+

WO2006122925A2 - Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons - Google Patents

Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons Download PDF

Info

Publication number
WO2006122925A2
WO2006122925A2 PCT/EP2006/062321 EP2006062321W WO2006122925A2 WO 2006122925 A2 WO2006122925 A2 WO 2006122925A2 EP 2006062321 W EP2006062321 W EP 2006062321W WO 2006122925 A2 WO2006122925 A2 WO 2006122925A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ipp
microcapsules
release
medicament
oral
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/062321
Other languages
English (en)
Other versions
WO2006122925A3 (fr
Inventor
Philippe Caisse
Catherine Castan
Rémi Meyrueix
Gérard Soula
Original Assignee
Flamel Technologies
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35431213&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2006122925(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Flamel Technologies filed Critical Flamel Technologies
Priority to CA002608185A priority Critical patent/CA2608185A1/fr
Priority to EP06755198A priority patent/EP1879559A2/fr
Priority to US11/920,278 priority patent/US20100068291A1/en
Priority to JP2008510598A priority patent/JP5300469B2/ja
Publication of WO2006122925A2 publication Critical patent/WO2006122925A2/fr
Publication of WO2006122925A3 publication Critical patent/WO2006122925A3/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Definitions

  • the field of the invention is that of the medicaments more particularly useful for the prevention and treatment of gastrointestinal disorders.
  • the present invention relates to an oral medicament based on at least one proton pump inhibitor (PPI) and allowing the modified release of I 1 IPP.
  • PPI proton pump inhibitor
  • IPP insulin receptor protein
  • the oral medicament according to the invention preferably comprises a plurality of microcapsules of IPP in each of which 1 IPP is contained in a microparticle itself coated with a coating allowing the modified release of NPP in the gastrointestinal tract. -intestinal or under corresponding in vitro conditions.
  • the invention also relates to the microcapsules of IPP taken as such.
  • the active ingredient "IPP” denotes indifferently one or more PPI per se and / or one or more IPP metabolites and / or one or more PPI derivatives and / or any mixture of these assets.
  • PPIs are inhibitors of acidic gastric secretions, by specific inhibition of the H + , K + -ATPase (proton pump) enzymatic system of the secretory surface of parietal gastric cells.
  • PPIs are advantageous substitutes for histamine H2 blockers (blocking gastric acid secretion) or antacids, which are not fully effective in the treatment of ulcers, whether or not associated with Helicobacter pylori or other infections. gastric disorders and which, in addition, lead to many side effects.
  • the PPIs more particularly concerned by the present invention are benzimidazole derivatives.
  • benzimidazole derivative denotes, without distinction, any benzimidazole-substituted PPI, with or without the exception of lansoprazole per se, one or more salts of these benzimidazole PPIs, any enantiomer of these benzimidazole PPIs, one or more salts.
  • enantiomer (s) any isomer of these PPIs benzimidazoles, any benzimidazole derivative, any benzimidazole free base of IPP or any mixture thereof.
  • IPP indifferently to one or more PPIs.
  • the active principles concerned by the present invention are, in particular, the PPIs described on pages 7 to 11 of WO-A-97/25066, this passage being incorporated by reference in the present disclosure.
  • WO-A-2004/035020 gives a general formula of IPP of the class of benzimidazoles: pages 35-48, formula I 1 .
  • This passage of WO-A-2004/035020 is incorporated by reference in the present disclosure.
  • PPIs PPIs
  • examples of PPIs mention may be made of the following products: esomeprazole, leminoprazole, omeprazole, pantoprazole, pariprazole, rabeprazole. Examples of these are timoprazole, picoprazole, tenatoprazole and ilaprazole.
  • PPIs are weak lipophilic bases that undergo rapid degradation under acidic conditions but, on the other hand, are relatively stable at neutral or basic pH.
  • an oral PPI-based medicinal product should, on the one hand, sufficiently protect NPP from acidic stomach conditions, before it is absorbed downstream of the stomach and, on the other hand, make it possible to obtain a plasmatic profile which is maintain the effective therapeutic concentration for as long as possible to maximize the duration of action of NPP, and therefore its therapeutic efficacy.
  • This goal runs up against the limited residence time of NPP in the blood compartment.
  • the plasma half-life time of omeprazole is 0.5-1H.
  • enteric coatings ie enteric.
  • enteric release forms known quickly I 1 PPI when they enter the intestine and does not ensure a satisfactory elevated gastric pH for 24 hours or more, especially at night.
  • enteric forms do not allow to quickly relieve the patient.
  • I 1 PPI with buffers to protect against acid.
  • these formulations protect I 1 IPP, they do not allow to maintain the high gastric pH for a very long time.
  • a first class of PPI-based pharmaceutical preparations concerns solid monolithic forms in which the active ingredient is coated with an enteric layer which protects it from degradation under the acidic pH conditions of the stomach.
  • WO-A-97/25066 proposes a tablet containing micro-granules of omeprazole (sprayed on a sugar-neutral core), each of which is coated successively with at least one separation layer.
  • enteric layer methacrylic acid / mono and diglyceride / triethylcitrate / polysorbate copolymer
  • upper layer methacrylic acid / mono and diglyceride / triethylcitrate / polysorbate copolymer
  • these microgranules are compressed after mixing with an antacid (aluminum hydroxide / magnesium carbonate) or an alginate.
  • This type of enteric formulation has several flaws:
  • This variability is further enhanced by the inter- and intra-individual variability in gastric residence time of monolithic oral forms.
  • enteric coatings can delay the absorption and therefore the beginning of the therapeutic activity of NPP.
  • a second class of PPI-based pharmaceutical preparations concerns non-enteric forms in which the degradation of I 1 IPP in acid medium is inhibited by the addition of another active compound acting as a buffer.
  • PCT patent application WO-A-02/053097 proposes to reduce the inter and intra-individual variability, by removing the enteric coating and by associating NPP immediate release with a buffer agent combining a metal bicarbonate salt of the group IA and a carbonate salt of a group metal
  • This PCT application aims to provide a stable and non-enteric formulation of lansoprazole allowing faster action than enteric formulations. This formulation does not make it possible to increase the action time of lansoprazole.
  • a third class of proton pump inhibitor formulations concerns non-enteric osmotic systems.
  • PCT application WO-A-00/78293 discloses oral pharmaceutical forms comprising microgranules each containing omeprazole mixed with an alkaline agent and one or more blowing agents (crosslinked polyvinylpyrrolidone), filmed by a semi-permeable membrane composed solely of ethylcellulose and talc. Under the effect of swelling of the crosslinked polyvinylpyrrolidone, the ethyl cellulose membrane breaks and omeprazole can be released.
  • the application WO-A-00/78293 describes a release of 60% of the active ingredient in 2 hours, after exposure for 2 hours in acidic medium, which simulates the residence time in the gastric medium. This PCT application does not disclose release that starts in the stomach but rather a non-enteric release, triggered by a mechanism depending on the swelling time of the blowing agent.
  • a fourth class of PPI formulations is for sustained release preparations.
  • PCT application WO-A-2004/035020 proposes a formulation, in particular of IPP, in which the release of the active principle is controlled and which contains, in addition, a gelling polymer.
  • the release control is obtained by coating the core containing the active ingredient with an enteric layer or with a polymer layer controlling the diffusion kinetics of the active principle towards the outside or else by dispersion of the active ingredient in an insoluble polymer matrix at through which the active ingredient diffuses.
  • the gelling polymer contained in the formulation according to WO-A-2004/035020 serves to increase the residence time of the particles containing the active principle in the gastrointestinal tract and thus to allow it to be released longer in front of its windows. 'absorption.
  • the granulate is coated with an enteric film composed of a methacrylic copolymer EUDRAGITOLD (enteric) / talc / TiO 2 / polysorbate / macrogol.
  • EUDRAGITOLD enteric copolymer
  • talc talc / TiO 2 / polysorbate / macrogol.
  • This enteric coating deposited on microparticles of IPP may itself be covered with a layer based on EUDRAGIT®S (gelling polymer) / EUDRAGIT®L (gelling polymer) / talc / triethylcitrate.
  • the delayed release pantoprazole galenic, tableted or granular forms comprise a pantoprazole, sodium carbonate, mannitol, HPMC 2910-3, HPMC 2910-15 core, and calcium stearate, a an insoluble sustained release intermediate layer based on ethylcellulose, lactose, propylene glycol and ammonia, and an enteric topcoat based on EUDRAGIT®L and triethylcitrate.
  • This patent also discloses microcapsules consisting of a core based on sugar particles coated with HPMC, propylene glycol and sodium hydroxide. This heart is then coated in an active layer comprising pantoprazole, HPMC, propylene glycol and sodium hydroxide.
  • An enteric coating based on EUDRAGIT®L and triethylcitrate is applied to the active layer to form microcapsules or "pellets" then packaged in capsules.
  • a sustained release layer may be interposed between the active layer and the enteric layer.
  • the examples are for pantoprazole, but the claims in this patent exclude pantoprazole and are directed to PPIs, particularly omeprazole or lansoprazole.
  • a delayed release controlled release form of PPI other than pantoprazole associated with an immediate release form of said PPI.
  • the galenic forms disclosed in this patent are all controlled release and delayed release forms comprising an enteric layer and which do not allow the release of NPP in the stomach.
  • WO-A-99/32091 discloses oral pharmaceutical forms, particularly sustained-release tablets of IPP, films by an enteric membrane.
  • WO-A-99/32091 discloses inter alia in vitro release rates such that 70% omeprazole is released in 10 hours.
  • the prolonged release of NPP is a matrix release, provided by the dispersion of the active ingredient in a polymer matrix, hydrophilic and / or hydrophobic.
  • This polymer matrix may also contain an antacid agent which maintains the NPP environment at a pH of at least 7.
  • the matrix core containing omeprazole and antacid, is film-coated with an enteric film, which protects the active ingredient of the acidic gastric medium, and optionally by a water-soluble polymer-based interlayer, such as hydroxypropylmethylcellulose, which separates the matrix core from the enteric layer.
  • enteric film which protects the active ingredient of the acidic gastric medium
  • a water-soluble polymer-based interlayer such as hydroxypropylmethylcellulose
  • WO-A-2004/035090 discloses: a compressed pharmaceutical formulation comprising:
  • IPP in the form of modified release microgranules, in particular lansoprazole or omeprazole (as described in PCT application WO-A-97/25066 referred to above) coated with an enteric layer, an intermediate layer of separation between the enteric film and the core of IPP (composed for example of hydroxypropyl methylcellulose / talc / magnesium stearate) and optionally of a water-soluble upper layer
  • An H2 receptor antagonist (cimetidine or famotidine), said antagonist being immediate release; a compressed pharmaceutical formulation comprising:
  • IPP in the form of modified release microgranules, in particular lansoprazole or omeprazole (as described in patent US-B-6,274,173 above mentioned) coated with an insoluble polymer coating layer, based on ethylcellulose or polyvinyl acetate, which slows the release of the active ingredient, and an enteric outer layer, and
  • H2 receptor antagonist cimetidine or famotidine
  • said antagonist being immediate release.
  • EP-A-1,086,694 proposes microgranules of IPP films by at least one coating layer composed of a mixture of soluble polymers.
  • This film coating allows a slowdown in speed omeprazole release, said release can not begin until the exit of the stomach due to the presence of the enteric layer.
  • European patent EP-BO 709 087 discloses microcapsules whose core comprises an active ingredient such as an IPP used as an antiulcer (eg omeprazole), wherein the composition of the coating film of the heart comprises from 60 to 80% ethylcellulose, 5 to 10% polyvinylpyrrolidone, 5 to 10% castor oil and 2 to 8% magnesium stearate. These microcapsules have a particle size of between 50 and 1000 microns and are designed so as to be able to stay in the small intestine for a period of 5 and 24 hours, ie from 2 to 12 times greater than the natural transit time. This result is particularly interesting.
  • an active ingredient such as an IPP used as an antiulcer (eg omeprazole)
  • the composition of the coating film of the heart comprises from 60 to 80% ethylcellulose, 5 to 10% polyvinylpyrrolidone, 5 to 10% castor oil and 2 to 8% magnesium stearate.
  • These microcapsules have a particle size of
  • one of the objectives of the invention is to provide an improved oral medicament for the treatment of gastric ulcers and pains and related disorders, more specifically an oral medicament with modified release of PPI.
  • Another object of the invention is to provide a modified oral release medicament of IPP extending the duration of bioabsorption compared to a traditional enteric form, so as to maintain the gastric pH at a high value for at least 24 hours and in particular the night.
  • Another object of the invention is to provide an oral modified-release medicament of IPP for rapidly and lastingly relieving patients of gastric (burns) or epigastric (reflux) pain, and related disorders (bleeding), and this in satisfying in particular the following characteristics: a) Quickly relieve the patient by a rise in gastric pH, after oral intake of the drug. b) Accelerate patient healing by maintaining this elevation of gastric pH for as long as possible after oral administration of the drug, especially at night. c) Improve treatment compliance and patient comfort with a single daily intake.
  • Another object of the invention is to provide a non-enteric, IPP-modified, oral release drug leading in the patient to sufficient elevation of pH over a longer period than that achieved with known PPI-based formulations. .
  • Another object of the invention is to provide a non-enteric, IPP-modified oral release drug of the matrix system or reservoir type and leading in the patient to a sufficient rise in pH and over a longer duration than that obtained with formulations based on known PPIs.
  • Another object of the invention is to provide a multimicrocapsular oral medicament containing a plurality of non-enteric, modified release IPP microcapsules, said formulation having an in vitro release profile independent of the administered dose.
  • Another object of the invention is to provide a multimicrocapsular oral medicament containing a plurality of non-enteric, modified release IPP microcapsules, which microcapsules can be administered in admixture with excipients and / or a buffer agent.
  • the invention which relates to an oral medicament based on IPP allowing the modified release of this PPI, characterized in that it is designed so that after ingestion into a daily intake, it allows to maintain, from the first day of treatment, an average gastric pH between 0 and 24h, greater than or equal to the average gastric pH between 0 and 24h obtained with an oral enteric drug immediate release reference *, administered under the same conditions.
  • the medicament according to the invention is designed such that after its ingestion, the release of NPP begins in the stomach and that, when administered in a single daily dose the morning, it allows to maintain, from the fifth day of the treatment, the average gastric pH between 16 hours and 20 hours after the higher setting, preferably higher by at least 0.5 pH unit, and, better still, higher than at least 1 pH unit, at average gastric pH between 16 hours and 20 hours hours after taking, obtained with an oral enteric reference immediate-release medication * administered under the same conditions.
  • This medicine which may or may not meet the definition given in the preceding paragraphs, may also be designed so that after ingestion in a single daily dose, it allows to maintain, from the first day of treatment, a higher gastric pH or equal to the gastric pH obtained with an oral enteric reference immediate-release medication *, administered under the same conditions, for at least 16 hours, preferably at least 20 hours, and more preferably still at least 22 hours, in the dosing interval. (ie 24 hours for a single daily medication). This period during which the gastric pH verifies the previous condition can be continuous or discontinuous. The cumulative duration is considered during the dosing interval.
  • This medicine which may or may not meet the definition given in the preceding paragraphs, may also be designed so that after ingestion in a single daily dose, it allows to maintain, from the fifth day of treatment, a higher gastric pH or equal to the gastric pH obtained with an enteric oral immediate-release reference drug *, administered under the same conditions, for at least 13 h, preferably at least 16 h, and more preferably still at least 20 h, in the dosing interval. (ie 24 hours for a single daily medication). This period during which the gastric pH verifies the previous condition can be continuous or discontinuous. The cumulative duration is considered during the dosing interval.
  • oral enteric drug immediate reference release is meant in the present disclosure, an enteric drug releasing the same PPI as the drug according to the invention, at pH 6.8 and SINK conditions in a dissolution test in in vitro, most of the amount of I 1 IPP it contains, in a relatively short time; for example, at least 70% are released in 45 minutes, preferably in thirty minutes.
  • the comparison between the drug according to the invention and the oral enteric reference immediate-release medication *, with regard to the elevation of the gastric pH can be done by means of a clinical reference T1 test.
  • the experimental conditions of the T1 test may be, for example, the following: once-daily administration for five days to 30 healthy human volunteers in a crossover study. Gastric pH is measured by a Digitrapper® pH100 probe every 4 seconds after 24 hours. administration on days 1 and 5. Non-physiological aberrant pH points are considered unmeasured. The average gastric pH is then calculated from the values collected.
  • the gastric pH profiles measured in the T1 test for the drug according to the invention and for the reference formulation are first smoothed by replacing the pH value at each instant t by its average taken over the time interval t -15 minutes ; t + 15 minutes.
  • the smoothed profiles are then measured the time during which the formulation according to the present invention gives a pH greater than the pH given by the reference formulation.
  • This clinical test defines the invention by the pharmacodynamic properties obtained specifically under the conditions of the T1 test.
  • the invention is not limited to an implementation under the conditions of this T1 test.
  • modified release medicaments according to the invention are, for example, reservoir or matrix type systems.
  • the term "reservoir-type system” is intended to mean a system in which the volume of material containing I 1 IPP is entirely coated with at least one film which controls the rate of release of I 1 IPP by diffusion of I 1 IPP through the film and which does not include PPI. This release occurs as a result of contacting the system with the liquids of the gastrointestinal tract.
  • Containing material I 1 IPP is for example I 1 IPP itself or a mixture of pharmaceutical excipients and IPP.
  • the reservoir system comprises, for example, a plurality of individually coated microcapsules or a monolithic system such as a coated tablet (s) or a tablet or other pharmaceutical form containing a plurality of coated microcapsules.
  • matrix system is meant within the meaning of the present invention, a system wherein I 1 IPP is dispersed in a polymeric phase called matrix, which controls the I 1 IPP release rate. This matrix can be non-erodible or erodible.
  • the matrix is composed of pharmaceutical excipients known to those skilled in the art.
  • the matrix system comprises, for example, a plurality of matrix microparticles (matrix elements) containing I 1 IPP, uncoated or not fully coated, with at least one film.
  • the matrix system may be, for example, also a monolithic system (matrix element) such as a (or tablet (s) not fully coated with at least one continuous film, not containing a reservoir system.
  • the matrix system can thus be eg a tablet comprising IPP granules with immediate and extended release, dispersed in a polymeric matrix.
  • the IPP-based oral medicament according to the invention is a reservoir-type system, comprising a plurality of microcapsules (reservoir elements) with modified release of IPP, these microcapsules individually comprising at least one microparticle containing I 1 PPI and coated with at least one coating allowing the modified release of I 1 IPP.
  • oral enteric drug immediate reference reference in the present description, a drug releasing the same IPP as the drug according to the invention and whose microcapsules, or the dosage form, comprise an enteric coating releasing at pH 6.8 and under SINK conditions in an in vitro dissolution test, most of the amount of PPI contained in the microcapsules, in a relatively short time; for example, at least 70% of 1 IPP is released in 45 minutes, preferably in thirty minutes.
  • microcapsules refers to microparticles comprising 1 IPP and film coated with at least one coating for the modified release of IPP.
  • the microparticles PPI non film-coated can be, for example, neutral cores covered with at least one layer containing I 1 IPP, or of pure PPI microparticles or granules formed by a matrix including excipients media of I 1 IPP.
  • the coating (s) of coating has sufficient mechanical strength to prevent its / their tearing and / or bursting in the body until the end of the release. active ingredient.
  • the drug is designed so that after ingestion, release of I 1 PPI begins in the stomach and in that, when administered in a single daily dose, it allows to maintain, from the fifth day of the treatment, even from the first day of the treatment, the gastric pH to a value greater than or equal to 4.0, for a duration D greater than or equal to the duration D * during which the pH is maintained at a value greater than or equal to 4.0 with an oral enteric drug with reference immediate release *, administered under the same conditions, D being preferably greater than or equal to D * of at least 5% (% relative to D), more preferably at least 10%, and more preferably still at least 20%.
  • this medicament is characterized in that it is non-enteric.
  • the medicament is characterized in that it comprises microcapsules with modified release of PPI and in that the coating of the microcapsules of PPI is not enteric.
  • enteric drug or coating in the sense of the invention, a drug or an enteric coating, which does not release in gastric conditions and which releases in the small intestine.
  • enteric drugs or coatings Many published patent applications, including those mentioned above, describe enteric drugs or coatings.
  • US Pharmacopoeia: "USP 28 NF 23 EDITION 2005” also provides a definition of an enteric drug or coating,
  • a non-enteric drug or coating within the meaning of the invention may be, for example, a medicament or coating which does not contain enteric polymer in a significant amount, that is to say in an amount sufficient to be effective in particular on a physicochemical level.
  • Enteric polymer means an insoluble polymer with a lower or equal pH at 5, 5.5, 6 or 7, respectively, depending on the nature of the polymer, and soluble above this pH.
  • the administration of the drug, preferably multimicrocapsular, according to the invention to patients or subjects leads to an increase in their gastric pH, for at least 24 hours, and in particular at night.
  • This elevation of gastric pH can be followed by in situ measurement of gastric pH, using a gastric tube.
  • the medicament according to the invention may also be characterized by the plasma concentration profile obtained in a standard T2 clinical test according to which the drug is administered orally to a sample of N human subjects, preferably N ⁇ 20 or 30 subjects.
  • the individual plasma concentration profile of each patient is then measured, from which the individual pharmacokinetic parameters such as the Tmax time at the end of which the plasma concentration reaches its maximum and the value of this plasma are determined. maximum concentration Cmax. From these individual parameters, those skilled in the art traditionally calculate the average values of these parameters and their standard deviations. Further details on the discussion of these parameters can be found in: Pharmacokinetics and pharmacodynamics Data Analysis, 3rd ed., J. Gabrelsson et al., Kristianstads Bocktryckeri AB, Sweden, 2000
  • the experimental conditions of the T2 clinical test may be, for example, the following: administration of the form (capsule, tablet, sachet or suspension) once a day, before breakfast, to 20 healthy human volunteers during a study in cross tests. Plasma levels of PPI are measured at the following times: 0-0,25-0,5-0,75-1-1,5-2-3-4-6-8-10-12-16-18-20- 24-36-48 hours post-administration.
  • This T2 clinical test defines the invention by the pharmacokinetic properties obtained specifically under the conditions of the test.
  • the drug according to the invention is characterized in that it is designed such that so that, when administered in a single daily dose, it allows to obtain, after taking, a plasma profile defined as follows:
  • - Cmax representing the maximum mean plasma concentration of IPP after taking
  • - Cmax * representing the maximum mean plasma concentration of the same IPP obtained under the same conditions as Cmax, with a reference oral immediate-release enteric drug *, containing the same dose of the same IPP.
  • modified release is meant herein a release of IPP by an oral drug in which 70% of 1 IPP is released, in an in vitro dissolution test, at pH 6.8, in a time greater than or equal to 45 minutes.
  • a modified release drug may, for example, include an immediate release phase and a slow release phase.
  • Modified-release drugs are well known in this field; see for example Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 th Edition, Mack Publishing Co. Pennsylvania, USA.
  • the modified release can be in particular a prolonged and / or delayed release.
  • the multimicrocapsular drug according to the invention can also be characterized in that the microcapsules of IPP have an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8:
  • 70% of the IPP are released in a time of between 1 and 10 hours, preferably between 2 and 8 hours, and still more preferably between 2 and 6 hours, and 40% of 1 IPP are released in one time between 0.5 and 5 hours, preferably between 1 and 4 hours, and more preferably between 1 and 3 hours.
  • the omeprazole microcapsules have an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8, such as:
  • - 70% of omeprazole are released in a time between 2h and 8h, preferably between 2h and 5h,
  • omeprazole 40% of the omeprazole are released in a time of between 1h and 4h, preferably between 1h and 3h,
  • the microcapsules of IPP have an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8, such that for any value of time t between 2h and t (70%), preferably for any value of time t between 1 h and t (70%), the% of dissolved (released) IPP is greater than or equal to 35 t / t (70%). That is to say, the profile according to the invention releasing 70% of the IPP at the time called t (70%) remains above a linear profile releasing half of the IPP (ie 35%) in the same time t (70%), and this at any time between 2h and t (70%), preferably at any time between 1 h and t (70%).
  • the medicament comprises at least one external buffering agent.
  • external buffering agent denotes, in the plural as in the singular, a single compound or a mixture of compounds.
  • This external buffering agent formulated and / or administered with the matrix elements or reservoir (eg microcapsules) with modified release of IPP, has the effect of preventing the acid degradation of I 1 IPP and to preserve its bioavailability.
  • the term "external" indicates that the buffering agent is outside the matrix elements or reservoir (e.g. microcapsules).
  • a buffering agent contained in the matrix or reservoir elements e.g. microcapsules
  • the external buffering agent is present in the medicament according to the invention in the form of one or more individualized structures distinct from the matrix elements or reservoir (e.g. microcapsules).
  • the drug according to the invention is constituted by one or more same galenic units (eg tablet, capsule or sachet) each containing, on the one hand, the matrix elements or reservoir (eg microcapsules), and on the other hand , the external buffering agent.
  • the matrix elements or reservoir eg microcapsules
  • the drug according to the invention is constituted, on the one hand, by one or more galenic units (eg tablet, capsule or sachet) each containing the matrix or reservoir elements (eg microcapsules), and, on the other hand, by one or more dosage units (eg tablet, capsule or sachet) each containing the external buffering agent.
  • galenic units eg tablet, capsule or sachet
  • dosage units eg tablet, capsule or sachet
  • the medicinal product according to the invention comprises:
  • one or more same galenic units e.g. tablet, capsule or sachet
  • the matrix or reservoir elements e.g., microcapsules
  • one or more pharmaceutical units e.g. tablet, capsule or sachet
  • the matrix or reservoir elements e.g., microcapsules
  • dosage units e.g., tablet, capsule or sachet
  • the medicament comprises at least one matrix element without an external buffer.
  • the drug according to the invention may also be in the form of a multidose oral suspension, reconstituted from powder and water, before administration.
  • the external buffering agent advantageously comprises at least one pharmaceutically acceptable compound, weakly or strongly basic.
  • the external buffering agent may be chosen from the following list, without being limited thereto: the amino acids and their salts, the sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum salts, these salts being preferably selected from the following salts: hydroxides, oxides, lactates, gluconates, sesquicarbonates carbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycerophosphates, pyrophosphates, polyphosphates or chlorides.
  • the buffering agent can of course be a mixture of all or part of these compounds.
  • the external buffering agent or part of the external buffering agent preferably has a high buffering capacity, for example greater than or equal to 10 mEq / g
  • the external buffering agent is preferably calcium carbonate optionally combined with the oxide or magnesium hydroxide.
  • the medicament contains between 0 and 10OmEq, preferably between 2 and 40mEq of external buffer agent.
  • the external buffering agent comprises calcium carbonate.
  • the calcium carbonate is present in a proportion of 2 to 15mEq, preferably 5 to 10mEq.
  • the external buffering agent comprises magnesium oxide.
  • the external buffering agent comprises between 5 and 35 mEq, preferably between 5 and 25 mEq of magnesium oxide.
  • the external buffering agent comprises from 3 to 7 mEq of calcium carbonate and a quantity of magnesium oxide such that the ratio magnesium oxide / calcium carbonate, in milliequivalents, is between 1.5 and 5.
  • the external buffering agent comprises approximately 5 mEq of calcium carbonate and approximately 12.5 mEq of magnesium oxide.
  • the external buffering agent chosen comprises magnesium hydroxide.
  • the external buffer agent chosen comprises between 5mEq and 30mEq, preferably between 5mEq and 20mEq of magnesium hydroxide.
  • the external buffer agent chosen comprises from 3 to 7 mEq of calcium carbonate and an amount of magnesium hydroxide such that the magnesium hydroxide / calcium carbonate ratio, in milliequivalents, is between 1, 5 and 5.
  • the external buffering agent chosen comprises about 5mEq of calcium carbonate and about 8.5mEq of magnesium hydroxide.
  • the buffering agent is, for example, immediate release.
  • the matrix elements or reservoir (e.g. microcapsules) of IPP may contain at least one internal buffer agent.
  • the internal buffer agent is an integral part of the matrix elements or reservoir (e.g. microcapsules).
  • Said internal buffering agent is selected from pharmaceutically acceptable compounds, weakly or strongly basic, and selected for example from the list of buffering agents mentioned below: amino acids and their salts, sodium, potassium, calcium salts, magnesium, aluminum, these salts being preferably selected from the following salts: hydroxides, oxides, lactates, gluconates, sesquicarbonates carbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycerophosphates, pyrophosphates, polyphosphates or chlorides.
  • the buffering agent can of course be a mixture of all or part of these compounds.
  • This internal buffering agent preferably comprises magnesium hydroxide.
  • This internal buffering agent in direct contact with IPP I 1 has the effect to prevent acid degradation of I 1 IPP, which may occur within the matrix or reservoir elements (eg microcapsules).
  • the coating of the reservoir elements comprises at least one layer that governs the modified release of IPP whose composition is as follows:
  • D at least one plasticizer (D);
  • E optionally at least one surfactant and / or lubricant (E).
  • (A) is selected from the following product group:
  • non-water-soluble derivatives of cellulose preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate, polyvinylacetates,
  • (B) is selected from non-water soluble filled acrylic polymers, preferably from acrylic and / or methacrylic acid ester (co) polymers bearing at least one quaternary ammonium group; (B) more preferably comprising at least one copolymer of alkyl (meth) acrylate and trimethylammonioethylmethacrylate chloride and more specifically the products marketed under the tradenames EUDRAGIT ® RS and / or EUDRAGIT ® RL [ester copolymers d acrylic acid (ethyl acrylate) and (meth) acrylic acid ester (methyl (meth) acrylate) and trimethylammonioethylmethacrylate chloride, eg EUDRAGIT ® RL PO and / or I 1 EUDRAGIT ® RS powders PO and / or EUDRAGIT ® RL 100 and / or EUDRAGIT ® RS 100 granules and / or suspensions and / or solutions of these EUDR
  • the nitrogenous (co) polymers preferably in the group comprising polyacrylamides, poly-N-vinylamides, polyvinylpyrrolidones (PVP) and poly-N-vinyl-lactams;
  • PVA polyvinyl alcohols
  • PEG polyethylene glycols
  • hydrocolloids such as xanthan gums, guar gums, pectins, locust bean gum, carrageenans, gelatin, agar agar, modified or unmodified starches, dextrins, alginates.
  • polyvinylpyrrolidone polyoxyethylenes, polyethylene glycols and hydroxypropylcellulose being particularly preferred;
  • (D) is selected from the group consisting of:
  • esters of cetyl alcohol - glycerol and its esters preferably in the following subgroup: acetylated glycerides, glycerolmonostearate, glyceryltriacetate (triacetin), glycerol tributet,
  • phthalates preferably in the following subgroup: dibutylphthalate, diethylphthalate, dimethylphthalate, dioctylphthalate,
  • citrates preferably in the following subgroup: acetyltributylcitrate, acetyltriethylcitrate, tributylcitrate, triethylcitrate,
  • the sebacates preferably in the following subgroup: diethylsébaçate, dibutylsébaçate,
  • fumarates preferably diethylfumarate
  • malates preferably diethyl malate
  • oxalates preferably diethyloxalate, succinates; preferably the dibutylsuccinate,
  • malonates preferably diethyl malonate
  • (E) is selected from the group consisting of:
  • anionic surfactants preferably in the subgroup of alkali or alkaline earth salts of fatty acids, stearic and / or oleic acid being preferred,
  • nonionic surfactants preferably in the following subgroup:
  • Polyoxyethylenated oils preferably polyoxyethylenated hydrogenated castor oil
  • Stearates preferably calcium, magnesium, aluminum or zinc, Stearyl fumarates, preferably sodium,
  • composition of the modified-release layer is as follows:
  • the film-forming polymer (s) (A) is (are) present in a proportion of 10 to 90%, preferably 20 to 40% by weight, on a dry basis with respect to the total mass; the coating composition;
  • the water-insoluble hydrophilic polymeric (s) (s) (B) is (are) present in a proportion of 10 to 90%, preferably 20 to 40% by weight. dry weight relative to the total mass of the coating composition;
  • the soluble polymer (s) (C) in the fluids of the gastrointestinal tract (s) is (are) present in a proportion of 2 to 25, preferably 5 to 15% by weight. dry weight relative to the total mass of the coating composition;
  • the plasticizer (s) (D) is (are) present in a proportion of 2 to 20, preferably 4 to 15% by weight on a dry basis with respect to the total weight of the composition of coating;
  • the (or any) surfactant (s) and / or lubricant (s) (E) is (are) present in a proportion of 2 to 20, preferably 4 to 15% by weight. on a dry basis with respect to the total mass of the coating composition.
  • the modified release layer may preferably have the following mass composition: A. (or) polymer (s) fémmo misleading (s) (A) is (are) present (s) at a rate of 40 to 55%, preferably 45 to 55% by weight on a dry basis relative to the total weight of the coating composition;
  • the (or) soluble polymer (s) (C) is (are) present (s) at a rate of 15 to 30%, preferably 20 to 30% by weight on a dry basis with respect to the total mass the coating composition,
  • At least one plasticizer (D) is (are) present (s) in a proportion of 3 to 10%, preferably 3 to 7% by weight on a dry basis relative to the total mass of the coating composition,
  • the (or any) surfactant (s) and / or lubricant (s) (E) is (are) present in a proportion of 10 to 30%, preferably 15 to 25% by weight. dry weight relative to the total mass of the coating composition.
  • the coating the reservoir elements comprises at least one layer that regulates the modified release of omeprazole.
  • the composition of this layer is as follows:
  • (A) is selected from the group of products: non-water soluble derivatives of cellulose, preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate;
  • C is selected from polyvinylpyrrolidones (PVP) and water-soluble cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose; PVPs being preferred;
  • (D) is castor oil;
  • (E) is chosen from: polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, preferably polyoxyethylene-polyoxypropylene block terpolymers.
  • the monolayer or multilayer coating may comprise various other additional adjuvants conventionally used in the field of coating. It may be, for example, pigments, dyes, fillers, defoamers, etc.
  • the coating of microcapsules governing the modified release of IPP consists of a single layer or a single coating film. This simplifies their preparation and limits the rate of coating. Furthermore, the drug according to the invention has the particularity that the coating of each element "reservoir (eg microcapsule) is non-enteric and does not disintegrate regardless of the pH and in particular at pH greater than or equal to 5.0 .
  • the array of matrix elements may comprise all the pharmaceutically acceptable excipients and in particular those defined above for the composition of the reservoir elements.
  • the main functional materials used to prepare these matrix systems correspond to the following families: hydrophilic polymers soluble in the liquids of the gastrointestinal tract such as povidone, the water-soluble derivatives of cellulose, xanthan gum, polyethylene glycols, alcohols polyvinyl ... hydrophobic polymers insoluble in the liquids of the gastrointestinal tract, such as non-water-soluble derivatives of cellulose, non-water-soluble (meth) acrylic polymers, polyvinylacetates, etc.
  • excipients may also be included in the formulation of the matrix compounds such as, for example, disintegrants, lubricants, waxy compounds, dyes, plasticizers, bulking agents, pH modifiers, pH-sensitive compounds. , surfactants, flavors, ...
  • the diameter of the microcapsules is less than or equal to 1,000 ⁇ m, preferably between 5 and 800 ⁇ m, and even more preferably between 100 and 600 ⁇ m.
  • the diameter of the microcapsules may be between 100 and 500 ⁇ m, preferably between 100 and 400 ⁇ m, and more preferably between 100 and 300 ⁇ m.
  • the diameters of microparticles and microcapsules referred to herein are, unless otherwise indicated, mean diameters by volume.
  • the proportion of PPI in the microcapsules is between 5 and 95, preferably between 10 and 85. and more preferably between 20 and 70.
  • the monolayer or multilayer coating (or film) governing the modified release of I 1 IPP represents, for example, at most 40%, preferably at most 15% by weight of the microcapsules.
  • the modified-release layer represents from 2 to 25% by weight, preferably from 5 to 20% by weight, and more preferably from 5 to 15% by weight. weight, based on total weight of omeprazole microcapsules.
  • Such limited coating rates make it possible to produce pharmaceutical units each containing a high dose of IPP, without exceeding a prohibitive size with regard to swallowing. The observance and therefore the success of the treatment can only be improved.
  • the invention is described below, without limitation, two preferred embodiments of the structure of the microcapsules.
  • the microcapsules with modified release of IPP each comprise: a microparticle of PPI, coated with
  • At least one coating allowing the modified release of IPP.
  • the microparticle of IPP is constituted by 1 IPP crude (pure) or a matrix granule of IPP with one or more other pharmaceutically acceptable ingredients.
  • At least a portion of the microcapsules with modified release of IPP each comprise:
  • At least one active layer comprising 1 IPP and coating the neutral core, and at least one coating governing the modified release of IPP.
  • the neutral heart contains sucrose and / or dextrose and / or lactose.
  • the neutral core is a cellulose microsphere.
  • the neutral core has a mean diameter less than or equal to
  • the active layer may optionally contain, in addition NPP, at least one internal buffering agent and / or at least one active ingredient other than I 1 IPP and / or one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the optional internal buffer agent is for example included inside the microparticles of IPP (granule or coated neutral core), from which the microcapsules are made, in direct contact with I 1 IPP.
  • the internal buffer agent may for example be:
  • the coating deposition techniques allowing the modified release of IPP or deposition of the active layer based on IPP, are techniques known to those skilled in the art, for example the technique of spray coating in bed fluidized air, wet granulation, compaction, extrusion-spheronization ...
  • microcapsules of IPP are all the more interesting that they are also perfectly tolerated by the body, especially at the gastric level and also can be obtained easily and economically.
  • the medicament according to the invention may comprise, in addition to a PPI, one or more other active ingredients.
  • This (or these) other principle (s) active (s) can to be included in matrix elements or reservoir (eg microcapsules) with modified release of active principle (s) with or without a PPI.
  • the IPP-based oral medicament also comprises at least one H 2 -receptor antagonist, preferably selected from the group comprising the following active ingredients: cimetidine, ranitidine, nizatidine, famotidine, and their pharmaceutically acceptable salts. areomers and their isomer salts, as well as any mixture of these different active ingredients.
  • the medicament according to the invention may comprise micro-units consisting of microcapsules with modified release of IPP and / or microunits of IPP, other than microcapsules, such as matrix (micro) granules. It could be, for example, microparticles for immediate release of PPIs and / or other active principle (s). These immediate release microparticles may be of the same type as those used in the preparation of the above-mentioned microcapsules.
  • all the micro-units (microparticles and / or microcapsules) constituting the drug according to the invention can be formed by different populations of micro-units, these populations differing from each other at least by the nature of (or) active principle (s) other than the PPI contained in these micro-units and / or by the quantity in PPI or other possible active principle (s) (s) ) they contain and / or by the composition of the coating and / or by the fact that they are modified release or immediate release.
  • microcapsules described above can be used for the manufacture of new pharmaceutical preparations or PPI-based medicaments, having optimized therapeutic performances, especially with respect to gastric disorders, and preferably occurring in various galenic forms: deltable tablets or orodispersibles, capsules, tablets or matrix granules, multi-dose sachets or suspensions to be reconstituted without modifying the release profile of the microcapsules of PPI.
  • the medicament containing the modified release microcapsules of IPP also comprises pharmaceutically acceptable excipients, conventional and known to those skilled in the art, useful for example to present the microcapsules in tablet form.
  • these excipients may be especially: - Compression agents such as microcrystalline cellulose or mannitol - dyes disintegrators such as crospovidone or crosslinked polyvinylpolypyrrolidone or crosslinked povidone; croscarmellose sodium or crosslinked sodium carboxymethylcellulose; sodium starch glycolate; pregelatinized corn starch
  • - Compression agents such as microcrystalline cellulose or mannitol - dyes disintegrators such as crospovidone or crosslinked polyvinylpolypyrrolidone or crosslinked povidone
  • croscarmellose sodium or crosslinked sodium carboxymethylcellulose sodium starch glycolate
  • pregelatinized corn starch pregelatinized corn starch
  • flow agents such as talc, lubricants such as, for example, glycerol behenate
  • the drug When the drug is presented in tablet form, it can be coated according to the techniques and formulas known to those skilled in the art to improve its presentation: color, appearance, taste masking, etc.
  • the drug when it is in tablet form, it comprises a plurality of modified release microcapsules of IPP as described above.
  • the tablet has an in vitro release profile in 0.05M potassium dihydrogenphosphate buffer medium at pH 6.8, similar to that of the microcapsules of said tablet, according to the similarity factor f2.
  • the similarity test is defined as follows: the similarity between two dissolution profiles is evaluated using the similarity factor f 2 as defined in the document "Quality of the modified-release products" of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, document referenced CPMP / QWP / 604/96 (Annex 3). A value of f 2 between 50 and 100 indicates that the two dissolution profiles are similar.
  • the tablet contains, in addition to a plurality of microcapsules with modified release of IPP, from 5 to 25 mEq of external buffer agent, preferably from 10 to 20 mEq of external buffer agent,
  • the external buffering agent is selected from calcium carbonate, magnesium oxide and mixtures thereof.
  • the tablet has a higher hardness, in increasing order preferably, at 8ON, 100N, 120N.
  • the hardness is less than 300N, more preferably less than 200N.
  • the hardness of the tablet is between 100N and 150N.
  • the medicament according to the invention may advantageously exist in the form of a single daily oral dose comprising from 1 mg to 500 mg of IPP, without this being limiting.
  • the new PPI-based medicaments according to the invention are original in their structure, their presentation and their composition and are administrable per os, especially in single daily doses.
  • a daily oral single dose comprising from 100 to 500,000 micro-units, some of which contain 1 IPP;
  • a daily oral single dose comprising from 100 to 500,000 microcapsules with modified release of I 1 IPP and possibly at least one other active ingredient.
  • the invention relates to the use of the microparticles as defined above, for the preparation of pharmaceutical microparticulate oral dosage forms, preferably in the form of tablets, powders for oral suspension or capsules.
  • the invention also provides a method of therapeutic treatment characterized in that it consists essentially of ingestion, in a given posology, of a drug as defined above and comprising the microcapsules also defined above. According to another of its aspects, the invention also relates to microcapsules per se as defined above.
  • Figure 9 shows the change in concentration (ng / mL) in omeprazole in plasma over time after taking day 1 after administration of P1 (full triangle) and F1 (full rhombus) once daily .
  • Figure 10 shows the change in concentration (ng / mL) in omeprazole in plasma over time after day 5 taken after administration of P1 (empty triangle) and F1 (empty diamond) once daily .
  • the abscissa represents the time expressed in hours.
  • Example 1 omeprazole granule 700 g omeprazole and 100 g hydroxypropyl cellulose (Klucel EF ® /
  • Aqualon are dispersed in 3000 g of isopropanol. The suspension is sprayed on 200 g of neutral microspheres (Asahi-Kasei) in a spray-coater Glatt GPCG 1.
  • the granulate obtained has an omeprazole concentration of 70%.
  • microcapsules obtained are then placed in a size 3 gelatin capsule.
  • the dose of omeprazole per capsule was fixed in this test at 80 mg, ie 127 mg of microcapsules). This capsule is the final form of the drug.
  • the capsule containing the microcapsules was tested in a Type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 100 rpm at pH 6.8 (KH 2 PO 4 0.05M / NaOH). See Figure 1.
  • ethyl cellulose Ethocel 20 Premium ® / Dow
  • povidone Plasdone K29 / 32 ® / ISP
  • poloxamer 188 20 g of oil castor oil
  • microcapsules obtained are then placed in a size 3 gelatin capsule.
  • the dose of omeprazole per capsule was fixed in this test at 40 mg, ie 71.4 mg of microcapsules). This capsule is the final form of the drug.
  • the capsule containing the microcapsules was tested in a Type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 100 rpm at pH 6.8 (KH 2 PO 4 0.05M / NaOH). See Figure 2.
  • omeprazole and 100 g of hydroxypropyl cellulose are dispersed in 2333 g of water.
  • the suspension is sprayed on 250 g of neutral microspheres (Celphere SCP100F / Asahi-Kasei) in a spray coater Glatt GPCGL
  • the granulate obtained has an omeprazole concentration of 72%.
  • microcapsules ie 10 mg of omeprazole
  • omeprazole 1355.2 g of omeprazole, 140.8 g of hydroxypropyl cellulose (Klucel EF ® / Aqualon), 88.0 g of poloxamer 188 (Lutrol F68 ® / BASF) and 176.0 g of hydroxide magnesium (Magnesia ® 725 / Magnesia) incorporated as internal buffering agent are dispersed in 4107.0 g of water. The suspension is sprayed on 440.0 g of neutral microspheres (Asahi-Kasei) in a Glatt GPCG 1 coater spray. The granule obtained has an omeprazole concentration of 61.6%.
  • microcapsules obtained are then placed in a gelatin capsule, with 138.9 g of DESTAB Ultra ® 250S (Particle Dynamic Inc.) corresponding to 125.0 mg of calcium carbonate and 13.9 g of pregelatinized starch, 125, 0 mg of magnesium oxide, 3.4 mg of anhydrous colloidal silica (Aerosil 200® / Degussa) and 1.7 mg of magnesium stearate.
  • the dose of omeprazole per capsule was fixed in this test at 840 mg or 12472.2 mg of microcapsules. This capsule is the final form of the drug.
  • Example 8 Omeprazole sustained-release tablets 144.1 g of sustained-release microcapsules prepared according to the example
  • P1 Capsules containing microcapsules of S (-) - omeprazole film-coated with an enteric membrane - Inexium® - dose 40 mg
  • the enteric reference drug * P1 or the non-enteral oral antidepressant modified omeprazole according to the invention F1 are administered once a day, after 10 hours of fasting and before breakfast, for five days at 28 days. healthy volunteers during a crossover trial.
  • Plasma omeprazole concentrations are measured at time: 0-0.5-0.75-1-1, 5-2-3-4-6- 8-10-12-14-16-20-24 h post -administration on days No. 1 and No. 5 by an LC-MS method.
  • Gastric pH is measured by a Digitrapper® pH100 probe every 4 seconds after 24 hours post-administration.
  • the drug F1 according to the invention improves the parameter Cmax / C12h by a factor of about 12 for days No. 1 and No. 5 relative to the reference form * P1.
  • the F1 drug according to the invention significantly increases the average pH over 24 hours compared to the oral enteric reference drug * P1.
  • the average pH during the night is significantly increased by the formulation F1 according to the invention relative to the reference enteric form * P1.
  • Formulation F1 according to the invention thus makes it possible to obtain a gastric pH during the night (between 16 and 20 h) of day n ° 1 equal to 2.49, whereas the average pH overnight is 1.68 with the form reference * P1.
  • the drug F1 according to the invention significantly increases the average pH over 24 hours and the time during which the gastric pH is greater than 4 (T> pH 4) relative to the oral enteric drug of reference * P1.
  • the average pH during the night is significantly increased by the formulation F1 according to the invention relative to the reference enteric form * P1.
  • Formulation F1 according to the invention thus makes it possible to obtain a gastric pH during the night (between 16 and 20 h) of day 5, equal to 3.44, while the average pH overnight is 1.93 with the form reference * P1.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention concerne des médicaments oraux à libération modifiée d'IPP, plus particulièrement utiles pour la prévention et le traitement des troubles gastro- intestinaux. Le but de l'invention est de fournir un nouveau médicament oral à base de d' IPP présentant idéalement tout ou partie des caractéristiques suivantes : a) Soulager rapidement le patient par une élévation du pH gastrique, après la prise orale du médicament, b) Accélérer la guérison des patients en maintenant cette élévation du pH gastrique, le plus longtemps possible, après la prise orale du médicament, et en particulier durant la nuit, c) Améliorer l'observance du traitement et le confort du patient par une prise journalière unique. Pour atteindre ce but, les microcapsules de l'invention, de préférence non entériques, sont constituées de microparticules d'IPP enrobées par de l' éthylcellulose, un copolymère ammonio-methacrylate (Eudragit® RL 100) , de la polyvinylpyrrolidone, de l'huile de ricin et de l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (40) . Ce médicament est conçu de telle sorte qu'après son ingestion pour une administration en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, un pH gastrique moyen entre 0 et 24h, supérieur ou égal au pH gastrique moyen entre 0 et 24h obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions. L'invention vise également ces microcapsules per se.

Description

MEDICAMENT ORAL A BASE D'INHIBITEUR DE POMPE A PROTONS
Domaine de l'invention
Le domaine de l'invention est celui des médicaments plus particulièrement utiles pour la prévention et le traitement des troubles gastro-intestinaux.
La présente invention concerne un médicament oral à base d'au moins un inhibiteur de pompe à protons (IPP) et permettant la libération modifiée de I1IPP.
Par convention, l'acronyme "IPP" employé au singulier dans le présent exposé désignera indifféremment un ou plusieurs IPP, à l'exclusion du lansoprazole et/ou d'au moins un des métabolites du lansoprazole.
Plus spécifiquement, le médicament oral selon l'invention comprend, de préférence, une pluralité de microcapsules d'IPP dans chacune desquelles I1IPP est contenu dans une microparticule elle même revêtue d'un enrobage permettant la libération modifiée de NPP dans le tractus gastro-intestinal ou dans des conditions in vitro correspondantes.
L'invention concerne également les microcapsules d'IPP prises en tant que telles.
Dans le présent exposé, le principe actif "IPP", désigne indifféremment un ou plusieurs IPP per se et/ou un ou plusieurs métabolites d'IPP et/ou un ou plusieurs dérivés d'IPP et/ou tout mélange de ces actifs.
Problème et Art antérieur
Les IPP sont des inhibiteurs des sécrétions gastriques acides, par inhibition spécifique du système enzymatique H+, K+ -ATPase (pompe à protons) de la surface secrétrice des cellules gastriques pariétales. Les IPP sont des substituts avantageux des antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine (blocage de la sécrétion acide gastrique) ou des antiacides, qui ne sont pas pleinement efficaces dans le traitement des ulcères, associés ou non à une infection par Helicobacter pylori ou autres troubles gastriques et qui, de surcroît, entraînent de nombreux effets secondaires.
Les IPP plus particulièrement concernés par la présente invention sont des dérivés de benzimidazole. Dans le présent exposé, "dérivé de benzimidazole", désigne indifféremment tout IPP benzimidazole substitué ou non -à l'exclusion du lansoprazole- per se, un ou plusieurs sels de ces IPP benzimidazoles, tout énantiomère de ces IPP benzimidazoles, un ou plusieurs sels d'énantiomère(s), tout isomère de ces IPP benzimidazoles, tout dérivé de benzimidazole, toute base libre d'IPP benzimidazole ou tout mélange de ces actifs. Par convention, le terme "IPP" ou "dérivé de benzimidazole" employé au singulier dans le présent exposé désignera indifféremment un ou plusieurs IPP. Par exemple, les principes actifs concernés par la présente invention, sont notamment les IPP décrits pages 7 à 11 du WO-A-97/25066, ce passage étant incorporé par référence dans le présent exposé.
La WO-A-2004/035020 donne une formule générale d'IPP de la classe des benzimidazoles: pages 35-48, formule I1. Ce passage du WO-A-2004/035020 est intégré par référence dans le présent exposé. A titre d'exemples non limitatifs d'IPP, on peut citer les produits suivants: esoméprazole, leminoprazole, oméprazole, pantoprazole, pariprazole, rabeprazole. Peuvent également être cités en exemples le timoprazole, le picoprazole, le tenatoprazole et l'ilaprazole.
Les IPP sont des bases faibles lipophiles qui subissent une dégradation rapide en condition acide, mais en revanche, ils sont relativement stables à pH neutre ou basique.
Idéalement, un médicament oral à base d'IPP devrait présenter les caractéristiques suivantes : a) soulager rapidement le patient par une élévation du pH gastrique, après la prise orale du médicament. b) accélérer la guérison des patients en maintenant cette élévation du pH gastrique, par exemple au-dessus de pH = 4,0, le plus longtemps possible, après la prise orale du médicament, et en particulier durant la nuit. c) améliorer l'observance du traitement et le confort du patient par une prise journalière unique.
Pour cela un médicament oral à base d'IPP devrait, d'une part, protéger suffisamment NPP des conditions acides stomacales, avant son absorption en aval de l'estomac et, d'autre part, permettre d'obtenir un profil plasmatique qui se maintienne au dessus de la concentration thérapeutique efficace, pendant le plus longtemps possible, afin de maximiser la durée d'action de NPP, et donc son efficacité thérapeutique. Ce but se heurte au temps limité de résidence de NPP dans le compartiment sanguin. Par exemple, le temps de demi-vie plasmatique de l'oméprazole, est de 0,5-1 H.
Pour pallier cela, il conviendrait donc de prolonger le temps de bio- absorption de NPP par un ajustement judicieux de sa libération devant sa fenêtre de bio-absorption, dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal.
Il est jusqu'à maintenant communément admis que des IPP, comme les dérivés de benzimidazole, instables en condition acide (estomac) doivent être encapsulés dans des revêtements gastro-résistants, i.e entériques. Cependant, ces formes entériques connues libèrent rapidement I1IPP lors de leur entrée dans l'intestin et ne permettent pas d'assurer une élévation du pH gastrique satisfaisante, pendant 24h ou plus, en particulier pendant la nuit. En outre, ces formes entériques ne permettent pas de soulager rapidement le patient.
Par ailleurs, il est connu de formuler I1IPP avec des tampons pour le protéger vis à vis des acides. Cependant, si ces formulations protègent I1IPP, elles ne permettent pas de maintenir le pH gastrique élevé pendant très longtemps.
Une première classe de préparations pharmaceutiques à base d'IPP concerne les formes monolithiques solides dans lesquelles le principe actif est enrobé d'une couche entérique qui le protège de la dégradation dans les conditions de pH acide de l'estomac.
Ainsi par exemple, WO-A-97/25066 propose un comprimé contenant des micro-granules d'oméprazole (pulvérisé sur un cœur neutre de sucre), enrobés chacun successivement par au moins une couche de séparation
(hydroxypropylméthylcellulose/talc/stéarate de magnésium), par au moins une couche entérique (copolymère d'acide méthacrylique/mono et diglycérides/triéthylcitrate/polysorbate) et une couche supérieure
(hydroxypropylméthyl-cellulose/stéarate de magnésium). Pour fabriquer le comprimé, on comprime ces microgranules après les avoir mélangés à un antiacide (hydroxyde d'aluminium/carbonate de magnésium) ou à un alginate.
Ce type de formulation entérique présente plusieurs défauts:
La dissolution du revêtement entérique étant dépendante du pH et le pH gastro-intestinal ayant une très grande variabilité inter- et intra-individuelle, il peut en résulter une grande variabilité in vivo du profil pharmacocinétique.
Cette variabilité est encore accrue par la variabilité inter- et intra-individuelle du temps de résidence gastrique des formes orales monolithiques.
Par ailleurs, les revêtements entériques peuvent retarder l'absorption et donc le début de l'activité thérapeutique de NPP. De plus, le comprimé à base de microcapsules entériques d'IPP et d'antiacide selon le WO-A-97/25066, n'aborde, ni a fortiori ne résout le problème de l'augmentation souhaitée du temps pendant lequel le pH gastrique doit excéder la valeur de pH = 4,0.
Bref, ce document WO-A-97/25066 ne satisfait pas pleinement aux caractéristiques recherchées a), b) et c) évoquées ci-dessus.
Une deuxième classe de préparations pharmaceutiques à base d'IPP concerne les formes non entériques dans lesquelles la dégradation de I1IPP en milieu acide est inhibée par l'adjonction d'un autre composé actif jouant le rôle de tampon.
Ainsi, la demande de brevet PCT WO-A-02/053097 propose de diminuer la variabilité inter et intra-individuelle, en supprimant le revêtement entérique et en associant NPP à libération immédiate avec un agent tampon combinant un sel de bicarbonate de métal du groupe IA et un sel de carbonate d'un métal du groupe
IA.
Cette demande PCT vise à proposer une formulation stable et non entérique de lansoprazole permettant une action plus rapide que les formulations entériques. Cette formulation ne permet pas d'augmenter le temps d'action du lansoprazole.
Une troisième classe de formulations à base d'inhibiteurs des pompes à protons concerne les systèmes non-entériques osmotiques.
La demande PCT WO-A-00/78293 décrit des formes pharmaceutiques orales comprenant des microgranules contenant chacun l'oméprazole en mélange avec un agent alcalin et un ou plusieurs agents gonflants (polyvinylpyrrolidone réticulée), pellicule par une membrane semi-perméable composée uniquement d'éthylcellulose et de talc. Sous l'effet du gonflement de la polyvinylpyrrolidone réticulée, la membrane d'éthyl-cellulose se rompt et l'oméprazole peut être libéré. La demande WO-A-00/78293 décrit une libération de 60% du principe actif en 2 heures, après une exposition de 2 heures en milieu acide, qui simule le temps de résidence dans le milieu gastrique. Cette demande PCT ne divulgue donc pas de libération qui débute dans l'estomac mais plutôt une libération non entérique, déclenchée par un mécanisme dépendant du temps de gonflement de l'agent gonflant.
Une quatrième classe de formulations d'IPP concerne les préparations à libération prolongée.
La demande PCT WO-A-2004/035020 propose une formulation, en particulier d'IPP, dans laquelle la libération du principe actif est contrôlée et qui contient, en outre, un polymère gélifiant. Le contrôle de la libération est obtenu par enrobage du cœur contenant le principe actif par une couche entérique ou par une couche de polymère contrôlant la cinétique de diffusion du principe actif vers l'extérieur ou encore par dispersion du principe actif dans une matrice polymère insoluble à travers laquelle le principe actif diffuse. Le polymère gélifiant contenu dans la formulation selon WO-A-2004/035020 a pour rôle d'accroître le temps de résidence des particules contenant le principe actif dans le tractus gastro-intestinal et de permettre ainsi de le libérer plus longtemps devant ses fenêtres d'absorption. Par exemple, le granulé est revêtu par un film entérique composé d'un copolymère méthacrylique EUDRAGITOLD (entérique) / talc / TÏO2 / polysorbate / macrogol. Ce revêtement entérique déposé sur des microparticules d'IPP, peut être lui-même recouvert d'une couche à base de EUDRAGIT®S (polymère gélifiant) / EUDRAGIT®L (polymère gélifiant) / talc / triéthylcitrate.
Cette invention n'enseigne rien en ce qui concerne la valeur cible que doit dépasser ce pH gastrique et les moyens de le maintenir élevé. Plus précisément, ce document WO-A-2004/035020 ne satisfait pas pleinement aux caractéristiques recherchées a), b) et c) évoquées ci-dessus. Le brevet US-B-6,274,173 décrit des compositions pharmaceutiques orales à libération retardée d'un dérivé de benzimidazole particulier : le pantoprazole, associé avec un agent antimicrobien pour le traitement de pathologies provoquées par Helicobacter. Les formes galéniques, comprimés ou granulés, à libération retardée de pantoprazole comprennent un noyau à base de pantoprazole, de carbonate de sodium, de mannitol, d'HPMC 2910-3, d'HPMC 2910-15, et de stéarate de calcium, une couche intermédiaire insoluble à libération prolongée à base d'éthylcellulose, de lactose, de propylèneglycol et d'ammoniaque, et d'un revêtement supérieur entérique, à base d'EUDRAGIT®L et de triéthylcitrate.
Ce brevet divulgue également des microcapsules constituées d'un cœur à base de particules de sucre revêtues d'HPMC, de propylèneglycol et de soude. Ce cœur est ensuite enrobé dans une couche active comprenant du pantoprazole, de l'HPMC, du propylèneglycol et de la soude. Un revêtement entérique à base d'EUDRAGIT®L et de triéthylcitrate est appliqué sur la couche active pour former des microcapsules ou "pellets" conditionnées ensuite dans des gélules. Une couche à libération prolongée peut être interposée entre la couche active et la couche entérique. Les exemples concernent le pantoprazole, mais les revendications de ce brevet excluent le pantoprazole et visent les IPP, en particulier l'oméprazole ou le lansoprazole. Est également revendiquée une forme à libération retardée et contrôlée de IPP autre que le pantoprazole, associée à une forme à libération immédiate dudit IPP. Les formes galéniques que divulgue ce brevet sont toutes des formes à libération contrôlée et retardée, comprenant une couche entérique et qui ne permettent pas la libération de NPP dans l'estomac.
La demande WO-A-99/32091 décrit des formes pharmaceutiques orales, en particulier des comprimés à libération prolongée d'IPP, pellicules par une membrane entérique. WO-A-99/32091 divulgue entre autres des vitesses de libération in vitro telles que 70% d'oméprazole sont libérés en 10 heures. La libération prolongée de NPP est une libération matricielle, assurée par la dispersion du principe actif dans une matrice polymère, hydrophile et/ou hydrophobe. Cette matrice polymère peut contenir également un agent antiacide qui maintient l'environnement de NPP à un pH au moins égal à 7. Le cœur matriciel, contenant l'oméprazole et l'antiacide, est pellicule par un film entérique, qui protège le principe actif du milieu gastrique acide, et éventuellement par une couche intermédiaire à base de polymère hydrosoluble, comme rhydroxypropylméthyl-cellulose, qui sépare le cœur matriciel de la couche entérique. Cette demande PCT propose des formes pharmaceutiques d'IPP dont la libération prolongée ne débute qu'à la sortie de l'estomac.
La demande WO-A-2004/035090 divulgue: - une formulation pharmaceutique comprimé comprenant:
• un IPP sous forme de microgranules à libération modifiée, en particulier, de lansoprazole ou d'oméprazole (tels que décrits dans la demande PCT WO-A- 97/25066 susévoquée) revêtus d'une couche entérique, d'une couche intermédiaire de séparation entre le film entérique et le cœur d'IPP (composée par exemple de hydroxypropylméthylcellulose/talc/stéarate de magnésium) et éventuellement d'une couche supérieure hydrosoluble
(hydroxypropylméthylcellulose/stéarate de magnésium), et
• un antagoniste des récepteurs H2 (cimétidine ou famotidine), ledit antagoniste étant à libération immédiate; - une formulation pharmaceutique comprimé comprenant:
• un IPP sous forme de microgranules à libération modifiée, en particulier, de lansoprazole ou d'oméprazole (tels que décrits dans le brevet US-B-6,274,173 susévoqué) revêtus d'une couche d'enrobage de polymère insoluble, à base d'éthylcellulose ou d'acétate de polyvinyle, qui ralentit la libération du principe actif, et d'une couche externe entérique, et
• un antagoniste des récepteurs H2 (cimétidine ou famotidine), ledit antagoniste étant à libération immédiate.
La demande WO-A-2004/035090 n'enseigne rien sur les performances de ces formulations dans le traitement des ulcères et douleurs gastriques et des désordres afférents, et en particulier rien sur leurs capacités à satisfaire aux caractéristiques a),b) et c) susvisées.
De surcroît, ces formulations ne permettent pas la libération de I1IPP dans l'estomac.
Le brevet EP-A-1 086 694 propose des microgranules d'IPP pellicules par au moins une couche d'enrobage composée d'un mélange de polymères solubles
(comme hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose) et/ou insolubles
(tels que l'ethylcellulose et les copolymères de méthacrylate d'ammonium) et une couche externe entérique. Ce pelliculage permet un ralentissement de la vitesse de libération de l'oméprazole, ladite libération ne pouvant débuter qu'à la sortie de l'estomac du fait de la présence de la couche entérique.
Le brevet européen EP-B-O 709 087 divulgue des microcapsules dont le cœur comprend un principe actif tel qu'un IPP utilisé comme antiulcéreux (par exemple l'oméprazole), dans lesquelles la composition de la pellicule d'enrobage du cœur comprend de 60 à 80 % d'éthylcellulose, de 5 à 10 % de polyvinylpyrrolidone, de 5 à 10 % d'huile de ricin et 2 à 8 % de stéarate de magnésium. Ces microcapsules ont une granulométrie comprise entre 50 et 1000 microns et sont conçues de manière à pouvoir séjourner dans l'intestin grêle pendant un temps de 5 et 24 heures, c'est à dire de 2 à 12 fois supérieur au temps de transit naturel. Ce résultat est particulièrement intéressant. Cependant, ce brevet européen EP-B- 0 709 087 n'enseigne rien sur les performances de ces formulations dans le traitement des ulcères et douleurs gastriques et des désordres afférents, et en particulier rien sur leurs capacités à satisfaire aux caractéristiques a),b) et c) susvisées.
Dans ce contexte, force est de constater qu'il n'existe pas de formulation pharmaceutique ou médicament oral satisfaisant pleinement au cahier des charges susvisé et notamment aux caractéristiques a), b) et c).
Les solutions médicamenteuses à base d'IPP, proposées à ce jour, ne sont donc pas entièrement satisfaisantes au regard des attentes des patients en termes de soulagement rapide et durable des douleurs gastriques (brûlures) et des désordres afférents (saignements).
Objectifs et description succincte de l'invention
Ainsi, l'un des objectifs de l'invention est de fournir un médicament oral perfectionné pour le traitement des ulcères et douleurs gastriques et des désordres afférents, plus précisément un médicament oral à libération modifiée d'IPP. Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral à libération modifiée d'IPP étendant la durée de bioabsorption par rapport à une forme entérique traditionnelle, de façon à maintenir le pH gastrique à une valeur élevée durant au moins 24h et en particulier la nuit.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral à libération modifiée d'IPP permettant de soulager rapidement et durablement les malades des douleurs gastriques (brûlures) ou épigastriques (reflux), et des désordres afférents (saignements), et ce en satisfaisant notamment aux caractéristiques suivantes: a) Soulager rapidement le patient par une élévation du pH gastrique, après la prise orale du médicament. b) Accélérer la guérison des patients en maintenant cette élévation du pH gastrique, le plus longtemps possible, après la prise orale du médicament, et en particulier durant la nuit. c) Améliorer l'observance du traitement et le confort du patient par une prise journalière unique.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral à libération modifiée d'IPP, non entérique conduisant chez le patient à une élévation du pH suffisante et sur une durée plus longue que celle obtenue avec les formulations à base d'IPP connues.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral à libération modifiée d'IPP, non entérique, du type système matriciel ou réservoir et conduisant chez le patient à une élévation du pH suffisante et sur une durée plus longue que celle obtenue avec les formulations à base d'IPP connues.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire contenant une pluralité de microcapsules d'IPP à libération modifiée, non entériques, ladite formulation présentant un profil de libération in vitro indépendant de la dose administrée. Un autre objectif de l'invention est de fournir un médicament oral multimicrocapsulaire contenant une pluralité de microcapsules d'IPP à libération modifiée, non entériques, ces microcapsules pouvant être administrées en mélange avec des excipients et/ou un agent tampon.
Ces objectifs, parmi d'autres, sont atteints par l'invention qui concerne un médicament oral à base d'IPP permettant la libération modifiée de cet IPP, caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, un pH gastrique moyen entre 0 et 24h, supérieur ou égal au pH gastrique moyen entre 0 et 24h obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions.
Selon une autre définition pharmacodynamique de l'invention, le médicament selon l'invention est conçu de telle sorte qu'après son ingestion, la libération de NPP débute dans l'estomac et que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique le matin, il permet de maintenir, dès le cinquième jour du traitement, le pH gastrique moyen entre 16 heures et 20 heures après la prise supérieur, de préférence supérieur d'au moins 0,5 unité de pH, et, mieux encore, supérieur d'au moins 1 unité de pH, au pH gastrique moyen entre 16 heures et 20 heures après la prise, obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions.
Ce médicament, qui peut répondre ou non à la définition donnée aux paragraphes précédents, peut également être conçu de telle sorte qu'après son ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, pendant au moins 16h, de préférence au moins 2Oh, et, plus préférentiellement encore au moins 22h, dans l'intervalle de dosage (soit 24 heures pour un médicament à prise journalière unique). Cette durée pendant laquelle le pH gastrique vérifie la précédente condition peut être continue ou discontinue. On considère la durée cumulée, pendant l'intervalle de dosage.
Ce médicament, qui peut répondre ou non à la définition donnée aux paragraphes précédents, peut également être conçu de telle sorte qu'après son ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le cinquième jour du traitement, un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, pendant au moins 13h, de préférence au moins 16h, et, plus préférentiellement encore au moins 2Oh, dans l'intervalle de dosage (soit 24 heures pour un médicament à prise journalière unique). Cette durée pendant laquelle le pH gastrique vérifie la précédente condition peut être continue ou discontinue. On considère la durée cumulée, pendant l'intervalle de dosage.
Par "médicament oral entérique à libération immédiate de référence*", on désigne dans le présent exposé, un médicament entérique libérant le même IPP que le médicament selon l'invention, à pH 6,8 et en conditions SINK dans un test de dissolution in vitro, la plus grande partie de la quantité de I1IPP qu'il contient, en un temps relativement bref; par exemple, au moins 70 % sont libérés en 45 minutes, de préférence en trente minutes.
Description détaillée de l'invention
La comparaison entre le médicament selon l'invention et le médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, s'agissant de l'élévation du pH gastrique, peut se faire, au moyen d'un test T1 clinique de référence. Les conditions expérimentales du test T1 peuvent être, par exemple, les suivantes: administration une fois par jour pendant cinq jours à 30 volontaires humains sains au cours d'une étude en essais croisés. Le pH gastrique est mesuré par une sonde Digitrapper® pH100, toutes les 4 secondes sur 24 heures post- administration aux jours n°1 et n°5. Les points de pH aberrants non physiologiques sont considérés comme non mesurés. On calcule ensuite le pH gastrique moyen à partir des valeurs recueillies.
La durée pendant laquelle le médicament selon la présente invention permet de maintenir un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, est estimée de la façon suivante :
Les profils de pH gastrique mesurés dans le test T1 pour le médicament selon l'invention et pour la formulation de référence sont tout d'abord lissés en remplaçant la valeur du pH à chaque instant t par sa moyenne prise sur l'intervalle de temps t-15 minutes ; t+15 minutes. On mesure ensuite sur ces profils lissés le temps pendant lequel la formulation selon la présente invention donne un pH supérieur au pH donné par la formulation de référence.
Ce test clinique définit l'invention par les propriétés pharmacodynamiques obtenues spécifiquement dans les conditions du test T1. Pour autant, l'invention n'est pas limitée à une mise en œuvre dans les conditions de ce test T1.
Les médicaments à libération modifiée selon l'invention sont, par exemple, des systèmes de type réservoir ou de type matriciel.
Par système de type réservoir, on entend, au sens de la présente invention, un système, dans lequel le volume de matière contenant I1IPP est entièrement enrobé par au moins un film qui contrôle la vitesse de libération de I1IPP par diffusion de I1IPP à travers le film et qui ne comprend pas d'IPP. Cette libération se produit à la suite de la mise en contact du système avec les liquides du tractus gastro intestinal. La matière contenant I1IPP est par exemple I1IPP lui même ou un mélange d'excipients pharmaceutiques et d'IPP. Le système réservoir comprend, par exemple, une pluralité de microcapsules individuellement enrobées ou un système monolithique tel qu'un (ou des) comprimé(s) enrobé(s) ou encore un comprimé ou tout autre forme pharmaceutique contenant une pluralité de microcapsules enrobées. Par système matriciel, on entend, au sens de la présente invention, un système, dans lequel I1IPP est dispersé dans une phase polymérique appellée matrice, qui contrôle la vitesse de libération de I1IPP. Cette matrice peut être non érodible ou érodible.
La matrice est composée d'excipients pharmaceutiques connus de l'homme de l'art. Le système matriciel comprend, par exemple, une pluralité de microgranules matriciels (éléments matriciels) contenant I1IPP, non enrobés ou non entièrement enrobés, par au moins un film. Le système matriciel peut être, par exemple, également un système monolithique (élément matriciel) tel qu'un (ou des) comprimé(s) non entièrement enrobé(s) par au moins un film continu, ne contenant pas de système réservoir. Le système matriciel peut ainsi être e.g. un comprimé comprenant des granules d'IPP à libération immédiate et prolongée, dispersés dans une matrice polymérique. De préférence, le médicament oral à base d'IPP selon l'invention est un système du type réservoir, comprenant une pluralité de microcapsules (éléments réservoir) à libération modifiée d'IPP, ces microcapsules comprenant individuellement au moins une microparticule contenant de I1IPP et enrobée d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée de I1IPP. On désigne par "médicament oral entérique à libération immédiate de référence*" dans le présent exposé, un médicament libérant le même IPP que le médicament selon l'invention et dont les microcapsules, ou la forme galénique, comprennent un revêtement entérique libérant, à pH 6,8 et en conditions SINK dans un test de dissolution in vitro, la plus grande partie de la quantité d'IPP contenu dans les microcapsules, en un temps relativement bref; par exemple, au moins 70 % de I1IPP sont libérés en 45 minutes, de préférence en trente minutes.
Tous les profils de dissolution dont il est question dans le présent exposé, sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4eme édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK à 370C, à une dose test de 10, 40 ou 80 mg d'IPP, et sauf mention contraire, sous agitation de 100 tours/min.
Dans l'exposé de l'invention, le terme de "microcapsules" désigne des microparticules comprenant de I1IPP et pelliculées par au moins un revêtement permettant la libération modifiée d'IPP. Les microparticules d'IPP non pelliculées peuvent être, par exemple, des cœurs neutres recouverts d'au moins une couche contenant I1IPP, ou des microparticules d'IPP pur ou bien encore des granules formés par une matrice d'excipients supports incluant de I1IPP.
Avantageusement, le/les revêtement/s de pelliculage (ou d'enrobage) présente/nt une résistance mécanique suffisante pour éviter son/leur déchirement et/ou son/leur éclatement dans l'organisme et ce jusqu'à la fin de la libération du principe actif.
Ces microcapsules réservoir peuvent être assimilées à des véhicules permettant le transport et la libération modifiée d'IPP et éventuellement d'un ou plusieurs autres principes actifs dans l'estomac et dans l'intestin grêle. Suivant une modalité remarquable de l'invention, ce médicament est conçu de telle sorte qu'après son ingestion, la libération de I1IPP débute dans l'estomac et en ce que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le cinquième jour du traitement, voire dès le premier jour du traitement, le pH gastrique à une valeur supérieure ou égale à 4,0, pendant une durée D supérieure ou égale à la durée D* pendant laquelle le pH se maintient à une valeur supérieure ou égale à 4,0 avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, D étant de préférence supérieure ou égale à D* d'au moins 5% (% par rapport à D), de préférence encore d'au moins 10%, et, plus préférentiellement encore d'au moins 20%.
Suivant une autre modalité remarquable de l'invention, ce médicament est caractérisé en ce qu'il est non entérique. Suivant une forme préférée de ce 2eme mode de réalisation, le médicament est caractérisé en ce qu'il comprend des microcapsules à libération modifiée d'IPP et en ce que le revêtement des microcapsules d'IPP est non entérique.
Par médicament ou revêtement "entérique", on désigne au sens de l'invention, un médicament ou un revêtement gastro-résistant, qui ne libère pas dans les conditions gastriques et qui libère dans le petit intestin. De nombreuses demandes de brevet publiées, dont notamment celles citées ci-avant, décrivent des médicaments ou des revêtements entériques. La pharmacopée US: "USP 28 NF 23 EDITION 2005' donne également une définition d'un médicament ou d'un revêtement entérique. En particulier, un médicament ou revêtement non entérique au sens de l'invention peut être, par exemple, un médicament ou revêtement qui ne contient pas de polymère entérique en quantité significative, c'est-à-dire en quantité suffisante pour être efficace notamment sur le plan physico-chimique. Par polymère "entérique", on désigne un polymère insoluble à pH inférieur ou égal à 5; 5,5; 6 ou 7; respectivement, selon la nature du polymère, et soluble au dessus de ce pH.
L'administration du médicament, de préférence multimicrocapsulaire, selon l'invention à des patients ou des sujets conduit à une élévation de leur pH gastrique, pendant au moins 24h, et en particulier la nuit. Cette élévation du pH gastrique peut être suivie par la mesure in situ du pH gastrique, grâce à une sonde gastrique.
Le médicament selon l'invention peut aussi être caractérisé par le profil de concentration plasmatique, obtenu dans un test clinique T2 de référence selon lequel on procède à l'administration orale du médicament à un échantillon de N sujets humains, de préférence N ≥ 20 ou 30 sujets. On mesure ensuite le profil de concentration plasmatique individuel de chacun des patients, d'où l'on tire les paramètres pharmacocinétiques individuels tels que le temps Tmax au bout duquel la concentration plasmatique atteint son maximum et la valeur de cette concentration maximale Cmax. A partir de ces paramètres individuels, l'homme de l'art calcule traditionnellement les valeurs moyennes de ces paramètres et leurs écarts types. On trouvera plus de détails sur la discussion de ces paramètres dans l'ouvrage: Pharmacokinetics and pharmacodynamic Data Analysis, 3rd éd., J. Gabrelsson et al., Kristianstads Bocktryckeri AB, Sweden, 2000
Les conditions expérimentales du test clinique T2 peuvent être, par exemple, les suivantes: administration de la forme (gélule, comprimé, sachet ou suspension) une fois par jour, avant le petit déjeuner, à 20 volontaires humains sains au cours d'une étude en essais croisés. Les concentrations plasmatiques en IPP sont mesurées aux temps: 0-0,25-0,5-0,75-1-1,5-2-3-4-6-8-10-12-16-18-20- 24-36-48 heures post-administration. Ce test clinique T2 définit l'invention par les propriétés pharmacocinétiques obtenues spécifiquement dans les conditions du test. Pour autant, l'invention n'est pas limitée à une mise en œuvre dans les conditions de ce test clinique T2 Ainsi, par référence à ce test T2, le médicament selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet d'obtenir, après la prise, un profil plasmatique défini comme suit:
Cmax / C12h < Cmax* / C12h* de préférence 1 ,5 x Cmax / C12h < Cmax* / C12h* et plus préférentiellement encore 2,0 x Cmax / C12h < Cmax* / C12h* avec
- C12h représentant la concentration plasmatique moyenne en IPP, 12h après la prise, - C12h* représentant la concentration plasmatique moyenne en IPP obtenue dans les mêmes conditions que C12h, avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, contenant une même dose du même IPP,
- Cmax représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en IPP après la prise, - Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en même IPP obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, contenant une même dose du même IPP.
Par "libération modifiée", on désigne dans le présent exposé, une libération d'IPP par un médicament oral dans laquelle 70% de I1IPP sont libérés, dans un test de dissolution in vitro, à pH 6,8, dans un temps supérieur ou égal à 45 minutes. Un médicament à libération modifiée peut, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente.
Des médicaments à libération modifiée sont bien connus dans ce domaine; voir par exemple Remington : The science and practice ofpharmacy, 19eme édition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA.
La libération modifiée peut être notamment une libération prolongée et/ou retardée.
Le médicament multimicrocapsulaire selon l'invention peut aussi être caractérisé en ce que les microcapsules d'IPP ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6,8 :
- 70% de l'IPP sont libérés en un temps compris entre 1 et 10 heures, de préférence entre 2 et 8 heures, et, plus préférentiellement encore entre 2 et 6 heures, et - 40 % de I1IPP sont libérés en un temps compris entre 0,5 et 5 heures, de préférence entre 1 et 4 heures, et, plus préférentiellement encore entre 1 et 3 heures.
Selon une définition spécifique au cas où les microcapsules contiennent de l'oméprazole comme IPP, les microcapsules d'oméprazole présentent un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6,8, tel que :
- 70% de l'oméprazole sont libérés en un temps compris entre 2h et 8h, de préférence compris entre 2h et 5h,
- 40% de l'oméprazole sont libérés en un temps compris entre 1h et 4h, de préférence compris entre 1 h et 3h,
- au moins 70% de l'oméprazole, de préférence au moins 90% de l'oméprazole, sont libérés en 10h.
Selon une autre définition du médicament selon l'invention, les microcapsules d'IPP ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6,8 tel que, pour toute valeur du temps t comprise entre 2h et t(70 %), de préférence pour toute valeur du temps t comprise entre 1 h et t(70 %), le % d'IPP dissous (libéré) est supérieur ou égal à 35 t / t(70 %). C'est-à-dire que le profil selon l'invention libérant 70% de l'IPP au temps dénommé t(70%) reste au dessus d'un profil linéaire libérant moitié moins d'IPP (soit 35%) dans le même temps t(70%), et ce à tout instant compris entre 2h et t(70%), de préférence à tout instant compris entre 1 h et t(70%).
Avantageusement, le médicament comprend au moins un agent tampon externe. Au sens de l'invention, le terme "agent tampon externe" désignera, au pluriel comme au singulier, un seul composé ou un mélange de composés. Cet agent tampon externe, formulé et/ou administré avec les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) à libération modifiée d'IPP, a pour effet d'empêcher la dégradation acide de I1IPP et de préserver sa biodisponibilité.
Au sens de l'invention, le qualificatif "externe" indique que l'agent tampon est à l'extérieur des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules). Un agent tampon contenu dans les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) ne peut donc pas être qualifié de tampon externe au sens de l'invention. L'agent tampon externe est présent dans le médicament selon l'invention sous la forme d'une ou plusieurs structures individualisées et distinctes des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules).
De préférence, le médicament selon l'invention est constitué par une ou plusieurs mêmes unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune, d'une part, les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules), et, d'autre part, l'agent tampon externe.
Mais selon une autre variante, il est envisageable que le médicament selon l'invention soit constitué, d'une part, par une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules), et, d'autre part, par une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune l'agent tampon externe.
Selon une autre variante le médicament selon l'invention comprend:
- une ou plusieurs mêmes unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune, d'une part, les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules), et, d'autre part, l'agent tampon externe
- et une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) et/ou une ou plusieurs unités galéniques (e.g. comprimé, gélule ou sachet) contenant chacune l'agent tampon externe.
Selon une variante, le médicament comprend au moins un élément matriciel sans tampon externe.
Le médicament selon l'invention peut également se présenter sous la forme d'une suspension orale multidose, reconstituée à partir de poudre et d'eau, avant administration.
Pour les besoins de l'invention, l'agent tampon externe comprend avantageusement au moins un composé pharmaceutiquement acceptable, faiblement ou fortement basique. Par exemple, l'agent tampon externe peut être choisi parmi la liste suivante, sans pour autant s'y limiter : les acides aminés et leurs sels, les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium, ces sels étant de préférence sélectionnés parmi les sels suivants: hydroxydes, oxydes, lactates, gluconates, carbonates sesquicarbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycérophosphates, pyrophosphates, polyphosphates ou chlorures. L'agent tampon peut naturellement être un mélange de tout ou partie de ces composés.
L'agent tampon externe ou une partie de l'agent tampon externe a de préférence un pouvoir tampon élevé, par exemple supérieur ou égal à 10 mEq/g
(milliéquivalent/g), de préférence supérieur ou égal à 20 mEq/g et préférentiellement supérieur ou égal à 40 mEq/g. De tels agents tampons permettent de réaliser des unités galéniques de taille raisonnable, non rédhibitoire au regard de la déglutition, améliorant de ce fait l'observance et donc le succès du traitement.
L'agent tampon externe est de préférence le carbonate de calcium éventuellement associé avec l'oxyde ou de l'hydroxyde de magnésium.
Suivant une caractéristique remarquable de l'invention, le médicament contient entre 0 et 10OmEq, de préférence entre 2 et 4OmEq d'agent tampon externe.
Selon un premier mode préféré de réalisation, l'agent tampon externe comprend du carbonate de calcium.
Conformément à une variante intéressante de ce premier mode préféré, le carbonate de calcium est présent à raison de 2 à 15mEq, de préférence 5 à 1OmEq.
Selon un deuxième mode de réalisation préféré, l'agent tampon externe comprend de l'oxyde de magnésium.
Avantageusement, l'agent tampon externe comprend entre 5 et 35mEq, de préférence entre 5 et 25mEq d'oxyde de magnésium. Selon un troisième mode de réalisation, l'agent tampon externe comprend de 3 à 7mEq de carbonate de calcium et une quantité d'oxyde de magnésium telle que le rapport oxyde de magnésium/ carbonate de calcium, en milliéquivalents, est compris entre 1 ,5 et 5 .
Selon un exemple non limitatif, l'agent tampon externe comprend environ 5mEq de carbonate de calcium et environ 12,5mEq d'oxyde de magnésium.
Selon un quatrième mode de réalisation, l'agent tampon externe choisi comprend de l'hydroxyde de magnésium. Avantageusement, l'agent tampon externe choisi comprend entre 5mEq et 3OmEq, de préférence entre 5mEq et 2OmEq d'hydroxyde de magnésium.
Selon un cinquième mode de réalisation, l'agent tampon externe choisi comprend de 3 à 7mEq de carbonate de calcium et une quantité d'hydroxyde de magnésium telle que le rapport hydroxyde de magnésium/ carbonate de calcium, en milliéquivalents, est compris entre 1 ,5 et 5 .
Selon un exemple non limitatif, l'agent tampon externe choisi comprend environ 5mEq de carbonate de calcium et environ 8,5mEq d'hydroxyde de magnésium. En pratique, l'agent tampon est, par exemple, à libération immédiate.
Avantageusement, les éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) d'IPP peuvent contenir au moins un agent tampon interne. A l'inverse de l'agent tampon externe, l'agent tampon interne fait partie intégrante des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules). Ledit agent tampon interne est sélectionné parmi les composés pharmaceutiquement acceptables, faiblement ou fortement basiques, et choisi par exemple dans la liste des agents tampons cités ci-après: les acides aminés et leurs sels, les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium, ces sels étant de préférence sélectionnés parmi les sels suivants: hydroxydes, oxydes, lactates, gluconates, carbonates sesquicarbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycérophosphates, pyrophosphates, polyphosphates ou chlorures. L'agent tampon peut naturellement être un mélange de tout ou partie de ces composés.
Cet agent tampon interne comprend de préférence de l'hydroxyde de magnésium.
Cet agent tampon interne en contact direct avec I1IPP a pour effet d'empêcher toute dégradation acide de I1IPP, pouvant intervenir à l'intérieur des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules).
De préférence, le revêtement des éléments réservoir (e.g. microcapsules) comprend au moins une couche qui régit la libération modifiée d'IPP dont la composition est la suivante :
A. au moins un (co)polymère filmogène (A) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal;
B. éventuellement au moins un (co)polymère filmogène hydrophile (B) • insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal,
• porteur de groupements ionisés dans les liquides du tractus gastrointestinal, C. au moins un (co)polymère (C) soluble dans les liquides du tractus gastro- intestinal;
D. au moins un plastifiant (D);
E. éventuellement au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant (E).
Suivant un mode préféré de réalisation de l'invention:
(A) est sélectionné dans le groupe de produits suivants:
- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, - les polyvinylacétates,
- et leurs mélanges.
(B) est choisi parmi les polymères acryliques chargés non hydrosolubles, de préférence parmi les (co)polymères d'ester d'acide acrylique et/ou méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire ; (B) comprenant plus préférablement encore au moins un copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonio-éthylméthacrylate et plus précisément les produits commercialisés sous les marques EUDRAGIT ® RS et/ou EUDRAGIT ® RL [copolymères d'ester d'acide acrylique (éthyl acrylate) et d'ester d'acide (méth)acrylique (méthyl-(meth)acrylate) et de chlorure de triméthylammonio- éthylméthacrylate], e.g. les poudres EUDRAGIT ® RL PO et/ou I1EUDRAGIT ® RS PO et/ou les granulés EUDRAGIT ® RL 100 et/ou EUDRAGIT ® RS 100 et/ou les suspensions et/ou solutions de ces EUDRAGIT ® RL et EUDRAGIT ® RS, à savoir respectivement les EUDRAGIT® RL 3OD et/ou EUDRAGIT® RS 3OD et/ou EUDRAGIT® RL 12,5 et/ou EUDRAGIT® RS 12,5;
(C) est choisi parmi
- les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames;
- les dérivés hydrosolubles de la cellulose,
- les alcools polyvinyliques (APV),
- les polyoxyéthylènes (POE),
- les polyéthylènes glycols (PEG), - les hydrocolloïdes tels que les gommes xanthane, les gommes guar, les pectines, la gomme de caroube, les carraghénanes, la gélatine, l'agar agar, les amidons modifiés ou non, les dextrines, les alginates.
- et leurs mélanges, la polyvinylpyrrolidone, les polyoxyéthylènes, les polyéthylène glycols et rhydroxypropylcellulose étant particulièrement préférés;
(D) est choisi dans le groupe comprenant:
- les esters de l'alcool cétylique - le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate (triacétine), glycéroltributyrate,
- les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate,
- les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate,
- les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate,
- les adipates,
- les azélates, - les benzoates,
- les huiles végétales,
- les fumarates de préférence le diéthylfumarate,
- les malates, de préférence le diéthylmalate,
- les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, - les succinates; de préférence le dibutylsuccinate,
- les butyrates,
- l'acide salicylique,
- les malonates, de préférence le diéthylmalonate,
- l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), - et leurs mélanges.
(E) est choisi dans le groupe comprenant :
- les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés,
- et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant:
• les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée,
• les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, • les esters de sorbitan polyoxyéthylènes,
• les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylènes,
• les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, • les stéarylfumarates, de préférence de sodium,
• les béhénates de glycérol,
• et leurs mélanges.
Suivant un mode de réalisation particulièrement intéressant, la composition de la couche à libération modifiée est la suivante :
A. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) (A) est (sont) présent(s) à raison de 10 à 90 %, de préférence 20 à 40 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage; B. le (ou les) polymère(s) fιlmogène(s) hydrophile(s) non hydrosoluble(s) (B) est (sont) présent(s) à raison de 10 à 90 %, de préférence 20 à 40 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage;
C. le (ou les) polymère(s) (C) soluble(s) dans les liquides du tractus gastrointestinal (s), est (sont) présent(s) à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage;
D. le(les) plastifιant(s) (D) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage;
E. le (ou les ) éventuels agent(s) tensioactifs(s) et/ou lubrifiant(s) (E) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage.
Cela dit, dans le cas de microcapsules réservoir contenant de l'oméprazole comme IPP, mais sans toutefois être limité à cet IPP particulier, la couche à libération modifiée peut, de préférence, avoir la composition massique suivante : A. le (ou les) polymère(s) fιlmogène(s) (A) est (sont) présent(s) à raison de 40 à 55 %, de préférence 45 à 55 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage;
C. le (ou les) polymère(s) soluble(s) (C) est (sont) présent(s) à raison de 15 à 30%, de préférence 20 à 30 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage,
D. au moins un plastifiant (D) est (sont) présent(s) à raison de 3 à 10 %, de préférence de 3 à 7 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage,
E. le (ou les) éventuels agent(s) tensioactifs(s) et/ou lubrifiant(s) (E) est (sont) présent(s) à raison de 10 à 30 %, de préférence de 15 à 25 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage.
De préférence, dans un mode de mise en œuvre de l'invention où NPP envisagé est l'oméprazole, mais sans toutefois être limité à cet IPP particulier, le revêtement des éléments réservoir (e.g. microcapsules) comprend au moins une couche qui régit la libération modifiée de l'oméprazole. La composition de cette couche est la suivante :
(A) est sélectionné dans le groupe de produits suivants: les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose ;
(C) est choisi parmi les polyvinylpyrrolidones (PVP)et les dérivés hydrosolubles de la cellulose tels que rhydroxypropylcellulose ; les PVP étant préférées ;
(D) est l'huile de ricin ; (E) est choisi parmi : les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, de préférence les ter-polymères blocs polyoxyéthylène-polyoxypropylène.
Pour plus de données détaillées, notamment qualitatives et quantitatives, sur au moins une partie des constituants de cette composition d'enrobage, on se référera par exemple au brevet européen EP-B-O 709 087 ou aux demandes PCT WO-A-2004/010983 WO-A-2004/010984, dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence.
Le revêtement mono ou multicouche peut comprendre divers autres adjuvants additionnels utilisés classiquement dans le domaine de l'enrobage. Il peut s'agir, par exemple, de pigments, de colorants, de charges, d'agents antimousses, etc.
Suivant une modalité particulière de réalisation de l'invention, le revêtement des microcapsules régissant la libération modifiée d'IPP est constitué par une seule couche ou une seule pellicule d'enrobage. Cela simplifie leur préparation et limite le taux d'enrobage. Par ailleurs, le médicament selon l'invention a ceci de particulier que le revêtement de chaque élément "réservoir (e.g. microcapsule) est non entérique et ne se désintègre pas quel que soit le pH et en particulier à pH supérieur ou égal à 5,0.
La matrice des éléments matriciels peut comprendre tous les excipients pharmaceutiquement acceptables et notamment ceux définis ci-avant pour la composition des éléments réservoir.
Avantageusement, les principaux matériaux fonctionnels utilisés pour préparer ces systèmes matriciels correspondent aux familles suivantes : - polymères hydrophiles solubles dans les liquides du tractus gastro-intestinal tels que la povidone, les dérivés hydrosoluble de la cellulose, la gomme xanthane, les polyéthylèneglycols, les alcools polyvinyliques... - polymères hydrophobes insolubles dans les liquides du tractus gastro-intestinal tels que les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, les polymères (méth)acryliques non hydrosolubles, les polyvinylacétates...
D'autres excipients peuvent également être intégrés à la formulation des composés matriciels comme par exemple des agents désintégrants, des lubrifiants, des composés cireux, des colorants, des plastifiants, des agents de charge, des agents modificateurs de pH, des composés sensibles au pH, des agents tensioactifs, des arômes, ...
Avantageusement, le diamètre des microcapsules est inférieur ou égal à 1.000 μm, de préférence compris entre 5 et 800 μm, et plus préférentiellement encore entre 100 et 600 μm. Dans le cas particulier de microcapsules dans lesquelles NPP est l'oméprazole, le diamètre des microcapsules peut être compris entre 100 et 500 μm, de préférence compris entre 100 et 400 μm, et plus préférentiellement entre 100 et 300 μm. Les diamètres de microparticules et des microcapsules dont il est question dans le présent exposé sont, sauf indication contraire, des diamètres moyens en volume.
Selon l'invention, on privilégie des réalisations pratiques dans lesquelles la proportion d'IPP dans les microcapsules (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des microcapsules) est comprise entre 5 et 95, de préférence entre 10 et 85, et, plus préférentiellement encore entre 20 et 70.
Concernant le revêtement (ou pellicule) mono ou multicouche, régissant la libération modifiée de I1IPP, il représente, par exemple, au plus 40 %, de préférence au plus 15 % en poids des microcapsules. Selon un mode de réalisation particulier où les microcapsules contiennent de l'oméprazole comme IPP, la couche à libération modifiée représente de 2 à 25% en poids, de préférence de 5 à 20% en poids, et plus préférentiellement de 5 à 15% en poids, rapporté au poids total des microcapsules d'oméprazole.
De tels taux limités d'enrobage permettent de réaliser des unités galéniques contenant chacune une haute dose d'IPP, sans dépasser une taille rédhibitoire au regard de la déglutition. L'observance et donc le succès du traitement ne peuvent que s'en trouver améliorés.
S'agissant de la structure des microcapsules mises en œuvre dans le mode préféré multimicrocapsulaire de réalisation du médicament selon l'invention, on détaille ci-après, à titre non limitatif, deux formes préférées de réalisation de la structure des microcapsules.
Selon une première forme de réalisation, au moins une partie des microcapsules à libération modifiée d'IPP comporte chacune: - une microparticule d'IPP, enrobée par
- au moins un revêtement permettant la libération modifiée d'IPP.
De préférence, la microparticule d'IPP est constituée par de I1IPP brut (pur) ou un granule matriciel d'IPP avec un ou plusieurs autres ingrédients pharmaceutiquement acceptables.
Selon une deuxième forme de réalisation, au moins une partie des microcapsules à libération modifiée d'IPP comporte chacune:
- un cœur neutre,
- au moins une couche active comprenant I1IPP et enrobant le cœur neutre, et - au moins un revêtement régissant la libération modifiée d'IPP.
Suivant une première possibilité, le cœur neutre contient du sucrose et/ou du dextrose et/ou du lactose.
Suivant une deuxième possibilité, le cœur neutre est une microsphère de cellulose. Avantageusement, le cœur neutre a un diamètre moyen inférieur ou égal à
800 μm, de préférence compris entre 20 et 500 μm.
La couche active peut éventuellement comporter, outre NPP, au moins un agent tampon interne et/ou au moins un principe actif autre que I1IPP et/ou un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. L'éventuel agent tampon interne est par exemple compris à l'intérieur des microparticules d'IPP (granulé ou cœur neutre enrobé), à partir desquelles sont réalisées les microcapsules, en contact direct avec I1IPP. L'agent tampon interne peut par exemple être :
- mélangé intimement à I1IPP dans la couche active contenant I1IPP et recouvrant un cœur neutre,
- ou inclus avec I1IPP dans une matrice d'excipients formant un granulé,
- ou bien encore pellicule sur des microparticules d'IPP pur,
- ou bien encore incorporé, seul ou en mélange, dans le coeur.
Avantageusement, les techniques de dépôt du revêtement permettant la libération modifiée d'IPP ou de dépôt de la couche active à base d'IPP, sont des techniques connues de l'homme de l'art, par exemple la technique de spray coating en lit d'air fluidisé, la granulation humide, le compactage, l'extrusion- sphéronisation...
Les microcapsules d'IPP sont d'autant plus intéressantes qu'elles sont en outre parfaitement tolérées par l'organisme, notamment au niveau gastrique et par ailleurs peuvent être obtenues de façon aisée et économique.
Le médicament selon l'invention peut comprendre, outre un IPP, un ou plusieurs autres principes actifs. Cet (ou ces) autre(s) principe(s) actif(s) peu(ven)t être inclus(s) dans des éléments matriciels ou réservoir (e.g. microcapsules) à libération modifiée de principe(s) actif(s) comportant ou non un IPP.
Suivant une variante avantageuse de l'invention, le médicament oral à base d'IPP comprend également au moins un antagoniste des récepteurs H2, de préférence sélectionné dans le groupe comportant les principes actifs suivants: cimétidine, ranitidine, nizatidine, famotidine, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs isomères et leurs sels d'isomère, ainsi que tout mélange de ces différents principes actifs.
Le médicament selon l'invention peut comprendre des micro-unités constituées par des microcapsules à libération modifiée d'IPP et/ou des microunités d'IPP, autres que des microcapsules, tels que des (micro)granules matriciels. Il pourrait s'agir, par exemple, de microparticules à libération immédiate d'IPP et/ou d'un (d')autre(s) principe(s) actif(s). Ces microparticules à libération immédiate peuvent être du même type que celles utiles dans la préparation des microcapsules susdéfinies.
En outre, l'ensemble des micro-unités (microparticules et/ou microcapsules) constituant le médicament selon l'invention peut être formé par différentes populations de micro-unités, ces populations différant entre elles au moins par la nature du(ou des) principe(s) actif(s) autre(s) que l'IPP contenu(s) dans ces micro- unités et/ou par la quantité en IPP ou en autre(s) principe(s) actif(s) éventuel(s) qu'elles contiennent et/ou par la composition du revêtement et/ou par le fait qu'elles sont à libération modifiée ou à libération immédiate.
Les microcapsules décrites ci-dessus peuvent être utilisées pour la fabrication de nouvelles préparations pharmaceutiques ou médicaments à base d'IPP, ayant des performances thérapeutiques optimisées, notamment vis à vis des troubles gastriques, et se présentant de préférence sous diverses formes galéniques : comprimés délitables ou orodispersibles, gélules, comprimés ou granules matriciels, sachets ou suspensions multidoses à reconstituer sans que le profil de libération des microcapsules d'IPP soit modifié. Avantageusement, le médicament contenant les microcapsules à libération modifiée d'IPP comprend également des excipients pharmaceutiquement acceptables, classiques et connus de l'homme du métier, utiles par exemple pour présenter les microcapsules sous forme de comprimé. Par exemple, ces excipients peuvent être notamment : - des agents de compression comme la cellulose microcristalline ou le mannitol - des colorants - des désintégrants comme la crospovidone ou polyvinylpolypyrrolidone réticulée ou povidone réticulée ; la croscarmellose de sodium ou carboxymethylcellulose de sodium réticulée ; le glycolate d'amidon sodique ; l'amidon de maïs prégélatinisé
- des agents d'écoulement comme le talc - des lubrifiants comme par exemple le béhénate de glycérol
- des arômes
- des conservateurs
- et leurs mélanges.
Lorsque le médicament est présenté sous forme de comprimé, celui-ci peut être enrobé selon les techniques et formules connues de l'homme de l'art pour améliorer sa présentation: couleur, aspect, masquage de goût, etc.
De préférence, lorsque le médicament est présenté sous forme de comprimé, il comprend une pluralité de microcapsules à libération modifiée d'IPP telles que décrites ci-dessus. Dans une variante préférée, le comprimé a un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6.8, similaire à celui des microcapsules dudit comprimé, selon le facteur de similarité f2. Pour mémoire, le test de similarité est défini comme suit : la similarité entre deux profils de dissolution est évaluée à l'aide du facteur de similarité f2 tel qu'il est défini dans le document "Qualité des produits à libération modifiée" de l'Agence européenne pour l'évaluation du médicament, document référencé CPMP/QWP/604/96 (Annexe 3). Une valeur de f2 comprise entre 50 et 100 indique que les deux profils de dissolution sont similaires.
En particulier, le comprimé contient, en plus d'une pluralité de microcapsules à libération modifiée d'IPP, - de 5 à 25 mEq d'agent tampon externe, de préférence de 10 à 20 mEq d'agent tampon externe,
- des excipients de compression en une quantité telle que la masse totale du comprimé n'excède pas 1000 mg, de préférence 800 mg et plus préférentiellement 600 mg. Dans une variante du médicament sous forme de comprimé, l'agent tampon externe est choisi parmi le carbonate de calcium, l'oxyde de magnésium et leurs mélanges.
De préférence, le comprimé a une dureté supérieure, dans un ordre croissant de préférence, à 8ON, 100N, 120N. De préférence, la dureté est inférieure à 300N, mieux encore, inférieure à 200N. Selon une variante de l'invention, la dureté du comprimé est comprise entre 100N et 150N. S'agissant de la dose, le médicament selon l'invention peut avantageusement exister sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1 mg à 500 mg d'IPP, sans que cela ne soit limitatif.
Les nouveaux médicaments à base d'IPP selon l'invention sont originaux dans leur structure, leur présentation et leur composition et sont administrables per os, notamment par doses journalières uniques.
Il est à noter qu'il peut être intéressant de mélanger dans une même gélule, un même comprimé ou une même poudre pour suspension buvable, au moins deux types de microcapsules à cinétiques de libération de I1IPP différentes, mais comprises dans le cadre caractéristique de l'invention.
On peut également rappeler qu'il est possible de mélanger les microcapsules selon l'invention avec une certaine quantité d'IPP immédiatement disponible dans l'organisme (libération immédiate).
Sans vouloir être limitatif, il doit être néanmoins souligné que le médicament selon l'invention est particulièrement intéressant en ce qu'il peut se présenter:
- sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 100 à 500.000 micro-unités dont certaines contiennent de I1IPP;
- sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 100 à 500.000 microcapsules à libération modifiée de I1IPP et éventuellement au moins un autre principe actif.
Par ailleurs, l'invention vise l'utilisation des microparticules telles que définies ci-dessus, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires pharmaceutiques, de préférence sous forme de comprimés, de poudres pour suspension buvable ou de gélules.
Enfin, l'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement en une ingestion, selon une posologie déterminée, d'un médicament tel que défini supra et comprenant les microcapsules elles aussi définies ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, l'invention, concerne également les microcapsules per se telles que définies ci-dessus.
L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration et permettant de bien comprendre l'invention et de faire ressortir ses variantes de réalisation et/ou de mise en oeuvre, ainsi que ses différents avantages. Description des figures
La Figure 1 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II pour une gélule de microcapsules à libération prolongée, testée à une dose de 80 mg et à 100t/min, et préparée selon l'exemple 2.
La Figure 2 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II pour une gélule de microcapsules à libération prolongée, testée à une dose de 40 mg et à 100t/min, et préparée selon l'exemple 3.
La Figure 3 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II pour des microcapsules à libération prolongée, testées à des doses de 10 mg (figuré losange), 40 mg (figuré carré) et 80 mg (figuré triangle) et à 100t/min, et préparées selon l'exemple 5.
La Figure 4 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II pour une gélule de microcapsules à libération prolongée testée à une dose de 40 mg et à 120t/min, et préparée selon l'exemple 7. La Figure 5 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II à la dose de 80 mg et à 150t/min, pour des microcapsules (figuré croix x) à libération prolongée préparées selon l'exemple 7, et pour un comprimé (figuré astérisque *) à libération prolongée les contenant, préparé selon l'exemple 8. La Figure 6 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II à la dose de 80 mg et à 150t/min, pour des microcapsules (figuré carré vide) à libération prolongée préparées selon l'exemple 7, et pour un comprimé (figuré carré plein) à libération prolongée les contenant, préparé selon l'exemple 9. La Figure 7 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II à la dose de 80 mg et à 150t/min, pour des microcapsules (figuré triangle vide) à libération prolongée préparées selon l'exemple 7, et pour un comprimé (figuré triangle plein) à libération prolongée les contenant, préparé selon l'exemple 10. La Figure 8 représente la fraction massique d'oméprazole libérée en fonction du temps à pH = 6,8 et 370C dans un dissolutest de type II à la dose de 80 mg et à 150t/min, pour des microcapsules (figuré losange vide) à libération prolongée préparées selon l'exemple 7, et pour un comprimé (figuré losange plein) à libération prolongée les contenant, préparé selon l'exemple 11.
La Figure 9 représente l'évolution de la concentration (ng/mL) en oméprazole dans le plasma au cours du temps après la prise au jour n°1 après administration de P1 (triangle plein) et F1 (losange plein) une fois par jour.
La Figure 10 représente l'évolution de la concentration (ng/mL) en oméprazole dans le plasma au cours du temps après la prise au jour n°5 après administration de P1 (triangle vide) et F1 (losange vide) une fois par jour.
Dans les figures 1 à 10, l'axe des abscisses représente le temps exprimé en heures.
Exemples
Exemple 1: Granulé d'oméprazole 700 g d'oméprazole et 100 g d'hydroxypropyl cellulose (Klucel EF®/
Aqualon) sont dispersés dans 3000 g d'isopropanol. La suspension est pulvérisée sur 200 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray-coater Glatt GPCG 1.
Le granulé obtenu a une concentration en oméprazole de 70 %.
Exemple 2 : Microcapsules à libération prolongée d'oméprazole
50 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium® / Dow), 20 g de povidone
(Plasdone K29/32®/ISP), 20 g de poloxamer 188 (Lutrol F-68® / BASF) et 10 g d'huile de ricin sont dispersés dans un mélange composé de 60 % d'isopropanol et 40 % d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 900 g de granulés d'oméprazole (préparé en exemple 1).
Les microcapsules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 3. La dose d'oméprazole par gélule a été fixée dans cet essai à 80 mg, soit 127 mg de microcapsules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament.
La gélule contenant les microcapsules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6,8 (KH2PO4 0.05M/ NaOH ). Voir figure 1.
Exemple 3: Microcapsules à libération prolongée d'oméprazole
100 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium® / Dow), 40 g de povidone (Plasdone K29/32®/ISP), 40 g de poloxamer 188 (Lutrol F-68®/ BASF) et 20 g d'huile de ricin sont dispersés dans un mélange composé de 60 % d'isopropanol et 40 % d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 800 g de granulé d'oméprazole (préparé en exemple 1).
Les microcapsules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 3. La dose d'oméprazole par gélule a été fixée dans cet essai à 40 mg, soit 71 ,4 mg de microcapsules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament.
La gélule contenant les microcapsules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6,8 (KH2PO4 0.05M/ NaOH ). Voir figure 2.
Exemple 4: Granulé d'oméprazole
900 g d'oméprazole et 100 g d'hydroxypropyl cellulose (Klucel EF®/ Aqualon) sont dispersés dans 2333 g d'eau. La suspension est pulvérisée sur 250 g de microsphères neutres (Celphere SCP100F / Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCGL
Le granulé obtenu a une concentration en oméprazole de 72 %.
Exemple 5: Microcapsules à libération prolongée d'oméprazole
8,89 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium® / Dow), 8,89 g de copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonio-éthylméthacrylate
(Eudragit RL100® / Degussa Rohm Pharma Polymers) 6,94 g de povidone
(Plasdone K29/32®/ISP), 1 ,94 g d'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40
(Cremophor RH40®/ BASF) et 1 ,11 g d'huile de ricin sont dispersés dans un mélange composé de 90 % d'isopropanol et 10 % d'eau. Cette solution est pulvérisée sur 250 g de granulés d'oméprazole (préparés en exemple 4).
123,4 mg de microcapsules soit 80 mg d'oméprazole ont été testés dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 100 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0.05M/ NaOH ). Voir figure 3.
61 ,7 mg de microcapsules soit 40 mg d'oméprazole ont été testés dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 100 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 3.
15,4 mg de microcapsules soit 10 mg d'oméprazole ont été testés dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 100 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH). Voir figure 3.
Exemple 6: Granulé d'oméprazole
1355,2 g d'oméprazole, 140,8 g d'hydroxypropyl cellulose (Klucel EF®/ Aqualon), 88,0 g de poloxamer 188 (Lutrol F-68®/ BASF) et 176,0 g d'hydroxyde de magnésium (Magnesia 725® / Magnesia) incorporé en tant qu'agent tampon interne sont dispersés dans 4107,0 g d'eau. La suspension est pulvérisée sur 440,0 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCG 1. Le granulé obtenu a une concentration en oméprazole de 61 ,6 %.
Exemple 7: Microcapsules à libération prolongée d'oméprazole
35,0 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium® / Dow), 17,5 g de povidone (Plasdone K29/32®/ISP), 14,0 g de poloxamer 188 (Lutrol F-68®/ BASF) et 3,5 g d'huile de ricin sont dispersés dans un mélange composé de 70 % d'éthanol et 30 % d'eau. Cette solution est pulvérisée sur 630 g de granulés d'oméprazole (préparés en exemple 6).
Les microcapsules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine, avec 138,9 g de Destab Ultra 250S® (Particle Dynamic Inc.) correspondant à 125,0 mg de carbonate de calcium et 13,9 g d'amidon prégélatinisé, 125,0 mg d'oxyde de magnésium, 3,4 mg de silice anhydre colloïdale (Aerosil 200® / Degussa) et 1 ,7 mg de stéarate de magnésium. La dose d'oméprazole par gélule a été fixée dans cet essai à 840 mg soit 12472,2 mg de microcapsules. Cette gélule constitue la forme finale du médicament. La gélule contenant les microcapsules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 120 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 4.
Exemple 8: Comprimés à libération prolongée d'oméprazole 144,1 g de microcapsules à libération prolongée préparées selon l'exemple
7 et correspondant à 80 g d'oméprazole, 200 g d'oxyde de magnésium (Scora), 9,9 g de crospovidone (Polyplasdone XL10® / ISP) 34,8 g de mannitol (Pearlitol SD200®/Roquette), 100,7 g de cellulose microcristalline (Ceolus KG-802® / Asahi Kasei) et 7,5 g béhénate de glycérol (Compritol 888 Ato® / Gattefosse) sont mélangés dans un mélangeur de type roue Rohen. Le mélange obtenu sert à préparer 1000 comprimés, contenant chacun 80 mg d'oméprazole, à l'aide d'une presse à comprimés alternative (Modèle EKO - Korsh). Les comprimés obtenus ont une dureté comprise en 100 et 150 N.
Les comprimés de 497 mg, soit 80 mg d'oméprazole, ont été testés dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 150 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 5. Exemple 9: Comprimés à libération prolongée d'oméprazole
144,1 g de microcapsules à libération prolongée préparées selon l'exemple
7 et correspondant à 80 g d'oméprazole, 300 g d'oxyde de magnésium (Scora),
12,2 g de crospovidone (Polyplasdone XL10® / ISP) 21 ,3 g de mannitol (Pearlitol SD200® / Roquette), 121 ,5 g de cellulose microcristalline (Ceolus KG-802® / Asahi
Kasei) et 9,1 g béhénate de glycérol (Compritol 888 Ato® / Gattefosse) sont mélangés dans un mélangeur de type roue Rohen. Le mélange obtenu sert à préparer 1000 comprimés, contenant chacun 80 mg d'oméprazole, à l'aide d'une presse à comprimés alternative (Modèle EKO - Korsh). Les comprimés obtenus ont une dureté comprise en 100 et 150 N.
Un comprimé de 608,2 mg, soit 80 mg d'oméprazole, a été testé dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 150 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 6.
Exemple 10: Comprimés à libération prolongée d'oméprazole
144,1 g de microcapsules à libération prolongée préparées selon l'exemple 7 et correspondant à 80 g d'oméprazole, 200 g d'oxyde de magnésium (Scora),
166.7 g de Destab Ultra 250S® (Particle Dynamic Inc.) correspondant à 150,0 mg de carbonate de calcium et 16,7 g d'amidon prégélatinisé, 11 ,8 g de crospovidone (Polyplasdone XL10® / ISP), 59,3 g de cellulose microcristalline (Ceolus KG-802® / Asahi Kasei) et 8,9 g béhénate de glycérol (Compritol 888 Ato® / Gattefosse) sont mélangés dans un mélangeur de type roue Rohen. Le mélange obtenu sert à préparer 1000 comprimés, contenant chacun 80 mg d'oméprazole, à l'aide d'une presse à comprimés alternative (Modèle EKO - Korsh). Les comprimés obtenus ont une dureté comprise en 100 et 150 N.
Les comprimés de 590,8mg, soit 80 mg d'oméprazole, ont été testés dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 150 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 7.
Exemple 11: Comprimés à libération prolongée d'oméprazole
144,1 g de microcapsules à libération prolongée préparées selon l'exemple 7 et correspondant à 80 g d'oméprazole, 250 g d'oxyde de magnésium (Scora),
277.8 g de Destab Ultra 250S® (Particle Dynamic Inc.) correspondant à 250,0 mg de carbonate de calcium et 27,8 g d'amidon prégélatinisé, 15,6 g de crospovidone (Polyplasdone XL10® / ISP), 80,0 g de cellulose microcristalline (Ceolus KG-802® / Asahi Kasei) et 11 ,7 g béhénate de glycérol (Compritol 888 Ato® / Gattefosse) sont mélangés dans un mélangeur de type roue Rohen. Le mélange obtenu sert à préparer 1000 comprimés, contenant chacun 80 mg d'oméprazole, à l'aide d'une presse à comprimés alternative (Modèle EKO - Korsh). Les comprimés obtenus ont une dureté comprise en 100 et 150 N.
Les comprimés de 779,2mg, soit 80 mg d'oméprazole, ont été testés dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 370C et sous une agitation de 150 tours/min à pH = 6,8 (KH2PO4 0,05 M/ NaOH ). Voir figure 8.
Exemple 12 : Données in vivo
Médicament oral entérigue à libération immédiate de l'énantiomère S(-) de l'oméorazole de référence*
P1 : Gélules contenant des microcapsules de S(-)-oméprazole pelliculées par une membrane entérique - Inexium® - dose 40 mg
Médicament oral non-entériαue à libération modifiée d'oméorazole racémigue selon l'invention
F1 : 2 gélules d'oméprazole de l'exemple 7 - dose d'oméprazole 80 mg
Description de l'essai
Le médicament entérique de référence* P1 ou le médicament oral non- entérique à libération modifiée d'oméprazole selon l'invention F1 sont administrés une fois par jour, après 10 h de mise à jeun et avant le petit déjeuner, pendant cinq jours à 28 volontaires sains au cours d'un essai croisé. Les concentrations plasmatiques d'oméprazole sont mesurées aux temps : 0-0,5-0,75-1-1 ,5-2-3-4-6- 8-10-12-14-16-20-24 h post-administration aux jours n°1 et n°5 par une méthode LC-MS. Le pH gastrique est mesuré par une sonde Digitrapper® pH100 toutes les 4 secondes sur 24 heures post-administration.
Résultats pharmacocinétigues
Les profils pharmacocinétiques de l'oméprazole en fonction du temps après la prise aux jours n°1 et n°5 sont décrits en figure 9 et en figure 10 respectivement.
Les paramètres pharmacocinétiques (Cmax, Tmax, AUCo-24h, C12h, rapport Cmax/C12h) moyens et leur écart-type pour le médicament entérique de référence* P1 et le médicament oral non-entérique à libération modifiée d'oméprazole selon l'invention F1 sont reportés dans le Tableau 1 ci-dessous : Tableau 1
Figure imgf000035_0001
Le médicament F1 selon l'invention améliore le paramètre Cmax/C12h d'un facteur 12 environ pour les jours n°1 et n°5 rapport à la forme de référence* P1.
Résultats pharmacodynamigues
Les moyennes, obtenues au jour n°1 , du :
- temps sur 24 h (en % et en h) pour lequel le pH gastrique est supérieur à 4 (T > pH 4) et 5 (T > pH 5), du
- pH gastrique moyen sur 24 h (pH moyen 0-24h), et du
- pH gastrique moyen déterminé pendant la nuit (pH moyen nuit 16-2Oh) sont reportées dans le Tableau 2 ci-dessous :
Tableau 2
Figure imgf000035_0002
Le médicament F1 selon l'invention augmente nettement le pH moyen sur 24 h par rapport au médicament oral entérique de référence* P1.
On peut également noter que le pH moyen pendant la nuit est nettement accru par la formulation F1 selon l'invention par rapport à la forme entérique de référence* P1. La formulation F1 selon l'invention permet ainsi d'obtenir un pH gastrique pendant la nuit (entre 16 et 20 h) du jour n°1 égal à 2,49 , tandis que le pH moyen nuit est de 1 ,68 avec la forme de référence* P1.
Les moyennes, obtenues au jour n°5, du :
- temps sur 24 h (en % et en h) pour lequel le pH gastrique est supérieur à 4 (T > pH 4) et 5 (T > pH 5), du
- pH gastrique moyen sur 24 h (pH moyen 0-24h), et du
- pH gastrique moyen déterminé pendant la nuit (pH moyen nuit 16-2Oh) sont reportées dans le Tableau 3 ci-dessous :
Tableau 3
Figure imgf000036_0001
Le médicament F1 selon l'invention augmente nettement le pH moyen sur 24 h et le temps pendant lequel le pH gastrique est supérieur à 4 (T>pH 4) par rapport au médicament oral entérique de référence* P1.
On peut également noter que le pH moyen pendant la nuit est nettement accru par la formulation F1 selon l'invention par rapport à la forme entérique de référence* P1. La formulation F1 selon l'invention permet ainsi d'obtenir un pH gastrique pendant la nuit (entre 16 et 20 h) du jour n°5 égal à 3,44 , tandis que le pH moyen nuit est de 1 ,93 avec la forme de référence* P1.

Claims

REVENDICATIONS
-1- Médicament oral à base d'IPP permettant la libération modifiée de cet IPP1 caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, un pH gastrique moyen entre 0 et 24h, supérieur ou égal au pH gastrique moyen entre 0 et 24h obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions.
-2- Médicament oral à base d'IPP permettant la libération modifiée de cet IPP, optionnellement selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion, la libération de NPP débute dans l'estomac et en ce que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique le matin, il permet de maintenir, dès le cinquième jour du traitement, le pH gastrique moyen entre 16 heures et 20 heures après la prise supérieur, de préférence supérieur d'au moins 0,5 unité de pH, et, mieux encore, supérieur d'au moins 1 unité de pH, au pH gastrique moyen entre 16 heures et 20 heures après la prise, obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions.
-3- Médicament oral à base d'IPP permettant la libération modifiée de cet IPP optionnellement selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, pendant au moins 16h, de préférence au moins 2Oh, et, plus préférentiel lement encore au moins 22h.
-4- Médicament oral à base d'IPP permettant la libération modifiée de cet IPP, optionnellement selon la revendication 1 , 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le cinquième jour du traitement, un pH gastrique supérieur ou égal au pH gastrique obtenu avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, pendant au moins 13h, de préférence au moins 16h, et, plus préférentiellement encore au moins 2Oh. -5- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est de type réservoir.
-6- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend une pluralité de microcapsules à libération modifiée d'IPP, ces microcapsules comprenant individuellement au moins une microparticule contenant de I1IPP et enrobée d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée de I1IPP.
-7- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion, la libération de I1IPP débute dans l'estomac et en ce que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le premier jour du traitement, le pH gastrique à une valeur supérieure ou égale à 4,0, pendant une durée D supérieure ou égale à la durée D* pendant laquelle le pH se maintient à une valeur supérieure ou égale à 4,0 avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, D étant de préférence supérieure ou égale à D* d'au moins 5% (% par rapport à D), de préférence encore d'au moins 10%, et, plus préférentiellement encore d'au moins 20%.
-8- Médicament selon au moins l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte qu'après son ingestion, la libération de I1IPP débute dans l'estomac et en ce que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet de maintenir, dès le cinquième jour du traitement, le pH gastrique à une valeur supérieure ou égale à 4,0, pendant une durée D supérieure ou égale à la durée D* pendant laquelle le pH se maintient à une valeur supérieure ou égale à 4,0 avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, administré dans les mêmes conditions, D étant de préférence supérieure ou égale à D* d'au moins 5% (% par rapport à D), de préférence encore d'au moins 10%, et, plus préférentiellement encore d'au moins 20%.
-9- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est non entérique ou que le revêtement des microcapsules d'IPP éventuellement comprises dans ce médicament est non entérique. -10- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est conçu de telle sorte que, lorsqu'il est administré en une prise journalière unique, il permet d'obtenir, après la prise, un profil plasmatique défini comme suit: Cmax / C12h < Cmax* / C12h* de préférence 1 ,5 x Cmax / C12h < Cmax* / C12h* et plus préférentiellement encore 2,0 x Cmax / C12h < Cmax* / C12h* avec :
- C12h représentant la concentration plasmatique moyenne en IPP, 12h après la prise,
- C12h* représentant la concentration plasmatique moyenne en IPP obtenue dans les mêmes conditions que C12h, avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, contenant une même dose d'IPP,
- Cmax représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en IPP après la prise,
- Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en IPP obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec un médicament oral entérique à libération immédiate de référence*, contenant une même dose d'IPP.
-11- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les microcapsules d'IPP ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6,8, tel que :
- 70% de I1IPP sont libérés en un temps compris entre 1 et 10 heures, de préférence entre 2 et 8 heures, et, plus préférentiellement encore entre 2 et 6 heures, et
- 40 % de I1IPP sont libérés en un temps compris entre 0,5 et 5 heures, de préférence entre 1 et 4 heures, et, plus préférentiellement encore entre 1 et 3 heures.
-12- Médicament selon la revendication 11 , caractérisé en ce que les microcapsules d'IPP ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6,8 tel que, pour toute valeur du temps t comprise entre 2h et t(70 %), de préférence pour toute valeur du temps t comprise entre 1 h et t(70 %), le pourcentage d'IPP dissous (libéré) est supérieur ou égal à 35 1 / t(70 %). -13- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il contient au moins un agent tampon externe, lequel comprend, de préférence, au moins un composé pharmaceutiquement acceptable, faiblement ou fortement basique.
-14- Médicament selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent tampon externe est choisi dans le groupe comprenant les produits suivants: les acides aminés et leurs sels, les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium, ces sels étant de préférence sélectionnés parmi les sels suivants: hydroxydes, oxydes, lactates, gluconates, carbonates, sesquicarbonates, bicarbonates, silicates, phosphates, glycérophosphates, pyrophosphates, polyphosphates, chlorures, et leurs mélanges.
-15- Médicament selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu'il contient entre 0 et 10OmEq, de préférence entre 2 et 4OmEq d'agent(s) tampon externe.
-16- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 15, caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend du carbonate de calcium.
-17- Médicament selon la revendication 16, caractérisé en ce que le carbonate de calcium est présent à raison de 2 à 15mEq, de préférence 5 à 1OmEq.
-18- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 17, caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend de l'oxyde de magnésium.
-19- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 18, caractérisé en ce que l'agent tampon externe choisi comprend entre 5mEq et 35mEq, de préférence entre 5mEq et 25mEq d'oxyde de magnésium.
-20- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 19, caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend de 3 à 7mEq de carbonate de calcium et une quantité d'oxyde de magnésium telle que le rapport oxyde de magnésium/ carbonate de calcium, en milliéquivalents, est compris entre
1 ,5 et 5 . -21- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 20, caractérisé en ce que l'agent tampon externe choisi comprend de l'hydroxyde de magnésium.
-22- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 21 , caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend entre 5mEq et 3OmEq, de préférence entre 5 et 2OmEq d'hydroxyde de magnésium.
-23- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 22, caractérisé en ce que l'agent tampon externe comprend de 3 à 7mEq de carbonate de calcium et une quantité d'hydroxyde de magnésium telle que le rapport hydroxyde de magnésium/ carbonate de calcium, en milliéquivalents, est compris entre 1 ,5 et 5.
-24- Médicament selon au moins l'une des revendications 13 à 23, caractérisé en ce que l'agent tampon externe est à libération immédiate.
-25- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les microcapsules d'IPP contiennent au moins un agent tampon interne.
-26- Médicament selon la revendication 25, caractérisé en ce que les microcapsules d'IPP contiennent au moins un agent tampon interne comprenant de l'hydroxyde de magnésium.
-27- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le revêtement des microcapsules d'IPP comprend au moins une couche qui régit la libération modifiée de I1IPP et dont la composition est la suivante : A. au moins un (co)polymère filmogène (A) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal;
B. éventuellement au moins un (co)polymère filmogène hydrophile (B)
- insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal,
- porteur de groupements ionisés dans les liquides du tractus gastro-intestinal, C. au moins un (co)polymère (C) soluble dans les liquides du tractus gastrointestinal;
D. au moins un plastifiant (D);
E. éventuellement au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant (E). -28- Médicament selon la revendication 27, caractérisé en que
(A) est sélectionné dans le groupe de produits suivants:
- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose,
- les polyvinylacétates,
- et leurs mélanges;
(B), lorsqu'il est présent, est choisi parmi les polymères acryliques chargés non hydrosolubles, de préférence parmi les (co)polymères d'ester d'acide acrylique et/ou méthacrylique porteurs d'au moins un groupement ammonium quaternaire,
(B) comprenant plus préférablement encore au moins un copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonio-éthylméthacrylate;
(C) est choisi parmi
- les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames;
- les dérivés hydrosolubles de la cellulose, - les alcools polyvinyliques (APV),
- les polyoxyéthylènes (POE),
- les polyéthylènes glycols (PEG),
- les hydrocolloïdes tels que les gommes xanthane, les gommes guar, les pectines, la gomme de caroube, les carraghénanes, la gélatine, l'agar agar, les amidons modifiés ou non, les dextrines, les alginates.
- et leurs mélanges, la polyvinylpyrrolidone, les polyoxyéthylènes, les polyéthylène glycols et l'hydroxypropylcellulose étant particulièrement préférés;
(D) est choisi dans le groupe comprenant:
- les esters de l'alcool cétylique
- le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérydes acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate (triacétine), glycéroltributyrate, - les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate,
- les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, - les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate,
- les adipates,
- les azélates, - les benzoates,
- les huiles végétales,
- les fumarates, de préférence le diéthylfumarate,
- les malates, de préférence le diéthylmalate,
- les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, - les succinates; de préférence le dibutylsuccinate,
- les butyrates,
- l'acide salicylique,
- les malonates, de préférence le diéthylmalonate,
- l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), - et leurs mélanges;
(E) est choisi dans le groupe comprenant :
- les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés,
- et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant:
- les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée,
• les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, • les esters de sorbitan polyoxyéthylénés,
• les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés,
• les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc,
• les stéarylfumarates, de préférence de sodium, • les béhénates de glycérol,
• et leurs mélanges.
-29- Médicament selon la revendication 27 ou 28, caractérisé en ce que la composition de la couche à libération modifiée est la suivante : A. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) (A) est (sont) présent(s) à raison de 10 à 90 %, de préférence 20 à 40 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage; B. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) hydrophile(s) non hydrosoluble(s) (B) est (sont) présent(s) à raison de 0 à 90 %, de préférence 0 à 40 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage;
C. le (ou les) polymère(s) soluble(s) (C) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage,
D. au moins un plastifiant (D) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage, E. le (ou les) éventuels agent(s) tensioactifs(s) et/ou lubrifiant(s) (E) est (sont) présent(s) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage.
-30- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le diamètre des microcapsules est inférieur ou égal à 1.000 μm, de préférence compris entre 5 et 800 μm, et plus préférentiellement encore entre 100 et 600 μm.
-31- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la proportion de d'IPP dans les microcapsules (exprimée en
% en poids sur sec par rapport à la la masse totale des microcapsules) est comprise entre 5 et 95, de préférence entre 10 et 85, et, plus préférentiellement encore entre 20 et 70.
-32- Médicament selon la revendication 27 ou 28 comprenant des microcapsules d'IPP dans lesquelles la composition de la couche à libération modifiée est la suivante :
A. le (ou les) polymère(s) filmogène(s) (A) est (sont) présent(s) à raison de 40 à 55 %, de préférence 45 à 55 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage,
C. le (ou les) polymère(s) soluble(s) (C) est (sont) présent(s) à raison de 15 à 30%, de préférence 20 à 30 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage,
D. au moins un plastifiant (D) est (sont) présent(s) à raison de 3 à 10 %, de préférence de 3 à 7 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage, E. le (ou les) éventuels agent(s) tensioactifs(s) et/ou lubrifiant(s) (E) est (sont) présent(s) à raison de 10 à 30 %, de préférence de 15 à 25 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage.
-33- Médicament selon la revendication 32, dans lequel :
(A) est sélectionné dans le groupe de produits suivants: les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose ;
(C) est choisi parmi les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les dérivés hydrosolubles de la cellulose tels que l'hydroxypropylcellulose ; les PVP étant préférées ;
(D) est l'huile de ricin ;
(E) est choisi parmi : les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, de préférence les fer-polymères blocs polyoxyéthylène-polyoxypropylène.
-34- Médicament selon la revendication 32 ou 33, dans lequel NPP est l'oméprazole.
-35- Médicament selon la revendication 34, caractérisé en ce que le diamètre moyen en volume des microcapsules d'oméprazole est compris entre 100 et 500 μm, de préférence compris entre 100 et 400 μm, et plus préférentiellement entre 100 et 300 μm.
-36- Médicament selon au moins l'une des revendications 32 à 35, dans lequel les microcapsules d'IPP sont des microcapsules d'oméprazole, et dans lequel lesdites microcapsules ont un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6.8, tel que :
- 70% de l'oméprazole sont libérés en un temps compris entre 2h et 8h, de préférence compris entre 2h et 5h,
- 40% de l'oméprazole sont libérés en un temps compris entre 1h et 4h, de préférence compris entre 1 h et 3h,
- au moins 70% de l'oméprazole, de préférence au moins 90% de l'oméprazole, sont libérés en 10h.
-37- Médicament selon l'une quelconque des revendications 32 à 36, dans lequel, dans les microcapsules d'oméprazole, la couche à libération modifiée représente de 2 à 25% en poids, de préférence de 5 à 20% en poids, et plus préférentiellement de 5 à 15% en poids, rapporté au poids total des microcapsules d'oméprazole. -38- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend également au moins un antagoniste des récepteurs H2, de préférence sélectionné dans le groupe comportant les principes actifs suivants : cimétidine, ranitidine, nizatidine, famotidine, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs isomères et leurs sels d'isomère, ainsi que tout mélange de ces différents principes actifs.
-39- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est formé par différentes populations de micro-unités, ces populations différant entre elles au moins par la nature du(ou des) principe(s) actif(s) autre(s) que le d'IPP contenu(s) dans ces micro-unités et/ou par la quantité en d'IPP ou en autre(s) principe(s) actif(s) éventuel(s) qu'elles contiennent et/ou par la composition du revêtement et/ou par le fait qu'elles sont à libération modifiée ou à libération immédiate.
-40- Médicament selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1 mg à 500 mg d'IPP.
-41- Médicament selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de sachet de poudre, de suspension multidose reconstituée à partir d'eau et de poudre, de comprimé ou de gélule.
-42- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de comprimé, le comprimé ayant un profil de libération in vitro dans le milieu tampon dihydrogénophosphate de potassium / soude 0.05M à pH 6.8, similaire à celui des microcapsules dudit comprimé, selon le facteur de similarité f2.
-43- Médicament selon la revendication 42, le comprimé contenant, en plus d'une pluralité de microcapsules à libération modifiée d'IPP : - de 5 à 25 mEq d'agent tampon externe, de préférence de 10 à 20 mEq d'agent tampon externe, - des excipients de compression en une quantité telle que la masse totale du comprimé n'excède pas 1000 mg, de préférence 800 mg et plus préférentiellement 600 mg. -44- Médicament selon la revendication 43, dans lequel l'agent tampon externe est choisi parmi le carbonate de calcium, l'oxyde de magnésium et leurs mélanges.
-45- Médicament selon l'une quelconque des revendications 42 à 44, le comprimé ayant une dureté supérieure, dans un ordre croissant de préférence, à 8ON, 100N, 120N, et de préférence inférieure à 300N1 ou mieux encore, inférieure à 200N.
-46- Microcapsules telles que définies dans au moins l'une des revendications 6, 9, 11 , 12 et 25 à 37.
PCT/EP2006/062321 2005-05-13 2006-05-15 Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons WO2006122925A2 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002608185A CA2608185A1 (fr) 2005-05-13 2006-05-15 Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons
EP06755198A EP1879559A2 (fr) 2005-05-13 2006-05-15 Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons
US11/920,278 US20100068291A1 (en) 2005-05-13 2006-05-15 Oral Medicament Based on a Proton Pump Inhibitor
JP2008510598A JP5300469B2 (ja) 2005-05-13 2006-05-15 プロトンポンプインヒビターに基づく経口薬

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR05/51259 2005-05-13
FR0551259A FR2885526B1 (fr) 2005-05-13 2005-05-13 Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2006122925A2 true WO2006122925A2 (fr) 2006-11-23
WO2006122925A3 WO2006122925A3 (fr) 2007-02-15

Family

ID=35431213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2006/062321 WO2006122925A2 (fr) 2005-05-13 2006-05-15 Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20100068291A1 (fr)
EP (1) EP1879559A2 (fr)
JP (1) JP5300469B2 (fr)
CN (1) CN101208078A (fr)
CA (1) CA2608185A1 (fr)
FR (1) FR2885526B1 (fr)
WO (1) WO2006122925A2 (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9241910B2 (en) 2008-03-11 2016-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally-disintegrating solid preparation
US9889152B2 (en) 2004-06-16 2018-02-13 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150084013A (ko) * 2007-10-12 2015-07-21 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법
CN104721185A (zh) * 2013-12-21 2015-06-24 辰欣药业股份有限公司 一种提高埃索美拉唑钠稳定性的方法
AU2015254875A1 (en) 2014-05-01 2016-11-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release suspension compositions
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR102484953B1 (ko) * 2020-06-25 2023-01-06 주식회사 인트로바이오파마 파모티딘, 수산화마그네슘, 및 침강탄산칼슘을 유효성분으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4321253A (en) * 1980-08-22 1982-03-23 Beatty Morgan L Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
HU187215B (en) * 1983-01-26 1985-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect
US4894240A (en) * 1983-12-22 1990-01-16 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration
GB8414221D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Unit dosage form
CA1327010C (fr) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Compositions pharmaceutiques contenant un compose anti-ulcereux de type benzimidazole et sa production
US5084278A (en) * 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US5286497A (en) * 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
FR2725623A1 (fr) * 1994-10-18 1996-04-19 Flamel Tech Sa Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
DE19606151C2 (de) * 1996-02-20 1999-05-12 Losan Pharma Gmbh Ibuprofen-Brausezubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben
US6245351B1 (en) * 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
SE9902386D0 (sv) * 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
CA2430829C (fr) * 2000-12-07 2010-06-22 Altana Pharma Ag Comprime a desintegration rapide comprenant un ingredient actif acido-labile
US6946146B2 (en) * 2001-04-18 2005-09-20 Nostrum Pharmaceuticals Inc. Coating for a sustained release pharmaceutical composition
FR2842736B1 (fr) * 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
FR2842735B1 (fr) * 2002-07-26 2006-01-06 Flamel Tech Sa Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
CA2561700A1 (fr) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combinaison d'un inhibiteur de la pompe a protons, d'un agent tampon et d'un agent prokinetique

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9889152B2 (en) 2004-06-16 2018-02-13 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
US9241910B2 (en) 2008-03-11 2016-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally-disintegrating solid preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2608185A1 (fr) 2006-11-23
CN101208078A (zh) 2008-06-25
JP2009537455A (ja) 2009-10-29
FR2885526B1 (fr) 2007-07-27
EP1879559A2 (fr) 2008-01-23
WO2006122925A3 (fr) 2007-02-15
JP5300469B2 (ja) 2013-09-25
US20100068291A1 (en) 2010-03-18
FR2885526A1 (fr) 2006-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1333816B1 (fr) Medicament a base de microcapsules d&#39;anti-hyperglycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
EP1492511B1 (fr) Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
EP1299090B1 (fr) Composition pharmaceutique orale a liberation controlee et a absorption prolongee
CA2589137C (fr) Medicament oral a liberation modifiee d&#39;au moins un principe actif sous forme multimicrocapsulaire
EP1496869B1 (fr) Particules enrobees a liberation prolongee et comprimes les contenant
EP0217778B1 (fr) Formes galéniques à libération prolongée du vérapamil, leur fabrication et médicaments les contenant
EP1631263B1 (fr) Comprime orodispersible multicouche
EP1492531B1 (fr) Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiée d&#39;amoxicilline
EP1879559A2 (fr) Medicament oral a base d&#39;inhibiteur de pompe a protons
JP2007063263A (ja) アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠
EP2276474B1 (fr) Forme orale solide dotee d&#39;un double profil de liberation comprenant des multiparticules
FR2723536A1 (fr) Composition permettant une liberation selective d&#39;un principe actif
EP1893181A1 (fr) Forme pharmaceutique orale a base d&#39;au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique
WO2006087395A1 (fr) Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d&#39;antagonistes des recepteurs de l&#39;angiotensine ii
EP1850835A1 (fr) Forme pharmaceutique orale de losartan
JP5241681B2 (ja) アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠
FR2884145A1 (fr) Forme pharmaceutique orale de losartan
FR2843880A1 (fr) Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d&#39;amoxicilline
FR2843881A1 (fr) Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
FR2882259A1 (fr) Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee de losartan

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006755198

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2608185

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008510598

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 8910/DELNP/2007

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: RU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680022745.1

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006755198

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11920278

Country of ref document: US

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载