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WO2006120360A2 - Composition pour traiter ou prevenir les troubles liés à un dérèglement de l'horloge biologique - Google Patents

Composition pour traiter ou prevenir les troubles liés à un dérèglement de l'horloge biologique Download PDF

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WO2006120360A2
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Definitions

  • the present invention relates to the field of treatment and prevention of disorders caused by disruption of the biological clock in humans and possibly in animals. More particularly, the invention is concerned with subjects whose sleep-wake cycle is disrupted, with main manifestations difficulty of falling asleep, poor quality of sleep, awakening difficult, significant fatigue during the day and consequently memory problems, difficulties in concentration and orientation in space.
  • Biological rhythms have been observed in humans, in the animal and plant world, at all levels of organization: ecosystem, population, individuals, organ systems, isolated organs, tissues, cells and subcellular fractions. From this research came Chronobiology, which aims to study and quantify the mechanisms of the biological temporal structure.
  • the biological clock is closely related to wake - wake rhythms and consequently to sleep.
  • the dominant biological clock of the organism is located at the level of supra - chiasmatic nuclei. She is responsible for the construction and distribution of oscillations to pacemakers. The lack of scientific work leads to interest (by exclusion) in the dominant biological clock that controls the circadian rhythm.
  • the oscillations produced by the biological clock give rise to the production of hormones.
  • the best known and studied to date is melatonin.
  • the "hormonal" nature of the biological clock gives rise to strong interindividual variabilities. Indeed, many factors such as age, sex, weight, height and ethnicity influence hormonal status. Other external factors (environment) also play a role.
  • the biological clock can be desynchronized by external factors (time difference, night work) and by internal factors (aging, illness, depression, surgery ).
  • melatonin plays the role of synchronizer of the biological clock.
  • Melatonin is synthesized from serotonin. Its main degradation occurs in the liver under the influence of enzymes controlled by cytochrome CYP1A2. Three melatonin receptors have been cloned to date, but unlike other receptor families, it is still impossible to link a physiological function or behavior to a specific receptor.
  • the melatonin synthesis shown in Figure 1 follows a main physiological pathway under the influence of two hormones (AA-NAT and HIOMT).
  • AA-NAT and HIOMT two hormones
  • the biological clock intimately controls the rhythms and the alternation between wakefulness and awakening. Under certain conditions, the biological clock can be out of sync with external factors (jet lag, night work) and internal factors (aging, illness, depression, surgery ). The first manifestation of this desynchronization takes place on the sleep and is translated more particularly by a slumber of poor quality, difficulties of falling asleep and a diminished vigilance during the day.
  • the present invention aims to provide a composition capable of effectively opposing disorders caused by a disturbance of the biological clock.
  • the composition according to the invention comprises an original combination of natural assets that promote the synthesis of melatonin from its precursors and increase its bioavailability by acting on its metabolism. The combined action of these different assets promotes the rebalancing of the biological clock.
  • certain active ingredients contained in the composition of the invention also play a direct role in sleep thanks to their sedative properties.
  • a nutritional or pharmaceutical supplementation composition comprising, as active agents, polyunsaturated fatty acids and flavonoids.
  • the polyunsaturated fatty acids of the composition of the invention are preferably alpha-linolenic acid [C 18 : 3n-3] and linoleic acid [C 18 : 2n-6].
  • the alpha-linolenic and linoleic acids of the composition are present in the form of one or more vegetable oils, such as hemp and soybean oils.
  • the composition comprises a weight ratio alpha-linolenic acid [C 18 : 3n-3] / linoleic acid [C 18 : 2n-6] ranging from 0.01 to 10, in particular from 0.1 to 1 and in particular from 0.2 to 0.8, or even from 0.25 to 0.5.
  • Alpha-linolenic and linoleic acids will increase serotonin synthesis in the brain and improve its bioavailability by causing its release at the platelet level.
  • linoleic acid by increasing cyclic AMP concentrations, will stimulate the two enzymes AA-NAT (responsible for the conversion of serotonin to N-acetyl-serotonin) and HIOMT (responsible for the conversion of N-acetyl-serotonin).
  • acetyl serotonin to melatonin acetyl serotonin to melatonin.
  • polyunsaturated fatty acids may promote increased melatonin concentrations by affecting the availability of the precursor (serotonin) and its metabolism to melatonin (stimulation of the enzymes responsible for the conversion).
  • the flavonoids of the composition of the invention are those contained in an extract of Humulus lupulus (hops). They have cytochrome CYP1A2 inhibition properties, which are responsible for the metabolism of melatonin. Inhibition of the enzyme responsible for the degradation of melatonin to its inactive metabolite is in the direction of enhancing the activity of the hormone by simply increasing its concentration and bioavailability for its receptors. Other substances present in the extract such as humulone and lupulone also have sedative properties in humans.
  • the composition comprises a weight ratio of linoleic acid and linolenic acid / dry extract of hop cone powder ranging from 1 to 20, in particular from 5 to 15, and in particular from 8 to 12.
  • a composition according to the invention is prepared by incorporating a dry extract of hop cones (female inflorescences of Humulus lupulus) to vegetable oils rich in polyunsaturated fatty acids.
  • the amount of extract and oil in the composition is such that it allows a daily intake of: - Humulus lupulus (dry extract of powder of hop cones): 20 to 1000 mg and preferably of the order 100 mg;
  • Vegetable oil (s) rich in polyunsaturated fatty acids 400 to 3000 mg and preferably of the order of 866 mg, which corresponds to:
  • This daily intake can be achieved using two doses of a composition according to the invention.
  • a composition according to the invention comprises from: 10 to 500 mg and preferably of the order of 50 mg of Humulus lupulus extract, and
  • s vegetable oil
  • s vegetable oil
  • s polyunsaturated fatty acids
  • hemp and soya oils which corresponds to: about 150 to 1300 mg and of preferably of the order of 370 mg of linoleic acid, . approximately 30 to 300 mg and preferably of the order of 80 mg of alpha-linolenic acid.
  • composition of the invention may further comprise one or more other substances capable of completing or potentiating the action of the above assets.
  • active agents known in disorders of the biological clock such as melatonin, N-acetyl serotonin, serotonin, tryptophan, active agents for stimulating 1 arylalkylamine-N-acetyltransferase (AA-NAT) and hydroxyindole-O-methyltransferase (HIOMT) to give melatonin, sedative active agents, such as valerian, anti-depressant and hypnotic active agents , soothing or relaxing,
  • compositions of the invention Active ingredients to strengthen the immune system weakened by disorders of the biological clock ..., excipients adapted to the various galenic forms under which the compositions of the invention may be presented and promoting for example the bioavailability of the active ingredients or increasing their efficiency.
  • compositions of the invention may be in any type of solid forms (tablet, capsule, soft capsule, cachet, sachet, powder, granule, etc.) and liquid (solution, syrup, drops, emulsion, etc.).
  • the composition of the invention is intended for the treatment and / or prevention of disorders caused by a disturbance of the biological clock in humans and possibly in animals.
  • the combination of polyunsaturated fatty acids and flavonoids described above is therefore particularly useful for the preparation of a medicament for synchronizing the biological clock of subjects having, for example, a poor quality of sleep.
  • the composition of the invention is indicated in subjects whose sleep-wake cycle is disrupted, with the main manifestations of sleep disorders, difficulty falling asleep, poor sleep quality, difficult awakening, significant fatigue during sleep. day and consequently memory problems, difficulties of concentration and orientation in space.
  • Sleep disorders include:
  • Dyssomnias insomnia of psychological origin (inability to sleep at night), altitude insomnia, insomnia of external origin (extrinsic), sleep disorders related to alcohol or drugs, narcolepsy,
  • Parasomnias sleep disturbances associated with nocturnal awakenings but without significant disruption of sleep or impaired alertness during the day.
  • Parasomnia includes sleepwalking, nocturnal terrors, sleep disturbances associated with REM sleep, nocturnal bruxism, and
  • the invention also relates to the use of a combination of polyunsaturated fatty acids and flavonoids as an agent for combating disorders caused by a disturbance of the biological clock. in a composition, especially in a nutritional or pharmaceutical supplementation composition or for the preparation of a composition intended to combat disorders caused by a disturbance of the biological clock.
  • the subject of the invention is also the use of a combination of polyunsaturated fatty acids and flavonoids as regulating agent for the biological clock in a composition or for the preparation of a composition intended to regulate the biological clock.
  • HB1 a composition of the invention, designated hereinafter HB1
  • HB1 is effective on sleep disorders with a very significant improvement in the total score of the ISI (Insomnia Severity Index) scale.
  • the subjects participating in the study saw their sleep greatly improved on all the different items measured. This improvement is greater than 40% after one month of taking HBl on the overall score, with a significant improvement in sleep quality (43%), sleep satisfaction (44%) and a decrease in interference with sleep problems. sleep in the daily life of patients (37%).
  • the results are consolidated and increased after one more month of taking the product.
  • FIG. 2 shows the evolution of the criteria (OJ versus J30).
  • FIG. 3 shows the evolution of the criteria (OJ versus J30 versus J60, item TOTAL on the left axis, other items on the right axis).
  • a composition according to the invention is prepared by incorporating a dry extract of hop cones (female inflorescences of Humulus lupulus) to vegetable oils rich in polyunsaturated fatty acids.
  • the amount of extract and oil in the composition is such that it allows a daily intake of: - Humulus lupulus (dry extract of hop cone powder): 100 mg;
  • Example 2 Study of the properties of HBl on sleep.
  • the main criterion for this study is the measurement of sleep improvement in subjects having difficulty falling asleep, poor quality of sleep and consequently reduced vigilance during the day.
  • the efficacy of HBl was assessed using a questionnaire to qualify and quantify insomnia according to the ISI (Insomnia Severity Index) scale.
  • Insomnia means a decrease in the quality and duration of sleep, or recovery.
  • Insomnia is a very common complaint that causes significant social and economic costs.
  • the prevalence of insomnia is 27% on an occasional basis and 9% chronically. Insomnia is associated with many symptoms that disrupt the daily functioning of the individual.
  • insomnia can be made by subjective methods (clinical interview, questionnaire, sleep diary) and objective (polysonographic recording, actigraphy).
  • clinical interview provides information on the nature, history and severity of sleep difficulties as well as the possible causes of these difficulties. Although essential, this type of evaluation requires a great deal of time from the clinician and some experience to conduct the interview well.
  • the use of a sleep diary or daily diary completed by the patient can collect useful information on sleep patterns.
  • the administration of questionnaires can also facilitate the evaluation of insomnia while minimizing time and cost factors. These help to identify and detect sleep disorders, the amount and severity and impact of insomnia.
  • Questionnaires provide quick and comprehensive information on the patient's subjective perception of sleep difficulties.
  • the Insomnia Severity Index (Sleep Impairment Rating Scale (SIRS)) provides a global index of deterioration or improvement in sleep.
  • the patient considers the severity of his difficulties of falling asleep, the nocturnal awakenings and his premature awakenings, the degree of satisfaction vis-à-vis his sleep, the degree of interference with its daily functioning, the appearance of the deterioration related to its sleep problem and the level of anxiety caused by these difficulties.
  • the clinician and a significant person in the patient's entourage can complete these questionnaires in order to obtain additional indexes that more accurately measure the severity of the problem.
  • This questionnaire is very useful in clinical and research since it allows to quickly obtain a subjective index of the patient's distress in the face of his sleep disorders. Moreover, it turns out to be a sensitive instrument to changes following a treatment of insomnia.
  • the ISI scale questionnaire is reported in Tables 1 to 5 below:
  • Table 1 Please rate from 0 to 4 (for the last two weeks) the severity of your insomnia problems?
  • the evaluation is done by a system of adding the scores of the different questions according to the formula:
  • a total score of 0 to 7 is considered to be a total absence of insomnia, 8 to 14 latent insomnia, 15 to 21 moderate insomnia, and 22 to 28 severe insomnia.
  • the medical assessor proposes the study to patients who are part of his clientele. Inclusion criteria must be met, ie a healthy voluntary female or male subject aged between 16 and 50, whose biological clock is out of sync (the sleep-wake cycle is disrupted), with the main manifestations being difficulty falling asleep, poor quality of sleep, a difficult awakening due to a late sleep or on the contrary an early awakening, decreased vigilance during the day characterized by significant fatigue, memory problems, difficulties in concentration and orientation in space.
  • the medical assessor In proposing the study, the medical assessor must ensure that the subject faces in his professional or family life a disturbance of his sleep resulting in a situation of insomnia and that the subject is ready to accept the study.
  • the patient fills the scale according to the intensity of the different questions.
  • the evaluating physician must calculate the total score that corresponds to the sum of the answers to the questions. If the score is ⁇ 15, it continues to include the subject.
  • the average age of the subjects is 48 years, and the subjects participating in the study were mostly women (more than 80%).
  • the inclusion criteria were met, namely healthy volunteers of both sexes, aged 16 at age 50, experiencing sleep disturbances and diminished alertness during the day.
  • the questionnaire was built in five parts and had to be completed by the doctor during the interrogation of the subject.
  • the first item concerned insomnia problems, including difficulty falling asleep, difficulty staying asleep and waking up too early. All of these three questions were grouped together in subtotal called "quality of sleep”.
  • the second item was the degree of sleep satisfaction
  • the third was interference with sleep problems during the day (fatigue during the day, work capacity, management of daily tasks, concentration, memory, mood), the fourth to the influence of sleep problems on the quality of life and finally the fifth to the distressing and depressing nature of sleep problems.
  • the questionnaire was consistent with the study protocol.
  • the average change in the total score of all the items is -38%, ie the overall average has improved and has changed from a value of 19 at OJ to a value of 11.8 at J30. This change places the overall score of the patient group below the limit value at inclusion (15). It clearly shows the improvement in sleep provided by the HBl product. More specifically, there are differences in improvements between the different criteria.
  • the criterion that evolves most favorably is "the difficulty to stay asleep", a criterion that reflects the frequency and intensity of insomnia.

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Abstract

La présente invention concerne une composition utile pour traiter ou prévenir les troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique chez l'homme et comprenant à titre d'agents actifs des acides gras polyinsaturés et des flavonoïdes.

Description

COMPOSITION UTILE POUR TRAITER OU PRÉVENIR LES TROUBLES LIÉS À UN DÉRÈGLEMENT DE L'HORLOGE BIOLOGIQUE
La présente invention concerne le domaine du traitement et de la prévention des troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique chez l'homme et éventuellement chez l'animal. Plus particulièrement l'invention s'intéresse aux sujets dont le cycle veille - sommeil est perturbé, avec comme manifestations principales une difficulté d'endormissement, une mauvaise qualité du sommeil, un réveil difficile, une fatigue importante pendant la journée et par voie de conséquence des troubles de mémoire, des difficultés de concentration et d'orientation dans l'espace.
Les rythmes biologiques ont été observés chez l'homme, dans le monde animal et végétal, à tous les niveaux d'organisation : écosystème, population, individus, systèmes d'organes, organes isolés, tissus, cellules et fractions subcellulaires. De cette recherche est née la chronobiologie qui a pour objectif l'étude et la quantification des mécanismes de la structure temporelle biologique. L'horloge biologique est en étroite relation avec les rythmes veille - éveil et par conséquent le sommeil.
L ' horloge biologique dominante de l ' organisme est située au niveau des noyaux supra-chiasmatiques . Elle est responsable de la construction et de la distribution d'oscillations vers des pacemakers. Le manque de travaux scientifiques conduit à s'intéresser (par exclusion) à l'horloge biologique dominante qui contrôle le rythme circadien.
Les oscillations produites par l'horloge biologique donnent lieu à la production d'hormones. La plus connue et étudiée à ce jour est la mélatonine. Le caractère "hormonal" de l'horloge biologique donne lieu à de fortes variabilités interindividuelles. En effet, de nombreux facteurs tels que l'âge, le sexe, le poids, la taille et l'ethnie influencent le statut hormonal. D'autres facteurs externes (environnement) jouent également un rôle. En condition physiologique, l'horloge biologique peut être désynchronisée par des facteurs externes (décalage horaire, travail de nuit) et par des facteurs internes (vieillissement, maladie, dépression, acte chirurgical...). Dans ce contexte, la mélatonine joue le rôle de synchronisateur de l'horloge biologique.
D'autres études confirment l'importance de la mélatonine. Une étude récente montre que le vieillissement induit une diminution de la synthèse de mélatonine. Cette diminution semblerait toutefois être contrebalancée par des mécanismes de régulation compensateurs (augmentation de l'expression des récepteurs mélatoninergiques ) . L'action de la mélatonine sur le vieillissement est donc un sujet toujours controversé et les preuves scientifiques manquent. En revanche, une désynchronisation de l'horloge biologique par une diminution des concentrations de mélatonine chez certains malades est un phénomène étudié et validé.
La mélatonine est synthétisée à partir de la sérotonine. Sa dégradation principale a lieu dans le foie sous l'influence d'enzymes contrôlées par le cytochrome CYP1A2. Trois récepteurs de la mélatonine ont été clones à ce jour, mais contrairement à d'autres familles de récepteurs, il est encore impossible de lier une fonction physiologique ou un comportement à un récepteur spécifique. La synthèse de mélatonine représentée à la figure 1 suit une voie physiologique principale sous l'influence de deux hormones (AA-NAT et HIOMT). Plusieurs voies d'approches sont possibles pour compenser un déficit en mélatonine : apporter ou favoriser la production de précurseurs de la mélatonine, apporter directement de la mélatonine ou favoriser sa production, diminuer la dégradation de la mélatonine.
L'horloge biologique contrôle intimement les rythmes et l'alternance veille - éveil. Dans certaines conditions, l'horloge biologique peut être désynchronisée par des facteurs externes (décalage horaire, travail de nuit) et par des facteurs internes (vieillissement, maladie, dépression, acte chirurgical...) . La première manifestation de cette désynchronisation a lieu sur le sommeil et se traduit plus particulièrement par un sommeil de mauvaise qualité, des difficultés d'endormissement et une vigilance diminuée pendant la journée.
La présente invention vise à offrir une composition capable de s'opposer efficacement aux troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique. Plus particulièrement, la composition selon l'invention comprend une combinaison originale d'actifs naturels qui favorisent la synthèse de mélatonine à partir de ses précurseurs et augmentent sa biodisponibilité en agissant sur son métabolisme. L'action combinée de ces différents actifs favorise le rééquilibrage de l'horloge biologique. En outre, certains actifs contenus dans la composition de l'invention jouent également un rôle direct sur le sommeil grâce à leurs propriétés sédatives .
Ce but est atteint grâce à une composition de complémentation nutritionnelle ou pharmaceutique comprenant à titre d'agents actifs des acides gras polyinsaturés et des flavonoïdes.
Cette association est remarquable en ce qu'elle exerce une action physiologique aux différents stades de la voie métabolique de synthèse et de dégradation de la mélatonine. Elle favorise la synthèse de mélatonine à partir de ses précurseurs et augmente sa biodisponibilité en agissant sur son métabolisme. Les acides gras polyinsaturés de la composition de l'invention sont de préférence les acides alpha- linolénique [C18:3n-3] et linoléique [C18:2n-6]. Avantageusement, les acides alpha-linolénique et linoléique de la composition sont présents sous la forme d'une ou plusieurs huiles végétales, comme les huiles de chanvre et de soja.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition comprend un rapport pondéral acide alpha- linolénique [C18:3n-3] / acide linoléique [C18:2n-6] allant de 0,01 à 10, notamment de 0,1 à 1 et en particulier de 0,2 à 0,8, voire de 0,25 à 0,5.
Les acides alpha-linolénique et linoléique vont augmenter la synthèse de sérotonine au niveau cérébral et améliorer sa biodisponibilité en provoquant sa libération au niveau des plaquettes. Parallèlement, l'acide linoléique, en augmentant les concentrations d'AMP cyclique, va stimuler les deux enzymes AA-NAT (responsable de la conversion de la sérotonine en N-acétyl-sérotonine) et HIOMT (responsable de la conversion de la N-acétyl sérotonine en mélatonine). Ainsi, les acides gras polyinsaturés pourraient favoriser l ' augmentation des concentrations en mélatonine en influant sur la disponibilité du précurseur (sérotonine) et sa métabolisation en mélatonine (stimulation des enzymes responsables de la conversion) .
Les flavonoïdes de la composition de l'invention sont ceux contenus dans un extrait d' Humulus lupulus (houblon). Ils ont des propriétés d'inhibition du cytochrome CYP1A2, responsable de la métabolisation de la mélatonine. L'inhibition de l'enzyme assurant la dégradation de la mélatonine en son métabolite inactif va dans le sens d ' un renforcement de l ' activité de l ' hormone par la simple augmentation de sa concentration et de sa biodisponibilité pour ses récepteurs. D'autres substances présentes dans l'extrait telles que l'humulone et la lupulone ont aussi des propriétés sédatives chez l'homme.
Tout particulièrement, la composition comprend un rapport pondéral d'acide linoléique et d'acide linolénique / extrait sec de poudre de cône de houblon allant de 1 à 20, notamment de 5 à 15, et en particulier de 8 à 12.
Une composition selon l'invention est préparée en incorporant un extrait sec de cônes de houblon (inflorescences femelles d' Humulus lupulus) à des huiles végétales riches en acides gras polyinsaturés . Ainsi, la quantité d'extrait et d'huile dans la composition est telle qu'elle permet un apport journalier de : - Humulus lupulus (extrait sec de poudre de cônes de houblon) : 20 à 1000 mg et de préférence de l'ordre de 100 mg ;
Huile(s) végétale(s) riche(s) en acides gras polyinsaturés (huiles chanvre et de soja) : 400 à 3000 mg et de préférence de l'ordre de 866 mg, ce qui correspond à :
. environ 300 à 2600 mg et de préférence de l'ordre de 540 mg d'acide linoléique,
. environ 60 à 600 mg et de préférence de l'ordre de 160 mg d'acide alpha-linolénique.
Cet apport journalier peut être réalisé à l'aide de deux prises d'une composition selon l'invention.
À titre d'exemple préféré, une composition selon l'invention comprend de : - 10 à 500 mg et de préférence de l'ordre de 50 mg d'extrait Humulus lupulus, et
- 200 à 1500 mg et de préférence 433 mg d'huile(s) végétale(s) riche((s) en acides gras polyinsaturés (huiles chanvre et de soja), ce qui correspond à : . environ 150 à 1300 mg et de préférence de l'ordre de 370 mg d'acide linoléique, . environ 30 à 300 mg et de préférence de l'ordre de 80 mg d'acide alpha-linolénique.
La composition de l'invention peut comprendre en outre une ou plusieurs autres substances susceptibles de compléter ou potentialiser l'action des actifs ci-dessus. On peut citer par exemple : la piperine et la piperidine, ou encore les extraits de végétaux les contenant, - des actifs connus dans les dérèglements de l'horloge biologique comme la mélatonine, la N-acétyl sérotonine, la sérotonine, le tryptophane, des actifs permettant de stimuler I1 arylalkylamine-N-acétyltransférase (AA-NAT) et l'hydroxyindole-O-méthyltransférase (HIOMT) pour donner de la mélatonine, des actifs sédatifs, comme par exemple la valériane, des actifs anti-dépresseurs et hypnotiques, calmants ou relaxants,
- des vitamines et minéraux,
- des actifs toniques pour combattre la fatigue de la journée, comme par exemple le ginseng,
- des actifs pour renforcer le système immunitaire affaiblie par les dérèglements de l'horloge biologique ..., des excipients adaptés aux formes galéniques diverses sous lesquelles peuvent se présenter les compositions de l'invention et favorisant par exemple la biodisponibilité des actifs ou augmentant leur efficacité.
Les compositions de l'invention peuvent se présenter sous tout type de formes solides (comprimé, gélule, capsule molle, cachet, sachet, poudre, granulé, etc.) et liquide (solution, sirop, gouttes, émulsion, etc.). Comme indiqué précédemment, la composition de l'invention est destinée au traitement et/ou à la prévention des troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique chez l'homme et éventuellement chez l'animal. L'association d'acides gras polyinsaturés et de flavonoïdes décrites ci-dessus est donc tout particulièrement utile pour la préparation d'un médicament destiné à synchroniser l'horloge biologique de sujets ayant par exemple une mauvaise qualité de sommeil. La composition de l'invention est indiquée chez les sujets dont le cycle veille - sommeil est perturbé, avec comme manifestations principales des troubles du sommeil, une difficulté d'endormissement, une mauvaise qualité du sommeil, un réveil difficile, une fatigue importante pendant la journée et par voie de conséquence des troubles de mémoire, des difficultés de concentration et d'orientation dans l'espace.
Parmi les troubles du sommeil, on peut citer :
Les dyssomnies : insomnie d'origine psychologique (incapacité à dormir la nuit), insomnie d'altitude, insomnie d'origine extérieure (extrinsèque), troubles du sommeil liés à l'alcool ou à des médicaments, narcolepsie,
Les parasomnies : troubles du sommeil associés à des réveils nocturnes mais sans perturbation importante du sommeil ou altération de la vigilance au cours de la journée. Les parasomnies comprennent le somnambulisme, les terreurs nocturnes, les troubles du sommeil associé au sommeil paradoxal, le bruxisme nocturne, et
Les troubles du sommeil d'origine psychiatrique, neurologique ou liés à d'autres maladies.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'une combinaison d'acides gras polyinsaturés et de flavonoïdes à titre d'agent de lutte contre les troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique dans une composition, notamment dans une composition de complémentation nutritionnelle ou pharmaceutique ou pour la préparation d'une composition destinée à la lutte contre les troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique.
L'invention a encore pour objet l'utilisation d'une combinaison d'acides gras polyinsaturés et de flavonoïdes à titre d'agent de régulation de l'horloge biologique dans une composition ou pour la préparation d'une composition destinée à réguler l'horloge biologique.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent concernant la préparation d'une composition selon l'invention et une étude réalisée sur 33 patients.
Cette étude montre qu'une composition de l'invention, désignée ci-après HBl, est efficace sur les troubles du sommeil avec une amélioration très significative du score total de l'échelle ISI (Index de Sévérité de l'Insomnie). Les sujets participant à l'étude ont vu leur sommeil largement amélioré sur l'ensemble des différents items mesurés. Cette amélioration est supérieure à 40% après un mois de prise de HBl sur le score global, avec une forte amélioration de la qualité du sommeil (43%), de la satisfaction du sommeil (44%) et une diminution des interférences des problèmes de sommeil dans la vie quotidienne des patients (37%). Les résultats sont consolidés et augmentés après un mois supplémentaire de prise du produit.
Il sera fait référence dans ce qui suit aux dessins en annexe dans lesquels :
- la figure 2 représente l'évolution des critères (JO versus J30) . - la figure 3 représente l'évolution des critères (JO versus J30 versus J60, item TOTAL sur l'axe de gauche, autres items sur l'axe de droite).
Par « de l'ordre de X» ou « environ X » on entend, au sens de la présente demande une plage de valeurs allant de X moins 15 % à X plus 15 %, notamment de X moins 10 % à X plus 10 %, en particulier de X moins 5 % à X plus 5 %, voire de X moins 2 % à X plus 2 %.
Exemple 1 : Préparation d'une composition selon l'invention (HBl).
Une composition selon l'invention est préparée en incorporant un extrait sec de cônes de houblon (inflorescences femelles d' Humulus lupulus) à des huiles végétales riches en acides gras polyinsaturés. Ainsi, la quantité d'extrait et d'huile dans la composition est telle qu'elle permet un apport journalier de : - Humulus lupulus (extrait sec de poudre de cônes de houblon) : 100 mg ;
- Huiles végétales de chanvre et de soja (riches en acides gras polyinsaturés) : 866 mg.
Exemple 2 : Étude des propriétés de HBl sur le sommeil.
1) Analyse de l'insomnie.
Cette étude a pour critère principal la mesure de l'amélioration du sommeil chez les sujets ayant des difficultés d'endormissement, une mauvaise qualité du sommeil et par conséquent une vigilance diminuée pendant la journée. L'efficacité de HBl a été évaluée en utilisant un questionnaire permettant de qualifier et quantifier l'insomnie selon l'échelle ISI (Index de Sévérité de l'Insomnie) . Par insomnie, il faut entendre une diminution de la qualité et de la durée du sommeil, ou de la récupération. L'insomnie est une plainte très fréquente qui occasionne des coûts sociaux et économiques importants. La prévalence de l'insomnie s'établit à 27% sur une base occasionnelle et 9% de façon chronique. L'insomnie est associée à des nombreux symptômes qui perturbent le fonctionnement quotidien de l'individu.
L'évaluation de l'insomnie peut s'effectuer par des méthodes subjectives (entrevue clinique, questionnaire, agenda du sommeil) et objectives (enregistrement polysonographique, actigraphie) . L'entrevue clinique permet d'obtenir des informations sur la nature, l'histoire et la sévérité des difficultés du sommeil ainsi que sur les causes possibles de ces difficultés. Bien qu'essentiel, ce type d'évaluation exige beaucoup de temps de la part du clinicien et une certaine expérience afin de bien mener l'entrevue. L'utilisation d'un agenda du sommeil ou journal de bord complété quotidiennement par le patient permet de collecter des informations utiles sur les habitudes de sommeil. L'administration de questionnaires peut aussi faciliter la démarche d'évaluation de l'insomnie tout en minimisant les facteurs temps et coût. Ceux-ci permettent d'identifier et de dépister les troubles du sommeil, la quantité et la sévérité et l'impact de l'insomnie. Les questionnaires procurent une information rapide et globale sur la perception subjective du patient relative à ses difficultés de sommeil. À ce titre, l'Index de Sévérité de l'Insomnie (Index de Sévérité de l'Insomnie - en anglais Sleep Impairment Rating Scale [SIRS]) permet d'obtenir un index global de la détérioration ou de l'amélioration du sommeil. Le patient estime la sévérité de ses difficultés d'endormissement, des réveils nocturnes et de ses réveils prématurés, le degré de satisfaction vis-à-vis de son sommeil, le degré d'interférence avec son fonctionnement quotidien, l'apparence de la détérioration reliée à son problème de sommeil et le niveau d'inquiétude que lui causent ces difficultés. Parfois, le clinicien et une personne significative de l'entourage du patient peuvent compléter ces questionnaires afin d'obtenir des index supplémentaires mesurant plus précisément la sévérité du problème. Ce questionnaire est très utile en clinique et en recherche puisqu'il permet d'obtenir rapidement un index subjectif de la détresse du patient face à ses troubles du sommeil. De plus, il s'avère un instrument sensible aux changements suite à un traitement de l'insomnie. Le questionnaire de l'échelle ISI est rapporté dans les tableaux 1 à 5 ci-après :
Tableau 1 : Veuillez coter de 0 à 4 (pour les deux dernières semaines) la sévérité de vos problèmes d'insomnie ?
Figure imgf000012_0001
Tableau 2 : Quel est le degré de satisfaction de votre sommeil ?
Figure imgf000012_0002
Tableau 3 : À quel degré considérez-vous que vos problèmes de sommeil interfèrent dans votre vie quotidienne (par exemple fatigue pendant la journée, capacité de travail, gestion des tâches quotidiennes, concentration, mémoire humeur ?
Figure imgf000013_0001
Tableau 4 : A quel degré pour les autres pensez-vous que vos problèmes de sommeil se remarquent sur votre ualité de vie ?
Figure imgf000013_0002
Tableau 5 : À quel degré votre problème de sommeil vous angoisse et vous dé rime ?
Figure imgf000013_0003
L'évaluation se fait par un système d'addition des scores des différentes questions selon la formule :
Score total = score question la + Ib + Ic + 2 + 3 + 4 + 5
On considère qu'un score total de 0 à 7 traduit un état d'absence total d'insomnie, de 8 à 14 des problèmes d'insomnie latente, de 15 à 21 une insomnie modérée et de 22 à 28 une insomnie sévère.
2) Mode opératoire
2.1) Visite d'inclusion (JO)
Lors de la visite d'inclusion, le médecin évaluateur propose l'étude à des patients faisant partie de sa clientèle. Les critères d'inclusion doivent être respectés, à savoir un sujet volontaire sain de sexes féminin ou masculin, âgés de 16 à 50 ans, dont l'horloge biologique est désynchronisée (le cycle veille - sommeil est perturbé), avec comme manifestations principales une difficulté d'endormissement, une mauvaise qualité du sommeil, un réveil difficile en raison d'un endormissement tardif ou au contraire un réveil tôt, une vigilance diminuée pendant la journée caractérisée par une fatigue importante, des troubles de mémoire, des difficultés de concentration et d'orientation dans l'espace.
En proposant l'étude, le médecin évaluateur doit s ' assurer que le sujet fait face dans sa vie professionnelle ou familiale à une perturbation de son sommeil se traduisant par une situation d'insomnie et que le sujet est prêt à accepter l'étude.
Le patient remplit l ' échelle en cotant selon l'intensité les différentes questions. Pour valider l'inclusion, le médecin évaluateur doit calculer le score total qui correspond à la somme des réponses aux questions. Si le score est ≥ à 15, il continue l'inclusion du sujet.
Le sujet reçoit deux capsules chaque soir, environ deux heures avant le coucher, ceci pendant une période de 30 jours. 2.2) Visite intermédiaire
Au second rendez-vous, le patient remplit la seconde partie du cahier de résultat. Le patient prend deux capsules chaque soir, environ deux heures avant le coucher, ceci pendant une nouvelle période de 30 jours. 2.3) Visite de fin d'étude
Au troisième rendez-vous, le patient remplit la troisième partie du cahier de résultat. Le médecin expérimentateur collecte l'ensemble des cahiers de résultat pour analyse. 3) Résultats
3.1) Analyse visite d'inclusion (JO)
42 patients ont été inclus dans l'étude. L'âge moyen des sujets est de 48 ans, et les sujets participant à l'étude étaient en majorité des femmes (plus de 80%). Les critères d'inclusion ont été respectés, à savoir des volontaires sains de sexes féminin et masculin, âgés de 16 à 50 ans, ressentant des troubles du sommeil et une vigilance diminuée pendant la journée.
Le questionnaire était construit en cinq parties et devait être rempli par le médecin lors de l'interrogatoire du sujet. Le premier item concernait les problèmes d'insomnie et notamment la difficulté d'endormissement, la difficulté à rester endormis et les problèmes de réveil trop tôt. L'ensemble de ces trois questions était regroupé dans sous-total dénommé « qualité du sommeil » . Le second item était relatif au degré de satisfaction du sommeil, le troisième à l'interférence des problèmes de sommeil pendant la journée (fatigue pendant la journée, capacité de travail, gestion des tâches quotidiennes, concentration, mémoire, humeur), le quatrième à l'influence des problèmes de sommeil sur la qualité de vie et enfin le cinquième au caractère angoissant et déprimant des problèmes de sommeil. Le questionnaire était conforme au protocole de l'étude.
Sur les 42 patients inclus à JO, 9 patients ne se sont pas présentés lors de la visite intermédiaire à J30 et de la visite de fin d'étude à J60. Ces patients ont été exclus de l'étude, et c'est sur un total de 33 patients que l'analyse des résultats a pu être effectuée. Il n'y avait pas de motifs apparents à la sortie de l'étude de ces patients. Certains patients contactés téléphoniquement ont mentionné que le produit était actif et qu'ils ne voyaient pas la nécessité de consulter à nouveau.
À l'inclusion, les principaux résultats (tableau 6a) indiquent que la moyenne de la somme de tous les items (19) est supérieure à la limite fixée (≥ 15) nécessaire pour valider l'inclusion. En fonction des items, il y a des disparités importantes entre les patients avec des scores de variance relativement élevés. Cependant, lorsque l'on mesure la somme de plusieurs items tels que les items « difficulté à s'endormir, rester endormi, problème de réveil trop tôt » (correspondant à l'item « Qualité du sommeil » ) , la mesure de la variance est moins élevée et traduite une meilleure homogénéité des patients (tableau 6b)
Tableau 6a
Figure imgf000016_0001
Tableau 6b
Total Moyenne Variance
Total 626 19.0 3.97
Qualité du sommeil 237 7.2 1.97
De manière générale, les patients inclus ressentent principalement des difficultés à rester endormi (score moyen de 2.5) et des problèmes de réveil trop tôt (score moyen de 2.5). La valeur de ces scores correspond à une perception du problème selon une intensité modérée à sévère. La satisfaction du sommeil est évaluée comme nettement insuffisante par les patients qui remarquent l'interférence forte des problèmes de sommeil sur leur vie quotidienne, sur leur qualité de vie. La mauvaise qualité du sommeil « angoisse et déprime » fortement ces patients. 3.2) Analyse visite intermédiaire (J30) Les tableaux 7a et 7b ci-dessous montrent une forte amélioration de tous les items chez les patients après un mois de prise du produit HBl (voir figure 2). L'évolution moyenne sur le total des scores de tous les items est de - 38%, c'est-à-dire que la moyenne globale s'est améliorée et évolue d'une valeur de 19 à JO à une valeur de 11.8 à J30. Cette évolution place le score global du groupe de patient en dessous de la valeur limite à l'inclusion (15). Elle montre nettement l'amélioration sur le sommeil apportée par le produit HBl. De manière plus spécifique, on constate des différences d'améliorations entre les différents critères . Le critère qui évolue le plus favorablement est « la difficulté à rester endormi », critère qui traduit la fréquence et l'intensité des insomnies .
Figure imgf000017_0001
* Test Student : période n/période n-1
Tableau 7b
Figure imgf000017_0002
* Test Student : période n/période n-1
Les autres critères sont tous inférieurs ou égal à 2, ce qui signifie une cotation à un niveau considéré comme faible ou moyen par rapport aux différentes situations. Comme attendu, toutes ces variations sont statistiquement significatives (test de Student) . 3.3) Analyse visite de fin d'étude (J60) Les tableaux 8a et 8b ci-dessous montrent une amélioration marquée à J60 par rapport à JO qui confirme les valeurs obtenues à J30. Cette amélioration montre une tendance positive par rapport à J30, sans que les valeurs soient statistiquement significatives sauf pour le critère « interférence des problèmes de sommeil sur la qualité de vie » (figure 3)
Figure imgf000018_0001
Test Student : période n/période n-1
Tableau 8 b
Figure imgf000018_0002
Test Student : période n/période n-1 L'interprétation des données montre que le second mois de traitement permet de conforter les effets positifs obtenus lors du premier mois. L'efficacité d'HBl est alors renforcée et maintenue.

Claims

REVENDICATIONS
1) Composition comprenant à titre d'agents actifs des acides gras polyinsaturés et des flavonoïdes.
2) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les acides gras polyinsaturés sont les acides alpha-linolénique [C18:3n-3] et linoléique [C18:2n-6].
3) Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les acides alpha-linolénique et linoléique sont présents dans la composition sous la forme d'huiles végétales riches en acides gras polyinsaturés, comme l'huile de chanvre et l'huile de soja.
4) Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les flavonoïdes se présentent sous la forme d'un extrait d' Humulus lupulus.
5) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la quantité d'extrait et d'huile dans la composition est telle qu'elle permet un apport journalier de : - Humulus lupulus (extrait sec de poudre de cônes de houblon) : 20 à 1000 mg et de préférence de l'ordre de 100 mg ;
Huile(s) végétale(s) riche(s) en acides gras polyinsaturés (huiles chanvre et de soja) : 400 à 3000 mg et de préférence de l'ordre de 866 mg, ce qui correspond à :
. environ 300 à 2600 mg et de préférence de l'ordre de 540 mg d'acide linoléique,
. environ 60 à 600 mg et de préférence de l'ordre de 160 mg d'acide alpha-linolénique. 6) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend :
- 10 à 500 mg et de préférence de l'ordre de 50 mg d'extrait Humulus lupulus, et
- 200 à 1500 mg et de préférence 433 mg d'huile(s) végétale(s) riche((s) en acides gras polyinsaturés, notamment huiles chanvre et de soja, ce qui correspond à :
. environ 150 à 1300 mg et de préférence de l'ordre de 370 mg d'acide linoléique,
. environ 30 à 300 mg et de préférence de l'ordre de 80 mg d'acide alpha-linolénique.
7) Utilisation d'acides gras polyinsaturés et de flavonoïdes pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique, en particulier les dyssomnies, parasomnies et/ou troubles du sommeil d'origine psychiatrique, neurologique ou liés à d'autres maladies, chez l'homme et éventuellement chez l'animal.
8) Utilisation d'un extrait d'Humulus lupulus et d'une ou plusieurs huiles végétales riches en acides gras polyinsaturés pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter ou prévenir les troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique, en particulier les dyssomnies, parasomnies et/ou troubles du sommeil d'origine psychiatrique, neurologique ou liés à d'autres maladies, chez l'homme et éventuellement chez 1 ' animal.
9) utilisation selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que lesdits troubles sont choisis parmi une difficulté d'endormissement, une mauvaise qualité du sommeil, un réveil difficile, une fatigue importante pendant la journée et par voie de conséquence des troubles de mémoire, des difficultés de concentration et d'orientation dans l'espace.
10) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisée en ce que ladite composition comprend une quantité d'extrait à' Humulus lupulus et d'une ou plusieurs huile(s) végétale(s) riche(s) en acides gras polyinsaturés apte(s) à permettre un apport journalier de :
- Humulus lupulus : 20 à 1000 mg et de préférence de l'ordre de 100 mg ;
Huile(s) végétale(s) riche (s) en acides gras polyinsaturés, notamment huiles de chanvre et de soja : 400 à 3000 mg et de préférence de l'ordre de 866 mg, ce qui correspond à :
. environ 300 à 2600 mg et de préférence de l'ordre de 540 mg d'acide linoléique,
. environ 60 à 600 mg et de préférence de l'ordre de 160 mg d'acide alpha-linolénique.
11) Utilisation d'une combinaison d'acides gras polyinsaturés et de flavonoïdes à titre d'agent de lutte contre les troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique, notamment des troubles du sommeil, en particulier les dyssomnies, parasomnies et/ou troubles du sommeil d'origine psychiatrique, neurologique ou liés à d'autres maladies dans une composition, ou pour la préparation d'une composition destinée à la lutte contre les troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique, en particulier les dyssomnies, parasomnies et/ou troubles du sommeil d'origine psychiatrique, neurologique ou liés à d'autres maladies.
12) Utilisation d'une combinaison d'acides gras polyinsaturés et de flavonoïdes à titre d'agent de régulation de l'horloge biologique dans une composition ou pour la préparation d'une composition destinée à réguler l'horloge biologique.
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