至 6時間である。
[0188] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0189]
第 A4工程は、一般式 (VII)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (V)を 有する化合物と一般式 (VI)を有する化合物とを反応させることにより行われる。
[0190] 上記反応に使用される一般式 (VI)を有する化合物としては、例えば、メチルァミン 、ェチルァミン、プロピルァミン、イソプロピルァミン、ブチルァミン、イソブチルァミン、 2—フルォロェチルァミン、 2—メトキシェチルァミン、エタノールァミン、エトキシァミン 、アミノアセトニトリル、 1—ァミノ一 2—プロパノール、 2—ァミノ一 2—メチル 1—プロ パノール、 2 アミノー 1 プロパノール、 3 アミノー 1 プロパノール、 N—ァセチル エチレンジァミン、ベンジルァミン、フルフリルァミン、チォフェン 2—メチルァミン、 2 - (アミノメチル）ピリジン、 1—フエ-ルェチルァミン、 2—フエ-ルェチルァミン、ジメ チルァミン、ジェチルァミン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ピぺラジン、 2—(メ チルァミノ）エタノールのような置換されていてもよい直鎖又は分岐の 1級若しくは 2級 脂肪族ァミン類又はァ-リン、 2 ァミノフエノール、 3 ァミノフエノール、 4 アミノフ ェノール、 4—フルォロア-リン、 4—クロロア-リン、 4—メトキシァ-リンのような芳香 族ァミン類であり、好適には、置換されていてもよい直鎖又は分岐の 1級ァミン類であ り、更に好適には、置換されていてもよいエタノールァミンである。
[0191] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類;トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭 化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； N, N ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;メタノール、ェ タノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類であり、好適 には、アルコール類又はエーテル類であり、更に好適には、アルコール類であり、特 に更に好適にはエタノールである。
[0192] 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、 0°C乃至
200°Cであり、好適には、 25°C乃至 80°Cである。
[0193] 反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、 1分乃 至 24時間であり、好適には、 10分間乃至 6時間である。
[0194] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0195]
第 A5工程は、一般式 (I)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (VII)を有 する化合物を還元することにより行われ、好適には、水素雰囲気下金属触媒により還 元することにより行われる。
[0196] 上記反応に使用される金属触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるもので あれば特に限定はされないが、例えば、パラジウム—炭素、水酸化パラジウム、パラ ジゥム アルミナ、パラジウム ゼォライトのようなパラジウム触媒；ラネーニッケルの ようなニッケル触媒;酸ィ匕白金、白金 炭素のような白金触媒;ロジウム一酸化アルミ ユウム、ロジウム—炭素、トリス（トリフエ-ルホスフィン）—塩化ロジウムのようなロジゥ ム触媒;あるいはルテニウム 炭素等の上記以外の貴金属触媒であり得、好適には 、ノ《ラジウム触媒又はロジウム触媒である。
[0197] 上記反応の水素圧は、通常、 0. 1乃至 50気圧であり、好適には、 1乃至 10気圧で ある。
[0198] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭 化水素類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、 1, 2—ジク ロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチル、酢酸ブチルのようなエステル 類；テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 t ブチルメチルエーテルのようなエーテ ル類； 1—メチル—2—ピロリジノン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァ セトアミドのようなアミド類;メタノール、エタノール、 n—プロパノールのようなアルコー ル類；ギ酸又は酢酸のような有機酸類；塩酸水、硫酸水のような無機酸水溶液類；又 は水或いは上記溶媒と水との混合溶媒である。使用される金属触媒が、パラジウム 触媒の場合には、好適には、エステル類、アルコール類、エーテル類であり、更に好 適には、メタノール又はメタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒である。また、使用さ れる金属触媒が、ロジウム触媒の場合には、好適には、芳香族炭化水素類、アルコ ール類、エーテル類であり、更に好適には、メタノール、エタノール又はエタノールと テトラヒドロフランの混合溶媒である。
[0199] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 20°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 70°Cである。
[0200] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 48時間であり、好適には、 30分乃至 10時間であ る。
[0201] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0202]
B法は、一般式 (I)を有する化合物を製造する A法の別法である。
B法
[0203] [化 13]
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
[0204] 上記式中、
Figure imgf000092_0003
R2及び Xは、前述したものと同意義を示す。 Aは、カルボキシル基の 保護基を示し、好適には、 C—Cアルキル基であり、更に好適には、 t ブチル基で
1 6
ある。一般式 (vm)を有する化合物は、通常、市販されている化合物又は公知の化 合物であるか、市販されている化合物又は公知の化合物から、上記公知の方法によ つて容易に合成可能なものである。
[0205] 第 B1工程は、一般式 (IX)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (Π' )を 有する化合物と一般式 (VIII)を有する化合物を縮合によりアミド化させることにより行 われる。
[0206] 本工程の縮合反応は、上記 Α法第 Α2工程と同様の方法によって行われる。
[0207] 第 B2工程は、一般式 (X)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (IX)を有 する化合物を加水分解することにより行われる。
[0208] 本工程の加水分解反応は、上記 A法第 A1工程と同様の方法によって行われる。
[0209] 第 B3工程は、一般式 (I)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (X)を有 する化合物と一般式 (VI)を有する化合物を縮合によりアミド化させることにより行わ れる。
[0210] 本工程のアミドィ匕反応は、上記 A法第 A2工程と同様の方法によって行われる。
[0211]
C法は、一般式 (I)を有する化合物を製造する A法の別法であり、特に、光学活性 な一般式 (Γ)を有する化合物を製造する場合に用いられる方法である。下記には、 光学活性体として S体である一般式 (Γ s)を有する化合物のみを示したが、対応す る R体も、適切な出発原料を選択することにより同様の方法によって製造することが可 能である。
C法
[0212] [化 14]
Figure imgf000093_0001
[0213] 上記式中、 R5、 R6及び R7は、前述したものと同意義を示し、 Aは、水素原子を示し 、 Bは、ァミノ基の保護基を示す。 [0214] 第 CI工程は、一般式 (XI)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (νΐΠ' -s)を有する化合物のアミノ基を保護基により保護する工程である。ァミノ基の保護 の方法については、グリーン（Greene)及びウッツ（Wuts)著、「プロテクティブ グル ープ イン オノレガニック シンセシス (Protective Groups in Organic Synthe sis)」、第 3版、ジョン ウィリー アンド サンズ (JOHN WILEY&SONS, INC. )、 1999年刊の 494— 653頁に記載されている力 本工程の場合、好適な保護基は、 ベンジルォキシカルボ-ル基である。
[0215] 本工程の反応条件は、好適には、 A法第 A2— 2工程に記載されたショッテンバウ マン法である。
[0216] 本工程に使用される試薬として、好適には、ベンジルォキシカルボ-ルクロリド又は ジベンジルジカーボネートであり、更に好適には、ベンジルォキシカルボニルクロリド である。
[0217] 本工程に使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ ゥムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水 素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;又はリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシ ド、ナトリウムエトキシド、カリウム t—ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;ィ ミダゾール、ピリジン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルイミダ ゾール、ジイソプロピルェチルァミンのような有機塩基であり、好適には、アルカリ金 属水酸化物類であり、更に好適には、水酸化ナトリウムである。
[0218] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 n—プロパノ ール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルァ ルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチ ルセ口ソルブのようなアルコール類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類;水；又は水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適には、 エーテル類と水との混合溶媒であり、更に好適には、水である。
[0219] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、— 20°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 25°Cである。
[0220] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 12時間である。
[0221] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0222] 第 C2工程は、一般式 (ΧΙΠ)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (XI)を 有する化合物と一般式 (ΧΠ)を有する化合物とを A法第 A2'— 1工程と同様の方法 により縮合反応によりアミドィ匕する工程である。
[0223] 上記反応に使用される縮合剤としては、例えば、ァゾジカルボン酸ジェチルエステ ルートリフエ-ルホスフィンのようなァゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステルートリフ ェニルホスフィン類； N, N，一ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1—ェチル一 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDCI)のようなカルボジイミド誘導 体； 2—クロル 1 メチルピリジ-ゥムョージドのような 2—ハロー 1 低級アルキルピ リジ -ゥムハライド類；ジフエ-ルホスホリルアジド（DPPA)のようなジァリールホスホリ ルアジド類；クロ口蟻酸ェチル、クロ口蟻酸イソブチルのようなクロ口蟻酸エステル類； ジェチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類； N, N，—カルポジイミダゾー ル（CDI)のようなイミダゾール誘導体； O— (7 ァザべンゾトリァゾールー 1—ィル） — N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルゥ口-ゥムへキサフルォロホスフェート（HATU)、 (1 H ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシ）トリピロリジノホスホ-ゥムへキサフルォロホ スフエート（PyBOP)のようなべンゾトリアゾール誘導体、 4 (4, 6 ジメトキシー 1, 3, 5 トリァジン一 2—ィル） 4—メチルモルホリュウムクロリド（DMT— MM)又は シアノリン酸ジェチル（DEPC)のようなシアノリン酸ジアルキルエステルであり、好適 には、 DEPCである。
[0224] 上記反応に使用される塩基としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、トリェチルァ ミン、 N—メチルイミダゾール、ジイソプロピルェチルァミンのような有機塩基であり、 好適には、トリェチルァミンである。
[0225] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、 1, 2 ジクロ口エタン のようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ ヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの ようなエーテル類； N, N ジメチルホルムアミドのようなアミド類であり、好適には、ェ 一テル類又はアミド類であり、更に好適には、 N, N ジメチルホルムアミドである。
[0226] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、— 20°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0227] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 12時間である。
[0228] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0229] 第 C3工程は、一般式 (XIV)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (XIII) を有する化合物のァミノ基の保護基を脱保護する工程である。ァミノ基の脱保護の方 法については、グリーン（Greene)及びウッツ (Wuts)著、「プロテクティブ グループ イン オノレ！ニック シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis; 」、第 3版、ジョン ウィリー アンド サンズ (JOHN WILEY&SONS, INC. )、 19 99年刊の 494— 653頁に記載されている力 本工程の場合、好適な脱保護の方法 としては、水素雰囲気下、金属触媒により行う方法又は酸を用いることにより行う方法 があるが、更に好適には、酸を用いることにより行う方法である。
(1)水素雰囲気下、金属触媒により行う方法
本反応に使用される金属触媒としては、例えば、ノラジウム 炭素、パラジウムーァ ルミナ、パラジウム—ゼォライトのような担持されたパラジウム触媒;ラネーニッケルの ようなニッケル触媒;酸ィ匕白金、白金 炭素のような白金触媒;ロジウム一酸化アルミ 二ゥム、ロジウム—炭素、トリフエ-ルホスフィン—塩化ロジウムのようなロジウム触媒； あるいはルテニウム 炭素等の上記以外の貴金属触媒であり得、好適には、パラジ ゥムー炭素である。
[0230] 上記反応の水素圧は、通常、 0. 1乃至 50気圧であり、好適には、 1乃至 10気圧で ある。
[0231] 上記反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂 肪族炭化水素類;トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;酢酸ェチル、酢酸 ブチルのようなエステル類；テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 t ブチルメチル エーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プロパノールのようなアル コール類;ギ酸又は酢酸のような有機酸類であり、好適には、アルコール類又はエー テル類である。
[0232] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 20°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 80°Cである。
[0233] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 48時間であり、好適には、 30分乃至 10時間であ る。
(2)酸を用いることにより行う方法
上記反応に使用される酸としては、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、硫 酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、クェン酸、メタンスルホン 酸、 ρ—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメ タンスルホン酸のような有機酸であり、好適には、臭化水素酸の酢酸溶液である。
[0234] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭 化水素類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、 1, 2—ジク ロロェタンのようなハロゲンィ匕炭化水素類又は酢酸のような有機酸類であり、好適に は、酢酸である。
[0235] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 20°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0236] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 2週間であり、好適には、 1時間乃至 10時間である
[0237] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0238] 第 C4工程は、一般式 (Γ s)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (XIV
)を有する化合物と一般式 (Π'— c)を有する化合物とを本法第 C2工程と同様の方法 により縮合反応によりアミドィ匕する工程である。 [0239] D法は、 B法第 Bl工程で使用される一般式 (VIII)を有する化合物を製造する方法
[0240]
Figure imgf000098_0001
[0241] 上記式中、 R2、 Yは、前述したものと同意義を示す。 Aは、 C -C
1 6アルキル基を示 し、好適には、 t ブチル基を示す。
[0242] また、本法は、ザ ジャーナル ォブ オルガニック ケミストリー（The Jounal of Organic Chemistry) , 47卷， 2663— 2666頁、 1982年【こ記載された方法【こ準じ て行われる。
[0243] 第 D1工程は、一般式 (XVII)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (XV) を有する化合物と一般式 (XVI)を有する化合物とを、塩基の存在下、反応させること により行われる。また、反応を促進させるために、相関移動触媒を添加することがある 。また、本法は、ザ ジャーナル ォブ オルガニック ケミストリー（The Jounal of Organic Chemistry) , 60卷， 601頁、 1995年に記載された方法に準じて行うこと ちでさる。
[0244] 上記反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸 水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水 素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;又はリチウムメトキシド、ナトリウムメトキ シド、ナトリウムエトキシド、カリウム t—ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類 であり、好適には、アルカリ金属水酸ィ匕物類であり、更に好適には、水酸ィ匕ナトリウム 又は水酸ィ匕カリウムであり、水溶液として用いられる。
[0245] 上記反応に使用される相間移動触媒 (Phase Transfer Catalyst、以下 PTCと 略記する）としては、例えば、野依良治ら編「大学院講義有機化学」東京化学同人、 1 998年刊に記載されたような PTCであり、塩ィ匕テトラプチルアンモ-ゥム、硫酸テトラ ブチルアンモ -ゥムのような第 4級アルキルアンモ-ゥム類、ホス-ゥム塩類、クラウン エーテル類、ピリジ-ゥム塩類、ピオロゲンなどであり、好適には、ハロゲンィ匕第 4級 アルキルアンモ-ゥム類であり、更に好適には、硫酸テトラプチルアンモ -ゥムである
[0246] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭 化水素類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、 1, 2—ジク ロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテ ル、 t—ブチルメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、芳香族炭化水 素類、エーテル類又はハロゲンィ匕炭化水素類であり、更に好適には、芳香族炭化水 素類又はハロゲンィ匕炭化水素類であり、更に特に好適には、トルエン又はジクロロメ タンである。
[0247] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 100°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 40°Cである。
[0248] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 2日であり、好適には、 30分乃至 5時間である。
[0249] 上記反応にぉ ヽて、 PTCとして光学活性 PTCを用いると光学活性な一般式 (XVII s)を有する化合物又は一般式 (XVII— r)を有する化合物を選択的に製造すること が可能である。この光学活性 PTCを用いる工程は、ケミカル レビューズ（Chemical Reviews) , 103卷、 3013— 3028頁、 2003年に記載された方法に準じて行うこと ができる。
[0250] [化 16]
Figure imgf000099_0001
上記反応に使用される光学活性 PTCとしては、例えば、上記文献に記載されたシ ンコ-ジンをキラル源とした 4級アンモ-ゥム塩誘導体、シンコニンをキラル源とした 4 級アンモ-ゥム塩誘導体、ビナフチルをキラル源とした 4級アンモ-ゥム塩誘導体、 C 2 対称面を有するキラル環状グァ-ジン誘導体、酒石酸をキラル源とした 4級アン モ-ゥム塩誘導体、サレン骨格をキラル源とした 4級アンモ-ゥム塩誘導体のようなキ ラル 4級アンモ-ゥム塩、又は、シンコ-ジンをキラル源とした 4級アンモ-ゥム塩誘導 体とパラジウム触媒の組み合わせがあり、好適には、下記に示したような光学活性 PT C、すなわち、 N ペンジノレシンコニニウム ブロミド、 N べンジノレシンコニジニゥム ブロミド、 N— (4—トリフルォロメチルベンジル）シンコ- -ゥム ブロミド、 N— (4—ト リフルォロメチルベンジル）シンコ-ジ -ゥム ブロミド、 N— (9—アントラセ-ルメチル )シンコニニウム クロリド、 N— (9—アントラセ-ルメチル）シンコ-ジ -ゥム クロリド、 ( + )—0— (9)—ァリル— N— (9 アントラセ-ルメチル）シンコニニウム ブロミド、（ -) -0- (9)—ァリル一 N— (9 アントラセ-ルメチル）シンコ-ジ -ゥム ブロミド、 化合物 (i a)、（i b)、（ii a)、 (ii b)、又は丸岡触媒（（S, S)—（iii a)、 (S, S ) - (iii-b)、 (S, S) - (iii-c)、 (R, R) - (iii -a)、（R, R) - (iii— b)及び (R, R) - (iii— c)等がある。）である。さらに、 S体を選択的に製造する場合には、 N ベン ジルシンコ-ジ -ゥム ブロミド、 N— (4—トリフルォロメチルベンジル）シンコ-ジ-ゥ ム ブロミド、 N— (9—アントラセ-ルメチル）シンコ-ジ -ゥム クロリド、（一）一〇一（ 9)—ァリル— N— (9—アントラセ-ルメチル）シンコ-ジ -ゥム ブロミド、化合物（ii a)、 (ii b)、 (R, R) (iii -a)、（R, R) (iii-b)又は (R, R) (iii-c)が好適 である。
[化 17]
Figure imgf000101_0001
N—べンジゾレシンコニニウム N—ベンジリレシンコニジニゥム プロミド ブロミト *
Figure imgf000101_0002
N—（4一トリフルォロメチルペンジル) - N—（4一トリフルォロメチルベンジル) - シンコニニウム プロミト' シンコニジニゥム プロミド
Figure imgf000101_0003
N - (9一アントラセニ Jレメチ N—（9一アントラセニルメチル) - シンコニニウム クロリド シンコニジニゥム クロリド
Figure imgf000101_0004
(一）一 O—（9 )ーァリル一 N— (_) _0_ (9)—ァリル- N_ (9一アントラセニルメチル） (9一アントラセニルメチル） シンコニニウム プロミド シンコニジニゥム プロミド
[化 18]
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
(S, S)-(iii-a) Ar=3,4,5-トリフルオロフェニル
(S, S)-(iii-b) Ar=3,5-ビス（トリフルォロメテル）フエニル
(S, SHiii-d A S—ナフチル
Figure imgf000102_0003
(R, R)-(iii-a) Ar=3,4,5-トリフルオロフ工ニル
(R, R)-(iii-b) Ar=3,5-ビス（トリフルォロメテル）フエニル
(R, RHiii-c) Ar= ^—ナフチル
[0254] 上記反応に使用される一般式 (XVI)を有する化合物として、好適には、一般式 (X VI)を有する化合物の Υが、臭素又はヨウ素のものである。
[0255] 上記反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸 水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕セシウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;アルカリ金属炭酸塩 類とアルカリ金属水酸化物類との組み合わせ又はホスファゼン塩基 (phosphazene base)であり、好適には、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕セシウム、炭酸 カリウムと水酸ィ匕カリウムとの組み合わせ又はホスファゼン塩基である。
[0256] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンのような芳香族炭 化水素類；又はジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類 であり、好適には、トルエン、ジクロロメタン又はクロ口ホルムである。
[0257] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 100°C乃至 50°Cで行われ、好適には、 78°C乃至 40°Cである。
[0258] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 5日であり、好適には、 30分乃至 2日である。
[0259] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0260] 第 D2工程は、一般式 (VIII)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (XVII
)を有する化合物を、酸の存在下、処理することにより行われる。
[0261] 本工程は、ジャーナル ォブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティ (Journal of the American Chemical Society) , 125卷， 5139頁、 2003年に記載された 方法に準じて行うことができる。
[0262] 上記反応に使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、 燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、クェン酸、メタンスルホン酸、 p トルエン スルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸の ような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩ィ匕亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、 ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸性イオン交換樹脂で あり、好適には、無機酸又は有機酸であり、更に好適には、塩酸又はクェン酸であり
、水溶液として用いられる。
[0263] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭 化水素類;トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、テトラヒドロフラン、ジ ェチルエーテル、 t ブチルメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、ェ 一テル類であり、更に好適には、テトラヒドロフランである。
[0264] 上記反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、 通常、 20°C乃至 100°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 40°Cである。
[0265] 上記反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、通常、 5分乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 10時間であ る。
[0266] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0267]
E法は、 C法第 C1工程で使用される一般式 (νΐΠ' s)を有する化合物を製造する 方法である。
E
[0268] 法
[0269] [化 19]
HPLCによる
光学分害
第 E3工程
H2N 0Η
,へ
Figure imgf000104_0001
[0270] R1及び R6は、前述したものと同意義を示すが、好適には、 R1は、 C— Cアルキル
1 6
基である。 Rは、 C -Cアルキル基を示し、好適にはメチル基又はェチル基である。
1 6
一般式 (V )を有する化合物は、 A法第 A3工程の方法に準じて製造される。
[0271]
第 El工程は、一般式 (XIX)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (V ) を有する化合物を、塩基の存在下、一般式 (XVIII)を有する化合物と処理することに より行われる。
[0272] 上記反応に使用される塩基としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、トリェチルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、 Ν—メチルイミダゾール、ジイソプロピルェチルアミ ンのような有機塩基類であり、好適には、 3級ァミン類であり、更に好適には、トリェチ ノレアミンである。
[0273] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル 、 t ブチルメチルエーテルのようなエーテル類又はメタノール、エタノールのようなァ ルコール類であり、好適には、メタノールである。
[0274] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常
20°C乃至 80°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0275] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 3時間である。
[0276] 第 E2工程は、一般式 (XX)を有する化合物を製造する工程であり、一般式 (XIX) を有する化合物に対して還元反応を行う。
[0277] 本工程は、 A法第 A5工程と同様の方法により行われる。
[0278] 第 E3工程は、一般式 (XX)を有する化合物をキラルカラム法により、一般式 (XX— s)を有する化合物と一般式 (XX— r)を有する化合物とに分割して得る工程である。
[0279] キラルカラム法とは、ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム (キラルカラ ム）により分離する方法である。例えば、液体クロマトグラフィの場合、 ENANTIO- OVM (トーソ一社製）あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラム に光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液 (例、リン酸緩衝液)、有機溶媒 (例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ァセトニトリル、トリフルォロ酢酸、ジ ェチルァミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異 性体を分離する。
[0280] 第 E4工程は、一般式 (XX— s)を有する化合物と一般式 (XX— r)を有する化合物 のそれぞれを加水分解により、一般式 (νΐΠ' s)を有する化合物と一般式 (νΐΠ'— r)とに変換する工程である。
[0281] 本工程の加水分解反応は、上記 A法第 A1工程と同様の方法によって行われる。
[0282]
F法は、 A法又は B法において一般式 (Π' )を有する化合物として使用され得る一 般式 (ΙΓ f)を有する化合物を製造する方法である。
F法
[0283] [化 20]
.OA
第 F1工程
Figure imgf000105_0001
0 (
III) いll■'-fリl
(XXI)
[0284] 上記式中、 Aは、カルボキシル基の保護基を示し、 Rxは、前記置換基群 a力ゝら選 択される基のうち、置換基群 j8カゝら選択される基で置換されていてもよい C— Cアル
1 6 キル基、 c—cハロアルキル基及び c -cシクロアルキル基からなる群より選択さ
1 6 3 6
れる基を示す。
[0285] 第 F1工程は、一般式 (ΧΧΙΠ)を製造する方法であり、一般式 (XXI)を有する化合 物と一般式 (ΧΧΠ)を有する化合物とを光延試薬等を用いることにより、溶媒中反応さ せること〖こより行われる。
[0286] 上記反応に使用される光延試薬等とは、好適には、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァ ゾジカルボン酸ジイソプロピルのようなジァゾジカルボン酸低級アルキルエステル類 又は 1, 1 ' （ァゾジカノレボニノレ）ジピペリジンのようなァゾジカノレボニノレ類等のァゾ 化合物とトリフエ-ルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類又はトリブチルホスフィ ンのようなトリ低級アルキルホスフィン類等のホスフィン類の組み合わせ、あるいは、ト リブチルホスホラニデンァセトニトリルである。さらに好適には、ジァゾジカルボン酸低 級アルキルエステル類とトリアリールホスフィン類の組み合わせ又はトリブチルホスホ ラ-デンァセトニトリルであり、さらに特に好適には、ァゾジカルボン酸ジェチルとトリ フエ-ルホスフィンの組み合わせ又はトリブチルホスホラ-デンァセトニトリルである。
[0287] (1)用いられる光延試薬等力 トリブチルホスホラ-デンァセトニトリルの場合
使用される溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルの ような脂肪族炭化水素類;トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテ ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチ レングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、芳香族炭化 水素類であり、更に好適には、トルエンである。
[0288] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、 0°C乃至 150°Cで行われ、好適には、 50°C乃至 120°Cである。
[0289] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 30分乃至 12時間であり、好適には、 2時間乃至 5時間である。
[0290] (2)用いられる光延試薬等力 ァゾィ匕合物とホスフィン類の組み合わせの場合
使用される溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルの ような脂肪族炭化水素類;トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテ ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチ レングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、エーテル類で あり、更に好適には、テトラヒドロフランである。
[0291] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常
、 一 20°C乃至 80°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0292] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 30分乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 3時間である。
[0293] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0294]
第 F2工程は、一般式 (Π'—f)を製造する方法であり、一般式 (ΧΧΠΙ)を有するィ匕 合物を溶媒中、塩基又は酸の存在下、 A法第 A1工程と同様の方法で加水分解する ことにより行われる。
[0295]
G法は、 F法における一般式 (ΧΧΠΙ)を有する化合物を製造する別法である。 G法
[0296] [化 21]
Figure imgf000107_0001
[0297] 上記式中、 Aは、カルボキシル基の保護基を示し、 Rx及び Yは、上記と同意義を示 す。
[0298] 第 G1工程は、一般式 (ΧΧΙΠ)を製造する方法であり、一般式 (XXI)を有する化合 物と一般式 (XXIV)を有する化合物とを塩基の存在下、溶媒中反応させることにより 行われる。反応を促進させるために、必要に応じて触媒を加える場合がある。
[0299] 上記反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素 ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素 化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化リチウム、水酸 化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;又はリチウムメトキシド 、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t ブトキシドのようなアルカリ金属 アルコキシド類であり、 Yがハロゲン原子の場合には、好適には、アルカリ金属炭酸 塩類、 Yが一般式— O— S (O) Re (Reは、 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されてい
2
てもよい C Cアルキル基、メトキシ基又は 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されて
1 6
いてもよい C— Cアルキル基及びノヽロゲン原子力もなる群力も選択される 1乃至 3個
1 6
の基で置換されていてもよいフエ-ル基を示す)で表される基の場合には、好適には 、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属重炭酸塩類又はァ ルカリ金属アルコキシド類であり、両方の場合において、更に好適には、アルカリ金 属炭酸塩類であり、更に特に好適には、炭酸カリウムである。
[0300] 上記反応に使用される触媒としては、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルァ ンモ -ゥムなどのハロゲンイオンを含有する塩がある。
[0301] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、アセトン、ブタノンのようなケトン類;ジ ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシ ェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、 プロピオ-トリルのような低級アルキル-トリル類；又はホルムアミド、 N, N ジメチル ホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド 類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であり、好適には、ケトン類又はアミド 類であり、更に好適には、アセトン、 2—ブタノン又は N, N ジメチルァセトアミドであ る。
[0302] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、 0°C乃至 150°Cで行われ、好適には、 50°C乃至 120°Cである。
[0303] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 7日であり、好適には、 1時間乃至 2日である。
[0304] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。 [0305]
H法は、 A法又は B法において一般式 (Π ' )を有する化合物として使用され得る一 般式 (Π '— h)を有する化合物を製造する方法である。
[0306] [化 22]
Figure imgf000109_0001
[0307] 上記式中、 は、前記置換基群 aから選択される基のうち、置換基群 βから選択さ れる基で置換されていてもよい C - Cアルキル基、 C —Cハロアルキル基及び C
1 6 1 6 3
— Cシクロアルキル基、置換基群 γカゝら選択される基で置換されていてもよい C -
6 6
C ァリール基及び置換基群 yカゝら選択される基で置換されていてもよい 5— 10員
10
環へテロァリール基からなる群より選択される基を示す。
[0308] 第 HI工程は、一般式 (XXVII)を製造する方法であり、一般式 (XXV)を有する化 合物と一般式 (XXVI)を有する化合物とを塩基の存在下、溶媒中反応させることによ り行われる。
[0309] 本工程は、バイオオルガニック &メディシナル ケミストリー レターズ（Bioorganic
Medicinal Chemistry Letters) , 13卷、 1801— 1804頁、 2003年又はジャー ナル ォブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry)、 37 卷、 3977— 3985頁、 1994年【こ記載された方法【こ準じて行われる。
[0310] 上記反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素 ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素 化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化リチウム、水酸 化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;又はリチウムメトキシド 、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t—ブトキシドのようなアルカリ金属 アルコキシド類であり、好適には、アルカリ金属水素化物類であり、更に好適には、水 素化ナトリウムである。 [0311] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチ ルエーテルのようなエーテル類；又はホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスル ホキシドのようなスルホキシド類であり、好適には、アミド類であり、更に好適には、 N, N—ジメチルァセトアミドである。
[0312] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、 0°C乃至 150°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 50°Cである。
[0313] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 7日であり、好適には、 1時間乃至 2日である。
[0314] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0315] 第 H2工程は、一般式 (Π'— h)を製造する方法であり、一般式 (XXVII)を有する 化合物を酸化剤と溶媒中反応させることにより行われる。
[0316] 本工程に使用される酸化剤としては、通常、上記「コンプレヘンシブ オルガニック トフンスフォ ~~メ ~~ンヨンズ (Comprehensive urganic Transformations)」、 V HC パブリツシヤー（VCH Publishers Inc. )、 1989年刊等に記載された酸化剤 が使用されるが、例えば、マンガン塩類等の金属触媒と共に用いる酸素;過マンガン 酸カリウム過マンガン酸ナトリウムのような過マンガン酸塩類;モリブデン酸塩類等の 金属触媒と共に用いる過酸化 t—ブチル等の過酸ィ匕物類;ルテニウム塩類と共に用 V、る過ヨウ素酸ナトリウム等の過酸ィ匕物類；重クロム酸カリウム等のクロム酸塩類；酸ィ匕 銀等の銀塩類； N -プロモコハク酸イミド；亜塩素酸ナトリウムのような亜塩素酸類塩 類；次亜塩素酸カルシウムのような次亜塩素酸塩類；ニッケル過酸ィ匕物類等があり、 好適には、亜塩素酸類塩類であり、更に好適には、亜塩素酸ナトリウムであり、同時 に 2—メチル—2—ブテンのようなラジカル捕獲剤及びリン酸-水素ナトリウム水溶液 のような緩衝液を使用すると副反応を抑えて収率良く反応を行うことができる。
[0317] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類;トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭 化水素類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェ タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、 エーテル類であり、更に好適には、ジェチルエーテルである。
[0318] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、 0°C乃至 50°Cで行われ、好適には、 0°C乃至 40°Cである。
[0319] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 10分乃至 10時間であり、好適には、 30分乃至 5時間である。
[0320] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0321]
I法は、 F法における一般式 (ΧΧΙΠ)を有する化合物のうち、置換基 Rxとしてジフル ォロシクロプロピルアルキル基を有する一般式 (ΧΧΠΙ— i)を製造する別法である。 I法
[0322] [化 23]
Figure imgf000111_0001
[0323] 上記式中、 nは、 1乃至 3の整数を示し、 Aは、上記と同意義を示す。
[0324] 第 II工程は、一般式 (ΧΧΙΠ— i)を製造する方法であり、一般式 (ΧΧΠΓ )を有する 化合物を、溶媒の存在下又は非存在下、反応液中でジフルォロカルベンを生成させ る試薬により、ジフルォロシクロプロパン化することにより行われる。本工程は、ジャー ナル ォブ フルオリン ケミストリー（Journal of Fluorine Chemistry)、 112卷 、 63— 68頁、 2001年に記載された方法に準じて行われる。
[0325] 本反応において、ジフルォロカルベンを生成させる試薬とは、例えば、フエ-ル（トリ フルォロメチル）水銀とヨウ化ナトリウムの組み合わせ；トリメチル（トリフルォロメチル） すずとヨウ化ナトリウムの組み合わせ；クロロジフルォロ酢酸ナトリウム；へキサフルォロ プロピレンォキシド；フルォロスルホ -ルジフルォロ酢酸 トリメチルシリルエステル（T FDA)と（触媒量の）フッ化アルカリ金属の組み合わせがあり、好適には、フルォロス ルホ -ルジフルォロ酢酸 トリメチルシリルエステル（TFDA)と（触媒量の）フッ化アル カリ金属の組み合わせであり、更に好適には、フルォロスルホニルジフルォロ酢酸 ト リメチルシリルエステル (TFDA)と (触媒量の）フッ化ナトリウムの組み合わせである。
[0326] 上記反応に使用される溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンのような 芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ ル類であり、好適には、芳香族炭化水素類であり、更に好適には、トルエンである。ま た、好適な条件として、溶媒の非存在下反応を行う場合もある。
[0327] 反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常 、 50°C乃至 300°Cで行われ、好適には、 70°C乃至 150°Cである。
[0328] 反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によつ て異なるが、通常、 30分乃至 2日であり、好適には、 1時間乃至 24時間である。
[0329] 反応終了後、本工程の目的化合物は、 A法第 A1工程と同様の方法に従って、反 応混合物から採取される。
[0330]
(投与形態、投与量等）
本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、上記予防又 は治療 (特に治療）のために使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許 容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若 しくはシロップ剤等によって経口的又は注射剤若しくは坐剤等によって非経口的に 投与する。
[0331] 上記製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マン-トール、ソルビトールの ような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 α澱粉、デキストリンのよ うな澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラ ン;プルランのような有機系賦形剤:及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪 酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カル シゥムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸 塩等の無機系賦形剤がある。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシゥ ム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビー ガム、ゲィ蝌のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ダリ コール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； DLロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸 ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物 のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体がある。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピ ノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポリビニノレピロリドン、マクロゴー ル、及び、前記賦形剤と同様の化合物がある。）、崩壊剤 (例えば、低置換度ヒドロキ シプロピノレセノレロース、力ノレボキシノレメチノレセノレロース、力ノレボキシノレメチノレセノレロー スカルシウム、内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース 誘導体；カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋 ポリビュルピロリドンのような化学修飾されたデンプン'セルロース類がある。）、安定 剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロ口 ブタノール、ベンジルアルコール、フエ-ルエチルアルコールのようなアルコール類； 塩化ベンザルコ -ゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノール類；チメロサール； デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸がある。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘 味料、酸味料、香料等がある。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造さ れる。
[0332] その投与量及び投与方法は症状、年齢等により異なる力 以下のように行われる。
[0333] 経口投与の場合、 1回当たりの投与量は、 0. OOlmgZkg乃至 100mgZkg、好適 には、 0. OlmgZkg乃至 lOmgZkgである。
[0334] 静脈内投与の場合、 1回当たりの投与量は、 0. OOOlmgZkg乃至 10mgZkg、好 適には、 0. OOlmgZkg乃至 lmgZkgである。
[0335] また、投与回数及び投与間隔は、処置されるべき疾患の種類及び重篤度或 、は治 療的に用いるか又は予防的に用いるかにより異なる力 通常、 1日に 1回乃至 3回、 1 週間に 1回乃至 6回、又は 1ヶ月に 1回乃至 4回で設定される。
[0336] 上記製剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ィヌ、ネコ、ゥマ、ブタ等、特にヒト）に投 与することを特徴とする予防又は治療 (特に治療)のための医薬糸且成物として用いら れる。
発明の効果
[0337] 本発明の化合物は、毒性が低ぐ良好な体内動態を示し、優れた骨吸収抑制作用 、それに起因する血液中カルシウム濃度低下作用及び骨量減少抑制作用を有する ことから、上記のような骨代謝に関連する疾患の予防又は治療 (特に治療）のために 用いることができることから有用である。
[0338]
発明を実施するための最良の形態
[0339] 以下に、実施例および試験例を挙げて、本発明について更に具体的に詳述するが 、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例
[0340] (実施例 1) 4一（2 シクロプロピルエトキシ） N— [2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァ ミノ ] 2 ォキソ 1一（4 プロピルベンジル）ェチル]ベンズアミド（例示化合物番 号 47)
[0341] [化 24]
Figure imgf000114_0001
[0342] (la) 4—（2 シクロプロピルエトキシ）安息香酸
4 ヒドロキシ安息香酸メチル（8. 83g, 58. Ommol)と 2 シクロプロピルエタノー ノレ（5. 13g, 59. 6mmol)とトリフエ二ノレホスフィン（15. 7g, 59. 9mmol)をテトラヒド 口フラン (THF, 250mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらァゾジカルボン酸ジェチル（ 29. 8mL, 40%トルエン溶液， 59. 6mmol)をカ卩えた。室温にて 2日間攪拌後、反 応液に水（200mL)を加え、酢酸ヱチルにより 2回抽出した。有機層を合わせ、これ を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得ら れた残渣をジェチルエーテルに溶解し、生じた沈殿をろ去後、ジェチルエーテルを 留去した。このろ過操作を 2回繰り返し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n —へキサン:酢酸ェチル， 20 : 1, VZV)にて精製し、油状物質（13. 2g)を得た。こ れを全量エタノール（200mL)に溶解し、 2M水酸化リチウム水溶液（60mL, 120m mol)を加え、 60°Cで 50分攪拌した後、氷冷下 10%塩酸 (40mL)をカ卩え、酢酸ェチ ルで 2回抽出した。有機層を集め飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、沈殿をろ 取、減圧乾燥して 9. 28gの標記化合物 (粉状，収率 : 78%)を得た。
[0343] —核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d ) δ ppm:
6
12.6 (IH, s), 7.88 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 4.10 (2H, t, J=7Hz), 1.64 (2 H, q, J=7Hz), 0.88-0.79 (IH, m), 0.46-0.42 (2H, m), 0.15-0.11 (2H, m)。
[0344] ( lb) N [4一（2 シクロプロピルエトキシ）ベンゾィル]グリシン
実施例 1 (la)にて製造した 4— (2 シクロプロピルエトキシ)安息香酸（9. 28g, 4 5. Ommol)のメチレンクロリド（30mL)溶液に氷冷下、塩化ォキザリル（8. 64mL, 9 9. Ommol)と N, N ジメチルホルムアミド（DMF) 1滴をカ卩え、室温で 1. 75時間攪 拌後、溶媒を留去した。続いて、得られた残渣を THF (3mL)に懸濁し、これを氷冷 下、グリシン（4. 41g, 58. 7mmol)とトリェチルァミン（15. 7mL, 112mmol)の 50 %THF水溶液（120mL)に滴下した。室温で 1. 5時間攪拌後、溶媒 (主に THF)を 留去して力も氷冷下 10%塩酸 (40mL)をカ卩え、生じた沈殿をろ取、水で洗浄、減圧 加熱乾燥することで 11. 4gの標記化合物 (粉状，収率 : 97%)を得た。
[0345] MS (FAB) m/z: 264 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d ) S ppm:
6
12.5 (IH, brs), 8.64 (IH, brt, J=6Hz), 7.81 (2H, d, J=9Hz), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 4.0 7 (2H, t, J=7Hz), 3.88 (2H, d, J=6Hz), 1.63 (2H, q, J=7Hz), 0.88-0.78 (IH, m), 0.4 6-0.42 (2H, m), 0.15-0.11 (2H, m)。
[0346] (lc) (4Z) 4一（4ーシクロプロピルべンジリデン） 2— [4一（2 シクロプロピル エトキシ）フエ-ル ]ー1, 3—ォキサゾールー 5 (4H) オン
実施例 1 (lb)にて製造した N— [4一（2 シクロプロピルエトキシ）ベンゾィル]ダリ シン（184mg, 0. 699mmol)、 4 シクロプロピルべンズアルデヒド（Tetrahedron Lett. , (2002) , 43, 6987— 6990に記載のィ匕合物、 113mg, 0. 773mmol)、醉 酸ナトリウム（75mg, 0. 914mmol)、無水酢酸（660 /z L, 6. 99mmol)の混合物を 120°Cで 30分攪拌した後、室温まで放冷した。固化した生成物に n—へキサン（2m L)と水 (4mL)を加え超音波振動により洗浄した後、沈殿をろ取、水および n—へキ サンで洗浄後減圧加熱乾燥することで 196mgの標記化合物 (黄色粉状， 74%)を得 た。以下、本環化反応によって得られた化合物をォキサゾロンと称する。
[0347] —核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
8.12 (2H, d, J=9Hz), 8.10 (2H, d, J=8Hz), 7.16 (IH, s), 7.15 (2H, d, J=8Hz), 7.03 ( 2H, d, J=9Hz), 4.14 (2H, t, J=7Hz), 1.99-1.93 (IH, m), 1.73 (2H, q, J=6Hz), 1.10-1 .05 (2H, m), 0.93-0.83 (IH, m), 0.83-0.79 (2H, m), 0.55-0.50 (2H, m), 0.17-0.14 ( 2H, m)。
[0348] (ld) 4—（2 シクロプロピルエトキシ） N— ( (Z)—2—（4ーシクロプロピルフエ- ル） 1一 { [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル）ベンズアミド
実施例 1 (lc)にて製造した (4Z) -4- (4ーシクロプロピルべンジリデン） 2— [4 一（2 シクロプロピルエトキシ）フエ-ル ]—1, 3—ォキサゾールー 5 (4H) オン（9 5mg, 0. 25mmol)のエタノーノレ（1. 6mL)溶液に 2 アミノエタノ一ノレ（20 L, 0. 33mmol)をカ卩え、 60°Cにて 1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を n—へキサン:酢 酸ェチル（3 : 1, VZV)で洗浄した後、沈殿をろ取、減圧乾燥し 95mgの標記化合物 (白色粉状，収率: 86%)を得た。
[0349] MS (FAB) m/z: 435 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
9.67 (IH, brs), 7.95-7.91 (3H, m), 7.39 (2H, d, J=8Hz), 7.15 (IH, brs), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 7.00 (2H, d, J=9Hz), 4.62 (IH, t, J=5Hz), 4.10 (2H, t, J=7Hz), 3.43 (2H, q , J=6Hz), 3.22 (2H, q, J=6Hz), 1.90-1.83 (IH, m), 1.65 (2H, q, J=7Hz), 0.95-0.91 ( 2H, m), 0.89-0.80 (IH, m), 0.68—0.64 (2H, m), 0.47-0.43 (2H, m), 0.16-0.12 (2H, m)。
[0350] (le) 4- (2 シクロプロピルエトキシ） N— [2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]
- 2-ォキソ 1— (4 プロピルベンジル）ェチル]ベンズアミド
実施例 1 (Id)にて製造した 4一（2 シクロプロピルエトキシ） -N- ( (Z) 2—（4 —シクロプロピルフエ-ル）— 1— { [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル )べンズアミド（215mg, 0.495mmol)のメタノール： THF (2 : 1, V/V, 6mL)溶液 に 10%パラジウム炭素（ウエット， lOOmg)をカ卩え、水素雰囲気下 (ゴム風船)室温に て 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（lOmL)加えてろ過し、溶媒を留去した。残 渣を分取用薄層クロマトグラフィー (酢酸ェチル， 1回展開）にて精製して得られた白 色固体を、ァセトニトリル:水（1 : 1, V/V, 4mL)に懸濁し不溶物をろ取、水洗、減 圧乾燥し 104mgの標記化合物（白色粉状，収率 :48%)を得た。
[0351] MS (FAB) m/z: 439 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.69 (2H, d, J=9Hz), 7.18 (2H, d, J=8Hz), 7.13 (2H, d, J=8Hz), 6.91 (2H, d, J=9Hz) , 6.78 (IH, d, J=7Hz), 6.28 (IH, t, J=6Hz), 4.76 (IH, td, J=8Hz, 6Hz), 4.07 (2H, t, J=6Hz), 3.62-3.52 (2H, m), 3.41-3.35 (IH, m), 3.30-3.25 (IH, m), 3.22 (IH, dd, J= 14Hz, 6Hz), 3.05 (IH, dd, J=14Hz, 8Hz), 2.54 (2H, t, J=8Hz), 2.33 (IH, t, J=6Hz),
1.70 (2H, q, J=7Hz), 1.64-1.56 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7Hz), 0.89-0.79 (IH, m), 0. 52-0.48 (2H, m), 0.14-0.11 (2H, m)。
[0352] (実施例 2) N—{1—（4ーシクロプロピルベンジル） 2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァ ミノ]— 2—ォキソェチル }— 4— (2 シクロプロピルエトキシ）ベンズアミド（例示化合 物番号 37)
[0353] [化 25]
Figure imgf000117_0001
[0354] 実施例 1 (Id)にて製造した 4一（2 シクロプロピルエトキシ）一 N— ( (Z) 2—（4 —シクロプロピルフエ-ル）— 1— { [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル )べンズアミド（165mg, O.380mmol)のエタノール： THF (4 : 1, V/V, 7. 5mL) 溶液にトリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I)クロリド（71mg, 0. 076mmol)をカロ え、水素雰囲気下 (ゴム風船) 60°Cにて 5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、 溶媒を留去した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→酢酸ェチル Ηΐ) Z9'f '(zH6=f 'P 'ΗΖ) ZO'L '(zH6=f 'P 'HZ) ZVL '(s Ήΐ) 9ΓΖ '^HfL=i 'Ηΐ) S
Z'L '(ZH6=f 'P ΉΖ) 9S"Z
Figure imgf000118_0001
'Ηΐ) 00·8 '(sjq Ήΐ) ZL'6
•+[H + n] m (9VH) sn [6SS0]
。
,、 ( / - { -
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}-!- [ / -ェ
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(vi)mm 、ェっ ¾r sra〇6、％ω:
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[92^ ] [ SSO]
(8ε各粱呦
Pi})
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(^^ ^ /Δ^) -¾-Ι}-Ν- {^^Λ^Ά ^ΐ ^ -Ζ)→(£ M ) [9SS0]
°(τιι Ή2)
Π -^ΐ '(ω Ή2) 2^ -3^ '(ω 'Η2) Ζ3 -09 '(ω 'Ηΐ) 08 -98 '(ω 'Η2) 38
Ζ6'Ζ '(ΖΗ
'； Ή2) 0"ΐ'
Figure imgf000118_0007
'ΗΖ) Ζ6"9
(ZH8=f 'Ρ Ή2) 6ΓΖ '(ZH8=f 'Ρ 'Η2) 8ΓΖ
Figure imgf000118_0008
' 'Ηΐ) ZO'S 'Ρ 'Ηΐ) Γ8
·+[Η + η] L£ ： z/ui (evd) sn [eeso]
。 频
： ¾ί ' ^^日）呦^ ^暴遨 0)3 68っ攝慰エ^ (ΛΖΛ '1：011へ Ι Ι£/900Ζάΐ/13ά III S880T0/.00Z OAV , t, J=5Hz), 4.10 (2H, t, J=7Hz), 3.43 (2H, q, J=6Hz), 3.22 (2H, q, J=6Hz), 1.64 (2 H, q, J=7Hz), 0.88-0.81 (IH, m), 0.47-0.43 (2H, m), 0.16-0.12 (2H, m)。
4一（2 シクロプロピルエトキシ） N— ( (Z) - 2- [4 （ジフルォロメトキシ）フエ- ル ] 1 { [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル）ベンズアミド（ 196mg) を使用して、実施例 l (le)に記載された方法と同様に反応を行い、 147mgの標記化 合物（白色粉状)を得た。
[0360] MS (FAB) m/z: 463 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.68 (2H, d, J=9Hz), 7.26 (2H, d, J=9Hz), 7.06 (2H, d, J=8Hz), 6.92 (2H, d, J=9Hz ), 6.74 (IH, d, J=7Hz), 6.48 (IH, t, J=74Hz), 6.36 (IH, t, J=5Hz), 4.78 (IH, dt, J=8 Hz, 6Hz), 4.07 (2H, t, J=7Hz), 3.66—3.56 (2H, m), 3.40-3.30 (2H, m), 3.20 (IH, dd, J=14Hz, 6Hz), 3.12 (IH, dd, J=14Hz, 8Hz), 2.33 (IH, t, J=5Hz), 1.69 (2H, q, J=7H z), 0.89—0.81 (IH, m), 0.52-0.48 (2H, m), 0.14-0.11 (2H, m)。
[0361] (実施例 4) 4一（2 シクロプロピルエトキシ） N—{2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァ ミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }べンズアミド（例 示化合物番号 39)
[0362] [化 27]
Figure imgf000119_0001
[0363] 実施例 1 (lb)にて製造した N— [4一（2 シクロプロピルエトキシ）ベンゾィル]ダリ シン（150mg)と、 4 （トリフルォロメトキシ）ベンズアルデヒド（90 L)を用いて、実 施例 1 (lc)に記載された方法と同様に反応を行い、 (4Z) 2— [4一（2 シクロプロ ピルエトキシ）フエ-ル]ー4 [4 （トリフルォロメトキシ）ベンジリデン ]—1, 3—ォキ サゾールー 5 (4H)—オン（176mg)を得た。このうち、 80mgを使用して、実施例 1 (1 d)に記載された方法と同様に反応を行い、 74mgの 4一（2 シクロプロピルエトキシ) — N— { (Z)— 1— { [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル} 2— [4— (トリフル ォロメトキシ)フ -ル]ビュル }ベンズァミド（白色粉状)を得た。 [0364] MS (FAB) m/z: 479 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
9.75 (IH, brs), 8.04 (IH, t, J=6Hz), 7.93 (2H, d, J=9Hz), 7.62 (2H, d, J=9Hz), 7.32 (2H, d, J=8Hz), 7.14 (IH, brs), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 4.62 (IH, t, J=5Hz), 4.10 (2H, t, J=7Hz), 3.43 (2H, q, J=6Hz), 3.22 (2H, q, J=6Hz), 1.64 (2H, q, J=7Hz), 0.89-0.7 9 (IH, m), 0.47-0.42 (2H, m), 0.16-0.12 (2H, m)。
4一（2 シクロプロピルエトキシ） N—{ (Z)—1 { [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ] カルボ-ル} 2— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ビュル }ベンズアミド（l lOmg )を使用して、実施例 l (le)に記載された方法と同様に反応を行い、 82mgの標記化 合物（白色粉状)を得た。
[0365] MS (FAB) m/z: 481 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.42 (IH, d, J=9Hz), 8.09 (IH, t, J=5Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.44 (2H, d, J=8Hz) , 7.24 (2H, d, J=8Hz), 6.97 (2H, d, J=8Hz), 4.71-4.64 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=7Hz), 3.38 (2H, q, J=6Hz), 3.17-2.97 (4H, m), 1.62 (2H, q, J=7Hz), 0.88-0.77 (IH, m), 0 .46-0.41 (2H, m), 0.14-0.11 (2H, m)。
[0366] (実施例 5) 4—（2 シクロプロピルエトキシ） N—{1— [4 （シクロプロピルォキシ )ベンジル]— 2— [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }ベンズァミド（例 示化合物番号 36)
[0367] [化 28]
Figure imgf000120_0001
(5a) 1—ブロモー 4 （2 クロ口エトキシ）ベンゼン
文献 (J. Org. Chem. , (2002) , 67, 1093— 1101)を参考に製造した。 4 ブロ モフエノール（50. 4g, 291mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（DMF, 500mL) 溶液に、室温にて炭酸カリウム（83. Og, 600mmol)をカロえ、同温にて 30分攪拌し た後、 P トルエンスルホン酸 2 クロ口ェチル（70. 2g, 299mmol)を加えて 50°C にて 24時間攪拌した。反応液を 10°Cまで冷却し、水（500mL)カ卩えることにより析出 した白色固体をろ取し、さらに水洗（500mL)した。減圧乾燥することにより、 58. 6g の標記化合物（白色粉状，収率: 86%)を得た。
[0369] —核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
7.39 (2H, d, J=9Hz), 6.81 (2H, d, J=9Hz), 4.20 (2H, t, J=6Hz), 3.80 (2H, t, J=6Hz)
[0370] (5b) 1—ブロモー 4 （ビ-口キシ）ベンゼン
実施例 5 (5a)にて製造した 1ーブロモー 4一（2 クロ口エトキシ）ベンゼン（58. 6g , 249mmol)の THF (250mL)溶液に、 10°Cにて tert ブトキシカリウム（33. 7g , 300mmol)を 10分力けてカロえた後、室温にて 21時間攪拌した。水（500mL)を加 え、メチル tert ブチルエーテル（200mL, 150mL)にて 2回抽出した。有機層を 集め、飽和食塩水（lOOmL)で 2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、 溶媒を留去した。得られた残渣を n—へキサン（lOOmL)に溶解し、析出した不溶物 をろ去し、さらにこの不溶物を n—へキサン（5mL)にて 5回洗浄した。これらのろ液を 集め濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン）にて精製し、 39. Og の標記化合物（無色油状，収率： 79%)を得た。
[0371] —核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
7.43 (2H, d, J=9Hz), 6.89 (2H, d, J=9Hz), 6.59 (1H, dd, J=14Hz, 6Hz), 4.78 (1H, d d, J=14Hz, 2Hz), 4.47 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz)。
[0372] (5c) 4 （シクロプロピルォキシ）ベンズアルデヒド
文献 (Tetrahedron Lett. , (1998) , 39, 8621— 8624)を参考に以下のシクロ プロパン化を行った。メチレンクロリド（250mL)にジェチル亜鉛（1. OM n—へキサ ン溶液， 250mL, 250mmol)を加え、氷冷下トリフルォロ酢酸（19. 2mL, 249mm ol)のメチレンクロリド（120mL)溶液を 100分かけて加え、さらに 1時間攪拌した。続 いて、氷冷下クロロヨ一ドメタン（20. lmL, 250mmol)のメチレンクロリド（lOOmL) 溶液を 40分かけてカ卩えた。同温にて、実施例 5 (5b)にて製造した 1—ブロモ—4— ( ビ-ロキシ）ベンゼン（32. 8g, 165mmol)のメチレンクロリド（120mL)溶液を 20分 かけて加えた後、室温にて 1. 5時間攪拌した。反応液に 0. 1N塩酸 (400mL)を加 え 30分攪拌した後、セライトろ過し、さらに n—へキサン（200mL)にて洗浄した。ろ 液と n—へキサン洗浄液を合わせ、有機層を 0. 1N塩酸（lOOmL)洗浄、約 lgの亜 硫酸ナトリウムを含む飽和食塩水（lOOmL)にて 2回洗浄した。この有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を留去し、 36. Ogの 1ーブロモー 4 （シクロプ 口ピルォキシ)ベンゼン (黄色油状)を得た。
[0373] —核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) δ ppm:
3
7.37 (2H, d, J=9Hz), 6.93 (2H, d, J=9Hz), 3.72—3.68 (1H, m), 0.79-0.73 (4H, m)。
[0374] この粗生成物（36. Og, 165mmol)の THF (350mL)溶液に、窒素雰囲気下、 66°Cにて n—ブチルリチウム（116mL, 1. 56M n キサン溶液， 181mmol)を 40分かけてカ卩え、同温にてさらに 1時間攪拌した。続いて、反応液に DMF (23. 6g, 323mmol)を 12分かけて滴下し、同温にて 30分攪拌した。室温にて一晚静置後、 飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（150mL)を 5分かけて滴下した。有機層を分け、この 有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（lOOmL)、飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄 した。また、洗浄液^^め n—へキサン（200mL)にて抽出し、すべての有機層を集 めて、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル， 9 : 1, VZV)にて精製し、 2 3. 3gの標記化合物 (淡黄色油状，収率 : 87%)を得た。
[0375] MS (EI) m/z: 162 [M]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
9.87 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=9Hz), 7.14 (2H, d, J=9Hz), 3.83—3.79 (1H, m), 0.87-0.81 (4H, m)。
[0376] (5d) 4—（2 シクロプロピルエトキシ） N— {1 [4 （シクロプロピルォキシ）ベン ジル]—2— [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }ベンズァミド
実施例 1 (lb)にて製造した N— [4一（2 シクロプロピルエトキシ）ベンゾィル]ダリ シン（263mg)と、実施例 5 (5c)にて製造した 4 （シクロプロピルォキシ）ベンズアル デヒド（170mg)を用いて、実施例 1 (lc)に記載された方法と同様に反応を行い、対 応するォキサゾロン（235mg)を得た。このうち、 156mgを使用して、実施例 1 (Id)に 記載された方法と同様に反応を行い、 157mgの 4一（2 シクロプロピルエトキシ）
Figure imgf000123_0001
[62^ ] [08S0]
-Z- [ ^ ( /^^ ^ -Ζ) ]一
Ζ—
Figure imgf000123_0002
-Ζ)→(9 M ) [6ZS0]
°(ui Ή2)
Π -^ΐ '(ω 'ΗΖ) ZV0- V0 '(ω 'ΗΖ) Ζ3 -09 '(ω 'Η2) ΟΖ -^Ζ '(ω 'Ηΐ) 6Ζ - Ζ8
Figure imgf000123_0003
'ΡΡ 'Ηΐ) 00 τ '(ω Ήζ) π·ε— 8ΐ·ε '(ζΗ9=Γ Ήζ) 6ε·ε '(ω 'ΗΪ) ζ∑τ-9∑τ '(ζΗ9=Γ ' Ήζ) ο·
'(ω 'Ηΐ) ZS'ト ΐ9·
Figure imgf000123_0004
'Ρ 'ΗΖ) Ζ6"9
'(ZH8=f 'Ρ 'ΗΖ) ZZ'L '(ZH6=f 'Ρ 'ΗΖ) 6ΓΖ
Figure imgf000123_0005
' 'Ηΐ) ZO'S 'Ρ 'Ηΐ) SS"8
： U W§ ( p-OSPVa
Figure imgf000123_0006
·+[Η + η] £ ： z/ui (evd) sn [szso]
。 呦 暴
Figure imgf000123_0007
(°D m 、ェっ ¾r （s
^S6I)、 Xベ:^ ( / { ^ / [ ^ {Λ^-^^ ^ [ / •^ {^J ^^ l ^) -^] -Z- (Ζ))-Ν- {^^Λ^0Ά ^ ^-Ζ)→
°(ω 'ΗΖ) ZV0- V0 '(ω 'ΗΖ) 6^ -23 '(ω 'Η SZ -8Z '(ω 'Ηΐ) 28 -68
Figure imgf000123_0008
4
Ή2) S T '(zH9=f ' Ή2) 80 '(zH9=f '^q 'Ηΐ) 6Z"9 '(zH8=f 'P 'ΗΖ) S6"9 '(zH6=f
'P 'ΗΖ) 86·9 '(s 'Ηΐ) 90"Z '(zH8=f 'P 'HZ) L '(zH6=f 'P 'HZ) ZS'L '(^ 'Ηΐ) 88"Z
： ^dcjg ( ΐοαθ 'ZH OOS) ^：锄 ^截¾ HT
•+[H + n] m： z/ui (evd) sn [ζζεο]
。 θ ) ^ベ ( /-.Ά{ /-^ /^ [ ^ (
Figure imgf000123_0009
-¾-S-(Z))-N 而 90ozdf/ェ:) d 331- S880T0/.00Z OAV シン（210mg)と、 4 エトキシベンズアルデヒド（122 /z L)を用いて、実施例 l (lc) に記載された方法と同様に反応を行い、対応するォキサゾロン（180mg)を得た。こ れを全量使用して、実施例 1 (Id)に記載された方法と同様に反応を行い、 154mgの 対応する 4— (2 シクロプロピルエトキシ） N— ( (Z) - 2- (4 エトキシフエ-ル） — 1— { [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル）ベンズアミド（白色ァモル ファス）を得た。
[0382] MS (FAB) m/z: 439 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
9.64 (IH, s), 7.95 (2H, d, J=9Hz), 7.87 (IH, brt, J=5Hz), 7.46 (2H, d, J=9Hz), 7.17 (IH, s), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 4.61 (IH, t, J=6Hz), 4.10 (2H, t, J=7Hz), 3.99 (2H, q, J=7Hz), 3.42 (2H, q, J=6Hz), 3.21 (2H, q, J=6Hz), 1.65 (2H, q, J=7Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 0.88-0.81 (IH, m), 0.47-0.43 (2H, m), 0.16-0.12 (2 H, m)。
4一（2 シクロプロピルエトキシ） N—( (Z)—2— (4 エトキシフヱ-ル） 1一 { [ ( 2 -ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル）ベンズアミド（ 197mg)を使用して、 実施例 1 (le)に記載された方法と同様に反応を行い、 58mgの標記化合物（白色粉 状)を得た。
[0383] MS (FAB) m/z: 441 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.30 (IH, d, J=9Hz), 7.99 (IH, t, J=6Hz), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 7.19 (2H, d, J=9Hz), 6.94 (2H, d, J=9Hz), 6.76 (2H, d, J=9Hz), 4.86 (IH, t, J=5Hz), 4.60—4.55 (IH, m), 4.05 (2H, t, J=7Hz), 3.92 (2H, q, J=7Hz), 3.37 (2H, q, J=6Hz), 3.16-3.11 (2H, m), 2.98(1H, dd, J=14Hz, 4Hz), 2.88 (IH, dd, J=14Hz, 11Hz), 1.62 (2H, q, J=7Hz), 1.2 7(3H, t, J=7Hz), 0.86-0.79 (IH, m), 0.46—0.41 (2H, m), 0.14-0.11 (2H, m)。
[0384] (実施例 7) 4—（2 シクロプロピルエトキシ） N—{2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァ ミノ ]ー2 ォキソー1 [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ェチル }ベンズァミド（例示 化合物番号 40)
[0385] [化 30] -S
Figure imgf000125_0001
） [68S0]
°(ω 'ΗΖ) Π -^ΐ '(ω 'ΗΖ) ZV0- V0 '(ω 'Ηΐ) 6Ζ -98 '(ΖΗ9=Γ
Ήζ) ε9·ΐ '(ζΗΠ
Figure imgf000125_0002
'ρρ 'ΗΪ)∑οτ '(ω Ήε) ητ-8ΐτ '(ω Ήζ)
'(ΖΗ9=1" 'ΗΖ) 90·， '(ω 'ΗΖ) 69·ト '(zH6=f 'Ρ 'ΗΖ) Z6"9 '(zH8=f 'Ρ 'ΗΖ) SS'Z
'Ρ 'ΗΖ) LL'L ·8
Figure imgf000125_0003
： U W§ ( p-OSPVa
·+[Η + Vi] 9f ： ζ/ω (9VH) SVi [88S0] 。 呦^
、ェっ ¾r
Figure imgf000125_0004
{Λ^-^^ ^ - 2)]}-Ι-(Ζ)}-Ν- {^^Λ^0Ά ^ ^-Ζ)→
°(ω 'ΗΖ) 2Γ0-9Γ0 '(ω 'ΗΖ) ZV0-LV0 '(ω 'Ηΐ) Ϊ8 -Ζ8
Figure imgf000125_0005
' 'ΗΖ) OVf
Figure imgf000125_0006
'P 'ΗΖ) ZO'L '(s 'Ηΐ) fVL 'P 'ΗΖ) WL '(zH6=f 'P 'ΗΖ) 69·Ζ '(zH6=f 'P 'ΗΖ) Z6'L '(zH9=f '^q 'Ηΐ) £VS '(s 'Ηΐ) 08·6
： U W§ ( p-OSPVa
Figure imgf000125_0007
·+[Η + Vi] Z9f ： ζ/ω (9VH) SVi [Z8S0]
°-Μ θ ) Xベ
[ / -ェ （ ^ cl / fH) -V]-Z- { /—^ /^ [ ^ （ / エ ^
Figure imgf000125_0008
fi [98S0]
Figure imgf000125_0009
而 90ozdf/ェ:) d 1731- S880T0/.00Z OAV H ）S— /— 、 ^ —ε 'ΐ—[ベ^ fk、ベ:^ ( ^^ ΰ / fH) -V]→- \Λ(-
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βε^ ] [ 6εο] (66ε各粱呦^ ^ ^)、 Xベ:^
{ ^エ [ べ:^ ( ^^ ΰ / fH) - - 1 - -Z-{ iJ. [ /^ ( /0
l ^^ ^-D^-z}-^- {^^Λ^Ά ^ΐ ^ -Ζ)→(6 M ) [S6S0]
°(ω 'ΗΖ) Π -^ΐ '(ω 'ΗΖ) 8^ -23 '(ω 'Ηΐ) 28 -Ζ8 '(ΖΗΖ=Γ
'ΗΖ) 69·ΐ '(s Ήε) 66·ΐ '(ΖΗ8 'ζΗ^ΐ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 9FS '(ΖΗ9 'ζΗ^ΐ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΟΖ
'(ω 'ΗΖ) ZYZ-WZ '(ΖΗ 'ZH9
Figure imgf000126_0002
'； 'ΗΖ) 80·， '(ω Ή ΐ) 80·ト εΐ· '(ΖΗ9
Figure imgf000126_0003
'Ρ 'Ηΐ) 99·9 ' (zH6=f 'Ρ 'ΗΖ) S6'9 '(zH8=f 'Ρ 'ΗΖ) 3ΓΖ '(zH6=f 'Ρ 'ΗΖ) 6Z'L '(zH6=f 'Ρ 'ΗΖ) 69·
： ^dcjg ( τοαθ 'ZH 00S) ^：锄 ^截¾ Ητ
·+[Η + η £Ζ (evd) sn [26S0]
)
Figure imgf000126_0004
、つ攝慰エ )（ 翘回 ΐ
8)
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(lorauigsQ ·〇 ' W0g)難 氺雜^
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ベ:^ ^エ [ べ:^ ( ^^ ci / fH) - - 1 - -Z-
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Figure imgf000126_0008
-Ζ)— エ^ Η ¾Ϊ [T6S0]
Figure imgf000126_0009
[06S0]
(69½ 而 90ozdf/ェ:) d 931- S880T0/.00Z OAV )—オン（417mg)と、 1— (アミノメチル）シクロプロパノール（Russ. J. Org. Chem. , (2001) , 37, 1238— 1243に記載の化合物、 131mg)を用いて、実施例 1 (Id) に記載された方法と同様に反応を行い、 434mgの 4一（2 シクロプロピルエトキシ） — N— {(Z)— 1— ({ [ (1—ヒドロキシシクロプロピル)メチル]アミノ}カルボ-ル）—2 — [4— (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]ビュル }ベンズァミド（白色粉状)を得た。
[0396] MS (FAB) m/z: 505 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
9.83 (IH, s), 8.04 (IH, t, J=6Hz), 7.97 (2H, d, J=8Hz), 7.67 (2H, d, J=9Hz), 7.35 (2 H, d, J=8Hz), 7.16 (IH, s), 7.05 (2H, d, J=9Hz), 5.34 (IH, s), 4.11 (2H, t, J=6Hz), 3.37 (2H, d, J=6Hz), 1.65 (2H, q, J=7Hz), 0.89-0.81 (IH, m), 0.56-0.49 (4H, m), 0. 47-0.43 (2H, m), 0.15-0.13 (2H, m)。
4一（2 シクロプロピルエトキシ） N—{(Z)—1 （{ [ (1ーヒドロキシシクロプロピル） メチル]アミノ}カルボ-ル）—2— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ビュル }ベンズ アミド（202mg)を使用して、実施例 l (le)に記載された方法と同様に反応を行い、 9 8mgの標記化合物（白色粉状)を得た。
[0397] MS (FAB) m/z: 507 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.43 (IH, d, J=8Hz), 8.12 (IH, t, J=6Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.46 (2H, d, J=9Hz), 7.24 (2H, d, J=9Hz), 6.96 (2H, d, J=9Hz), 5.35 (IH, s), 4.74-4.69 (IH, m), 4.06 (2 H, t, J=6Hz), 3.26-3.25 (2H, m), 3.10 (IH, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.01 (IH, dd, J=14Hz , 11Hz), 1.63 (2H, q, J=7Hz), 0.86-0.80 (IH, m), 0.51-0.49 (2H, m), 0.45-0.42 (4H , m), 0.14-0.11 (2H, m)。
[0398] (実施例 10) 4—（2 シクロプロピルエトキシ） N—{(1S)—2— [ (2 ヒドロキシェ チル）ァミノ]— 2—ォキソ—1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァ ミド (例示化合物番号 39)
[0399] [化 33]
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[0400] 実施例 4にて製造した 4— (2 シクロプロピルエトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシ ェチル）ァミノ]— 2—ォキソ—1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベン ズアミドを用いて下記分取条件にて分取し、標記化合物を得た。
[分取条件]カラム: CHIRALPAK AD— H (ダイセルィ匕学工業 (株)製、内径 2cm 、長さ 25cm)、移動相：メタノール、流速： 5. OmLZ分、温度：室温、検出： 254nm ( UV)、保持時間： S体 30分; R体 21分。
[0401] 本化合物は、下記条件の HPLC測定において R体の存在が認められず、光学純 度は 99%以上であることが確認された。
[分析条件]カラム: CHIRALCEL OD— H (ダイセルィ匕学工業 (株)製、内径 0. 46 cm、長さ 25cm)、移動相： n キサン Zイソプロパノール =9Zl、流速： 1. OmL Z分、温度: 40°C、検出： 254nm (UV)、保持時間： S体 7. 9分; R体 12. 4分。
[0402] (実施例 11) 4一（2 シクロプロピルエトキシ）一N—{2— [ (3 ヒドロキシプロピル） ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }べンズアミド（ 例示化合物番号 219)
[0403] [化 34]
Figure imgf000128_0002
[0404] 実施例 4の製造過程で得られた (4Z) 2— [4一（2 シクロプロピルエトキシ)フエ -ル]ー4 [4 （トリフルォロメトキシ）ベンジリデン ]—1, 3—ォキサゾールー 5 (4H )—オン (417mg)と、 3 アミノー 1 プロパノール（ 115 L)を用いて、実施例 1 ( 1 d)に記載された方法と同様に反応を行い、 169mgの 4一（2 シクロプロピルエトキ シ） N— { (Z)— 1— { [ (3 ヒドロキシプロピル）ァミノ]カルボ-ル}— 2— [4— (トリ フルォロメトキシ)フエ-ル]ビュル }ベンズァミド（白色粉状)を得た。
[0405] MS (FAB) m/z: 493 [M + H]+; ' ΓΗ + η] οεε： ζ/ω (HVH) sn [0刺
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S880T0/.00Z OAV ), 0.74-0.70 (2H, m), 0.60-0.57 (2H, m)。
[0426] (実施例 15) 4— [2- (4 クロ口フエ-ル）エトキシ] N— {2— [ (2 ヒドロキシェ チル）ァミノ]— 2—ォキソ—1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァ ミド (例示化合物番号 89)
[0427] [化 38]
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[0428] (15a) 4— [2—（4ークロロフヱニル）エトキシ]安息香酸
4ーヒドロキシ安息香酸メチル（25. 2g, 165mmol)と、 p—トルエンスルホン酸 2 — (4 クロ口フエ-ル）ェチル (J. Am. Chem. Soc. , (1978) , 100, 228— 246 に記載の化合物、 61. 7g, 199mmol)の N, N—ジメチルァセトアミド（330mL)溶 液に、室温にて炭酸カリウム（54. 9g, 397mmol)をカロえ、 120°Cにて 1. 5時間攪拌 した。反応液温度を室温まで下げ、反応液に水（1L)を加え、酢酸ェチルにより 3回 抽出した。有機層を合わせ、これを水洗（3回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n 一へキサン：酢酸ェチル， 10 : 1, VZV)にて精製し、 43. 2gの 4 [2—（4 クロ口 フエニル)エトキシ]安息香酸メチル (白色固体）を得た。これを全量エタノール (430 mL)に溶解し、 2M水酸化リチウム水溶液（148mL, 297mmol)を加え、 60°Cで 2 時間攪拌した後、溶媒 (主にエタノール)を留去した。残渣を水（300mL)に懸濁し、 氷冷攪拌下、 2N塩酸（160mL)をカ卩え、析出した白色固体をろ取、水洗、 n—へキ サン洗浄、減圧乾燥して 41. Ogの標記化合物（白色固体，収率 : 90%)を得た。
[0429] —核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d ) δ ppm:
6
12.67 (1H, brs), 7.87 (2H, d, J=9Hz), 7.38 (2H, d, J=9Hz), 7.36 (2H, d, J=9Hz), 7.0 1 (2H, d, J=9Hz), 4.26 (2H, t, J=7Hz), 3.05 (2H, t, J=7Hz)G
[0430] (15b) N—{4— [2—（4 クロ口フエ-ル）エトキシ]ベンゾィル }グリシン
実施例 15 ( 15a)にて製造した 4— [2— (4—クロ口フエニル)エトキシ]安息香酸 (4 0. 9g, 148mmol)を用いて、実施例（lb)に記載された方法と同様に反応を行い、 48. 3gの標記化合物 (淡黄色粉状，収率 : 98%)を得た。
[0431] —核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO- d ) δ ppm:
6
12.54 (IH, brs), 8.66 (IH, t, J=6Hz), 7.82 (2H, d, J=9Hz), 7.38 (2H, d, J=9Hz), 7.3 6 (2H, d, J=9Hz), 7.01 (2H, d, J=9Hz), 4.25 (2H, t, J=7Hz), 3.88 (2H, d, J=6Hz), 3. 05 (2H, t, J=7Hz)0
[0432] (15c) 4— [2—（4 クロ口フエ-ル）エトキシ]—N—{2—[ (2 ヒドロキシェチル） ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }べンズアミド 実施例 15 (15b)にて製造した N— {4— [2— (4 クロ口フエ-ル)エトキシ]ベンゾィ ル}グリシン（234mg)と、 4 （トリフルォロメトキシ）ベンズアルデヒド（110 μ L)を用い て、実施例 1 (lc)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するォキサゾロン（20 8mg)を得た。これを全量使用して、実施例 1 (Id)に記載された方法と同様に反応を 行い、 160mgの 4 [2—（4ークロロフヱ-ル）ェトキシ]ー？^ー{(2)—1 { [ (2—ヒド 口キシェチル）ァミノ]カルボ-ル} 2— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ビュル） ベンズアミド（白色粉状)を得た。
[0433] MS (FAB) m/z: 549 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d ) S ppm:
6
9.76 (IH, s), 8.04 (IH, brt, J=5Hz), 7.92 (2H, d, J=9Hz), 7.61 (2H, d, J=9Hz), 7.35 (4H, s), 7.31 (2H, d, J=9Hz), 7.14 (IH, s), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 4.62 (IH, t, J=5Hz) , 4.26 (2H, t, J=7Hz), 3.43 (2H, q, J=6Hz), 3.22 (2H, q, J=6Hz), 3.06 (2H, t, J=7Hz )。
4 [2—（4 クロロフヱ-ル）エトキシ]—Ν—{(Ζ)—1— { [ (2 ヒドロキシェチル）ァ ミノ]カルボ-ル}ー2— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ビュル }ベンズアミド（110 mg)を使用して、実施例 2に記載された方法と同様に反応を行い、 55mgの標記化 合物（白色粉状)を得た。
[0434] MS (ESI) m/z: 551 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO- d ) S ppm:
6
8.41 (IH, d, J=9Hz), 8.07 (IH, t, J=6Hz), 7.76 (2H, d, J=9Hz), 7.43 (2H, d, J=8Hz), 7.37 (2H, d, J=9Hz), 7.35 (2H, d, J=9Hz), 7.23 (2H, d, J=8Hz), 6.96 (2H, d, J=9Hz ), 4.69-4.64 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=6Hz), 3.40-3.37 (2H, m), 3.17-3.12 (2H, m), 3.
08 (IH, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.04 (2H, t, J=7Hz), 3.00 (IH, dd, J=14Hz, llHz)。
[0435] (実施例 16) N— [2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 1— (4—イソプロポキシベ ンジル） 2—ォキソェチル]ー4 イソブトキシベンズアミド（例示化合物番号 7) [0436] [化 39]
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[0437] 4—イソブトキシ安息香酸 (J. Am. Chem. Soc. , (1939) , 61, 3050に記載の 化合物、 55. Og)を用いて、実施例 1 (lb)に記載された方法と同様に反応を行い、 5 0. 2gの N— (4 イソブトキシベンゾィル）グリシン（無色結晶）を得た。この N— (4— イソブトキシベンゾィル）グリシン（5. 00g)と、 4—イソプロポキシベンズアルデヒド（3. 59g)を用いて、実施例 1 (lc)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するォキ サゾロン（3. 86g)を得た。このうち、 2. 70gを使用して、実施例 1 ( Id)に記載された 方法と同様に反応を行い、 1. 60gの N— [ (Z)— 1— {[ (2 ヒドロキシェチル)ァミノ] カルボ二ル}— 2— (4—イソプロポキシフエ-ル）ビュル]—4—イソブトキシベンズアミ ド（白色粉状)を得た。このうち 46mg使用して、実施例 1 (le)に記載された方法と同 様に反応を行 ヽ、 35mgの標記化合物（白色粉状)を得た。
[0438] MS (FAB) m/z: 443 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.68 (2H, d, J=9Hz), 7.17 (2H, d, J=9Hz), 6.90 (2H, d, J=9Hz), 6.84 (2H, d, J=8Hz) , 6.70 (IH, d, J=7Hz), 6.17 (IH, brs), 4.71 (IH, td, J=8Hz, 6Hz), 4.51 (IH, sept, J= 6Hz), 3.76 (2H, d, J=6Hz), 3.63-3.41 (3H, m), 3.40-3.34 (IH, m), 3.33-3.27 (IH, m), 3.20 (IH, dd, J=14Hz, 6Hz), 3.02 (IH, dd, J=14Hz, 8Hz), 2.13-2.06 (IH, m), 1. 32 (6H, d, J=6Hz), 1.03 (6H, d, J=7Hz)G
[0439] (実施例 17) 4— (シクロブチルメトキシ）—N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ] —2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァミド（例示化 合物番号 14) [0440] [化 40]
Figure imgf000137_0001
[0441] ( 17a) N— [4 （シクロブチルメトキシ）ベンゾィル]グリシン
4ーヒドロキシ安息香酸メチル（3. 81g, 25. Ommol)と、シクロブチルメタノール（2 . 36mL, 25. Ommol)を用いて、実施例 1 (la)及び（lb)に記載された方法と同様 に反応を行い、 6. 41gの標記化合物（白色紛状，収率 : 97%)を得た。
[0442] MS (EI) m/z: 263 [M]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
12.50 (IH, brs), 8.65 (IH, t, J=6Hz), 7.81 (2H, d, J=9Hz), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 3.9 9 (2H, t, J=6Hz), 3.89 (2H, d, J=6Hz), 2.72 (IH, sept, J=7Hz), 2.11-2.03 (2H, m), 1 .94-1.78 (4H, m)。
[0443] (17b) 4- (シクロブチルメトキシ）—N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2— ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }べンズアミド
実施例 17 ( 17a)にて製造した N— [4 (シクロブチルメトキシ)ベンゾィル]グリシン (263mg)と、 4 （トリフルォロメトキシ）ベンズアルデヒド（150 L)を用いて、実施 例 1 (lc)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するォキサゾロン（238mg)を 得た。これを全量使用して、実施例 1 (Id)に記載された方法と同様に反応を行い、 2 19mgの 4 （シクロブチルメトキシ） N— { (Z)— 1 { [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ ]カルボ-ル} 2— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ビュル }ベンズァミド（白色粉 状)を得た。
[0444] MS (FAB) m/z: 479 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
9.75 (IH, brs), 8.04 (IH, t, J=6Hz), 7.92 (2H, d, J=9Hz), 7.62 (2H, d, J=9H), 7.32 ( 2H, d, J=8Hz), 7.14 (IH, brs), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 4.62 (IH, brt, J=6Hz), 4.02 (2H , d, J=7Hz), 3.43 (2H, q, J=6Hz), 3.22 (2H, q, J=6Hz), 2.73 (IH, sept, J=7Hz), 2.12 -2.04 (2H, m), 1.96-1.79 (4H, m)。 4— (シクロブチルメトキシ） N— { (Z) 1— { [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ -ル } 2— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ビュル }ベンズァミドを全量使用して 、実施例 l (le)に記載された方法と同様に反応を行い、 187mgの標記化合物（白色 粉状)を得た。
[0445] MS (FAB) m/z: 481 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.41 (1H, d, J=8Hz), 8.08 (1H, t, J=5Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.44 (2H, d, J=8Hz), 7.24 (2H, d, J=8Hz), 6.96 (2H, d, J=9Hz), 4.69-4.65 (2H, m), 3.99 (2H, d, J=7Hz), 3.39 (2H, q, J=6Hz), 3.19—3.13 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J=13Hz, 4Hz), 3.00 (1H, dd, J=13Hz, 11Hz), 2.71 (1H, sept, J=7Hz), 2.10-2.04 (2H, m), 1.94—1.87 (2H, m), 1.86 -1.78 (2H, m)。
[0446] (実施例 18) 4 （シクロプロピルメトキシ）—N—{1— [4 （ジフルォロメトキシ）ベン ジル] 2— [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ] 2—ォキソェチル }ベンズァミド（例示化 合物番号 18)
[0447] [化 41]
Figure imgf000138_0001
[0448] (18a) 4— (シクロプロピルメトキシ）安息香酸
4ーヒドロキシ安息香酸メチル（52. 4g, 345mmol)とシクロプロピルメチルブロミド（ 72. 7g, 517mmol)の 2 ブタノン（535mL)溶液に、室温にて炭酸カリウム（114g , 827mmol)とヨウ化カリウム（0. 5g)を加え、 75°Cにて 4時間攪拌した。反応液温度 を室温まで下げ、不溶物をろ去、さらに不溶物を 2—ブタノン洗浄後、ろ液を濃縮した 。この残渣を酢酸ェチル（1L)に溶解し、水洗、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を減圧乾燥して 71. 6gの 4一 ( シクロプロピルメトキシ)安息香酸メチル (無色結晶）を得た。これを全量メタノール（7 15mL)に溶解し、 2N水酸化ナトリウム水溶液（345mL, 690mmol)を加え、 60°C で 3時間攪拌した後、溶媒 (主にメタノール)を留去した。残渣を水（500mL)に懸濁 し、氷冷攪拌下、 2N塩酸（360mL)をカ卩え、析出した白色固体をろ取、水洗、 n—へ キサン洗浄、減圧乾燥して 64. 6gの標記化合物（白色粉状，収率 : 97%)を得た。
[0449] —核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d ) δ ppm:
6
12.60 (IH, brs), 7.87 (2H, d, J=9Hz), 7.00 (2H, d, J=9Hz), 3.89 (2H, d, J=7Hz), 1.2 7-1.19 (IH, m), 0.60-0.56 (2H, m), 0.36-0.32 (2H, m)。
[0450] ( 18b) N— [4 （シクロプロピルメトキシ）ベンゾィル]グリシン
実施例 18 (18a)にて製造した 4— (シクロプロピルメトキシ)安息香酸（23. Og, 12 Ommol)を用いて、実施例 1 (lb)に記載された方法と同様に反応を行い、 22. 8gの 標記化合物 (無色結晶，収率: 76%)を得た。
[0451] MS (FAB) m/z: 250 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d ) S ppm:
6
12.55 (IH, brs), 8.66 (IH, t, J=6Hz), 7.82 (2H, d, J=9Hz), 6.99 (2H, d, J=9Hz), 3.9 9-3.87 (4H, m), 1.29—1.18 (IH, m), 0.60-0.56 (2H, m), 0.35-0.32 (2H, m)。
[0452] (18c) 4- (シクロプロピルメトキシ） N— {1— [4— (ジフルォロメトキシ）ベンジル] —2— [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }ベンズァミド
実施例 18 (18b)にて製造した N— [4— (シクロプロピルメトキシ)ベンゾィル]グリシ ン（300mg)と、 4 （ジフルォロメトキシ）ベンズアルデヒド（167 L)を用いて、実施 例 1 (lc)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するォキサゾロン（305mg)を 得た。このうち、 300mgを使用して、実施例 1 (Id)に記載された方法と同様に反応を 行い、 341mgの 4— (シクロプロピルメトキシ） N— ( (Z)—2— [4— (ジフルォロメト キシ）フ -ル] 1一 { [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル）ベンズアミ ド（白色アモルファス）を得た。
[0453] MS (FAB) m/z: 447 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d ) S ppm:
6
9.71 (IH, s), 8.00 (IH, t, J=6Hz), 7.92 (2H, d, J=9Hz), 7.56 (2H, d, J=9Hz), 7.23 (1 H, t, J=74Hz), 7.16 (IH, s), 7.11 (2H, d, J=9Hz), 7.01 (2H, d, J=9Hz), 4.62 (IH, t, J=5Hz), 3.89 (2H, d, J=7Hz), 3.43 (2H, q, J=6Hz), 3.22 (2H, q, J=6Hz), 1.29-1.21 ( IH, m), 0.61-0.57 (2H, m), 0.36—0.33 (2H, m)。 WL '(ZH8=f 'P ΉΖ) WL '(ZH8=f 'P 'HZ) WL '； 'Ηΐ) 80·8 '(sjq Ήΐ) 08·6
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Ηΐ) 6Γΐ-62·ΐ '(zH9=f 'b 'ΗΖ) ZZ'Z '(zH9=f <b 'HZ) WZ '(ω 'Ηΐ) ΐ8·ε— 8·ε '(ΖΗΖ= f 'Ρ Ή2) 06·ε
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·+[Η + η] ζζ ： ζ/ω (9VH) sn [6LW
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°(ω Ήζ) εε·ο— 9ε·ο '(ω Ήζ) ZS -ΪΘ '(ω Ήζ) WO-L
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°(ω Ή2) εε·ο— 9ε·ο '(ω Ήε) ZS -ΪΘ '(ΖΗΖ
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8=1" 'Ρ 'ΗΖ) LVL '(s 'Ηΐ) 8ΓΖ
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'Ρ 'ΗΖ) WL '(ω Ήε) W L-L<o I 'Ηΐ) 0Ζ"6
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Figure imgf000146_0008
·+[Η + η] eof ： ζ/ω (9VH) sn [ o
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而 90ozdf/ェ:) d S880T0/.00Z OAV 例示化合物番号 54)
[0486] [化 48]
Figure imgf000147_0001
[0487] (25a) N— [4一（3 シクロプロピルプロポキシ）ベンゾィル]グリシン
4 ヒドロキシ安息香酸メチル（6. 09g, 40. Ommol)と、 3 シクロプロピル一 1— プロノノーノレ（Helv. Chim. Acta, (2003) , 86, 865— 893に記載のィ匕合物、 4. 41g, 44. Ommol)を用いて、実施例 1 (la)及び（lb)に記載された方法と同様に反 応を行い、 5. 74gの標記化合物（白色粉状，収率 : 51%)を得た。
[0488] MS (FAB) m/z: 278 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
12.55 (1H, brs), 8.66 (1H, t, J=6Hz), 7.83 (2H, d, J=9Hz), 7.00 (2H, d, J=9Hz), 4.0 6 (2H, t, J=6Hz), 3.89 (2H, d, J=6Hz), 1.85-1.78 (2H, m), 1.33 (2H, q, J=7Hz), 0.7 7-0.68 (1H, m), 0.42-0.38 (2H, m), 0.05-0.01 (2H, m)。
[0489] (25b) 4- (3 シクロプロピルプロポキシ） N—{2— [ (2 ヒドロキシェチル）アミ ノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }べンズアミド 実施例 25 (25a)にて製造した N— [4一（3 シクロプロピルプロポキシ）ベンゾィル ]グリシン（277mg)と、 4 （トリフルォロメトキシ）ベンズアルデヒド（150 L)を用い て、実施例 1 (lc)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するォキサゾロン（28 7mg)を得た。これを全量使用して、実施例 1 (Id)に記載された方法と同様に反応を 行い、 261mgの 4一（3 シクロプロピルプロポキシ） N— {(Z)— 1— { [ (2 ヒドロ キシェチル）ァミノ]カルボ-ル} 2— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ビュル)ベ ンズアミド（白色固体)を得た。
[0490] MS (FAB) m/z: 493 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.91 (1H, brs), 7.78 (2H, d, J=9Hz), 7.40 (2H, d, J=9Hz), 7.16 (2H, d, J=8Hz), 7.01 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=9Hz), 6.78 (1H, t, J=5Hz), 4.05 (2H, t, J=6Hz), 3.78 (2H, b rq, J=4Hz), 3.49 (2H, q, J=4Hz), 3.05 (IH, brt, J=6Hz), 1.92 (2H, quint, J=7Hz), 1. 39 (2H, q, J=7Hz), 0.74-0.67 (IH, m), 0.47-0.43 (2H, m), 0.07-0.04 (2H, m)。
4— (3—シクロプロピルプロポキシ） N— {(Z) 1— { [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ ]カルボ-ル} 2— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ビュル }ベンズアミド（261m g)を使用して、実施例 l (le)に記載された方法と同様に反応を行い、 215mgの標 記化合物（白色粉状)を得た。
[0491] MS (FAB) m/z: 495 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.41 (IH, d, J=8Hz), 8.08 (IH, t, J=6Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.44 (2H, d, J=9Hz), 7.24 (2H, d, J=8Hz), 6.96 (2H, d, J=8Hz), 4.70-4.65 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=6Hz), 3.39 (2H, q, J=6Hz), 3.18—3.13 (2H, m), 3.11 (IH, dd, J=13Hz, 4Hz), 3.01 (IH, dd, J=13Hz, 10Hz), 1.84-1.78 (2H, m), 1.35-1.31 (2H, m), 0.76—0.68 (IH, m), 0.42—0.3 8 (2H, m), 0.04-0.01 (2H, m)。
[0492] (実施例 26) 4—（3 シクロプロピルプロポキシ） N— {1 [4 (2, 2 ジフルォ 口エトキシ）ベンジル]— 2—[ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }ベン ズアミド (例示化合物番号 58)
[0493] [化 49]
Figure imgf000148_0001
[0494] 実施例 25 (25a)にて製造した N— [4一（3 シクロプロピルプロポキシ）ベンゾィル ]グリシン（277mg)と、実施例 13 (13a)にて製造した 4— (2, 2 ジフルォロエトキシ )べンズアルデヒド（196mg)を用いて、実施例 1 (lc)に記載された方法と同様に反 応を行い、対応するォキサゾロン（298mg)を得た。これを全量使用して、実施例 1 (1 d)に記載された方法と同様に反応を行い、 268mgの 4一（3 シクロプロピルプロボ キシ） N— ( (Z)—2—[4 （2, 2 ジフルォロエトキシ）フエ-ル ] 1 { [ (2 ヒド 口キシェチル)ァミノ]カルボ-ル}ビュル)ベンズアミド (淡黄色粉状)を得た。
[0495] MS (FAB) m/z: 489 [M + H]+; H—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.81-7.79 (3H, m), 7.36 (2H, d, J=9Hz), 7.06 (IH, s), 6.93 (2H, d, J=9Hz), 6.86 (2 H, d, J=8Hz), 6.74 (IH, t, J=6Hz), 6.07 (IH, tt, J=55Hz, 4 Hz), 4.16 (2H, td, J=13 Hz, 4Hz), 4.05 (2H, t, J=7Hz), 3.77 (2H, t, J=5Hz), 3.50 (2H, q, J=5Hz), 1.92 (2H, quint, J=7Hz), 1.39 (2H, q, J=7Hz), 0.76—0.68 (IH, m), 0.47-0.44 (2H, m), 0.07—0.0 4 (2H, m)。
4— (3 シクロプロピルプロポキシ） N— ( (Z) - 2- [4— (2, 2 ジフルォロェトキ シ）フエ-ル]— 1— { [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル）ベンズアミド (268mg)を使用して、実施例 l (le)に記載された方法と同様に反応を行い、 207m gの標記化合物（白色粉状)を得た。
[0496] MS (FAB) m/z: 491 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.32 (IH, d, J=9Hz), 8.01 (IH, t, J=6Hz), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 7.24 (2H, d, J=9Hz), 6.93 (2H, d, J=9Hz), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 6.31 (IH, tt, J=54Hz, 4Hz), 4.67 (IH, t, J=5Hz), 4.62-4.56 (IH, m), 4.22 (2H, td, J=14Hz, 4Hz), 4.03 (2H, t, J=7Hz), 3.38 ( 2H, q, J=6Hz), 3.14 (2H, q, J=6Hz), 3.00 (IH, dd, J=14Hz, 4Hz), 2.90 (IH, dd, J=l 4Hz, 11Hz), 1.84-1.77 (2H, m), 1.32 (2H, q, J=7Hz), 0.76—0.67 (IH, m), 0.42—0.38 (2H, m), 0.04-0.01 (2H, m)。
[0497] (実施例 27) N—{1— [4—（シクロプロピルォキシ）ベンジル ]—2— [ (2 ヒドロキシ ェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }— 4— (3—シクロプロピルプロポキシ）ベンズアミ ド (例示化合物番号 51)
[0498] [化 50]
Figure imgf000149_0001
実施例 25 (25a)にて製造した N— [4一（3 シクロプロピルプロポキシ）ベンゾィル ]グリシン（277mg)と、実施例 5 (5c)にて製造した 4— (シクロプロピルォキシ)ベンズ アルデヒド（170mg)を用いて、実施例 1 (lc)に記載された方法と同様に反応を行い
Figure imgf000150_0001
[ie ] [soeo]
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-Z)→(SZ M ) [20S0]
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'P ΉΖ) 00"Z '(s Ήΐ) 0ΓΖ
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'P Ή2) ZS'L
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Z) WL '(zH6=f 'P ΉΖ) WL '(zH6=f 'P 'ΗΖ) S6"Z '(zH9=f ' 'Ηΐ) 90·8 '(s 'Ηΐ) 8Z"6
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•IH + n 60s： z/ui (evd) sn [80S0] 而 90ozdf/ェ:) d 1-91. S880T0/.00Z OAV 得た。これを全量使用して、実施例 1 (Id)に記載された方法と同様に反応を行い、 3 27mgの 4 （シクロペンチルメトキシ） N— {(Z)— 1— { [ (2 ヒドロキシェチル）アミ ノ]カルボ-ル} 2— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ビュル }ベンズアミド（白色 粉状)を得た。
[0514] MS (FAB) m/z: 493 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
9.78 (IH, s), 8.06 (IH, t, J=6Hz), 7.95 (2H, d, J=9Hz), 7.64 (2H, d, J=9Hz), 7.34 (2 H, d, J=9Hz), 7.16 (IH, s), 7.03 (2H, d, J=9Hz), 4.64 (IH, t, J=5Hz), 3.93 (2H, d, J =7Hz), 3.45 (2H, q, J=6Hz), 3.23 (2H, q, J=6Hz), 2.33 (IH, sept, J=7Hz), 1.82-1.75 (2H, m), 1.66-1.51 (4H, m), 1.37-1.31 (2H, m)。
4— (シクロペンチルメトキシ） N— {(Z)— 1— { [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]カル ボ-ル } 2— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ビュル }ベンズアミド（258mg)を 使用して、実施例 l (le)に記載された方法と同様に反応を行い、 180mgの標記化 合物（白色粉状)を得た。
[0515] MS (FAB) m/z: 495 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.41 (IH, d, J=8Hz), 8.08 (IH, t, J=6Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.44 (2H, d, J=8Hz), 7.24 (2H, d, J=8Hz), 6.96 (2H, d, J=9Hz), 4.69-4.65 (2H, m), 3.88 (2H, d, J=7Hz), 3.39 (2H, q, J=6Hz), 3.17-3.13 (2H, m), 3.10 (IH, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.00 (IH, dd, J=14Hz, 11Hz), 2.30 (IH, sept, J=7Hz), 1.80—1.74 (2H, m), 1.64-1.50 (4H, m), 1.35 -1.29 (2H, m)。
[0516] (実施例 30) N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル)ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフ ルォロメトキシ）ベンジル]ェチル } 4 プロポキシベンズアミド（例示化合物番号 14 4)
[0517] [化 53]
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·+[Η + SS ： z/ui (eVH) [02S0]
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Z) ZZ'L '(zH6=f 'P ΉΖ) Z9'L '(zH6=f 'P 'ΗΖ) Z6'L '(zH9=f ' 'Ηΐ) S0"8 '(s 'Ηΐ) 9Z"6
： U W§ ( oS a
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•+[H + n] £ (evd) sn [6iso] < ¾ ^日）、 ^ xベ:^
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- N [8 ISO] 而 90ozdf/ェ:) d 891- S880T0/.00Z OAV
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[0523] (31a) 4- (2, 2 ジフルォロエトキシ）安息香酸
実施例 13 ( 13a)にて製造した 4一（2, 2 ジフルォロエトキシ）ベンズアルデヒド（2 . 50g, 13. 4mmol)を、 tert—ブタノール：水（28mL, 22 : 6, VZV)の混合液に溶 解し、続いてリン酸二水素ナトリウム二水和物（2. 10g, 13. 4mmol)、 2—メチルー 2 ブテン（6. 26mL, 59. lmmol)、亜塩素酸ナトリウム（4. 25g, 37. 6mmol)を 加え、室温にて 4時間攪拌した。さらに、 2—メチル 2 ブテン（2. 85mL, 26. 9m mol)、亜塩素酸ナトリウム（1. 52g, 13. 4mmol)を加え、さらに室温にて 20時間攪 拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸ェチ ルにて抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去し、 2. 71gの標記化合物（白色固体，収率:定量的）を得た。
[0524] —核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d ) δ ppm:
6
12.93 (IH, brs), 7.90 (2H, d, J=9Hz), 7.08 (2H, d, J=9Hz), 6.41 (IH, tt, J=54Hz, 4
Hz), 4.40 (2H, td, J=15Hz, 4Hz)。
[0525] (31b) N— [4 (2, 2 ジフルォロエトキシ）ベンゾィル]グリシン
実施例 31 (3 la)にて製造した 4— (2, 2 ジフルォロエトキシ)安息香酸（2. 71g,
13. 4mmol)を用いて、実施例 1 (lb)に記載された方法と同様に反応を行い、 1. 6
7gの標記化合物 (黄色粉状，収率 :48%)を得た。
[0526] —核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d ) δ ppm:
6
12.57 (IH, brs), 8.74 (IH, brt, J=5Hz), 7.86 (2H, d, J=9Hz), 7.10 (2H, d, J=9Hz), 6. 42 (IH, tt, J=54Hz, 4Hz), 4.39 (2H, t, J=15Hz), 3.90 (2H, d, J=6Hz)。
[0527] (31c) 4- (2, 2 ジフルォロェトキシ）一 N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ] —2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }べンズアミド 実施例 31 (31b)にて製造した N— [4 (2, 2 ジフルォロエトキシ)ベンゾィル]グ リシン（300mg)と、 4— (トリフルォロメトキシ）ベンズアルデヒド（23 lmg)を用いて、 実施例 1 (lc)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するォキサゾロン（241m g)を得た。このうち、 238mgを使用して、実施例 1 (Id)に記載された方法と同様に反 応を行い、 252mgの 4一（2, 2 ジフルォロェトキシ）— N— {(Z)— 1— { [ (2 ヒドロ キシェチル）ァミノ]カルボ-ル} 2— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ビュル)ベ ンズアミド（白色アモルファス）を得た。
[0528] MS (FAB) m/z: 475 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
9.81 (IH, s), 8.07 (IH, t, J=6Hz), 7.95 (2H, d, J=9Hz), 7.62 (2H, d, J=9Hz), 7.32 (2 H, d, J=8Hz), 7.15 (IH, s), 7.11 (2H, d, J=9Hz), 6.41 (IH, tt, J=54Hz, 3Hz), 4.63 ( IH, t, J=6Hz), 4.41 (2H, td, J=15Hz, 4Hz), 3.43 (2H, q, J=6Hz), 3.22 (2H, q, J=6Hz )。
4- (2, 2 ジフルォロエトキシ） N— {(Z)— 1— { [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]力 ルポ-ル} 2— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ビュル }ベンズアミド（190mg) を使用して、実施例 l (le)に記載された方法と同様に反応を行い、 140mgの標記化 合物（白色粉状)を得た。
[0529] MS (FAB) m/z: 477 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.45 (IH, d, J=9Hz), 8.07 (IH, t, J=5Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.42 (2H, d, J=9Hz) , 7.22 (2H, d, J=9Hz), 7.03 (2H, d, J=9Hz), 6.38 (IH, tt, J=54Hz, 4Hz), 4.69—4.63 ( 2H, m), 4.36 (2H, td, J=15Hz, 4Hz), 3.37 (2H, q, J=6Hz), 3.17-3.07 (3H, m), 2.99 ( IH, dd, J=13Hz, llHz)。
[0530] (実施例 32) 4— [ (2E)—ブト 2 ェン 1 ィルォキシ]—N—{2— [ (2 ヒドロ キシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ—1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル } ベンズアミド (例示化合物番号 124)
[0531] [化 55]
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[0532] (32a) 4—[ (2E)—ブトー2 ェンー1 ィルォキシ]安息香酸 4ーヒドロキシ安息香酸メチル（5. OOg, 32. 9mmol)と、トランスクロチルアルコー ル (フル力社製、 2. 37g, 32. 9mmol)を用いて、実施例 1 (la)に記載された方法と 同様に反応を行い、 5. 78gの標記化合物（白色粉状，収率 : 91%)を得た。
[0533] MS (EI) m/z: 192 [M]+;
ェ!!-核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
8.02 (2H, d, J=9Hz), 6.93 (2H, d, J=9Hz), 5.91—5.84 (IH, m), 5.75—5.68 (IH, m), 4. 52 (2H, d, J=6Hz), 1.77 (3H, dd, J=6Hz, lHz)。
[0534] (32b) 2- ({4— [ (2E)—ブト— 2 ェン— 1—ィルォキシ]ベンゾィル }ァミノ）—3—
[4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸
2 アミノー 3— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸 tert—ブチル（30 5mg, 1. OOmmol)と、実施例 32 (32a)にて製造した 4 [ (2E)—ブテン 2—ィル ォキシ]安息香酸（192mg, 1. OOmmol)とのメタノール（6mL)溶液に、 4一（4, 6— ジメトキシ一 1, 3, 5 トリァジン一 2—ィル） 4—メチルモルホリュウムクロリド（DM T—MM, 332mg, 1. 20mmol)をカ卩え、室温で 4時間 50分攪拌した。溶媒を留去 した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル， 19 : 1 4 : 1, V/V)にて精製して、 421mgの 2— ({4— [ (2E)—ブト— 2 ェン— 1—ィ ルォキシ]ベンゾィル }ァミノ）ー3— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸 t ert ブチル（無色油状）を得た。これを 492mg (l. 03mmol)用いて、メチレンクロリ ド（20mL)に溶解し、室温にてトリフルォロ酢酸 (4mL)を加え、同温にて 4. 5時間攪 拌した。溶媒を留去した後、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、不溶物をろ取 、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、乾燥し、 284mgの標記化合物（白色粉状，収 率： 57%)を得た。
[0535] MS (FAB) m/z: 424 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
12.72 (IH, brs), 8.54 (IH, d, J=8Hz), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 7.40 (2H, d, J=9Hz), 7.2 4 (2H, d, J=9Hz), 6.95 (2H, d, J=9Hz), 5.88—5.80 (IH, m), 5.70—5.63 (IH, m), 4.61 -4.55 (IH, m), 4.52 (2H, brd, J=6Hz), 3.20 (IH, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.08 (IH, dd, J= 14Hz, 11Hz), 1.70 (3H, dd, J=7Hz, 2Hz)。
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[0564] MS (FAB) m/z: 493 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.48 (IH, d, J=8Hz), 8.12 (IH, t, J=6Hz), 7.79 (2H, d, J=9Hz), 7.62 (2H, d, J=8Hz), 7.55 (2H, d, J=8Hz), 7.00 (2H, d, J=9Hz), 4.75—4.69 (2H, m), 4.26 (2H, t, J=6Hz), 3.43-3.38 (2H, m), 3.19—3.14 (3H, m), 3.07 (IH, dd, J=14Hz, 11Hz), 2.85-2.76 (2H , m)。
[0565] (実施例 38) N—{1—（4ーシクロプロピルベンジル） 2— [ (2 ヒドロキシェチル） ァミノ]— 2—ォキソェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド（例 示化合物番号 92)
[0566] [化 61]
Figure imgf000164_0001
[0567] 実施例 33 (33a)にて製造した N— [4— (3, 3, 3 トリフルォロプロポキシ）ベンゾ ィル]グリシン（1. 46g)と、 4 シクロプロピルべンズアルデヒド（768mg)を用いて、 実施例 l (lc)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するォキサゾロン（1. 72 g)を得た。これを全量使用して、実施例 1 (Id)に記載された方法と同様に反応を行 い、 1. 22gの N— ( (Z)— 2— (4 シクロプロピルフエ-ル）一 1— { [ (2 ヒドロキシ ェチル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル）— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズ アミド（白色粉状)を得た。
[0568] MS (FAB) m/z: 463 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
9.69 (IH, brs), 7.96 (2H, d, J=9Hz), 7.93 (IH, brt, J=5Hz), 7.39 (2H, d, J=8Hz), 7.1 5 (IH, s), 7.06 (2H, d, J=9Hz), 7.00 (2H, d, J=8Hz), 4.61 (IH, t, J=5Hz), 4.29 (2H, t, J=6Hz), 3.43 (2H, q, J=6Hz), 3.22 (2H, q, J=6Hz), 2.88-2.77 (2H, m), 1.90-1.83 ( ： ιι Μρ ( p-OSPVa
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•+[H + n] £ (evd) sn [^zeo]
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'P 'ΗΖ) LVL '(s Ή ΐ) 6ΓΖ '(zH8=f 'P ΉΖ) 9VL '(zHS=f '； 'Ηΐ) Z6"Z '(zH6=f 'P 'ΗΖ) 66"Z '(s Ήΐ) 6 而 90ozdf/ェ:) d 991- S880T0/.00Z OAV 室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン→n キサン：酢 酸ェチノレ、 97 : 3— 95 : 5— 90 : 10— 85 : 15, V/V)にて精製し、 3. 80gの標記ィ匕 合物（白色固体，収率: 83%)を得た。
[0578] MS (FAB) m/z 243 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.97 (2H, d, J=9Hz), 6.90 (2H, d, J=9Hz), 4.14-4.09 (1H, m), 4.07-4.02 (1H, m), 3. 88 (3H, s), 2.12-2.02 (1H, m), 1.66-1.57 (1H, m), 1.34-1.26 (1H, m)。
[0579] (40b) 4- [ (2, 2 ジフルォロシクロプロピル)メトキシ]安息香酸
実施例 40 (40a)にて製造した 4— [ (2, 2 ジフルォロシクロプロピル)メトキシ]安 息香酸メチル（1. 94g, 8. Olmmol)をエタノール（24mL)に溶解し、室温にて 2M 水酸化リチウム水溶液 (8mL, 16mmol)を加え、同温にて 18時間攪拌した。溶媒（ 主にエタノール)を留去し、得られた残渣に水をカ卩え、続いて氷冷攪拌下 2N塩酸を 加え弱酸性とした。析出した不溶物をろ取、水洗、 n キサン洗浄、減圧乾燥して 1 . 73gの標記化合物（白色粉状，収率 : 95%)を得た。
[0580] MS (EI) m/z: 228 [M] +;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
12.62 (1H, brs), 7.86 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 4.24-4.19 (1H, m), 4.07 -4.02 (1H, m), 2.31-2.19 (1H, m), 1.78-1.69 (1H, m), 1.54-1.46 (1H, m)。
[0581] (40c) 2- ({4- [ (2, 2 ジフルォロシクロプロピル)メトキシ]ベンゾィル }ァミノ） 3
[4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸
2 アミノー 3— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸 tert—ブチル（36 6mg, 1. 2011111101)と実施(列40 (401))にて製造した4 [ (2, 2 ジフノレ才ロシクロ プロピル)メトキシ]安息香酸（274mg, 1. 20mmol)を用いて、実施例 32 (32b)に 記載された方法と同様に反応を行い、 360mgの標記化合物（白色粉状，収率: 66% )を得た。
[0582] MS (FAB) m/z: 460 [M + H]；
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
12.76 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (2H, d, J=9Hz), 7.42 (2H, d, J=9Hz), 7.2 rarao -gz '§88 ·Όベ 、 fi 、；？（lorarao ' Ζ <s90 ' L、呦^ 羞コ H べ^ 各 8 I/ )0S绻 ^国）邈彔 ^:,ェ ( ^^ fH)→ →
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'Ρ 'ΗΖ) 9 而 90ozdf/ェ:) d 19 V S880T0/.00Z OAV ol)を用いて、実施例 1 (lb)に記載された方法と同様に反応を行い、 8. 38gの標記 化合物（白色粉状，収率: 99%)を得た。
[0588] MS (FAB) m/z: 340 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
12.53 (IH, brs), 8.82 (IH, t, J=6Hz), 7.93 (2H, d, J=9Hz), 7.76 (2H, d, J=9Hz), 7.2 1 (2H, d, J=9Hz), 7.18 (2H, d, J=9Hz), 3.91 (2H, d, J=6Hz)。
[0589] (41b) N-{l - [4- (ジフルォロメトキシ）ベンジル ]—2— [ (2 ヒドロキシェチル） ァミノ]— 2—ォキソェチル }— 4— [4— (トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンズアミド 実施例 41 (41a)にて製造した N— {4— [4— (トリフルォロメチル)フヱノキシ]ベンゾ ィル }グリシン（350mg)と、 4— (ジフルォロメトキシ）ベンズアルデヒド（151 μ L)を用 いて、実施例 1 (lc)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するォキサゾロン（ 218mg)を得た。このうち、 215mgを使用して、実施例 1 (Id)に記載された方法と同 様に反応を行い、 222mgの N— ( (Z)—2— [4 （ジフルォロメトキシ）フエ-ル ] 1 { [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル）ー4 [4 （トリフルォロメチ ル）フエノキシ]ベンズアミド（白色アモルファス）を得た。
[0590] MS (FAB) m/z: 537 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
9.92 (IH, s), 8.10-8.07 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=9Hz), 7.62 (2H, d, J=9Hz), 7.27 (1 H, t, J=74Hz), 7.25 (IH, s), 7.24 (2H, d, J=9Hz), 7.23 (2H, d, J=9Hz), 7.16 (2H, d, J=9Hz), 4.65 (IH, t, J=5Hz), 3.46 (2H, q, J=6Hz), 3.25 (2H, q, J=6Hz)。
N- ( (Z) - 2- [4- (ジフルォロメトキシ）フエ-ル] 1 { [ (2 ヒドロキシェチル） ァミノ]カルボ-ル}ビュル）ー4 [4 （トリフルォロメチル）フヱノキシ]ベンズアミド（1 48mg)を使用して、実施例 l (le)に記載された方法と同様に反応を行い、 138mg の標記化合物（白色粉状)を得た。
[0591] MS (FAB) m/z: 539 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.59 (IH, d, J=8Hz), 8.11 (IH, t, J=5Hz), 7.90 (2H, d, J=9Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.38 (2H, d, J=8Hz), 7.21 (2H, d, J=9Hz), 7.17 (2H, d, J=9Hz), 7.17 (IH, t, J=75H
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691· S880T0/.00Z OAV 7.43 (2H, d, J=9Hz), 7.23 (2H, d, J=8Hz), 7.19 (2H, d, J=8Hz), 7.14 (2H, d, J=9Hz ), 4.73-4.67 (2H, m), 3.38 (2H, q, J=6Hz), 3.18-3.09 (3H, m), 3.00 (1H, dd, J=13H z, llHz)。
[0597] (実施例 43) N—{1— [4 （シクロプロピルォキシ）ベンジル ]—2— [ (2 ヒドロキシ ェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }— 4— [4— (トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンズ アミド (例示化合物番号 146)
[0598] [化 66]
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[0599] 実施例 41 (41a)にて製造した N—{4— [4 （トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンゾ ィル }グリシン（339mg)と、実施例 5 (5c)にて製造した 4— (シクロプロピルォキシ)ベ ンズアルデヒド（170mg)を用いて、実施例 1 (lc)に記載された方法と同様に反応を 行い、対応するォキサゾロンを得、そのまま実施例 1 (Id)に記載された方法と同様に 反応を行い、 217mgの N— ( (Z) - 2- [4— (シクロプロピルォキシ）フエ-ル]— 1— { [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル）—4— [4— (トリフルォロメチル） フエノキシ]ベンズアミド（白色粉状)を得た。
[0600] MS (ESI) m/z: 527 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
9.85 (1H, s), 8.09 (2H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, t, J=6Hz), 7.80 (2H, d, J=9Hz), 7.52 (2 H, d, J=9Hz), 7.26-7.22 (5H, m), 7.02 (2H, d, J=9H), 4.63 (1H, t, J=6Hz), 3.86-3.8 2 (1H, m), 3.44 (2H, q, J=6Hz), 3.23 (2H, q, J=6Hz), 0.79-0.75 (2H, m), 0.64-0.61 (2H, m)。
N- ( (Z) - 2- [4- (シクロプロピルォキシ）フエ-ル] 1 { [ (2 ヒドロキシェチ ル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル）ー4 [4 （トリフルォロメチル）フヱノキシ]ベンズアミ ド（193mg)を使用して、実施例 l (le)に記載された方法と同様に反応を行い、 64m gの標記化合物（白色粉状)を得た。
[0601] MS (FAB) m/z: 529 [M + H]+; (3ra si)、 ^ Xベ:^ [ ^P,ェ （ ^ ci / fH)→~]→- ( / - { - ^ / [ ^ {Λ^-^^ ^ ( /-ェ ェ— ）— S— (Z) )— N
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[0641] (51a)実施例 50にて製造した酢酸 2— ({ (2S)—2— {[4— (シクロプロピルメトキ シ）ベンゾィル]アミノ}ー 3— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパノィル}ァミノ） ェチル（1. 17g, 2. 30mmol)のメタノール（230mL)懸濁液に、室温にて炭酸カリ ゥム（32mg, 0. 23mmol)をカ卩ぇ 1. 5時間攪拌した。反応液を留去し、得られた残 渣に酢酸ェチル (200mL)を加え、飽和塩化アンモニゥム水溶液 (200mL)洗浄、 飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた 粗結晶を、酢酸ェチル (20mL)より再結晶し、 582mgの標記化合物（白色粉状、収 率： 54%)を得た。
[0642] 本化合物は、実施例 10と同様の HPLC分析条件において、光学純度は 97%の S 体であることが確認された。
保持時間： S体 8. 9分; R体 13. 2分。
[なお、以下実施例 53、実施例 55、実施例 57 (57a)、実施例 59 (59a)、実施例 61 (61a)、実施例 64 (64a)、実施例 66 (66a)、実施例 68 (68a)にて製造したィ匕合物 の光学純度は、実施例 51 (51a)と同様にして 97%以上の S体であることを確認した o ]
(51b)標記化合物は、下記の HPLC分取によっても製造された。
[0643] 実施例 19にて製造した 4— (シクロプロピルメトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェ チル）ァミノ]— 2—ォキソ—1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァ ミドを用いて実施例 10と同様の HPLC分取条件にて分取し、標記化合物を得た。 保持時間: S体 38分; R体 24分。
[0644] 本化合物は、実施例 10と同様の HPLC分析条件において R体の存在が認められ ず、光学純度は 99%以上であることが確認された。
[0645] (実施例 52)酢酸 2—({(2S)— 2— {[4—(シクロプロピルメトキシ）ベンゾィル]アミ ノ} 3— [4 （ジフルォロメトキシ)フエ-ル]プロパノィル}ァミノ）ェチル (例示化合物 番号 543) 呦^ ^) ^エ（,^ { / , ci l [ / -ェ （ ^ ci / fH) ，]一 ε— {,
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S880T0/.00Z OAV 4- (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンゾィル]アミノ}プロパノィル）ァミノ]ェチル (例示化合物番 589)
[化 79]
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[0663] 酢酸 2—({ (2S)— 2 アミノー 3— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパノィ ル}ァミノ)ェチルと、実施例 33 (33a)の製造過程で得られた 4— (3, 3, 3—トリフル ォロプロボキシ)安息香酸を用いて、実施例 50に記載された方法と同様に反応を行 い標記化合物を得た。
[0664] MS (FAB) m/z: 551 [M + H]+
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.46 (IH, d, J=8Hz), 8.22 (IH, t, J=5Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.41 (2H, d, J=9Hz), 7.22 (2H, d, J=9Hz), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 4.67-4.61 (IH, m), 4.02—3.94 (2H, m), 3 .37-3.25 (4H, m), 3.08 (IH, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.00 (IH, dd, J=14Hz, 10Hz), 2.88— 2.74 (2H, m), 1.98 (3H, s)。
[0665] (実施例 57) N— {(IS)—2— [ (2 ヒドロキシェチル)ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4 —(トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ） ベンズアミド (例示化合物番号 94)
[0666] [化 80]
Figure imgf000183_0002
[0667] (57a)実施例 56にて製造した酢酸 2— [ ( (2S)—3— [4— (トリフルォロメトキシ） フエ-ル]— 2— {[4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンゾィル]アミノ}プロパノ ィル)ァミノ]ェチルを用いて、実施例 51 (51a)と同様に反応を行い標記化合物を得 た。
[0668] 実施例 10と同様の HPLC分析条件での保持時間： S体 15. 2分; R体 26. 0分。
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[0678] (59a)実施例 58にて製造した酢酸 2— [ ( (2S)—3— [4— (ジフルォロメトキシ)フ ェ-ル ]—2— {[4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンゾィル]アミノ}プロパノィ ル)ァミノ]ェチルを用いて、実施例 51 (51a)と同様に反応を行い標記化合物を得た
[0679] 実施例 10と同様の HPLC分析条件での保持時間： S体 26. 6分; R体 42. 6分。
[0680] (59b)標記化合物は、下記の HPLC分取によっても製造された。
[0681] 実施例 33にて製造した N—{1— [4 （ジフルォロメトキシ）ベンジル ] 2— [ (2 ヒ ドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ） ベンズアミドを用いて、実施例 10と同様の HPLC分取条件にて分取し、標記化合物 を得た。
保持時間: S体 26分; R体 17分。
[0682] 本化合物は、実施例 10と同様の HPLC分析条件において R体の存在が認められ ず、光学純度は 99%以上であることが確認された。
[0683] (実施例 60)酢酸 2— [ ( (2S)— 3— [4 （トリフルォロメチル）フエニル] 2— {[4
- (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンゾィル]アミノ}プロパノィル）ァミノ]ェチル（ 例示化合物番号 590)
[0684] [化 83]
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酢酸 2—（{ (2S) 2 アミノー 3— [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]プロパノィ ル}ァミノ)ェチルと、実施例 33 (33a)の製造過程で得られた 4— (3, 3, 3—トリフル ォロプロボキシ)安息香酸を用いて、実施例 50と同様に反応を行 、標記化合物を得 [ べ:^ ( ^^ ci / fH) - - 1 - -Z-_ ^J. {Λ^-^^ ^ - ζ
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9QV S880T0/.00Z OAV ェチル }ベンズァミド（例示化合物番号 129)
[化 85]
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[0696] 実施例 40にて製造した 4— [ (2, 2 ジフルォロシクロプロピル)メトキシ] N— {2 — [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ] - 2-ォキソ 1— [4 (トリフルォロメトキシ）ベン ジル]ェチル }ベンズアミドを用 Vヽて実施例 10と同様の HPLC分取条件にて 3種の立 体異性体 A、 B、及び Cを分取し、標記化合物 (異性体 Aと称する。）を得た。異性体 Aは、 4— {[ (1R)— 2, 2 ジフルォロシクロプロピル]メトキシ}— N— {(1S)— 2— [ (2 —ヒドロキシェチル）ァミノ] 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェ チル }べンズアミドと 4—{[ (1S) - 2, 2 ジフルォロシクロプロピル]メトキシ} N—{(1 S)— 2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ )ベンジル]ェチル }ベンズァミドとの混合物と推定した。また、異性体 Bは、 4— {[ (1R もしくは S) - 2, 2—ジフルォロシクロプロピル]メトキシ}— N— {(1R)—2— [ (2—ヒド 口キシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ—1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル } ベンズアミド、異性体 Cは、 4— {[ (1Sもしくは R) - 2, 2—ジフルォロシクロプロピル] メトキシ}— N— {(1R)— 2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— ( トリフルォロメトキシ)ベンジル]ェチル }ベンズァミドと推定した。
分取条件保持時間：異性体 A： 25分;異性体 B： 16分;異性体 C： 18分。
[0697] 分取して得られた異性体 Aには、実施例 10と同様の HPLC分析条件において異 性体 B及び Cの存在が認められなかった。
保持時間：異性体 A: 12. 8分と 13. 5分;異性体 B: 18. 9分;異性体 C : 22. 4分。
[0698] (実施例 63)酢酸 2— {[ (2S)— 3— [4— (トリフルォロメトキシ)フエ二ル]— 2— ({4
[4 （トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンゾィル }ァミノ）プロパノィル]アミノ}ェチル
(例示化合物番号 634)
[0699] [化 86] °-M^ ^ ¾ エ 止ェ、 ¾r xベ:^ [
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S880T0/.00Z OAV [分取条件]カラム: CHIRALPAK AD— H (ダイセルィ匕学工業 (株)製、内径 2cm 、長さ 25cm)、移動相：エタノール Zn キサン = 1Z4、流速： 5. OmLZ分、温 度：室温、検出： 254nm (UV)、保持時間： S体 31分; R体 80分。
[0708] 本化合物は、実施例 10と同様の HPLC分析条件において R体の存在が認められ ず、光学純度は 99%以上であることが確認された。
[0709] (実施例 65)酢酸 2— {[ (2S)—3— [4 （ジフルォロメトキシ）フエ-ル ] 2—（{4
[4 （トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンゾィル }ァミノ）プロパノィル]アミノ}ェチル (例示化合物番号 633)
[0710] [化 88]
Figure imgf000189_0001
[0711] 酢酸 2—({ (2S)— 2 アミノー 3— [4—(ジフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパノィ ル}ァミノ）ェチルと、実施例 41 (41a)で用いた 4 [4 （トリフルォロメチル)フエノキ シ]安息香酸を用いて、実施例 50と同様に反応を行い標記化合物を得た。
[0712] MS (FAB) m/z: 581 [M + H]+
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.63 (IH, d, J=9Hz), 8.27 (IH, t, J=6Hz), 7.91 (2H, d, J=9Hz), 7.78 (2H, d, J=9Hz), 7.38 (2H, d, J=9Hz), 7.21 (2H, d, J=9Hz), 7.17 (2H, d, J=9Hz), 7.17 (IH, t, J=74H z), 7.07 (2H, d, J=9Hz), 4.68—4.63 (IH, m), 4.06—3.95 (2H, m), 3.41—3.26 (2H, m), 3.07 (IH, dd, J=14Hz, 5Hz), 2.99 (IH, dd, J=14Hz, 11Hz), 2.00 (3H, s)。
[0713] (実施例 66) N—{(1S)—1— [4 （ジフルォロメトキシ）ベンジル ]—2— [ (2 ヒド 口キシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }— 4— [4— (トリフルォロメチル）フエノキシ] ベンズアミド (例示化合物番号 148)
[0714] [化 89]
Figure imgf000189_0002
[0715] (66a)実施例 65にて製造した酢酸 2—{[ (2S)—3— [4 （ジフルォロメトキシ)フ ェ-ル ] 2—（{4 [4 （トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンゾィル }ァミノ）プロパノィ ル]アミノ}ェチルを用いて、実施例 51 (51a)と同様に反応を行い標記化合物を得た
[0716] 実施例 10と同様の HPLC分析条件での保持時間： S体 19. 0分; R体 23. 5分。
[0717] (66b)標記化合物は、下記の HPLC分取によっても製造された。
[0718] 実施例 41にて製造した N—{1— [4 （ジフルォロメトキシ）ベンジル ] 2— [ (2 ヒ ドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }— 4— [4— (トリフルォロメチル）フエノキシ ]ベンズァミドを用いて下記分取条件にて分取し、標記化合物を得た。
[分取条件]カラム: CHIRALPAK AD— H (ダイセルィ匕学工業 (株)製、内径 2cm 、長さ 25cm)、移動相：エタノール Zn キサン = 1Z4、流速： 15. OmLZ分、温 度：室温、検出： 254nm (UV)、保持時間： S体 15分; R体 23分。
[0719] 本化合物は、実施例 10と同様の HPLC分析条件において R体の存在が認められ ず、光学純度は 99%以上であることが確認された。
[0720] (実施例 67)酢酸 2— ({(2S) 2—（{4 [4 （トリフルォロメチル）フエノキシ]ベ ンゾィル}ァミノ）ー3— [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]プロパノィル}ァミノ）ェチル (例示化合物番号 635)
[0721] [化 90]
Figure imgf000190_0001
[0722] 酢酸 2—（{ (2S)— 2 アミノー 3— [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル」プロパノィ ル}ァミノ）ェチルと、実施例 41 (41a)で用いた 4 [4 （トリフルォロメチル)フエノキ シ]安息香酸を用いて、実施例 50と同様に反応を行い標記化合物を得た。
[0723] MS (FAB) m/z: 583 [M + H]+
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.65 (IH, d, J=9Hz), 8.28 (IH, t, J=6Hz), 7.88 (2H, d, J=9Hz), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 7.62 (2H, d, J=8Hz), 7.54 (2H, d, J=8Hz), 7.19 (2H, d, J=9Hz), 7.15 (2H, d, J=9Hz ), 4.74-4.68 (IH, m), 4.05—3.95 (2H, m), 3.40-3.27 (2H, m), 3.16 (IH, dd, J=13Hz,
5Hz), 3.08 (IH, dd, J=13Hz, 11Hz), 1.99 (3H, s)。
[0724] (実施例 68) N-{(lS) - 2- [ (2-ヒドロキシェチル)ァミノ] 2 ォキソ 1— [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ェチル }ー4 [4 （トリフルォロメチル）フエノキシ] ベンズアミド (例示化合物番号 150)
[0725] [化 91]
Figure imgf000191_0001
[0726] (68a)実施例 67にて製造した酢酸 2— ({ (2S) 2—（{4 [4 （トリフルォロメチ ル）フエノキシ]ベンゾィル }ァミノ）ー3— [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]プロパノィ ル}ァミノ)ェチルを用いて、実施例 51 (51a)と同様に反応を行い標記化合物を得た
[0727] 実施例 10と同様の HPLC分析条件での保持時間： S体 14. 8分; R体 18. 0分。
[0728] (68b)標記化合物は、下記の HPLC分取によっても製造された。
[0729] 実施例 45にて製造した N—{2— [ (2 ヒドロキシェチル)ァミノ] 2 ォキソ 1—
[4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ェチル } 4 [4 （トリフルォロメチル）フエノキ シ]ベンズアミドを用いて実施例 66と同様の HPLC分取条件にて分取し、標記化合 物を得た。
保持時間: S体 14分; R体 20分。
[0730] 本化合物は、実施例 10と同様の HPLC分析条件において R体の存在が認められ ず、光学純度は 99%以上であることが確認された。
[0731] (実施例 69) N—{2 （メチルァミノ）ー2 ォキソー1 [4 （トリフルォロメトキシ） ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド（例示化合 物番号 959)
[0732] [化 92]
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[0738] (70a) 3— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]— 2— { [4— (3, 3, 3 トリフルォロ プロポキシ）ベンゾィル]アミノ}プロパン酸
実施例 33 (33a)の製造過程にて得られた 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロボキシ） 安息香酸 (4. 68g, 20. Ommol)のメチレンクロリド（35mL)溶液に、氷冷下攪拌し ながら DMF (3滴）と塩化ォキザリル（3. 50mL, 40. Ommol)をカ卩え、室温で 3. 5 時間攪拌後、溶媒を留去した。続いて、得られた残渣を THF (20mL)に溶解し、こ れを 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（20mL)と同時に、参考例 2にて製造した 2—ァミノ 3— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸塩酸塩（5. 71g, 20. Ommol )の 1M水酸化ナトリウム水溶液 (40mL) ,水（20mL) , THF (15mL)の混合溶液に 氷冷下攪拌しながら滴下した。氷冷下で 70分攪拌後、溶媒 (主に THF)を留去して 、水を加えた後に 2M塩酸をカ卩えて酸性にした。析出した結晶をろ取し、水と n—へキ サンで洗浄した後減圧乾燥し、 8. 75gの標記化合物（白色粉状、収率 : 94%)を得 た。
[0739] MS (ESI) m/z: 466 [M + H]+, 464 [M - H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
12.87 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.40 (2H, d, J=8Hz), 7.2 4 (2H, d, J=8Hz), 7.01 (2H, d, J=9Hz), 4.58-4.53 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6Hz), 3.2 1 (1H, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.09 (1H, dd, J=14Hz, 11Hz), 2.85-2.76 (2H, m)。
[0740] (70b) N- {2- (ェチルァミノ）ー2 ォキソ一 1 [4 （トリフルォロメトキシ）ベン ジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド
実施例 70 (70a)にて製造した 3— [4— (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]— 2— { [ 4— (3, 3, 3 トリフルォロプロポキシ）ベンゾィル]アミノ}プロパン酸（139mg)とェ チルァミン（30 /z L, 70%水溶液)を用いて、実施例 32 (32c)に記載された方法と同 様に反応を行 、、 106mgの標記化合物（白色粉状)を得た。
[ただし、この場合はメタノールに代えて DMFを用いた] ： ιι Μρ ( p-OSPVa
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[0746] (実施例 72) N— {2— [ (2—メトキシェチル)ァミノ]— 2—ォキソ— 1— [4— (トリフ ルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ー4ー（3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズァ ミド (例示化合物番号 969)
[0747] [化 95]
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[0748] 実施例 34の製造過程にて得られたォキサゾロン（223mg)と 2—メトキシェチルアミ ン（52 L)を用いて、実施例 1 (Id)に記載された方法と同様に反応を行い、 227m gの N— { (Z)— 1— { [ (2—メトキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}— 2— [4— (トリフルォ ロメトキシ）フエ-ル]ビュル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド（ 白色粉状)を得た。
[0749] MS (ESI) m/z: 521 [M + H]+, 519 [M - H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
9.78 (IH, s), 8.13 (IH, t, J=5Hz), 7.95 (2H, d, J=9Hz), 7.62 (2H, d, J=9Hz), 7.32 (2 H, d, J=9Hz), 7.14 (IH, s), 7.06 (2H, d, J=9Hz), 4.29 (2H, t, J=6Hz), 3.38 (2H, t, J =6Hz), 3.34-3.30 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.88-2.76 (2H, m)。
N— { (Z)— 1— { [ (2—メトキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}— 2— [4— (トリフルォロメ トキシ）フエ-ル]ビュル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド（190 mg)を使用して、実施例 l (le)に記載された方法と同様に反応を行い、 167mgの標 記化合物（白色粉状)を得た。
[0750] MS (ESI) m/z: 523 [M + H]+, 521 [M - H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.42 (IH, d, J=8Hz), 8.13 (IH, t, J=5Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.42 (2H, d, J=9Hz),
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Ζ) WL '(zH6=f 'Ρ 'ΗΖ) S9"Z '(zH6=f 'Ρ 'ΗΖ) Z6"Z '(zH9=f ' 'Ηΐ) ΐ0·8 '(s 'Ηΐ) S8"6
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l l£/900Zd /13d 161 S880T0/.00Z OAV [0765] [化 99]
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[0766] 実施例 74にて製造した N— {2— { [ (2R)—2—ヒドロキシプロピル]アミノ}— 2—ォ キソ一 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロ プロポキシ）ベンズアミド（322mg, 0. 616mmol)のメチレンクロリド（24mL)溶液に クロ口クロム酸ピリジ-ゥム（266mg, 1. 23mmol)と酢酸ナトリウム（20mg, 0. 247 mmol)を加え、室温で 8時間攪拌後、水（60mL)をカ卩え、メチレンクロリドにて抽出（ 50mL X 3回）した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、アルミナカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール， 9 : 1, VZV)にて精製し、 299mgの標記 化合物（白色粉状，収率: 93%)を得た。
[0767] MS (ESI) m/z: 521 [M + H]+, 519 [M - H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.55 (1H, d, J=9Hz), 8.39 (1H, t, J=6Hz), 7.79 (2H, d, J=9Hz), 7.47 (2H, d, J=9Hz), 7.25 (2H, d, J=9Hz), 7.01 (2H, d, J=9Hz), 4.78-4.72 (1H, m), 4.26 (2H, t, J=6Hz), 3.97 (1H, dd, J,=18Hz, 6Hz), 3.93 (1H, dd, J=18Hz, 6Hz), 3.16 (1H, dd, J=14Hz, 4 Hz), 3.04 (1H, dd, J=14Hz, 11Hz), 2.86-2.75 (2H, m), 2.06 (3H, s)。
[0768] (実施例 77) N— {2— { [2— (ヒドロキシィミノ）プロピル]アミノ}— 2—ォキソ— 1― [ 4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ )ベンズアミド (例示化合物番号 994)
[0769] [化 100]
Figure imgf000199_0002
実施例 76にて製造した N— {2—ォキソ—2— [ (2—ォキソプロピル)ァミノ]— 1— [ 4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ τ '(^ 'ΗΙ) τε— 8ε·ε '(ω Ήΐ) ovz-wz '(zH9=f ' Ήζ) 9Z'f '(zHe=f 'HI) es^
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ZH6=f 'P ΉΖ) WL '(ZH6=f 'P 'ΗΖ) 08"Z ' 'Ηΐ) SS"8 'P 'Ηΐ) LVS
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[2 Z0]
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'ΡΡ 'H9/S) 9ΖΤ '(ΖΗ9 'ΡΡ 'H9/S)
Figure imgf000200_0007
'Ρ 'H2
) ΐΟ"Ζ '(zH6=f 'Ρ 'ΗΖ) ΖΊ '(ω 'ΗΖ) ZVL-LVL '(ω 'Η2) 8Z"Z-28"Z '(ω 'Ηΐ) Γ8— 6S •8 '(ΖΗ6=Γ 'Ρ Ή9/3) ¾·8 '(ΖΗ6=Γ 'Ρ 'Η9/ΐ) 8S'8 '(s 'Η9/ΐ) 8 ·0ΐ '(s 'H9/S) 83 ΐ
： U W§ ( p-OSPVa
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·+[Η + η] 9se (9VH) sn [τζζο] ¾(%8^：*¾1 Ί ^£5)呦^ ^ 0)Sra6 、つ攝慰ユ^ ( 翘回 ΐ *Λ/Λ '
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S6各粱呦^ ^)、 xベ:^ ( 、^。 ΰ ΐΕΐ / fH—ε 'ε 'ε)—，— { ^エ [
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[6ZZ0]
°(ω 'ΗΖ) Z-^Z '(ΖΗΠ 'ζ服 =f 'ΡΡ 'HI
) εο·ε '(zHS ^ \=[ 'ρρ 'ΗΪ) ore '(ω Ήζ) 9 ·ε— ss's '(zH9=f ' Ήζ) 9Z' '(ω 'HI
) '(ZH
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'P 'ΗΖ) Z'L
'P ΉΖ) WL '(ZH6=f 'P 'ΗΖ) 08"Z "8
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： U W§ ( p-OSPVa
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ベ:^ ( ^ρ^ΰ ΐΕΐ / fH— ε 'ε 'ε)— ― { ^エ [ べ:^ ( ^ ci / fH
) - - 1 - -Z- [ ^ . {^^ J ^ ^ - Z 'Z)^-Z}-K(6L M ) [9ZZ0] °(ω ΉΖ) SZ — 98 '(ζΗΐΐ 'ζ服 =1" 'ΡΡ 'Ηΐ) Z0'£ '(ZHS 'ζ服 =1" 'ΡΡ 'Ηΐ) Οΐ
而 90ozdf/ェ:) d 003 S880T0/.00Z OAV 。 (^、 ^日）呦 暴 遨 o)Sra6 8
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°(ω Ήζ) S6'i- 66'ΐ '(^ Ήζ) ε-ζ-oe
•Ζ
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'Ρ 'ΗΖ) 68"Z '(sjq 'Ηΐ) 29"2ΐ
： U W§ ( p-OSPVa
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·+[Η - η LfZ '+[Η + η] 6fZ： ζ/ω (IS3) SVi [98Ζ0]
6ζ ·χ wn^^mu^^ ^m^ (bD mm ^^ (§οο ·υ 一 [S8Z0]
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[S8Z0]
°(ui Ή
Z) Z Z-^Z '(ΖΗΠ ' =[ 'PP 'Ηΐ) WZ '(ZH ' =[ 'PP 'Ηΐ) ZVZ '(zH9=f '
'ΗΖ) 9Z'f '(ω 'Ηΐ)
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'P 'HZ) fZ'L '(ZH6=f 'P ΉΖ) WL '(saq Ήΐ) SS'Z
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'P 'ΗΖ) SL'L 'P 'Ηΐ) 6S"8
： U W§ ( oS a
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•+[H + n] 9 (9VH) SVi [28Z0]
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而 90ozdf/ェ:) d 1-03 S880T0/.00Z OAV ζ) 9ζτ-ινζ '(ΖΗΠ l = 'ΡΡ 'ΗΪ) οο·ε '(ω Ήε) 80·ε— 8ΐ·ε '(ζΗ9=Γ Ήζ) 8ε·ε
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'Ρ 'ΗΖ) ΖΖ'Ι
'Ρ 'ΗΖ) ZVL '(ZH6=f 'Ρ 'ΗΖ) SL'L S
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： U W§ ( p-OSPVa
·+[Η + η] £Ζ (9VH) SVi [Ϊ6Ζ0] 。 呦 暴
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(°D m 、ェっ ¾r （s
RA0SS)、 ^ Xベ:^ ( ^EH ΰ / fH― ' 一 { [ / ェ （ ^^
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]}-Ι-(Ζ)}-Ν
HZ) ε6·ΐ— '(ω 'ΗΖ) ^Z-WZ '(ΖΗ9=Γ ' 'ΗΖ) ΖΖ '(zH9=f 'ΗΖ) WZ '(ΖΗ9= f 'ΗΖ) £Vf
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'P 'ΗΖ) 90·Ζ '(s Ήΐ) 9ΓΖ 'P Ή
Z) WL '(ZH6=f 'P ΉΖ) WL
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'； 'Ηΐ) 90·8 '(s 'Ηΐ) 6Z"6
： U W§ ( p-OSPVa
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·+[Η + η] ιζ (evd) sn [06zo] °-Μ < ¾ ^ e )、 xベ:^
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{ ^ / [ ^ ( ^^^ ^-Ζ) ]}-Ι-(Ζ)} -ίίΟ)^16Ζ W ^^l
、
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°(ω 'ΗΖ) S6'I— 66·ΐ '(ω Ή2) ZS — OS '(zH6=f 'P 'ΗΖ) 68·ε '(zH9=f ' 'ΗΖ) Π
- '(ZH6=f 'Ρ 'ΗΖ) ZO'L '(ZH6=f 'Ρ 'ΗΖ) fS'L
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•IH - n~ οε ' [H + n~ 90ε： ζ/ω (isa) sn [88zo]
303 S880T0/.00Z OAV H, m), 1.99-1.91 (2H, m)。
[0792] (実施例 82) N— { 2 ァミノ 2 ォキソ 1— [4 (トリフルォロメトキシ)ベンジル] ェチル }ー4ー（4, 4, 4 トリフルォロブトキシ）ベンズアミド（例示化合物番号 1009) [0793] [化 105]
Figure imgf000204_0001
[0794] (82a) 2- { [4- (4, 4, 4—トリフルォロブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 3— [4— (ト リフルォロメトキシ）フエニル]プロパン酸
実施例 81 (8 la)にて製造した 4— (4, 4, 4 トリフルォロブトキシ)安息香酸 (6. 2 lg)と参考例 2にて製造した 2 -ァミノ 3— [4 (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]プロ パン酸塩酸塩（7. 20g)を用いて、実施例 70 (70a)に記載された方法と同様に反応 を行い、 11. 4gの標記化合物（白色粉状)を得た。
[0795] MS (ESI) m/z: 480 [M + H]+, 478 [M - H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
12.79 (IH, brs), 8.54 (IH, d, J=8Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.41 (2H, d, J=9Hz), 7.2 5 (2H, d, J=9Hz), 6.99 (2H, d, J=9Hz), 4.61-4.56 (IH, m), 4.09 (2H, t, J=6Hz), 3.2 1 (IH, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.09 (IH, dd, J=14Hz, 11Hz), 2.49—2.36 (2H, m), 1.98—1. 91 (2H, m)。
[0796] (82b) N— { 2 ァミノ 2 ォキソ 1— [4 (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチ ル}— 4— (4, 4, 4—トリフルォロブトキシ）ベンズアミド
実施例 82 (82a)にて製造した 2— { [4— (4, 4, 4 トリフルォロブトキシ）ベンゾィ ル]アミノ} 3— [4 (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸（360mg)とアンモ- ァ（600 /z L, 2Mメタノール溶液)を用いて、実施例 32 (32c)に記載された方法と同 様に反応を行 、、 122mgの標記化合物（白色粉状)を得た。
[ただし、この場合はメタノールに代えて DMFを用いた]
MS (ESI) m/z: 479 [M + H]+, 477 [M - H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm: [ΖΟΐ^ ] [Ϊ080]
、 Xベ
Figure imgf000205_0001
— ε 'ε 'ε)— ― { ^エ [ べ:^ ( ^ ci / fH)— ]— τ
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'(zH9=f ' 'ΗΖ) 60'f '(ω 'Ηΐ) 63^-39^ '(zH6=f 'Ρ 'ΗΖ) 86·9 '(zH6=f 'Ρ 'ΗΖ) fZ'L '
Figure imgf000205_0002
'Ρ 'ΗΖ) ZVL 'Ρ 'ΗΖ) 6Ζ"Ζ '(ΖΗ =ί" 'Ηΐ) 00·8 'Ρ 'Ηΐ) VS
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[90ΐ^ ] [86 0] 各粱 呦 ^)、 Xベ:^ (
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Figure imgf000205_0005
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°(ω 'ΗΖ) ΐ6·ΐ- 86·ΐ '(ω Ή ζ) ^Z-LVZ '(ΖΗΠ ' =[ 'ΡΡ 'ΗΪ) ιο·ε '(ζΗ ' =[ 'PP 'ΗΪ) ZVZ '(zH9=f '
'ΗΖ) SO'f '(ω 'Ηΐ)
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'Ρ 'ΗΖ) fZ'L '(ZH6=f 'Ρ 'ΗΖ) WL '(saq Ήΐ) WL
Figure imgf000205_0007
'Ρ 'ΗΖ) LVL 'Ρ 'Ηΐ) ZS"8
S880T0/.00Z OAV °(ω 'ΗΖ) fL'Z- S'Z '(ζΗΟΐ 'ζ服 =f 'PP 'Ηΐ) L0'£ '(ZHS ^ \=[ 'PP 'Ηΐ) ΟΖ '(ΖΗ9=1" ' 'ΗΖ) 9Z'f '(ω 'Ηΐ) 9S^-S9
- '(ZHS
Figure imgf000206_0001
'P 'ΗΖ) fZ'L '(z
Figure imgf000206_0002
'PP 'Ηΐ) fZ'S '(sjq Ήΐ) 9S'Zl
： U W§ ( p-OSPVa
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•+[H - n] zsf '+[Η + n fsf ： ζ/ω (isa) sn [eoso]
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°(ω 'ΗΖ) 9Z"2-88"2 '(zH9=f ' 'ΗΖ) 0£'f 2HZ 'ΖΗ
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： U W§ ( p-OSPVa
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•+[H - n~ i z： ζ/ω (isa) sn [εο8θ]
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\ \mmiAil\ A 903 S88010/.00Z OAV f
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'P ΉΖ) fVL 'P 'HZ) LS'L 'Ηΐ) SZ'8 '(sjq Ήΐ) 9 'Zl
•+[H - Vi] 9LZ '+[Η + Vi] SLZ： ζ/ω (IS3) SVi [0180]
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' '（
9661) ' 'uuBy -uioqo)
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[80ΐ^ ] [8080]
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080]
°(ω 'ΗΖ) 98 '(ΖΗ6 <zHST=f 'ΡΡ 'Ηΐ) 96
'(ω Ήε) ζο·ε- ΐ·ε
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'(
ZHS
Figure imgf000207_0007
'Ρ 'ΗΖ) ΖΖΊ '(ΖΗ6= f 'Ρ 'ΗΖ) SS"Z '(ZH6=f ' 'Ηΐ) SS"Z '(ΖΗ9 S
： U W§ ( p-OSPVa
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•+[H - v] ess '+[H + v} LZ ： z/m (is3) sn
^k^ ^ ^ {^zw m^、ェ、 ） /— ^ェ,^ —s; (sui
9^ι) ^ ΰ^ [ / ェ （ 、^ / (Η) -^] -ε- { ij.
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'ε 'ε)— ― { ^エ [ べ:^ ( ^ ci / fH)―
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- Z (3 8) [9080] 而 90ozdf/ェ:) d 903 S880T0/.00Z OAV [60ΐ^ ] [ ΐ80]
、 Xベ Κΐ80]
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： U W§ ( p-OSPVa
Figure imgf000208_0002
·+[Η + η 6f ： ζ/ω (9VH) SVi [2Ϊ80] 。 呦 暴
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、ェっ ¾r （s
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'Z 's)— 一 { [ / ェ （ ^^
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]}-Ι-(Ζ)}-Ν
°(ZH9=f 'b 'ΗΖ) £Z'£
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' P 'Ηΐ) 98·
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'P 'HZ) WL '(zH6=f 'P ΉΖ) WL '(zH6=f 'P 'ΗΖ) 66"Z '(zH9=f ' 'Ηΐ) 0Γ8 '(^ 'Ηΐ) 98·6
： U W§ ( p-OSPVa
Figure imgf000208_0008
•+[H + n] £6f ： ζ/ω (9VH) sn
- < ¾ ^日）、 Xベ:^
{ ^ / [ ^ ( ^^^ ^-Ζ) ]}-Ι-(Ζ)} -ΝΟ)§^εοε W ^^l
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¾f¾ ( S)ベ 、 fi [
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、
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/ fH) - - 1 - -Z- [ ^ . {Λ^-^^ ^ -Z) ] -S}-N(q98) [Π80]
°(zH9=f 'P 'ΗΖ) 06·ε '(zH6=f 'b 'ΗΖ) 38"
S880T0/.00Z OAV
Figure imgf000209_0001
[0815] 実施例 33 (33a)にて製造した N— [4— (3, 3, 3 トリフルォロプロポキシ）ベンゾ ィル]グリシン（300mg)と 3 フルオロー 4— (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（2 08mg)を用いて、実施例 l (lc)に記載された方法と同様に反応を行い、対応するォ キサゾロン（274mg)を得た。これを全量使用して、実施例 l (ld)に記載された方法 と同様に反応を行い、 281mgの N— ( (Z)— 2— [3 フルオロー 4 （トリフルォロメ チル）フ -ル] 1 { [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル）ー4 （3 , 3, 3—トリフルォロプロボキシ)ベンズアミド (黄色粉状)を得た。
[0816] MS (FAB) m/z: 509 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
9.90 (IH, s), 8.23 (IH, t, J=6Hz), 7.96 (2H, d, J=9Hz), 7.76 (IH, t, J=8Hz), 7.58 (1 H, d, J=13Hz), 7.52 (IH, d, J=8Hz), 7.14 (IH, s), 7.09 (2H, d, J=9Hz), 4.65 (IH, t, J=6Hz), 4.30 (2H, t, J=6Hz), 3.45 (2H, q, J=6Hz), 3.24 (2H, q, J=6H), 2.89-2.77 (2 H, m)。
N- ( (Z)—2— [3 フルオロー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 1 { [ (2 ヒド 口キシェチル）ァミノ]カルボ-ル}ビュル）— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ)ベ ンズアミド（195mg)を使用して、実施例 1 (le)に記載された方法と同様に反応を行 い、 156mgの標記化合物（白色粉状)を得た。
[0817] MS (FAB) m/z: 511 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.48 (IH, d, J=9Hz), 8.11 (IH, t, J=6Hz), 7.79 (2H, d, J=9Hz), 7.67 (IH, t, J=8Hz), 7.46 (IH, d, J=12Hz), 7.36 (IH, d, J=8Hz), 7.01 (2H, d, J=9Hz), 4.76-4.72 (IH, m) , 4.69 (IH, t, J=5Hz), 4.26 (2H, t, J=6Hz), 3.39 (2H, d, J=6Hz), 3.21—3.13 (3H, m), 3.07 (IH, dd, J=14Hz, 11Hz), 2.85-2.76 (2H, m)。
[0818] (実施例 87) N— {2 アミノー 2 ォキソ 1— [4 （トリフルォロメトキシ）ベンジル (トリフルォロメチル)フヱノキシ]ベンズアミド (例示化合物番号 1
[0819] [化 110]
Figure imgf000210_0001
[0820] 実施例 42の製造過程にて得られたォキサゾロン（502mg)とアンモニア（1. 53mL , 2Mエタノール溶液)を使用して、実施例 1 ( Id)に記載された方法と同様に反応を 行い、 286mgの N—{ (Z)—1—(ァミノカルボ-ル）ー2— [4 （トリフルォロメトキシ） フエ-ル]ビュル }— 4— [4— (トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンズアミド（白色ァモ ルファス）を得た。
[0821] MS (FAB) m/z: 511 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
9.92 (IH, s), 8.06 (2H, d, J=9Hz), 7.79 (2H, d, J=9Hz), 7.68-7.64 (3H, m), 7.36 (2 H, d, J=9Hz), 7.26-7.19 (6H, m)。
N—{ (Z)—1—(ァミノカルボ-ル）ー2— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ビュル }— 4— [4— (トリフルォロメチル)フエノキシ]ベンズアミド（172mg)を使用して、実施 例 1 (le)に記載された方法と同様に反応を行!、、 159mgの標記化合物（白色粉状） を得た。
[0822] MS (FAB) m/z: 513 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.56 (IH, d, J=9Hz), 7.89 (2H, d, J=9Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 7.58 (IH, brs), 7.45 (2H, d, J=9Hz), 7.26 (2H, d, J=9Hz), 7.21 (2H, d, J=9Hz), 7.16 (2H, d, J=9Hz), 7.1 3 (IH, brs), 4.69-4.63 (IH, m), 3.14 (IH, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.02 (IH, dd, J=14Hz, llHz)。
[0823] (実施例 88) N—{2 （メチルァミノ）ー2 ォキソー1 [4 （トリフルォロメトキシ） ベンジル]ェチル } 4 [4 （トリフルォロメチル）フヱノキシ]ベンズアミド（例示化合 物番号 1069) Pi})
Figure imgf000211_0001
- ε 'ε 'ε)— 一 { ^エ [ べ:^ ( ϋ (H)→^-1- ^-Ζ- (,^ ） -Ζ- (SI) }-N(68pi}¾? ) [8280]
Figure imgf000211_0002
Ζ '(ΖΗΠ 'ζ服 =f 'PP 'Ηΐ) Ϊ0·ε '(ΖΗ3 'ζ服 =f 'PP 'Ηΐ) ZVZ '(ω 'Ηΐ) 29^-89^ '(ζ
Figure imgf000211_0003
'Ρ 'ΗΖ) ΖΥ L '
Figure imgf000211_0004
'Ρ 'ΗΖ) LL'L 'Ρ 'ΗΖ) 68"Ζ '(ΖΗ =ί" 'Ηΐ) S0'8 'Ρ 'Ηΐ) S9"8
： U W § ( p-OSPVa
Figure imgf000211_0005
·+[Η + η] LZ (evd) sn
Figure imgf000211_0006
'Ί rf86z)ベ^: ^
^ (SuiOSZ)邈べ ci l ( ^ { / :ベ > 、^：,ェ （ ^ ci / fH) -^] - }) -Z-
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、 ^ Xベ:^ [ ^Ρ,ェ （ ^ ci / fH)→→- { "^ェ [ /
Figure imgf000211_0008
^ ） -S}-N(q88) [ 80]
°(ΖΗΪΪ 'm =i 'pp 'ΗΪ) πτ '(ΖΗ ' =[ 'PP 'ΗΪ) ζζτ '(^ 'ΗΪ) w -m
'P 'ΗΖ) 8ΓΖ '(ZH6=f 'P 'ΗΖ) ZZ'L P 'ΗΖ) LZ'L 'P 'ΗΖ) ff •Z
Figure imgf000211_0009
'(ZH6=f 'P ΉΖ) LL'L 'P 'ΗΖ) 88"Z 'P 'Ηΐ) 9Γ8 '(sjq Ήΐ) Ϊ8 ΐ
： ιι Μ ρ ( oS a
Figure imgf000211_0010
[9280] 。 0^、 ^θ)呦^ ^¾遨 Su ^
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邈べ ΰ 1 ( ^ { / :ベ:^ [ 、^,ェ （
Figure imgf000211_0011
→~]→})— S—[ / ェ （^^Η ΰ / (H)—，]— ε (B88) [S280]
Figure imgf000211_0012
[Πΐ^] [W80]
01-3 S880T0/.00Z OAV 示化合物番号 959)
[0829] [化 112]
Figure imgf000212_0001
[0830] 実施例 69にて得られた N—{ 2— (メチルァミノ） 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォ ロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミドを 用 、て実施例 10と同様の HPLC分取条件にて分取し、標記化合物を得た。
保持時間: S体 17分; R体 64分。
[0831] 本化合物は、下記条件の HPLC測定において R体の存在が認められず、光学純 度は 99%以上であることが確認された。
[分析条件]カラム: CHIRALPAK AD— H (ダイセルィ匕学工業 (株)製、内径 0. 46 cm、長さ 25cm)、移動相：メタノール、流速： 1. OmLZ分、温度： 25°C、検出： 254η m (UV)、保持時間： R体 4. 8分； S体 31. 4分。
[0832] (実施例 90) N— { ( 1 S)— 2 ァミノ 2 ォキソ 1 [4 （トリフルォロメトキシ） ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド（例示化合 物番号 954)
[0833] [化 113]
Figure imgf000212_0002
[0834] 実施例 80にて得られた N—{ 2 ァミノ一 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ )ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミドを用いて、 実施例 10と同様の HPLC分取条件にて分取し、標記化合物を得た。
保持時間: S体 22分; R体 147分。
[0835] 本化合物は、実施例 10と同様の HPLC分析条件において R体の存在が認められ ず、光学純度は 99%以上であることが確認された。 保持時間： S体 17. 9分; R体 29. 7分。
[0836] (実施例 91) N— { (1S)— 2— [ (2 フルォロェチル）ァミノ] 2 ォキソ 1 [4
—(トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ） ベンズアミド (例示化合物番号 999)
[0837] [化 114]
Figure imgf000213_0001
[0838] 実施例 78にて得られた N—{2— [ (2 フルォロェチル）ァミノ] 2 ォキソ 1一 [ 4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ )ベンズァミドを用いて、実施例 10と同様の HPLC分取条件にて分取し、標記化合 物を得た。
保持時間： S体 26分; R体 165分。
[0839] 本化合物は、実施例 10と同様の HPLC分析条件において R体の存在が認められ ず、光学純度は 99%以上であることが確認された。
保持時間： S体 13. 5分; R体 15. 9分。
[0840]
(参考例 1) 2—アミノー 3— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸 tert— ブチル
[0841] [化 115]
Figure imgf000213_0002
(la) 2 [ (ジフエ-ルメチレン）ァミノ]— 3— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プ 口パン酸 tert ブチル
文献 (J. Org. Chem. , (1995) , 60, 601— 607)【こ記載の方法【こ従!/、、 [ (ジフ ェ -ルメチレン）ァミノ]酢酸 tert—ブチル (J. Org. Chem. , (1982) , 47, 2663 2666に記載のィ匕合物、 2. 07g, 7. Ommol)のメチレンク口リド、（50mL)溶液に、 1— (ブロモメチル）一 4— (トリフルォロメトキシ）ベンゼン（1. 23mL, 7. 7mmol)と 硫酸水素テトラプチルアンモ -ゥム（2. 85g, 8. 4mmol)を室温にてカ卩え、続けて 1 0%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（21mL)を加えた。 1. 5時間激しく攪拌後、反応液に水 を加え、メチレンクロリドにて抽出した。有機層を集め、これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（n キサン→ キサン：酢酸ェチル、 19 : 1— 9 : 1, V/ V)にて 2回精製し 2. 55gの標記化合物（白色粉状、収率： 78%)を得た。
[0843] MS (FAB) m/z: 470 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.67 (2H, d, J=8Hz), 7.40-7.27 (6H, m), 7.07 (2H, d, J=9Hz), 7.04 (2H, d, J=9Hz), 6.61 (2H, brd, J=6Hz), 4.08 (1H, dd, J=9Hz, 4Hz), 3.22 (1H, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.1 6 (1H, dd, J=14Hz, 9Hz), 1.44 (9H, s)。
[0844] (lb) 2 ァミノ 3— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸 tert—ブチ ル
文献 (J. Am. Chem. Soc. , (2003) , 125, 5139— 5151)【こ記載の方法【こ従 い、参考例 1 (la)にて製造した 2 [ (ジフエ-ルメチレン)ァミノ]— 3— [4— (トリフル ォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸 tert—ブチル（2. 44g, 5. 21mmol)の THF (5 2mL)溶液に、 1Mクェン酸水溶液（52mL)をカ卩え、室温にて 4時間攪拌した。反応 液 (主に THF)を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和後、メチレンクロリドにて 抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル、 94： 6— 3： 7— 1： 9, V/V)にて精製し 1. 5gの標記化合物（無色油状、収率： 95%)を得た。
[0845] MS (FAB) m/z: 306 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.25 (2H, d, J=8Hz), 7.15 (2H, d, J=8Hz), 3.59 (1H, dd, J=7Hz, 6Hz),
3.01 (1H, dd, J=14Hz, 6Hz), 2.87 (1H, dd, J=14Hz, 7Hz), 1.41 (9H, s)。
[0846] (参考例 2) 2 アミノー 3— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸塩酸塩
[0847] [化 116]
Figure imgf000215_0001
[0848] 参考例 1 (la)にて製造した 2 [ (ジフエ-ルメチレン)ァミノ]— 3— [4— (トリフルォ ロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸 tert ブチル（64mg, 0. 136mmol)の 6N塩酸（1 mL)溶液を 6時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮し、残渣 をジェチルエーテルにて洗浄し、 35mgの標記化合物（白色粉状、収率： 91%)を得 た。
[0849] (参考例 3) (2S) 2 アミノー 3— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸 塩酸塩
[0850] [化 117]
Figure imgf000215_0002
[0851] 本化合物は、下記 2種の方法、 (3a)乃至（3c)又は（3d)乃至（3g)に従 、製造した
[0852] (3a) (2S)—2— [ (ジフエ-ルメチレン）ァミノ」一 3— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ -ル]プロパン酸 tert ブチル
[ (ジフエ-ルメチレン）ァミノ]酢酸 tert—ブチル（29. 5g, 0. lOmol)と N— (9— アントラセ-ルメチル）シンコ-ジ -ゥムクロリド（5. 79g, 0. Olmol)のトルエン（1L) 懸濁液に、氷冷攪拌下、 1— (ブロモメチル）—4— (トリフルォロメトキシ)ベンゼン（2 8. lg, 0. l lOmol)と 50%水酸ィ匕カリウム（225mL, 2. OOmol)をカロえた。同温に て 3. 25時間激しく攪拌後、有機層と水層に分け、水層を酢酸ェチル抽出（200mL) した。有機層を集め、これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサ ン：酢酸ェチル， 20 : 1 - 15 : 1 - 10 : 1, VZV)にて精製し 41. 2gの標記化合物（黄 色油状と黄色固体の混合物、収率: 88%、光学純度： 88%)を得た。
[分析条件]カラム: CHIRALCEL OD— H (ダイセルィ匕学工業 (株)製、内径 0. 46 cm、長さ 25cm)、移動相： n キサン Zイソプロパノール =99Zl、流速： 1. OmL Z分、温度: 40°C、検出： 254nm (UV)、保持時間： S体 4. 2分; R体 5. 8分。
[0853] (3b) (2S) 2 アミノー 3— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸塩酸 塩
参考例 3 (3a)にて製造した（2S)— 2 [ (ジフ ニルメチレン)ァミノ] 3— [4 (ト リフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸 tert—ブチル（41. 2g, 87. 7mmol)の 6 N塩酸 (400mL)溶液を 3時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を減圧 濃縮し、残渣をジェチルエーテルにて洗浄し、 23. 8gの粗結晶（白色粉状、収率： 9 5%、光学純度： 84%)を得た。このうち 200mgを用いて 1N塩酸（1. 5mL)より再結 晶を行い、 120mgの標記化合物（無色結晶、回収率: 60%)を得た。本化合物は、 参考例 3 (3c)記載の方法に従!ヽ HPLC分析を行 ヽ R体の存在が認められず、光学 純度は 99%以上であることが確認された。
[0854] (3c) (2S) 2 アミノー 3— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸塩酸 塩の光学純度の決定
参考例 3 (3b)にて製造した（2S)— 2 ァミノ一 3— [4— (トリフルォロメトキシ)フ -ル]プロパン酸塩酸塩（3mg)を 0. 5N水酸化ナトリウム（100 L)に溶解後、（ベン ジルォキシ)カルボ-ルクロリド (ZC1, 5 L)を加え攪拌した。水（100 L)を加え、 1N塩酸（50 /z L)にて液性を酸性としたのち、酢酸ェチル（300 L)をカ卩えて抽出し 、対応する（2S)— 2 { [ (ベンジルォキシ)カルボニル]アミノ}ー 3— [4 （トリフルォ ロメトキシ)フエニル]プロパン酸に導き、下記 HPLC条件にて、光学純度を決定した
[分析条件]カラム: CHIRALPAK AD— H (ダイセルィ匕学工業 (株)製、内径 0. 46 cm、長さ 25cm)、移動相： n キサン Zイソプロパノール Zトリフルォロ酢酸 = 90 /10/0. 1、流速： 0. 5mLZ分、温度： 25°C、検出： 254nm (UV)、保持時間： S 体 28. 9分; R体 31. 9分。
[0855] (3d) 2—メチルー 4 [4 （トリフルォロメトキシ）ベンジリデン ] 1, 3—ォキサゾー ルー 5 (4H)—オン
N—ァセチルグリシン（5. 00g, 42. 7mmol)、 4 トリフルォロメトキシベンズアル デヒド（9. 30g, 47. Ommol)、酢酸ナトリウム（4. 55g, 55. 5mmol)、無水酢酸（2 OmL, 213mmol)の混合物を 120°Cで 1時間攪拌した後、室温まで放冷した。さら に氷冷後、析出した黄色固体に水を加え懸濁液とし、不溶物をろ取、水洗、減圧カロ 熱乾燥することで 10. 7gの標記化合物 (黄褐色結晶、収率 : 92%)を得た。
[0856] MS (EI) m/z: 271 [M]+;
—核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
8.13 (2H, d, J=9Hz), 7.28 (2H, d, J=9Hz), 7.11 (IH, s), 2.42 (3H, s)。
(3e) 2- (ァセチルァミノ）ー3— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸メチ ル
参考例 3 (3d)にて製造した 2—メチルー 4 [4 （トリフルォロメトキシ)ベンジリデ ン]— 1, 3—ォキサゾール 5 (4H)—オン（5. OOg, 18. 4mmol)のメタノール（50 mL)溶液に、 N—ェチル N, N ジイソプロピルアミン（2. 50g, 19. 4mmol)を室 温にて加え、 60°Cにて 4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、そこへ 10 %パラジウム炭素（ウエット， 2. 2g)を加え、水素雰囲気下 (ゴム風船)室温にて 2時間 攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル， 1 : 1— 4 : 5, VZV)にて精製し、 4. 56gの標 記化合物 (淡黄色結晶、収率: 81%)を得た。
[0857] MS (FAB) m/z: 306 [M + H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.33 (IH, d, J=7Hz), 7.32 (2H, d, J=9Hz), 7.25 (2H, d, J=9Hz), 4.48-4.42 (IH, m), 3.59 (3H, s), 3.04 (IH, dd, J=14Hz, 5Hz), 2.90 (IH, dd, J=14Hz, 9Hz), 1.78 (3H, s)
(3f) (2S) - 2- (ァセチルァミノ） 3— [4 （トリフルォロメトキシ）フ ニル]プロパ ン酸メチル
参考例 3 (3e)にて製造した 2— (ァセチルァミノ）—3— [4— (トリフルォロメトキシ)フ ェ -ル]プロパン酸メチル（160mg)を下記の HPLC分取条件にて分取し、 74. 5mg の標記化合物を得た。
[分取条件]カラム: CHIRALPAK AD— H (ダイセルィ匕学工業 (株)製、内径 2cm 、長さ 25cm)、移動相：エタノール Zn キサン = 1Z4、流速： 5. OmLZ分、温 度：室温、検出： 210nm (UV)、保持時間： S体 50分; R体 19分。
[0858] 本化合物は、下記条件の HPLC測定において R体の存在が認められず、光学純 度は 99%以上であることが確認された。
[分析条件]カラム: CHIRALCEL OD— H (ダイセルィ匕学工業 (株)製、内径 0. 46 cm、長さ 25cm)、移動相： n キサン Zイソプロパノール =9Zl、流速： 1. OmL Z分、温度: 40°C、検出： 210nm (UV)、保持時間： S体 9. 5分; R体 7. 6分。 (3g) (2S)—2 ァミノ一 3— [4— (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]プロパン酸塩酸塩 参考例 3 (3f)にて製造した（2S) - 2- (ァセチルァミノ） 3— [4 （トリフルォロメ トキシ）フエ-ル]プロパン酸メチル（29. 9mg, 0. 098mmol)の 6N塩酸（330 /z L) 溶液を 100°Cにて 4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮して得ら れた残渣をトルエン共沸し、ジェチルエーテルにて洗浄後、減圧乾燥し、 26mgの標 記化合物（白色粉状、収率: 93%)を得た。
[0859] (参考例 4) (2S) 2 アミノー 3— [4 （ジフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸 塩酸塩
[0860] [化 118]
Figure imgf000218_0001
[0861] 参考例 3 (3a)乃至（3c)に記載の方法と同様に製造した。
[0862] (4a) (2S) 3— [4 （ジフルォロメトキシ）フ -ル] 2 [ (ジフ -ルメチレン） ァミノ]プロパン酸 tert ブチル
MS (ESI) m/z: 452 [M + H]+, 450 [M - H]+;
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC1 ) 6 ppm:
3
7.68-7.66 (2H, m), 7.40-7.27 (6H, m), 7.05 (2H, d, J=9Hz), 6.95 (2H, d, J=9Hz), 6. 65 (2H, brd, J=8Hz), 6.46 (1H, t, J=74Hz), 4.09 (1H, dd, J=9Hz, 4Hz), 3.21 (1H, dd , J=13Hz, 4Hz), 3.14 (1H, dd, J=13Hz, 9Hz), 1.44 (9H, s)。
[分析条件]カラム: CHIRALCEL OD— H (ダイセルィ匕学工業 (株)製、内径 0. 46 cm、長さ 25cm)、移動相： n キサン Zイソプロパノール =99Zl、流速： 0. 5mL Z分、温度: 40°C、検出： 254nm (UV)、保持時間： S体 28分; R体 43分。
[0863] (4b) (2S) 2 アミノー 3— [4 （ジフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸塩酸塩 対応する N ベンジルォキシカルボニル体に誘導し光学純度を決定した。
[分析条件]カラム: CHIRALPAK AD— H (ダイセルィ匕学工業 (株)製、内径 0. 46 cm、長さ 25cm)、移動相： n キサン Zイソプロパノール Zトリフルォロ酢酸 = 90 /10/0. 1、流速： 0. 5mLZ分、温度： 25°C、検出： 210nm (UV)、保持時間： S 体 63分;1^体 59分。
[0864] (参考例 5) (2S) 2 アミノー 3— [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]プロパン酸 塩酸塩
[0865] [化 119]
Figure imgf000219_0001
[0866] 参考例 3 (3a)乃至（3c)に記載の方法と同様に製造した。
[0867] (5a) (2S) 2 [ (ジフ -ルメチレン）ァミノ] 3— [4 （トリフルォロメチル）フエ -ル]プロパン酸 tert ブチル
[分析条件]参考例 4 (4a)と同様の条件、保持時間: S体 15分; R体 23分。
[0868] (5b) (2S) 2 アミノー 3— [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]プロパン酸塩酸塩 対応する N ベンジルォキシカルボニル体に誘導し光学純度を決定した。
[分析条件]参考例 4 (4b)と同様の条件、保持時間: S体 35分; R体 39分。
(参考例 6)酢酸 2—（{ (2S) 2 アミノー 3— [4 （トリフルォロメトキシ)フ ニル] プロパノィル}ァミノ）ェチル
[0869] [化 120]
Figure imgf000219_0002
[0870] (6a) (2S) 2 [ (ベンジルォキシ）カルボ-ル」アミノ}ー 3— [4 （トリフルォロメト キシ）フエ二ノレ]プロパン酸
(2S) 2 アミノー 3— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸塩酸塩（18 . 5g, 64. 8mmol)の IN水酸化ナトリウム水溶液（135mL, 135mmol)に、氷冷攪 拌下 ZC1 (10. 2mL, 71. 2mmol)と IN水酸化ナトリウム（71. 2mL, 71. 2mmol) を同時に 10分かけて滴下した。室温にて 1時間攪拌後、反応液をジェチルエーテル (lOOmL)にて洗浄し、水層に 1N塩酸（56mL)をカ卩えて析出した白色沈殿をろ取、 水洗、減圧加熱乾燥して 24. 4gの標記化合物（白色粉状、収率 : 98%)を得た。
[0871] MS (FAB) m/z: 384 [M + H]+
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
7.34-7.22 (10H, m), 4.97 (2H, s), 4.09—4.04 (IH, m), 3.11 (IH, dd, J=13Hz, 4Hz), 2.90 (IH, dd, J=13Hz, 10Hz)。
(6b) (IS)— 2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロ メトキシ）ベンジル]ェチルカルバミド酸べンジル
参考例 6 (6a)にて製造した（2S)— 2 { [ (ベンジルォキシ)カルボニル]アミノ} 3 — [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパン酸（9. 37g, 24. 4mmol)の DMF ( 82mL)溶液に、室温にて 2 アミノエタノール（1. 62mL, 26. 9mmol)、シアノリン 酸ジェチル (4. 37mL, 26. 9mmol)を加えた。続いて、氷冷攪拌下、トリェチルアミ ン（3. 75mL, 26. 9mmol)の DMF (lOmL)溶液を 45分かけて滴下した後、室温 にて 3時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル (480mL)をカ卩え、それを水（480mLx4) 、 IN水酸ィ匕ナトリウム、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を留去後、減圧乾燥し、 9. 36gの標記化合物（白色粉状、収率 : 90 %)を得た。
[0872] MS (FAB) m/z: 427 [M + H]+
—核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d ) S ppm:
6
8.02 (IH, t, J=6Hz), 7.50 (IH, d, J=9Hz), 7.36 (2H, d, J=9Hz), 7.30-7.20 (7H, m), 4.93 (IH, d, J=13Hz), 4.90 (IH, d, J=13Hz), 4.68 (IH, t, J=5Hz), 4.24-4.18 (IH, m) , 3.36 (2H, q, J=6Hz), 3.15-3.09 (2H, m), 2.98 (IH, dd, J=13Hz, 4Hz), 2.76 (IH, dd , J=13Hz, 10Hz)。
(6c)酢酸 2—（{ (2S) 2 アミノー 3— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]プロパ ノィル }ァミノ）ェチル
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[S880]
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+[Η + η] iif ： z/ui (evd) sn Ι Ι£/900Ζάΐ/13ά zzz S880T0/.00Z OAV た。対照例との比較試験をおこない、 50%抑制濃度 (IC )を算出し評価した。
50
[0886] 実施例に記載されたィヒ合物は、 IC 力 lOOngZml以下であり、強力な骨吸収抑制
50
作用を有することが確認された。
[0887]
(試験例 2)血液中カルシウム濃度低下作用の評価
生体における血液中のカルシウム濃度は、腸管力 の吸収と尿中への排泄および 骨組織における溶出（骨吸収）と吸着 (骨形成）によって厳密に制御され一定に保た れて 、る。骨吸収と骨形成の盛んな幼若ラットにお 、て骨吸収を強力に抑制すると、 有意な血液中カルシウム濃度の低下が認められる。本発明の化合物を投与した幼若 ラットの血液中カルシウム濃度の低下を指標に、骨吸収の抑制作用を評価した。
[0888] 試験には 12〜24時間絶食した 4週齢雄性 Wistarラットを用いた。各被験化合物を 0. 5%メチルセルロース（MC)に懸濁し、その懸濁液をラットに 5mlZkg経口投与し た。正常対照群には 0. 5%MCのみを同様に投与した。各被験化合物及び 0. 5% MCのみの投与から 6時間後に、エーテル麻酔下でラット頸静脈力も採血した。血液 はただちに室温にて遠心して（10000回転、 5分間）、血清を分離した。血清中カル シゥム濃度を自動分析装置（日本電子株式会社、 JCA-BM2250)にて測定した。 試験群毎にラットを 5匹用いた。
[0889] 正常対照群との比較試験を行い、次式により血清中カルシウム濃度低下率 (％)を 算出し、評価を行った。
血清中カルシウム濃度低下率(％) = ( [正常対照群の血清中カルシウム濃度] [被 験化合物投与群の血清中カルシウム濃度] Z [正常対照群の血清中カルシウム濃度 ]) X 100
通常、血液中カルシウム濃度は厳密に一定に保たれているにもかかわらず、実施 例 3、 4、 7、 18、 19、 20、 22、 23、 25、 31、 34、 40、 42に記載されたィ匕合物は、投 与量 lOmgZkgを経口投与してから 6時間後の血清中カルシウム濃度低下率が 10 %以上の有意な薬効を示した。この結果より、本発明の化合物が強力な血液中カル シゥム濃度低下作用及び骨吸収抑制作用を有することがわ力る。
[0890] (試験例 3)骨密度減少の抑制作用
関節リウマチにおいては関節炎による腫れや痛みば力りではなぐ顕著な骨吸収の 亢進による全身性の骨量減少や関節破壊が認められる。ヒトの関節リウマチに類似し た関節炎を発症するラットアジュバント関節炎モデルを用い、関節炎による骨密度の 減少に対する本発明の化合物の効果を評価した。
[0891] 試験には 8週齢雌性 Lewisラットを用いた。 Mycobacterium butyricum力卩熱死菌体を メノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌した流動パラフィンに 2mgZmLになるよう懸濁し、 超音波処理をしてアジュバントを調製した。エーテル麻酔下、正常対照群を除く対照 群および被験化合物投与群のラット尾根部の皮内 2箇所に、アジュバントを 0. 05mL ずつ（計 1. OmLZラット）注射した。アジュバント注射 14日後力ら 0. 5%MCに懸濁 した被験化合物を、 7日間 1日 1回、 5mlZkg経口投与した。対照群には 0. 5%MC のみを同様に投与した。アジュバント注射 21日後、大腿骨を採取した。大腿骨は軟 組織を取り除いた後、エタノールにて充分に固定'脱水 '乾燥させた。大腿骨の骨密 度は骨密度測定装置 (ァロカ株式会社、 DOS— 600 EX— IIIR)により測定した。 試験群毎にラットを 5匹用いた。
[0892] 試験結果を、下記表 5に示した。正常対照群および対照群との比較試験を行い、 次式により骨密度減少抑制率 (％)を算出し、評価を行った。
骨密度減少抑制率 (％) = (1 （[正常対照群の大腿骨骨密度] [被験化合物投 与群の大腿骨骨密度]) Z ([正常対照群の大腿骨骨密度] [対照群の大腿骨骨密 度]) ) X 100
(表 5) 被験化合物 投与量 骨密度減少抑制率
Figure imgf000225_0001
実施例 51
実施例 59
実施例 57 実施例 61
実施例 64
[0893] 本発明の化合物の投与により、骨密度低下に対する有意な抑制効果が観察され、 本発明の化合物の骨代謝に関連する疾患及び炎症疾患対する予防又は治療のた めの有効性が示された。
産業上の利用可能性
[0894] 本発明の化合物は、毒性が低ぐ良好な体内動態を示し、優れた骨吸収抑制作用 、それに起因する血液中カルシウム濃度低下作用及び骨量減少抑制作用を有する ことから、上記のような骨代謝に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症、高カルシウム血 症、癌の骨転移、歯周病、骨ページエツト病、変形性関節症等の予防又は治療 (特 に治療）のために用いることができることから有用である。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000227_0001
[上記式中、
R1は、置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C — C ァリール基又は
6 10
置換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、5— 10員環へテロァリール基 を示し、
R2は、置換基群 α力も選択される基で置換されていてもよい C — C ァリール基、置
6 10
換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ ヽ5— 10員環へテロァリール基又 は置換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、3— 6員環へテロシクリル基 を示し、
Xは、水酸基、 C Cアルコキシ基、水酸基で置換された C Cアルコキシ基又は
1 6 1 6 式 N (R3) R4を有する基 (式中、 R3及び R4は、同一若しくは異なって、各々、水素原 子、置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C -Cアルキル基、 C
1 6 1 cハロアルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよい c - cヒドロキシアル
6 1 6
キル基、水酸基で置換されていてもよい C Cアルコキシ基、置換基群 αから選択
1 6
される基で置換されていてもよい C -Cシクロアルキル基、置換基群 αから選択さ
3 6
れる基で置換されていてもよい C -Cァルケ-ル基、置換基群 αから選択される基
2 6
で置換されていてもよい C -C ァリール基又は置換基群 αから選択される基で置
6 10
換されて 、てもよ 、5— 10員環へテロァリール基を示すか、
或いは、 R3及び R4は、 R3及び R4が結合している窒素原子と一緒になつて、置換基群 βから選択される基で置換されて 、てもよ 、3 - 6員環へテロシクリル基を形成する。 )を示し、
置換基群 aは、水酸基、ニトロ基、シァノ基、アミノ基、 C — Cアルキルアミノ基、 C
1 6 1
-Cジアルキルアミノ基、 C —C環状アルキルアミノ基、ァセタミド基、ハロゲン原子 、置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキル基、 C— C
1 6 1 6 ハロアルキル基、 C -Cシクロアルキル基、 3— 6員環へテロシクリル基、 C—Cシ
3 6 3 6 クロアルケニル基、置換基群 yから選択される基で置換されて ヽてもよい C C 了
6 10 リール基、置換基群 γ力も選択される基で置換されていてもよい 5— 10員環へテロァ リール基、置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C -Cアルコキシ
1 6
基、 C— Cハロアルコキシ基、置換基群 |8力 選択される基で置換されていてもよい
1 6
C— Cアルコキシ—C— Cアルコキシ基、置換基群 j8から選択される基で置換さ
1 6 1 6
れていてもよい C -Cァルケ-ルォキシ基、置換基群 j8から選択される基で置換さ
2 6
れていてもよい C—Cアルキニルォキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、 3— 6
2 6 3 6
員環へテロシクリルォキシ基、置換基群 Ύ力 選択される基で置換されていてもよい C— C ァリールォキシ基、 C— Cアルキレンォキシ基、 C— Cアルキレンジォキシ
6 10 1 6 1 6
基、置換基群 j8カゝら選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキルチオ基、
1 6
C— Cハロアルキルチオ基、置換基群 j8力も選択される基で置換されていてもよい
1 6
C— Cアルキルスルホニル基、 C— Cハロアルキルスルホニル基、置換基群 から
1 6 1 6
選択される基で置換されていてもよい C Cアルキルカルボニル基、 C Cハロア
1 6 1 6 ルキルカルボニル基及び置換基群 Ίから選択される基で置換されて!/、てもよ!/、C
6
C ァリールカルボニル基からなる群を示し、
10
置換基群 j8は、カルボキシル基、 C—Cアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基
1 6
、シァノ基、アミノ基、チオール基、 C—Cアルキルチオ基、 C—Cァシル基、ァセ
1 6 2 6
タミド基、 N— C—C ァリールァセタミド基、 C—Cアルコキシカルボニルアミド基、
6 10 1 6
ウレァ基、置換基群 γカゝら選択される基で置換されていてもよい C— Cシクロアルキ
3 6
ル基、 C—Cシクロアルケ-ル基、 3— 6員環へテロシクリル基、置換基群 γから選
3 6
択される基で置換されていてもよい C—Cァルケ-ル基、置換基群 γから選択され
2 6
る基で置換されていてもよい C—Cアルキニル基、置換基群 γから選択される基で
2 6
置換されていてもよい C C ァリール基、置換基群 γから選択される基で置換され
6 10
ていてもよい 5— 10員環へテロァリール基、 C— Cアルコキシ基、置換基群 γから
1 6
選択される基で置換されていてもよい C—C ァリールォキシ基、 C—Cシクロアル
6 10 3 6 キルォキシ基及び置換基群 yから選択される基で置換されて!、てもよ 、ォキシム基 力 なる群を示し、
置換基群 0は、水素原子、水酸基、シァノ基、アミノ基、 C Cアルキルアミノ基、 C
1 6 1 Cジアルキルアミノ基、 C C環状アミノ基、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、
6 2 6 1 6
C— Cシクロアルキル基、 C— Cハロアルキル基、 C— Cアルコキシ基、 C— C
3 6 1 6 1 6 2 6 ァシルォキシ基、 c -cハロアルコキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、 C
1 6 3 6 1
Cアルキレンジォキシ基及びフエニル基からなる群を示す。 ]
6
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、骨吸収を抑 制するために用いられる医薬組成物。
[2] R1が、置換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、フエニル基又は置換基 群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、ピリジル基である、請求項 1に記載さ れた医薬組成物。
[3] R1が、置換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、フエ-ル基である、請求 項 1に記載された医薬組成物。
[4] R1が、置換基群 β力も選択される基で置換されていてもよい C— Cアルコキシ基、
1 6
C -Cハロアルコキシ基、 C -Cアルケニルォキシ基及び置換基群 γから選択さ
1 6 2 6
れる基で置換されていてもよい c 6 -c ァリールォキシ基力 なる群より選択される基
10
で置換されて 、てもよ 、フ ニル基である、請求項 1に記載された医薬組成物。
[5] R1が、 4— (プロボキシ）フエ-ル、 4— (イソブチルォキシ）フエ-ル、 4— [ (シクロプロ ピル)メトキシ]フエ-ル、 4 [2 （シクロプロピル）エトキシ]フエ-ル、 4 [3 （シク 口プロピル）プロポキシ]フエ-ル、 4— [ (シクロブチル）メトキシ]フエ-ル、 4— [ (シク 口ペンチル）メトキシ]フエ-ル、 4 [2 （シクロペンチル）エトキシ]フエ-ル、 4 [2 （フエ-ル）エトキシ]フエ-ル、 4 [2—（4ーメトキシフエ-ル）エトキシ]フエ-ル、 4— [2— (4 クロ口フエ-ル）エトキシ]フエ-ル、 4— [ (2, 2 ジフルォロシクロプロ パン— 1—ィル)メトキシ]フエ-ル、 4— (2, 2 ジフルォロエトキシ）フエ-ル、 4— (2 , 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル、 4 （3, 3, 3 トリフルォロプロポキシ）フエ- ル、 4— (4, 4, 4 トリフルォロブトキシ）フエ-ル、 4— [ ( (E)—ブテン— 2—ィル）ォ キシ]フエ-ル、 4 [4 （トリフルォロメチル）フエノキシ]フエ-ル、 4— (4—メトキシ フエノキシ）フエ-ル、 4一（4ークロロフエノキシ）フエ-ル又は 4一（4一フルオロフエノ キシ)フエ-ル基である、請求項 1に記載された医薬組成物。
[6] R2が、置換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、C— C ァリール基であ
6 10
る、請求項 1乃至請求項 5から選択されるいずれか 1項に記載された医薬組成物。
[7] R2が、置換基群 aから選択される基で置換されて!、てもよ 、フエニル基である、請求 項 1乃至請求項 5から選択されるいずれ力 1項に記載された医薬組成物。
[8] R2が、ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C—Cハロアルキル基、 C—Cシクロア
1 6 1 6 3 6 ルキル基、 C Cアルコキシ基、 C Cシクロアルキルォキシ基及び C Cハロア
1 6 3 6 1 6 ルコキシ基、 C—Cアルキルチオ基、 C—Cハロアルキルチオ基及び 5— 10員環
1 6 1 6
ヘテロァリール基力 なる群より選択される基で置換されて 、てもよ 、フエ-ル基であ る、請求項 1乃至請求項 5から選択されるいずれか 1項に記載された医薬組成物。
[9] R2が、 4—フルオロフェ -ル、 4—クロ口フエ-ル、 4— (ェチル）フエ-ル、 4— (プロピ ル）フエ-ル、 4 （イソプロピル）フエ-ル、 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル、 4 （シ クロプロピル）フエ-ル、 4—メトキシフエ-ル、 4— (エトキシ）フエ-ル、 4— (イソプロ ピルォキシ）フエ-ル、 4— (シクロプロピルォキシ）フエ-ル、 4— (ジフルォロメトキシ） フエ-ル、 4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル、 4— (2, 2 ジフルォロエトキシ）フエ- ル基、 4一（2、 2、 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル、 4ーメチルチオフエ-ル、 4 トリ フルォロメチルチオフエ-ル又は 4一（1 ピロリル）フエ-ル基である、請求項 1乃至 請求項 5から選択されるいずれか 1項に記載された医薬組成物。
[10] R2が、 4— (ェチル）フエ-ル、 4— (プロピル）フエ-ル、 4— (トリフルォロメチル）フエ -ル、 4— (シクロプロピル）フエ-ル、 4— (エトキシ）フエ-ル、 4— (イソプロピルォキ シ）フエ-ル、 4— (シクロプロピルォキシ）フエ-ル、 4— (ジフルォロメトキシ）フエ-ル 、 4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル又は 4 (2, 2 ジフルォロエトキシ）フエ-ルで ある、請求項 1乃至請求項 5から選択されるいずれ力 1項に記載された医薬組成物。
[11] X力 式 N (R3)R4を有する基 (式中、 R3は、 C— Cハロアルキル基、置換基群 |8か
1 6
ら選択される基で置換されていてもよい C Cアルキル基又は水酸基の保護基で
1 6
保護されていてもよい C— Cヒドロキシアルキル基を示し、 R4は、水素原子を示す。 )
1 6
である、請求項 1乃至請求項 10から選択されるいずれ力 1項に記載された医薬組成 物。 [12] R3が、 C -Cハロアルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよい C -Cヒド
1 6 1 6 ロキシアルキル基、置換基 j8力 選択される基で置換されていてもよい C Cアル
1 5 キル メチル基、置換基群 ι8力 選択される基で置換されていてもよい C -C ァリ
6 10 一ルーメチル基、又は置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C -C
3 6 シクロアルキル メチル基である、請求項 11に記載された医薬組成物。
[13] R3が、水酸基の保護基で保護されていてもよい C -Cヒドロキシアルキル基、又は
1 6
水酸基で置換されていてもよい c cシ キル アルキル基
3 - クロアル
6 —c 1 -c である、
6
請求項 11に記載された医薬組成物。
[14] R3が、水酸基の保護基で保護されていてもよい C -Cヒドロキシアルキル基、又は
2 4
水酸基で置換されていてもよい c クロアルキル
3 -cシ
6 —c 2 -cアルキル基である、
4
請求項 11に記載された医薬組成物。
[15] R3が、 （1—ヒドロキシシクロプロピル)メチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロ ピル、 2 ァセトキシェチル、 2- (モルホリン— 4—ィルァセトキシ）ェチル又は 2— (3 カルボキシプロピオニルォキシ)ェチル基である、請求項 11に記載された医薬組 成物。
[16] 一般式 (I)が、一般式 (I a)
[化 2]
Figure imgf000231_0001
である、請求項 1乃至請求項 15から選択されるいずれ力 1項に記載された医薬組成 物。
[17] 一般式 (Γ )
[化 3]
Figure imgf000231_0002
[上記式中、
R5及び R6は、同一若しくは異なって、各々、ニトロ基、シァノ基、アミノ基、 C— Cァ
1 6 ルキルアミノ基、 c -cジアルキルアミノ基、 C—C環状アルキルアミノ基、ァセタミ
1 6 3 6
ド基、ハロゲン原子、置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい C— Cァ
1 6 ルキル基、 C—Cハロアルキル基、 C -Cシクロアルキル基、 3— 6員環へテロシク
1 6 3 6
リル基、 C -Cシクロアルケニル基、置換基群 γ力 選択される基で置換されていて
3 6
もよい C— C ァリール基、置換基群 γ力 選択される基で置換されていてもよい 5
6 10
10員環へテロァリール基、置換基群 βから選択される基で置換されて!、てもよ!/ヽ C -Cアルコキシ基、 C -Cハロアルコキシ基、置換基群 |8から選択される基で置
1 6 1 6
換されていてもよい C— Cアルコキシ—C— Cアルコキシ基、置換基群 j8から選択
1 6 1 6
される基で置換されていてもよい C -Cァルケ-ルォキシ基、置換基群 j8から選択
2 6
される基で置換されていてもよい C—Cアルキニルォキシ基、 C—Cシクロアルキ
2 6 3 6
ルォキシ基、 3— 6員環へテロシクリルォキシ基、置換基群 γから選択される基で置 換されていてもよい C— C ァリールォキシ基、 C— Cアルキレンォキシ基、 C— C
6 10 1 6 1 6 アルキレンジォキシ基、置換基群 j8カゝら選択される基で置換されていてもよい C— C アルキルチオ基、 C Cハロアルキルチオ基、置換基群 j8から選択される基で置
6 1 6
換されていてもよい C— Cアルキルスルホ-ル基、 C— Cハロアルキルスルホ-ル
1 6 1 6
基、置換基群 j8カゝら選択される基で置換されていてもよい C— Cアルキルカルボ-
1 6
ル基、 C Cハロアルキルカルボ-ル基及び置換基群 γ力 選択される基で置換
1 6
されていてもよい C—C ァリールカルボ-ル基力 なる群力 選択される基を示し、
6 10
R7は、水素原子、 C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ—C—Cアルキル基、 C
1 6 1 6 1 6 1
-cハロアルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよい c -cヒドロキシァ
6 1 6
ルキル基、又は水酸基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル C Cアル
3 6 1 6 キル基を示し、
R8及び R9は、同一若しくは異なって、各々、ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、 C
1 3 1
-cハロアルキル基及び c -cアルコキシ基カゝらなる群より選択される基を示し、
3 1 3
mは、 0乃至 4の整数を示し、
nは、 0乃至 4の整数を示し、 置換基群 j8は、カルボキシル基、 C -Cアルコキシカルボ-ル基、力ルバモイル基
1 6
、シァノ基、アミノ基、チオール基、 C—Cアルキルチオ基、 C—Cァシル基、ァセ
1 6 2 6
タミド基、 N— C—C ァリールァセタミド基、 C—Cアルコキシカルボニルアミド基、
6 10 1 6
ウレァ基、置換基群 γカゝら選択される基で置換されていてもよい C— Cシクロアルキ
3 6
ル基、 C—Cシクロアルケ-ル基、 3— 6員環へテロシクリル基、置換基群 γから選
3 6
択される基で置換されていてもよい C—Cァルケ-ル基、置換基群 γから選択され
2 6
る基で置換されていてもよい C—Cアルキニル基、置換基群 γから選択される基で
2 6
置換されていてもよい C C ァリール基、置換基群 γから選択される基で置換され
6 10
ていてもよい 5— 10員環へテロァリール基、 C— Cアルコキシ基、置換基群 γから
1 6
選択される基で置換されていてもよい C—C ァリールォキシ基、 C—Cシクロアル
6 10 3 6 キルォキシ基及び置換基群 yから選択される基で置換されて!、てもよ 、ォキシム基 力 なる群を示し、
置換基群 0 は、水素原子、水酸基、シァノ基、アミノ基、 C Cアルキルアミノ基、 C
1 6 1 Cジアルキルアミノ基、 C C環状アミノ基、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、
6 2 6 1 6 c— Cハロアルキル基、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cアルコキシ基、 C— C
1 6 3 6 1 6 2 6 ァシルォキシ基、 C—Cハロアルコキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、 C
1 6 3 6 1
Cアルキレンジォキシ基及びフエニル基からなる群を示す。 ]
6
を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
[18] R5が、ハロゲン原子、置換基群 β力も選択される基で置換されていてもよい C— C
1 6 アルキル基、 C—Cハロアルキル基、 C—Cシクロアルキル基、置換基群 j8から選
1 6 3 6
択される基で置換されていてもよい C Cアルコキシ基、 C Cハロアルコキシ基、
1 6 1 6
C—Cシクロアルキルォキシ基、 C—Cアルケニルォキシ基又は置換基群 γから
3 6 2 6
選択される基で置換されていてもよい C— C ァリールォキシ基である、請求項 17に
6 10
記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[19] R5が、置換基群 β力 選択される基で置換されていてもよい C— Cアルコキシ基、
1 6
C—Cハロアルコキシ基、 C—Cアルケニルォキシ基又は置換基群 γ力 選択さ
1 6 2 6
れる基で置換されていてもよい C— C ァリールォキシ基である、請求項 17に記載さ
6 10
れた化合物又はその薬理上許容される塩。 [20] R5が、プロポキシ、イソブチルォキシ、（シクロプロピル)メトキシ、 2— (シクロプロピル） エトキシ、 3—(シクロプロピル）プロポキシ、（シクロブチル)メトキシ、（シクロペンチル )メトキシ、 2 （シクロペンチル）エトキシ、 2 （フエ-ル）エトキシ、 2—（4ーメトキシフ ェ -ル）エトキシ、 2— (4 クロ口フエ-ル）エトキシ、（2, 2 ジフルォロシクロプロパ ン一 1—ィル)メトキシ、 2, 2 ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2 トリフルォロエトキシ、 3 , 3, 3 トリフルォロプロポキシ、 4, 4, 4 トリフルォロブトキシ、（（E)—ブテン— 2— ィル）ォキシ、 4— (トリフルォロメチル）フエノキシ、 4—メトキシフエノキシ、 4—クロロフ エノキシ又は 4 フルオロフエノキシ基である、請求項 17に記載されたィ匕合物又はそ の薬理上許容される塩。
[21] R6が、ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C—Cハロアルキル基、 C—Cシクロア
1 6 1 6 3 6 ルキル基、 C— Cアルコキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基、 C— Cハロアル
1 6 3 6 1 6 コキシ基、 C—Cアルキルチオ基、 C—Cハロアルキルチオ基及び 5— 10員環へ
1 6 1 6
テロアリール基力もなる群より選択される基である、請求項 17乃至請求項 20から選 択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[22] R6が、フッ素原子、塩素原子、ェチル、プロピル、イソプロピル、トリフルォロメチル、 シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルォキシ、シクロプロピルォキシ、ジフル ォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2、 2、 2—トリフルォロ エトキシ、メチルチオ、トリフルォロメチルチオ又はピロリル基である、請求項 17乃至 請求項 20から選択されるいずれ力 1項に記載された化合物又はその薬理上許容さ れる塩。
[23] R6が、ェチル、プロピル、トリフルォロメチル、シクロプロピル、エトキシ、イソプロピル ォキシ、シクロプロピルォキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ又は 2, 2—ジ フルォロエトキシ基である、請求項 17乃至請求項 20から選択されるいずれか 1項に 記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[24] R7が、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ—C— Cアルキル基、 C— Cハロア
1 3 1 3 2 4 2 4 ルキル基、水酸基の保護基で保護されていてもよい C Cヒドロキシアルキル基又
2 4
は水酸基で置換されていてもよい C—Cシクロアルキル—C—Cアルキル基である
3 6 2 4
、請求項 17乃至請求項 23から選択されるいずれか 1項に記載されたィ匕合物又はそ の薬理上許容される塩。
[25] R7が、水酸基の保護基で保護されていてもよい C -Cヒドロキシアルキル基、又は
2 4
水酸基で置換されていてもよい c -cシクロアルキル—c -cアルキル基である、
3 6 2 4
請求項 17乃至請求項 23から選択されるいずれ力 1項に記載された化合物又はその 薬理上許容される塩。
[26] R7が、（1—ヒドロキシシクロプロピル)メチル、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロ ピル、 2 ァセトキシェチル、 2- (モルホリン— 4—ィルァセトキシ）ェチル又は 2— (3 カルボキシプロピオ-ルォキシ）ェチル基である、請求項 17乃至請求項 23から選 択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[27] R8が、塩素原子、フッ素原子又はメチル基である、請求項 17乃至請求項 26から選 択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[28] R8が、フッ素原子である、請求項 17乃至請求項 26から選択されるいずれ力 1項に記 載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[29] R9が、塩素原子、フッ素原子又はメチル基である、請求項 17乃至請求項 28から選 択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[30] R9が、フッ素原子である、請求項 17乃至請求項 28から選択されるいずれ力 1項に記 載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[31] m力 0又は 1である、請求項 17乃至請求項 30から選択されるいずれ力 1項に記載さ れた化合物又はその薬理上許容される塩。
[32] nが、 0又は 1である、請求項 17乃至請求項 31から選択されるいずれ力 1項に記載さ れた化合物又はその薬理上許容される塩。
[33] 一般式 (Γ)が、一般式 (Γ—a)
[化 4]
Figure imgf000235_0001
である、請求項 17乃至請求項 32から選択されるいずれ力 1項に記載された化合物 又はその薬理上許容される塩。
一般式 (Γ )を有する化合物が下記化合物である、請求項 17に記載されたィ匕合物又 はその薬理上許容される塩。
4 （シクロプロピルメトキシ） N—{1— [4 （シクロプロピルォキシ）ベンジル ] 2 —[ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }ベンズァミド、
N—{1— (4 シクロプロピルベンジル） 2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2— ォキソェチル }— 4— (シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド、
4— (シクロプロピルメトキシ） N— {1— [4— (ジフルォロメトキシ）ベンジル]—2— [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ] - 2-ォキソェチル }ベンズァミド、
4— (シクロプロピルメトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ — 1— [4 (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4— (シクロプロピルメトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1 [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4— (2—シクロプロピルエトキシ） N— {1— [4— (ジフルォロメトキシ）ベンジル] - 2— [ (2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }ベンズァミド、
4— (2 シクロプロピルエトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2— ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4— (2 シクロプロピルエトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2— ォキソ 1 [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4— (3 シクロプロピルプロポキシ）—N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2 —ォキソ一 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
N— {1— [4— (ジフルォロメトキシ）ベンジル]—2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ] —2—ォキソェチル }— 4— (3, 3, 3 トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N-{2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキ シ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N-{2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメチル )ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
4— (2, 2 ジフルォロエトキシ） N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォ キソ一 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }ベンズァミド、
4- [ (2, 2 ジフルォロシクロプロピル)メトキシ]—N— {2— [ (2 ヒドロキシェチル )ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル }べンズアミド、
Ν-{1 - [4- (ジフルォロメトキシ）ベンジル ] 2— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ] —2—ォキソェチル }— 4— [4— (トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンズアミド、
N-{2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキ シ）ベンジル]ェチル }ー 4 [4 （トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンズアミド、
N-{2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメチル )ベンジル]ェチル }— 4— [4— (トリフルォロメチル）フエノキシ]ベンズアミド、
N- {2- (メチルァミノ） 2 ォキソ 1 [4 （トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェ チル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N- {2- { [ (2R)—2 ヒドロキシプロピル]ァミノ } 2—ォキソ 1— [4— (トリフル ォロメトキシ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド
N- {2- [ (2 フルォロェチル）ァミノ] 2 ォキソ 1 [4 （トリフルォロメトキ シ）ベンジル]ェチル }— 4— (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N— { 2 ァミノ 2 ォキソ 1— [4 (トリフルォロメトキシ）ベンジル]ェチル } - 4 - (3, 3, 3—トリフルォロプロポキシ）ベンズアミド、
N—{2— [(2 ヒドロキシェチル)ァミノ] 2 ォキソ 1 [4 （トリフルォロメトキシ） ベンジル]ェチル }— 4— (4, 4, 4—トリフルォロブトキシ)ベンズアミド及び
N- {2- [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]— 2—ォキソ 1— [4— (トリフルォロメトキ シ）ベンジル]ェチル }— 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）ベンズアミド。
[35] 絶対配置が Sである、請求項 34に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
[36] 請求項 17乃至請求項 35から選択されるいずれ力 1項に記載された化合物又はその 薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[37] 骨吸収を抑制するために用いられる、請求項 36から選択されるいずれか 1項に記載 された医薬組成物。
[38] 血液中カルシウム濃度を低下させるために用いられる、請求項 1乃至請求項 16及び 請求項 36乃至請求項 37から選択されるいずれ力 1項に記載された医薬組成物。
[39] 骨重量減少を抑制するために用いられる、請求項 1乃至請求項 16及び請求項 36乃 至請求項 37から選択されるいずれ力 1項に記載された医薬組成物。
[40] 骨代謝を改善するために用いられる、請求項 1乃至請求項 16及び請求項 36乃至請 求項 37から選択されるいずれか 1項に記載された医薬組成物。
[41] 骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、請求項 1乃至請求項
16及び請求項 36乃至請求項 37から選択されるいずれか 1項に記載された医薬組 成物。
[42] 骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、請求項 41に記載された医薬組成物。
[43] 骨代謝に関連する疾患が、高カルシウム血症である、請求項 41に記載された医薬組 成物。
[44] 癌の骨転移を抑制するために用いられる、請求項 1乃至請求項 16及び請求項 36乃 至請求項 37から選択されるいずれ力 1項に記載された医薬組成物。
[45] 哺乳動物に請求項 1乃至請求項 16及び請求項 36乃至請求項 37から選択されるい ずれか 1項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の 改善方法。
[46] 哺乳動物に請求項 1乃至請求項 16及び請求項 36乃至請求項 37から選択されるい ずれか 1項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝 に関連する疾患の予防方法又は治療方法。
[47] 哺乳動物に請求項 1乃至請求項 16及び請求項 36乃至請求項 37から選択されるい ずれか 1項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆 症の予防方法又は治療方法。
[48] 骨吸収を抑制するための医薬糸且成物を製造するための、請求項 17乃至請求項 35 から選択されるいずれか 1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使 用。
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